特許 7295101 被覆方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-06-12

(45)【発行日】2023-06-20

(54)【発明の名称】被覆方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/14 20060101AFI20230613BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230613BHJP

   B01J 2/00 20060101ALI20230613BHJP

   B01J 2/12 20060101ALI20230613BHJP

   B01J 2/16 20060101ALI20230613BHJP

   B05D 7/00 20060101ALI20230613BHJP

   B05D 3/00 20060101ALI20230613BHJP

   B05D 1/22 20060101ALI20230613BHJP

   A61P 11/06 20060101ALN20230613BHJP

   A61K 31/569 20060101ALN20230613BHJP

【ＦＩ】

A61K9/14

A61K9/72

B01J2/00 B

B01J2/12

B01J2/16

B05D7/00 K

B05D3/00 B

B05D1/22

B05D3/00 D

A61P11/06

A61K31/569

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2020523045

(86)(22)【出願日】2018-07-11

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-09-03

(86)【国際出願番号】 EP2018068816

(87)【国際公開番号】W WO2019011998

(87)【国際公開日】2019-01-17

【審査請求日】2021-07-02

(31)【優先権主張番号】1711233.5

(32)【優先日】2017-07-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】520011902

【氏名又は名称】アストン パーティクル テクノロジーズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000752

【氏名又は名称】弁理士法人朝日特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アフザル・ウル・ラーマン モハメド

(72)【発明者】

【氏名】ジャスディップ・シン コーナー

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド ワイアット

(72)【発明者】

【氏名】エマン ダーマッシュ

【審査官】石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０６６４６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００３－２７５２８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５０７４７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５１５７９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０４７６５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５２３８２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０６１９７３６９（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】特開２００４－０１７０２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Drug Delivery System，2006年，Vol.21, No.4, pp.417-425

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ｂ０１Ｊ ２／００－ ２／３０

Ｂ０５Ｄ １／００－ ７／２６

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゲスト粒子で担体粒子を被覆する方法であって、
前記ゲスト粒子及び前記担体粒子を受容するチャンバーを規定する非貫通壁を有する円筒状処理管と、前記円筒状処理管の回転の軸線に少なくとも部分的に沿って前記チャンバー内に延びる中空シャフトであって、気体入口に接続した気体流路を規定し、且つ前記気体流路と前記チャンバーの間の流体連通を可能にする１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を有する、前記中空シャフトとを備える装置を提供することと、
前記チャンバーに前記ゲスト粒子及び前記担体粒子を加えることと、
前記気体入口から、前記中空シャフト中の前記気体流路に沿って、前記１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または前記１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通って、前記チャンバー中へ気体を流動させながら、８０～２００ｇの間の遠心（Ｇ）力を前記ゲスト粒子及び前記担体粒子に与えるように、軸線の周りで前記円筒状処理管を回転させること
を含み、
前記ゲスト粒子が吸入可能な薬物を含み、
前記吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径（体積基準で測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した値）が０．２～３８マイクロメートルの間であり、
前記気体が前記気体入口から流入する際の前記気体の流量が１～７５Ｌ／分であり、デアグロメレーションを生じさせ、担体粒子上にゲスト粒子を付着させる
方法。

【請求項2】

１００～２００ｇの間の遠心（Ｇ）力を与えるように、軸線の周りで前記円筒状処理管を回転させることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

８００～４０００ｒｐｍの間の速度で前記円筒状処理管を回転させることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記円筒状処理管を１８０分間まで回転させることを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径が、（体積基準で測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）１～６マイクロメートルの間である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記ゲスト粒子の平均粒径が、（体積基準で測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）５０ナノメートルを越える、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記担体粒子の平均粒径が前記吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径の５倍以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記担体粒子の平均粒径が５マイクロメートル以上である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記担体粒子の平均粒径が６０マイクロメートル以上である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記吸入可能な薬物ゲスト粒子の濃度が製剤の０．１～７０％ｗ／ｗの間である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法に関する。特に、本発明は、吸入可能な薬物ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法に関する。さらに、本発明は、可溶性／溶解性及び／または溶解速度を制御するために、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

担体及び／またはゲスト粒子の物理的または化学的特性を改変するために、微細なゲスト粒子で担体（コア／ホスト）粒子を被覆することが知られている。

【0003】

粒子に対して高いせん断力、機械力及び圧縮力をもたらすデバイスの使用によって、担体粒子の表面に吸着される程度まで、担体粒子への微細なゲスト粒子の接着を増大させることが可能である。こうしたデバイスは、最初に、微細なゲスト粒子と粗い担体粒子をデアグロメレートし、次いで、ゲスト粒子と担体粒子を混合し、最後に、高いせん断力、機械力及び圧縮力を使用して、ゲスト粒子を担体粒子に接着させなければならない。

【0004】

初期のデバイス（例えば、メカノフュージョン高せん断ミル（Mechanofusion high shear mill）及びハイブリダイザードライインパクター（Hybridizer dry impactor））は必要な高い力をもたらすことができたが、担体粒子の磨滅またはさらには破砕さえも引き起こすことが多かった。さらに、これらは熱を発生させ、それにより、医薬品グレードの材料及び熱不安定性粒子とともに使用するのに適さなかった。

【0005】

米国特許６１９７３６９号明細書は、内部ドラムの内壁の方へ粒子を押しやるように回転する、粒子を含む内部ドラムを有する、回転式流動床反応器を開示している。内部ドラムは、空気入口を有するケーシング内に含まれる。空気は、内部ドラム壁内の溝を通ってケーシングから内部ドラム中に半径方向内向きに流動し、遠心力が空気流と釣り合う場合に、粒子は流動化される。粒子は内部ドラム壁中の溝を通過する（または、溝の上のメッシュを通過する）ほど小さくてはならないので、粒径は制限される。

【0006】

国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２は、粒子を受容するためのチャンバーを規定する固体壁を有し、その軸線の周りで回転可能な円筒状処理管を有する装置を使用して、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法を開示している。中空シャフトは、円筒状処理管の軸線に少なくとも部分的に沿ってチャンバー内に延び、気体入口に接続した気体流路を規定する。中空シャフトは、気体流路とチャンバーの間の流体連通を可能にする、１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を備える。粒子（例えば、ポリマー性担体粒子及び薬物ゲスト粒子）をチャンバーに加えた後に、円筒状処理チャンバーをその軸線の周りで回転させ、気体入口から、中空シャフト中の気体流路に沿って、１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通って、チャンバー中へ気体を通過させる。

【0007】

使用時、（遠心力の結果としての）処理管の固体壁の内面に対する粒子の衝突及び粒子の流体化が任意の凝集したゲスト粒子の崩壊を生じさせ、次いで、担体粒子へのゲスト粒子の露出及び接着が可能になる。１つまたは複数の軸線方向に延びる溝／開口部の列を有する軸線方向に延びる中空シャフトを備えることにより、気体が半径方向外方向に発散するのが可能になる。半径方向外向きに方向づけられた気体流は遠心力と一致し、それにより遠心力を増強する（その結果、衝突力を増大させ、次にこれが、デアグロメレーション、露出及び接着を増大させる）。溝または開口部の列が軸線方向に延びるので、半径方向外向きの空気流が少なくとも１つの軸線方向に延びる気体のシートまたは「ブレード」を形成し、これが、いかなる著しい熱発生もなく、且ついかなる汚染リスクもなく、粒子のせん断力を増大させる。

【0008】

国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２は、イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）及びテオフィリン（経口投与される呼吸器用薬物）の経口投与製剤の製剤化のための装置の使用を開示している。これらの経口投与製剤については、薬物と担体の間の強い接着が望ましい。

【0009】

局部的及び全身的疾患の治療のために患者の肺に直接的に薬物を送達することは、経口投与製剤と比較して、以下のものを含めたいくつかの利点を提供する。すなわち、薄い拡散層を有する肺の大きな表面積、循環へ近接していること、及び肝臓の初回通過効果をバイパスする能力である。さらに、より低い用量が典型的には使用され、これにより、費用対効果が向上し、副作用が低減する。

【0010】

肺への薬物送達は、送達される薬物のエアロゾル化によって達成される。標的にされるサイズ範囲内のミクロンサイズの粒子または小滴が、肺への送達ために設計されている。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、粉末状の薬物を直接肺へ送達するように設計されている。ＤＰＩでは、流動特性及び含量均一性を向上させるために、１～５μｍの範囲のサイズの薬物粒子が、適切なより大きな担体、典型的にはラクトースと混合される／ブレンドされる。製剤は、バルク供給（多回用量）であるか、または単位用量送達システムに定量化された送達システム、例えば、硬質ゼラチンカプセルまたはブリスターパック中に入れられる。両方の場合で、製剤の再現性が重要である。製剤は含量の均一性を示さなければならず、一貫性があり且つ再現性のある様式で呼吸器系の下部に微粒子を送達するように設計されなければならない。

【0011】

上述したように、国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている装置は、ＡＰＩと担体粒子の間に強い接着をもたらすために使用される。したがって、国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている方法は、吸入可能な薬物製剤を製剤化するのには適さない。

【発明の概要】

【0012】

第１の態様では、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法であって、
粒子を受容するためのチャンバーを規定する固体壁を有する処理管と、円筒状処理管の回転の軸線に少なくとも部分的に沿ってチャンバー内に延びる中空シャフトであって、気体入口に接続した気体流路を規定し、且つ気体流路とチャンバーの間の流体連通を可能にする１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を有する、中空シャフトとを備える装置を提供することと、
チャンバーに粒子を加えることと、
気体入口から、中空シャフト中の気体流路に沿って、１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通って、チャンバー中へ気体を流動させながら、１０～２１００ｇの間の遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させること
を含み、
ゲスト粒子が吸入可能な薬物を含む、方法が提供される。

【0013】

本発明者らは、担体粒子と吸入可能な薬物を含むゲスト粒子とを１０～２１００ｇの間の遠心力にかけることが、担体粒子及びゲスト粒子の必要とされる初期の脱集魂、それに続く、輸送、貯蔵及びＤＰＩ製剤中へ組み込むための操作の間、担体／薬物粒子が結合したままであるのに十分な力による、担体粒子への薬物粒子の接着をもたらすことを発見した。本発明者らは、この方法が、吸入可能な薬物微粒子が呼吸器系の下部へ入ることができるように担体粒子から薬物粒子を解離させるための、患者がＤＰＩを使用している間の呼吸のための力を可能にする、吸入可能な薬物と担体粒子の間の接着レベルをもたらすこと、すなわち、この方法は、呼吸器系の下部への薬物粒子の効果的な送達を提供する最大化された微粒子画分（ＦＰＦ）を有する製剤をもたらすことをさらに発見した。この方法は、費用効率の高い、単一ステップの、高収率の生成方法を提供する。さらに、本発明者らは、得られた粒子は、非常に均質であり、厳格な含量均一性（５％未満、典型的には約２％の相対標準偏差（ＲＳＤ））を有することを発見した。

【0014】

本発明の随意の特徴をこれから述べる。これらは、単独で、または本発明の任意の態様との任意の組み合わせで適用可能である。

【0015】

Ｇ力は以下に示すように計算する。
Ｇ力（ｇ）＝１．１２×１０^－５×Ｒ×（ＲＰＭ）^２
（式中、Ｒは回転の半径（センチメートル）であり、ＲＰＭは毎分回転数である）。

【0016】

いくつかの実施形態では、方法は、１０～１０００ｇの間の、例えば、１２～１０００ｇの間、または４０～１０００ｇの間、または２０～８００ｇの間、または８０～８００ｇの間、または１００～２００ｇの間の遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させることを含む。

【0017】

ホスト担体粒子へのゲスト薬物粒子の接着レベル、したがって製剤のＦＰＦは、使用する遠心力を制御することによって制御することができる。本発明者らは、ＦＰＦとＧ力の間に非線形の二次関係が存在し、（Ｇ力）^２の増加はＦＰＦの減少をもたらすことを発見した。

【0018】

いくつかの実施形態では、方法は、１０～４０００ｒｐｍの間、例えば、１００～４０００ｒｐｍまたは８００～４０００ｒｐｍの間の速度で円筒状処理管を回転させることを含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、回転の半径（Ｒ）、すなわち円筒状処理管の半径は４～５０ｃｍの間、例えば４～２０ｃｍの間である。

【0020】

いくつかの実施形態では、結合物（しかし、まだ凝集したゲスト／ホスト粒子ではない）の面積／質量比は２～２０ｇ／ｃｍ^２の間であり、及び／または体積／質量比は１５～３０ｍｌ／ｇである。これらの実施形態では、Ｇ力は１０～８００ｇの間、例えば８０～８００ｇの間でもよい。

【0021】

いくつかの実施形態では、吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）１～６マイクロメートルの間である。

【0022】

吸入可能な薬物ゲスト粒子は、グルココルチコステロイド、例えば、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート及びモメタゾンフロエートを含むことができる。これは、短時間作用型ベータ－２アゴニスト、例えば、サルブタモール、硫酸テルブタリンまたはイプラトロピウム臭化物を損なうことができる。これは、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウムまたはシクレソニドを含むことができる。これは、長時間作用型ベータ－２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、インダカテロールマレイン酸塩、オロダテロール塩酸塩またはビランテロールトリフェニル酢酸塩を含むことができる。これは、抗ムスカリン剤、例えば、ウメクリジニウム臭化物、アクリジニウム臭化物、アディジニウム臭化物（adidinium bromide）、グリコピロニウム臭化物（グリコピロレート）またはチオトロピウム臭化物も含むこともできる。これは、粘液溶解剤、例えば、マンニトール及びドルナーゼアルファを含むことができる。抗感染剤、インスリンまたは抗がん剤は、吸入可能な薬物ゲスト粒子に対する、さらなる可能な選択肢である。一般に、吸入可能な薬物ゲスト粒子は、局部的または全身的作用のために気道に直接送達されることが意図される任意の薬物を含むことができる。

【0023】

さらに、吸入可能な薬物ゲスト粒子は生物学的薬剤（biologic）、例えば、モノクローナル抗体を含むことができる。

【0024】

いくつかの実施形態では、担体粒径は吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径の１０倍以上である。これは、得られた製剤の良好な流動性を確実にするのに役立つ。

【0025】

担体粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）６０マイクロメートル以上、例えば、６０～１９０マイクロメートルの間、例えば、６０～１５０マイクロメートルの間でもよい。担体粒径は９０マイクロメートル以上でもよい。好ましくは、これは、狭い（例えば、最大３５または５０ミクロン）粒径分布を有する。

【0026】

担体粒子は、ラクトース（例えば、還元糖としてのα－ラクトース一水和物）、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、α，α－トレハロース二水和物、デキストロース、グルコース一水和物、マルチトール、マルトース、キシリトールヒドロキシアパタイト、Ｄ－ラフィノース無水物またはラフィノース五水和物を含むことができる。担体粒子は、界面活性剤、またはポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ））、アミノ酸（例えば、ロイシン）、ステアリン酸マグネシウムまたはシクロデキストリンを含むこともできる。

【0027】

ゲスト材料／吸入可能な薬物の濃度は、全製剤組成物の０．１～７０％ｗ／ｗの間でもよい。

【0028】

ゲスト／担体の重量比は、典型的には、１：５００（０．２％）または１：２００（０．５％）から１：４（２５％）の間で変動する。

【0029】

いくつかの実施形態では、中空シャフトは、溝／開口部が円筒状処理管の軸線から０～９２％の間の相対距離に位置するような半径を有する。これは、脱集魂を増大させるのに役立つ。

【0030】

いくつかの実施形態では、方法は、随意に、１００ｐｓｉまで、例えば、２０～４０ｐｓｉの間の圧力で、気体入口から、中空シャフト中の気体流路に沿って、１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通って、チャンバー中へ気体（例えば、窒素）を流動させることを含む。気体の流速は、１～１００Ｌ／分の間、例えば、７５Ｌ／分まで、例えば、５または１０から５０Ｌ／分の間でもよい。窒素の使用は、粒子との気体の任意の相互作用または酸化を回避する。気体（例えば、窒素）は、気体流路に沿ってそれが流動する前に加熱されてもよい。気体流は、凝集体を分解するのを補助し、担体粒子上への薬物粒子の付着の程度を加減する。空気流の速度は、好ましくは、加えられるＧ力に逆相関する。

【0031】

装置はＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている通りでもよい。

【0032】

処理時間は、５～１２０分の間、好ましくは７．５～４０分の間、最も好ましくは１０～２０分の間でもよい。処理時間はＧ力及び管の回転速度に逆相関する。例えば、Ｇ力が１５０ｇを越える場合は、処理時間は５～１５分の間でもよく、Ｇ力が１００ｇ未満の場合は、処理時間は１０～４０分または１０～３０分でもよい。同様に、いくつかの実施形態（例えば、担体が、９５～１２５μｍの平均粒径及び１６０～１９０μｍのＤ９０（Ｄ９０は、粉末の９０％の粒径である）を有するＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ０１０である場合）では、１４００ｒｐｍを越える回転速度が使用される場合、処理時間は７分未満でもよいが、より低い回転速度については、処理時間は１０分を超えてもよい。

【0033】

バッチサイズは、５ｇ～３０００ｇの間、例えば、５ｇ～２０００ｇの間、または２０ｇ～３０００ｇの間でもよく、あるいは２０ｇ～２０００ｇの間、例えば、４００ｇ～３０００ｇの間、または４００ｇ～２０００ｇの間でもよい。

【0034】

第２の態様では、本発明は、第１の態様の方法に従って生成される薬物製剤を提供する。

【0035】

薬物製剤は、乾燥粉末吸入器で使用するためのものである。

【0036】

いくつかの実施形態では、薬物製剤のＦＰＦは５～１００％の間、例えば、５～８０％の間である。

【0037】

第３の態様では、本発明は、担体粒子に接着したゲスト粒子を含む薬物製剤であって、ゲスト粒子が吸入可能な薬物である、薬物製剤を提供する。

【0038】

薬物製剤は、乾燥粉末吸入器で使用するためのものである。

【0039】

いくつかの実施形態では、吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径は１～６マイクロメートルの間である。

【0040】

吸入可能な薬物ゲスト粒子は、グルココルチコステロイド、例えば、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート及びモメタゾンフロエートを含むことができる。これは、短時間作用型ベータ－２アゴニスト、例えば、サルブタモール、硫酸テルブタリンまたはイプラトロピウム臭化物を損なうことができる。これは、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウムまたはシクレソニドを含むことができる。これは、長時間作用型ベータ－２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、インダカテロールマレイン酸塩、オロダテロール塩酸塩またはビランテロールトリフェニル酢酸塩を含むことができる。これは、抗ムスカリン剤、例えば、ウメクリジニウム臭化物、アクリジニウム臭化物、アディジニウム臭化物（ａｄｉｄｉｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、グリコピロニウム臭化物（グリコピロレート）またはチオトロピウム臭化物も含むこともできる。これは、粘液溶解剤、例えば、マンニトール及びドルナーゼアルファを含むことができる。抗感染剤、インスリンまたは抗がん剤は、吸入可能な薬物ゲスト粒子に対する、さらなる可能な選択肢である。一般に、吸入可能な薬物ゲスト粒子は、局部的または全身的作用のために気道に直接送達されることが意図される任意の薬物を含むことができる。

【0041】

さらに、吸入可能な薬物ゲスト粒子は生物学的薬剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）、例えば、モノクローナル抗体を含むことができる。

【0042】

吸入可能な薬物は、微粒子化された粒子、凝集したリポソームまたは凝集したナノ粒子を含むことができる。

【0043】

吸入可能な薬物は、熱不安定性である、及び／または水分感受性である、及び／または破砕感受性である、及び／または汚染を受けやすい可能性がある。

【0044】

いくつかの実施形態では、担体粒径は吸入可能な薬物ゲスト粒子の平均粒径の１０倍以上である。これは、得られた製剤の良好な流動性を確実にするのに役立つ。

【0045】

担体粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）６０マイクロメートル以上、例えば、６０～１９０マイクロメートルの間、例えば、６０～１５０マイクロメートルの間でもよい。担体粒径は９０マイクロメートル以上でもよい。好ましくは、これは、狭い（例えば、最大３５または５０ミクロン）粒径分布を有する。

【0046】

担体粒子は、ラクトース（例えば、還元糖としてのα－ラクトース一水和物）、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、α，α－トレハロース二水和物、デキストロース、グルコース一水和物、マルチトール、マルトース、キシリトールヒドロキシアパタイト、Ｄ－ラフィノース無水物またはラフィノース五水和物を含むことができる。担体粒子は、界面活性剤、またはポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ））、アミノ酸（例えば、ロイシン）、ステアリン酸マグネシウムまたはシクロデキストリンを含むこともできる。

【0047】

担体粒子は、熱不安定性である、及び／または水分感受性である、及び／または破砕感受性である、及び／または汚染を受けやすい可能性がある。

【0048】

いくつかの実施形態では、薬物製剤のＦＰＦは５～１００％の間、例えば、５～８０％の間である。

【0049】

いくつかの実施形態では、薬物製剤は９５～１０５％（ＲＳＤ ０～３％）の含量均一性を有する。

【0050】

第４の態様では、本発明は、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法であって、
粒子を受容するためのチャンバーを規定する固体壁を有する処理管を備える装置を提供することと、
チャンバーに粒子を加えることと、
遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させること
を含み、
担体粒子とゲスト粒子のうちの一方が可溶性／溶解性を有する材料を含み、他方が可溶性／溶解性制御剤を含む、方法を提供する。

【0051】

可溶性／溶解性を有する材料は、以下を包含する、可溶性／溶解性が低減した材料でもよい。すなわち、１ｇの材料が、（周囲温度及び周囲圧力で）溶解するのに３０～１００ｍｌの溶質を必要とする、少々可溶性の材料、１ｇの材料が、（周囲温度及び周囲圧力で）溶解するのに１００～１０００ｍｌの溶質を必要とする、わずかに可溶性の材料、１ｇの材料が、（周囲温度及び周囲圧力で）溶解するのに１０００～１００００ｍｌの溶質を必要とし得る、非常にわずかに可溶性の材料、１ｇの材料が、（周囲温度及び周囲圧力で）溶解するのに１００００ｍｌより多くの溶質を必要とし得る、不溶性材料である。この場合、可溶性／溶解性制御剤は、可溶性／溶解性促進剤でもよい。

【0052】

他の実施形態では、可溶性／溶解性を有する材料は、１ｇの材料が＜３０ｍｌの溶質に溶解する可溶性材料でもよい。

【0053】

第５の態様では、本発明は、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための方法であって、
粒子を受容するためのチャンバーを規定する固体壁を有する処理管を備える装置を提供することと、
チャンバーに粒子を加えることと、
遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させること
を含み、
担体粒子とゲスト粒子のうちの一方が薬物を含み、他方が可溶性／溶解性制御剤を含む方法を提供する。

【0054】

本発明者らは、可溶性／溶解性制御剤及び材料／薬物を含む、ゲスト粒子及び担体粒子を遠心力にかけることが、担体粒子及びゲスト粒子の必要とされる初期の脱集魂、それに続く、担体粒子へのゲスト粒子の接着をもたらすことを発見した。本発明者らは、この方法が、材料／薬物の可溶性／溶解性（したがって、溶解速度）の制御を可能にするハイブリッド粒子をもたらすことをさらに発見した。

【0055】

本発明の随意の特徴をこれから述べる。これらは、単独で、または本発明の任意の態様との任意の組み合わせで適用可能である。

【0056】

いくつかの実施形態では、方法は、１００～１０００ｇの間、例えば、４０～１０００ｇの間、または８０～８００ｇの間、または１００～２００ｇの間の遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させることを含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、ゲスト粒子の平均粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）０．２～３８マイクロメートルの間である。

【0058】

いくつかの実施形態では、ゲスト粒子は材料／薬物を含み、担体粒子は可溶性／溶解性制御剤を含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、担体粒子は材料／薬物を含み、ゲスト粒子は可溶性／溶解性制御剤を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、担体粒径はゲスト粒子の平均粒径の５倍以上である。これは、担体粒子の表面へのゲスト粒子の良好な誘引及び得られた製剤の良好な流動性を確実にするのに役立つ。

【0061】

担体粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）５０マイクロメートル以上、例えば、５０～１０００マイクロメートルの間または５０～３５０マイクロメートルの間でもよい。担体粒径は９０マイクロメートル以上でもよい。好ましくは、これは、狭い（例えば、最大３５または５０ミクロン）粒径分布を有する。

【0062】

可溶性／溶解性制御剤は、以下のものを含むことができる。すなわち、陰イオン性界面活性剤、例えば、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基もしくはカルボン酸基を含むもの（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム）；陽イオン性界面活性剤；非イオン性界面活性剤（例えば、プルロニック（登録商標）、ポリソルベート、セトマクロゴール、セトステアリルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポロキサマー、ステアロイルマクロゴールグリセリドもしくはソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎ））；双性イオン性（両性）界面活性剤；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンもしくはリジン；糖、例えば、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、デンプンもしくはラクトース；水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、メチルセルロース；崩壊剤、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムもしくはデンプングリコール酸ナトリウム；シクロデキストリン；ビタミンＥ ＴＰＧＳ；エチルセルロース；または材料／薬物の湿潤化／制御された可溶化及び溶解を容易にするのに使用することができる任意の材料／材料の組み合わせ、である。

【0063】

薬物は、経口薬物送達について使用される生物薬剤学分類（ＢＣＳ）クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはクラスＩＶに分類される、任意の薬物を含むことができる。ＢＣＳクラスＩ薬物の例としては、アセトアミノフェン（パラセタモール）、クロロキン、ジルチアゼム、メトプロロール、ピロキシカム、塩酸プロプラノロール、テオフィリン及びベラパミルが挙げられる。ＢＣＳクラスＩＩ薬物の例としては、アミオダロン、アトルバスタチン、アジスロマイシン、カルバマゼピン、カルベジロール、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ダナゾール、ダプソン、ジクロフェナク、ジゴキシン、エリスロマイシン、フルルビプロフェン、グリピジド、グリセオフルビン、イブプロフェン、インジナビル、インドメタシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、メベンダゾール、ナプロキセン、オフロキサシン、フェニトイン、ピロキシカム、ラロキシフェン、リトナビル、サキナビル、スピロノラクトン、タクロリムス及びタモキシフェンが挙げられる。ＢＣＳクラスＩＩＩ薬物の例としては、アシクロビル、アテノロール、カプトプリル、シメチジン、メトホルミン、ネオマイシンＢ及びラニチジンが挙げられる。ＢＣＳクラスＩＶ薬物の例としては、アセタゾラミド、水酸化アルミニウム、アムホテリシンＢ、アプレピタント、アザチオプリン、クロロチアジド、クロルタリドン、ドセタキセル、エトラビリン、ファモチジン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インジナビル、ロピナビル、メベンダゾール、メトトレキサート、ネルフィナビル、ネオマイシン、パクリタキセル及びリトナビルが挙げられる。

【0064】

さらに、薬物は、生物学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体を含むことができる。

【0065】

ゲスト粒子の濃度は、０．５～７０ｗｔ％、例えば、０．５～４０ｗｔ％の間で変動し得る。

【0066】

担体粒子及び／またはゲスト粒子は、熱不安定性である、及び／または水分感受性である、及び／または破砕感受性である、及び／または汚染を受けやすい可能性がある。

【0067】

いくつかの実施形態では、方法は、１０～２１００ｇの間（例えば、１２～２１００ｇの間）の遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させることを含む。

【0068】

Ｇ力は以下に示すように計算する。
Ｇ力（ｇ）＝１．１２×１０^－５×Ｒ×（ＲＰＭ）^２
（式中、Ｒは回転の半径（センチメートル）であり、ＲＰＭは毎分回転数である）。

【0069】

いくつかの実施形態では、方法は、１０～２０００ｇ、例えば、４０～１０００ｇの間、８０～８００ｇの間、または１００～２００ｇの間の遠心（Ｇ）力を粒子に与えるように、軸線の周りで円筒状処理管を回転させることを含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、方法は、２５０～４０００ｒｐｍの間、例えば、１００～４０００ｒｐｍの間、または８００～４０００ｒｐｍの間の速度で、円筒状処理管を回転させることを含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、回転の半径（Ｒ）、すなわち円筒状処理管の半径は、４～５０ｃｍの間、例えば４～２０ｃｍの間である。

【0072】

いくつかの実施形態では、面積／質量比は２～２０ｇ／ｃｍ^２の間であり、及び／または体積／質量比は１５～３０ｍｌ／ｇである。これらの実施形態では、Ｇ力は８０～８００ｇの間でもよい。

【0073】

いくつかの実施形態では、装置は、円筒状処理管の回転の軸線に少なくとも部分的に沿ってチャンバー内に延びる中空シャフトであって、気体入口に接続した気体流路を規定し、且つ気体流路とチャンバーの間の流体連通を可能にする１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を有する、中空シャフトをさらに含み、方法は、気体入口から、中空シャフト中の気体流路に沿って、１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通って、チャンバー中へ気体を流動させることをさらに含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、中空シャフトは、溝／開口部が円筒状処理管の軸線から０～９２％の間の相対距離に位置するような半径を有する。これは、脱集魂を増大させるのに役立つ。

【0075】

いくつかの実施形態では、方法は、随意に、１００ｐｓｉまで、例えば、２０～４０ｐｓｉの間の圧力で、気体入口から、中空シャフト中の気体流路に沿って、１つもしくは複数の軸線方向に延びる溝または１つもしくは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通って、チャンバー中へ気体（例えば、窒素）を流動させることを含む。気体の流速は、１～１００Ｌ／分の間、例えば、７５Ｌ／分まで、例えば、５または１０から５０Ｌ／分の間でもよい。窒素の使用は、粒子との気体の任意の相互作用または酸化を回避する。気体（例えば、窒素）は、気体流路に沿ってそれが流動する前に加熱されてもよい。気体流は、凝集体を分解するのを補助し、担体粒子上への薬物粒子の付着の程度を加減する。空気流の速度は、好ましくは、加えられるＧ力に逆相関する。

【0076】

装置はＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている通りでもよい。

【0077】

可溶性／溶解性速度を制御するように設計された粉末の最適な性能のために、処理時間はＧ力に逆相関し、粉末は中程度から強程度の付着を必要とする。Ｇ力が高いほど、処理時間が短くなる。好ましい処理時間は、１０～１２０分、例えば１０～６０分の範囲である。大きなバッチサイズ（２または３ｋｇ）で、またはＧ力が１００ｇ未満というより低い範囲設定される場合は、より長い処理時間（例えば、１２０分まで）を使用してもよい。

【0078】

装置は国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている通りでもよい。

【0079】

第６の態様では、本発明は、第４の態様の方法に従って生成される薬物製剤を提供する。

【0080】

薬物製剤は経口投与のためのものでもよい。あるいは、これは、吸入可能製剤、注射可能製剤または局所製剤でもよい。

【0081】

第７の態様では、本発明は、担体粒子に接着したゲスト粒子を含む薬物製剤であって、担体粒子とゲスト粒子のうちの１つが薬物であり、もう１つが可溶性／溶解性制御剤である、薬物製剤を提供する。

【0082】

薬物製剤は経口投与のためのものでもよい。あるいは、これは、吸入可能製剤、注射可能製剤または局所製剤でもよい。

【0083】

いくつかの実施形態では、ゲスト粒子の平均粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）０．２～３８マイクロメートルの間である。

【0084】

いくつかの実施形態では、担体粒径は、可溶性／溶解性ゲスト粒子の平均粒径の５倍以上である。これは、担体粒子の表面への微細なゲスト粒子の良好な誘引及び得られた製剤の良好な流動性を確実にするのに役立つ。

【0085】

担体粒径は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した際に）５０マイクロメートル以上、例えば、５０～１０００マイクロメートルの間または５０～３５０マイクロメートルの間でもよい。担体粒径は９０マイクロメートル以上でもよい。好ましくは、これは、狭い（例えば、最大３５または５０ミクロン）粒径分布を有する。

【0086】

可溶性／溶解性制御剤は、以下のものを含むことができる。すなわち、陰イオン性界面活性剤、例えば、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基もしくはカルボン酸基を含むもの（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム）；陽イオン性界面活性剤；非イオン性界面活性剤（例えば、プルロニック（登録商標）、ポリソルベート、セトマクロゴール、セトステアリルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポロキサマー、ステアロイルマクロゴールグリセリドもしくはソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎ））；双性イオン性（両性）界面活性剤；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンもしくはリジン；糖、例えば、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、デンプンもしくはラクトース；水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、メチルセルロース；崩壊剤、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムもしくはデンプングリコール酸ナトリウム；シクロデキストリン；ビタミンＥ ＴＰＧＳ；エチルセルロース；または材料／薬物の湿潤化／制御された可溶化を容易にするのに使用することができる任意の材料／材料の組み合わせ。

【0087】

いくつかの実施形態では、可溶性／溶解性制御剤が微粒子化され得る。

【0088】

いくつかの実施形態では、薬物が微粒子化され得る。

【0089】

薬物は、経口薬物送達について使用される生物薬剤学分類（ＢＣＳ）クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはクラスＩＶに分類される、任意の薬物を含むことができる。ＢＣＳクラスＩ薬物の例としては、アセトアミノフェン（パラセタモール）、クロロキン、ジルチアゼム、メトプロロール、ピロキシカム、塩酸プロプラノロール、テオフィリン及びベラパミルが挙げられる。ＢＣＳクラスＩＩ薬物の例としては、アミオダロン、アトルバスタチン、アジスロマイシン、カルバマゼピン、カルベジロール、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ダナゾール、ダプソン、ジクロフェナク、ジゴキシン、エリスロマイシン、フルルビプロフェン、グリピジド、グリセオフルビン、イブプロフェン、インジナビル、インドメタシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、メベンダゾール、ナプロキセン、オフロキサシン、フェニトイン、ピロキシカム、ラロキシフェン、リトナビル、サキナビル、スピロノラクトン、タクロリムス及びタモキシフェンが挙げられる。ＢＣＳクラスＩＩＩ薬物の例としては、アシクロビル、アテノロール、カプトプリル、シメチジン、メトホルミン、ネオマイシンＢ及びラニチジンが挙げられる。ＢＣＳクラスＩＶ薬物の例としては、アセタゾラミド、水酸化アルミニウム、アムホテリシンＢ、アプレピタント、アザチオプリン、クロロチアジド、クロルタリドン、ドセタキセル、エトラビリン、ファモチジン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インジナビル、ロピナビル、メベンダゾール、メトトレキサート、ネルフィナビル、ネオマイシン、パクリタキセル及びリトナビルが挙げられる。

【0090】

さらに、薬物は、生物学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体を含むことができる。

【0091】

ゲスト粒子含量は、０．５～７０ｗｔ％、例えば、０．５～４０ｗｔ％の間で変動し得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、ゲスト粒子は薬物を含み、担体粒子は可溶性／溶解性制御剤を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、担体粒子は薬物を含み、ゲスト粒子は可溶性／溶解性制御剤を含む。

【0094】

添付の図面を参照して、本発明の実施形態をこれから例として記載する。

【図面の簡単な説明】

【0095】

【図1】ＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている装置の概略図である。

【図2】フルチカゾンプロピオネート／ラクトース製剤の含量均一性及びＲＳＤを示す図である。

【図3】フルチカゾンプロピオネート／ラクトース製剤について、収集された呼吸域微粒子の量及び放出用量パーセンテージを示す図である。

【図4】さらなるフルチカゾンプロピオネート／ラクトース製剤の含量均一性及びＲＳＤを示す図である。

【図5】さらなるフルチカゾンプロピオネート／ラクトース製剤について、収集された呼吸域微粒子の量及び放出用量パーセンテージを示す図である。

【図6】フルチカゾンプロピオネート及び試料製剤のＳＥＭ画像を示す図である。

【図7】対照に対する、乾燥被覆されたカルバマゼピン製剤の溶解／時間プロファイルを示す図である。これは、乾燥被覆後の薬物の溶解の向上を強調する。

【図8】対照に対する、ピロキシカム／ＰＶＰ製剤の溶解／時間プロファイルを示す図である。これは、乾燥被覆後の薬物の溶解の向上を強調する。

【図9】対照に対する、フェニトイン／ＰＶＰ製剤の溶解／時間プロファイルを示す図である。これは、乾燥被覆後の薬物の溶解の向上を強調する。

【図10】対照に対する、カルバマゼピン／ＳＬＳ製剤の溶解／時間プロファイルを示す図である。これは、乾燥被覆後の薬物の溶解の向上を強調する。

【図11】薬物溶解の速度を制御するために使用される異なるポリマーを有するカルバマゼピンの溶解時間プロファイルを示す図である。

【図12】薬物溶解の速度を調整するために２つの速度制御ポリマーの様々な組み合わせを有するカルバマゼピンの溶解時間プロファイルを示す図である。

【図13】薬物溶解の速度を制御するために異なる速度制御ポリマーを有するフルクロキサシリンナトリウムの溶解／時間プロファイルを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0096】

図１は、国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている、ゲスト粒子で担体粒子を被覆するための装置１である。この装置は、アクリルまたはステンレス鋼（ＧＭＰグレード）から形成され、滑らかな内壁を有する、円筒状処理管２を備える。管２はその軸線の周りで回転可能であり、約５００ｃｍ^３の体積を有するチャンバー３を規定する固体壁を有する。ステンレス鋼から形成される中空シャフト４は、管２の軸線に沿ってチャンバー３内に延びる。中空シャフトは、管２の一方の軸端６に位置する気体入口５に接続し、管２の反対側の軸端８の気体出口７に接続している、気体流路を規定する。

【0097】

中空シャフト４は、シャフトの周りに円周方向に一定の間隔で置かれた、軸線方向に整列した４列の開口部９を備える。開口部９は、中空シャフト４内の気体流路からチャンバー３中へ延びる。

【0098】

開口部の列は、処理中に１、２、または３列を遮断することができるように、選択的に遮断可能である。

【0099】

開口部９は、チャンバー３中に気体流を集中させるように調整可能な直径を有し、中空シャフト４の軸端へ向かう開口部９’は、それぞれの流動配向器（非表示）を含み、これは、チャンバー３の軸端の方へ気体流を曲げる。

【0100】

装置１は、管２の回転を駆動するための駆動モーター１０をさらに備える。駆動モーター１０は、ベルト１２を介して、気体入口５に隣接する管２の軸端６に付けられたハブ１１に連結している。中空シャフト４は、ハブ１１の軸心を通り抜ける。

【0101】

駆動モーター１０は、４０００ｒｐｍまでの速度でベルト１２を介して管２及びハブ１１を回転させるように適合される。駆動モーターは、中空シャフト４の回転速度を監視し、維持するための回転センサー（非表示）を含む。

【0102】

装置１は、チャンバーの外部に据え付けられた、チャンバー内の温度を監視するための赤外線温度センサー１３をさらに備える。

【0103】

装置１は、チャンバー３ー内の圧力の増大がないことを確実にするようにチャンバー内の圧力を調節するための圧力調節システム１４をさらに備える。

【0104】

回転センサー、温度センサー１３及び圧力調節システム１４は、ＬａｂＶＩＥＷソフトウェアまたは同等のソフトウェアを実行するコンピューターシステム（非表示）にフィードバックを提供する。

【0105】

装置１は、気体入口５に接続した窒素源１５をさらに備える。気体源１５は、８０ｐｓｉまで、例えば、２０～８０ｐｓｉの間の圧力で窒素を気体入口５に供給するように適合される。

【0106】

装置１を使用するために、担体粒子及びゲスト粒子が管２のチャンバー３内に入れられる。これらは、中空シャフトが（ステンレス鋼ガスケットを使用して）チャンバーに適合され、密閉される前に、チャンバーのどちらかの端に導入される。

【0107】

担体粒子は、（粒子体積を測定するレーザー回折粒径分析器を使用して測定した場合に）ゲスト粒子の粒径の少なくとも５倍の粒径を有する。

【0108】

気体入口５は、窒素気体供給源１５に接続している。

【0109】

管２は、管２の軸端６に付けられたハブ１１を回転させる駆動モーター１０及びベルト１２によって、４０００ｒｐｍまでの速度で回転させられる。

【0110】

管２が回転すると、粒子は、管２の壁の滑らかな内面の方へ粒子を押しやる遠心力にかけられる。

【0111】

窒素源１５からの窒素は、気体入口５に流動し、気体流路に沿って中空シャフト４を通って流動する。残りの気体は、４列の開口部９を通ってチャンバー３中に進む。

【0112】

開口部９を通過する気体は半径方向外方向に発散し、これは、遠心力と一致し、それにより、管の固体壁の内面に対する粒子の衝突力を増大させる。これは、次に、ゲスト粒子が担体粒子に吸着する力を増大させ、それにより、２つの粒子間の接着を増大させる。

【0113】

開口部９が、中空シャフト４に沿って軸線方向に延びる列をなしているので、中空シャフト４から出る空気は、軸線方向に延びる「空気ブレード」を形成し、これは、粒子に加えられるせん断力を増大させ、それにより、粒子間の接着をさらに増大させる。

【0114】

以下に述べるように、フルチカゾンプロピオネート及びラクトース一水和物を使用する実験を行なった。

【0115】

実施例１－フルチカゾンプロピオネート／ラクトース一水和物に関する研究
フルチカゾンプロピオネートは、抗炎症作用を有する強力なグルココルチコステロイドである。これは、気道内の炎症を抑制するために、喘息患者の治療のための吸入可能な薬物製剤で使用される。吸入により呼吸器系を介して送達される場合は、これは低用量しか必要とせず、体循環中にほんの少しのフルチカゾンしか吸収されず、それ故、任意の副作用を低減させる。

【0116】

ラクトース一水和物は、乾燥粉末吸入器製剤で最も一般に使用される担体賦形剤である。これは、その安全性、安定性及び毒性について非常に調べられているという利点がある。これは、複数の薬物に適合し、比較的価格が低い。

【0117】

０．５％ＤＰＩ製剤に対する含量均一性
ＷＯ２０１６／０６６４６２に記載されている被覆装置を使用して、フルチカゾンプロピオネート／ラクトース一水和物粒子を生成した。円筒状処理管は４．１２５ｃｍの半径を有していた。

【0118】

製剤ＡＰＴ－１～ＡＰＴ－４は、１０ｍｇの全用量から５０μｇのフルチカゾンプロピオネートを送達するように設計した。

【0119】

ラクトース一水和物担体粒子は、以下の２つの商業ブランドから選択した。すなわち、９５～１２５μｍの平均粒径及び１６０～１９０μｍのＤ９０（Ｄ９０は粉末の９０％の粒径である）を有するＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ０１０；ならびに６０μｍの平均粒径及び９０μｍのＤ９０を有するＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３、である。

【0120】

１～６μｍの平均粒径を有する微粉の形態のゲスト粒子として、フルチカゾンプロピオネートを用いた。

【0121】

担体粒子及びゲスト粒子を処理管に加えた。調製した３つのバッチの処理条件を表１に示す。

【表1】

【0122】

図２に示すように、４つのバッチのフルチカゾンプロピオネートの含量均一性は、低い相対標準偏差（ＲＳＤ）で、９７％を超えた。

【0123】

すべての実施例にわたって均一性が観察されたが、ＲＳＤから明らかなように、より長い処理時間及び／またはより高いＧ力が、より高いレベルの均質性をもたらすことが分かった。平均粒径がより大きいRespitose SV010は、ゲストフルチカゾン粒子とより大きな担体粒子の間のより高い誘引力のために、Respitose SV003と比較して、より高いレベルの均質性を示した。

【0124】

０．５％ＤＰＩ製剤の空気力学的性能
次に、Copley Scientificの新世代インパクター（ＮＧＩ）装置を使用する４つの製剤の空気力学的性能を、１～５μｍの間の空気力学的粒子直径のカットオフポイントを用いて、検討した。

【0125】

１０ｍｇの個々の試料を６つのゼラチンカプセル（サイズ３）中に充填し、次いで、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（商標）ＤＰＩデバイスを使用してＮＧＩ中に排出した。

【0126】

ヒトの吸入プロセス中の４Ｌの吸入空気を模倣するために、空気流量を６０Ｌ／分で４秒間設定した。放出割合は、口金、導入チューブ、プレセパレーター及びステージ１～８から回収され、ＨＰＬＣ分析されたフルチカゾンのパーセンテージに基づいて計算した。

【0127】

呼吸域微粒子の量は、カットオフ空気力学的直径内の回収された用量の合計であるが、微粒子割合（ＦＰＦ）は、理論的用量に対する、１～５μｍのカットオフ空気力学的直径内の回収された用量のパーセンテージである。図３に結果を示す。

【0128】

この結果は、設計されたプロセスパラメーター（Ｇ力）及び入力パラメーター（担体粒径）が、調整されたＦＰＦ（６～２７％ｗ／ｗ）及び放出用量に相当する３～１３μｇの範囲にわたる様々な量の呼吸域微粒子を送達する能力を示す。

【0129】

生成された製剤は、粉末の優れた流動性のために、高度な放出用量を示した。方法の最適化は、含量均一性及びブレンド均質性を脅かすことなく、標的にされるＦＰＦ％をもたらすことができることに留意されたい。

【0130】

実施例２－０．７１％ＤＰＩ製剤に対する含量均一性
ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、１４ｍｇの全用量から１００μｇ（０．７１％）を送達するために、より高い濃度のフルチカゾンプロピオネートを使用して、実験を行った。

【0131】

処理パラメーターを以下の表２に列挙する。

【表2】

【0132】

図４に示すように、含量均一性は、ＡＰＴ－５～ＡＰＴ－１２のすべてのバッチについて低いＲＳＤで、すべての製剤について高かった。

【0133】

０．７１％ＤＰＩ製剤の空気力学的性能
１００μｇフルチカゾンのＤＰＩ製剤の結果は図５で見ることができ、これは設計される方法が、含量均一性に対する厳しい制御を維持しながら、接着／脱離の程度によって生じる様々なパーセンテージのＦＰＦ及び放出用量を送達する能力を示す。

【0134】

結果は、４０％ものＦＰＦを達成することができたことを示す。放出用量は、製剤ＡＰＴ－８の場合のように、１００％に達することができた。

【0135】

選択された製剤の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像
図６は、（Ａ）１～５μｍの範囲の平均粒径を有するフルチカゾンプロピオネート粒子の表面のＳＥＭ画像を示す。１０００×及び５０００×の拡大率の画像は、微粒子が凝集していることを示す。図６Ｂ～図６Ｄは、本明細書に記載の方法を使用して処理した後のラクトース一水和物担体の表面上のフルチカゾンプロピオネートの分布を示す。フルチカゾンプロピオネートの分布及びデアグロメレーションの程度は、ＦＰＦの低減とともに増大することに留意されたい（Ｂ製剤は約６％のＦＰＦをもたらす高度な均質性及び分布を有し、Ｃ製剤は２２．６％のＦＰＦを有しており、その一方で、Ｄ製剤は２９．１％のＦＰＦを有していた）。

【0136】

実施例３－ポリビニルピロリドン担体粒子上の微粒子化されたカルバマゼピンゲスト粒子
国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、カルバマゼピン／ポリビニルピロリドン乾燥被覆機能化粒子を生成した。

【0137】

カルバマゼピン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（コリドンＫ２５）の様々な製剤を製造した。ＰＶＰは、およそ５９μｍの平均粒径及び１０２μｍのＤ９０を有する担体粒子として使用した。カルバマゼピンは、ゲスト粒子として働くための、微粒子化された状態のモデル難溶性薬物として用い、これは、５μｍの平均粒径及び１１．１６μｍのＤ９０を有していた。混合条件は、１９０．４ｇ、０．３８バールの気体圧力で固定し、混合時間は３０～６０分で変動させた。

【0138】

溶解速度は、バスケットアセンブリー溶解容器を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ溶解装置を使用して解析した。患者用量を模倣するために、標準的な２００ｍｇ用量の粉末を調べ、溶解条件は３７℃で維持し、バスケット装置は、蒸留水中で５０ｒｐｍで回転させた。粉末をバスケットに入れ、溶解装置中に浸し、４時間作動させた。所定の時間間隔で試料を取得し、各試料量を同量の新鮮な溶解媒質と置き換えて、シンク条件を維持した。各時点で、試料を適切に濾過し、ＨＰＬＣ装置を使用して薬物含量を解析した。すべての結果は３連で取得し、図７に示す。

【0139】

結果は、既製のカルバマゼピン及び微粒子化されたカルバマゼピンと比較した場合に、処理された粉末について溶解速度の増強及び最大溶解の増強を示した。すべての乾燥被覆された粉末は、可溶性／溶解性制御ポリマー（ＰＶＰ）の様々な濃度及び様々な処理時間で、溶解挙動の向上を示した。６０分間混合した５０：５０製剤は、４時間の期間にわたって難溶性薬物のほぼ９０％の薬物放出がある、最も有利な挙動をもたらし、これは、既製の薬物と比較した場合に、薬物溶解速度の１３０％の向上を強調するものである。すべての他の製剤も薬物溶解の同様の高い向上を示し、これは、低可溶性薬物の溶解速度を制御し増強する、本技術の能力を強調するものである。

【0140】

微粒子化されたカルバマゼピンは、粒子の凝集が原因で、極めて乏しい放出を示し、湿潤性のための表面積を減少させた。本発明の方法は、＞９８％の含量の均一性を有する担体を通じて薬物の均一な分布を可能にし、これにより、薬物粒子の完全な湿潤化及び溶解速度の増大が可能になった。本方法は、いかなる熱も発生せず、またはいかなる溶媒も使用しないので、不安定な薬物に理想的であり、新しい化学物質の７０％が難溶性であるために、可溶性／溶解性の制御／増強のためのこの処理方法は、薬物溶解速度を向上させるための理想的な解決法を提供する。

【0141】

実施例４－ポリビニルピロリドン担体粒子上の微粒子化されたピロキシカムゲスト粒子
国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、ピロキシカム／ＰＶＰ乾燥被覆機能化粒子を生成した。

【0142】

ピロキシカム及びＰＶＰ（コリドンＫ２５）の様々な製剤を製造した。ＰＶＰは、およそ５９μｍの平均粒径及び１０２μｍのＤ９０を有する担体粒子として使用した。ピロキシカムは、ゲスト粒子として働くための、微粒子化された状態のモデル難溶性薬物として用い、これは、３．３６μｍの平均粒径及び６．９８μｍのＤ９０を有していた。混合条件は、１９０．４ｇ、０．３８バールの気体圧力及び３０分の混合時間で固定した。

【0143】

溶解速度は、バスケットアセンブリー溶解容器を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ溶解装置を使用して解析した。患者用量を模倣するために、標準的な２０ｍｇ用量の粉末を調べ、溶解条件は３７℃で維持し、バスケット装置は、０．１Ｎ塩酸中で５０ｒｐｍで回転させた。粉末をバスケットに入れ、溶解装置中に浸し、４時間作動させた。所定の時間間隔で試料を取得し、各試料量を同量の新鮮な溶解媒質と置き換えて、シンク条件を維持した。各時点で、試料を適切に濾過し、ＨＰＬＣ装置を使用して薬物含量を解析した。すべての結果は３連で取得し、図８に示す。

【0144】

結果は、対照のピロキシカム単独と比較して、４時間の間隔の終わりに、溶解速度の増強及び最大溶解の大きな向上を示した。速度制御ポリマー（ＰＶＰ）の両方の濃度は溶解挙動の向上を強調し、７０％のＰＶＰが最も有利な性能を示した。この製剤は、２９．７％の放出を示す対照製剤と比較して、８８．５％の薬物放出を示し、これは、全体の溶解の１９７％の増大になった。８０％ＰＶＰ製剤で同様の挙動が観察され、これは、本技術が、その有利な処理条件を介して、溶解挙動を制御する及び向上させる能力を与えることを強調するものである。

【0145】

実施例５－ポリビニルピロリドン担体粒子上の微粒子化フェニトインゲスト粒子
国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、フェニトイン／ＰＶＰ乾燥被覆機能化粒子を生成した。

【0146】

フェニトイン及びＰＶＰ（コリドンＫ２５）／微粒子化ラウリル硫酸ナトリウムの様々な製剤を製造した。ＰＶＰは、およそ５９μｍの平均粒径及び１０２μｍのＤ９０を有する担体粒子として使用した。ピロキシカムは、ゲスト粒子として働くための、微粒子化された状態のモデル難溶性薬物として用い、これは、１１．４４μｍの平均粒径及び１９．０５μｍのＤ９０を有していた。混合条件は、１９０．４ｇ、０．３８バールの気体圧力及び３０分の混合時間で固定した。

【0147】

溶解速度は、バスケットアセンブリー溶解容器を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ溶解装置を使用して解析した。患者用量を模倣するために、標準的な２００ｍｇ用量の粉末を調べ、溶解条件は３７℃で維持し、バスケット装置は、蒸留水中で５０ｒｐｍで回転させた。粉末をバスケットに入れ、溶解装置中に浸し、４時間作動させた。所定の時間間隔で試料を取得し、各試料量を同量の新鮮な溶解媒質と置き換えて、シンク条件を維持した。各時点で、試料を適切に濾過し、ＨＰＬＣ装置を使用して薬物含量を解析した。すべての結果は３連で取得し、図９に示す。

【0148】

３つの処理製剤の結果は、対照のフェニトイン製剤よりも高い最大溶解とともに、溶解速度の向上を強調した。５０：５０ＰＶＰ／フェニトイン製剤は、フェニトイン単独の４．７％の放出と比較して、１４％の放出をともなう最も向上した溶解挙動を示した。これは、最大溶解のおよそ１９７％の増大になった。ラウリル硫酸ナトリウム／ＰＶＰの組み合わせで同様の増大が観察され、これは、薬物の放出を向上させるため、及び調整するために、本方法が賦形剤及び処理パラメーターで調整され得て、薬物溶解プロファイルの制御を提供することができることを強調するものである。

【0149】

実施例６－カルバマゼピン担体粒子上の微粒子化されたラウリル硫酸ナトリウムゲスト粒子
国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、カルバマゼピン／ラウリル硫酸ナトリウム機能化粒子を生成した。

【0150】

最初の製剤は、７５ｗｔ％カルバマゼピンとともに２５ｗｔ％ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいたが、第２の製剤は、１２．５ｗｔ％ラウリル硫酸ナトリウム及び８７．５％カルバマゼピンを使用して生成した。

【0151】

既製のカルバマゼピンを使用し、これは、およそ９１μｍの平均粒径及び１５６μｍのＤ９０を有していた。ラウリル硫酸ナトリウムは、ゲスト粒子として微粒子化された状態で用い、これは、８μｍの平均粒径及び１５．６μｍのＤ９０を有していた。

【0152】

混合条件は、１９０．４ｇのＧ力、０．３８バールの気体（窒素）圧力及び３０分の混合時間で固定した。

【0153】

結果は、微粒子化されたラウリル硫酸ナトリウムでの乾燥被覆カルバマゼピンは、カルバマゼピン対照と比較した場合、カルバマゼピンの溶解速度及び最大溶解を増強することを示した。

【0154】

図１０で分かるように、約３８％の薬物放出を示した既製のカルバマゼピン（ＣＢＺ）と比較して、ＡＰＴ製剤２は、モデル不溶性薬物カルバマゼピンの約５４％の薬物放出を示し、ＡＰＴ製剤３は、約４８％の薬物放出を示し、これは、それぞれＡＰＴ製剤２及び３について、薬物溶解速度の４２％及び２５％の向上を強調するものである。

【0155】

この方法は溶解速度の向上をもたらし、含量の均一性が＞９８％である担体を介して薬物の均一な分布を可能にし、これにより、薬物粒子の完全な湿潤化及び溶解速度の増大が可能になった。

【0156】

この方法は薬物粒子の微粒子化を必要とせず、それによって、物理的不安定性を有する薬物に理想的なものになる。この方法に熱発生がないこと、及び溶媒がないことによって、この方法が不安定な薬物に理想的なものになる。

【0157】

実施例７－カルバマゼピン担体粒子上の微粒子化された溶解速度制御ゲストポリマー
国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、カルバマゼピン／溶解速度制御ゲストポリマーを処理した。

【0158】

図１１に示すように、薬物の溶解速度を調整／制御すると思われる被覆を生成するために、薬物と溶解速度制御ゲストポリマーの二成分混合物を様々な濃度で製造した。これは、薬物放出を所望のレベルに変えるために様々な材料を使用することに対する、この方法の柔軟性を示した。既製のカルバマゼピンを３種の異なる速度制御ポリマー；高粘性のポリ（エチレン）オキシド（賦形剤１）、低粘性のポリ（エチレン）（賦形剤２）及びエチルセルロース（賦形剤３）と混合した。

【0159】

混合条件は、１９０．４ｇのＧ力、０．３８バールの気体（窒素）圧力及び６０分の混合時間で固定した。

【0160】

結果は、速度制御ポリマーの選択によって、賦形剤２で観察されるように、薬物それ自体の放出と調和するように薬物の放出を調整することができること、あるいは薬物の放出を６０分の時間間隔にわたって非常に低レベルまで遅延させる／阻害することができる（賦形剤１は４％の放出を示し、賦形剤３は１．９％の放出を示す）ことを示した。低レベルの薬物放出は、薬物の臭気／味をマスクすることなどの適用に有用であると考えられ得、これは、低い薬物放出が薬物と味蕾の接触を阻害し、その結果、製剤の嗜好性を高めると思われるからである。

【0161】

図１２は、所望の薬物放出を達成するように放出プロファイルを調整するために、これらの溶解速度制御ポリマーのうちの２つとカルバマゼピンとの組み合わせを使用する。賦形剤１及び２を選択し、これは、これらが異なる粘性グレードのポリ（エチレン）オキシドであり、これらが反対の溶解プロファイルを与えたからである。図１２から分かるように、２つの速度制御ポリマーの組み合わせを変えることにより、６０分の期間後に異なる放出を達成するように放出プロファイルを調整することが可能になった。５０：５０の組み合わせは薬物単独と同様の全放出を示したが、最初の１０分において薬物の放出は抑えられ、これは、味がマスクされた製剤にとって理想的なプロファイルであると思われ、これによって、放出が最初の５～１０分において最小であるはずであり、次いで、薬物単独と同様に増大するはずである。高粘性のポリ（エチレン）オキシドの濃度を増大させた場合は、溶解プロファイルがさらに抑えられ、これは、本技術及びポリマーの様々な組み合わせを使用して溶解を調整することができることを示唆する。

【0162】

実施例８－フルクロキサシリンナトリウム担体粒子上の微粒子化された溶解速度制御ゲストポリマー
国際公開ＷＯ２０１６／０６６４６２の装置を使用して、フルクロキサシリンナトリウム／溶解速度制御ゲストポリマーを処理した。

【0163】

図１３に示すように、薬物の溶解速度を調整／制御すると思われる被覆を生成するために、薬物と溶解速度制御ゲストポリマーの二成分混合物を様々な濃度で製造した。これは、カルバマゼピンなどの低可溶性薬物とともにフルクロキサシリンナトリウムなどの非常に可溶性の薬物を使用することに対する、この方法の柔軟性を示すためであった。既製のフルクロキサシリンナトリウムを３種の異なる速度制御ポリマー；高粘性のポリ（エチレン）オキシド（賦形剤５）、低粘性のポリ（エチレン）（賦形剤３）及びエチルセルロース（賦形剤６）と混合した。

【0164】

溶解速度は、バスケットアセンブリー溶解容器を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ溶解装置を使用して解析した。患者用量を模倣するために、標準的な２５０ｍｇ用量の粉末を調べ、溶解条件は３７℃で維持し、バスケット装置は、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で５０ｒｐｍで回転させた。粉末をバスケットに入れ、溶解装置中に浸し、６０分にわたって作動させた。所定の時間間隔で試料を取得し、各試料量を同量の新鮮な溶解媒質と置き換えて、シンク条件を維持した。各時点で、試料を適切に濾過し、ＨＰＬＣ装置を使用して薬物含量を解析した。すべての結果は３連で取得した。

【0165】

混合条件は、１９０．４ｇのＧ力、０．３８バールの気体（窒素）圧力及び６０分の混合時間で固定した。

【0166】

図１３は、異なる溶解速度制御ポリマーで被覆されたフルクロキサシリンナトリウム二成分混合物の結果を強調する。再度、異なる速度制御ポリマーが、その放出を遅延させる／阻害する薬物の放出プロファイルを変えることができることが分かる。この場合、フルクロキサシリンナトリウムは非常に可溶性であり、単独で評価した場合は、１分以内に完全な放出を示す。ここに提示するデータは、すべての溶解速度制御ポリマーが、様々なレベルで薬物の放出を遅延させることを示す。さらに、データは、様々な濃度の賦形剤４を提示し、フルクロキサシリンナトリウムの表面上のゲスト賦形剤の量を増大させると、より著しい被覆が達成されるために、薬物の放出がさらに遅延することを提示した。

【0167】

上記の代表的な実施形態とともに本発明を記載してきたが、本開示を考慮すれば、多くの均等な修正及び変形が当業者には明白になるであろう。したがって、上記の本発明の代表的な実施形態は、例示的であり、限定的ではないと見なされる。特許請求の範囲で定義されるように、本発明の範囲から逸脱することなく、記載される実施形態に対する様々な変更を行なうことができる。

【0168】

上記で言及されるすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6(A)】

【図6(B)】

【図6(C)】

【図6(D)】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】