(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-06-09
(45)【発行日】2023-06-19
(54)【発明の名称】注射製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20230612BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20230612BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230612BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230612BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230612BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230612BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230612BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
A61K9/10
A61K47/32
A61K47/10
A61K47/38
A61P25/18
A61P25/24
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2022004098
(22)【出願日】2022-01-14
(62)【分割の表示】P 2020172902の分割
【原出願日】2013-04-23
(65)【公開番号】P2022050619
(43)【公開日】2022-03-30
【審査請求日】2022-02-09
(31)【優先権主張番号】61/636,938
(32)【優先日】2012-04-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】61/792,089
(32)【優先日】2013-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】000206956
【氏名又は名称】大塚製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】金子 大樹
(72)【発明者】
【氏名】松田 貴邦
(72)【発明者】
【氏名】星加 裕亮
【審査官】新熊 忠信
(56)【参考文献】
【文献】特開２０２１－００８５１２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５３５１５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００６－２１９３８０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－１７１２６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５１７９０２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１２／０２６５６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１０－５０５８１９（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ ２５／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
難溶性薬物としてアリピプラゾール又はその塩、分散媒、及び懸濁化剤を含み、該懸濁化剤は、少なくともポリビニルピロリドンを含み、
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が３０μｍ以下であり、
前記難溶性薬物の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬであり、
ポリビニルピロリドンのＫ値が１２～３０であり、
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
組成物を含み、
プレフィルドシリンジ内で静置保存時にはゲル状で衝撃によりゾル化する、注射製剤。
【請求項2】
難溶性薬物として、アリピプラゾール又はその塩、水、及び
少なくともポリビニルピロリドンを含む懸濁化剤を含み、
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が４～３０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬであり、
ポリビニルピロリドンのＫ値が１２～３０であり、
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬであり、
静置時にはゲル状で衝撃によりゾル化する、
組成物を含む、持効性注射製剤。
【請求項3】
分散媒として少なくとも水を含む組成物を含む、請求項１に記載の注射製剤。
【請求項4】
２５℃において粘度をレオメーターにより測定すると、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定される、
組成物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項5】
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が５～２０μｍである、請求項１～４のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項6】
前記難溶性薬物の平均二次粒子径が、平均一次粒子径の３倍以下である、請求項１～５のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項7】
ポリビニルピロリドンのＫ値が１２～２０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項8】
ポリビニルピロリドンの濃度が０．５～２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～７のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項9】
懸濁化剤が、ポリエチレングリコールを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項10】
懸濁化剤が、ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項11】
前記難溶性薬物の濃度が、２５０～４５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項12】
ポリエチレングリコールの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬであり、カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
請求項１０に記載の注射製剤。
【請求項13】
ポリビニルピロリドンの濃度が２～２０ｍｇ／ｍＬであり、ポリエチレングリコールの濃度が０．１～５０ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が２～２０ｍｇ／ｍＬである、
請求項１０に記載の注射製剤。
【請求項14】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００であり、その濃度が０．５～５ｍｇ／ｍＬである、請求項９又は１０に記載の注射製剤。
【請求項15】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４０００であり、その濃度が０．１～４０ｍｇ／ｍＬである、請求項９又は１０に記載の注射製剤。
【請求項16】
難溶性薬物の粒子の表面に付着した懸濁化剤の分子間、難溶性薬物の粒子の表面に付着した懸濁化剤分子と、付着せずに分散媒中に存在している懸濁化剤分子との間、又は難溶性薬物の粒子の粒子間での相互作用によるネットワーク構造を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項17】
前記難溶性薬物が、アリピプラゾール一水和物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項18】
アリピプラゾールの濃度が、アリピプラゾール無水物として計算される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の注射製剤。
【請求項19】
統合失調症、双極性障害、若しくはうつの治療又は再発予防用である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の注射製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アリピプラゾール又はその塩のような、分散媒に対して難溶性の薬物、特定
の懸濁化剤、及び分散媒を含有する組成物を含む注射製剤、及び当該注射製剤を含むプレ
フィルドシリンジに関する。
の懸濁化剤、及び分散媒を含有する組成物を含む注射製剤、及び当該注射製剤を含むプレ
フィルドシリンジに関する。
【背景技術】
【0002】
医薬組成物の有効成分として用いられるアリピプラゾールは、以下の構造式：
【0003】
【化1】
【0004】
で表される化合物である。アリピプラゾールを含む医薬組成物は、統合失調症の治療に有
用な非定型抗精神病薬として知られている。
用な非定型抗精神病薬として知られている。
【0005】
アリピプラゾールを有効成分とする医薬組成物の使用形態としては、例えば、アリピプ
ラゾール及びそのためのビヒクルを分散媒によって懸濁させ、該懸濁液を凍結乾燥して得
られるケーキ状組成物を調製し、該ケーキ状組成物を使用時に所望の分散媒(好ましくは
注射用水)と混合して再懸濁させることによって、該再懸濁液(注射製剤)を患者に筋肉内
注射又は皮下注射する方法が知られている(例えば、特許文献１及び２参照)。
ラゾール及びそのためのビヒクルを分散媒によって懸濁させ、該懸濁液を凍結乾燥して得
られるケーキ状組成物を調製し、該ケーキ状組成物を使用時に所望の分散媒(好ましくは
注射用水)と混合して再懸濁させることによって、該再懸濁液(注射製剤)を患者に筋肉内
注射又は皮下注射する方法が知られている(例えば、特許文献１及び２参照)。
【0006】
前記の特許文献１及び２のような医薬組成物の使用形態は、ケーキ状組成物を含むバイ
アルと分散媒を含有した容器、さらに、患者に投与する際のシリンジが必要となる。その
ため、使用される医療器具の構造がシンプルでより小型、軽量化でき、使用時の利便性の
高い製剤が望まれている。
アルと分散媒を含有した容器、さらに、患者に投与する際のシリンジが必要となる。その
ため、使用される医療器具の構造がシンプルでより小型、軽量化でき、使用時の利便性の
高い製剤が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】米国特許第５００６５２８号明細書
【文献】特開２００７－５０９１４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上記のような使用される医療器具をシンプルでより小型、軽量化でき、使用時の利便性
の高い製剤を得るためには、例えば懸濁液(注射製剤)をそのままシリンジに充填したプレ
フィルドシリンジを開発することが考えられる。しかしながら、アリピプラゾール又はそ
の塩のような、分散媒である水に対して難溶性の薬物(以下、難溶性薬物とも表記する)を
有効成分として含む懸濁液は、時間の経過に伴い、有効成分粒子が沈降し、ケーキングが
生じるため、懸濁液の再分散が困難になる、ということがある。また、たとえ再分散でき
る懸濁液でも、再分散のためには、例えば機器等を用いた、激しい振とうが必要であり、
臨床上利便性に問題があった。そのため、時間の経過によっても粒子の沈降によるケーキ
ングが抑制された、保存安定性に優れた難溶性薬物を有効成分として含む注射製剤が求め
られていた。
の高い製剤を得るためには、例えば懸濁液(注射製剤)をそのままシリンジに充填したプレ
フィルドシリンジを開発することが考えられる。しかしながら、アリピプラゾール又はそ
の塩のような、分散媒である水に対して難溶性の薬物(以下、難溶性薬物とも表記する)を
有効成分として含む懸濁液は、時間の経過に伴い、有効成分粒子が沈降し、ケーキングが
生じるため、懸濁液の再分散が困難になる、ということがある。また、たとえ再分散でき
る懸濁液でも、再分散のためには、例えば機器等を用いた、激しい振とうが必要であり、
臨床上利便性に問題があった。そのため、時間の経過によっても粒子の沈降によるケーキ
ングが抑制された、保存安定性に優れた難溶性薬物を有効成分として含む注射製剤が求め
られていた。
【0009】
本発明は、難溶性薬物を有効成分として含み、かつ分散媒を含有する組成物を含む、保
存安定性に優れた注射製剤を提供することを目的とする。より具体的には、長期保存後で
あっても難溶性薬物の沈降によるケーキングが生じず、使用時(患者への投与の際)には、
有効成分が分散した懸濁液が容易に得られる注射製剤を提供することを目的とする。
存安定性に優れた注射製剤を提供することを目的とする。より具体的には、長期保存後で
あっても難溶性薬物の沈降によるケーキングが生じず、使用時(患者への投与の際)には、
有効成分が分散した懸濁液が容易に得られる注射製剤を提供することを目的とする。
【0010】
また、本発明は、当該注射製剤をシリンジに充填することで、小型、軽量化したプレフ
ィルドシリンジを提供することを目的とする。好ましくは、シリンジを弱く振とうしてか
ら、若しくは、振とうもせずに、シリンジのプランジャーロッドを押し、注射製剤を注射
針を通して押し出すだけで、粘度の低い懸濁液が投与できる、小型で軽量のプレフィルド
シリンジを提供することを目的とする。
ィルドシリンジを提供することを目的とする。好ましくは、シリンジを弱く振とうしてか
ら、若しくは、振とうもせずに、シリンジのプランジャーロッドを押し、注射製剤を注射
針を通して押し出すだけで、粘度の低い懸濁液が投与できる、小型で軽量のプレフィルド
シリンジを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、難溶性薬物を有効成分
とする注射製剤において、分散媒及び特定の懸濁化剤(以下「懸濁化剤Ａ」ともいう)を含
有することが、調製後から長期間(例えば患者への投与時までの間)保管しても有効成分の
沈降によるケーキングが抑制されることを見出し、さらに研究を重ね、本発明を完成する
に至った。
とする注射製剤において、分散媒及び特定の懸濁化剤(以下「懸濁化剤Ａ」ともいう)を含
有することが、調製後から長期間(例えば患者への投与時までの間)保管しても有効成分の
沈降によるケーキングが抑制されることを見出し、さらに研究を重ね、本発明を完成する
に至った。
【0012】
本発明は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．難溶性薬物、分散媒、及び懸濁化剤を含み、
該懸濁化剤は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁
化剤であり、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される、
組成物
を含む、注射製剤。
項１．難溶性薬物、分散媒、及び懸濁化剤を含み、
該懸濁化剤は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁
化剤であり、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される、
組成物
を含む、注射製剤。
【0013】
項２．難溶性薬物、分散媒、及び懸濁化剤を含み、
該懸濁化剤は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁
化剤であり、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
２５℃において粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される、
組成物
を含む、注射製剤。
該懸濁化剤は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁
化剤であり、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
２５℃において粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される、
組成物
を含む、注射製剤。
【0014】
項３．分散媒として少なくとも水を含む組成物を含む、項１又は２に記載の注射製剤。
【0015】
項４．難溶性薬物が、アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ
［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２
－オン又はその塩である、項１～３のいずれか一項に記載の注射製剤。
［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２
－オン又はその塩である、項１～３のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0016】
項４ａ．前記難溶性薬物の平均一次粒子径が０．５～１００μｍである、項１～４のい
ずれか一項に記載の注射製剤。
ずれか一項に記載の注射製剤。
【0017】
項４ｂ．前記難溶性薬物の平均二次粒子径が、平均一次粒子径の３倍以下である、項１
～４及び４ａのいずれか一項に記載の注射製剤。
～４及び４ａのいずれか一項に記載の注射製剤。
【0018】
項５．難溶性薬物として、アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン
－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が０．５～３０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである、
ゲル状組成物。
ンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン
－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が０．５～３０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである、
ゲル状組成物。
【0019】
項５ａ．アリピプラゾール又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍであり、
アリピプラゾール又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである、
項５に記載のゲル状組成物。
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍであり、
アリピプラゾール又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである、
項５に記載のゲル状組成物。
【0020】
項５ｂ．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍであり、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである、
項５に記載のゲル状組成物。
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍであり、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである、
項５に記載のゲル状組成物。
【0021】
項６．懸濁化剤として（ｉ）ポリビニルピロリドンを含み、
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項５、項５ａ又は項５ｂに記載の組成物。
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項５、項５ａ又は項５ｂに記載の組成物。
【0022】
項７．懸濁化剤として前記（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセル
ロース又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項５～項６のいずれか一項に記載の組成物。
（「項５～」との記載には、項５、項５ａ及び項５ｂも含まれる。以下同じ。）
ロース又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項５～項６のいずれか一項に記載の組成物。
（「項５～」との記載には、項５、項５ａ及び項５ｂも含まれる。以下同じ。）
【0023】
項８．懸濁化剤として、（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレング
リコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項５～７のいずれか一項
に記載の組成物。
リコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項５～７のいずれか一項
に記載の組成物。
【0024】
項８ａ．懸濁化剤として、（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレン
グリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～１００ｍｇ／ｍＬである、項５～６のいずれ
か一項に記載の組成物。
グリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～１００ｍｇ／ｍＬである、項５～６のいずれ
か一項に記載の組成物。
【0025】
項９．前記難溶性薬物の平均二次粒子径が、平均一次粒子径の３倍以下である、項５～
８及び８ａのいずれか一項に記載の組成物。
８及び８ａのいずれか一項に記載の組成物。
【0026】
項１０．粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
項５～９のいずれか一項に記載の組成物。
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
項５～９のいずれか一項に記載の組成物。
【0027】
項１１．２５℃において粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
項５～９のいずれか一項に記載の組成物。
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
項５～９のいずれか一項に記載の組成物。
【0028】
項１２．項５～１１のいずれか一項に記載の組成物を含む注射製剤。
【0029】
項１３．アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－
４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の
平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有
するゲル状組成物の製造方法。
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－
４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の
平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有
するゲル状組成物の製造方法。
【0030】
項１３ａ．アリピプラゾール又はその塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１３に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物の製造方法。
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１３に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物の製造方法。
【0031】
項１３ｂ．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１３に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物の製
造方法。
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１３に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物の製
造方法。
【0032】
項１４．アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕
して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、並びに、
上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１３に記載の方法。
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕
して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、並びに、
上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１３に記載の方法。
【0033】
項１４ａ．アリピプラゾール又はその塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、
並びに、
上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１４に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物の製造方法。
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、
並びに、
上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１４に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物の製造方法。
【0034】
項１４ｂ．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍ
とすること、並びに、
上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１４に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物の製
造方法。
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を、２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍ
とすること、並びに、
上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１４に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物の製
造方法。
【0035】
項１５．前記混合液が（ｉ）ポリビニルピロリドンを含み、
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１３、１３ａ、１３ｂ、１４、１４ａ又は１４ｂに記載の方法。
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１３、１３ａ、１３ｂ、１４、１４ａ又は１４ｂに記載の方法。
【0036】
項１６．前記混合液が（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロー
ス又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項１３、１３ａ、１３ｂ、１４、１４ａ、１４ｂ又は１５に記載の方法。
ス又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項１３、１３ａ、１３ｂ、１４、１４ａ、１４ｂ又は１５に記載の方法。
【0037】
項１７．前記混合液が（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレングリ
コール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項１３～１６のいずれか一
項に記載の方法。
コール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項１３～１６のいずれか一
項に記載の方法。
【0038】
項１７ａ．前記混合液が（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレング
リコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
(上記「項１３～１５」及び「項１３～１６」には、項１３ａ、１３ｂ、１４ａ及び１４
ｂも含まれる。)
リコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
(上記「項１３～１５」及び「項１３～１６」には、項１３ａ、１３ｂ、１４ａ及び１４
ｂも含まれる。)
【0039】
項１８．項１３～１７のいずれか一項に記載の方法により得られる、アリピプラゾール
又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン
－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物
。
（上記「項１３～１７」には、項１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、及び１７ａも含まれ
る。）
又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン
－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物
。
（上記「項１３～１７」には、項１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、及び１７ａも含まれ
る。）
【0040】
項１９．アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－
４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の
平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
シリンジ中に充填すること、並びに、
上記混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有
するゲル状組成物がプレフィルドされたプレフィルドシリンジの製造方法。
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－
４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の
平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
シリンジ中に充填すること、並びに、
上記混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有
するゲル状組成物がプレフィルドされたプレフィルドシリンジの製造方法。
【0041】
項１９ａ．アリピプラゾール又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
シリンジ中に充填すること、並びに、
上記混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１９に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物がプレフィルドさ
れたプレフィルドシリンジの製造方法。
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
前記アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
シリンジ中に充填すること、並びに、
上記混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１９に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物がプレフィルドさ
れたプレフィルドシリンジの製造方法。
【0042】
項１９ｂ．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
シリンジ中に充填すること、並びに、
上記混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１９に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物がプ
レフィルドされたプレフィルドシリンジの製造方法。
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである
混合液を
シリンジ中に充填すること、並びに、
上記混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１９に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物がプ
レフィルドされたプレフィルドシリンジの製造方法。
【0043】
項２０．アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕
して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、並びに、
上記粉砕後の混合液をシリンジ中に充填して５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１９に記載の製造方法。
ェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はそ
の塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－
イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕
して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、並びに、
上記粉砕後の混合液をシリンジ中に充填して５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項１９に記載の製造方法。
【0044】
項２０ａ．アリピプラゾール又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、
並びに、
上記粉砕後の混合液をシリンジ中に充填して５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項２０に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物がプレフィルドさ
れたプレフィルドシリンジの製造方法。
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
アリピプラゾール又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍとすること、
並びに、
上記粉砕後の混合液をシリンジ中に充填して５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項２０に記載の、アリピプラゾール又はその塩を含有するゲル状組成物がプレフィルドさ
れたプレフィルドシリンジの製造方法。
【0045】
項２０ｂ．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍ
とすること、並びに、
上記粉砕後の混合液をシリンジ中に充填して５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項２０に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物がプ
レフィルドされたプレフィルドシリンジの製造方法。
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３０μｍ
とすること、並びに、
上記粉砕後の混合液をシリンジ中に充填して５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、
項２０に記載の、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲル状組成物がプ
レフィルドされたプレフィルドシリンジの製造方法。
【0046】
項２１．前記混合液が（ｉ）ポリビニルピロリドンを含み、
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１９、１９ａ、１９ｂ、２０、２０ａ又は２０ｂに記載の方法。
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１９、１９ａ、１９ｂ、２０、２０ａ又は２０ｂに記載の方法。
【0047】
項２２．前記混合液が（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロー
ス又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
ス又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
【0048】
項２３．前記混合液が（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレングリ
コール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項１９～２２のいずれか一
項に記載の方法。
コール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項１９～２２のいずれか一
項に記載の方法。
【0049】
項２３ａ．前記混合液が（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレング
リコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
（上記「項１９～２１」及び「項１９～２２」には、項１９ａ、１９ｂ、２０ａ及び２０
ｂも含まれる。）
リコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～１００ｍｇ／ｍＬである、
項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
（上記「項１９～２１」及び「項１９～２２」には、項１９ａ、１９ｂ、２０ａ及び２０
ｂも含まれる。）
【0050】
項２４．項１９～２３及び２３ａのいずれか一項に記載の方法により得られる、アリピ
プラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－
ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲ
ル状組成物がプレフィルドされたプレフィルドシリンジ。
プラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－
ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含有するゲ
ル状組成物がプレフィルドされたプレフィルドシリンジ。
【0051】
項２５．項２４に記載のプレフィルドシリンジを備えたキット。
【0052】
項２６．難溶性薬物として、アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－
ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリ
ン－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤を含み、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が１～１０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が２００～４００ｍｇ／ｍＬであり、
静置時にはゲル状で衝撃によりゾル化する、
組成物を含む、
１ヶ月当たり１回投与される持効性注射製剤。
ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリ
ン－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤を含み、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が１～１０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が２００～４００ｍｇ／ｍＬであり、
静置時にはゲル状で衝撃によりゾル化する、
組成物を含む、
１ヶ月当たり１回投与される持効性注射製剤。
【0053】
項２７．前記難溶性薬物の平均一次粒子径が２～７μｍである、項２６に記載の注射製
剤。
剤。
【0054】
項２８．難溶性薬物として、アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－
ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリ
ン－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤を含み、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が４～３０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が３００～６００ｍｇ／ｍＬであり、
静置時にはゲル状で衝撃によりゾル化する、
組成物を含み、
２又は３ヶ月当たり１回投与される持効性注射製剤。
ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリ
ン－２－オン又はその塩、
水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤を含み、
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
前記難溶性薬物の平均一次粒子径が４～３０μｍであり、
前記難溶性薬物の濃度が３００～６００ｍｇ／ｍＬであり、
静置時にはゲル状で衝撃によりゾル化する、
組成物を含み、
２又は３ヶ月当たり１回投与される持効性注射製剤。
【0055】
項２９．前記難溶性薬物の平均一次粒子径が５～２０μｍである、項２８に記載の注射
製剤。
製剤。
【0056】
項３０．懸濁化剤として前記（ｉ）ポリビニルピロリドンを含み、
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項２６～２９のいずれか一項に記載の注射製剤。
ポリビニルピロリドンの濃度が０．１～１００ｍｇ／ｍＬである、
項２６～２９のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0057】
項３１．懸濁化剤として前記（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセ
ルロース又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項２６～３０のいずれか一項に記載の注射製剤。
ルロース又はその塩を含み、
ポリエチレングリコールの濃度が０．０５～２ｍｇ／ｍＬであり、
カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度が０．５～５０ｍｇ／ｍＬである、
項２６～３０のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0058】
項３２．懸濁化剤として、（ｉ）ポリビニルピロリドン、並びに（ｉｉ）ポリエチレン
グリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項２６～３１のいずれ
か一項に記載の注射製剤。
グリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩、を含む、項２６～３１のいずれ
か一項に記載の注射製剤。
【0059】
項３３．前記難溶性薬物の平均二次粒子径が、平均一次粒子径の３倍以下である、項２
６～３２のいずれか一項に記載の注射製剤。
６～３２のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0060】
項３４．前記組成物が、
粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
組成物である、項２６～３３のいずれか一項に記載の注射製剤。
粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
組成物である、項２６～３３のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0061】
項３５．前記組成物が、
２５℃において粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
組成物である、項２６～３３のいずれか一項に記載の注射製剤。
２５℃において粘度をレオメーターにより測定すると、
剪断速度０．０１～０．０２ｓ－１の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の
値が測定され、
剪断速度９００～１，０００ｓ－１の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下
の値が測定される
組成物である、項２６～３３のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0062】
項３６．項１～４、１２及び２６～３５のいずれか一項に記載の注射製剤を投与するこ
とを含む、統合失調症、双極性障害、若しくはうつの治療又は再発予防方法。
とを含む、統合失調症、双極性障害、若しくはうつの治療又は再発予防方法。
【0063】
項３７．前記注射製剤が筋肉内又は皮下に投与される、項３６に記載の方法。
【0064】
項Ａ－１．難溶性薬物、特定の懸濁化剤(懸濁化剤Ａ)、並びに分散媒を含む懸濁液で、
その懸濁液が静置時に高粘度であり、振とう若しくは注射針から排出された懸濁液が低粘
度を示す保存安定性を有する水性懸濁性の注射製剤。
その懸濁液が静置時に高粘度であり、振とう若しくは注射針から排出された懸濁液が低粘
度を示す保存安定性を有する水性懸濁性の注射製剤。
【0065】
項Ａ－２．静置時の粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、振とう若しくは注射針か
ら排出された時の粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１に記載の注射製剤。
ら排出された時の粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１に記載の注射製剤。
【0066】
項Ａ－３．静置時の粘度が５，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、振とう若しくは注射針か
ら排出された時の粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１又はＡ－２に記載の注射
製剤。
ら排出された時の粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１又はＡ－２に記載の注射
製剤。
【0067】
項Ａ－４．静置時の粘度が１０，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、振とう若しくは注射針
から排出された時の粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１～Ａ－３のいずれか一
項に記載の注射製剤。
から排出された時の粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１～Ａ－３のいずれか一
項に記載の注射製剤。
【0068】
項Ａ－５．静置時の粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、振とう若しくは注射針か
ら排出された時の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１又はＡ－２に記載の注射
製剤。
ら排出された時の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１又はＡ－２に記載の注射
製剤。
【0069】
項Ａ－６．静置時の粘度が５，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、振とう若しくは注射針か
ら排出された時の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３又はＡ
－５に記載の注射製剤。
ら排出された時の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３又はＡ
－５に記載の注射製剤。
【0070】
項Ａ－７．静置時の粘度が１０，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、振とう若しくは注射針
から排出された時の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１～Ａ－６のいずれか一
項に記載の注射製剤。
から排出された時の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、項Ａ－１～Ａ－６のいずれか一
項に記載の注射製剤。
【0071】
項Ａ－８．前記難溶性薬物の濃度が１００～５００ｍｇ／ｍＬである、項Ａ－１～Ａ－
７のいずれか一項に記載の注射製剤。
７のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0072】
項Ａ－９．前記難溶性薬物の濃度が２００～４８０ｍｇ／ｍＬである、項Ａ－１～Ａ－
８のいずれか一項に記載の注射製剤。
８のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0073】
項Ａ－１０．前記難溶性薬物の濃度が２５０～４５０ｍｇ／ｍＬである、項Ａ－１～Ａ
－９のいずれか一項に記載の注射製剤。
－９のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0074】
項Ａ－１１．前記難溶性薬物の濃度が約３００ｍｇ／ｍＬ以上のとき、静置時にゲル状
となるが、ゲル状の組成物は撹拌、振とう、又は外部からの衝撃等によって、流動性を示
すゾルになる、項Ａ－１～Ａ－１０のいずれか一項に記載の注射製剤。
となるが、ゲル状の組成物は撹拌、振とう、又は外部からの衝撃等によって、流動性を示
すゾルになる、項Ａ－１～Ａ－１０のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0075】
項Ａ－１２．前記難溶性薬物の平均一次粒子径が約０．５～約３０μｍである、項Ａ－
１～Ａ－１１のいずれか一項に記載の注射製剤。
１～Ａ－１１のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0076】
項Ａ－１３．前記難溶性薬物の平均一次粒子径が約１．０～約１０μｍである、項Ａ－
１～Ａ－１２のいずれか一項に記載の注射製剤。
１～Ａ－１２のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0077】
項Ａ－１４．前記難溶性薬物の平均一次粒子径が約１．０～約５μｍである、項Ａ－1
～Ａ－１３のいずれか一項に記載の注射製剤。
～Ａ－１３のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0078】
項Ａ－１５．前記難溶性薬物がアリピプラゾール又はその塩であり、
ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも１
種の懸濁化剤、並びに
分散媒を含む、
組成物を含む、項Ａ－１～Ａ－１４のいずれか一項に記載の注射製剤。
ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも１
種の懸濁化剤、並びに
分散媒を含む、
組成物を含む、項Ａ－１～Ａ－１４のいずれか一項に記載の注射製剤。
【0079】
項Ａ－１６．前記難溶性薬物がアリピプラゾール一水和物である、項Ａ－１５に記載の
注射製剤。
注射製剤。
【0080】
項Ａ－１７．前記難溶性薬物がアリピプラゾール又はその塩であり、
ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも１
種の懸濁化剤、並びに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに
分散媒を含む、
組成物を含む、保存安定性を有する、項Ａ－１５又はＡ－１６に記載の注射製剤。
ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも１
種の懸濁化剤、並びに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに
分散媒を含む、
組成物を含む、保存安定性を有する、項Ａ－１５又はＡ－１６に記載の注射製剤。
【0081】
項Ａ－１８．項Ａ－１～Ａ－１７のいずれか一項に記載の注射製剤を含むプレフィルド
シリンジ。
シリンジ。
【0082】
本明細書において「含む(comprise)」とは、「本質的にからなる(essentially consist
of)」という意味と、「からなる(consist of)」という意味をも包含する。
of)」という意味と、「からなる(consist of)」という意味をも包含する。
【発明の効果】
【0083】
本発明の注射製剤は、難溶性薬物(すなわち、有効成分)の粒子が沈降によるケーキング
をすることなく、保存安定性に優れる。
をすることなく、保存安定性に優れる。
【0084】
そのため、使用時に懸濁液を調製する必要がなく、注射針中で目詰まりが生じ難い。
【0085】
より詳細には、（α）本発明の注射製剤は、静置によりゲル化するため、難溶性薬物粒
子の沈降とケーキングが抑制され、よって、保存安定性に優れるという効果を奏する。ま
たさらに、（β）本発明の注射製剤は、ゲル化しても、弱い衝撃により簡単に流動性を示
すようになるため、使用時(注射時)に簡単に注射することが可能である。特に、ゲル化し
た注射製剤(ゲル状組成物)を、シリンジのプランジャーを押し込み注射針から排出させる
だけで、流動性を示す(ゾル状になる)ため、そのままスムーズに注射針から排出させるこ
とができる。このため、注射時の痛みや局所障害性も比較的少なく、筋肉内あるいは皮下
内へ良好に分散し得る。
子の沈降とケーキングが抑制され、よって、保存安定性に優れるという効果を奏する。ま
たさらに、（β）本発明の注射製剤は、ゲル化しても、弱い衝撃により簡単に流動性を示
すようになるため、使用時(注射時)に簡単に注射することが可能である。特に、ゲル化し
た注射製剤(ゲル状組成物)を、シリンジのプランジャーを押し込み注射針から排出させる
だけで、流動性を示す(ゾル状になる)ため、そのままスムーズに注射針から排出させるこ
とができる。このため、注射時の痛みや局所障害性も比較的少なく、筋肉内あるいは皮下
内へ良好に分散し得る。
【0086】
また、前記のように、本発明の注射製剤は、保存安定性に優れるため、注射製剤として
シリンジにそのまま充填し、プレフィルドシリンジとすることができ、医療用器具として
小型軽量化が可能となる。
シリンジにそのまま充填し、プレフィルドシリンジとすることができ、医療用器具として
小型軽量化が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【0087】
【図1】実施例１で得られた注射製剤の調製直後の写真である。
【図2】実施例１で得られた注射製剤を一定の間、静置後、ゆっくりと傾けた状態の写真である。
【図3】実施例１で得られた注射製剤を一定の間、静置後、さらに容器をタッピングし、傾けた状態の写真である。
【図4a】製造例Ａ１～Ａ６の注射製剤を透明な容器に入れ、５℃で５日間静置保存した後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態の写真を示す。
【図4b】製造例Ａ１～Ａ６の注射製剤を透明な容器に入れ、２５℃で５日間静置保存した後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態の写真を示す。
【図4c】製造例Ａ１～Ａ６の注射製剤を透明な容器に入れ、４０℃で５日間静置保存した後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態の写真を示す。
【図5a】製造例Ａ１～Ａ６の注射製剤の粘度をレオメーターにより測定した結果(測定温度：５℃)を示す。
【図5b】製造例Ａ１～Ａ６の注射製剤の粘度をレオメーターにより測定した結果(測定温度：２５℃)を示す。
【図5c】製造例Ａ１～Ａ６の注射製剤の粘度をレオメーターにより測定した結果(測定温度：４０℃)を示す。
【図6】製造例Ｂの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃、又は４０℃で測定した結果を示す。
【図7】製造例Ｃの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃、又は４０℃で測定した結果を示す。
【図8】製造例Ｄの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃、又は４０℃で測定した結果を示す。
【図9a】製造例Ｅの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃、又は４０℃で測定した結果を示す。図中、5dは５℃測定を、25dは２５℃測定を、40dは４０℃測定を、それぞれ示す。
【図9b】５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存したときの製造例Ｅの注射製剤を示す。
【図10a】製造例Ｆ１(ポビドンK17, 0.1 mg/mL)及びＦ２(ポビドンK17, 4 mg/mL)の注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃又は２５℃で測定した結果を示す。図中、5dは５℃測定を、25dは２５℃測定を、それぞれ示す。
【図10b】５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存したときの製造例Ｆ１(ポビドンK17, 0.1 mg/mL)及びＦ２(ポビドンK17, 4 mg/mL)の注射製剤を示す。
【図10c】製造例Ｆ１(ポビドンK17, 0.1 mg/mL)及びＦ２(ポビドンK17, 4 mg/mL)の注射製剤を５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存した後(すなわち、図１０ｂに示される各製造例を)、ゆっくりと傾けて倒した状態を示す。
【図11】製造例Ｇ(４－アミノ安息香酸エチル400 mg/mL含有)、Ｈ(プロブコール300 mg/mL含有)及びＩ(シロスタゾール300 mg/mL含有)の注射製剤を透明な容器に入れ、５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存した後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態を示す。
【図12】製造例Ｇの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃又は４０℃で測定した結果を示す。
【図13】製造例Ｈの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃又は４０℃で測定した結果を示す。
【図14】製造例Ｉの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃又は４０℃で測定した結果を示す。
【図15】製造例Ｊの注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃、又は４０℃で測定した結果を示す。図中、5dは５℃測定を、25dは２５℃測定を、40dは４０℃測定を、それぞれ示す。
【図16】製造例Ｋ、製造例Ｌ、比較例２００及び比較例４００の注射製剤をラットの下腿筋中へ投与した後の平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである(n=4, 平均±標準偏差)。
【図17】製造例Ａ３～Ａ６の注射製剤を、レオメーターに供して４０℃で５分間静置し、その後２５℃に戻してから粘度測定を行った時の測定結果を示す。
【図18】製造例Ｂ及びＣの注射製剤を、レオメーターに供して４０℃で５分間静置し、その後２５℃に戻してから粘度測定を行った時の測定結果を示す。なお、当該図１８には、試験例２で測定温度５℃又は２５℃で粘度測定した結果も併せて示す。
【図19a】製造例Ｅ及びＥ’の注射製剤を、レオメーターに供して４０℃で５分間静置し、その後２５℃に戻してから粘度測定を行った時の測定結果を示す。また、当該図１９ａには、製造例Ｅ’の注射製剤を、試験例３と同様に５℃又は２５℃で粘度測定した結果も示す。さらに、当該図１９ａには、試験例３で５℃又は２５℃で製造例Ｅの注射製剤を粘度測定した結果も示す。
【図19b】製造例Ｅ’(ポビドンK17, 4 mg/mL)の注射製剤を５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存した後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態を示す。４０℃保存のものだけゲル化している。
【図20a】製造例Ｍ１及びＭ２の注射製剤の粘度をレオメーターにより５℃、２５℃、又は４０℃で測定した結果を示す。
【図20b】製造例Ｍ１及びＭ２の注射製剤を５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存した後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【0088】
本発明の注射製剤は、難溶性薬物、特定の懸濁化剤(懸濁化剤(Ａ))、並びに分散媒を含
む組成物を含む。よって、以下、本発明の注射製剤についての説明を行う場合、それは当
該組成物についての説明を行っているのと同じである。例えば、本発明の注射製剤がある
成分を含む、という説明をした場合、これは、本発明の注射製剤が特定の組成物を含み、
当該組成物が当該成分を含む、ことを意味する。本発明において難溶性薬物とは、水に溶
解しにくい薬物をいい、第十六改正日本薬局方に記載される「極めて溶けにくい」又は「
ほとんど溶けない」に当てはまる薬物である。具体的には、薬物を水中に入れ(薬物が固
形の場合は、粉末とした後水中に入れる)、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混
ぜるとき、３０分以内に溶ける度合を検討し、薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する水
量が１，０００ｍＬ以上１０，０００ｍＬ未満のものが「極めて溶けにくい」薬物であり
、１０，０００ｍＬ以上のものが「ほとんど溶けない」薬物である。
む組成物を含む。よって、以下、本発明の注射製剤についての説明を行う場合、それは当
該組成物についての説明を行っているのと同じである。例えば、本発明の注射製剤がある
成分を含む、という説明をした場合、これは、本発明の注射製剤が特定の組成物を含み、
当該組成物が当該成分を含む、ことを意味する。本発明において難溶性薬物とは、水に溶
解しにくい薬物をいい、第十六改正日本薬局方に記載される「極めて溶けにくい」又は「
ほとんど溶けない」に当てはまる薬物である。具体的には、薬物を水中に入れ(薬物が固
形の場合は、粉末とした後水中に入れる)、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混
ぜるとき、３０分以内に溶ける度合を検討し、薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する水
量が１，０００ｍＬ以上１０，０００ｍＬ未満のものが「極めて溶けにくい」薬物であり
、１０，０００ｍＬ以上のものが「ほとんど溶けない」薬物である。
【0089】
本発明の注射製剤に含有される難溶性薬物としては、例えばアリピプラゾール又はその
塩が挙げられる。また、その他の難溶性薬物としては、例えば、７－［４－（４－ベンゾ
［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２
－オン(「ブレクスピプラゾール(brexpiprazole)」ともいう)又はその塩が挙げられる。
さらに、レバミピド、シロスタゾール、プロブコール、４－アミノ安息香酸エチル等が挙
げられる。また、これらは塩の形態であってもよい。中でも、アリピプラゾール又はその
塩あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩が好ましい。
塩が挙げられる。また、その他の難溶性薬物としては、例えば、７－［４－（４－ベンゾ
［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２
－オン(「ブレクスピプラゾール(brexpiprazole)」ともいう)又はその塩が挙げられる。
さらに、レバミピド、シロスタゾール、プロブコール、４－アミノ安息香酸エチル等が挙
げられる。また、これらは塩の形態であってもよい。中でも、アリピプラゾール又はその
塩あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩が好ましい。
【0090】
また、前記難溶性薬物が塩の形態を示す場合、薬理的に許容される塩であれば特に限定
されず、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)；アルカリ土類
金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の金属塩；アンモニウム塩；炭酸ア
ルカリ金属(例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等)；
炭酸水素アルカリ金属(例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等)；アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化セシウム等)等の無機塩基の塩；トリ(低級)アルキルアミン(例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キ
ノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ－(低級)アルキル－モルホリン(例えば、Ｎ－メチルモルホリン等)、１，５－ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノネン－５(DBN)、１、８－ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセン－７(DBU)、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(DABCO)等の有機
塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミ
ン酸塩、パモ酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。ここで、「(低級)アルキル」とは、「
炭素数１～６のアルキル」を意味する。
されず、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)；アルカリ土類
金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の金属塩；アンモニウム塩；炭酸ア
ルカリ金属(例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等)；
炭酸水素アルカリ金属(例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等)；アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化セシウム等)等の無機塩基の塩；トリ(低級)アルキルアミン(例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キ
ノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ－(低級)アルキル－モルホリン(例えば、Ｎ－メチルモルホリン等)、１，５－ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノネン－５(DBN)、１、８－ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセン－７(DBU)、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(DABCO)等の有機
塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミ
ン酸塩、パモ酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。ここで、「(低級)アルキル」とは、「
炭素数１～６のアルキル」を意味する。
【0091】
本発明の注射製剤中に含まれる難溶性薬物がアリピプラゾール又はその塩である場合の
、アリピプラゾール又はその塩の結晶形としては、特に制限はされない。アリピプラゾー
ル又はその塩は、一水和物形態(アリピプラゾール水和物Ａ)、又は多数の無水形態、即ち
無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、及び無水結晶Ｇの形態
で存在することが知られており、これらは全て、本発明の注射製剤におけるアリピプラゾ
ール又はその塩として使用することができる。中でも一水和物形態が好ましい。
、アリピプラゾール又はその塩の結晶形としては、特に制限はされない。アリピプラゾー
ル又はその塩は、一水和物形態(アリピプラゾール水和物Ａ)、又は多数の無水形態、即ち
無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、及び無水結晶Ｇの形態
で存在することが知られており、これらは全て、本発明の注射製剤におけるアリピプラゾ
ール又はその塩として使用することができる。中でも一水和物形態が好ましい。
【0092】
上記の難溶性薬物は、公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の
製造方法によって容易に得ることができる。
製造方法によって容易に得ることができる。
【0093】
本発明の注射製剤では、分散媒として、少なくとも水が含まれることが好ましい。少な
くとも水を含む分散媒としては、水、又は水と有機溶媒の含水溶媒が好適に用いられる。
ここでの有機溶媒としては、水と混和性であるもの、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール等のアルコール；アセトン等のケトン；テトラヒドロフ
ラン等のエーテル；ジメチルホルムアミド；及びそれらの混合物が挙げられ、中でもアル
コールが好ましく、エタノールが特に好ましい。上記含水溶媒とする場合の水の含有割合
は、特に限定されるものではないが、例えば、約５０重量％以上に設定することが好まし
い。
くとも水を含む分散媒としては、水、又は水と有機溶媒の含水溶媒が好適に用いられる。
ここでの有機溶媒としては、水と混和性であるもの、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール等のアルコール；アセトン等のケトン；テトラヒドロフ
ラン等のエーテル；ジメチルホルムアミド；及びそれらの混合物が挙げられ、中でもアル
コールが好ましく、エタノールが特に好ましい。上記含水溶媒とする場合の水の含有割合
は、特に限定されるものではないが、例えば、約５０重量％以上に設定することが好まし
い。
【0094】
好ましくは分散媒は水であり、滅菌された注射用水を用いることが特に好ましい。
【0095】
本発明の注射製剤に含まれる特定の懸濁化剤(懸濁化剤Ａ)は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ
）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤を含む。
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤を含む。
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
【0096】
使用されるポリビニルピロリドンとしては、Ｋ値(フィケンチャーのＫ値)が、約１０～
約９０のものが好ましく、約１２～約３０のものがより好ましく、約１２～約２０のもの
が更に好ましい。また、使用されるポリビニルピロリドンの平均分子量としては、約２，
０００～約７００，０００が好ましく、約２，０００～約４０，０００がより好ましく、
約２，０００～約１０，０００が更に好ましい。上記のＫ値及び平均分子量の範囲を有す
るポリビニルピロリドンを用いることにより、難溶性薬物の懸濁液の静置時のゲル化を形
成し、粒子の沈降によるケーキングを抑制することができ、また、保存安定性に優れた注
射製剤を調製することができる等の効果が得られる。ポリビニルピロリドンとしては、例
えば、ポビドンK12、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK30等が挙げられ、ポビドンK1
7が最も好ましい。これら各種のポリビニルピロリドンは、１種単独で用いてもよく、ま
た、２種以上混合して用いてもよい。
約９０のものが好ましく、約１２～約３０のものがより好ましく、約１２～約２０のもの
が更に好ましい。また、使用されるポリビニルピロリドンの平均分子量としては、約２，
０００～約７００，０００が好ましく、約２，０００～約４０，０００がより好ましく、
約２，０００～約１０，０００が更に好ましい。上記のＫ値及び平均分子量の範囲を有す
るポリビニルピロリドンを用いることにより、難溶性薬物の懸濁液の静置時のゲル化を形
成し、粒子の沈降によるケーキングを抑制することができ、また、保存安定性に優れた注
射製剤を調製することができる等の効果が得られる。ポリビニルピロリドンとしては、例
えば、ポビドンK12、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK30等が挙げられ、ポビドンK1
7が最も好ましい。これら各種のポリビニルピロリドンは、１種単独で用いてもよく、ま
た、２種以上混合して用いてもよい。
【0097】
懸濁化剤Ａとして使用されるポリエチレングリコール(マクロゴール)としては、平均分
子量が約１００～約１０，０００のものが好ましく、約１５０～約８，０００のものがよ
り好ましく、約２００～約５，０００のものが更に好ましい。上記の平均分子量の範囲を
有するポリエチレングリコールを用いることにより、粒子の沈降によるケーキングを抑制
することができ、保存安定性に優れた注射製剤を調製することができる。ポリエチレング
リコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300、
ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール4000
、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000等が挙げられ、ポリエチレ
ングリコール400が最も好ましい。これら各種のポリエチレングリコールは、１種単独で
用いてもよく、また、２種以上混合して用いてもよい。
子量が約１００～約１０，０００のものが好ましく、約１５０～約８，０００のものがよ
り好ましく、約２００～約５，０００のものが更に好ましい。上記の平均分子量の範囲を
有するポリエチレングリコールを用いることにより、粒子の沈降によるケーキングを抑制
することができ、保存安定性に優れた注射製剤を調製することができる。ポリエチレング
リコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300、
ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール4000
、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000等が挙げられ、ポリエチレ
ングリコール400が最も好ましい。これら各種のポリエチレングリコールは、１種単独で
用いてもよく、また、２種以上混合して用いてもよい。
【0098】
カルボキシメチルセルロース又はその塩としては、カルボキシメチルセルロースの他、
カルボキシメチルセルロースの塩として、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩
及びカルボキシメチルセルロースのアンモニウム塩が好ましく例示できる。具体的には、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボ
キシメチルセルロースリチウム、カルボキシメチルセルロースアンモニウム等の塩が例示
でき、中でもカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが
好ましく、カルボキシメチルセルロースナトリウムが特に好ましい。これら各種のカルボ
キシメチルセルロース又はその塩は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いること
ができる。
カルボキシメチルセルロースの塩として、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩
及びカルボキシメチルセルロースのアンモニウム塩が好ましく例示できる。具体的には、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボ
キシメチルセルロースリチウム、カルボキシメチルセルロースアンモニウム等の塩が例示
でき、中でもカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが
好ましく、カルボキシメチルセルロースナトリウムが特に好ましい。これら各種のカルボ
キシメチルセルロース又はその塩は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いること
ができる。
【0099】
本発明の注射製剤は、調製後、しばらく静置すると、高い粘性を持ち流動性を失う(す
なわち、ゲル化する)。しかし、一旦ゲル化した注射製剤は、弱い衝撃を受けること(例え
ば、撹拌、振とう、タッピング、外部からの衝撃、あるいは注射針からの押し出し時の圧
力等)によって、再び流動性を示す。限定的な解釈を望むわけではないが、本発明の注射
製剤は、構造粘性を示すと考えられる。構造粘性とは、非ニュートン流動の一種であり、
せん断応力が増加すると液体の内部構造が弱いものから破壊されて粘性率が減少し、ニュ
ートン流動に近づく性質のことである。
なわち、ゲル化する)。しかし、一旦ゲル化した注射製剤は、弱い衝撃を受けること(例え
ば、撹拌、振とう、タッピング、外部からの衝撃、あるいは注射針からの押し出し時の圧
力等)によって、再び流動性を示す。限定的な解釈を望むわけではないが、本発明の注射
製剤は、構造粘性を示すと考えられる。構造粘性とは、非ニュートン流動の一種であり、
せん断応力が増加すると液体の内部構造が弱いものから破壊されて粘性率が減少し、ニュ
ートン流動に近づく性質のことである。
【0100】
この流動性を示す注射製剤を、再度しばらく静置すると、またゲル化し、当該ゲル状注
射製剤も弱い衝撃(例えば、撹拌、振とう等)を受けることによって流動性を示し、再度静
置するとゲル化する。すなわち、本発明の注射製剤は、チクソトロピックな性質(チクソ
トロピー)をも示すと考えられる。
射製剤も弱い衝撃(例えば、撹拌、振とう等)を受けることによって流動性を示し、再度静
置するとゲル化する。すなわち、本発明の注射製剤は、チクソトロピックな性質(チクソ
トロピー)をも示すと考えられる。
【0101】
このような性質は、レオメーターにより注射製剤の粘度を測定することで確認すること
ができる。レオメーターは粘度計の発展形で、さまざまなパラメータを自在に変えて、パ
ラメータの条件ごとに精密に粘度を測定できる装置である。レオメーターを用い、剪断速
度を徐々に上げながら本発明の注射製剤の粘度を測定すると、本発明の注射製剤は、概ね
、徐々に粘度が低下する。レオメーターとしては、回転式レオメーターを用いることが好
ましい。当該レオメーターとしては、例えば、Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2)又
はDiscovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3)(メーカー：TAインスツルメント)が例示できる
。
ができる。レオメーターは粘度計の発展形で、さまざまなパラメータを自在に変えて、パ
ラメータの条件ごとに精密に粘度を測定できる装置である。レオメーターを用い、剪断速
度を徐々に上げながら本発明の注射製剤の粘度を測定すると、本発明の注射製剤は、概ね
、徐々に粘度が低下する。レオメーターとしては、回転式レオメーターを用いることが好
ましい。当該レオメーターとしては、例えば、Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2)又
はDiscovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3)(メーカー：TAインスツルメント)が例示できる
。
【0102】
特に、（α）本発明の注射製剤は、静置によりゲル化するため、難溶性薬物粒子の沈降
とケーキングが抑制され、よって、保存安定性に優れるという効果を奏する。またさらに
、（β）本発明の注射製剤は、ゲル化しても、弱い衝撃により簡単に流動性を示すように
なるため、使用時(注射時)に簡単に注射することが可能である。特に、ゲル化した注射製
剤(ゲル状組成物)を、シリンジのプランジャーを押し込み注射針から排出させるだけで、
流動性を示す(ゾル状になる)ため、そのままスムーズに注射針から排出させることができ
る。このため、注射時の痛みと局所障害性も比較的少なく、筋肉内あるいは皮下へ良好に
分散し得る。
とケーキングが抑制され、よって、保存安定性に優れるという効果を奏する。またさらに
、（β）本発明の注射製剤は、ゲル化しても、弱い衝撃により簡単に流動性を示すように
なるため、使用時(注射時)に簡単に注射することが可能である。特に、ゲル化した注射製
剤(ゲル状組成物)を、シリンジのプランジャーを押し込み注射針から排出させるだけで、
流動性を示す(ゾル状になる)ため、そのままスムーズに注射針から排出させることができ
る。このため、注射時の痛みと局所障害性も比較的少なく、筋肉内あるいは皮下へ良好に
分散し得る。
【0103】
注射製剤がゲル化しているか(ひいては、上記（α）の効果を奏するか)は、レオメータ
ーにより粘度測定を行う場合において、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少な
くとも１点において約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定されるかで確認することができる。す
なわち、０．０１～０．０２ｓ－1という剪断速度において約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測
定されるということは、測定対象である注射製剤が流動性を失いゲル状になっていること
を示す。特に、０．０１～０．０２ｓ－1という剪断速度において約１００Ｐａ・ｓ以上
の値が測定されれば、測定対象である注射製剤が確実に流動性を失いゲル状になっている
ことを示す。なお、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なくとも１点において
、約４０～約２０，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることが好ましく、約５０～約１０，
０００Ｐａ・ｓの値が測定されることがより好ましく、約７５～約５，０００Ｐａ・ｓの
値が測定されることが更に好ましく、約１００～約３，０００Ｐａ・ｓの値が測定される
ことがより更に好ましい。またさらに、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲におい
て、粘度が約４０Ｐａ・ｓ以上(特に、約１００Ｐａ・ｓ以上)であることが好ましく、約
４０～約２０，０００Ｐａ・ｓであることがより好ましく、約５０～約１０，０００Ｐａ
・ｓであることが更に好ましく、約７５～約５，０００Ｐａ・ｓであることがより更に好
ましく、約１００～約３，０００Ｐａ・ｓであることが特に好ましい。
ーにより粘度測定を行う場合において、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少な
くとも１点において約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定されるかで確認することができる。す
なわち、０．０１～０．０２ｓ－1という剪断速度において約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測
定されるということは、測定対象である注射製剤が流動性を失いゲル状になっていること
を示す。特に、０．０１～０．０２ｓ－1という剪断速度において約１００Ｐａ・ｓ以上
の値が測定されれば、測定対象である注射製剤が確実に流動性を失いゲル状になっている
ことを示す。なお、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なくとも１点において
、約４０～約２０，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることが好ましく、約５０～約１０，
０００Ｐａ・ｓの値が測定されることがより好ましく、約７５～約５，０００Ｐａ・ｓの
値が測定されることが更に好ましく、約１００～約３，０００Ｐａ・ｓの値が測定される
ことがより更に好ましい。またさらに、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲におい
て、粘度が約４０Ｐａ・ｓ以上(特に、約１００Ｐａ・ｓ以上)であることが好ましく、約
４０～約２０，０００Ｐａ・ｓであることがより好ましく、約５０～約１０，０００Ｐａ
・ｓであることが更に好ましく、約７５～約５，０００Ｐａ・ｓであることがより更に好
ましく、約１００～約３，０００Ｐａ・ｓであることが特に好ましい。
【0104】
また、注射製剤が上記（β）の効果を奏するかは、レオメーターにより粘度測定を行う
場合において、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０
．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるかで確認することができる。すなわち、剪断速度９０
０～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定
されるということは、測定対象である注射製剤が流動性を獲得しゾル状になっていること
を示す。なお、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において、約
０．１Ｐａ・ｓ以下の値が測定されることが好ましく、約０．０５Ｐａ・ｓ以下の値が測
定されることがより好ましい。またさらに、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲に
おいて、粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、約０．１Ｐａ・ｓ以下であ
ることがより好ましく、約０．０５Ｐａ・ｓ以下であることが更に好ましい。
場合において、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０
．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるかで確認することができる。すなわち、剪断速度９０
０～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定
されるということは、測定対象である注射製剤が流動性を獲得しゾル状になっていること
を示す。なお、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において、約
０．１Ｐａ・ｓ以下の値が測定されることが好ましく、約０．０５Ｐａ・ｓ以下の値が測
定されることがより好ましい。またさらに、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲に
おいて、粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、約０．１Ｐａ・ｓ以下であ
ることがより好ましく、約０．０５Ｐａ・ｓ以下であることが更に好ましい。
【0105】
注射製剤がゲル化しているか(ひいては、上記（α）の効果を奏するか)は、特に、レオ
メーターにより２５℃にて粘度測定を行う場合において、剪断速度０．０１～０．０２ｓ
－1の範囲の少なくとも１点において約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定されるかで確認する
ことができる。すなわち、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なくとも１点に
おいて約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定されるということは、測定対象である注射製剤が流
動性を失いゲル状になっていることを示す。特に、０．０１～０．０２ｓ－1という剪断
速度において約１００Ｐａ・ｓ以上の値が測定されれば、測定対象である注射製剤が確実
に流動性を失いゲル状になっていることを示す。なお、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－
1の範囲の少なくとも１点において、約４０～約２０，０００Ｐａ・ｓの値が測定される
ことが好ましく、約５０～約１０，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることがより好ましく
、約７５～約５，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることが更に好ましく、約１００～約３
，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることがより更に好ましい。またさらに、剪断速度０．
０１～０．０２ｓ－1の範囲において、粘度が約４０Ｐａ・ｓ以上(特に、約１００Ｐａ・
ｓ以上)であることが好ましく、約４０～約２０，０００Pa・sであることがより好ましく
、約５０～約１０，０００Ｐａ・ｓであることが更に好ましく、約７５～約５，０００Ｐ
ａ・ｓであることがより更に好ましく、約１００～約３，０００Ｐａ・ｓであることが特
に好ましい。
メーターにより２５℃にて粘度測定を行う場合において、剪断速度０．０１～０．０２ｓ
－1の範囲の少なくとも１点において約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定されるかで確認する
ことができる。すなわち、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なくとも１点に
おいて約４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定されるということは、測定対象である注射製剤が流
動性を失いゲル状になっていることを示す。特に、０．０１～０．０２ｓ－1という剪断
速度において約１００Ｐａ・ｓ以上の値が測定されれば、測定対象である注射製剤が確実
に流動性を失いゲル状になっていることを示す。なお、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－
1の範囲の少なくとも１点において、約４０～約２０，０００Ｐａ・ｓの値が測定される
ことが好ましく、約５０～約１０，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることがより好ましく
、約７５～約５，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることが更に好ましく、約１００～約３
，０００Ｐａ・ｓの値が測定されることがより更に好ましい。またさらに、剪断速度０．
０１～０．０２ｓ－1の範囲において、粘度が約４０Ｐａ・ｓ以上(特に、約１００Ｐａ・
ｓ以上)であることが好ましく、約４０～約２０，０００Pa・sであることがより好ましく
、約５０～約１０，０００Ｐａ・ｓであることが更に好ましく、約７５～約５，０００Ｐ
ａ・ｓであることがより更に好ましく、約１００～約３，０００Ｐａ・ｓであることが特
に好ましい。
【0106】
また、注射製剤が上記（β）の効果を奏するかは、特に、レオメーターにより２５℃に
て粘度測定を行う場合において、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも
１点において約０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるかで確認することができる。すなわ
ち、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０．２Ｐａ・
ｓ以下の値が測定されるということは、測定対象である注射製剤が流動性を獲得しゾル状
になっていることを示す。なお、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも
１点において、約０．１Ｐａ・ｓ以下の値が測定されることが好ましく、約０．０５Ｐａ
・ｓ以下の値が測定されることがより好ましい。また更に、剪断速度９００～１，０００
ｓ－1の範囲において、粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、約０．１Ｐ
ａ・ｓ以下であることがより好ましく、約０．０５Ｐａ・ｓ以下であることが更に好まし
い。
て粘度測定を行う場合において、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも
１点において約０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるかで確認することができる。すなわ
ち、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０．２Ｐａ・
ｓ以下の値が測定されるということは、測定対象である注射製剤が流動性を獲得しゾル状
になっていることを示す。なお、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも
１点において、約０．１Ｐａ・ｓ以下の値が測定されることが好ましく、約０．０５Ｐａ
・ｓ以下の値が測定されることがより好ましい。また更に、剪断速度９００～１，０００
ｓ－1の範囲において、粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、約０．１Ｐ
ａ・ｓ以下であることがより好ましく、約０．０５Ｐａ・ｓ以下であることが更に好まし
い。
【0107】
なお、これらの剪断速度(０．０１～０．０２ｓ－1及び９００～１，０００ｓ－1)での
粘度測定は、小さな剪断速度での粘度測定からスタートし、徐々に剪断速度を大きくしな
がら順次粘度を測定することで行うことが好ましい。例えば、レオメーターを用いて、剪
断速度０．００１～１，０００ｓ－1の範囲で順次粘度測定することが好ましい。
粘度測定は、小さな剪断速度での粘度測定からスタートし、徐々に剪断速度を大きくしな
がら順次粘度を測定することで行うことが好ましい。例えば、レオメーターを用いて、剪
断速度０．００１～１，０００ｓ－1の範囲で順次粘度測定することが好ましい。
【0108】
このようにして、ゲル状組成物について順次粘度測定した結果を、横軸(ｘ軸)を剪断速
度(ｓ－1)、縦軸(ｙ軸)を粘度(Ｐａ・ｓ)としてプロットすると、概ね右肩下がりのグラ
フが描かれる。上記の内容を、当該グラフを用いて説明し直すと、例えば、剪断速度０．
０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定され
るとは、剪断速度０．０１≦ｘ≦０．０２の範囲において、当該グラフの少なくとも１部
がｙ≧４０を満たすことを意味するといえる。また、例えば、剪断速度０．０１～０．０
２ｓ－1の範囲において粘度が４０Ｐａ・ｓ以上であるとは、剪断速度０．０１≦ｘ≦０
．０２の範囲において、当該グラフの全体がｙ≧４０を満たすことを意味するといえる。
また、例えば、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０
．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるとは、剪断速度９００≦ｘ≦１，０００の範囲におい
て、当該グラフの少なくとも１部がｙ≦０．２を満たすことを意味するといえる。また、
例えば、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲において、粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以
下であるとは、剪断速度９００≦ｘ≦１，０００の範囲において、当該グラフの全体がｙ
≦０．２を満たすことを意味するといえる。
度(ｓ－1)、縦軸(ｙ軸)を粘度(Ｐａ・ｓ)としてプロットすると、概ね右肩下がりのグラ
フが描かれる。上記の内容を、当該グラフを用いて説明し直すと、例えば、剪断速度０．
０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なくとも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定され
るとは、剪断速度０．０１≦ｘ≦０．０２の範囲において、当該グラフの少なくとも１部
がｙ≧４０を満たすことを意味するといえる。また、例えば、剪断速度０．０１～０．０
２ｓ－1の範囲において粘度が４０Ｐａ・ｓ以上であるとは、剪断速度０．０１≦ｘ≦０
．０２の範囲において、当該グラフの全体がｙ≧４０を満たすことを意味するといえる。
また、例えば、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲の少なくとも１点において約０
．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるとは、剪断速度９００≦ｘ≦１，０００の範囲におい
て、当該グラフの少なくとも１部がｙ≦０．２を満たすことを意味するといえる。また、
例えば、剪断速度９００～１，０００ｓ－1の範囲において、粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以
下であるとは、剪断速度９００≦ｘ≦１，０００の範囲において、当該グラフの全体がｙ
≦０．２を満たすことを意味するといえる。
【0109】
なお、レオメーターとしては、例えばDiscovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2)又はDisc
overy Hybrid Rheometer-3 (DHR-3)(メーカー：TAインスツルメント)を利用することがで
きる。
overy Hybrid Rheometer-3 (DHR-3)(メーカー：TAインスツルメント)を利用することがで
きる。
【0110】
本発明の注射製剤が、上記（α）及び（β）の効果を奏することができる大きな理由の
一つは、難溶性薬物に上記特定の懸濁化剤(懸濁化剤Ａ)を組み合わせて用いるところにあ
る。すなわち、難溶性薬物の懸濁化剤は非常に多種多様なものが知られており、多くの懸
濁化剤は、それらを用いても上記（α）及び（β）の効果を奏する組成物を調製すること
ができないところ、上記懸濁化剤Ａが、上記（α）及び（β）の効果を奏する注射製剤を
得るために極めて好適なのである。したがって、難溶性薬物及び分散媒に懸濁化剤Ａを組
み合わせて懸濁液を調製し、その粘度を測定し上記条件を満たすものを選択することで、
本発明の注射製剤を調製することができる。
一つは、難溶性薬物に上記特定の懸濁化剤(懸濁化剤Ａ)を組み合わせて用いるところにあ
る。すなわち、難溶性薬物の懸濁化剤は非常に多種多様なものが知られており、多くの懸
濁化剤は、それらを用いても上記（α）及び（β）の効果を奏する組成物を調製すること
ができないところ、上記懸濁化剤Ａが、上記（α）及び（β）の効果を奏する注射製剤を
得るために極めて好適なのである。したがって、難溶性薬物及び分散媒に懸濁化剤Ａを組
み合わせて懸濁液を調製し、その粘度を測定し上記条件を満たすものを選択することで、
本発明の注射製剤を調製することができる。
【0111】
上記（α）及び（β）の効果を得るための、その他に重要な因子として、例えば、難溶
性薬物の粒子径や濃度が挙げられる。
性薬物の粒子径や濃度が挙げられる。
【0112】
本発明の注射製剤に含まれる難溶性薬物の平均一次粒子径は、通常約０．５～約１００
μｍであり、約０．５～５０μｍが好ましく、約０．５～約３０μｍがより好ましく、約
１～約２０μｍが更に好ましく、約１～約１０μｍがより更に好ましく、約１～約５μｍ
がなかでも好ましく、約２～約５μｍが特に好ましい。また、難溶性薬物の平均二次粒子
径は、平均一次粒子径の３倍以下であることが好ましく、２倍以下であることが更に好ま
しい。
μｍであり、約０．５～５０μｍが好ましく、約０．５～約３０μｍがより好ましく、約
１～約２０μｍが更に好ましく、約１～約１０μｍがより更に好ましく、約１～約５μｍ
がなかでも好ましく、約２～約５μｍが特に好ましい。また、難溶性薬物の平均二次粒子
径は、平均一次粒子径の３倍以下であることが好ましく、２倍以下であることが更に好ま
しい。
【0113】
なお、前記“一次粒子径”とは、凝集せず一つ一つの粒子がばらばらになった状態での
粒子径を意味し、“平均一次粒子径”は、レーザー回折散乱法によって測定される平均一
次粒子の粒度分布から計算される体積平均直径から計算される。本発明では平均一次粒子
径は、注射製剤を水溶媒中で循環させ、超音波照射を行う条件下で測定される。また、“
二次粒子径”とは、粒子が凝集している状態の粒子径を意味し、“平均二次粒子径”は、
レーザー回折散乱法によって測定される平均二次粒子の粒度分布から計算される体積平均
直径から計算される。本願発明では平均二次粒子径は、超音波照射を行わず、注射製剤を
水溶媒中で循環させて測定される。
粒子径を意味し、“平均一次粒子径”は、レーザー回折散乱法によって測定される平均一
次粒子の粒度分布から計算される体積平均直径から計算される。本発明では平均一次粒子
径は、注射製剤を水溶媒中で循環させ、超音波照射を行う条件下で測定される。また、“
二次粒子径”とは、粒子が凝集している状態の粒子径を意味し、“平均二次粒子径”は、
レーザー回折散乱法によって測定される平均二次粒子の粒度分布から計算される体積平均
直径から計算される。本願発明では平均二次粒子径は、超音波照射を行わず、注射製剤を
水溶媒中で循環させて測定される。
【0114】
レーザー回折散乱法による平均粒子径の測定には、例えばSALD-3000J (メーカー：島津
製作所)を用いることができる。
製作所)を用いることができる。
【0115】
なお、平均二次粒子径が平均一次粒子径より小さくなることは(測定誤差範囲を除けば)
ないが、本発明の注射製剤には、平均一次粒子径と平均二次粒子径の値がほとんど同じで
ある(すなわち、粒子の凝集がほとんど起こっていない)難溶性薬物を含む注射製剤も含ま
れる。超音波照射などの特定の操作(二次粒子を一次粒子にする操作)を行わない限り、平
均一次粒子径よりも平均二次粒子径の方が大きい難溶性薬物が好ましい。
ないが、本発明の注射製剤には、平均一次粒子径と平均二次粒子径の値がほとんど同じで
ある(すなわち、粒子の凝集がほとんど起こっていない)難溶性薬物を含む注射製剤も含ま
れる。超音波照射などの特定の操作(二次粒子を一次粒子にする操作)を行わない限り、平
均一次粒子径よりも平均二次粒子径の方が大きい難溶性薬物が好ましい。
【0116】
難溶性薬物の平均一次粒子径を１μｍ以上に設定することにより、注射剤として用いた
場合に、長期の徐放性を示すという効果が好ましく得られる。また、前記難溶性薬物の平
均一次粒子径を１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下
、更に好ましくは１０μｍ以下、特に好ましくは２～５μｍに設定することが、本発明の
組成物を調製する際、又は調製後から患者に投与するまでの間、難溶性薬物の沈降が抑制
される点、注射時に注射針の詰まりを防止することができる点からも好ましい。
場合に、長期の徐放性を示すという効果が好ましく得られる。また、前記難溶性薬物の平
均一次粒子径を１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下
、更に好ましくは１０μｍ以下、特に好ましくは２～５μｍに設定することが、本発明の
組成物を調製する際、又は調製後から患者に投与するまでの間、難溶性薬物の沈降が抑制
される点、注射時に注射針の詰まりを防止することができる点からも好ましい。
【0117】
前記の平均一次粒子径を有する難溶性薬物の調製方法としては、湿式粉砕手法が好まし
い。湿式粉砕手法としては、湿式ボールミリング(wet ball milling)や高圧ホモジナイザ
ー粉砕(high pressure homogenization)、高剪断ホモジナイゼーション(high shear homo
genization)等が好ましい。前記粉砕手法に加えて、他の低及び高エネルギーミル(例えば
、ローラーミル)も使用することができる。
い。湿式粉砕手法としては、湿式ボールミリング(wet ball milling)や高圧ホモジナイザ
ー粉砕(high pressure homogenization)、高剪断ホモジナイゼーション(high shear homo
genization)等が好ましい。前記粉砕手法に加えて、他の低及び高エネルギーミル(例えば
、ローラーミル)も使用することができる。
【0118】
その他の使用可能な方法としては、制御された晶析法(controlled crystallization)等
が挙げられる。
が挙げられる。
【0119】
また、前記の平均一次粒子径を有する難溶性薬物の製法としては、例えば、ブリストル
－マイヤーズスクイブ社から出願されている衝突噴流結晶化方法(impinging jet crystal
lization method (特表２００７－５０９１５３号公報参照)や大塚製薬株式会社により出
願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法(特願２００７－２０００８８号
参照)等が挙げられるが、大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを
用いた湿式粉砕方法(特に2段階湿式粉砕方法)がより好ましい。
－マイヤーズスクイブ社から出願されている衝突噴流結晶化方法(impinging jet crystal
lization method (特表２００７－５０９１５３号公報参照)や大塚製薬株式会社により出
願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法(特願２００７－２０００８８号
参照)等が挙げられるが、大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを
用いた湿式粉砕方法(特に2段階湿式粉砕方法)がより好ましい。
【0120】
本発明の注射製剤中に含まれる難溶性薬物の濃度としては、約２００～約６００ｍｇ／
ｍＬが好ましく、約２００～約５００ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約２００～約４８０ｍ
ｇ／ｍＬが更に好ましく、約２５０～約４５０ｍｇ／ｍＬがより更に好ましい。
ｍＬが好ましく、約２００～約５００ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約２００～約４８０ｍ
ｇ／ｍＬが更に好ましく、約２５０～約４５０ｍｇ／ｍＬがより更に好ましい。
【0121】
上記懸濁化剤Ａが含まれ、難溶性薬物が上記の平均粒子径及び濃度条件を満たす注射製
剤は、更に好ましく上記（α）及び（β）の効果が奏される。
剤は、更に好ましく上記（α）及び（β）の効果が奏される。
【0122】
本発明の注射製剤中に含まれる懸濁化剤Ａ(上記（ｉ）又は（ｉｉ）)の濃度としては、
約０．０５～約１５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１００ｍｇ／ｍＬがより好ま
しく、約０．２～約５０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
約０．０５～約１５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１００ｍｇ／ｍＬがより好ま
しく、約０．２～約５０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【0123】
なお、本発明の注射製剤中に、懸濁化剤Ａとして上記（ｉ）及び（ｉｉ）が含まれる場
合、その合計濃度は、約０．０５～約１５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１００
ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．２～約５０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
合、その合計濃度は、約０．０５～約１５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１００
ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．２～約５０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【0124】
本発明の注射製剤は、前記難溶性薬物、懸濁化剤Ａ、及び分散媒以外にも、懸濁化剤Ａ
以外の懸濁化剤(以下、「懸濁化剤Ｂ」とも表記する)、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑
沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等の
添加剤を適宜含有していてもよい。
以外の懸濁化剤(以下、「懸濁化剤Ｂ」とも表記する)、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑
沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等の
添加剤を適宜含有していてもよい。
【0125】
これらの添加剤としては、例えば、特表２００７－５０９１４８号公報で挙げられたも
のを用いることができる。
のを用いることができる。
【0126】
懸濁化剤Ｂとして使用される好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量
オリゴマー、天然プロダクト(natural products)、及び界面活性剤(非イオン性及びイオ
ン性界面活性剤を含む)、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシ
チン(ホスファチド)、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、ト
ラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステ
アリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス(cet
omacrogol emulsifying wax)、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル(例えば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体(polyoxyethylene castor oil derivatives)；ドデシルトリメチルアンモ
ニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェ
ート、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチル－セルロースフタレート、非結晶性セルロース(noncrystalline ce
llulose)、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコ
ール(PVA)、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの４－（１，１，３，３－テト
ラメチルブチル）－フェノールポリマー(チロキサポール(tyloxapol)、スペリオン(super
ione)、及びトリトン(triton)としても公知)、ポロキサミン(例えば、Tetronic 908(登録
商標)、Poloxamine 908(登録商標)としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピ
レンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポ
リマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))；荷電リン脂質(charge
d phospholipid)、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルス
ルホサクシネート(DOSS)；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporati
on)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル(例えば、Aerosol OT(登録商標)、
これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである(American Cyanamid))；Du
ponol P(登録商標)、これはラウリル硫酸ナトリウムである(DuPont)；Tritons X-200(登
録商標)、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである(Rohm and Haas)；Cr
odestas F-110(登録商標)、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレー
トの混合物である(Croda Inc.)；ｐ－イソノニルフェノキシポリ－（グリシドール）、Ol
in-10G(登録商標)又はSurfactant 10-G(登録商標)としても公知(Olin Chemicals, Stamfo
rd, Conn.)；Crodestas SL-40 (Croda,Inc.)；並びにSA9OHCO、これはC18H37CH2(CON(CH3
))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2である(Eastman Kodak Co.)；デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド
；ｎ－デシル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ｎ－デシル－β－Ｄ－マルトピラノシド；ｎ
－ドデシル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド；ヘプタノ
イル－Ｎ－メチルグルカミド；ｎ－ヘプチル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ｎ－ヘプチル
－β－Ｄ－チオグルコシド；ｎ－ヘキシル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ノナノイル－Ｎ
－メチルグルカミド；ｎ－ノニル－β－Ｄ－グルコピラノシド；オクタノイル－Ｎ－メチ
ルグルカミド；ｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド；オクチル－β－Ｄ－チオグル
コピラノシド等が挙げられる。
オリゴマー、天然プロダクト(natural products)、及び界面活性剤(非イオン性及びイオ
ン性界面活性剤を含む)、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシ
チン(ホスファチド)、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、ト
ラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステ
アリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス(cet
omacrogol emulsifying wax)、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル(例えば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体(polyoxyethylene castor oil derivatives)；ドデシルトリメチルアンモ
ニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェ
ート、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチル－セルロースフタレート、非結晶性セルロース(noncrystalline ce
llulose)、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコ
ール(PVA)、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの４－（１，１，３，３－テト
ラメチルブチル）－フェノールポリマー(チロキサポール(tyloxapol)、スペリオン(super
ione)、及びトリトン(triton)としても公知)、ポロキサミン(例えば、Tetronic 908(登録
商標)、Poloxamine 908(登録商標)としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピ
レンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポ
リマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))；荷電リン脂質(charge
d phospholipid)、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルス
ルホサクシネート(DOSS)；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporati
on)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル(例えば、Aerosol OT(登録商標)、
これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである(American Cyanamid))；Du
ponol P(登録商標)、これはラウリル硫酸ナトリウムである(DuPont)；Tritons X-200(登
録商標)、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである(Rohm and Haas)；Cr
odestas F-110(登録商標)、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレー
トの混合物である(Croda Inc.)；ｐ－イソノニルフェノキシポリ－（グリシドール）、Ol
in-10G(登録商標)又はSurfactant 10-G(登録商標)としても公知(Olin Chemicals, Stamfo
rd, Conn.)；Crodestas SL-40 (Croda,Inc.)；並びにSA9OHCO、これはC18H37CH2(CON(CH3
))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2である(Eastman Kodak Co.)；デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド
；ｎ－デシル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ｎ－デシル－β－Ｄ－マルトピラノシド；ｎ
－ドデシル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド；ヘプタノ
イル－Ｎ－メチルグルカミド；ｎ－ヘプチル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ｎ－ヘプチル
－β－Ｄ－チオグルコシド；ｎ－ヘキシル－β－Ｄ－グルコピラノシド；ノナノイル－Ｎ
－メチルグルカミド；ｎ－ノニル－β－Ｄ－グルコピラノシド；オクタノイル－Ｎ－メチ
ルグルカミド；ｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド；オクチル－β－Ｄ－チオグル
コピラノシド等が挙げられる。
【0127】
これらの懸濁化剤Ｂは、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceuti
cal Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行さ
れたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており(The Pharmace
utical Press, 1986)、参照により具体的に組込まれる。前記懸濁化剤Ｂは、市販されて
おり、また、当該分野において公知の技術によって製造することができる。
cal Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行さ
れたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており(The Pharmace
utical Press, 1986)、参照により具体的に組込まれる。前記懸濁化剤Ｂは、市販されて
おり、また、当該分野において公知の技術によって製造することができる。
【0128】
懸濁化剤Ｂの濃度としては、例えば約０．１～約５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１
～約２０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．３～約１５ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
～約２０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．３～約１５ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【0129】
また、（ｉ）ポリビニルピロリドンに加え、ポリエチレングリコールを混合して用いる
ことも好ましく、この場合、ポリビニルピロリドンの濃度としては、約０．１ｍｇ／ｍＬ
以上が好ましく、約０．１～約１００ｍｇ／ｍＬがより好ましい。また、この場合、ポリ
エチレングリコールの濃度としては、約０．０５～約１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０
．１～約５０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。さらに、ポリエチレングリコールとしてポリエ
チレングリコール400を用いる場合、ポリエチレングリコール400の濃度としては、約０．
１～約１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０
．５～約５ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。また、ポリエチレングリコール4000を用いる場合
、ポリエチレングリコール4000の濃度としては、約０．１～約４０ｍｇ／ｍＬが好ましい
。
ことも好ましく、この場合、ポリビニルピロリドンの濃度としては、約０．１ｍｇ／ｍＬ
以上が好ましく、約０．１～約１００ｍｇ／ｍＬがより好ましい。また、この場合、ポリ
エチレングリコールの濃度としては、約０．０５～約１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０
．１～約５０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。さらに、ポリエチレングリコールとしてポリエ
チレングリコール400を用いる場合、ポリエチレングリコール400の濃度としては、約０．
１～約１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０
．５～約５ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。また、ポリエチレングリコール4000を用いる場合
、ポリエチレングリコール4000の濃度としては、約０．１～約４０ｍｇ／ｍＬが好ましい
。
【0130】
懸濁化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又
はその塩を用いる場合においては、ポリエチレングリコールの濃度としては、約０．０５
～約２ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
はその塩を用いる場合においては、ポリエチレングリコールの濃度としては、約０．０５
～約２ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約１ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
【0131】
また、（ｉ）ポリビニルピロリドンに加え、カルボキシメチルセルロース又はその塩を
混合して用いる場合や、懸濁化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキ
シメチルセルロース又はその塩を用いる場合においては、カルボキシメチルセルロース又
はその塩の濃度としては、約０．５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～３０ｍｇ／ｍＬが
より好ましく、２～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
混合して用いる場合や、懸濁化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキ
シメチルセルロース又はその塩を用いる場合においては、カルボキシメチルセルロース又
はその塩の濃度としては、約０．５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～３０ｍｇ／ｍＬが
より好ましく、２～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【0132】
カルボキシメチルセルロース又はその塩を含むことにより、製造時に粘度増加を抑え得
る。このため、効率よくアリピプラゾール又はその塩などの難溶性薬物を粉砕して所望の
粒径とすることが可能となり好ましい。また、ポリエチレングリコールを含むことにより
、得られる注射製剤を長期間保存した場合に、離水が防止され得ることから好ましい。
る。このため、効率よくアリピプラゾール又はその塩などの難溶性薬物を粉砕して所望の
粒径とすることが可能となり好ましい。また、ポリエチレングリコールを含むことにより
、得られる注射製剤を長期間保存した場合に、離水が防止され得ることから好ましい。
【0133】
分散媒は、前記の難溶性薬物の含有割合の範囲となるように、適量含有される。例えば
、最終的に、注射製剤全体の量が約０．２～約５．０ｍＬ、より具体的には、約０．４～
約３．０ｍＬ、更に好ましくは、約０．５～約２．０ｍＬに調製されるような量で分散媒
が添加される。
、最終的に、注射製剤全体の量が約０．２～約５．０ｍＬ、より具体的には、約０．４～
約３．０ｍＬ、更に好ましくは、約０．５～約２．０ｍＬに調製されるような量で分散媒
が添加される。
【0134】
また、難溶性薬物、分散媒及び懸濁化剤Ａを用いて調製した組成物(注射製剤)が、静置
してゲル化しない場合であっても、加熱処理(エイジング処理)を行うことにより、ゲル化
させることができる。そして、この場合であっても、本発明の効果が好ましく奏され得る
ものは、本発明の注射製剤として好ましく用いることができる。すなわち、このようにし
てゲル化させた注射製剤であっても、上記の条件、特に、２５℃において粘度をレオメー
ターにより測定すると、少なくとも、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なく
とも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定され、剪断速度９００～１，０００ｓ－1
の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるという条件を満た
す注射製剤は、本発明の注射製剤として好適に用いることができる。例えば、静置時の温
度条件を高めに設定することにより、あるいは、一時的に高めの温度で静置した後、常温
(２５℃程度)で静置保存することにより、注射製剤のゲル化を好ましく促進させ、本発明
の注射製剤を製造し得る。
してゲル化しない場合であっても、加熱処理(エイジング処理)を行うことにより、ゲル化
させることができる。そして、この場合であっても、本発明の効果が好ましく奏され得る
ものは、本発明の注射製剤として好ましく用いることができる。すなわち、このようにし
てゲル化させた注射製剤であっても、上記の条件、特に、２５℃において粘度をレオメー
ターにより測定すると、少なくとも、剪断速度０．０１～０．０２ｓ－1の範囲の少なく
とも１点において４０Ｐａ・ｓ以上の値が測定され、剪断速度９００～１，０００ｓ－1
の範囲の少なくとも１点において０．２Ｐａ・ｓ以下の値が測定されるという条件を満た
す注射製剤は、本発明の注射製剤として好適に用いることができる。例えば、静置時の温
度条件を高めに設定することにより、あるいは、一時的に高めの温度で静置した後、常温
(２５℃程度)で静置保存することにより、注射製剤のゲル化を好ましく促進させ、本発明
の注射製剤を製造し得る。
【0135】
エイジング処理は、例えば約３０℃以上(好ましくは３０～７０℃程度、より好ましく
は４０℃～６０℃程度、更に好ましくは４５～５５℃程度)で数分から数日(例えば好まし
くは５分～５日程度、より好ましくは１時間～３日程度、更に好ましくは１２時間～２４
時間程度)加熱することで行うことができる。ただし、９０℃以上の温度で加熱すると、
水分が蒸発してしまうことから、好ましくない。なお、エイジング処理により、難溶性薬
物の二次粒子径が大きくなる傾向があるが、エイジング処理をしたとしても、上記の通り
、難溶性薬物の平均二次粒子径が平均一次粒子径の３倍以下程度であることが好ましく、
２倍以下程度であることが更に好ましい。また、注射製剤が凍結してしまう程に低い温度
で静置することも好ましくない。
は４０℃～６０℃程度、更に好ましくは４５～５５℃程度)で数分から数日(例えば好まし
くは５分～５日程度、より好ましくは１時間～３日程度、更に好ましくは１２時間～２４
時間程度)加熱することで行うことができる。ただし、９０℃以上の温度で加熱すると、
水分が蒸発してしまうことから、好ましくない。なお、エイジング処理により、難溶性薬
物の二次粒子径が大きくなる傾向があるが、エイジング処理をしたとしても、上記の通り
、難溶性薬物の平均二次粒子径が平均一次粒子径の３倍以下程度であることが好ましく、
２倍以下程度であることが更に好ましい。また、注射製剤が凍結してしまう程に低い温度
で静置することも好ましくない。
【0136】
上記のことから理解できるように、本発明の注射製剤を静置してゲル化させるにあたっ
ては、静置温度は約５～７０℃程度が好ましく、２０～７０℃程度がより好ましく、２５
℃～６５℃程度が更に好ましい。
ては、静置温度は約５～７０℃程度が好ましく、２０～７０℃程度がより好ましく、２５
℃～６５℃程度が更に好ましい。
【0137】
また、静置時間は、ゲル化させる注射製剤量や静置温度にもよるが、ゲル化するのに必
要な時間以上であればよく、例えば、５分以上が好ましく、１０分以上がより好ましく、
３０分以上が更に好ましく、１時間以上がより更に好ましい。１時間以上においては、４
時間以上が好ましく、１２時間以上がより好ましく、２４時間以上が更に好ましい。また
、上限も特に限定はされないが、例えば数日(２、３、４又は５日)程度が例示できる。
要な時間以上であればよく、例えば、５分以上が好ましく、１０分以上がより好ましく、
３０分以上が更に好ましく、１時間以上がより更に好ましい。１時間以上においては、４
時間以上が好ましく、１２時間以上がより好ましく、２４時間以上が更に好ましい。また
、上限も特に限定はされないが、例えば数日(２、３、４又は５日)程度が例示できる。
【0138】
なお、上述したように、静置の間(好ましくは最初)にエイジング処理を組み入れること
もできる。
もできる。
【0139】
本発明の注射製剤には、等張化剤を添加することができる。等張化剤としては、特に限
定されるものではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリン、
ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、トレハロース、マルトース、マルチトール等が
挙げられ、これらの１種及び２種以上が使用できる。塩化ナトリウムが更に好ましい。等
張になる添加量を配合する。
定されるものではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリン、
ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、トレハロース、マルトース、マルチトール等が
挙げられ、これらの１種及び２種以上が使用できる。塩化ナトリウムが更に好ましい。等
張になる添加量を配合する。
【0140】
緩衝剤は、懸濁液のｐＨを、約６～約８、好ましくは約７に調整するために使用される
。このようなｐＨを達成するために、緩衝剤の濃度は、その種類に応じて適宜設定される
が、約０．０２～約２ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．０３～約１ｍｇ／ｍＬがより好まし
い。
。このようなｐＨを達成するために、緩衝剤の濃度は、その種類に応じて適宜設定される
が、約０．０２～約２ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．０３～約１ｍｇ／ｍＬがより好まし
い。
【0141】
緩衝剤の具体例としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素一ナトリウム、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸カリウム、それらの水和物、TRIS緩衝剤等から選ばれる１種若しくは
２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リン酸ナトリウム
、リン酸水素一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びこれらの水和物が好ましい。
ナトリウム、リン酸カリウム、それらの水和物、TRIS緩衝剤等から選ばれる１種若しくは
２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リン酸ナトリウム
、リン酸水素一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びこれらの水和物が好ましい。
【0142】
ｐＨ調整剤は、難溶性薬物の水性懸濁液のｐＨを、約６～約７．５の範囲、好ましくは
約７に調整する量で使用され、本発明の注射製剤のｐＨに依存して、酸又は塩基が用いら
れる。注射製剤のｐＨを低くする場合には、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸、酢酸等が使
用され、好ましくは塩酸が使用される。ｐＨを高くする必要がある場合には、塩基性ｐＨ
調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウ
ム、水酸化マグネシウム等が使用され、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。ｐＨ
調整剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
約７に調整する量で使用され、本発明の注射製剤のｐＨに依存して、酸又は塩基が用いら
れる。注射製剤のｐＨを低くする場合には、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸、酢酸等が使
用され、好ましくは塩酸が使用される。ｐＨを高くする必要がある場合には、塩基性ｐＨ
調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウ
ム、水酸化マグネシウム等が使用され、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。ｐＨ
調整剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0143】
本発明の注射製剤の調製方法としては、特に限定されるものではないが、難溶性薬物、
懸濁化剤Ａ、分散媒、及び必要に応じて添加剤を混合することによって調製される。より
具体的には、懸濁化剤Ａ、分散媒、及び必要に応じて添加剤を混合し、得られるビヒクル
溶液と、難溶性薬物を混合し、さらに前記の方法によって、湿式粉砕を行うことによって
本発明の注射製剤を得ることができる。なお、注射製剤のゲル化が始まるのを防止するた
め、調製時の温度は低温(例えば２～１０℃程度、特に５℃前後)とするのが好ましい。
懸濁化剤Ａ、分散媒、及び必要に応じて添加剤を混合することによって調製される。より
具体的には、懸濁化剤Ａ、分散媒、及び必要に応じて添加剤を混合し、得られるビヒクル
溶液と、難溶性薬物を混合し、さらに前記の方法によって、湿式粉砕を行うことによって
本発明の注射製剤を得ることができる。なお、注射製剤のゲル化が始まるのを防止するた
め、調製時の温度は低温(例えば２～１０℃程度、特に５℃前後)とするのが好ましい。
【0144】
前記の方法によって、所望の平均粒子径を有する難溶性薬物を含む保存安定性を有する
注射製剤が得られる。
注射製剤が得られる。
【0145】
本発明の注射製剤は、好ましくは１ヶ月１回投与、２ヶ月１回投与、又は３ヶ月１回投
与する製剤として適宜調製される。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注
射も同様に許容される。
与する製剤として適宜調製される。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注
射も同様に許容される。
【0146】
特に本発明の注射製剤中に含まれる難溶性薬物がアリピプラゾール又はその塩である場
合には、当該注射製剤は、例えば、ヒト患者における、統合失調症及び関連障害(例えば
、双極性障害、うつ、認知症など)を治療、あるいは症状の再発を予防するために好まし
く使用される。
合には、当該注射製剤は、例えば、ヒト患者における、統合失調症及び関連障害(例えば
、双極性障害、うつ、認知症など)を治療、あるいは症状の再発を予防するために好まし
く使用される。
【0147】
本発明の注射製剤は、上記のように、特定の懸濁化剤Ａを含むことで、調製後から患者
への投与時までの間において、難溶性薬物の沈降によるケーキングが抑制されて保存安定
性に優れ、注射時にはシリンジと細い注射針からスムーズに排出できる注射製剤である。
への投与時までの間において、難溶性薬物の沈降によるケーキングが抑制されて保存安定
性に優れ、注射時にはシリンジと細い注射針からスムーズに排出できる注射製剤である。
【0148】
特に、本発明の注射製剤が構造粘性を示す場合には、調製直後は流動性を示すゾル状の
形態をとる(図１参照)。当該ゾル状の注射製剤を静置すると、ゲル状に状態変化し、ゆっ
くりと傾けた場合でも、流動性を示さない(図２参照)。当該ゲル状に状態変化した注射製
剤は、長時間放置しても難溶性薬物の粒子同士が沈降によるケーキングをせず、安定して
いる。また、ゲル状の注射製剤は、撹拌、振とう、タッピング、外部からの衝撃又は注射
針から押し出し圧力によって速やかにゾル状へと状態変化する(図３参照)。当該ゾル状の
注射製剤は、難溶性薬物が沈降によるケーキングがなく、均一に分散され、調製直後の注
射製剤が再現されている。
形態をとる(図１参照)。当該ゾル状の注射製剤を静置すると、ゲル状に状態変化し、ゆっ
くりと傾けた場合でも、流動性を示さない(図２参照)。当該ゲル状に状態変化した注射製
剤は、長時間放置しても難溶性薬物の粒子同士が沈降によるケーキングをせず、安定して
いる。また、ゲル状の注射製剤は、撹拌、振とう、タッピング、外部からの衝撃又は注射
針から押し出し圧力によって速やかにゾル状へと状態変化する(図３参照)。当該ゾル状の
注射製剤は、難溶性薬物が沈降によるケーキングがなく、均一に分散され、調製直後の注
射製剤が再現されている。
【0149】
限定的な解釈を望むものではないが、このような注射製剤が有する構造粘性及びチキソ
トロピーは、以下のメカニズムによって生じているものと推測される。
トロピーは、以下のメカニズムによって生じているものと推測される。
【0150】
前記注射製剤は、分散媒中で、難溶性薬物の粒子と、一部の懸濁化剤Ａが付着した構造
を有しているものと考えられる。そのため、当該付着した懸濁化剤Ａによって、難溶性薬
物の粒子間同士に相互作用を示す。
を有しているものと考えられる。そのため、当該付着した懸濁化剤Ａによって、難溶性薬
物の粒子間同士に相互作用を示す。
【0151】
難溶性薬物の粒子の表面に付着した懸濁化剤Ａの分子間、又は難溶性薬物の粒子の表面
に付着した懸濁化剤Ａ分子と、付着せずに分散媒中に存在している懸濁化剤Ａ分子との間
、若しくは難溶性薬物の粒子の粒子間で、分子間及び粒子間相互作用が働き、ネットワー
ク構造が構築されるものと考えられる。当該ネットワーク構造によって、当該注射製剤は
、ゲル状へと状態変化するものと考えられる。
に付着した懸濁化剤Ａ分子と、付着せずに分散媒中に存在している懸濁化剤Ａ分子との間
、若しくは難溶性薬物の粒子の粒子間で、分子間及び粒子間相互作用が働き、ネットワー
ク構造が構築されるものと考えられる。当該ネットワーク構造によって、当該注射製剤は
、ゲル状へと状態変化するものと考えられる。
【0152】
前記ネットワーク構造が構築された懸濁化剤Ａによる分子間相互作用は、弱い結合力で
ある。そのため、撹拌、振とう、タッピング、外部からの衝撃又は注射針からの押し出し
圧力等に対して、当該ネットワーク構造は崩れ、結果的に、ゲル状の注射製剤はゾルへと
状態変化する。なお、注射製剤がゾル状態である場合、静置すると上記のネットワーク構
造が再構築されるため、再び、ゲル状へと状態変化する。
ある。そのため、撹拌、振とう、タッピング、外部からの衝撃又は注射針からの押し出し
圧力等に対して、当該ネットワーク構造は崩れ、結果的に、ゲル状の注射製剤はゾルへと
状態変化する。なお、注射製剤がゾル状態である場合、静置すると上記のネットワーク構
造が再構築されるため、再び、ゲル状へと状態変化する。
【0153】
本発明の注射製剤は、そのまま、バイアルやシリンジに充填することができる点も大き
な利点である。
な利点である。
【0154】
例えば、従来のアリピプラゾール又はその塩の投与形態としては、アリピプラゾール又
はその塩を有効成分として含む懸濁液を調製し、さらに当該懸濁液をバイアル内で凍結乾
燥し、使用時に、注射用液をバイアルに注入して、シリンジで吸出し、患者に投与すると
いう形態をとっていた。
はその塩を有効成分として含む懸濁液を調製し、さらに当該懸濁液をバイアル内で凍結乾
燥し、使用時に、注射用液をバイアルに注入して、シリンジで吸出し、患者に投与すると
いう形態をとっていた。
【0155】
本発明の使用形態では、注射製剤として、そのままバイアル又はシリンジに充填して用
いるため、注射製剤の製造過程で凍結乾燥を行う必要がなく、簡便に調製することができ
る。
いるため、注射製剤の製造過程で凍結乾燥を行う必要がなく、簡便に調製することができ
る。
【0156】
特に、本発明の注射製剤は、シリンジにそのまま充填することで、プレフィルドシリン
ジとして使用することが可能である。この場合、シリンジの構造がシンプルとなり、かつ
小型軽量化が可能となる。また、シリンジに本発明の注射製剤を充填した場合は、好まし
い事例では、シリンジを振とうする必要もなく、シリンジのプランジャーロッドを押し、
本発明の注射製剤を注射針を通して押し出すだけで、ゾル状態の懸濁液が投与可能になる
。臨床上、非常に利便性及び操作性に優れたプレフィルドシリンジの提供が可能になり、
医療上・産業上極めて有用である。このようなプレフィルドシリンジを製造するにあたっ
ては、例えば上記のように注射製剤を調製したのち、当該注射製剤をシリンジにプレフィ
ルドして、上記のように静置保存して注射製剤をゲル化させる方法が好ましく例示できる
。なお、本発明は、当該プレフィルドシリンジを備えたキットも包含する。
ジとして使用することが可能である。この場合、シリンジの構造がシンプルとなり、かつ
小型軽量化が可能となる。また、シリンジに本発明の注射製剤を充填した場合は、好まし
い事例では、シリンジを振とうする必要もなく、シリンジのプランジャーロッドを押し、
本発明の注射製剤を注射針を通して押し出すだけで、ゾル状態の懸濁液が投与可能になる
。臨床上、非常に利便性及び操作性に優れたプレフィルドシリンジの提供が可能になり、
医療上・産業上極めて有用である。このようなプレフィルドシリンジを製造するにあたっ
ては、例えば上記のように注射製剤を調製したのち、当該注射製剤をシリンジにプレフィ
ルドして、上記のように静置保存して注射製剤をゲル化させる方法が好ましく例示できる
。なお、本発明は、当該プレフィルドシリンジを備えたキットも包含する。
【0157】
なお、本願発明の注射製剤に用いる難溶性薬物としては、アリピプラゾール又はその塩
、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩、が特に好適である。よって、以下
、難溶性薬物としてアリピプラゾール又はその塩を含む注射製剤、あるいは７－［４－（
４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キ
ノリン－２－オン又はその塩を含む注射製剤の更に好ましい態様について、詳述する。た
だし、以下の記載により特に限定されない限りは、難溶性薬物としてアリピプラゾール又
はその塩を含む注射製剤、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル
－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む注射
製剤についても、これまでの上記説明が当てはまる。
、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩、が特に好適である。よって、以下
、難溶性薬物としてアリピプラゾール又はその塩を含む注射製剤、あるいは７－［４－（
４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キ
ノリン－２－オン又はその塩を含む注射製剤の更に好ましい態様について、詳述する。た
だし、以下の記載により特に限定されない限りは、難溶性薬物としてアリピプラゾール又
はその塩を含む注射製剤、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル
－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む注射
製剤についても、これまでの上記説明が当てはまる。
【0158】
アリピプラゾール又はその塩を含む本発明の注射製剤は、アリピプラゾール又はその塩
、水、及び以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が約０．５～約３０μｍであり、アリピプ
ラゾール又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
、水、及び以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が約０．５～約３０μｍであり、アリピプ
ラゾール又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
【0159】
特に、本発明の注射製剤がアリピプラゾール又はその塩を含む場合(以下、「本発明の
アリピプラゾール注射製剤」ともいう)には、アリピプラゾール又はその塩の濃度は重要
であり、２００～６００ｍｇ／ｍＬを外れた濃度において、上記（α）及び（β）の効果
を奏する注射製剤を製造することは難しく、特に１００ｍｇ／ｍＬ以下の濃度においては
、たとえ懸濁化剤Ａを用いたとしても(更にはエイジング処理を行ったとしても)ゲル化す
る注射製剤を製造することは困難である。したがって、本発明の注射製剤がアリピプラゾ
ール又はその塩を含む場合には、特定の懸濁化剤(懸濁化剤Ａ)及び特定のアリピプラゾー
ル又はその塩の濃度(２００～６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５０～４５０ｍｇ／
ｍＬ)の組み合わせが特に重要である。なお、本発明の注射製剤がアリピプラゾールの塩
を含む場合、当該濃度はアリピプラゾール換算の濃度であることが好ましい。
アリピプラゾール注射製剤」ともいう)には、アリピプラゾール又はその塩の濃度は重要
であり、２００～６００ｍｇ／ｍＬを外れた濃度において、上記（α）及び（β）の効果
を奏する注射製剤を製造することは難しく、特に１００ｍｇ／ｍＬ以下の濃度においては
、たとえ懸濁化剤Ａを用いたとしても(更にはエイジング処理を行ったとしても)ゲル化す
る注射製剤を製造することは困難である。したがって、本発明の注射製剤がアリピプラゾ
ール又はその塩を含む場合には、特定の懸濁化剤(懸濁化剤Ａ)及び特定のアリピプラゾー
ル又はその塩の濃度(２００～６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５０～４５０ｍｇ／
ｍＬ)の組み合わせが特に重要である。なお、本発明の注射製剤がアリピプラゾールの塩
を含む場合、当該濃度はアリピプラゾール換算の濃度であることが好ましい。
【0160】
また、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）
ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む本発明の注射製剤は、７－［４
－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ
－キノリン－２－オン又はその塩、水、及び以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選
択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が約０．５～約３０μｍであ
り、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブト
キシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである
。
ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む本発明の注射製剤は、７－［４
－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ
－キノリン－２－オン又はその塩、水、及び以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選
択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ
］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が約０．５～約３０μｍであ
り、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブト
キシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の濃度が２００～６００ｍｇ／ｍＬである
。
【0161】
特に、本発明の注射製剤が７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペ
ラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む場合(以下
、「本発明のブレクスピプラゾール注射製剤」ともいう)には、７－［４－(４－ベンゾ［
ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－
オン又はその塩の濃度は重要であり、２００～６００ｍｇ／ｍＬを外れた濃度において、
上記（α）及び（β）の効果を奏する注射製剤を製造することは難しく、特に１００ｍｇ
／ｍＬ以下の濃度においては、たとえ懸濁化剤Ａを用いたとしても(更にはエイジング処
理を行ったとしても)ゲル化する注射製剤を製造することは困難である。したがって、本
発明の注射製剤が７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む場合には、特定の懸濁
化剤(懸濁化剤Ａ)及び特定の７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペ
ラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の濃度(２００～
６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５０～４５０ｍｇ／ｍＬ)の組み合わせが特に重要
である。なお、本発明の注射製剤がブレクスピプラゾールの塩を含む場合、当該濃度はブ
レクスピプラゾール換算の濃度であることが好ましい。
ラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む場合(以下
、「本発明のブレクスピプラゾール注射製剤」ともいう)には、７－［４－(４－ベンゾ［
ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－
オン又はその塩の濃度は重要であり、２００～６００ｍｇ／ｍＬを外れた濃度において、
上記（α）及び（β）の効果を奏する注射製剤を製造することは難しく、特に１００ｍｇ
／ｍＬ以下の濃度においては、たとえ懸濁化剤Ａを用いたとしても(更にはエイジング処
理を行ったとしても)ゲル化する注射製剤を製造することは困難である。したがって、本
発明の注射製剤が７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む場合には、特定の懸濁
化剤(懸濁化剤Ａ)及び特定の７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペ
ラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の濃度(２００～
６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５０～４５０ｍｇ／ｍＬ)の組み合わせが特に重要
である。なお、本発明の注射製剤がブレクスピプラゾールの塩を含む場合、当該濃度はブ
レクスピプラゾール換算の濃度であることが好ましい。
【0162】
本発明のアリピプラゾール注射製剤、又はブレクスピプラゾール注射製剤において、懸
濁化剤Ａとして前記（ｉ）ポリビニルピロリドンが含まれる場合、ポリビニルピロリドン
の濃度は０．１～１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～５０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２
～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
濁化剤Ａとして前記（ｉ）ポリビニルピロリドンが含まれる場合、ポリビニルピロリドン
の濃度は０．１～１００ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～５０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２
～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【0163】
また、本発明のアリピプラゾール注射製剤又はブレクスピプラゾール注射製剤が、懸濁
化剤Ａとして（ｉ）ポリビニルピロリドンを含み、更に１以上の他の懸濁化剤をも含む場
合には、当該１以上の他の懸濁化剤としては、ポリエチレングリコール及びカルボキシメ
チルセルロース又はその塩からなる群より選択される少なくとも１種が含まれることが好
ましい。すなわち、これらの本発明の注射製剤は、懸濁化剤Ａとして（ｉ）ポリビニルピ
ロリドンを含み、さらに１以上の他の懸濁化剤をも含む場合には、懸濁化剤として、以下
の（ｉ－１）～（ｉ－３）のいずれかを含むことが、好ましい。
（ｉ－１）ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコール
（ｉ－２）ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
（ｉ－３）ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及びカルボキシメチルセル
ロース又はその塩
化剤Ａとして（ｉ）ポリビニルピロリドンを含み、更に１以上の他の懸濁化剤をも含む場
合には、当該１以上の他の懸濁化剤としては、ポリエチレングリコール及びカルボキシメ
チルセルロース又はその塩からなる群より選択される少なくとも１種が含まれることが好
ましい。すなわち、これらの本発明の注射製剤は、懸濁化剤Ａとして（ｉ）ポリビニルピ
ロリドンを含み、さらに１以上の他の懸濁化剤をも含む場合には、懸濁化剤として、以下
の（ｉ－１）～（ｉ－３）のいずれかを含むことが、好ましい。
（ｉ－１）ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコール
（ｉ－２）ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
（ｉ－３）ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及びカルボキシメチルセル
ロース又はその塩
【0164】
なお、これらの本発明の注射製剤は、（ｉ－１）～（ｉ－３）のいずれを含む場合にお
いても、ポリビニルピロリドンの濃度は、上記の通り、０．１～１００ｍｇ／ｍＬが好ま
しく、１～５０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。（ｉ－
１）又は（ｉ－３）においては、ポリエチレングリコールの濃度は、約０．０５～約１０
０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約５０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。（ｉ－２）又は
（ｉ－３）においては、カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度は、約０．５～約
５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～３０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２～２０ｍｇ／ｍＬが
更に好ましい。
いても、ポリビニルピロリドンの濃度は、上記の通り、０．１～１００ｍｇ／ｍＬが好ま
しく、１～５０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。（ｉ－
１）又は（ｉ－３）においては、ポリエチレングリコールの濃度は、約０．０５～約１０
０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１～約５０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。（ｉ－２）又は
（ｉ－３）においては、カルボキシメチルセルロース又はその塩の濃度は、約０．５～約
５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～３０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、２～２０ｍｇ／ｍＬが
更に好ましい。
【0165】
カルボキシメチルセルロース又はその塩を含むことにより、製造時に粘度増加を抑え得
る。このため、効率よくアリピプラゾール又はその塩、あるいはブレクスピプラゾール又
はその塩を粉砕して所望の粒径とすることが可能となり好ましい。また、ポリエチレング
リコールを含むことにより、得られる注射製剤を長期間保存した場合に、離水が防止され
得ることから好ましい。（ｉ－１）～（ｉ－３）の中でも、これら両方の効果を得られう
ることから、特に（ｉ－３）が好ましい。
る。このため、効率よくアリピプラゾール又はその塩、あるいはブレクスピプラゾール又
はその塩を粉砕して所望の粒径とすることが可能となり好ましい。また、ポリエチレング
リコールを含むことにより、得られる注射製剤を長期間保存した場合に、離水が防止され
得ることから好ましい。（ｉ－１）～（ｉ－３）の中でも、これら両方の効果を得られう
ることから、特に（ｉ－３）が好ましい。
【0166】
また、本発明のアリピプラゾール注射製剤又はブレクスピプラゾール注射製剤が、懸濁
化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその
塩を含む場合は、ポリエチレングリコールの濃度は、約０．０５～約２ｍｇ／ｍＬが好ま
しく、約０．１～約１ｍｇ／ｍＬがより好ましい。カルボキシメチルセルロース又はその
塩の濃度は、約０．５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～３０ｍｇ／ｍＬがより好ましく
、２～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその
塩を含む場合は、ポリエチレングリコールの濃度は、約０．０５～約２ｍｇ／ｍＬが好ま
しく、約０．１～約１ｍｇ／ｍＬがより好ましい。カルボキシメチルセルロース又はその
塩の濃度は、約０．５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１～３０ｍｇ／ｍＬがより好ましく
、２～２０ｍｇ／ｍＬが更に好ましい。
【0167】
また、本発明のアリピプラゾール注射製剤又はブレクスピプラゾール注射製剤が、懸濁
化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその
塩を含み、さらに１以上の他の懸濁化剤をも含む場合には、当該１以上の他の懸濁化剤と
しては、ポリビニルピロリドンが含まれることが好ましい。すなわち、本発明の注射製剤
は、懸濁化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース
又はその塩を含み、さらに他の懸濁化剤をも含む場合には、懸濁化剤として、上記（ｉ－
３）を含むことが、より好ましい。なお、この場合においては、ポリエチレングリコール
、カルボキシメチルセルロース又はその塩、及びポリビニルピロリドンの濃度は、上記（
ｉ－３）について記載した通りである。
化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその
塩を含み、さらに１以上の他の懸濁化剤をも含む場合には、当該１以上の他の懸濁化剤と
しては、ポリビニルピロリドンが含まれることが好ましい。すなわち、本発明の注射製剤
は、懸濁化剤Ａとして（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース
又はその塩を含み、さらに他の懸濁化剤をも含む場合には、懸濁化剤として、上記（ｉ－
３）を含むことが、より好ましい。なお、この場合においては、ポリエチレングリコール
、カルボキシメチルセルロース又はその塩、及びポリビニルピロリドンの濃度は、上記（
ｉ－３）について記載した通りである。
【0168】
本発明のアリピプラゾール注射製剤又はブレクスピプラゾール注射製剤において（ｉ－
３）の懸濁化剤を用いる場合に、特に好ましい組成としては、ポリビニルピロリドンが、
０．５～２０ｍｇ／ｍＬ、ポリエチレングリコールが０．１～１００ｍｇ／ｍＬ、カルボ
キシメチルセルロース又はその塩が０．５～５０ｍｇ／ｍＬ、アリピプラゾール又はその
塩が２５０～４５０ｍｇ／ｍＬ(より好ましくは３００～４００ｍｇ／ｍＬ)、という組成
が挙げられる。また、この際に、ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール400
又はポリエチレングリコール4000であるとより好ましい。また、ポリビニルピロリドンが
、Ｋ値が約１２～約２０のものであると更に好ましい。また、アリピプラゾール又はその
塩の平均一次粒子径が、１～１０μｍであるとより更に好ましい。
３）の懸濁化剤を用いる場合に、特に好ましい組成としては、ポリビニルピロリドンが、
０．５～２０ｍｇ／ｍＬ、ポリエチレングリコールが０．１～１００ｍｇ／ｍＬ、カルボ
キシメチルセルロース又はその塩が０．５～５０ｍｇ／ｍＬ、アリピプラゾール又はその
塩が２５０～４５０ｍｇ／ｍＬ(より好ましくは３００～４００ｍｇ／ｍＬ)、という組成
が挙げられる。また、この際に、ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール400
又はポリエチレングリコール4000であるとより好ましい。また、ポリビニルピロリドンが
、Ｋ値が約１２～約２０のものであると更に好ましい。また、アリピプラゾール又はその
塩の平均一次粒子径が、１～１０μｍであるとより更に好ましい。
【0169】
また、アリピプラゾール又はその塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその
塩の平均一次粒子径は、あまりに大きすぎると沈降してしまうおそれがあるため、好まし
くは約０．５～約３０μｍ程度であり、約１～約２０μｍ程度がより好ましい。持効性を
維持するためには、１ヶ月１回投与における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又はそ
の塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－
イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径は、好ましく
は約1～約１０μｍ、より好ましくは２～７μｍ、更に好ましくは２～４μｍである。２
ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又はその
塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは
約1～約５０μｍ、より好ましくは４～３０μｍ、更に好ましくは５～２０μｍである。
また、平均二次粒子径は平均一次粒子径の３倍以下であることが好ましく、２倍以下であ
ることがより好ましい。
ン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその
塩の平均一次粒子径は、あまりに大きすぎると沈降してしまうおそれがあるため、好まし
くは約０．５～約３０μｍ程度であり、約１～約２０μｍ程度がより好ましい。持効性を
維持するためには、１ヶ月１回投与における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又はそ
の塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－
イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径は、好ましく
は約1～約１０μｍ、より好ましくは２～７μｍ、更に好ましくは２～４μｍである。２
ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又はその
塩、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは
約1～約５０μｍ、より好ましくは４～３０μｍ、更に好ましくは５～２０μｍである。
また、平均二次粒子径は平均一次粒子径の３倍以下であることが好ましく、２倍以下であ
ることがより好ましい。
【0170】
なお、本発明のアリピプラゾール注射製剤についてさらに詳説すると、１ヶ月１回投与
における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又はその塩の含有量は、アリピプラゾール
換算で、好ましくは約２００～約６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２００～約４００
ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬである。１ヶ月１回投与における本発明
の注射製剤において、アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは約1
～約１０μｍ、より好ましくは1～５μｍ、更に好ましくは２～４μｍである。投与容量
は、好ましくは０.３～３ｍＬ、より好ましくは０.６～２ｍＬ、更に好ましくは１～１．
５ｍＬである。
における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又はその塩の含有量は、アリピプラゾール
換算で、好ましくは約２００～約６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２００～約４００
ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬである。１ヶ月１回投与における本発明
の注射製剤において、アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは約1
～約１０μｍ、より好ましくは1～５μｍ、更に好ましくは２～４μｍである。投与容量
は、好ましくは０.３～３ｍＬ、より好ましくは０.６～２ｍＬ、更に好ましくは１～１．
５ｍＬである。
【0171】
２ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤のアリピプラゾール又は
その塩の含有量は、アリピプラゾール換算で、好ましくは約３００～約６００ｍｇ／ｍＬ
、より好ましくは約３５０～約５００ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約４００ｍｇ／ｍＬで
ある。２ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤において、アリピプ
ラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは約1～約３０μｍ、より好ましくは
４～２０μｍ、更に好ましくは５～１０μｍである。２ヶ月１回投与の場合、投与容量は
、好ましくは０．５～５ｍＬ、より好ましくは１～３ｍＬ、更に好ましくは１.５～２．
５ｍＬである。３ヶ月１回投与の場合、投与容量は、好ましくは０．７～８ｍＬ、より好
ましくは１．５～４．５ｍＬ、更に好ましくは２～４ｍＬである。
その塩の含有量は、アリピプラゾール換算で、好ましくは約３００～約６００ｍｇ／ｍＬ
、より好ましくは約３５０～約５００ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約４００ｍｇ／ｍＬで
ある。２ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤において、アリピプ
ラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは約1～約３０μｍ、より好ましくは
４～２０μｍ、更に好ましくは５～１０μｍである。２ヶ月１回投与の場合、投与容量は
、好ましくは０．５～５ｍＬ、より好ましくは１～３ｍＬ、更に好ましくは１.５～２．
５ｍＬである。３ヶ月１回投与の場合、投与容量は、好ましくは０．７～８ｍＬ、より好
ましくは１．５～４．５ｍＬ、更に好ましくは２～４ｍＬである。
【0172】
また、本発明のブレクスピプラゾール注射製剤について更に詳説すると、１ヶ月１回投
与における本発明の注射製剤のブレクスピプラゾール又はその塩の含有量は、ブレクスピ
プラゾール換算で、好ましくは約２００～約６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２００
～約４００ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬである。１ヶ月１回投与にお
ける本発明の注射製剤において、ブレクスピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、
好ましくは約1～約１０μｍ、より好ましくは1～５μｍ、更に好ましくは２～４μｍであ
る。投与容量は、好ましくは０.３～３ｍＬ、より好ましくは０.６～２ｍＬ、更に好まし
くは１～１．５ｍＬである。
与における本発明の注射製剤のブレクスピプラゾール又はその塩の含有量は、ブレクスピ
プラゾール換算で、好ましくは約２００～約６００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２００
～約４００ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬである。１ヶ月１回投与にお
ける本発明の注射製剤において、ブレクスピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、
好ましくは約1～約１０μｍ、より好ましくは1～５μｍ、更に好ましくは２～４μｍであ
る。投与容量は、好ましくは０.３～３ｍＬ、より好ましくは０.６～２ｍＬ、更に好まし
くは１～１．５ｍＬである。
【0173】
２ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤のブレクスピプラゾール
又はその塩の含有量は、ブレクスピプラゾール換算で、好ましくは約３００～約６００ｍ
ｇ／ｍＬ、より好ましくは約３５０～約５００ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約４００ｍｇ
／ｍＬである。２ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤において、
ブレクスピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは約1～約３０μｍ、よ
り好ましくは４～２０μｍ、更に好ましくは５～１０μｍである。２ヶ月１回投与の場合
、投与容量は、好ましくは０．５～５ｍＬ、より好ましくは１～３ｍＬ、更に好ましくは
１.５～２．５ｍＬである。３ヶ月１回投与の場合、投与容量は、好ましくは０．７～８
ｍＬ、より好ましくは１．５～４．５ｍＬ、更に好ましくは２～４ｍＬである。
又はその塩の含有量は、ブレクスピプラゾール換算で、好ましくは約３００～約６００ｍ
ｇ／ｍＬ、より好ましくは約３５０～約５００ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約４００ｍｇ
／ｍＬである。２ヶ月１回投与又は３ヶ月１回投与における本発明の注射製剤において、
ブレクスピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径は、好ましくは約1～約３０μｍ、よ
り好ましくは４～２０μｍ、更に好ましくは５～１０μｍである。２ヶ月１回投与の場合
、投与容量は、好ましくは０．５～５ｍＬ、より好ましくは１～３ｍＬ、更に好ましくは
１.５～２．５ｍＬである。３ヶ月１回投与の場合、投与容量は、好ましくは０．７～８
ｍＬ、より好ましくは１．５～４．５ｍＬ、更に好ましくは２～４ｍＬである。
【0174】
本発明のアリピプラゾール注射製剤又はブレクスピプラゾール注射製剤は、上記（α）
及び（β）の効果を奏するものであり、ゲル状である場合と流動性を示す場合(すなわち
ゾル状)である場合とがある。また、（α）及び（β）の効果を奏するかを、回転式レオ
メーターを用いて客観的に確認することができることは、上記の通りである。
及び（β）の効果を奏するものであり、ゲル状である場合と流動性を示す場合(すなわち
ゾル状)である場合とがある。また、（α）及び（β）の効果を奏するかを、回転式レオ
メーターを用いて客観的に確認することができることは、上記の通りである。
【0175】
本発明のアリピプラゾール注射製剤又はブレクスピプラゾール注射製剤を製造するに当
たっては、原料を混合した混合液を調製し、これに含まれるアリピプラゾール又はその塩
、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を所望の平均一次粒子径となるよう
粉砕し、更に必要に応じてエイジング処理を行う方法が好適である。
たっては、原料を混合した混合液を調製し、これに含まれるアリピプラゾール又はその塩
、あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を所望の平均一次粒子径となるよう
粉砕し、更に必要に応じてエイジング処理を行う方法が好適である。
【0176】
特に、本発明のゲル状のアリピプラゾール注射製剤の製造には、アリピプラゾール又は
その塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、前記アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである混
合液を５～７０℃で５分以上静置すること、を含む、製造方法を好適に用いることができ
る。また、例えば、アリピプラゾール又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、アリピプラゾール又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３
０μｍとすること、並びに、上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、製造方法を、好適に用いることができる。
その塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、前記アリピプラゾール又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０μｍである混
合液を５～７０℃で５分以上静置すること、を含む、製造方法を好適に用いることができ
る。また、例えば、アリピプラゾール又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、アリピプラゾール又はその塩を粉砕して平均一次粒子径を０．５～３
０μｍとすること、並びに、上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、
を含む、製造方法を、好適に用いることができる。
【0177】
また特に、本発明のゲル状のブレクスピプラゾール注射製剤の製造には、７－［４－（
４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キ
ノリン－２－オン又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、前記７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０
μｍである混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、を含む、製造方法を好適に用い
ることができる。また、例えば、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－
ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を２００～６
００ｍｇ／ｍＬ、水、及び以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくと
も１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－
１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕して平均一次粒子径
を０．５～３０μｍとすること、並びに、上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静
置すること、を含む、製造方法を、好適に用いることができる。
４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キ
ノリン－２－オン又はその塩を２００～６００ｍｇ／ｍＬ、水、及び
以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含み、前記７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の平均一次粒子径が０．５～３０
μｍである混合液を５～７０℃で５分以上静置すること、を含む、製造方法を好適に用い
ることができる。また、例えば、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－
ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を２００～６
００ｍｇ／ｍＬ、水、及び以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群より選択される少なくと
も１の懸濁化剤
（ｉ）ポリビニルピロリドン
（ｉｉ）ポリエチレングリコール及びカルボキシメチルセルロース又はその塩
を含む混合液中で、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－
１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を粉砕して平均一次粒子径
を０．５～３０μｍとすること、並びに、上記粉砕後の混合液を５～７０℃で５分以上静
置すること、を含む、製造方法を、好適に用いることができる。
【0178】
なお、これらの注射製剤を製造するにあたり、上記の通り５～７０℃で５分以上静置す
ることが好ましく、また、エイジング処理を行うことがより好ましい。エイジング処理を
行うことにより、(例えば、低温で静置する場合や衝撃が断続的に生じる状況に置く場合
に比べて)より確実にゲル状組成物を製造することができる。また、上述したエイジング
処理条件であれば、水分が蒸発したり、あるいは、固くゲル化してしまい衝撃を与えても
簡単にはゾル状とならない、といった問題もほとんど発生しない。
ることが好ましく、また、エイジング処理を行うことがより好ましい。エイジング処理を
行うことにより、(例えば、低温で静置する場合や衝撃が断続的に生じる状況に置く場合
に比べて)より確実にゲル状組成物を製造することができる。また、上述したエイジング
処理条件であれば、水分が蒸発したり、あるいは、固くゲル化してしまい衝撃を与えても
簡単にはゾル状とならない、といった問題もほとんど発生しない。
【0179】
また、上記混合液中に含まれる懸濁化剤の濃度は、上述した、注射製剤に含まれる懸濁
化剤の濃度と同様であることが好ましい。当該混合液中の懸濁化剤の濃度が、そのまま注
射製剤中の濃度となるからである。
化剤の濃度と同様であることが好ましい。当該混合液中の懸濁化剤の濃度が、そのまま注
射製剤中の濃度となるからである。
【0180】
また、本発明のアリピプラゾール注射製剤を製造する場合における、混合液に配合され
るアリピプラゾール又はその塩は、例えば上述のように、一水和物形態(アリピプラゾー
ル水和物Ａ)、並びに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水
結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、又は無水結晶Ｇであり得る。アリピプラゾール又はその塩は、好ま
しくは一水和物形態であり、アリピプラゾール水和物Ａが特に好ましい。これらは１種単
独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
るアリピプラゾール又はその塩は、例えば上述のように、一水和物形態(アリピプラゾー
ル水和物Ａ)、並びに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水
結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、又は無水結晶Ｇであり得る。アリピプラゾール又はその塩は、好ま
しくは一水和物形態であり、アリピプラゾール水和物Ａが特に好ましい。これらは１種単
独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0181】
また、本発明のブレクスピプラゾール注射製剤を製造する場合における、混合液に配合
される７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブ
トキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩は、特に制限されないが、例えば無水物
形態又は二水和物形態であり得る。好ましくは二水和物形態である。これらは１種単独で
又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
される７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブ
トキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩は、特に制限されないが、例えば無水物
形態又は二水和物形態であり得る。好ましくは二水和物形態である。これらは１種単独で
又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0182】
また、混合液中のアリピプラゾール又はその塩あるいは７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］
チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン
又はその塩を粉砕する方法としては、特に制限されず、公知の方法を用い得る。例えば上
述の方法を用い得る。具体的には、湿式粉砕手法が好ましい。湿式粉砕手法としては、湿
式ボールミリング(wet ball milling)や高圧ホモジナイザー粉砕(high pressure homogen
ization)、高剪断ホモジナイゼーション(high shear homogenization)等が好ましい。前
記粉砕手法に加えて、他の低及び高エネルギーミル(例えば、ローラーミル)も使用するこ
とができる。その他の方法としては(and other methods)、制御された晶析法(controlled
crystallization)も挙げられる。また、例えば、ブリストル－マイヤーズスクイブ社か
ら出願されている衝突噴流結晶化方法(impinging jet crystallization method)(特表２
００７－５０９１５３号公報参照)や大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジ
ナイザーを用いた湿式粉砕方法(特願２００７－２０００８８号参照)等が挙げられるが、
大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法(特に2
段階湿式粉砕方法)がより好ましい。
チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン
又はその塩を粉砕する方法としては、特に制限されず、公知の方法を用い得る。例えば上
述の方法を用い得る。具体的には、湿式粉砕手法が好ましい。湿式粉砕手法としては、湿
式ボールミリング(wet ball milling)や高圧ホモジナイザー粉砕(high pressure homogen
ization)、高剪断ホモジナイゼーション(high shear homogenization)等が好ましい。前
記粉砕手法に加えて、他の低及び高エネルギーミル(例えば、ローラーミル)も使用するこ
とができる。その他の方法としては(and other methods)、制御された晶析法(controlled
crystallization)も挙げられる。また、例えば、ブリストル－マイヤーズスクイブ社か
ら出願されている衝突噴流結晶化方法(impinging jet crystallization method)(特表２
００７－５０９１５３号公報参照)や大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジ
ナイザーを用いた湿式粉砕方法(特願２００７－２０００８８号参照)等が挙げられるが、
大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法(特に2
段階湿式粉砕方法)がより好ましい。
【0183】
また、上記のゲル状のアリピプラゾール注射製剤の製造方法又はゲル状のブレクスピプ
ラゾール注射製剤の製造方法において、当該混合液をシリンジに充填して静置することに
より、ゲル状のアリピプラゾール注射製剤又はゲル状のブレクスピプラゾール注射製剤が
プレフィルドされたプレフィルドシリンジを製造することができる。
ラゾール注射製剤の製造方法において、当該混合液をシリンジに充填して静置することに
より、ゲル状のアリピプラゾール注射製剤又はゲル状のブレクスピプラゾール注射製剤が
プレフィルドされたプレフィルドシリンジを製造することができる。
【0184】
このようにして得られるプレフィルドシリンジは、中に含まれる注射製剤(ゲル状組成
物)を、シリンジのプランジャーロッドを押し込み注射針から排出させるだけで、流動性
を示す(ゾル状になる)ため、そのままスムーズに注射針から排出させることが可能である
(すなわち、上記（β）効果を奏する)うえ、アリピプラゾール又はその塩あるいは７－［
４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１
Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の沈降とケーキングが抑制され、よって、保存安定性
に優れる(すなわち、上記（α）効果を奏する)ことから、本発明の注射製剤は特に臨床現
場において極めて有用である。
物)を、シリンジのプランジャーロッドを押し込み注射針から排出させるだけで、流動性
を示す(ゾル状になる)ため、そのままスムーズに注射針から排出させることが可能である
(すなわち、上記（β）効果を奏する)うえ、アリピプラゾール又はその塩あるいは７－［
４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１
Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩の沈降とケーキングが抑制され、よって、保存安定性
に優れる(すなわち、上記（α）効果を奏する)ことから、本発明の注射製剤は特に臨床現
場において極めて有用である。
【0185】
なお、本発明は、当該プレフィルドシリンジを備えたキットも包含する。
【実施例】
【0186】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定さ
れるものではない。なお、「q.s.」はquantum sufficiatの略であり、適量(sufficient q
uantity)という意味を表す。
れるものではない。なお、「q.s.」はquantum sufficiatの略であり、適量(sufficient q
uantity)という意味を表す。
【0187】
実施例１～７
表１に示す懸濁化剤、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物を水(注射用
水)で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整し、ビヒクル溶液を調製した。有効
成分(アリピプラゾール一水和物)を調製したビヒクル溶液で懸濁し、クレアミックスS1.5
(メーカー：M Technique Co., Ltd.)にて予備粉砕を行い、高圧ホモジナイザーPanda mo
del NS1001L2K (メーカー：Niro Soavi)で粉砕を行い、各注射製剤を調製した。なお、注
射製剤の調製は、ビヒクル溶液に有効成分を懸濁する以降の操作はいずれも１０℃以下で
行った。
表１に示す懸濁化剤、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物を水(注射用
水)で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整し、ビヒクル溶液を調製した。有効
成分(アリピプラゾール一水和物)を調製したビヒクル溶液で懸濁し、クレアミックスS1.5
(メーカー：M Technique Co., Ltd.)にて予備粉砕を行い、高圧ホモジナイザーPanda mo
del NS1001L2K (メーカー：Niro Soavi)で粉砕を行い、各注射製剤を調製した。なお、注
射製剤の調製は、ビヒクル溶液に有効成分を懸濁する以降の操作はいずれも１０℃以下で
行った。
【0188】
得られた各注射製剤の調製直後は、いずれも流動性を示しゾル状の懸濁液であった。図
１に実施例１の注射製剤の調製直後の写真を示す。得られた各注射製剤を透明な容器に入
れて1時間、２５℃にて静置したところ、いずれの注射製剤も流動性がなくなり、ゲル状
の注射製剤が得られた。実施例１の注射製剤入り容器を当該静置後、ゆっくりと傾けて倒
した状態の写真を図２に示す。さらに、ゲル化した各注射製剤を穏やかに振とうしたとこ
ろ、ゲル化した注射製剤は、いずれもゾル化し、再び流動性を示した。実施例１の注射製
剤を容器に入れ静置後、さらに容器をたたき(すなわち、ゲル化した注射製剤に弱い衝撃
を与え)、当該容器を傾けて倒し水平にした状態の写真を図３に示す。
１に実施例１の注射製剤の調製直後の写真を示す。得られた各注射製剤を透明な容器に入
れて1時間、２５℃にて静置したところ、いずれの注射製剤も流動性がなくなり、ゲル状
の注射製剤が得られた。実施例１の注射製剤入り容器を当該静置後、ゆっくりと傾けて倒
した状態の写真を図２に示す。さらに、ゲル化した各注射製剤を穏やかに振とうしたとこ
ろ、ゲル化した注射製剤は、いずれもゾル化し、再び流動性を示した。実施例１の注射製
剤を容器に入れ静置後、さらに容器をたたき(すなわち、ゲル化した注射製剤に弱い衝撃
を与え)、当該容器を傾けて倒し水平にした状態の写真を図３に示す。
【0189】
実施例１～７の各注射製剤について、ゲル化後、更に４０℃で1週間保管してから、振
とうして測定した平均粒子径(平均二次粒子径)を表１に示す。また、当該振とう時に超音
波処理を行った際の平均粒子径(平均一次粒子径)を表１に示す。なお、平均粒子径の測定
は、測定装置としてSALD-3000J (メーカー：島津製作所)を使用し、レーザー回折散乱法
により行った。以下の注射製剤(製造例)における薬物の平均粒子径の測定も、当該測定装
置を使用し、レーザー回折散乱法により行った。
とうして測定した平均粒子径(平均二次粒子径)を表１に示す。また、当該振とう時に超音
波処理を行った際の平均粒子径(平均一次粒子径)を表１に示す。なお、平均粒子径の測定
は、測定装置としてSALD-3000J (メーカー：島津製作所)を使用し、レーザー回折散乱法
により行った。以下の注射製剤(製造例)における薬物の平均粒子径の測定も、当該測定装
置を使用し、レーザー回折散乱法により行った。
【0190】
さらに実施例１～７の各注射製剤について、振とう後のサンプルを1．０～１．２ｍＬ
採取し、２５℃、５０ｒｐｍ、１２０秒の条件下で、Ｂ型回転粘度計(株式会社トキメッ
ク製のTVE-30H型円すい－平板形回転粘度計)を用いて粘度を測定した。表１に当該測定結
果を示す。なお、前記粘度測定は、日本薬局方 粘度測定法 第２法に準じて行った。
採取し、２５℃、５０ｒｐｍ、１２０秒の条件下で、Ｂ型回転粘度計(株式会社トキメッ
ク製のTVE-30H型円すい－平板形回転粘度計)を用いて粘度を測定した。表１に当該測定結
果を示す。なお、前記粘度測定は、日本薬局方 粘度測定法 第２法に準じて行った。
【0191】
【表1】
【0192】
試験例１
上記実施例１～７を調製したのと同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合し
ｐＨを７．０に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行
って)、以下の表２に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ａ１～Ａ６)を調製した。なお
、得られた製造例について、調製直後に、アリピプラゾール一水和物の平均一次粒子径及
び平均二次粒子径を測定したところ、いずれも平均一次粒子径は約２．０～４．０μｍで
あり、平均二次粒子径は約２．０～７．５μｍであった(表２)。
上記実施例１～７を調製したのと同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合し
ｐＨを７．０に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行
って)、以下の表２に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ａ１～Ａ６)を調製した。なお
、得られた製造例について、調製直後に、アリピプラゾール一水和物の平均一次粒子径及
び平均二次粒子径を測定したところ、いずれも平均一次粒子径は約２．０～４．０μｍで
あり、平均二次粒子径は約２．０～７．５μｍであった(表２)。
【0193】
【表2】
【0194】
調製後、それぞれの製造例を透明な容器に入れ、５℃、２５℃、又は４０℃で５日間静
置保存した。容器に入れた注射製剤を保存後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態の写
真を図４ａ(５℃保存)、図４ｂ(２５℃保存)、及び図４ｃ(４０℃保存)に示す。なお、試
験例１の説明(特に図表中)において、製造例Ａ１を「ポビドンK17 0.1 mg/mL」と、製造
例Ａ２を「ポビドンK17 1.0 mg/mL」と、製造例Ａ３を「ポビドンK17 4.0 mg/mL」と、製
造例Ａ４を「ポビドンK17 10.0 mg/mL」と、製造例Ａ５を「ポビドンK17 50.0 mg/mL」と
、製造例Ａ６を「ポビドンK17 100 mg/mL」と、それぞれ表記することがある。
置保存した。容器に入れた注射製剤を保存後、ゆっくりと傾けて倒し水平にした状態の写
真を図４ａ(５℃保存)、図４ｂ(２５℃保存)、及び図４ｃ(４０℃保存)に示す。なお、試
験例１の説明(特に図表中)において、製造例Ａ１を「ポビドンK17 0.1 mg/mL」と、製造
例Ａ２を「ポビドンK17 1.0 mg/mL」と、製造例Ａ３を「ポビドンK17 4.0 mg/mL」と、製
造例Ａ４を「ポビドンK17 10.0 mg/mL」と、製造例Ａ５を「ポビドンK17 50.0 mg/mL」と
、製造例Ａ６を「ポビドンK17 100 mg/mL」と、それぞれ表記することがある。
【0195】
図４ａ～ｃの結果から、ポリビニルピロリドン(ポビドンK17)の濃度が低い方がゲル化
しやすい傾向があること、及び静置温度が高い方がゲル化しやすい傾向があること、が認
められた。ただし、９０℃で静置した場合には、水分が蒸発してしまい、注射製剤として
不適な状態となった。
しやすい傾向があること、及び静置温度が高い方がゲル化しやすい傾向があること、が認
められた。ただし、９０℃で静置した場合には、水分が蒸発してしまい、注射製剤として
不適な状態となった。
【0196】
さらに、５℃で保存した各製造例の製剤について、手でよく振とうしてゾル状としてか
ら(静置後もゾル状である製剤についても念のため振とうしてから)レオメーターに供し、
それぞれの粘度を測定した。当該粘度測定の条件は次の通りである。
ら(静置後もゾル状である製剤についても念のため振とうしてから)レオメーターに供し、
それぞれの粘度を測定した。当該粘度測定の条件は次の通りである。
【0197】
・測定装置：レオメーター〔Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2)又はDiscovery Hy
brid Rheometer-3 (DHR-3)(メーカー：TAインスツルメント)
・剪断速度(Shear rate)：10-5→1,000 (1/s)
・測定温度：5、25、40℃
・共軸二重円筒(Concentric Cylinder)を使用
・５℃で保存した各製造例の製剤を手で振とうしてゾル状としてから測定装置内に１０
ｍＬ入れ、各製造例の製剤を投入後、測定温度で５分～１０分静置し、測定を開始した(
注射製剤がゲル化するものについては、当該測定装置内での静置により測定装置内でゲル
化させることを意図している)。
brid Rheometer-3 (DHR-3)(メーカー：TAインスツルメント)
・剪断速度(Shear rate)：10-5→1,000 (1/s)
・測定温度：5、25、40℃
・共軸二重円筒(Concentric Cylinder)を使用
・５℃で保存した各製造例の製剤を手で振とうしてゾル状としてから測定装置内に１０
ｍＬ入れ、各製造例の製剤を投入後、測定温度で５分～１０分静置し、測定を開始した(
注射製剤がゲル化するものについては、当該測定装置内での静置により測定装置内でゲル
化させることを意図している)。
【0198】
なお、以下、注射製剤(製造例)の粘度を測定するにあたっては、これと同様に、同じ測
定装置を用い、剪断速度の変化範囲も同じとした。また、これと同様に共軸二重円筒を使
用した。また、これと同様に、測定装置にサンプル投入後、測定温度で５分～１０分静置
してから測定を開始した。
定装置を用い、剪断速度の変化範囲も同じとした。また、これと同様に共軸二重円筒を使
用した。また、これと同様に、測定装置にサンプル投入後、測定温度で５分～１０分静置
してから測定を開始した。
【0199】
当該粘度測定の結果を図５ａ(測定温度：５℃)、図５ｂ(測定温度：２５℃)、及び図５
ｃ(測定温度：４０℃)に示す。なお、これらの図には、剪断速度１０－２～１，０００(
１／ｓ)の範囲での結果を示す。またさらに、各測定において、剪断速度０．０１～０．
０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲
で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表３～表５に示す。表３は図
５ａのデータと、表４は図５ｂのデータと、表５は図５ｃのデータと、それぞれ対応する
。
ｃ(測定温度：４０℃)に示す。なお、これらの図には、剪断速度１０－２～１，０００(
１／ｓ)の範囲での結果を示す。またさらに、各測定において、剪断速度０．０１～０．
０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲
で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表３～表５に示す。表３は図
５ａのデータと、表４は図５ｂのデータと、表５は図５ｃのデータと、それぞれ対応する
。
【0200】
【表3】
【0201】
【表4】
【0202】
【表5】
【0203】
特に図５ｂ及び表４(２５℃での測定結果)をみると、ポリビニルピロリドンの濃度が２
～５０ｍｇ／ｍＬ程度であるときに、いずれの剪断速度においても最も粘度が低く、かつ
ゲル化も達成されていることがわかった。したがって、ポリビニルピロリドン濃度が低い
方が粘度が高く、ポリビニルピロリドン濃度が高くなると２０～５０ｍｇ／ｍＬ程度まで
は粘度が低くなり、約１００ｍｇ／ｍＬ以上に濃度が高くなると、粘度も再度高くなる傾
向があることが認められた。
～５０ｍｇ／ｍＬ程度であるときに、いずれの剪断速度においても最も粘度が低く、かつ
ゲル化も達成されていることがわかった。したがって、ポリビニルピロリドン濃度が低い
方が粘度が高く、ポリビニルピロリドン濃度が高くなると２０～５０ｍｇ／ｍＬ程度まで
は粘度が低くなり、約１００ｍｇ／ｍＬ以上に濃度が高くなると、粘度も再度高くなる傾
向があることが認められた。
【0204】
試験例２
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表６に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｂ、Ｃ及びＤ)を調製した。これらの注射製
剤は、２５℃又は４０℃で静置するとゲル化した。これらの注射製剤は、ゲル化しても手
で軽く振とうするだけでゾル状となった。なお、アリピプラゾール一水和物の平均粒子径
測定結果は次のとおりであった。製造例Ｂの平均一次粒子径は２．２μｍであり、平均二
次粒子径は２．４μｍであった。また、製造例Ｃの平均一次粒子径は４．２μｍであり、
平均二次粒子径は４．３μｍであった。製造例Ｄの平均一次粒子径は３．９μｍであり、
平均二次粒子径は３．９μｍであった。
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表６に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｂ、Ｃ及びＤ)を調製した。これらの注射製
剤は、２５℃又は４０℃で静置するとゲル化した。これらの注射製剤は、ゲル化しても手
で軽く振とうするだけでゾル状となった。なお、アリピプラゾール一水和物の平均粒子径
測定結果は次のとおりであった。製造例Ｂの平均一次粒子径は２．２μｍであり、平均二
次粒子径は２．４μｍであった。また、製造例Ｃの平均一次粒子径は４．２μｍであり、
平均二次粒子径は４．３μｍであった。製造例Ｄの平均一次粒子径は３．９μｍであり、
平均二次粒子径は３．９μｍであった。
【0205】
【表6】
【0206】
５℃で保存した製造例Ｂ～Ｄの注射製剤について、手で振とうしてゾル状としてからレ
オメーターに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。
なお、５℃保存後の製造例Ｂ及びＣの注射製剤はゾル状であった。５℃保存後の製造例Ｄ
の注射製剤はゲル状であった。
オメーターに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。
なお、５℃保存後の製造例Ｂ及びＣの注射製剤はゾル状であった。５℃保存後の製造例Ｄ
の注射製剤はゲル状であった。
【0207】
測定結果を、それぞれ図６～８に示す。また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の
範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘
度について、具体的な数値をそれぞれ表７～９に示す(製造例Ｂの測定結果が図６及び表
７、製造例Ｃの測定結果が図７及び表８、製造例Ｄの測定結果が図８及び表９に示される
。)。
範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘
度について、具体的な数値をそれぞれ表７～９に示す(製造例Ｂの測定結果が図６及び表
７、製造例Ｃの測定結果が図７及び表８、製造例Ｄの測定結果が図８及び表９に示される
。)。
【0208】
【表7】
【0209】
【表8】
【0210】
【表9】
【0211】
試験例３
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１０に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｅ)を調製した。製造例Ｅの注射製剤は、
ゲル化しても手で軽く振とうするだけでゾル状となった。なお、アリピプラゾール一水和
物の平均粒子径の測定結果は次のとおりであった。製造例Ｅの平均一次粒子径は５．４μ
ｍであり、平均二次粒子径は９．５μｍであった。
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１０に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｅ)を調製した。製造例Ｅの注射製剤は、
ゲル化しても手で軽く振とうするだけでゾル状となった。なお、アリピプラゾール一水和
物の平均粒子径の測定結果は次のとおりであった。製造例Ｅの平均一次粒子径は５．４μ
ｍであり、平均二次粒子径は９．５μｍであった。
【0212】
【表10】
【0213】
製造例Ｅの注射製剤について、５℃で保存後、手でよく振とうしてゾル状としてからレ
オメーターに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。
結果を図９ａに示す。また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘
度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的
な数値を表１１に示す。
オメーターに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。
結果を図９ａに示す。また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘
度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的
な数値を表１１に示す。
【0214】
【表11】
【0215】
また、製造例Ｅの注射製剤を調製後、５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存したと
ころ、いずれの条件でも製造例Ｅの注射製剤はゲル化していた(注射製剤を容器に入れ５
日間静置保存した後の写真を図９ｂに、保存後にゆっくりと傾けて倒し水平にした、注射
製剤を含む容器の写真を図９ｃに、それぞれ示す。)。
ころ、いずれの条件でも製造例Ｅの注射製剤はゲル化していた(注射製剤を容器に入れ５
日間静置保存した後の写真を図９ｂに、保存後にゆっくりと傾けて倒し水平にした、注射
製剤を含む容器の写真を図９ｃに、それぞれ示す。)。
【0216】
製造例Ａ１～Ｅの粘度測定結果は、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定
される注射製剤の粘度が約４０(Ｐａ・ｓ)以上であれば、製剤がゲル状であること、剪断
速度が大きくなると製剤がゾル状となること、特に剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)
の範囲で測定される注射製剤の粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以下であれば、そのまま注射する
ことが可能な状態だといえること、を示している。
される注射製剤の粘度が約４０(Ｐａ・ｓ)以上であれば、製剤がゲル状であること、剪断
速度が大きくなると製剤がゾル状となること、特に剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)
の範囲で測定される注射製剤の粘度が約０．２Ｐａ・ｓ以下であれば、そのまま注射する
ことが可能な状態だといえること、を示している。
【0217】
試験例４
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１２に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｆ１及びＦ２)を調製した。製造例Ｆ１及
びＦ２の注射製剤は、ゲル化しなかった。なお、アリピプラゾール一水和物の平均粒子径
の測定結果は次のとおりであった。製造例Ｆ１の平均一次粒子径は３．２μｍであり、平
均二次粒子径は５．６μｍであった。また、製造例Ｆ２の平均一次粒子径は２．７μｍで
あり、平均二次粒子径は２．７μｍであった。
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１２に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｆ１及びＦ２)を調製した。製造例Ｆ１及
びＦ２の注射製剤は、ゲル化しなかった。なお、アリピプラゾール一水和物の平均粒子径
の測定結果は次のとおりであった。製造例Ｆ１の平均一次粒子径は３．２μｍであり、平
均二次粒子径は５．６μｍであった。また、製造例Ｆ２の平均一次粒子径は２．７μｍで
あり、平均二次粒子径は２．７μｍであった。
【0218】
【表12】
【0219】
製造例Ｆ１及びＦ２の注射製剤について、５℃で保存した後、手でよく振とうしてから
レオメーターに供し、５℃又は２５℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。結果を図
１０ａに示す。
レオメーターに供し、５℃又は２５℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。結果を図
１０ａに示す。
【0220】
また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９
００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的な数値を表１３に示
す。
００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的な数値を表１３に示
す。
【0221】
【表13】
【0222】
また、製造例Ｆ１及びＦ２の注射製剤の調製後、５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置
保存したところ、いずれの条件でも、製造例Ｆ１及びＦ２の注射製剤はゲル化していなか
った。注射製剤を容器に入れ５日間静置保存した後の容器の写真を図１０ｂに、保存した
後にゆっくりと傾けて倒して水平にした注射製剤を含む容器の写真を図１０ｃに、それぞ
れ示す。なお、試験例４の説明(特に図表中)において、製造例Ｆ１を「ポビドンK17 0.1
mg/mL」と、製造例Ｆ２を「ポビドンK17 4.0 mg/mL」と、それぞれ表記することがある。
特に、図１０ｂから、いずれの条件でも、製造例Ｆ１及びＦ２において、粒子の沈降がみ
られることがわかった。ゲル化により粒子の均一な分散を保つ本発明の注射製剤としては
、製造例Ｆ１及びＦ２は不適であることがわかった。
保存したところ、いずれの条件でも、製造例Ｆ１及びＦ２の注射製剤はゲル化していなか
った。注射製剤を容器に入れ５日間静置保存した後の容器の写真を図１０ｂに、保存した
後にゆっくりと傾けて倒して水平にした注射製剤を含む容器の写真を図１０ｃに、それぞ
れ示す。なお、試験例４の説明(特に図表中)において、製造例Ｆ１を「ポビドンK17 0.1
mg/mL」と、製造例Ｆ２を「ポビドンK17 4.0 mg/mL」と、それぞれ表記することがある。
特に、図１０ｂから、いずれの条件でも、製造例Ｆ１及びＦ２において、粒子の沈降がみ
られることがわかった。ゲル化により粒子の均一な分散を保つ本発明の注射製剤としては
、製造例Ｆ１及びＦ２は不適であることがわかった。
【0223】
以上の試験例１～４の結果から、懸濁化剤としてポリビニルピロリドンを用い、難溶性
薬物の注射製剤を調製することにより、静置によりゲル化し、かつ軽い衝撃(例えば手で
振とうする等)を与えるだけでゾル状に戻る注射製剤を調製することが可能であることが
わかった。
薬物の注射製剤を調製することにより、静置によりゲル化し、かつ軽い衝撃(例えば手で
振とうする等)を与えるだけでゾル状に戻る注射製剤を調製することが可能であることが
わかった。
【0224】
また、難溶性薬物として特にアリピプラゾールを用いた場合には、アリピプラゾールが
特定の平均一次平均粒子径を有し、かつ２００ｍｇ／ｍＬ～６００ｍｇ／ｍＬの濃度を有
する注射製剤を調製することによって、静置によりゲル化し、かつ軽い衝撃(例えば手で
振とうする等)を与えるだけでゾル状に戻る注射製剤を調製することが可能であることが
わかった。また、特に約２０～７０℃程度の温度下で静置保存することにより好ましくゲ
ル化され、且つ、軽い衝撃によりゾル状に戻ることがわかった。
特定の平均一次平均粒子径を有し、かつ２００ｍｇ／ｍＬ～６００ｍｇ／ｍＬの濃度を有
する注射製剤を調製することによって、静置によりゲル化し、かつ軽い衝撃(例えば手で
振とうする等)を与えるだけでゾル状に戻る注射製剤を調製することが可能であることが
わかった。また、特に約２０～７０℃程度の温度下で静置保存することにより好ましくゲ
ル化され、且つ、軽い衝撃によりゾル状に戻ることがわかった。
【0225】
試験例５
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１４に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｇ、Ｈ及びＩ)を調製した。なお、これら
の製造例の調製には、アリピプラゾール以外の難溶性薬物を用いた(表１４参照)。調製後
、製造例Ｇ、Ｈ及びＩの注射製剤の粘度及び難溶性薬物の平均粒子径を上記製造例と同様
に測定した。ここで調製した製造例Ｇ、Ｈ及びＩの製剤は、ゲル化しても手で軽く振とう
するだけでゾル状となった。
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１４に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｇ、Ｈ及びＩ)を調製した。なお、これら
の製造例の調製には、アリピプラゾール以外の難溶性薬物を用いた(表１４参照)。調製後
、製造例Ｇ、Ｈ及びＩの注射製剤の粘度及び難溶性薬物の平均粒子径を上記製造例と同様
に測定した。ここで調製した製造例Ｇ、Ｈ及びＩの製剤は、ゲル化しても手で軽く振とう
するだけでゾル状となった。
【0226】
【表14】
【0227】
【0228】
さらに、５℃で保存した各製造例の製剤について、手でよく振とうしてからレオメータ
ーに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を上記と同様にして測
定した。製造例Ｇの粘度測定結果を図１２に、製造例Ｈの粘度測定結果を図１３に、製造
例Ｉの粘度測定結果を図１４に、それぞれ示す。またさらに、剪断速度０．０１～０．０
２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で
測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表１５～表１７に示す。表１５
は図１２のデータと、表１６は図１３のデータと、表１７は図１４のデータと、それぞれ
対応する。
ーに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を上記と同様にして測
定した。製造例Ｇの粘度測定結果を図１２に、製造例Ｈの粘度測定結果を図１３に、製造
例Ｉの粘度測定結果を図１４に、それぞれ示す。またさらに、剪断速度０．０１～０．０
２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で
測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表１５～表１７に示す。表１５
は図１２のデータと、表１６は図１３のデータと、表１７は図１４のデータと、それぞれ
対応する。
【0229】
【表15】
【0230】
【表16】
【0231】
【表17】
【0232】
試験例６
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１８に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｊ)を調製した。製剤例Ｊの注射製剤は、
５℃、２５℃又は４０℃で静置するとゲル化した。当該製造例Ｊの注射製剤は、ゲル化し
ても手で軽く振とうするだけでゾル状となった。なお、アリピプラゾール一水和物の平均
粒子径測定結果は次のとおりであった。製造例Ｊの平均一次粒子径は５．５μｍであり、
平均二次粒子径は６．９μｍであった。
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表１８に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｊ)を調製した。製剤例Ｊの注射製剤は、
５℃、２５℃又は４０℃で静置するとゲル化した。当該製造例Ｊの注射製剤は、ゲル化し
ても手で軽く振とうするだけでゾル状となった。なお、アリピプラゾール一水和物の平均
粒子径測定結果は次のとおりであった。製造例Ｊの平均一次粒子径は５．５μｍであり、
平均二次粒子径は６．９μｍであった。
【0233】
【表18】
【0234】
製造例Ｊの注射製剤について、５℃で保存後、手でよく振とうしてゾル状としてからレ
オメーターに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。
結果を図１５に示す。また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘
度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的
な数値を表１９に示す。なお、５℃で５日間静置保存後に製造例Ｊの注射製剤はゲル化し
ていた。
オメーターに供し、５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)でそれぞれの粘度を測定した。
結果を図１５に示す。また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘
度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的
な数値を表１９に示す。なお、５℃で５日間静置保存後に製造例Ｊの注射製剤はゲル化し
ていた。
【0235】
【表19】
【0236】
試験例７
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表２０に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｋ及びＬ)を調製した。調製後、当該注射
製剤を６０℃１２時間で静置することによりエイジング処理を行った。また、ＷＯ２００
５／０４１９３７の実施例に記載の方法に準じて、アリピプラゾールを２００ｍｇ／ｍＬ
又は４００ｍｇ／ｍＬ含む凍結乾燥注射製剤を調製した(それぞれ、比較例２００、比較
例４００とする)。なお、アリピプラゾール一水和物の平均粒子径測定結果は次のとおり
であった。製造例Ｋの平均一次粒子径は２．８μｍであり、平均二次粒子径は４．３μｍ
であった。また、製造例Ｌの平均一次粒子径は６．１μｍであり、平均二次粒子径は７．
９μｍであった。そして、比較例２００の平均一次粒子径は２．１μｍであり、平均二次
粒子径は２．１μｍであった。比較例４００の平均一次粒子径は２．０μｍであり、平均
二次粒子径は２．１μｍであった。
上記実施例１～７と同様にして(すなわち、有効成分以外の成分を混合しｐＨを７．０
に調整したビヒクル溶液をまず調製し、これに有効成分を懸濁し、粉砕を行って)、以下
の表２０に記載の組成を有する注射製剤(製造例Ｋ及びＬ)を調製した。調製後、当該注射
製剤を６０℃１２時間で静置することによりエイジング処理を行った。また、ＷＯ２００
５／０４１９３７の実施例に記載の方法に準じて、アリピプラゾールを２００ｍｇ／ｍＬ
又は４００ｍｇ／ｍＬ含む凍結乾燥注射製剤を調製した(それぞれ、比較例２００、比較
例４００とする)。なお、アリピプラゾール一水和物の平均粒子径測定結果は次のとおり
であった。製造例Ｋの平均一次粒子径は２．８μｍであり、平均二次粒子径は４．３μｍ
であった。また、製造例Ｌの平均一次粒子径は６．１μｍであり、平均二次粒子径は７．
９μｍであった。そして、比較例２００の平均一次粒子径は２．１μｍであり、平均二次
粒子径は２．１μｍであった。比較例４００の平均一次粒子径は２．０μｍであり、平均
二次粒子径は２．１μｍであった。
【0237】
これらの注射製剤を、製造例Ｋ及び比較例２００は５０ｍｇ／ｋｇの用量で、製造例Ｌ
及び比較例４００は１００ｍｇ／ｋｇの用量で、雄性ラットの下腿筋中へ注射した。投与
後のアリピプラゾールの血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後０．２５、１、
３、６、９、１４、２１、２８、４２、及び５６日後に採取し、血清中におけるアリピプ
ラゾールの濃度をそれぞれ測定した。なお、製造例Ｋ及び製造例Ｌの注射製剤は、調製後
バイアルに入れて静置してゲル化させ、投与前に軽く振とうしてゲル状からゾル状へと変
化させてから投与した。比較例２００及び比較例４００の注射製剤は、凍結乾燥されたも
のを水で再構成してから投与した。
及び比較例４００は１００ｍｇ／ｋｇの用量で、雄性ラットの下腿筋中へ注射した。投与
後のアリピプラゾールの血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後０．２５、１、
３、６、９、１４、２１、２８、４２、及び５６日後に採取し、血清中におけるアリピプ
ラゾールの濃度をそれぞれ測定した。なお、製造例Ｋ及び製造例Ｌの注射製剤は、調製後
バイアルに入れて静置してゲル化させ、投与前に軽く振とうしてゲル状からゾル状へと変
化させてから投与した。比較例２００及び比較例４００の注射製剤は、凍結乾燥されたも
のを水で再構成してから投与した。
【0238】
図１６に得られた結果をグラフ化して示す。
【0239】
【表20】
【0240】
製造例Ｋは、比較例２００とほぼ同等の薬物動態(PK)プロファイルを示し、1ヶ月当た
り1回投与される持効性注射製剤として好ましいPKプロファイルであった。製造例Ｌは、
比較例４００に比べ、Ｃｍａｘが低くなり、且つ持続性も同等以上であることから、２～
３ヶ月当たり1回投与される持効性注射製剤として、より好ましいPKプロファイルであっ
た。
り1回投与される持効性注射製剤として好ましいPKプロファイルであった。製造例Ｌは、
比較例４００に比べ、Ｃｍａｘが低くなり、且つ持続性も同等以上であることから、２～
３ヶ月当たり1回投与される持効性注射製剤として、より好ましいPKプロファイルであっ
た。
【0241】
試験例８
試験例１において、５℃で保存した注射製剤(製造例Ａ３～Ａ６)について、再度粘度測
定を行った。具体的には、５℃で静置した製造例Ａ３～Ａ６の注射製剤はゾル状ではある
が、手で振とうしてゾル状であることを確認してからレオメーターに供し、４０℃で５分
間静置し、その後２５℃に戻してから測定を行った点以外は、試験例１と同様にして粘度
測定を行った。
試験例１において、５℃で保存した注射製剤(製造例Ａ３～Ａ６)について、再度粘度測
定を行った。具体的には、５℃で静置した製造例Ａ３～Ａ６の注射製剤はゾル状ではある
が、手で振とうしてゾル状であることを確認してからレオメーターに供し、４０℃で５分
間静置し、その後２５℃に戻してから測定を行った点以外は、試験例１と同様にして粘度
測定を行った。
【0242】
当該粘度測定の結果を図１７に示す。また、剪断速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範
囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度
について、具体的な数値をまとめたものを表２１を示す。
囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度
について、具体的な数値をまとめたものを表２１を示す。
【0243】
【表21】
【0244】
試験例９
試験例２において、５℃で保存した注射製剤(製造例Ｂ及びＣ)について、再度粘度測定
を行った。具体的には、５℃で静置した製造例Ｂ及びＣの注射製剤はゾル状ではあるが、
手で振とうしてゾル状であることを確認してからレオメーターに供し、４０℃で５分間静
置し、その後２５℃に戻してから測定を行った点以外は、試験例２と同様にして粘度測定
を行った。
試験例２において、５℃で保存した注射製剤(製造例Ｂ及びＣ)について、再度粘度測定
を行った。具体的には、５℃で静置した製造例Ｂ及びＣの注射製剤はゾル状ではあるが、
手で振とうしてゾル状であることを確認してからレオメーターに供し、４０℃で５分間静
置し、その後２５℃に戻してから測定を行った点以外は、試験例２と同様にして粘度測定
を行った。
【0245】
当該粘度測定の結果を図１８に示す。なお、図１８には、試験例２で測定温度５℃又は
２５℃で粘度測定した結果も併せて示す。また、図１８において、剪断速度０．０１～０
．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範
囲で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表２２に示す。表２２中、
測定温度欄の「４０→２５」は、製剤をレオメーター内で４０℃で５分間静置し、その後
２５℃に戻してから測定したことを示す(以下の表も同様)。
２５℃で粘度測定した結果も併せて示す。また、図１８において、剪断速度０．０１～０
．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の範
囲で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表２２に示す。表２２中、
測定温度欄の「４０→２５」は、製剤をレオメーター内で４０℃で５分間静置し、その後
２５℃に戻してから測定したことを示す(以下の表も同様)。
【0246】
【表22】
【0247】
試験例１０
ポビドンＫ１７の配合量を０．１ｍｇ／ｍＬではなく４ｍｇ／ｍＬとした以外は、試験
例３で製造例Ｅを調製したのと同様にして、注射製剤(製造例Ｅ’)を調製し、５℃、２５
℃又は４０℃で保存した。そして、５℃で保存した製造例Ｅ及びＥ’の製剤について、試
験例３と同様にして粘度測定を行った。具体的には、５℃で静置した製造例Ｅ’の注射製
剤はゾル状ではあったが、製造例Ｅ及びＥ’の製剤を手で振とうしてゾル状であることを
確認してからレオメーターに供し、４０℃で５分間静置し、その後２５℃に戻してから測
定を行った。また、製造例Ｅ’の製剤については、試験例３と同様の粘度測定も行った(
測定温度：５℃又は２５℃)。
ポビドンＫ１７の配合量を０．１ｍｇ／ｍＬではなく４ｍｇ／ｍＬとした以外は、試験
例３で製造例Ｅを調製したのと同様にして、注射製剤(製造例Ｅ’)を調製し、５℃、２５
℃又は４０℃で保存した。そして、５℃で保存した製造例Ｅ及びＥ’の製剤について、試
験例３と同様にして粘度測定を行った。具体的には、５℃で静置した製造例Ｅ’の注射製
剤はゾル状ではあったが、製造例Ｅ及びＥ’の製剤を手で振とうしてゾル状であることを
確認してからレオメーターに供し、４０℃で５分間静置し、その後２５℃に戻してから測
定を行った。また、製造例Ｅ’の製剤については、試験例３と同様の粘度測定も行った(
測定温度：５℃又は２５℃)。
【0248】
当該粘度測定の結果を図１９ａに示す。なお、図１９ａには、試験例３で測定温度５℃
又は２５℃で製造例Ｅを粘度測定した結果も併せて示す。また、図１９ａにおいて、剪断
速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０
００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表２３に
示す。
又は２５℃で製造例Ｅを粘度測定した結果も併せて示す。また、図１９ａにおいて、剪断
速度０．０１～０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０
００(１／ｓ)の範囲で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表２３に
示す。
【0249】
【表23】
【0250】
また、製造例Ｅ’の注射製剤を５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置保存したところ、
４０℃保存した製剤だけがゲル化していた(保存後にゆっくりと倒し水平にした注射製剤
を含む容器の写真を図１９ｂに示す。なお、図表中では、製造例Ｅ’を「ポビドンＫ17 4
.0 mg/mL」と、表記することがある。)。
４０℃保存した製剤だけがゲル化していた(保存後にゆっくりと倒し水平にした注射製剤
を含む容器の写真を図１９ｂに示す。なお、図表中では、製造例Ｅ’を「ポビドンＫ17 4
.0 mg/mL」と、表記することがある。)。
【0251】
試験例１１
有効成分として７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物を用い、試験例１で製造例Ａ１
及びＡ２を製造したのと同様にして、以下の表２４に記載の組成を有する注射製剤(製造
例Ｍ１及びＭ２)を調製した。なお、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イ
ル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物は、下記合
成例１にて調製したものを用いた。
有効成分として７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１
－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物を用い、試験例１で製造例Ａ１
及びＡ２を製造したのと同様にして、以下の表２４に記載の組成を有する注射製剤(製造
例Ｍ１及びＭ２)を調製した。なお、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イ
ル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物は、下記合
成例１にて調製したものを用いた。
【0252】
製造例Ｍ１及びＭ２の注射製剤は、ゲル化しても手で軽く振とうするだけでゾル状とな
った。なお、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物の平均粒子径測定結果は次のとおり
であった。製造例Ｍ１の平均一次粒子径は８．８μｍであり、平均二次粒子径は１０．８
μｍであった。また、製造例Ｍ２の平均一次粒子径は８．３μｍであり、平均二次粒子径
は１０．２μｍであった。
った。なお、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イ
ル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物の平均粒子径測定結果は次のとおり
であった。製造例Ｍ１の平均一次粒子径は８．８μｍであり、平均二次粒子径は１０．８
μｍであった。また、製造例Ｍ２の平均一次粒子径は８．３μｍであり、平均二次粒子径
は１０．２μｍであった。
【0253】
【表24】
【0254】
５℃で静置した後、製造例Ｍ１及びＭ２の注射製剤について粘度測定を行った。具体的
には、５℃で静置した製造例Ｍ２の製剤はゾル状ではあったが、製造例Ｍ１及びＭ２の製
剤とも手で振とうしてゾル状であることを確認してからレオメーターに供し、試験例１と
同様にして５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)で粘度測定を行った。
には、５℃で静置した製造例Ｍ２の製剤はゾル状ではあったが、製造例Ｍ１及びＭ２の製
剤とも手で振とうしてゾル状であることを確認してからレオメーターに供し、試験例１と
同様にして５℃、２５℃、又は４０℃(測定温度)で粘度測定を行った。
【0255】
当該粘度測定の結果を図２０ａに示す。また、図２０ａにおいて、剪断速度０．０１～
０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の
範囲で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表２５に示す。
０．０２(１／ｓ)の範囲で測定された粘度、及び剪断速度９００～１，０００(１／ｓ)の
範囲で測定された粘度について、具体的な数値をまとめたものを表２５に示す。
【0256】
【表25】
【0257】
また、製造例Ｍ１及びＭ２の注射製剤を調製後、５℃、２５℃又は４０℃で５日間静置
保存したところ、製造例Ｍ２の製剤を５℃で保存したもの以外は、いずれもゲル化してい
た(５日間静置後にゆっくりと倒し水平にした注射製剤を含む容器の写真を図２０ｂに示
す。なお、試験例１１の説明において、製造例Ｍ１を「ポビドンK17 0.1 mg/mL」と、製
造例Ｍ２を「ポビドンK17 1.0 mg/mL」と、それぞれ表記することがある。)。
保存したところ、製造例Ｍ２の製剤を５℃で保存したもの以外は、いずれもゲル化してい
た(５日間静置後にゆっくりと倒し水平にした注射製剤を含む容器の写真を図２０ｂに示
す。なお、試験例１１の説明において、製造例Ｍ１を「ポビドンK17 0.1 mg/mL」と、製
造例Ｍ２を「ポビドンK17 1.0 mg/mL」と、それぞれ表記することがある。)。
【0258】
合成例１
メタノール(１４９Ｌ)、７－ヒドロキシ－１Ｈ－キノリン－２－オン(１４．８７ｋｇ)
、及び水酸化カリウム(６．２１ｋｇ)を反応容器中で混合し、得られた混合物を攪拌した
。溶解後、１－ブロモ－４－クロロブタン(４７．４６ｋｇ)を配合し、還流下７時間攪拌
した。その後、１０℃で１時間攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール(１５Ｌ)で洗
浄後、ｗｅｔ晶(wet crystal)を取り出しタンクに仕込んだ。水(１４９Ｌ)を加え、室温
で攪拌した。遠心分離し、水(３０Ｌ)で洗浄後、ｗｅｔ晶を取り出しタンクに仕込んだ。
メタノール(７４Ｌ)を加え、還流下１時間攪拌した後、１０℃に冷却し攪拌した。析出晶
を遠心分離し、メタノール(１５Ｌ)で洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７－（４－ク
ロロブトキシ）－１Ｈ－キノリン－２－オン(１５．０７ｋｇ)を得た。
メタノール(１４９Ｌ)、７－ヒドロキシ－１Ｈ－キノリン－２－オン(１４．８７ｋｇ)
、及び水酸化カリウム(６．２１ｋｇ)を反応容器中で混合し、得られた混合物を攪拌した
。溶解後、１－ブロモ－４－クロロブタン(４７．４６ｋｇ)を配合し、還流下７時間攪拌
した。その後、１０℃で１時間攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール(１５Ｌ)で洗
浄後、ｗｅｔ晶(wet crystal)を取り出しタンクに仕込んだ。水(１４９Ｌ)を加え、室温
で攪拌した。遠心分離し、水(３０Ｌ)で洗浄後、ｗｅｔ晶を取り出しタンクに仕込んだ。
メタノール(７４Ｌ)を加え、還流下１時間攪拌した後、１０℃に冷却し攪拌した。析出晶
を遠心分離し、メタノール(１５Ｌ)で洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７－（４－ク
ロロブトキシ）－１Ｈ－キノリン－２－オン(１５．０７ｋｇ)を得た。
【0259】
次いで、水(２０Ｌ)、炭酸カリウム(１．８４ｋｇ)、１－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４
－イル－ピペラジン塩酸塩(３．１２ｋｇ)、エタノール(８Ｌ)を反応容器中で混合し、５
０℃で攪拌し、ここへ７－（４－クロロブトキシ）－１Ｈ－キノリン－２－オン(２．８
０ｋｇ)を混合し、還流下９時間攪拌した。溶媒を常圧で８Ｌ濃縮後、９０℃ で１時間攪
拌した。その後、９℃まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水(８Ｌ)、及びエタノール(６
Ｌ)で順次洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物(４．８２ｋｇ
)、エタノール(９６Ｌ)を反応容器中で混合し、酢酸(４．８Ｌ)を流入した。還流下１時
間攪拌し粗生成物を溶解をした。塩酸(１．２９ｋｇ)を流入した後、１０℃に冷却した。
再度加熱し１時間還流させた後７℃まで冷却した。析出晶を遠心分離しエタノール(４．
８Ｌ)で洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン
－４－イル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン・塩酸塩
(５．０９ｋｇ)を得た。得られた７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－
ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン・塩酸塩(５．００ｋ
ｇ)、エタノール(４５Ｌ)、水３０Ｌを反応容器中で混合し、還流下攪拌し７－［４－（
４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－
キノリン－２－オン・塩酸塩を溶解させた。活性炭(５００ｇ)、水(５Ｌ)を加え、還流下
３０分間活性炭処理を行った。熱時ろ過後、ろ液を還流下攪拌しながら水酸化ナトリウム
(５１１ｇ)を水(１．５Ｌ)に溶解した溶液を反応容器に流入した。還流下３０分間攪拌後
、水(１０Ｌ)流入した後、４０℃付近まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水(１２５Ｌ)で
洗浄した。分離晶は８０℃で乾燥し、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イ
ル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン(３．７６ｋｇ)を
得た。
－イル－ピペラジン塩酸塩(３．１２ｋｇ)、エタノール(８Ｌ)を反応容器中で混合し、５
０℃で攪拌し、ここへ７－（４－クロロブトキシ）－１Ｈ－キノリン－２－オン(２．８
０ｋｇ)を混合し、還流下９時間攪拌した。溶媒を常圧で８Ｌ濃縮後、９０℃ で１時間攪
拌した。その後、９℃まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水(８Ｌ)、及びエタノール(６
Ｌ)で順次洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物(４．８２ｋｇ
)、エタノール(９６Ｌ)を反応容器中で混合し、酢酸(４．８Ｌ)を流入した。還流下１時
間攪拌し粗生成物を溶解をした。塩酸(１．２９ｋｇ)を流入した後、１０℃に冷却した。
再度加熱し１時間還流させた後７℃まで冷却した。析出晶を遠心分離しエタノール(４．
８Ｌ)で洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン
－４－イル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン・塩酸塩
(５．０９ｋｇ)を得た。得られた７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－
ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン・塩酸塩(５．００ｋ
ｇ)、エタノール(４５Ｌ)、水３０Ｌを反応容器中で混合し、還流下攪拌し７－［４－（
４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－
キノリン－２－オン・塩酸塩を溶解させた。活性炭(５００ｇ)、水(５Ｌ)を加え、還流下
３０分間活性炭処理を行った。熱時ろ過後、ろ液を還流下攪拌しながら水酸化ナトリウム
(５１１ｇ)を水(１．５Ｌ)に溶解した溶液を反応容器に流入した。還流下３０分間攪拌後
、水(１０Ｌ)流入した後、４０℃付近まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水(１２５Ｌ)で
洗浄した。分離晶は８０℃で乾燥し、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イ
ル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン(３．７６ｋｇ)を
得た。
【0260】
得られた７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル
）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン(３．２ｋｇ)、エタノール(６４Ｌ)、水(７
４Ｌ)、酢酸(１．７７ｋｇ)を反応容器中で混合し、酸性の混合液を調製した後、攪拌し
ながら還流することにより７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラ
ジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オンを溶解させた(還流温度：８
４℃）。－５℃まで冷却した後、得られた溶液を、０℃に冷却した２５％水酸化ナトリウ
ム(５．９ｋｇ)、水(５４Ｌ)の溶液に攪拌しながら３０分かけて流入し、ｐＨ１０の混合
液を調製した。その後、５℃以下で１時間攪拌した後、混合液を２０℃～３０℃に昇温し
、更に７時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで(具体
的には、濾液のｐＨが７になるまで)、水(３２０Ｌ)で洗浄した。恒量になるまで(すなわ
ち、それ以上重量が変化しない状態になるまで)固形物を風乾し、白色固体として７－［
４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－
１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物(未粉砕品、３．２１ｋｇ)を得た。
）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン(３．２ｋｇ)、エタノール(６４Ｌ)、水(７
４Ｌ)、酢酸(１．７７ｋｇ)を反応容器中で混合し、酸性の混合液を調製した後、攪拌し
ながら還流することにより７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラ
ジン－１－イル）－ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オンを溶解させた(還流温度：８
４℃）。－５℃まで冷却した後、得られた溶液を、０℃に冷却した２５％水酸化ナトリウ
ム(５．９ｋｇ)、水(５４Ｌ)の溶液に攪拌しながら３０分かけて流入し、ｐＨ１０の混合
液を調製した。その後、５℃以下で１時間攪拌した後、混合液を２０℃～３０℃に昇温し
、更に７時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで(具体
的には、濾液のｐＨが７になるまで)、水(３２０Ｌ)で洗浄した。恒量になるまで(すなわ
ち、それ以上重量が変化しない状態になるまで)固形物を風乾し、白色固体として７－［
４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）－ブトキシ］－
１Ｈ－キノリン－２－オン二水和物(未粉砕品、３．２１ｋｇ)を得た。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9a】
【図9b】
【図9c】
【図10a】
【図10b】
【図10c】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19a】
【図19b】
【図20a】
【図20b】
