ホーム > 特許ランキング > テラ・ストーン株式会社
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特許7299307チミン核酸塩基をベースとするトリアゾロピリミジン類及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-06-19
(45)【発行日】2023-06-27
(54)【発明の名称】チミン核酸塩基をベースとするトリアゾロピリミジン類及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230620BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230620BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230620BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230620BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 146
C07D487/04 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2021512147
(86)(22)【出願日】2020-03-31
(86)【国際出願番号】 JP2020014810
(87)【国際公開番号】W WO2020204024
(87)【国際公開日】2020-10-08
【審査請求日】2021-12-06
(31)【優先権主張番号】P 2019071525
(32)【優先日】2019-04-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】517038084
【氏名又は名称】テラ・ストーン株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100149032
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 敏明
(72)【発明者】
【氏名】永松 朝文
【審査官】小森 潔
(56)【参考文献】
【文献】特開昭５９－１６７５９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００６／１３２２７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００２－０３７７８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６２－１３５４７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０１－５００９９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５６－０３２４７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】NAGAMATSU T. et al.，The First Reliable, General Synthesis of the 5-Oxo Derivatives of 5,6-Dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-c]p，Heterocycles，2002年，Vol 57, No. 4，pages 631 to 636，doi:10.3987/COM-02-9450
【文献】REGISTRY, RN 1934600-89-1，2016年06月19日
【文献】REGISTRY, RN 1367943-51-8，2012年04月15日
【文献】File:POCl3 246trichloropyridine.png，Last edited on 9 November 2015, [online]，Internet，2020年06月12日，https://commons.wikimedia.org/wiki/File:POCl3_246trichloropyridine.png
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の一般式（ＩＩＩ）【化1】
【請求項2】
Ｒが下記一般式（ＩＸ）
【化2】
【請求項3】
次の一般式（ＩＶ）【化3】
【請求項4】
Ｒにおけるフェニル基又は置換基を有するフェニル基が下記一般式（ＩＸ）
【化4】
【請求項5】
次の一般式（ＶＩ）【化5】
【請求項6】
次の一般式（ＶＩＩＩ）【化6】
【請求項7】
次の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍組成物。
【請求項8】
前記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のＲにおけるフェニル基又は置換基を有するフェニル基が下記一般式（ＩＸ）
【化12】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、核酸塩基のチミンやウラシルから誘導できる新規トリアゾロピリミジン類化合物及びその製造方法、及び該方法よって得られる種々の生理活性物質、特に抗腫瘍剤に関するものである。
【背景技術】
【0002】
Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒらにより基礎及び臨床にわたる広範な研究で抗悪性腫瘍剤としての評価が確立されたフルオロウラシル（５－フルオロウラシル、５－ＦＵ）は、フッ化ピリミジン系の代謝拮抗剤で、抗悪性腫瘍薬（抗がん剤）であり、ウラシルの５位水素原子がフッ素原子に置き換わった構造をしている。１９９０年代よりフルオロウラシルのプロドラッグ化などの改良を施し、より強い効果が期待される薬剤（内用薬）が開発され、市販されている。胃癌、肝癌、結腸・直腸癌、乳癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮体癌及び卵巣癌などの疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解として用いられている。更に、食道癌、肺癌及び頭頸部腫瘍などには他の抗がん剤又は放射線療法と併用して使用されている。前記既存の薬剤及びその代謝物は、核酸の合成を阻害（代謝拮抗）し、抗腫瘍効果を表すが、強い副作用等が予測されるため、前記薬剤を用いた治療には熟知した医師の判断の下で治療が行われている。副作用として、脱水症状、重篤な腸炎、骨髄機能抑制、ショック、アナフィラキシー様症状、白質脳症、うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症、急性腎不全、間質性肺炎、肝機能障害、黄疸、消化管潰瘍、重症な口内炎、急性膵炎、意識障害を伴う高アンモニア血症、肝・胆道障害（胆嚢炎、胆管壊死、肝実質障害等）及び手足症候群、嗅覚障害などの重大な副作用が知られている。
【0003】
一方、各種トリアゾロピリミジンの中で、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン骨格を有する化合物は、酸やアルカリ存在下又は熱的に容易にジムロート型転位を起こし、より安定な［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン骨格の化合物を生成することが知られており（下記非特許文献１を参照、該文献の全記載はここに開示として援用される。）、これまでに種々の誘導体が合成され、フレオマイシンの増強作用などが報告されている（下記非特許文献２及び３を参照、該文献の全記載はここに開示として援用される。）。また、核酸塩基のチミンから誘導できるトリアゾロピリミジンの８－メチル誘導体の構造異性体類については、３位に置換基を有する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン類及び２位に置換基を有する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン類の誘導体で、該置換基が水素原子、メチル及びフェニルである化合物のみが速報誌に報告されている（下記非特許文献４を参照、該文献の全記載はここに開示として援用される。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ著 Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１，２５０５－１５（１９７８）
【文献】Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕら著 Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９７－４０４（１９７８） ａｎｄ ３２， ２７１３－２６ （１９７９）
【文献】Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕら著 Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３２，２７１３－２６（１９７９）
【文献】Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕら著 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５７，Ｎｏ． ４，６３１－６３６（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
抗腫瘍活性などの種々の生理活性が期待されているにも関わらず、核酸塩基のチミンから誘導できるトリアゾロピリミジンの８－メチル誘導体の構造異性体類はこれまで前記化合物以外の８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン類（Ｉ）及び８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン類（ＩＩ）化合物は未だ報告されていない。また、５－クロロ－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物（ＩＩＩ）、抗がん剤として知られている５－フルオロウラシルから誘導できる８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物（ＩＶ）、８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物（Ｖ）、８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物（ＶＩ）、８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物（ＶＩＩ）、及び８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物（ＶＩＩＩ）については未だ報告されていない。
【0006】
そこで本発明者らは強力な抗癌剤である５－ＦＵ類縁化合物より、副作用の少ない、更には幹癌細胞に有効に作用する抗悪性腫瘍薬の探索を目的として、チミンや５－ＦＵより誘導できる二環性のトリアゾロピリミジン骨格に着目し、合成研究を行っている。
【0007】
したがって、本発明が解決しようとする課題は、抗腫瘍作用を有する、新規な種々のトリアゾロピリミジン誘導体の提供を主目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するトリアゾロピリミジン誘導体が抗腫瘍作用を有し、医薬として有用であることを見いだし、本発明を遂行した。本明細書において、新規な［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン骨格を有する化合物と転位異性体の［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン骨格の化合物及び類縁化合物類の製造及びそれらの抗腫瘍活性について述べる。
【0009】
したがって、本発明の態様によれば、以下の［１］～［１６］の態様のものが提供される。
［１］次の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒはアルキル基又はアリール基を示す。）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物。
［２］次の一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒはアルキル基又はアリール基を示す。）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物。
［３］次の一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒはアリール基を示す。）で表される５－クロロ－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物。
［４］次の一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表される８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物。
［５］次の一般式（Ｖ）
（式中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物。
［６］次の一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物。
［７］次の一般式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物。
［８］次の一般式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物。
［９］［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、医薬用組成物。
［１０］［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、抗腫瘍組成物。
［１１］医薬用組成物を製造するための、［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の使用。
［１２］［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む腫瘍の治療方法。
［１３］アルデヒドヒドラゾン化合物と酸化剤とを反応し、トリアゾロピリミジン化合物を得る工程を含む、［１］、［２］、［４］、［５］又は［７］のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
［１４］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン化合物を溶媒中で加熱し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物を得る工程を含む、［２］又は［８］に記載の化合物の製造方法。
［１５］トリアゾロピリミジン化合物の５位がオキソである化合物をオキシ塩化リン中で加熱還流し、トリアゾロピリミジン化合物の５位がクロル基である化合物を得る工程を含む、［３］に記載の化合物の製造方法。
［１６］ヒドラジノ化合物とオルトエステルとを反応し、トリアゾロピリミジン化合物を得る工程を含む、［４］～［８］のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
［１］次の一般式（Ｉ）
【化1】
［２］次の一般式（ＩＩ）
【化2】
［３］次の一般式（ＩＩＩ）
【化3】
［４］次の一般式（ＩＶ）
【化4】
［５］次の一般式（Ｖ）
【化5】
［６］次の一般式（ＶＩ）
【化6】
［７］次の一般式（ＶＩＩ）
【化7】
［８］次の一般式（ＶＩＩＩ）
【化8】
［９］［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、医薬用組成物。
［１０］［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、抗腫瘍組成物。
［１１］医薬用組成物を製造するための、［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の使用。
［１２］［１］～［８］に記載の化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む腫瘍の治療方法。
［１３］アルデヒドヒドラゾン化合物と酸化剤とを反応し、トリアゾロピリミジン化合物を得る工程を含む、［１］、［２］、［４］、［５］又は［７］のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
［１４］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン化合物を溶媒中で加熱し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物を得る工程を含む、［２］又は［８］に記載の化合物の製造方法。
［１５］トリアゾロピリミジン化合物の５位がオキソである化合物をオキシ塩化リン中で加熱還流し、トリアゾロピリミジン化合物の５位がクロル基である化合物を得る工程を含む、［３］に記載の化合物の製造方法。
［１６］ヒドラジノ化合物とオルトエステルとを反応し、トリアゾロピリミジン化合物を得る工程を含む、［４］～［８］のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
【発明の効果】
【0010】
本発明の一態様であるトリアゾロピリミジン化合物は、癌細胞の増殖阻害活性を有し、フッ化ピリミジン系の代謝拮抗剤で、既に抗悪性腫瘍剤として臨床で使用されている５－ＦＵ（５－フルオロウラシル、ウラシルの５位水素原子がフッ素原子に置き換わった構造）や核酸塩のチミン構造を内蔵した縮合化合物であることから、本発明の一態様であるトリアゾロピリミジン化合物を含む組成物は、種々の腫瘍を治療するための抗腫瘍薬（抗がん剤）として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下、本発明の一態様であるトリアゾロピリミジン化合物、製造方法及び該化合物を含む医薬用組成物の詳細について説明するが、本発明の技術的範囲は本項目の事項によってのみに限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の態様を取り得る。
【0012】
本明細書において、「腫瘍」とは、当該技術分野において知られる意味の腫瘍であれば特に限定されず、例えば細胞が生体内の制御に反して自律的に過剰に増殖することによってできる組織塊のことを指す。
【0013】
本明細書において、抗腫瘍とは、腫瘍を構成する細胞の増殖の阻害、腫瘍を構成する細胞の浸潤の抑制、又は腫瘍を構成する細胞の減弱もしくは死滅のことを指す。すなわち、抗腫瘍作用とは、上記の細胞増殖阻害等の作用を指す。
【0014】
本発明の一態様のトリアゾロピリミジン化合物は前記一般式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）で表されるものであり、式中のＲは前記定義のとおりである。Ｒで表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１～７の直鎖又は分岐鎖を有する低級アルキル基が例示される。また、アリール基としてはフェニル基及び置換基を有するフェニル基が例示される。フェニル基を修飾する置換基（以下、フェニル置換基とよぶ。）としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はカルボキシル基を示し、置換基の数は１～５個である。
【0015】
このようなアリール基を具体的に例示すれば、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１～５のアルキル基を有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１～５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１～５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニルなどのハロゲノフェニル基；メチレンジオキシフェニル基；ヒドロキシフェニル基；ニトロフェニル基；シアノフェニル基；カルボキシフェニル基などが挙げられる。
【0016】
アリール基は下記一般式（ＩＸ）
（式中、Ｘ１～Ｘ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基又はカルボキシル基からなる群から選択される基を示す。）
で表される置換基である。
【化9】
で表される置換基である。
【0017】
本発明の一態様のトリアゾロピリミジン化合物によれば、細胞増殖阻害作用の点で、Ｒはアリール基が好ましく、フェニル置換基がハロゲン原子、ニトロ基又はニトリル基であるアリール基がより好ましい。
【0018】
本発明の一態様の８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－オン化合物（Ｉ）及び８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－オン化合物（ＩＩ）として、Ｓｃｈｅｍｅ １に記載の官能基を有する化合物が挙げられる。Ｓｃｈｅｍｅ １に記載のＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基を示す。例えば、４－ＭｅＯ－Ｃ６Ｈ４は４位にメトキシ基を示す。以下、本明細書中及び文脈中においても同様である。
【0019】
本発明の一態様の化合物の合成法について以下に説明する。
一般式（Ｉ）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物の置換基Ｒが、Ｓｃｈｅｍｅ １に記載のａ－ｆ、ｓ及びｔで示される置換基である化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔ及び一般式（ＩＩ）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物の置換基ＲがＳｃｈｅｍｅ １に記載のａ－ｔで示される置換基である化合物５ａ－ｔにおいて、Ｒがアルキル及びアリール基の双方のトリアゾロピリミジン化合物の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ １）。
Ｓｃｈｅｍｅ １中、Ｒはエチル基又はアリール基を示す。
本明細書中において、ＭｅＯＨはメタノールを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、Ａｃはアセチル基を示し、Ｐｂ（ＯＡｃ）４は四酢酸鉛を示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示し、そしてＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示す。
一般式（Ｉ）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物の置換基Ｒが、Ｓｃｈｅｍｅ １に記載のａ－ｆ、ｓ及びｔで示される置換基である化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔ及び一般式（ＩＩ）で表される８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物の置換基ＲがＳｃｈｅｍｅ １に記載のａ－ｔで示される置換基である化合物５ａ－ｔにおいて、Ｒがアルキル及びアリール基の双方のトリアゾロピリミジン化合物の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ １）。
【化10】
Ｓｃｈｅｍｅ １中、Ｒはエチル基又はアリール基を示す。
本明細書中において、ＭｅＯＨはメタノールを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、Ａｃはアセチル基を示し、Ｐｂ（ＯＡｃ）４は四酢酸鉛を示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示し、そしてＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示す。
【0020】
すなわち、化合物１にヒドラジン水和物を加熱反応させることにより、Ｓｃｈｅｍｅ １で表されるヒドラジノ化合物２が得られる（第１工程）。次に、該化合物２に各種アルデヒドを反応させることにより、アルデヒドヒドラゾン化合物３ａ－ｒを得ることができる（第２工程）。ついで、該化合物３ａ－ｆにトリフルオロ酢酸中で７０％硝酸を加え、室温（２０℃）～４０℃の範囲で酸化反応（ｒｏｕｔｅ ｉ）を施すことで、対応する閉環化合物である３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ａ－ｃ，ｆ、並びに化合物３ｄ又は３ｅが閉環と同時にニトロ化も生じた化合物４ｓ及び４ｔをそれぞれ得ることができる。更に、化合物３ｂ，ｄ，ｅを室温で四酢酸鉛による酸化反応（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）することで、対応する閉環化合物である化合物４ｂ，ｄ，ｅを得ることができる（第３工程）。一方、該化合物３ａ－ｒをＤＭＦ中で１００℃又は加熱還流（ｒｅｆｌｕｘ）することで、化合物４の転位化合物である２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ａ－ｒを得ることができる（第４工程）。更に、転位前の化合物４ｓ，ｔをエタノール又はＤＭＳＯ中で加熱することにより、その対応する転位化合物である化合物５ｓ，ｔを得ることもできる（第５工程）。各スキーム及び各工程で用いる酸化剤及び溶媒は目的の化合物を得ることができれば特に限定されず、各スキーム及び各工程の反応に従って適宜選択することができる。以下、工程毎に説明する。
【0021】
（第１工程）
この工程は速報誌（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５７，Ｎｏ．４，６３１－６３６（２００２）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に報告済みであるが、詳細な合成法は未だ報告されていない。化合物１は公知合成法（Ｒ．Ｎ．Ｃａｓｔｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３，７９（１９６６）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従い合成し、得られたこの化合物１にヒドラジン水和物を加熱反応させることにより、ヒドラジノ化合物２が得られる。
この工程は速報誌（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５７，Ｎｏ．４，６３１－６３６（２００２）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に報告済みであるが、詳細な合成法は未だ報告されていない。化合物１は公知合成法（Ｒ．Ｎ．Ｃａｓｔｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３，７９（１９６６）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従い合成し、得られたこの化合物１にヒドラジン水和物を加熱反応させることにより、ヒドラジノ化合物２が得られる。
【0022】
（第２工程）
化合物３ａ－ｒは公知合成法（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５７，Ｎｏ．４，６３１－６３６（２００２）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従い、新規な種々のアルデヒドヒドラゾン化合物３ａ－ｒを調製することができる。
化合物３ａ－ｒは公知合成法（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５７，Ｎｏ．４，６３１－６３６（２００２）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従い、新規な種々のアルデヒドヒドラゾン化合物３ａ－ｒを調製することができる。
【0023】
化合物２（４ｍｍｏｌ）に対してＲ－ＣＨＯ（式中、Ｒはエチル又はアリール基を示す）で表されるアルデヒド（４．８ｍｍｏｌ）を用い、メタノールの有機溶媒中、室温撹拌下で３０分～２時間反応させて化合物３ａ－ｒを得る。
【0024】
（第３工程）
この工程においてｒｏｕｔｅ ｉは、化合物３ａ－ｆを適切な酸化剤として７０％硝酸を用いて硝酸酸化し、その対応する閉環化合物である化合物４ａ－ｃ，ｆを調製することができる。また化合物３ｄと３ｅの酸化閉環化合物は硝酸によるニトロ化を伴った化合物４ｓ，ｔが得られる。
この工程においてｒｏｕｔｅ ｉは、化合物３ａ－ｆを適切な酸化剤として７０％硝酸を用いて硝酸酸化し、その対応する閉環化合物である化合物４ａ－ｃ，ｆを調製することができる。また化合物３ｄと３ｅの酸化閉環化合物は硝酸によるニトロ化を伴った化合物４ｓ，ｔが得られる。
【0025】
硝酸酸化で用いる酸化剤は硝酸酸化可能な酸化剤であれば特に限定されず、例えば５０％～７０％の硝酸を用いることができ、好ましくは７０％硝酸である。酸化反応は、氷酢酸、ＴＦＡなどの酸溶媒又はそれらを含む混合溶媒などの溶媒中で反応を行ってもよく、好ましくはＴＦＡ中で行う。反応温度は、酸化による閉環化合物を得ることができる温度であれば特に限定されないが、好ましくは２０℃～４０℃である。
【0026】
また、第３工程においてｒｏｕｔｅ ｉｉは、化合物３ｂ，ｄ，ｅを室温で四酢酸鉛（酸化剤）を用いて酸化し、その対応する閉環化合物である化合物４ｂ，ｄ，ｅを調製することができる。ｒｏｕｔｅ ｉ及びｒｏｕｔｅ ｉｉの反応は、例えば、下記のような条件で行うことができる。
【0027】
（ｒｏｕｔｅ ｉ）：ＴＦＡに４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン３ａ－ｆ（０．６０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）～４０℃で３０分～３時間撹拌することにより無色粉末状の目的の化合物４ａ－ｃ，ｆ，ｓ，ｔを得ることができる。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）：ＴＦＡに４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ｂ，ｄ，ｅ（０．６０ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）で３０分～１時間撹拌することにより無色粉末状の目的の化合物４ｂ，ｄ，ｅを得ることができる。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）：ＴＦＡに４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ｂ，ｄ，ｅ（０．６０ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）で３０分～１時間撹拌することにより無色粉末状の目的の化合物４ｂ，ｄ，ｅを得ることができる。
【0028】
（第４工程）
化合物４の転位化合物である２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ａ－ｒは、アルデヒドヒドラゾン化合物３ａ－ｒの加熱条件での酸化剤を用いた硝酸酸化により調製できる。
化合物４の転位化合物である２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ａ－ｒは、アルデヒドヒドラゾン化合物３ａ－ｒの加熱条件での酸化剤を用いた硝酸酸化により調製できる。
【0029】
酸化剤は硝酸酸化可能な酸化剤であれば特に限定されず、例えば５０％～７０％の硝酸を用いることができ、好ましくは７０％硝酸である。溶媒は硝酸酸化可能な沸点を有する溶媒であれば特に限定されないが、好ましくはＤＭＦである。例えば下記のような条件で行うことができる。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉｉ）：ＤＭＦに４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｒ（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００℃又は加熱還流下で１時間加熱撹拌すると、対応する目的の化合物５ａ－ｒを得ることができる。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉｉ）：ＤＭＦに４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｒ（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００℃又は加熱還流下で１時間加熱撹拌すると、対応する目的の化合物５ａ－ｒを得ることができる。
【0030】
（第５工程）
更に、化合物４ｓ，ｔをＥｔＯＨ又はＤＭＳＯ中で加熱すると、熱的に転位化合物である化合物５ｓ，ｔを得る。第５工程のｒｏｕｔｅ ｉｖの反応は、例えば下記のような条件で行うことができる。
（ｒｏｕｔｅ ｉｖ）：ＥｔＯＨ又はＤＭＳＯに３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ｓ，ｔ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）～１００℃で２時間撹拌して転位化合物である化合物５ｓ，ｔを得ることもできる。
更に、化合物４ｓ，ｔをＥｔＯＨ又はＤＭＳＯ中で加熱すると、熱的に転位化合物である化合物５ｓ，ｔを得る。第５工程のｒｏｕｔｅ ｉｖの反応は、例えば下記のような条件で行うことができる。
（ｒｏｕｔｅ ｉｖ）：ＥｔＯＨ又はＤＭＳＯに３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ｓ，ｔ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）～１００℃で２時間撹拌して転位化合物である化合物５ｓ，ｔを得ることもできる。
【0031】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物の５位のオキソがクロル基に置換した化合物である。一般式（ＩＩＩ）で表される２－置換５－クロロ－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物６の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ ２）。
Ｓｃｈｅｍｅ ２中、Ｒはアリール基を示す。
本明細書中において、ＰＯＣｌ３はオキシ塩化リンを、またＮＥｔ３はトリエチルアミンを示す。
【化11】
Ｓｃｈｅｍｅ ２中、Ｒはアリール基を示す。
本明細書中において、ＰＯＣｌ３はオキシ塩化リンを、またＮＥｔ３はトリエチルアミンを示す。
【0032】
すなわち、前述Ｓｃｈｅｍｅ １で合成した化合物５ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍをそれぞれオキシ塩化リンに溶解し、トリエチルアミンの存在下加熱還流することによってクロロ化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍを得ることができる。以下、この工程を説明する。
【0033】
（第６工程）
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍ（１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、一晩加熱還流し、氷冷下で少しずつ水を加え未反応のＰＯＣｌ３を分解後、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）で抽出すると、対応する無色の粉末状又は針状結晶のクロロ化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍを得ることができる。
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍ（１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、一晩加熱還流し、氷冷下で少しずつ水を加え未反応のＰＯＣｌ３を分解後、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）で抽出すると、対応する無色の粉末状又は針状結晶のクロロ化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍを得ることができる。
【0034】
一方、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物の８位のメチル基がフッ素基に置換した化合物である。一般式（ＩＶ）で表される２－置換８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ ３）。
Ｓｃｈｅｍｅ ３中、Ｒは水素元素、アルキル基又はアリール基を示す。
本明細書中において、ＲＣ（ＯＥｔ）３はオルトエステルを示す。
【化12】
Ｓｃｈｅｍｅ ３中、Ｒは水素元素、アルキル基又はアリール基を示す。
本明細書中において、ＲＣ（ＯＥｔ）３はオルトエステルを示す。
【0035】
すなわち、化合物７は既知合成方法（Ｖ．Ｕｃｈｙｔｉｌｏｖａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４０（８），２３４７（１９７５）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従って合成し、これに各種アリールアルデヒドを反応させることにより、４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇを得ることができる（第７工程）。該ヒドラジノ化合物７にＤＭＦ中で各種オルトエステルを加え、加熱撹拌すると８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ａ及びその２－アルキル誘導体である化合物９ｂ，ｃを得ることができる（第８工程）。一方、該アルデヒドヒドラゾン化合物８ｄ－ｇにＤＭＦ中で７０％硝酸（酸化剤）を加え加熱すると、その対応した酸化閉環転位化合物である２－アリール－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ｄ－ｇを得ることができる（第９工程）。以下、工程毎に説明する。
【0036】
（第７工程）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（２．０８ｍｍｏｌ）と適当なアリールアルデヒド（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌して対応する無色の粉末状又は針状結晶のアルデヒドヒドラゾン化合物８ｄ－ｇを得ることができる。
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（２．０８ｍｍｏｌ）と適当なアリールアルデヒド（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌して対応する無色の粉末状又は針状結晶のアルデヒドヒドラゾン化合物８ｄ－ｇを得ることができる。
【0037】
（第８工程）
各工程で用いるオルトエステルは目的の化合物を得ることができれば特に限定されないが、例えばアルコキシ基がメチルやエチルであるものを用いることができる。例えば第８工程は以下のような条件で行うことができる。ＤＭＦ（１０ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（１．３９ｍｍｏｌ）と適当なトリエチルオルトエステル（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流し、反応後、減圧下溶媒を留去すると対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ａ－ｃを得ることができる。
各工程で用いるオルトエステルは目的の化合物を得ることができれば特に限定されないが、例えばアルコキシ基がメチルやエチルであるものを用いることができる。例えば第８工程は以下のような条件で行うことができる。ＤＭＦ（１０ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（１．３９ｍｍｏｌ）と適当なトリエチルオルトエステル（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流し、反応後、減圧下溶媒を留去すると対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ａ－ｃを得ることができる。
【0038】
（第９工程）
ＤＭＦ（６ｍＬ）に４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流し、反応後、減圧下溶媒を留去すると対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ｄ－ｇを得ることができる。
ＤＭＦ（６ｍＬ）に４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流し、反応後、減圧下溶媒を留去すると対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ｄ－ｇを得ることができる。
【0039】
更に、一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン化合物の５位のオキソがチオキソに置換した３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物である。また、一般式（ＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物の５位のオキソがチオキソに置換した２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物である。一般式（Ｖ）の置換基Ｒが、Ｓｃｈｅｍｅ ４に記載のａ，ｂで示される置換基である化合物１３ａ，ｂ及び一般式（ＶＩ）の置換基Ｒが、Ｓｃｈｅｍｅ ４に記載のａ－ｃで示される置換基である化合物１４ａ－ｃの製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ ４）。
Ｓｃｈｅｍｅ ４中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。
【化13】
Ｓｃｈｅｍｅ ４中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。
【0040】
先ず、出発物質の５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジチオン化合物１０は既知合成方法（Ｒ．Ｎ．Ｃａｓｔｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３，７９（１９６６）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従って合成し、エタノールに加えた該化合物１０に、抱水ヒドラジンを加え加熱還流すると、４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１が得られる（第１０工程）。ついで、メタノール中でこれに各種アルデヒドを反応させることにより、５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物の４－アルデヒドヒドラゾン化合物１２ｂ，ｃを得ることができる（第１１工程）。そこで、ヒドラジノ化合物１１をＴＦＡに溶解し、オルトギ酸トリエチルを加え室温で酸化反応すると［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ａが得られる（第１２工程）。更に、アルデヒドヒドラゾン化合物１２ｂをＴＦＡに溶解し、四酢酸鉛を加えて室温で酸化すると３，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ｂが得られる（第１３工程）。一方、ヒドラジノ化合物１１をＤＭＦに溶解し、各種トリエチルオルトエステルを加え加熱還流すると、転位化合物の８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１４ａ及びその２位置換誘導体である化合物１４ｂ，ｃが得られる（第１４工程）。以下、工程毎に説明する。
【0041】
（第１０工程）
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジチオン１０（１２．６４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流する。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水から再結晶して無色の粉末結晶である化合物１１を得ることができる。
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジチオン１０（１２．６４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流する。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水から再結晶して無色の粉末結晶である化合物１１を得ることができる。
【0042】
（第１１工程）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に、４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（３ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１～１２時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応するアルデヒドヒドラゾン化合物１２ｂ，ｃを得ることができる。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に、４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（３ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１～１２時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応するアルデヒドヒドラゾン化合物１２ｂ，ｃを得ることができる。
【0043】
（第１２工程）
ＴＦＡ（６ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、これをエタノールから再結晶して対応する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ａを得ることができる。
ＴＦＡ（６ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、これをエタノールから再結晶して対応する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ａを得ることができる。
【0044】
（第１３工程）
ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－エチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１２ｂ（０．６ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、これをエタノールから再結晶して無色の対応する粉末結晶の３，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ｂを得ることができる。
ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－エチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１２ｂ（０．６ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、これをエタノールから再結晶して無色の対応する粉末結晶の３，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ｂを得ることができる。
【0045】
（第１４工程）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル（２．４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０．５～２時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１４ａ及びその２位置換化合物である化合物１４ｂ，ｃを得ることができる。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル（２．４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０．５～２時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１４ａ及びその２位置換化合物である化合物１４ｂ，ｃを得ることができる。
【0046】
更に、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン化合物の５位のオキソがアミノに置換した３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物である。また、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物の５位のオキソがアミノに置換した２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物である。一般式（ＶＩＩ）の置換基ＲがＳｃｈｅｍｅ ５に記載のａ－ｃで示される置換基である化合物１９ａ－ｃ及び一般式（ＶＩＩＩ）の置換基ＲがＳｃｈｅｍｅ ５に記載のａ－ｃで示される置換基である化合物２０ａ－ｃの製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ ５）。
Ｓｃｈｅｍｅ ５中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。
【化14】
Ｓｃｈｅｍｅ ５中、Ｒは水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。
【0047】
先ず、出発物質の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン化合物１５は既知合成方法（Ｈ．Ｃ．Ｋｏｐｐｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，１８１（１９６２）、該文献の全記載はここに開示として援用される。）に従って合成し、エタノールに溶解した該化合物１５に抱水ヒドラジンを加え室温で撹拌反応すると、化合物１５の４位のみがヒドラジノ化された２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１６を得ることができる（第１５工程）。ついで、該化合物１６にアンモニア水を加え封管中で加熱反応すると、化合物１６の２位がアミノ化された２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７が得られる（第１６工程）。ここで得られた化合物１７に室温でベンズアルデヒドを加え、メタノール中で反応させると対応する２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃを得ることができる（第１７工程）。また、エチルセルソルブ中で該化合物１７にトリエチルオルトエステル類を１００～１２０℃で反応させると対応する８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ａ及びその３位置換誘導体である化合物１９ｂ，ｃを得ることができる（第１８工程）。更に、アルデヒドヒドラゾン化合物１８ｃにＴＦＡ中で四酢酸鉛を加え室温で反応すると、その酸化閉環化合物である化合物１９ｃを得ることができる（第１９工程）。一方、第１８工程と同様の反応で、エチルセルソルブ中でヒドラジノ化合物１７にトリエチルオルトエステルを加え、加熱還流すると化合物１９ａ－ｃの転位化合物である８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物２０ａ及びその２位置換誘導体である化合物２０ｂ，ｃを得ることができる（第２０工程）。更に、該化合物２０ａ－ｃは、化合物１９ａ－ｃをエチルセルソルブ中で加熱還流することによっても、熱的転位反応によって得ることもできる（第２１工程）。以下、工程毎に説明する。
【0048】
（第１５工程）
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）と２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン化合物１５（６．１３ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷下でヒドラジン水和物（２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＨから再結晶して無色の針状結晶の化合物１６を得ることができる。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）と２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン化合物１５（６．１３ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷下でヒドラジン水和物（２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＨから再結晶して無色の針状結晶の化合物１６を得ることができる。
【0049】
（第１６工程）
２８％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）に２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１６（６．９２ｍｍｏｌ）を加え、封管中アルゴン雰囲気下１４０℃で８４時間加熱し、少量のＥｔＯＨで処理すると固体が析出する。これを水に溶かしてイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＳＡＲ，２０－５０ｍｅｓｈ，Ｃｌ ｆｏｒｍ）で処理し、ＥｔＯＨから再結晶すると無色の針状結晶の化合物１７を得ることができる。
２８％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）に２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１６（６．９２ｍｍｏｌ）を加え、封管中アルゴン雰囲気下１４０℃で８４時間加熱し、少量のＥｔＯＨで処理すると固体が析出する。これを水に溶かしてイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＳＡＲ，２０－５０ｍｅｓｈ，Ｃｌ ｆｏｒｍ）で処理し、ＥｔＯＨから再結晶すると無色の針状結晶の化合物１７を得ることができる。
【0050】
（第１７工程）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７（２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、析出した結晶をＥｔＯＨから再結晶すると無色粉末結晶の対応するアルデヒドヒドラゾン化合物１８ｃを得ることができる。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７（２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、析出した結晶をＥｔＯＨから再結晶すると無色粉末結晶の対応するアルデヒドヒドラゾン化合物１８ｃを得ることができる。
【0051】
（第１８工程）
エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７（２ｍｍｏｌ）と対応する各種トリエチルオルトエステル（４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００～１２０℃で３０分～２．５時間加熱撹拌し、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）で処理すると結晶が析出する。これをＥｔＯＨ中活性炭処理及び再結晶して対応する閉環化合物である化合物１９ａ－ｃを得ることができる。
エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７（２ｍｍｏｌ）と対応する各種トリエチルオルトエステル（４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００～１２０℃で３０分～２．５時間加熱撹拌し、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）で処理すると結晶が析出する。これをＥｔＯＨ中活性炭処理及び再結晶して対応する閉環化合物である化合物１９ａ－ｃを得ることができる。
【0052】
（第１９工程）
ＴＦＡ（４ｍＬ）に２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃ（１ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１５～３０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ７０－２３０ｍｅｓｈ）で精製し、ＡｃＯＥｔ溶出分画より得た固体をＡｃＯＥｔから再結晶すると対応する８－メチル－３－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ｃを得ることができる。
ＴＦＡ（４ｍＬ）に２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃ（１ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１５～３０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ７０－２３０ｍｅｓｈ）で精製し、ＡｃＯＥｔ溶出分画より得た固体をＡｃＯＥｔから再結晶すると対応する８－メチル－３－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ｃを得ることができる。
【0053】
（第２０工程）
エチルセロソルブ（２０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７（２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル類（３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０．５～３２時間加熱還流し、溶媒を留去後、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出する。これをＥｔＯＨから再結晶するとそれぞれ化合物１９ａ－ｃの転位化合物である８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物２０ａ及びその２位置換化合物である化合物２０ｂ，ｃを得ることができる。
エチルセロソルブ（２０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７（２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル類（３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０．５～３２時間加熱還流し、溶媒を留去後、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出する。これをＥｔＯＨから再結晶するとそれぞれ化合物１９ａ－ｃの転位化合物である８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物２０ａ及びその２位置換化合物である化合物２０ｂ，ｃを得ることができる。
【0054】
（第２１工程）
エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン化合物１９ａ－ｃ（２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応する転位化合物である化合物２０ａ－ｃを得ることができる。
エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン化合物１９ａ－ｃ（２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応する転位化合物である化合物２０ａ－ｃを得ることができる。
【0055】
なお、本発明のトリアゾロピリミジン化合物（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）並びに合成中間体の単離精製は、通常の核酸塩基の単離精製手段を採用すればよく、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用いて行うことができる。
【0056】
本発明のトリアゾロピリミジン化合物（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）は、遊離型、塩型又は水和物型（含水塩も含む）のいずれの形態であってもよい。例えば、塩型としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩又はアンモニウム塩などを例示することができ、特に薬学的に許容される塩が好ましい。
【0057】
本発明のトリアゾロピリミジン化合物及び該化合物を含む組成物は、悪性腫瘍の治療剤として有用である。腫瘍は、癌、肉腫、血液腫瘍などであり、例えば、胃癌、肝癌、結腸・直腸癌、乳癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮体癌及び卵巣癌、食道癌、肺癌、白血病、骨髄腫、悪性リンパ腫及び頭頸部腫瘍などが挙げられる。本発明のトリアゾロピリミジン化合物及び該化合物を含む組成物は、上記の各種癌疾患の治療剤として有用である。そして、該疾患の治療のために、ヒトに経口、経腸、非経口（静注、点滴静注）、外用（軟膏）などのいずれの経路によっても投与することができる。投与量は、患者の年齢、病態、体重などによって適宜決定されるが、通常は１日当たり１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選ばれ、一回又は複数回に分けて投与される。
【0058】
本発明化合物を医薬として使用するに際しては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが好適である。担体としては、乳頭、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固体状担体：グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などの液状担体を例示することができる。
【0059】
医薬組成物の形態、すなわち財形としては任意の形態を採ることができ、例えば固体状担体を使用する場合には錠剤、散財、顆粒剤、カプセル化剤などを、液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、クリーム、ゲル、ペースト、注射などを例示することができる。
【実施例】
【0060】
以下実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、これにより本発明は何等限定されるものではない。
【0061】
［例１．３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔ（一般式Ｉ）及び２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ａ－ｔ（一般式ＩＩ）の合成例］
前述Ｓｃｈｅｍｅ １に記載の反応式に従い、化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔ及び５ａ－ｔで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
前述Ｓｃｈｅｍｅ １に記載の反応式に従い、化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔ及び５ａ－ｔで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
【0062】
合成例１：
４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物２の合成
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に４－チオチミン化合物１（１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取した。これを水から再結晶して無色の針状結晶（０．８０ｇ，８１％，ｍｐ＞３００℃）を得た。
４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物２の合成
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に４－チオチミン化合物１（１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取した。これを水から再結晶して無色の針状結晶（０．８０ｇ，８１％，ｍｐ＞３００℃）を得た。
【化15】
【0063】
合成例２：
４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｒの一般合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物２（４ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド類（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分～２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物３ａ－ｒを得た（表１～４）。
４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｒの一般合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物２（４ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド類（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分～２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物３ａ－ｒを得た（表１～４）。
【0064】
合成例３：
３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔの一般合成
（ｒｏｕｔｅ ｉ）：ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｆ（０．６０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．０６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）又は４０℃で３０分～３時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで処理して析出した固体を濾取した。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３中洗浄して対応する無色粉末状の目的の化合物４ａ－ｃ，ｆ，ｓ，ｔを得た（表５及び６）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）：ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ｂ，ｄ，ｅ（０．６０ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）で３０分～１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去しＡｃＯＥｔで処理し析出した固体を濾取した。これを０．５％炭酸水素カリウム水溶液で洗浄して無色粉末状の目的の化合物４ｂ，ｄ，ｅを得た（表５及び６）。
３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ａ－ｆ，ｓ，ｔの一般合成
（ｒｏｕｔｅ ｉ）：ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｆ（０．６０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．０６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）又は４０℃で３０分～３時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで処理して析出した固体を濾取した。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３中洗浄して対応する無色粉末状の目的の化合物４ａ－ｃ，ｆ，ｓ，ｔを得た（表５及び６）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）：ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ｂ，ｄ，ｅ（０．６０ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）で３０分～１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去しＡｃＯＥｔで処理し析出した固体を濾取した。これを０．５％炭酸水素カリウム水溶液で洗浄して無色粉末状の目的の化合物４ｂ，ｄ，ｅを得た（表５及び６）。
【0065】
合成例４：
２－置換基８－メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ａ－ｔの合成
（ｒｏｕｔｅ ｉｉｉ）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｒ（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００℃又は加熱還流下で１時間加熱撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去してＡｃＯＥｔで処理し、析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物５ａ－ｒを得た（表７～１０）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｖ）：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）又はＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ｓ，ｔ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）～１００℃で２時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去しＡｃＯＥｔで処理し析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する転位化合物５ｓ，ｔを得た（表８及び１０）。
２－置換基８－メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ａ－ｔの合成
（ｒｏｕｔｅ ｉｉｉ）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に４－アルキリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン又は４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物３ａ－ｒ（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００℃又は加熱還流下で１時間加熱撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去してＡｃＯＥｔで処理し、析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物５ａ－ｒを得た（表７～１０）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｖ）：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）又はＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物４ｓ，ｔ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温（２０℃）～１００℃で２時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去しＡｃＯＥｔで処理し析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する転位化合物５ｓ，ｔを得た（表８及び１０）。
【0066】
［例２．２－置換５－クロロ－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物（６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍ）（一般式ＩＩＩ）の合成例］
前述Ｓｃｈｅｍｅ ２に記載の反応式に従い、化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
前述Ｓｃｈｅｍｅ ２に記載の反応式に従い、化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
【0067】
合成例５：
２－置換５－クロロ－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍの一般合成
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍ（１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応後、氷冷下で少しずつ水を加え未反応のＰＯＣｌ３を分解した。そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶に少量のＥｔＯＨを加えて結晶を濾取すると、対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍを得た（表１１及び１２）。
２－置換５－クロロ－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍの一般合成
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物５ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍ（１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応後、氷冷下で少しずつ水を加え未反応のＰＯＣｌ３を分解した。そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶に少量のＥｔＯＨを加えて結晶を濾取すると、対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物６ｂ，ｆ，ｊ，ｌ，ｍを得た（表１１及び１２）。
【0068】
［例３．２－置換８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ａ－ｇ（一般式ＩＶ）の合成例］
前述Ｓｃｈｅｍｅ ３に記載の反応式に従い、化合物９ａ－ｇで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
前述Ｓｃｈｅｍｅ ３に記載の反応式に従い、化合物９ａ－ｇで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
【0069】
合成例６：
４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇの一般合成
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（０．３０ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）と適当なアリールアルデヒド（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗った。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物８ｄ－ｇを得た（表１３及び１４）。
４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇの一般合成
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（０．３０ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）と適当なアリールアルデヒド（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗った。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物８ｄ－ｇを得た（表１３及び１４）。
【0070】
合成例７：
８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ａ及びその２位アルキル置換誘導体である化合物９ｂ，ｃの一般合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（０．２０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と適当なトリエチルオルトエステル（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、ＡｃＯＥｔで処理して析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ａ－ｃを得た（表１５及び１６）。
８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ａ及びその２位アルキル置換誘導体である化合物９ｂ，ｃの一般合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に５－フルオロ－４－ヒドラジノピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物７（０．２０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と適当なトリエチルオルトエステル（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、ＡｃＯＥｔで処理して析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ａ－ｃを得た（表１５及び１６）。
【0071】
合成例８：
２－アリール－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ｄ－ｇの一般合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）に４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．１ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、ＡｃＯＥｔで処理して析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ｄ－ｇを得た（表１５及び１６）。
２－アリール－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン化合物９ｄ－ｇの一般合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）に４－アリールメチリデンヒドラジノ－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン化合物８ｄ－ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．１ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、ＡｃＯＥｔで処理して析出した固体を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する無色の粉末状又は針状結晶の目的の化合物９ｄ－ｇを得た（表１５及び１６）。
【0072】
［例４．３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ａ，ｂ（一般式Ｖ）及び２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１４ａ－ｃ（一般式ＶＩ）の合成例］
前述Ｓｃｈｅｍｅ ４に記載の反応式に従い、化合物１３ａ，ｂ及び１４ａ－ｃで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
前述Ｓｃｈｅｍｅ ４に記載の反応式に従い、化合物１３ａ，ｂ及び１４ａ－ｃで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
【0073】
合成例９：
４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１の合成
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジチオン１０（２．０ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．６ｇ，３１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取した。これを水から再結晶して無色の粉末結晶（１．５ｇ，７６％，ｍｐ＞２５７℃）を得た。
４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１の合成
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジチオン１０（２．０ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．６ｇ，３１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取した。これを水から再結晶して無色の粉末結晶（１．５ｇ，７６％，ｍｐ＞２５７℃）を得た。
【化16】
【0074】
合成例１０：
４－エチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン及び４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１２ｂ，ｃの一般合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に、４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（０．５７ｇ，３ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１～１２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物１２ｂ，ｃを得た（表１７及び１８）。
４－エチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン及び４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１２ｂ，ｃの一般合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に、４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１１（０．５７ｇ，３ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１～１２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物１２ｂ，ｃを得た（表１７及び１８）。
【0075】
合成例１１：
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ａの合成
ＴＦＡ（６ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン１１（０．１５６ｇ，１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取し、１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、エタノールから再結晶して対応する目的の化合物１３ａを得た（表１７及び１８）。
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ａの合成
ＴＦＡ（６ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン１１（０．１５６ｇ，１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取し、１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、エタノールから再結晶して対応する目的の化合物１３ａを得た（表１７及び１８）。
【0076】
合成例１２：
３，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ｂの合成
ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－エチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１２ｂ（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．２７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄した後ＥｔＯＨで処理し、析出した固体を濾取した。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、エタノールから再結晶して無色の対応する粉末結晶の化合物１３ｂを得た（表１７及び１８）。
３，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１３ｂの合成
ＴＦＡ（３ｍＬ）に４－エチリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン化合物１２ｂ（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（０．２７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄した後ＥｔＯＨで処理し、析出した固体を濾取した。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、エタノールから再結晶して無色の対応する粉末結晶の化合物１３ｂを得た（表１７及び１８）。
【0077】
合成例１３：
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１４ａ及びその２位置換誘導体である化合物１４ｂ，ｃの一般合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン１１（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル（２．４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ３０分～２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＥｔＯＨで処理し、析出した結晶を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物１４ａ－ｃを得た（表１７及び１８）。
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－チオン化合物１４ａ及びその２位置換誘導体である化合物１４ｂ，ｃの一般合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－チオン１１（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル（２．４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ３０分～２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＥｔＯＨで処理し、析出した結晶を濾取した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物１４ａ－ｃを得た（表１７及び１８）。
【0078】
［例５．３－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物（１９ａ－ｃ）（一般式ＶＩＩ）及び２－置換８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物（２０ａ－ｃ）（一般式ＶＩＩＩ）の合成例］
前述Ｓｃｈｅｍｅ ５に記載の反応式に従い、化合物１３ａ，ｂ及び１４ａ－ｃで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
前述Ｓｃｈｅｍｅ ５に記載の反応式に従い、化合物１３ａ，ｂ及び１４ａ－ｃで表されるトリアゾロピリミジン化合物を合成した。
【0079】
合成例１４：
２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１６の合成
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）と２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン１５（１．０ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷下ヒドラジン水和物（１ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨから再結晶して無色の針状結晶（０．７０ｇ，７２％，ｍｐ＞３４０℃）を得た。
２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１６の合成
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）と２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン１５（１．０ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷下ヒドラジン水和物（１ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨから再結晶して無色の針状結晶（０．７０ｇ，７２％，ｍｐ＞３４０℃）を得た。
【化17】
【0080】
合成例１５：
２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７の合成
２８％ａｑ．ＮＨ３（５０ｍＬ）に２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１６（１．０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、封管中アルゴン雰囲気下１４０℃で８４時間加熱した。反応後、減圧下溶媒を留去し、少量のＥｔＯＨで処理すると固体が析出した。これを濾取して水に溶かしてイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＳＡＲ，２０－５０ｍｅｓｈ，Ｃｌ ｆｏｒｍ，１０ｇ）で処理した。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して無色の針状結晶（０．３０ｇ，３１％，ｍｐ２３９－２４０℃）を得た。
２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１７の合成
２８％ａｑ．ＮＨ３（５０ｍＬ）に２－クロロ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１６（１．０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、封管中アルゴン雰囲気下１４０℃で８４時間加熱した。反応後、減圧下溶媒を留去し、少量のＥｔＯＨで処理すると固体が析出した。これを濾取して水に溶かしてイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＳＡＲ，２０－５０ｍｅｓｈ，Ｃｌ ｆｏｒｍ，１０ｇ）で処理した。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して無色の針状結晶（０．３０ｇ，３１％，ｍｐ２３９－２４０℃）を得た。
【化18】
【0081】
合成例１６：
２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１７（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．２６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取してこれをＥｔＯＨから再結晶して無色粉末結晶の対応する目的の化合物１８ｃ（０．３６ｇ，７９％，ｍｐ２０４℃）を得た。
２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１７（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．２６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取してこれをＥｔＯＨから再結晶して無色粉末結晶の対応する目的の化合物１８ｃ（０．３６ｇ，７９％，ｍｐ２０４℃）を得た。
【化19】
【0082】
合成例１７：
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ａ及びその３位置換誘導体である化合物１９ｂ，ｃの一般合成
（ｒｏｕｔｅ ｉ）：エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に対応する２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１７（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）と対応する各種トリエチルオルトエステル（４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００～１２０℃で３０分～２．５時間加熱撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出した。これを濾取し、ＥｔＯＨ中活性炭処理及び再結晶して対応する目的の化合物１９ａ－ｃを得た（表１９及び２０）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）ＴＦＡ（４ｍＬ）に２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃ（０．２２８ｇ，１ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１５～３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ７０－２３０ｍｅｓｈ）で精製し、ＡｃＯＥｔ溶出分画より得た固体をＡｃＯＥｔから再結晶して対応する目的の化合物１９ｃを得た（表１９及び２０）。
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ａ及びその３位置換誘導体である化合物１９ｂ，ｃの一般合成
（ｒｏｕｔｅ ｉ）：エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に対応する２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１７（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）と対応する各種トリエチルオルトエステル（４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００～１２０℃で３０分～２．５時間加熱撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出した。これを濾取し、ＥｔＯＨ中活性炭処理及び再結晶して対応する目的の化合物１９ａ－ｃを得た（表１９及び２０）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｉ）ＴＦＡ（４ｍＬ）に２－アミノ－４－ベンジリデンヒドラジノ－５－メチルピリミジン化合物１８ｃ（０．２２８ｇ，１ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１５～３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ７０－２３０ｍｅｓｈ）で精製し、ＡｃＯＥｔ溶出分画より得た固体をＡｃＯＥｔから再結晶して対応する目的の化合物１９ｃを得た（表１９及び２０）。
【0083】
合成例１８：
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物２０ａ及びその２位置換誘導体である化合物２０ｂ，ｃの一般合成
（ｒｏｕｔｅ ｉｉｉ）：エチルセロソルブ（２０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１７（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル類（３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０．５～３２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物２０ａ－ｃを得た。但し化合物２０ｃについてはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ７０－２３０ｍｅｓｈ）で分離精製し、それぞれＡｃＯＥｔ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ（ｎ－ヘキサン）＝４／１画分、２／３画分、１／３画分より得た固体をＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物を得た（表１９及び２０）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｖ）エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ａ－ｃ（２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物２０ａ－ｃを得た（表１９及び２０）。
８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物２０ａ及びその２位置換誘導体である化合物２０ｂ，ｃの一般合成
（ｒｏｕｔｅ ｉｉｉ）：エチルセロソルブ（２０ｍＬ）に２－アミノ－４－ヒドラジノ－５－メチルピリミジン１７（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）と各種トリエチルオルトエステル類（３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０．５～３２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物２０ａ－ｃを得た。但し化合物２０ｃについてはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ７０－２３０ｍｅｓｈ）で分離精製し、それぞれＡｃＯＥｔ／ｎ－ｈｅｘａｎｅ（ｎ－ヘキサン）＝４／１画分、２／３画分、１／３画分より得た固体をＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物を得た（表１９及び２０）。
（ｒｏｕｔｅ ｉｖ）エチルセロソルブ（１０ｍＬ）に８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン化合物１９ａ－ｃ（２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔで処理すると結晶が析出した。これをＥｔＯＨから再結晶して対応する目的の化合物２０ａ－ｃを得た（表１９及び２０）。
【0084】
［例６．化合物の物理データ及びＮＭＲデータ］
例１～５で合成した化合物の物理データ及びＮＭＲデータを以下表１～２０に示す。
例１～５で合成した化合物の物理データ及びＮＭＲデータを以下表１～２０に示す。
【0085】
【表1】
【0086】
【表2】
【0087】
【表3】
【0088】
【表4】
【0089】
【表5】
【0090】
【表6】
【0091】
【表7】
【0092】
【表8】
【0093】
【表9】
【0094】
【表10】
【0095】
【表11】
【0096】
【表12】
【0097】
【表13】
【0098】
【表14】
【0099】
【表15】
【0100】
【表16】
【0101】
【表17】
【0102】
【表18】
【0103】
【表19】
【0104】
【表20】
【0105】
［例７．化合物の評価］
試験例：
合成したトリアゾロピリミジン化合物に関して、抗腫瘍作用の指標となる細胞増殖阻害活性を検討した。試験はＭＴＴ法（Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５，５５（１９８３）；Ｍ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｋ．Ｂｅｒｇ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１１９，２０３（１９８９）、これらの文献の全記載はここに開示として援用される。）で行い、試験した癌細胞はＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２細胞（ヒト急性リンパ芽球性白血病）及びＫＢ細胞（ヒト鼻腔頸癌）である。対照薬として、急性白血病や消化器癌などに用いられる代謝拮抗型の抗癌剤であるシタラビン（Ａｒａ－Ｃ、ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ：４－ａｍｉｎｏ－１－β－Ｄ－ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ－２（１Ｈ）－ｏｎｅ）及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ，５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）を用いた。
試験例：
合成したトリアゾロピリミジン化合物に関して、抗腫瘍作用の指標となる細胞増殖阻害活性を検討した。試験はＭＴＴ法（Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５，５５（１９８３）；Ｍ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｋ．Ｂｅｒｇ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１１９，２０３（１９８９）、これらの文献の全記載はここに開示として援用される。）で行い、試験した癌細胞はＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２細胞（ヒト急性リンパ芽球性白血病）及びＫＢ細胞（ヒト鼻腔頸癌）である。対照薬として、急性白血病や消化器癌などに用いられる代謝拮抗型の抗癌剤であるシタラビン（Ａｒａ－Ｃ、ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ：４－ａｍｉｎｏ－１－β－Ｄ－ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ－２（１Ｈ）－ｏｎｅ）及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ，５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）を用いた。
【0106】
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ抗腫瘍効果検定法
（材料）
ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（Ｔ－細胞）ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２及びヒト鼻咽腔癌由来ＫＢ細胞の培養は１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地で行った。
試験薬剤は１０ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチルスルホキシドに溶解し、４℃で保存した。これをＭＥＭ－ハンクス培地で希釈し、試験に用いた。
（方法）
１．９６穴プレートに薬剤溶液あるいはＭＥＭ－ハンクス培地５０μｌをあらかじめ入れておいた。
２．対数増殖期の細胞をハーベストし、細胞密度が１×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（５，０００ ｃｅｌｌｓ／５０μｌ／ウェル）、血清濃度が２０％となるように細胞懸濁液を調製し、５０μｌを各ウェルに播種する。３７℃，３日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。
３．培養終了後、各ウェルに１０μｌのＭＴＴ溶液＊（５ｍｇ／ｍｌ ｉｎ ＰＢＳ－）を加え、更に３７℃，４時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。
４．培養終了後、各ウェルに１００μｌの０．０２Ｎ ＨＣｌ／５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／２０％ＳＤＳを加え、撹拌して生成したホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソー ＭＰＲ４Ａｉ）により、５７０ｎｍ（試験波長）、６９０ｎｍ（参照波長）における吸光度を測定し、次式により増殖阻止率を求めた。
阻止率（％）＝（１－Ｔｘ／Ｃｘ）×１００
Ｔｘ：サンプル含有ウェルの吸光度
Ｃｘ：サンプル非含有（対照）ウェルの吸光度
５．５０％阻止率を示すサンプル濃度（ＩＣ５０）をプロビット法によりコンピューターソフトを用いて算出した。
＊ＭＴＴ溶液：ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｍ－２１２８）１ｇを２００ｍｌのＰＢＳ－に遮光下で溶解し、０．４５μｍのフィルターで濾過後、４℃で保存した。保存中に不溶物が析出してきたら再度濾過を行った。
（材料）
ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（Ｔ－細胞）ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２及びヒト鼻咽腔癌由来ＫＢ細胞の培養は１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地で行った。
試験薬剤は１０ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチルスルホキシドに溶解し、４℃で保存した。これをＭＥＭ－ハンクス培地で希釈し、試験に用いた。
（方法）
１．９６穴プレートに薬剤溶液あるいはＭＥＭ－ハンクス培地５０μｌをあらかじめ入れておいた。
２．対数増殖期の細胞をハーベストし、細胞密度が１×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（５，０００ ｃｅｌｌｓ／５０μｌ／ウェル）、血清濃度が２０％となるように細胞懸濁液を調製し、５０μｌを各ウェルに播種する。３７℃，３日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。
３．培養終了後、各ウェルに１０μｌのＭＴＴ溶液＊（５ｍｇ／ｍｌ ｉｎ ＰＢＳ－）を加え、更に３７℃，４時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。
４．培養終了後、各ウェルに１００μｌの０．０２Ｎ ＨＣｌ／５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／２０％ＳＤＳを加え、撹拌して生成したホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソー ＭＰＲ４Ａｉ）により、５７０ｎｍ（試験波長）、６９０ｎｍ（参照波長）における吸光度を測定し、次式により増殖阻止率を求めた。
阻止率（％）＝（１－Ｔｘ／Ｃｘ）×１００
Ｔｘ：サンプル含有ウェルの吸光度
Ｃｘ：サンプル非含有（対照）ウェルの吸光度
５．５０％阻止率を示すサンプル濃度（ＩＣ５０）をプロビット法によりコンピューターソフトを用いて算出した。
＊ＭＴＴ溶液：ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｍ－２１２８）１ｇを２００ｍｌのＰＢＳ－に遮光下で溶解し、０．４５μｍのフィルターで濾過後、４℃で保存した。保存中に不溶物が析出してきたら再度濾過を行った。
【0107】
［評価］
算出したＩＣ５０の結果を表２１に示す。
算出したＩＣ５０の結果を表２１に示す。
【0108】
【表21】
【0109】
対照薬として用いたシタラビン（ＡｒａＣ）は、非常に毒性が強く、多くの副作用が知られている抗癌剤であり、主に他の抗腫瘍剤と併用する場合に限り用いられている。一方、５－ＦＵは副作用を有するものの各種癌治療薬として汎用されている。測定したシタラビン（ＡｒａＣ）のＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２細胞又はＫＢ細胞に対するＩＣ５０はそれぞれ０．０２１μＭと０．１２μＭであり、５－ＦＵのＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２細胞又はＫＢ細胞に対するＩＣ５０はそれぞれ２．７４μＭと２．２４μＭであった。したがって、腫瘍細胞増殖阻害活性を有する化合物の中でも、細胞増殖阻害活性が５－ＦＵよりも高く、シタラビン程には至らない活性を有する化合物が、高い抗腫瘍作用を有し、かつ高い汎用性を有する抗腫瘍剤として使用できることが期待される。
【0110】
表２１に記載のとおり、ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２細胞に対して、化合物３ａ、４ａ、５ｂ－ｃ、５ｆ－ｌ、５ｏ－ｒ、６ｂ、ｆ、ｊ、ｌ、ｍ、９ｃ－ｇ、１４ｃ及び２０ｃは、ＩＣ５０が１００μＭ以下の値で細胞増殖阻害活性を有していた。特に化合物６ｂ、ｆ、ｊ、及びｍは、５－ＦＵよりも強い細胞増殖阻害活性を有していた。
【0111】
また、ＫＢ細胞に対して、化合物３ａ、４ａ、５ｂ－ｃ、５ｆ－ｍ、５ｏ－ｑ、６ｂ、ｆ、ｊ、ｌ、ｍ、９ｃ－ｇ、１４ｃ及び２０ｃは、ＩＣ５０が１００μＭ以下の値で細胞増殖阻害活性を有していた。特に、化合物６ｆは、５－ＦＵよりも強い細胞増殖阻害活性を有していた。
【0112】
なお、化合物３ｂ、４ｂ、５ａ、５ｄ、５ｅ、５ｎはいずれの細胞に対しても細胞増殖阻害活性は有するものの、ＩＣ５０は１００μＭより大きい値を示した。
【0113】
したがって、化合物３ａ、４ａ、５ｂ－ｃ、５ｆ－ｍ、５ｏ－ｒ、６ｂ、ｆ、ｊ、ｌ、ｍ、９ｃ－ｇ、１４ｃ及び２０ｃ、並びに該化合物を含む組成物は細胞増殖阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。特に化合物６ｂ、ｆ、ｊ、及びｍ並びに該化合物を含む組成物は、高い抗腫瘍作用を有し、かつ高い汎用性を有する抗腫瘍剤として使用できることが期待される。
【産業上の利用可能性】
【0114】
本発明のトリアゾロピリミジン化合物は、市販の抗癌剤５－ＦＵと同様又はそれ以上の抗腫瘍活性を有し、本発明のトリアゾロピリミジン化合物を含有する組成物は、各種悪性腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として有用である。
【関連出願の相互参照】
【0115】
本出願は、２０１９年４月３日出願の日本特願２０１９－０７１５２５号の優先権を主張し、その全記載は、ここに開示として援用される。