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特許7295692２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-06-13
(45)【発行日】2023-06-21
(54)【発明の名称】２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体
(51)【国際特許分類】
C07C 59/66 20060101AFI20230614BHJP
C07C 51/43 20060101ALI20230614BHJP
【ＦＩ】
C07C59/66
C07C51/43
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2019085666
(22)【出願日】2019-04-26
(65)【公開番号】P2019210277
(43)【公開日】2019-12-12
【審査請求日】2022-04-15
(31)【優先権主張番号】P 2018104335
(32)【優先日】2018-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000243272
【氏名又は名称】本州化学工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100162396
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 泰之
(74)【代理人】
【識別番号】100202430
【弁理士】
【氏名又は名称】太田 千香子
(72)【発明者】
【氏名】佐久間 大地
(72)【発明者】
【氏名】山根 健太郎
(72)【発明者】
【氏名】溝口 隼
(72)【発明者】
【氏名】須藤 健
(72)【発明者】
【氏名】小寺 雅斗
【審査官】高橋 直子
(56)【参考文献】
【文献】特開２００１－７２８７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／０４３０６０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】JI, Fengying et al.，Synthesis of 1,1'-bi-2,2'-naphthol diethers，Zhongshan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban，1996年，Vol. 35, No. 3，pp. 120-123，ISSN 0529-6579
【文献】GHOSH, Kumaresh et al.，(rac)-1,1'-Binaphthyl-Based Simple Receptors Designed for Fluorometric Discrimination of Maleic and，The Journal of Physical Chemistry B，2011年，Vol. 115, No. 26，pp. 8597-8608，ISSN 1520-5207
【文献】LEHN, Jean Marie et al.，Synthesis and properties of chiral macrotricyclic ligands. Complexation and transport of chiral mole，Helvetica Chimica Acta，1978年，Vol. 61, No. 7，pp. 2407-2418，ISSN 0018-019X
【文献】DIETRICH, Bernard et al.，Chiral macrobicyclic and macrotricyclic ligands，Angewandte Chemie，1974年，86(12)，443-4
【文献】COLUCCINI, Carmine et al.，Locked chromophores as CD and NMR probes for the helical conformation of tetraamidic macrocycles，Organic & Biomolecular Chemistry，2010年，Vol. 8, No. 8，pp. 1807-1815，ISSN 1477-0520
【文献】BICKLEY, Jamie et al.，Dirhodium(II) carboxylate complexes as building blocks. cis-Chelating dicarboxylic acids designed to，New Journal of Chemistry，2004年，28(3)，425-433
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ５９／６６
Ｃ０７Ｃ ５１／４３
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１５～２２０℃の範囲であり、かつ、ゆるみ嵩密度が０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲であることを特徴とする、２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体。
【請求項2】
結晶体をテトラヒドロフランに溶解させて得られた３０重量％溶液のハーゼン色数（ＡＰＨＡ）が、１００以下である請求項１に記載の２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体。
【請求項3】
下記溶媒（１）～（５）の何れかにより晶析することを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶体の製造方法。（１）総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上
（２）総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒から選択される１種以上
（３）総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒から選択される１種以上
（４）総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒から選択される１種以上
（５）総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上と水との混合溶媒
【請求項4】
下記溶媒（１´）～（５´）の何れかにより晶析することを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。（１´）メチルイソブチルケトンまたは２－オクタノン
（２´）シクロヘキサノン
（３´）テトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン
（４´）γ－ブチロラクトンまたはγ－バレロラクトン
（５´）アセトンと水との混合溶媒またはメチルエチルケトンと水との混合溶媒
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ジカルボン酸化合物の新規な結晶体とその製造方法に関する。詳しくは、２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルにおいて、示差走査熱量分析による特定範囲の吸熱ピークトップ温度を有し、かつ、特定範囲のゆるみ嵩密度である結晶体に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、ビナフタレン骨格を有するジカルボン酸成分を重合成分とする、ポリエステル樹脂やポリエステルカーボネート樹脂は、高屈折率および低複屈折等の光学特性に優れ、高度の耐熱性を具備することから、光ディスク、透明導電性基盤、光学フィルター等の光学部材の原料として期待されている。中でも、下記化学式で表される化学構造を有する、２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチル（以下、「化合物Ａ」という。）を重合成分として製造される樹脂は、特に、光学特性に優れるとして着目されている（例えば、特許文献１～４等）。
上記式で表される化合物Ａの製造方法としては、下記反応式に示すように、１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジオールとクロロ酢酸エチル等のハロゲン化酢酸エステルとを反応させて、得られたジエステル体を加水分解する方法が知られている（例えば、特許文献５等）。しかしながら、当該反応により得られた化合物Ａは、精製されることなく粗生成物のまま、塩化チオニルや塩化オキサリル等により酸クロライド体に変換されて使用されることが多いため、精製方法の検討や報告は未だなされていない。
また、本発明者が、化合物Ａの製造を繰り返したところ、当該ジカルボン酸化合物には特性の異なる結晶が存在することが判明した。
【化1】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開２００１－０７２８７２号公報
【文献】特開２０１８－００２８９３号公報
【文献】特開２０１８－００２８９４号公報
【文献】特開２０１８－００２８９５号公報
【文献】特開２００８－０２４６５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は、上述した事情を背景としてなされたものであって、光学特性に優れる樹脂原料として好適な化合物Ａの新たな結晶体の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者は、上述の課題解決のために鋭意検討した結果、特定の溶媒を用いて晶析することにより、示差走査熱量分析による特定範囲の吸熱ピークトップ温度を有し、かつ、特定範囲のゆるみ嵩密度である化合物Ａの結晶体が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
本発明は以下の通りである。
１．示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１５～２２０℃の範囲であり、かつ、ゆるみ嵩密度が０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲であることを特徴とする、２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体。
２．結晶体をテトラヒドロフランに溶解させて得られた３０重量％溶液のハーゼン色数（ＡＰＨＡ）が、１００以下である１．に記載の２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体。
３．下記溶媒（１）～（５）の何れかにより晶析することを特徴とする、１．または２．に記載の結晶体の製造方法。
（１）総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上
（２）総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒から選択される１種以上
（３）総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒から選択される１種以上
（４）総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒から選択される１種以上
（５）総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上と水との混合溶媒
４．下記溶媒（１´）～（５´）の何れかにより晶析することを特徴とする、３．に記載の製造方法。
（１´）メチルイソブチルケトンまたは２－オクタノン
（２´）シクロヘキサノン
（３´）テトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン
（４´）γ－ブチロラクトンまたはγ－バレロラクトン
（５´）アセトンと水との混合溶媒またはメチルエチルケトンと水との混合溶媒
１．示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１５～２２０℃の範囲であり、かつ、ゆるみ嵩密度が０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲であることを特徴とする、２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体。
２．結晶体をテトラヒドロフランに溶解させて得られた３０重量％溶液のハーゼン色数（ＡＰＨＡ）が、１００以下である１．に記載の２，２’－ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチルの結晶体。
３．下記溶媒（１）～（５）の何れかにより晶析することを特徴とする、１．または２．に記載の結晶体の製造方法。
（１）総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上
（２）総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒から選択される１種以上
（３）総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒から選択される１種以上
（４）総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒から選択される１種以上
（５）総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上と水との混合溶媒
４．下記溶媒（１´）～（５´）の何れかにより晶析することを特徴とする、３．に記載の製造方法。
（１´）メチルイソブチルケトンまたは２－オクタノン
（２´）シクロヘキサノン
（３´）テトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン
（４´）γ－ブチロラクトンまたはγ－バレロラクトン
（５´）アセトンと水との混合溶媒またはメチルエチルケトンと水との混合溶媒
【発明の効果】
【0007】
本発明によれば、示差走査熱量分析による特定範囲の吸熱ピークトップ温度を有し、かつ、特定範囲のゆるみ嵩密度である化合物Ａの結晶体が提供可能である。
本発明の結晶体は、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が高く、かつ、ゆるみ嵩密度が高いという特徴を有することから、当該化合物の製造、使用、輸送等を効率よく実施することが可能である。さらに、当該化合物の結晶体を原料として光学樹脂を製造する際に、粉塵が舞うことを抑制することができ、製造設備への付着や詰まりを防止することができるほか、反応原料として使用する場合の反応容器の容量を小さくすることができるため、生産性の向上が期待できる。また、輸送時の容器の容量を小さくすることも可能であり、輸送コストを軽減することができるなど、操作性の面での優れた効果を発揮することができる。
さらに、本発明の結晶体は、晶析操作により得られるものであるから、高純度、低着色といった優れた特徴を有するものである。
すなわち、本発明の結晶体とその製造方法の提供は、樹脂原料等の工業的な使用において非常に有用である。
本発明の結晶体は、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が高く、かつ、ゆるみ嵩密度が高いという特徴を有することから、当該化合物の製造、使用、輸送等を効率よく実施することが可能である。さらに、当該化合物の結晶体を原料として光学樹脂を製造する際に、粉塵が舞うことを抑制することができ、製造設備への付着や詰まりを防止することができるほか、反応原料として使用する場合の反応容器の容量を小さくすることができるため、生産性の向上が期待できる。また、輸送時の容器の容量を小さくすることも可能であり、輸送コストを軽減することができるなど、操作性の面での優れた効果を発揮することができる。
さらに、本発明の結晶体は、晶析操作により得られるものであるから、高純度、低着色といった優れた特徴を有するものである。
すなわち、本発明の結晶体とその製造方法の提供は、樹脂原料等の工業的な使用において非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】実施例１で得られた結晶体の示差走査熱量分析データを示すチャート図である。
【図2】実施例２で得られた結晶体の示差走査熱量分析データを示すチャート図である。
【図3】実施例３で得られた結晶体の示差走査熱量分析データを示すチャート図である。
【図4】比較例１で得られた固体の示差走査熱量分析データを示すチャート図である。
【図5】比較例２で得られた固体の示差走査熱量分析データを示すチャート図である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物Ａは下記化学式で表される化合物である。
本発明の化合物Ａは下記化学式で表される化合物である。
【化3】
【0010】
＜合成方法について＞
本発明の化合物Ａの合成方法については、特に制限はないが、例えば、公知の１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジオールとクロロ酢酸エチル等のハロゲン化酢酸エステルとを反応させてジエステル体を得て、次いで、このジエステル体を加水分解する製造方法が挙げられる。
本発明の化合物Ａの合成方法については、特に制限はないが、例えば、公知の１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジオールとクロロ酢酸エチル等のハロゲン化酢酸エステルとを反応させてジエステル体を得て、次いで、このジエステル体を加水分解する製造方法が挙げられる。
【化4】
【0011】
＜晶析する工程について＞
本発明の製造方法は、（１）総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上、（２）総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒から選択される１種以上、（３）総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒から選択される１種以上、（４）総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒から選択される１種以上、または、（５）総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上と水との混合溶媒、これら溶媒（１）～（５）の何れかにより晶析することを特徴とするものである。
ここで、使用可能な総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒（１）としては、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、２－オクタノン等が挙げられ、中でも、水の溶解度が低いメチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、２－オクタノンが好ましい。使用可能な総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒（２）としては、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン等が挙げられ、中でも、シクロペンタノン、シクロヘキサノンが好ましい。使用可能な総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒（３）としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン等が挙げられ、中でも、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンが好ましい。使用可能な総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒（４）としては、γ－ブチロラクトン、γ－バレロラクトン、σ－バレロラクトン、ε－カプロラクトン等が挙げられ、中でも、γ－ブチロラクトン、γ－バレロラクトンが好ましい。水との混合溶媒として使用する鎖状ケトン（５）としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、２－オクタノン等が挙げられ、水の溶解度が高い、アセトン、メチルエチルケトンが好ましい。使用可能な水としては、特に限定されることなく、例えば、水道水、蒸留水、イオン交換水、天然水等を適宜使用することができる。
本発明の晶析工程に用いる化合物Ａは、化合物Ａを含む反応液を処理して得られる粗結晶、該粗結晶を再結晶した結晶、化合物Ａを含む溶液から溶媒を留出除去された残液等が挙げられる。非晶質のものでもよい。化合物Ａ自体は２種類の鏡像異性体が存在するが、本発明の晶析工程に用いる化合物Ａとしてはラセミ体が好ましく、得られる結晶もラセミ体が好ましい。
本発明の製造方法は、（１）総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上、（２）総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒から選択される１種以上、（３）総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒から選択される１種以上、（４）総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒から選択される１種以上、または、（５）総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒から選択される１種以上と水との混合溶媒、これら溶媒（１）～（５）の何れかにより晶析することを特徴とするものである。
ここで、使用可能な総炭素数が５～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒（１）としては、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、２－オクタノン等が挙げられ、中でも、水の溶解度が低いメチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、２－オクタノンが好ましい。使用可能な総炭素数が５～８個の範囲である環状ケトン溶媒（２）としては、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン等が挙げられ、中でも、シクロペンタノン、シクロヘキサノンが好ましい。使用可能な総炭素数が４～８個の範囲である環状エーテル溶媒（３）としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン等が挙げられ、中でも、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンが好ましい。使用可能な総炭素数が４～８個の範囲である環状エステル溶媒（４）としては、γ－ブチロラクトン、γ－バレロラクトン、σ－バレロラクトン、ε－カプロラクトン等が挙げられ、中でも、γ－ブチロラクトン、γ－バレロラクトンが好ましい。水との混合溶媒として使用する鎖状ケトン（５）としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、２－オクタノン等が挙げられ、水の溶解度が高い、アセトン、メチルエチルケトンが好ましい。使用可能な水としては、特に限定されることなく、例えば、水道水、蒸留水、イオン交換水、天然水等を適宜使用することができる。
本発明の晶析工程に用いる化合物Ａは、化合物Ａを含む反応液を処理して得られる粗結晶、該粗結晶を再結晶した結晶、化合物Ａを含む溶液から溶媒を留出除去された残液等が挙げられる。非晶質のものでもよい。化合物Ａ自体は２種類の鏡像異性体が存在するが、本発明の晶析工程に用いる化合物Ａとしてはラセミ体が好ましく、得られる結晶もラセミ体が好ましい。
【0012】
水との混合溶媒とせずに使用するメチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン等の鎖状ケトン溶媒（１）を用いる場合においては、化合物Ａを溶解させる溶媒量としては、用いる結晶や溶液に含まれる化合物Ａ１００重量部に対して、２５０～１０００重量部が好ましく、３００～８００重量部がより好ましく、４００～６００重量部がさらに好ましい。温度を上げて結晶すべてを溶解させる際は常圧下でも加圧下でもよく、４５０重量部以下では加圧下が好ましい。化合物Ａを該ケトン溶媒に溶解して得られた溶液をそのまま冷却して晶析してもよいが、該溶液から蒸留により該ケトン溶媒を留出させながら、若しくは留出させた後で冷却して結晶を析出させてもよい。化合物Ａ１００重量部に対して５００重量部以上の鎖状ケトン溶媒で溶解させた場合は、歩留まりを向上させるために該ケトン溶媒を留出させた方が好ましい。上記溶媒留出後の残液中の鎖状ケトン溶媒量について、使用した結晶１００重量部に対して１５０～４５０重量部に調整することが好ましく、２００～４００重量部がより好ましく、２５０～３００重量部がさらに好ましい。結晶を析出させる温度としては９０～１３０℃が好ましく、９５～１０５℃がより好ましい。溶媒留出にかける時間としては、２～１５時間が好ましく、４～１０時間がより好ましく、６～８時間がさらに好ましい。なお、化合物Ａのアルカリ金属塩が溶解した水溶液に上記鎖状ケトン溶媒を加えた後、酸を加えて、化合物Ａのケトン溶液を得ることもできる。その後、水層を分離し、得られた溶媒層に水を添加、撹拌して水層を分離除去する水洗操作を行い、上記と同様の操作を行い、化合物Ａの結晶を析出させればよい。
環状ケトン溶媒（２）、環状エーテル溶媒（３）、環状エステル溶媒（４）の何れかを用いる場合においては、化合物Ａを溶解させる溶媒量としては、用いる結晶や溶液に含まれる化合物Ａ１００重量部に対して、５０～６００重量部が好ましく、５０～４００重量部がより好ましく、１００～２００重量部がさらに好ましい。温度を上げて結晶すべてを溶解させる際は常圧下でも加圧下でもよい。化合物Ａを環状ケトン溶媒（１）、環状エーテル溶媒（２）、環状エステル溶媒（３）の何れかに溶解して得られた溶液をそのまま冷却して晶析してもよいが、該溶液から蒸留により該溶媒を留出させながら、若しくは留出させた後で冷却して結晶を析出させてもよい。結晶を析出させる温度としては、環状ケトン溶媒を用いる場合には、９０～１１０℃が好ましく、１００℃程度がより好ましい。環状エーテル溶媒を用いる場合には、５５～７５℃が好ましく、６０～７０℃がより好ましい。環状エステル溶媒を用いる場合には、９０～１３０℃が好ましく、１１５～１２５℃がより好ましい。
鎖状ケトン溶媒と水との混合溶媒（５）を使用する場合において、化合物Ａを溶解させる混合溶媒での鎖状ケトン溶媒濃度は、９５～６５重量％が好ましく、９０～７０重量％がより好ましく、８５～７５重量％がさらに好ましい。また、混合溶媒の使用量としては、化合物Ａ１００重量部に対して、１００～３５０重量部が好ましく、１５０～２５０重量部がより好ましい。上記鎖状ケトン溶媒と水との混合溶媒（５）に化合物Ａを加えて、加温すれば、化合物Ａが鎖状ケトン溶媒と水との混合溶媒（５）に溶解した溶液が得られるが、そのまま冷却しても溶媒量や水の量によっては結晶が析出しないか、若しくは、歩留まりが低い場合があるため、化合物Ａを総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒に溶解して得られた溶液に水を添加しながら結晶を析出させる、若しくは、水添加後に冷却して結晶を析出させることが好ましい。水添加後の晶析液中の鎖状ケトン溶媒と水の重量比は、鎖状ケトン溶媒１００重量部に対して水１５０～４００重量部が好ましく、２３０～３００重量部がより好ましい。混合溶媒に水を添加する際の結晶析出温度は、５５～６５℃が好ましく、６０℃程度がより好ましい。水の添加時間は、１～５時間が好ましく、１．５～２．５時間がより好ましく、２時間程度がさらに好ましい。
上記（１）～（５）何れかの溶媒を使用した晶析操作における、晶析時および結晶析出させた後の冷却速度としては、１時間あたり５～１５℃が好ましく、７～１２℃がより好ましい。また、結晶を析出させる際は、種晶を用いなくてもよいが、種晶を用いた方が好ましく、種晶なしで析出させた結晶を種晶として用いればよい。最終の冷却温度としては、２０～６０℃が好ましく、２５～３５℃がより好ましい。上記温度まで冷却後、析出した結晶をろ過操作により分離する。
環状ケトン溶媒（２）、環状エーテル溶媒（３）、環状エステル溶媒（４）の何れかを用いる場合においては、化合物Ａを溶解させる溶媒量としては、用いる結晶や溶液に含まれる化合物Ａ１００重量部に対して、５０～６００重量部が好ましく、５０～４００重量部がより好ましく、１００～２００重量部がさらに好ましい。温度を上げて結晶すべてを溶解させる際は常圧下でも加圧下でもよい。化合物Ａを環状ケトン溶媒（１）、環状エーテル溶媒（２）、環状エステル溶媒（３）の何れかに溶解して得られた溶液をそのまま冷却して晶析してもよいが、該溶液から蒸留により該溶媒を留出させながら、若しくは留出させた後で冷却して結晶を析出させてもよい。結晶を析出させる温度としては、環状ケトン溶媒を用いる場合には、９０～１１０℃が好ましく、１００℃程度がより好ましい。環状エーテル溶媒を用いる場合には、５５～７５℃が好ましく、６０～７０℃がより好ましい。環状エステル溶媒を用いる場合には、９０～１３０℃が好ましく、１１５～１２５℃がより好ましい。
鎖状ケトン溶媒と水との混合溶媒（５）を使用する場合において、化合物Ａを溶解させる混合溶媒での鎖状ケトン溶媒濃度は、９５～６５重量％が好ましく、９０～７０重量％がより好ましく、８５～７５重量％がさらに好ましい。また、混合溶媒の使用量としては、化合物Ａ１００重量部に対して、１００～３５０重量部が好ましく、１５０～２５０重量部がより好ましい。上記鎖状ケトン溶媒と水との混合溶媒（５）に化合物Ａを加えて、加温すれば、化合物Ａが鎖状ケトン溶媒と水との混合溶媒（５）に溶解した溶液が得られるが、そのまま冷却しても溶媒量や水の量によっては結晶が析出しないか、若しくは、歩留まりが低い場合があるため、化合物Ａを総炭素数が３～８個の範囲である鎖状ケトン溶媒に溶解して得られた溶液に水を添加しながら結晶を析出させる、若しくは、水添加後に冷却して結晶を析出させることが好ましい。水添加後の晶析液中の鎖状ケトン溶媒と水の重量比は、鎖状ケトン溶媒１００重量部に対して水１５０～４００重量部が好ましく、２３０～３００重量部がより好ましい。混合溶媒に水を添加する際の結晶析出温度は、５５～６５℃が好ましく、６０℃程度がより好ましい。水の添加時間は、１～５時間が好ましく、１．５～２．５時間がより好ましく、２時間程度がさらに好ましい。
上記（１）～（５）何れかの溶媒を使用した晶析操作における、晶析時および結晶析出させた後の冷却速度としては、１時間あたり５～１５℃が好ましく、７～１２℃がより好ましい。また、結晶を析出させる際は、種晶を用いなくてもよいが、種晶を用いた方が好ましく、種晶なしで析出させた結晶を種晶として用いればよい。最終の冷却温度としては、２０～６０℃が好ましく、２５～３５℃がより好ましい。上記温度まで冷却後、析出した結晶をろ過操作により分離する。
【0013】
＜乾燥する工程について＞
晶析により得られた結晶を乾燥することにより、晶析において使用した溶媒を除去することができる。晶析により得られた結晶を乾燥する際は、常圧でも減圧下でも良いが、工業的に実施する場合には、減圧下において実施する方がより効率的に、晶析において使用した溶媒を除去できることからも好適である。好ましくは減圧下６０～１２０℃、より好ましくは減圧下７０～１１０℃において実施することができる。
晶析により得られた結晶を乾燥することにより、晶析において使用した溶媒を除去することができる。晶析により得られた結晶を乾燥する際は、常圧でも減圧下でも良いが、工業的に実施する場合には、減圧下において実施する方がより効率的に、晶析において使用した溶媒を除去できることからも好適である。好ましくは減圧下６０～１２０℃、より好ましくは減圧下７０～１１０℃において実施することができる。
【0014】
＜本発明の結晶体＞
本発明の結晶体は、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１５～２２０℃の範囲であり、かつ、ゆるみ嵩密度が０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲であることを特徴とするものである。
本発明のゆるみ嵩密度は、一般的に、被測定顆粒を、一定容積の容器中に空洞をつくることなく、また容器に振動等の外力を加えずに均一に投入してその時の重量を測定し、重量を容器容積で除した値を求めることによって測定した値を意味し、例えば、多機能型粉体物性測定器マルチテスター（（株）セイシン企業製：ＭＴ―１００１型）等を用いて、後述する方法等により測定した結果から算出することができる。本発明の結晶体におけるゆるみ嵩密度は、０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲内でより大きな数値であることが好ましい。この数値範囲における下限値は、０．３３ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましく、０．４ｇ／ｃｍ３以上であることがより好ましい。この数値範囲における上限値は、０．６ｇ／ｃｍ３により近い数値が好ましく、０．５５ｇ／ｃｍ３以下若しくは０．５ｇ／ｃｍ３以下程度であっても良い。
後述する比較例で示す結晶体は、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１０℃，２１４℃，２１５℃の結晶体であっても、ゆるみ嵩密度は０．１２ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３であることから、本発明の結晶体は、これら比較例の結晶体に比べてゆるみ嵩密度の大きな改善が認められる。すなわち、本発明の結晶は、粉塵の抑制や製造設備への付着や詰まりを防止できるほか、反応原料として使用する場合の反応容器や輸送時の容器の容量を小さくすることができるため、生産性の向上や輸送コストを軽減することができるなど、操作性の面での優れた効果を発揮するものである。
本発明の結晶体は、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１５～２２０℃の範囲であり、かつ、ゆるみ嵩密度が０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲であることを特徴とするものである。
本発明のゆるみ嵩密度は、一般的に、被測定顆粒を、一定容積の容器中に空洞をつくることなく、また容器に振動等の外力を加えずに均一に投入してその時の重量を測定し、重量を容器容積で除した値を求めることによって測定した値を意味し、例えば、多機能型粉体物性測定器マルチテスター（（株）セイシン企業製：ＭＴ―１００１型）等を用いて、後述する方法等により測定した結果から算出することができる。本発明の結晶体におけるゆるみ嵩密度は、０．３～０．６ｇ／ｃｍ３の範囲内でより大きな数値であることが好ましい。この数値範囲における下限値は、０．３３ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましく、０．４ｇ／ｃｍ３以上であることがより好ましい。この数値範囲における上限値は、０．６ｇ／ｃｍ３により近い数値が好ましく、０．５５ｇ／ｃｍ３以下若しくは０．５ｇ／ｃｍ３以下程度であっても良い。
後述する比較例で示す結晶体は、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度が２１０℃，２１４℃，２１５℃の結晶体であっても、ゆるみ嵩密度は０．１２ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３であることから、本発明の結晶体は、これら比較例の結晶体に比べてゆるみ嵩密度の大きな改善が認められる。すなわち、本発明の結晶は、粉塵の抑制や製造設備への付着や詰まりを防止できるほか、反応原料として使用する場合の反応容器や輸送時の容器の容量を小さくすることができるため、生産性の向上や輸送コストを軽減することができるなど、操作性の面での優れた効果を発揮するものである。
【0015】
本発明の結晶体は、低着色という優れた特徴を有するものであり、具体的には、結晶体をテトラヒドロフラン（純度９７％以上）に溶解させて得られた３０重量％溶液のハーゼン色数（ＡＰＨＡ）が、１００以下であることが好ましい。中でも、当該ハーゼン色数（ＡＰＨＡ）が８０以下であることがより好ましく、６０以下であることが更に好ましく、３０以下であることが最も好ましい。本発明における低着色の結晶体を得るためには、上述の晶析する工程は窒素等の不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましく、乾燥する工程は窒素等の不活性ガス雰囲気下、または減圧下において実施することが好ましい。
【実施例】
【0016】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
分析方法は以下の通りである。
＜分析方法＞
１．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶体をアルミパンに精密に秤量し、示差走査熱量測定装置（（株）島津製作所製：ＤＳＣ－６０）を用いて、酸化アルミニウムを対照として下記操作条件により測定した。
（操作条件）
昇温速度 ：１０℃／ｍｉｎ
測定温度範囲：３０～２６０℃
測定雰囲気 ：開放、窒素５０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル量 ：３ｍｇ±１ｍｇ
２．ゆるみ嵩密度
多機能型粉体物性測定器マルチテスター（（株）セイシン企業製：ＭＴ―１００１型）を用い、容量２０ｃｍ３の測定用セルに、空気の隙間ができないように篩を通して結晶を静かに投入し、前記測定用セルが結晶で充填した時のセル内の結晶の重量ａ（ｇ）を測定し、下記計算式よりゆるみ嵩密度を算出した。
［計算式］
ゆるみ嵩密度（ｇ／ｃｍ３）＝結晶体の重量ａ（ｇ）÷２０ｃｍ３
３．粉末Ｘ線回析（ＸＲＤ）
結晶体０．１ｇをガラス試験板の試料充填部に充填し、粉末Ｘ線回析装置（（株）リガク製：SmartLab）を用いて、下記条件により測定した。
Ｘ線源 ：ＣｕＫα
スキャン軸 ：２θ／θ
モード ：連続
測定範囲 ：２θ＝５°～７０°
ステップ ：０．０１°
スピード計測時間：２θ＝２°／ｍｉｎ
ＩＳ ：１／２
ＲＳ ：２０．００ｍｍ
出力 ：４０ｋＶ－３０ｍＡ
４．色相（ＡＰＨＡ）
結晶をテトラヒドロフラン（富士フィルム和光純薬製、純度９７％以上）に溶解させて３０重量％溶液を得、テトラヒドロフランで下記測定機器の「標準校正」を実施後、３０重量％溶液の溶解色を測定した。
測定機器：日本電色工業（株）製 ＴＺ ６０００
分析方法は以下の通りである。
＜分析方法＞
１．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶体をアルミパンに精密に秤量し、示差走査熱量測定装置（（株）島津製作所製：ＤＳＣ－６０）を用いて、酸化アルミニウムを対照として下記操作条件により測定した。
（操作条件）
昇温速度 ：１０℃／ｍｉｎ
測定温度範囲：３０～２６０℃
測定雰囲気 ：開放、窒素５０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル量 ：３ｍｇ±１ｍｇ
２．ゆるみ嵩密度
多機能型粉体物性測定器マルチテスター（（株）セイシン企業製：ＭＴ―１００１型）を用い、容量２０ｃｍ３の測定用セルに、空気の隙間ができないように篩を通して結晶を静かに投入し、前記測定用セルが結晶で充填した時のセル内の結晶の重量ａ（ｇ）を測定し、下記計算式よりゆるみ嵩密度を算出した。
［計算式］
ゆるみ嵩密度（ｇ／ｃｍ３）＝結晶体の重量ａ（ｇ）÷２０ｃｍ３
３．粉末Ｘ線回析（ＸＲＤ）
結晶体０．１ｇをガラス試験板の試料充填部に充填し、粉末Ｘ線回析装置（（株）リガク製：SmartLab）を用いて、下記条件により測定した。
Ｘ線源 ：ＣｕＫα
スキャン軸 ：２θ／θ
モード ：連続
測定範囲 ：２θ＝５°～７０°
ステップ ：０．０１°
スピード計測時間：２θ＝２°／ｍｉｎ
ＩＳ ：１／２
ＲＳ ：２０．００ｍｍ
出力 ：４０ｋＶ－３０ｍＡ
４．色相（ＡＰＨＡ）
結晶をテトラヒドロフラン（富士フィルム和光純薬製、純度９７％以上）に溶解させて３０重量％溶液を得、テトラヒドロフランで下記測定機器の「標準校正」を実施後、３０重量％溶液の溶解色を測定した。
測定機器：日本電色工業（株）製 ＴＺ ６０００
【0017】
＜実施例１＞
２，２’－ ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチル（化合物Ａ）の結晶体（その１）
１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジオール （以下、「化合物ｂ」という。）５２ｇ、Ｎ－メチルピロリドン１５６ｇ、炭酸カリウム５８ｇ、ヨウ化カリウム５．２ｇを四つ口フラスコに仕込み、７０℃まで昇温し、同温で１時間撹拌した。反応液の温度を６５～７０℃に保ちながら、クロロ酢酸エチル６２ｇを滴下した。４時間撹拌後、水１５６ｇ及び水酸化カリウム３０ｇを加え、８５～９０℃で１３時間撹拌した。次いで水１３０ｇ、メチルイソブチルケトン(以下、「ＭＩＢＫ」という。) １５６ｇを加え、８０から８５℃に保ちながら１５分撹拌した後、水層を抜き取り、別の四つ口反応フラスコに移した。水層にＭＩＢＫ４１６ｇ及び水４１６ｇを添加し、濃塩酸１００ｇを８０～８５℃に保ちながら滴下し、同温度で３０分撹拌した。その後、静置して水層を除去し、得られた油層に水を加えて撹拌後、静置して水層を除去した。得られた油層から撹拌下に常圧蒸留により、水及びＭＩＢＫ２５２ｇを４時間かけて留出させた。蒸留開始から１時間後に、種晶を添加することなしに結晶が析出した。その後、１時間あたり１０℃の冷却速度で２５℃まで冷却し、析出した結晶をろ別して、乾燥を行い、化合物Ａの粉末結晶６０．７ｇ（収率：８２％）を取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９８．７％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１７℃、ゆるみ嵩密度は０．３４ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は５０であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図１に示す（試料量：２．３１１ｍｇ）。
２，２’－ ビス（カルボキシメトキシ）－１，１’－ビナフチル（化合物Ａ）の結晶体（その１）
１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジオール （以下、「化合物ｂ」という。）５２ｇ、Ｎ－メチルピロリドン１５６ｇ、炭酸カリウム５８ｇ、ヨウ化カリウム５．２ｇを四つ口フラスコに仕込み、７０℃まで昇温し、同温で１時間撹拌した。反応液の温度を６５～７０℃に保ちながら、クロロ酢酸エチル６２ｇを滴下した。４時間撹拌後、水１５６ｇ及び水酸化カリウム３０ｇを加え、８５～９０℃で１３時間撹拌した。次いで水１３０ｇ、メチルイソブチルケトン(以下、「ＭＩＢＫ」という。) １５６ｇを加え、８０から８５℃に保ちながら１５分撹拌した後、水層を抜き取り、別の四つ口反応フラスコに移した。水層にＭＩＢＫ４１６ｇ及び水４１６ｇを添加し、濃塩酸１００ｇを８０～８５℃に保ちながら滴下し、同温度で３０分撹拌した。その後、静置して水層を除去し、得られた油層に水を加えて撹拌後、静置して水層を除去した。得られた油層から撹拌下に常圧蒸留により、水及びＭＩＢＫ２５２ｇを４時間かけて留出させた。蒸留開始から１時間後に、種晶を添加することなしに結晶が析出した。その後、１時間あたり１０℃の冷却速度で２５℃まで冷却し、析出した結晶をろ別して、乾燥を行い、化合物Ａの粉末結晶６０．７ｇ（収率：８２％）を取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９８．７％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１７℃、ゆるみ嵩密度は０．３４ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は５０であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図１に示す（試料量：２．３１１ｍｇ）。
【0018】
＜実施例２＞
化合物Ａの結晶体（その２）
化合物ｂ１２１３ｇ、アセトニトリル３６３８ｇ、炭酸カリウム１３４６ｇ、ヨウ化カリウム１２１ｇを四つ口フラスコに仕込み、７０℃まで昇温し、同温度で１時間撹拌した。クロロ酢酸エチル１４６０ｇ、Ｎ－メチルピロリドン１３ｇの混合溶液を調製した後、反応液の温度を７０～８０℃に保ちながら、この混合溶液を滴下した。６時間撹拌後、水３０３２ｇを加え７０℃まで昇温した後、水層を除去した。次いで、３５％水酸化カリウム水溶液３３９２ｇを、反応液温度７０～８０℃に保ちながら滴下した。２時間後反応液を徐々に冷却して、２５℃でろ過を行い、化合物Ａのカリウム塩の結晶２１８０ｇを取得した。
続いて、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。得られたカリウム塩の結晶のうち２０５１ｇ（溶媒付着分：約１６重量％）を使用して、水３４３０ｇ、ＭＩＢＫ９７０２ｇを、四つ口フラスコに仕込み８０℃まで昇温し溶解させた。濃塩酸１２０７ｇを８０～８５℃に保ちながら滴下し、同温度で３０分撹拌した。その後水層を抜き取り、水を加え水洗を行った。次いで常圧で得られた油層から、蒸留で８時間かけて水およびＭＩＢＫ４７１３ｇを留出させた。蒸留開始から２時間経過した時点で、実施例１で得られた結晶１ｇを種晶として添加して晶析を行った。晶析液を２５℃まで１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却しろ過、次いで減圧下に乾燥を行い化合物Ａの結晶体１３９２ｇ（反応収率：８６．８％）を取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１７℃、ゆるみ嵩密度は０．４５ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は３０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)は、8.1、9.2、14.8、16.2、17.5、18.2、18.5、22.7、23.4、24.4、26.9、27.5、31.5、36.3、39.2であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図２に示す（試料量：２．９５２ｍｇ）。
化合物Ａの結晶体（その２）
化合物ｂ１２１３ｇ、アセトニトリル３６３８ｇ、炭酸カリウム１３４６ｇ、ヨウ化カリウム１２１ｇを四つ口フラスコに仕込み、７０℃まで昇温し、同温度で１時間撹拌した。クロロ酢酸エチル１４６０ｇ、Ｎ－メチルピロリドン１３ｇの混合溶液を調製した後、反応液の温度を７０～８０℃に保ちながら、この混合溶液を滴下した。６時間撹拌後、水３０３２ｇを加え７０℃まで昇温した後、水層を除去した。次いで、３５％水酸化カリウム水溶液３３９２ｇを、反応液温度７０～８０℃に保ちながら滴下した。２時間後反応液を徐々に冷却して、２５℃でろ過を行い、化合物Ａのカリウム塩の結晶２１８０ｇを取得した。
続いて、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。得られたカリウム塩の結晶のうち２０５１ｇ（溶媒付着分：約１６重量％）を使用して、水３４３０ｇ、ＭＩＢＫ９７０２ｇを、四つ口フラスコに仕込み８０℃まで昇温し溶解させた。濃塩酸１２０７ｇを８０～８５℃に保ちながら滴下し、同温度で３０分撹拌した。その後水層を抜き取り、水を加え水洗を行った。次いで常圧で得られた油層から、蒸留で８時間かけて水およびＭＩＢＫ４７１３ｇを留出させた。蒸留開始から２時間経過した時点で、実施例１で得られた結晶１ｇを種晶として添加して晶析を行った。晶析液を２５℃まで１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却しろ過、次いで減圧下に乾燥を行い化合物Ａの結晶体１３９２ｇ（反応収率：８６．８％）を取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１７℃、ゆるみ嵩密度は０．４５ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は３０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)は、8.1、9.2、14.8、16.2、17.5、18.2、18.5、22.7、23.4、24.4、26.9、27.5、31.5、36.3、39.2であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図２に示す（試料量：２．９５２ｍｇ）。
【0019】
＜実施例３＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ６０７ｇ、８０％アセトン水溶液１２２０ｇを四つ口フラスコに仕込み、５０℃まで昇温し溶解させた。内温を５５～６０℃に保ちながら、水１１００ｇを添加した。その後、実施例１で得られた結晶１ｇを種晶として添加し、５５～６０℃に保ちながら、水１１００ｇを２時間かけて添加し晶析を行った。晶析液を２５℃まで１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却しろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を５５２ｇ（精製収率：９０．９％）取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１８℃、ゆるみ嵩密度は０．４６ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は２０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.1、9.2、14.8、16.2、18.5、23.4、24.4、26.9、27.5、31.5、36.3、39.2であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図３に示す（試料量：１．９８８ｍｇ）。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ６０７ｇ、８０％アセトン水溶液１２２０ｇを四つ口フラスコに仕込み、５０℃まで昇温し溶解させた。内温を５５～６０℃に保ちながら、水１１００ｇを添加した。その後、実施例１で得られた結晶１ｇを種晶として添加し、５５～６０℃に保ちながら、水１１００ｇを２時間かけて添加し晶析を行った。晶析液を２５℃まで１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却しろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を５５２ｇ（精製収率：９０．９％）取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１８℃、ゆるみ嵩密度は０．４６ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は２０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.1、9.2、14.8、16.2、18.5、23.4、24.4、26.9、27.5、31.5、36.3、39.2であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図３に示す（試料量：１．９８８ｍｇ）。
【0020】
＜実施例４＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、２－オクタノン１２０ｇを四つ口フラスコに仕込み、１４５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１２７℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１８．５ｇ（精製収率：９２．５％）取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．３５ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は２０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.1、9.2、14.8、16.1、18.2、22.5、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、２－オクタノン１２０ｇを四つ口フラスコに仕込み、１４５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１２７℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１８．５ｇ（精製収率：９２．５％）取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．３５ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は２０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.1、9.2、14.8、16.1、18.2、22.5、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
【0021】
＜実施例５＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、９０％メチルエチルケトン水溶液３８．７ｇを四つ口フラスコに仕込み、７２℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し５５℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を６．５ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１６℃、ゆるみ嵩密度は０．３２ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は１０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.6、16.2、18.2、22.5、23.3、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、９０％メチルエチルケトン水溶液３８．７ｇを四つ口フラスコに仕込み、７２℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し５５℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を６．５ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１６℃、ゆるみ嵩密度は０．３２ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は１０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.6、16.2、18.2、22.5、23.3、24.3、26.8、36.3であった。
【0022】
＜実施例６＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０．１ｇ、シクロヘキサノン２０．２ｇを四つ口フラスコに仕込み、１４６℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１０３℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１３．７ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．３４ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は４０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.8、16.2、18.2、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０．１ｇ、シクロヘキサノン２０．２ｇを四つ口フラスコに仕込み、１４６℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１０３℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１３．７ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．３４ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は４０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.8、16.2、18.2、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
【0023】
＜実施例７＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５ｇ、テトラヒドロフラン１５．９ｇを四つ口フラスコに仕込み、６５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し５９℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を７．５ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．８％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．４３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は６０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.8、16.2、18.2、18.4、22.5、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５ｇ、テトラヒドロフラン１５．９ｇを四つ口フラスコに仕込み、６５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し５９℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を７．５ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．８％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．４３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は６０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.8、16.2、18.2、18.4、22.5、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
【0024】
＜実施例８＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５.１ｇ、１，４－ジオキサン１７．５ｇを四つ口フラスコに仕込み、１０１℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し７０℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を８．０ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．４％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．４１ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は８０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.1、14.6、16.1、18.2、22.5、23.4、24.4、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５.１ｇ、１，４－ジオキサン１７．５ｇを四つ口フラスコに仕込み、１０１℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し７０℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を８．０ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．４％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．４１ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は８０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.1、14.6、16.1、18.2、22.5、23.4、24.4、26.8、36.3であった。
【0025】
＜実施例９＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５ｇ、γ－ブチロラクトン１０ｇを四つ口フラスコに仕込み、１４０℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１０３℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１３．１ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．８％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．３３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は１３０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.7、16.1、18.2、22.5、23.3、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５ｇ、γ－ブチロラクトン１０ｇを四つ口フラスコに仕込み、１４０℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１０３℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１３．１ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．８％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．３３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は１３０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.7、16.1、18.2、22.5、23.3、24.3、26.8、36.3であった。
【0026】
＜実施例１０＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、γ－バレロラクトン２０ｇを四つ口フラスコに仕込み、１３５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１２３℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１６．７ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．７％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．４４ｇ／ｃｍ３であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.0、14.6、16.1、18.1、23.3、24.3、26.9、36.2であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、γ－バレロラクトン２０ｇを四つ口フラスコに仕込み、１３５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１２３℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１６．７ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．７％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．４４ｇ／ｃｍ３であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が8.0、14.6、16.1、18.1、23.3、24.3、26.9、36.2であった。
【0027】
＜比較例１＞
化合物ｂ４．０ｇ、炭酸カリウム３４．８ｇ、ブロモ酢酸２０．１ｇ、メタノール１１８ｍＬを四つ口フラスコに仕込み、加熱還流下６時間反応させた。反応液からメタノールを除去し水を加え、３Ｎ塩酸水溶液をｐＨが１になるまで加えた。反応液を分液ロートに移し、ベンゼン／ジエチルエーテル＝１：１の溶液３０ｍＬで５回抽出した。抽出した有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水後、エバポレーターで溶媒を留去し固体を取得した。上記反応を繰り返すことにより、分析に必要な量の固体を得た。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９６．０％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１４℃、ゆるみ嵩密度０．１２ｇ／ｃｍ３であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図４に示す（試料量：２．１３１ｍｇ）。
化合物ｂ４．０ｇ、炭酸カリウム３４．８ｇ、ブロモ酢酸２０．１ｇ、メタノール１１８ｍＬを四つ口フラスコに仕込み、加熱還流下６時間反応させた。反応液からメタノールを除去し水を加え、３Ｎ塩酸水溶液をｐＨが１になるまで加えた。反応液を分液ロートに移し、ベンゼン／ジエチルエーテル＝１：１の溶液３０ｍＬで５回抽出した。抽出した有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水後、エバポレーターで溶媒を留去し固体を取得した。上記反応を繰り返すことにより、分析に必要な量の固体を得た。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９６．０％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１４℃、ゆるみ嵩密度０．１２ｇ／ｃｍ３であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図４に示す（試料量：２．１３１ｍｇ）。
【0028】
＜比較例２＞
化合物ｂ４．０ｇ、炭酸カリウム３４．８ｇ、ブロモ酢酸２０．１ｇ、メタノール１１８ｍＬを四つ口フラスコに仕込み、加熱還流下６時間反応させた。反応液からメタノールを除去し水を加え、３Ｎ塩酸水溶液をｐＨが１になるまで加えた。析出した固体にベンゼン／石油エーテル＝１：１の溶液１５０ｍＬを加えたが、溶解しなかったためそのままろ過を行い、固体を取得した。上記反応を繰り返すことにより、分析に必要な量の固体を得た。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９８．３％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１０℃、ゆるみ嵩密度０．１４ｇ／ｃｍ３であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図５に示す（試料量：２．５３６ｍｇ）。
化合物ｂ４．０ｇ、炭酸カリウム３４．８ｇ、ブロモ酢酸２０．１ｇ、メタノール１１８ｍＬを四つ口フラスコに仕込み、加熱還流下６時間反応させた。反応液からメタノールを除去し水を加え、３Ｎ塩酸水溶液をｐＨが１になるまで加えた。析出した固体にベンゼン／石油エーテル＝１：１の溶液１５０ｍＬを加えたが、溶解しなかったためそのままろ過を行い、固体を取得した。上記反応を繰り返すことにより、分析に必要な量の固体を得た。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９８．３％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１０℃、ゆるみ嵩密度０．１４ｇ／ｃｍ３であった。
示差走査熱量分析データを示すチャート図を図５に示す（試料量：２．５３６ｍｇ）。
【0029】
＜比較例３＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、メチルエチルケトン１５８．３ｇを四つ口フラスコに仕込み、７９℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し４４℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１１．２ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．２３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は３０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.8、16.3、18.2、22.5、23.4、24.4、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ２０ｇ、メチルエチルケトン１５８．３ｇを四つ口フラスコに仕込み、７９℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し４４℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１１．２ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．２３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は３０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.8、16.3、18.2、22.5、23.4、24.4、26.8、36.3であった。
【0030】
＜比較例４＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５ｇ、酢酸ブチル２３７．１ｇを四つ口フラスコに仕込み、１２５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１１０℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１３．０ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．１８ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は３０であった。また、特徴的な2θ（deg）が9.2、14.8、16.1、18.2、22.5、23.3、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１５ｇ、酢酸ブチル２３７．１ｇを四つ口フラスコに仕込み、１２５℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し１１０℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を１３．０ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．９％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．１８ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は３０であった。また、特徴的な2θ（deg）が9.2、14.8、16.1、18.2、22.5、23.3、24.3、26.8、36.3であった。
【0031】
＜比較例５＞
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１０ｇ、シクロペンチルメチルエーテル２１０．１ｇを四つ口フラスコに仕込み、１０３℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し６０℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を６．５ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．２％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．２３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は９０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.7、16.2、18.2、22.5、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
実施例２で得られた化合物Ａを使用して、窒素雰囲気下において晶析する工程を行った。化合物Ａ１０ｇ、シクロペンチルメチルエーテル２１０．１ｇを四つ口フラスコに仕込み、１０３℃まで昇温し溶解させた後、１時間あたり１０℃の冷却速度で冷却し６０℃で結晶の析出を確認した。その後、晶析液を２５℃まで冷却し、ろ過、次いで減圧下に乾燥を行い、本発明の結晶体を６．５ｇ取得した。
高速液体クロマトグラフィー測定による純度は９９．２％、示差走査熱量分析による吸熱ピークトップ温度は２１５℃、ゆるみ嵩密度は０．２３ｇ／ｃｍ３、色相（ＡＰＨＡ）は９０であった。また、ＸＲＤの特徴的な2θ(deg)が9.2、14.7、16.2、18.2、22.5、23.4、24.3、26.8、36.3であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
