▶ ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-06-23
(45)【発行日】2023-07-03
(54)【発明の名称】ＨＣ－１１１９製剤及びその製造方法と使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4166 20060101AFI20230626BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230626BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230626BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230626BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230626BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230626BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230626BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230626BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230626BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230626BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4166
A61K9/48
A61K47/02
A61K47/10
A61K47/14
A61K47/26
A61K47/42
A61K47/44
A61P35/00
A61P43/00 111
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2020564111
(86)(22)【出願日】2019-05-13
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-09-02
(86)【国際出願番号】 CN2019086694
(87)【国際公開番号】W WO2019218979
(87)【国際公開日】2019-11-21
【審査請求日】2021-03-15
(31)【優先権主張番号】201810458165.1
(32)【優先日】2018-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】515329931
【氏名又は名称】ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001427
【氏名又は名称】弁理士法人前田特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ シン
(72)【発明者】
【氏名】チー ミン
(72)【発明者】
【氏名】ドゥー ウー
(72)【発明者】
【氏名】リー シンハイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン ユエンウェイ
【審査官】薄井 慎矢
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０７３０３２７８（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０１８２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４８５７５１７（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０６４３２０９０（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／０６７５３０（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９製剤であって、下記重量配合比の原料・補助材料からなり、前記原料・補助材料及び前記重量配合比が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ２５～５５部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド９２０～９８０部、ブチルヒドロキシアニソール０．５～１．５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０５～０．１５部であることを特徴とする、製剤。
【請求項2】
下記重量配合比の前記原料・補助材料からなり、前記原料・補助材料及び前記重量配合比が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ４０部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド９５８．９部、ブチルヒドロキシアニソール１部、ブチルヒドロキシトルエン０．１部であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
１錠の製剤が、下記重量の前記原料に前記補助材料を加えてなり、前記原料及び前記重量が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １～１００ｍｇであることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項4】
アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９軟カプセル剤であって、請求項３に記載の製剤及びカプセルシェルにより形成され、乾燥前の前記カプセルシェルの補助材料及び重量配合比が、ゼラチン１００部、グリセリン２０～６０部、ソルビトール溶液２０～６０部又はソルビトール１０～５０部、二酸化チタン０．５～２部、精製水５０～１００部であることを特徴とする、軟カプセル剤。
【請求項5】
請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤の製造方法であって、以下のステップ（１）及びステップ（２）を含み、ステップ（１）ＨＣ－１１１９の原薬を粒径１～１５０μｍに粉砕して使用に備え、
ステップ（２）窒素ガスによる保護のもと、前記重量配合比のＨＣ－１１１９原薬、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンを混合し、４０～６０℃で、ＨＣ－１１１９の原薬が完全に溶解するまで撹拌し、真空引きを行い、窒素ガスで置換して前記製剤を得ることを特徴とする、製造方法。
【請求項6】
ステップ（２）の前記溶解の温度が４５℃±３℃であることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項7】
請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤の、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療するための薬物の製造における使用であって、好ましくは、前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、使用。
【請求項8】
請求項４に記載の軟カプセル剤の、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療するための薬物の製造における使用であって、好ましくは、前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、具体的にはアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９製剤及びその製造方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ＨＣ－１１１９はアンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）阻害剤であり、アンドロゲンとＡＲとの結合を競合的に阻害し、ＡＲシグナル伝達経路の伝達を遮断することが可能である。適応症は、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病であり、前立腺癌、乳癌を含むがこれらに限定されない。その化学名は、４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリデューテロメチルベンズアミドであり、構造は式Ｉに示すとおりである。
【0003】
【化1】
【0004】
出願番号２０１２８００５２８５３．９、発明の名称「イミダゾリジンジオン系化合物及びその使用」の特許出願によって、化合物ＨＣ－１１１９が開示されている。
【0005】
ＨＣ－１１１９の物理化学的性質の研究結果により、ＨＣ－１１１９は水に溶解しにくいことが示されている。また、体外での実験では、Ｃａｃｏ－２細胞モデルを用いてＨＣ－１１１９の浸透性を評価した結果、ＨＣ－１１１９は高浸透性という特徴を有することが示された（１０μＭのＨＣ－１１１９の見かけ透過係数は１１．４～１３．６×１０－６ｃｍ／ｓ）。そのため、ＨＣ－１１１９が難溶性且つ高浸透性の薬物であり、ＢＳＣ分類の第２類に属し、薬物のバイオアベイラビリティを向上させることは、薬物開発の鍵となる。
【発明の概要】
【0006】
上記課題を解決するため、本発明は、ＨＣ－１１１９製剤及び該製剤を含有するＨＣ－１１１９軟カプセル剤を提供する。
【0007】
本発明のＨＣ－１１１９製剤は、下記重量配合比の原料・補助材料からなり、前記原料・補助材料及び前記重量配合比が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １～１００部、溶媒１００～１０００部、酸化防止剤０．１１～１１部である。
【0008】
前記溶媒が、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド、大豆油、グリセリン、マクロゴール、マクロゴールグリセリド及びカプリル酸カプリン酸グリセリドのうちの１種又は複数種の組成物であり、好ましくは、前記マクロゴールグリセリドがマクロゴールモノグリセリド、マクロゴールトリグリセリドから選択される１種又は２種であり、前記カプリル酸カプリン酸グリセリドがカプリル酸カプリン酸トリグリセリドから選択され、好ましくは、前記溶媒がカプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリドである。
【0009】
前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、芳香族アミン酸化防止剤のうちの１種又は複数種の組成物であり、好ましくは、前記酸化防止剤がブチルヒドロキシアニソールとブチルヒドロキシトルエンの組成物であり、そのうち、ブチルヒドロキシアニソールが０．１～１０部、ブチルヒドロキシトルエンが０．０１～１部である。
【0010】
さらに、上記ＨＣ－１１１９製剤は下記重量配合比の原料・補助材料からなり、前記原料・補助材料及び前記重量配合比が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ５～５５部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド４６０～９８０部、ブチルヒドロキシアニソール０．２５～１．５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０２５～０．１５部である。
【0011】
さらに、上記ＨＣ－１１１９製剤は下記重量配合比の原料・補助材料からなり、前記原料・補助材料及び前記重量配合比が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ２５～５５部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド９２０～９８０部、ブチルヒドロキシアニソール０．５～１．５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０５～０．１５部であり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １５～２５部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド４６０～５００部、ブチルヒドロキシアニソール０．２５～０．７５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０２５～０．０７５部であり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９５～１５部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド４６０～５００部、ブチルヒドロキシアニソール０．２５～０．７５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０２５～０．０７５部である。
【0012】
さらに、上記ＨＣ－１１１９製剤は、下記重量配合比の原料・補助材料からなり、前記原料・補助材料及び前記重量配合比が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ４０部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド９５８．９部、ブチルヒドロキシアニソール１部、ブチルヒドロキシトルエン０．１部であり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ２０部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド４７９．５部、ブチルヒドロキシアニソール０．５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０５部であり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １０部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド４７９．５部、ブチルヒドロキシアニソール０．５部、ブチルヒドロキシトルエン０．０５部であり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １２部、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド２７１．５部、ブチルヒドロキシアニソール０．０３部、ブチルヒドロキシトルエン０．０３部である。
【0013】
さらに、１錠の製剤が、下記重量の原料に補助材料を加えてなり、前記原料及び前記重量が、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １～１００ｍｇ、好ましくは８０ｍｇであり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ２５～５５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇであり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ １５～２５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇであり、又は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９ ５～１５ｍｇ、好ましくは１０ｍｇである。
【0014】
前記製剤が錠剤、液体製剤、軟カプセル剤であり、好ましくは前記製剤が軟カプセル剤である。
【0015】
本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９軟カプセル剤をさらに提供し、前記の製剤及びカプセルシェルにより形成され、前記カプセルシェルが、下記重量配合比の補助材料により形成され、前記補助材料及び前記重量配合比が、ゼラチン１００部、グリセリン２０～６０部、ソルビトール溶液２０～６０部又はソルビトール１０～５０部、二酸化チタン０．５～２部、精製水５０～１００部である。
【0016】
本発明は、前記製剤の製造方法をさらに提供し、以下のステップ（１）及びステップ（２）を含み、
ステップ（１）ＨＣ－１１１９の原薬を粒径１～１５０μｍに粉砕して使用に備え、
ステップ（２）窒素ガスによる保護のもと、上記重量配合比のＨＣ－１１１９原薬、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンを混合し、４０～６０℃で、ＨＣ－１１１９の原薬が完全に溶解するまで撹拌し、真空引きを行い、窒素ガスで置換して製剤を得る。
ステップ（１）ＨＣ－１１１９の原薬を粒径１～１５０μｍに粉砕して使用に備え、
ステップ（２）窒素ガスによる保護のもと、上記重量配合比のＨＣ－１１１９原薬、カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンを混合し、４０～６０℃で、ＨＣ－１１１９の原薬が完全に溶解するまで撹拌し、真空引きを行い、窒素ガスで置換して製剤を得る。
【0017】
ステップ（２）の前記溶解の温度が４５℃±３℃である。
【0018】
本発明は、前記ＨＣ－１１１９軟カプセル剤の製造方法をさらに提供し、以下のステップ１）及びステップ２）を含み、
ステップ１）カプセルシェルの製造
ａ．ゼラチン溶解タンクを７０℃に昇温し、上記重量配合比の水、グリセリン、ソルビトール溶液を加え、２０分間撹拌する、
ｂ．上記溶液の一部を取り、上記重量配合比の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加える、
ｃ．上記重量配合比のゼラチンを加え、粘稠状になるまで分散させる、
ｄ．ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌し、温度５０～６０℃、非真空状態で一晩保温する、
ステップ２）軟カプセル剤の製造
Ａ．窒素ガスによる保護のもと、カプセルシェルの厚さを０．８ｍｍ～１．１０ｍｍに制御し、カプセルの内容物充填量は理論充填量の±５％として、プレス充填を行い、
Ｂ．プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させ、吸油綿を加えてカプセルを拭き、温度２５．０～３０．０℃及び湿度≦２５．０％の下、内容物の水分が５．０％未満になるまで乾燥して軟カプセル剤を得る。
ステップ１）カプセルシェルの製造
ａ．ゼラチン溶解タンクを７０℃に昇温し、上記重量配合比の水、グリセリン、ソルビトール溶液を加え、２０分間撹拌する、
ｂ．上記溶液の一部を取り、上記重量配合比の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加える、
ｃ．上記重量配合比のゼラチンを加え、粘稠状になるまで分散させる、
ｄ．ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌し、温度５０～６０℃、非真空状態で一晩保温する、
ステップ２）軟カプセル剤の製造
Ａ．窒素ガスによる保護のもと、カプセルシェルの厚さを０．８ｍｍ～１．１０ｍｍに制御し、カプセルの内容物充填量は理論充填量の±５％として、プレス充填を行い、
Ｂ．プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させ、吸油綿を加えてカプセルを拭き、温度２５．０～３０．０℃及び湿度≦２５．０％の下、内容物の水分が５．０％未満になるまで乾燥して軟カプセル剤を得る。
【0019】
本発明は、前記ＨＣ－１１１９製剤の、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療するための薬物の製造における使用をさらに提供し、好ましくは、前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である。
【0020】
本発明は、前記軟カプセル剤の、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療するための薬物の製造における使用をさらに提供し、好ましくは、前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である。
【0021】
本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９の経口製剤をさらに提供し、有効用量のＨＣ－１１１９を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を加えてなる経口製剤であり、各製剤単位が１～１００ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を含有する。
【0022】
前記製剤単位は、錠剤の各錠、カプセル剤の各カプセル、顆粒剤の各袋など薬学における通常製剤の剤型単位を指す。
【0023】
好ましくは、各製剤単位が８０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を含有する。
【0024】
好ましくは、各製剤単位が２５～５５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を含有し、又は、各製剤単位が１５～２５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を含有し、又は、各製剤単位が５～１５ｍｇ、好ましくは１０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を含有する。
【0025】
本発明は、前記経口製剤の、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療するための薬物の製造における使用をさらに提供し、好ましくは、前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である。
【0026】
本発明は、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療する方法をさらに提供し、患者に前記ＨＣ－１１１９製剤、前記軟カプセル剤又は前記経口製剤を投与するものであり、好ましくは、前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である。
【0027】
本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９の投与方法をさらに提供し、患者に毎回１～１００ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、１日に１回、又は１日に２回、又は２日に１回、又は３日に１回、又は４日に１回、又は５日に１回、又は６日に１回、又は１週間１回投与する。
【0028】
好ましくは、患者に毎回８０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、１日１回投与する。
【0029】
好ましくは、患者に毎回２５～５５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、又は、患者に毎回１５～２５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、又は、患者に毎回５～１５ｍｇ、好ましくは１０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与する。
【0030】
好ましくは、前記アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９が、前記ＨＣ－１１１９製剤、前記軟カプセル剤を投与することによって投与される。
【0031】
本発明は、アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病を治療する方法をさらに提供し、患者に毎回１～１００ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、１日１回投与する。
【0032】
好ましくは、患者に毎回８０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、１日１回投与する。
【0033】
好ましくは、患者に毎回２５～５５ｍｇ、好ましくは４０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、又は、患者に毎回１５～２５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与し、又は、患者に毎回５～１５ｍｇ、好ましくは１０ｍｇのアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９を投与する。
【0034】
好ましくは、前記アンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９が、前記ＨＣ－１１１９製剤、前記軟カプセル剤を投与することによって投与される。
【0035】
前記アンドロゲンシグナル伝達経路依存性の疾病が前立腺癌、乳癌であり、好ましくは、前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である。
【0036】
本発明において、ソルビトール溶液はＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ社から購入したものであり、型番はＳｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌ（ＴＭ）である。
【0037】
本発明のＨＣ－１１１９製剤は、ＨＣ－１１１９原料をカプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリドに溶解させることにより、ＨＣ－１１１９の溶解性を著しく改善し、バイオアベイラビリティを著しく向上させ、個体間における血中トラフ濃度及び暴露量の差を小さくし、投薬安全性を向上させた。本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤は、安定性が良好である。
【0038】
臨床薬物動態の実験では、軟カプセル剤は、用量を半分にした場合でも、先発医薬品エンザルタミドの暴露量を達成することができ、固体間における血中トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）及び暴露量（ＡＵＣ）の差が小さくなり、安全性が向上した。
【0039】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
【0040】
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【0041】
本発明の具体的な実施形態に使用される原料、装置はすべて従来の製品であり、市販の製品を購入したものである。
【0042】
ソルビトール溶液はＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ社から購入したものであり、型番はＳｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌ（ＴＭ）である。
【0043】
本発明における略語：ＣＣＭＧ（カプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリド）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）。
【0044】
[実施例１．本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の製造]
１．原料・補助材料の処方
本発明の原料・補助材料の処方を表１に示す。
１．原料・補助材料の処方
本発明の原料・補助材料の処方を表１に示す。
【0045】
【表1】
【0046】
２．製造方法
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、６５～７０℃で保温した。
（３）処方量の約７０％の精製水を用意し、処方量のソルビトールを加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（４）上記ソルビトール溶液をゼラチン溶解タンクに移し、撹拌を開始し、７０℃まで加熱した。
（５）撹拌を停止し、処方量のグリセリンをゼラチン溶解タンクに移し、残り３０％の精製水を用いて残留したグリセリンを徐々に溶解させ、ゼラチン溶解タンクに移した後、完全に溶解するまで撹拌を継続し、７０℃まで加熱した後、１０ｍｉｎ保温した。
（６）撹拌を停止し、上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（７）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（８）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温し、使用に備えた。
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、６５～７０℃で保温した。
（３）処方量の約７０％の精製水を用意し、処方量のソルビトールを加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（４）上記ソルビトール溶液をゼラチン溶解タンクに移し、撹拌を開始し、７０℃まで加熱した。
（５）撹拌を停止し、処方量のグリセリンをゼラチン溶解タンクに移し、残り３０％の精製水を用いて残留したグリセリンを徐々に溶解させ、ゼラチン溶解タンクに移した後、完全に溶解するまで撹拌を継続し、７０℃まで加熱した後、１０ｍｉｎ保温した。
（６）撹拌を停止し、上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（７）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（８）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温し、使用に備えた。
【0047】
２）内容物の製造
（１）前処理：ＢＨＴとＨＣ－１１１９を粉砕し、１００メッシュのふるいにかけた。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ及びＢＨＴを秤取した。
（３）調合タンクを起動し、４５℃±３℃で保温し、処方量のＢＨＴ、ＢＨＡ、ＨＣ－１１１９を順次調合タンクに投入し、処方量のＣＣＭＧをゆっくりと加えた。調合タンクを密閉し、窒素ガスを導入して保護し、撹拌を開始して、溶液が清澄化し透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却して使用に備えた。
（１）前処理：ＢＨＴとＨＣ－１１１９を粉砕し、１００メッシュのふるいにかけた。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ及びＢＨＴを秤取した。
（３）調合タンクを起動し、４５℃±３℃で保温し、処方量のＢＨＴ、ＢＨＡ、ＨＣ－１１１９を順次調合タンクに投入し、処方量のＣＣＭＧをゆっくりと加えた。調合タンクを密閉し、窒素ガスを導入して保護し、撹拌を開始して、溶液が清澄化し透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却して使用に備えた。
【0048】
３）軟カプセル剤の製造
（１）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、カプセルシェルの厚さを０．８ｍｍ～１．１０ｍｍに制御し、カプセルの内容物の充填量は理論充填量の±５％とした。
（２）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた。
（３）サンプリング：内容物の水分及びカプセルシェルの水分が約８．０％になったところで、一次乾燥工程を停止した。
（４）カプセルの乾燥：カプセルを乾燥室（温度２０～２５℃、湿度ＲＨ２８～３５％）に移して二次乾燥を行い、３ｈごとに１回サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、及び内容物の水分が５．０％未満になったところで、カプセルの乾燥を停止した。
（１）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、カプセルシェルの厚さを０．８ｍｍ～１．１０ｍｍに制御し、カプセルの内容物の充填量は理論充填量の±５％とした。
（２）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた。
（３）サンプリング：内容物の水分及びカプセルシェルの水分が約８．０％になったところで、一次乾燥工程を停止した。
（４）カプセルの乾燥：カプセルを乾燥室（温度２０～２５℃、湿度ＲＨ２８～３５％）に移して二次乾燥を行い、３ｈごとに１回サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、及び内容物の水分が５．０％未満になったところで、カプセルの乾燥を停止した。
【0049】
[実施例２．本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の製造]
１．原料・補助材料の処方
本発明の原料・補助材料の処方を表２に示す。
１．原料・補助材料の処方
本発明の原料・補助材料の処方を表２に示す。
【0050】
【表2】
【0051】
２．製造方法
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール溶液、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、加熱温度を７０℃に設定して、処方量の精製水、ソルビトール溶液、グリセリンをゼラチン溶解タンクに加え、２０分間撹拌し、均一に混合した。
（３）上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（４）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（５）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温し、使用に備えた。
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール溶液、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、加熱温度を７０℃に設定して、処方量の精製水、ソルビトール溶液、グリセリンをゼラチン溶解タンクに加え、２０分間撹拌し、均一に混合した。
（３）上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（４）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（５）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温し、使用に備えた。
【0052】
２）内容物の製造
（１）前処理：ＨＣ－１１１９に微粉化処理を行い、Ｄ９０＜２０μｍとした。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ、ＢＨＴを秤取した。
（３）以下の操作では全工程において窒素ガスを導入して保護した。調合タンクを起動し、処方量のＣＣＭＧを加え（真空引き、窒素ガス置換）、４５℃±３℃に昇温して保温し、処方量のＢＨＡ及びＢＨＴを加えて撹拌し溶解させた。
（４）ＨＣ－１１１９を調合タンクに投入して、撹拌を開始し、溶液が清澄化して透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却し、２００メッシュのふるいにかけてフィルタリングし、使用に備えた。
（１）前処理：ＨＣ－１１１９に微粉化処理を行い、Ｄ９０＜２０μｍとした。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ、ＢＨＴを秤取した。
（３）以下の操作では全工程において窒素ガスを導入して保護した。調合タンクを起動し、処方量のＣＣＭＧを加え（真空引き、窒素ガス置換）、４５℃±３℃に昇温して保温し、処方量のＢＨＡ及びＢＨＴを加えて撹拌し溶解させた。
（４）ＨＣ－１１１９を調合タンクに投入して、撹拌を開始し、溶液が清澄化して透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却し、２００メッシュのふるいにかけてフィルタリングし、使用に備えた。
【0053】
３）軟カプセル剤の製造
（１）カプセルシェルの厚さの調整：ゼラチンを出して、カプセルシェルの厚さを調整し（１．００～１．１０ｍｍ）、さらにプロセスパラメータを調整した。
（２）パイプの洗浄：ＣＣＭＧを用いて調整するとともに、プロセスパラメータ及び充填量の初期調整を行った。
（３）プレス充填テスト：プロセスパラメータが安定した後、内容物を供給ホッパに加えてパイプを洗浄し、充填量を調節した。
（４）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、充填量の差及びカプセルシェルの厚さを監視して、全て±５％に制御し、異常を発見した場合は直ちに調整した。
（５）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた後、温度２５．０～３０．０℃、湿度≦２５．０％の条件で乾燥を続け、サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、内容物の水分が５．０％未満になったところで、乾燥を停止した。
（１）カプセルシェルの厚さの調整：ゼラチンを出して、カプセルシェルの厚さを調整し（１．００～１．１０ｍｍ）、さらにプロセスパラメータを調整した。
（２）パイプの洗浄：ＣＣＭＧを用いて調整するとともに、プロセスパラメータ及び充填量の初期調整を行った。
（３）プレス充填テスト：プロセスパラメータが安定した後、内容物を供給ホッパに加えてパイプを洗浄し、充填量を調節した。
（４）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、充填量の差及びカプセルシェルの厚さを監視して、全て±５％に制御し、異常を発見した場合は直ちに調整した。
（５）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた後、温度２５．０～３０．０℃、湿度≦２５．０％の条件で乾燥を続け、サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、内容物の水分が５．０％未満になったところで、乾燥を停止した。
【0054】
[実施例３．本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の製造]
本発明の原料・補助材料の処方を表３に示す。
本発明の原料・補助材料の処方を表３に示す。
【0055】
【表3】
【0056】
２．製造方法
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール溶液、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、加熱温度を７０℃に設定し、処方量の精製水、ソルビトール溶液、グリセリンをゼラチン溶解タンクに加えて、２０分間撹拌し、均一に混合した。
（３）上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（４）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（５）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温した。
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール溶液、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、加熱温度を７０℃に設定し、処方量の精製水、ソルビトール溶液、グリセリンをゼラチン溶解タンクに加えて、２０分間撹拌し、均一に混合した。
（３）上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（４）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（５）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温した。
【0057】
２）内容物の製造
（１）前処理：ＨＣ－１１１９に微粉化処理を行い、Ｄ９０＜２０μｍとした。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ、ＢＨＴを秤取した。
（３）以下の操作では全工程において窒素ガスを導入して保護した。調合タンクを起動し、処方量のＣＣＭＧを加え（真空引き、窒素ガス置換）、４５℃±３℃に昇温して保温し、処方量のＢＨＡ及びＢＨＴを加えて撹拌し溶解させた。
（４）ＨＣ－１１１９を調合タンクに投入して、撹拌を開始し、溶液が清澄化して透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却し、２００メッシュのふるいにかけてフィルタリングし、使用に備えた。
（１）前処理：ＨＣ－１１１９に微粉化処理を行い、Ｄ９０＜２０μｍとした。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ、ＢＨＴを秤取した。
（３）以下の操作では全工程において窒素ガスを導入して保護した。調合タンクを起動し、処方量のＣＣＭＧを加え（真空引き、窒素ガス置換）、４５℃±３℃に昇温して保温し、処方量のＢＨＡ及びＢＨＴを加えて撹拌し溶解させた。
（４）ＨＣ－１１１９を調合タンクに投入して、撹拌を開始し、溶液が清澄化して透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却し、２００メッシュのふるいにかけてフィルタリングし、使用に備えた。
【0058】
３）軟カプセル剤の製造
（１）カプセルシェルの厚さの調整：ゼラチンを出して、カプセルシェルの厚さを調整し（１．００～１．１０ｍｍ）、さらにプロセスパラメータを調整した。
（２）パイプの洗浄：ＣＣＭＧを用いて調整するとともに、プロセスパラメータ及び充填量の初期調整を行った。
（３）プレス充填テスト：プロセスパラメータが安定した後、内容物を供給ホッパに加えてパイプを洗浄し、充填量を調節した。
（４）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、充填量の差及びカプセルシェルの厚さを監視して、全て±５％に制御し、異常を発見した場合は直ちに調整した。
（５）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた後、温度２５．０～３０．０℃、湿度≦２５．０％の条件で乾燥を続け、サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、内容物の水分が５．０％未満になったところで、乾燥を停止した。
（１）カプセルシェルの厚さの調整：ゼラチンを出して、カプセルシェルの厚さを調整し（１．００～１．１０ｍｍ）、さらにプロセスパラメータを調整した。
（２）パイプの洗浄：ＣＣＭＧを用いて調整するとともに、プロセスパラメータ及び充填量の初期調整を行った。
（３）プレス充填テスト：プロセスパラメータが安定した後、内容物を供給ホッパに加えてパイプを洗浄し、充填量を調節した。
（４）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、充填量の差及びカプセルシェルの厚さを監視して、全て±５％に制御し、異常を発見した場合は直ちに調整した。
（５）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた後、温度２５．０～３０．０℃、湿度≦２５．０％の条件で乾燥を続け、サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、内容物の水分が５．０％未満になったところで、乾燥を停止した。
【0059】
[実施例４．本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の製造]
本発明の原料・補助材料の処方を表４に示す。
本発明の原料・補助材料の処方を表４に示す。
【0060】
【表4】
【0061】
２．製造方法
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール溶液、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、加熱温度を７０℃に設定し、処方量の精製水、ソルビトール溶液、グリセリンをゼラチン溶解タンクに加えて、２０分間撹拌し、均一に混合した。
（３）上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（４）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（５）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温した。
１）カプセルシェルの製造
（１）処方量に従ってソルビトール溶液、グリセリン、ゼラチン、二酸化チタンを秤取した。
（２）ゼラチン溶解タンクを起動し、加熱温度を７０℃に設定し、処方量の精製水、ソルビトール溶液、グリセリンをゼラチン溶解タンクに加えて、２０分間撹拌し、均一に混合した。
（３）上記溶液の一部を取り、処方量の二酸化チタンを加え、高速剪断機で分散させ、均一に分散した溶液をゼラチン溶解タンクに加えた。
（４）処方量のゼラチンをゆっくりとゼラチン溶解タンクに加え、撹拌を開始し、均一な粘稠状になるまで溶解させた。
（５）ゼラチン溶解タンクを密閉して、真空脱気を開始し、真空度－０．０６～－０．１Ｍｐａを維持したまま１時間撹拌した後、撹拌を停止し、真空を解除して、６０℃で一晩保温した。
【0062】
２）内容物の製造
（１）前処理：ＨＣ－１１１９に微粉化処理を行い、Ｄ９０＜２０μｍとした。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ、ＢＨＴを秤取した。
（３）以下の操作では全工程において窒素ガスを導入して保護した。調合タンクを起動し、処方量のＣＣＭＧを加え（真空引き、窒素ガス置換）、４５℃±３℃に昇温して保温し、処方量のＢＨＡ及びＢＨＴを加えて撹拌し溶解させた。
（４）ＨＣ－１１１９を調合タンクに投入して、撹拌を開始し、溶液が清澄化して透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却し、２００メッシュのふるいにかけてフィルタリングし、使用に備えた。
（１）前処理：ＨＣ－１１１９に微粉化処理を行い、Ｄ９０＜２０μｍとした。
（２）処方量に従ってＨＣ－１１１９、ＣＣＭＧ、ＢＨＡ、ＢＨＴを秤取した。
（３）以下の操作では全工程において窒素ガスを導入して保護した。調合タンクを起動し、処方量のＣＣＭＧを加え（真空引き、窒素ガス置換）、４５℃±３℃に昇温して保温し、処方量のＢＨＡ及びＢＨＴを加えて撹拌し溶解させた。
（４）ＨＣ－１１１９を調合タンクに投入して、撹拌を開始し、溶液が清澄化して透明になったところで撹拌及び加熱を停止し、室温まで冷却し、２００メッシュのふるいにかけてフィルタリングし、使用に備えた。
【0063】
３）軟カプセル剤の製造
（１）カプセルシェルの厚さの調整：ゼラチンを出して、カプセルシェルの厚さを調整し（１．００～１．１０ｍｍ）、さらにプロセスパラメータを調整した。
（２）パイプの洗浄：ＣＣＭＧを用いて調整するとともに、プロセスパラメータ及び充填量の初期調整を行った。
（３）プレス充填テスト：プロセスパラメータが安定した後、内容物を供給ホッパに加えてパイプを洗浄し、充填量を調節した。
（４）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、充填量の差及びカプセルシェルの厚さを監視して、全て±５％に制御し、異常を発見した場合は直ちに調整した。
（５）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた後、温度２５．０～３０．０℃、湿度≦２５．０％の条件で乾燥を続け、サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、内容物の水分が５．０％未満になったところで、乾燥を停止した。
（１）カプセルシェルの厚さの調整：ゼラチンを出して、カプセルシェルの厚さを調整し（１．００～１．１０ｍｍ）、さらにプロセスパラメータを調整した。
（２）パイプの洗浄：ＣＣＭＧを用いて調整するとともに、プロセスパラメータ及び充填量の初期調整を行った。
（３）プレス充填テスト：プロセスパラメータが安定した後、内容物を供給ホッパに加えてパイプを洗浄し、充填量を調節した。
（４）プレス充填：内容物を充填ホッパに移し、窒素ガス充填による保護を続け、プレス充填を開始した。充填工程において、外観が不合格であるカプセルを随時選別すると同時に、充填量の差及びカプセルシェルの厚さを監視して、全て±５％に制御し、異常を発見した場合は直ちに調整した。
（５）プレス充填が完了した後、冷風でタンブラーに送り、形を安定させた。吸油綿を加えてカプセルを拭いた後、温度２５．０～３０．０℃、湿度≦２５．０％の条件で乾燥を続け、サンプリングを行い、カプセルシェルの水分が５．０％未満、内容物の水分が５．０％未満になったところで、乾燥を停止した。
【0064】
以下、本発明の有益な効果を、実験例によって説明する。
【0065】
[実験例１．本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の安定性試験]
１．実験方法
安定性試験の計画：実施例２で製造した軟カプセル剤に対して安定性試験を行った。６ヶ月の加速試験及び１２ヶ月間の長期試験を行い、それぞれ安定性について調査した。加速試験（４０℃±２℃、相対湿度（ＲＨ）７５％±５％）、中間条件試験（３０℃±２℃，ＲＨ ６５％±５％）、長期試験（２５℃±２℃，ＲＨ ６０％±５％）の３つの条件について調査した。包装はアルミブリスターパックを使用し、外側にバックシールパックを使用した。各時点で、軟カプセル剤の性状、酸価、過酸化物価、関連物質、溶出性、酸化防止剤量、水分、微生物限度及び含有量についてそれぞれ調査を行った。
１．実験方法
安定性試験の計画：実施例２で製造した軟カプセル剤に対して安定性試験を行った。６ヶ月の加速試験及び１２ヶ月間の長期試験を行い、それぞれ安定性について調査した。加速試験（４０℃±２℃、相対湿度（ＲＨ）７５％±５％）、中間条件試験（３０℃±２℃，ＲＨ ６５％±５％）、長期試験（２５℃±２℃，ＲＨ ６０％±５％）の３つの条件について調査した。包装はアルミブリスターパックを使用し、外側にバックシールパックを使用した。各時点で、軟カプセル剤の性状、酸価、過酸化物価、関連物質、溶出性、酸化防止剤量、水分、微生物限度及び含有量についてそれぞれ調査を行った。
【0066】
性状：検査方法は目視である。本製品は、類白色の楕円形カプセルで、内容物が淡黄色の油状液体であり、沈殿がない状態を標準とする。
【0067】
関連物質：本製品の内容物を取り、高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０１５版通則０５１２）に従って、試験・検査を行った。
【0068】
酸化防止剤量：本製品の内容物を取り、高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０１５版通則０５１２）に従って、試験・検査を行った。
【0069】
溶出性：本製品を取り、溶出性測定法（通則０９３１第二法）に従って、０．２％のドデシル硫酸ナトリウムを含む塩酸溶液９００ｍｌを溶出媒体とし、回転速度を毎分５０回転として、測定法に従って操作し、３０分経過後、適量の溶液を取り、試験・検査を行った。
【0070】
過酸化物価：本製品の内容物を取り、脂肪及び脂肪油測定法（通則０７１３）の過酸化物価測定方法に従って測定した。
【0071】
酸価：本製品の内容物を取り、脂肪及び脂肪油測定法（通則０７１３）の酸価測定方法に従って測定した。
【0072】
水分：本製品の内容物を取り、水分測定法（中国薬典２０１５版通則０８３２第一法１）に従って測定した。
【0073】
微生物限度：本製品を取り、非無菌製品微生物限度検査（通則１１０５、１１０６及び１１０７）に従って測定した。
【0074】
含有量測定：高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０１５版通則０５１２）に従って測定した。
【0075】
クロマトグラフィー条件及びシステム適合性試験：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、ｐＨ３．０のリン酸水溶液－メタノール－アセトニトリルを移動相とし、液体クロマトグラフィーにより測定した。
【0076】
２．実験結果：
（１）安定性試験の条件１（加速試験）：包装は市販の包装であり、調査の条件は４０℃±２℃、ＲＨ ７５％±５％とした。加速試験の結果を表５に示す。
（１）安定性試験の条件１（加速試験）：包装は市販の包装であり、調査の条件は４０℃±２℃、ＲＨ ７５％±５％とした。加速試験の結果を表５に示す。
【0077】
【表5】
【0078】
（２）安定性試験の条件２（中間条件試験）：包装は市販の包装であり、調査の条件は３０℃±２℃、ＲＨ ６５％±５％とした。中間条件実験の結果を表６に示す。
【0079】
【表6】
【0080】
（３）安定性試験の条件３（長期試験）：包装は市販の包装であり、調査の条件は２５℃±２℃、ＲＨ ６０％±５％とした。長期試験の結果を表７に示す。
【0081】
【表7】
【0082】
加速試験６ヶ月、中間条件試験１２ヶ月及び長期試験１２ヶ月の調査からわかるように、ＨＣ－１１１９軟カプセル剤は、従来の包装という条件において、重点調査を行った各品質指標全てが品質基準に定める限度の範囲内にあり、関連物質、含有量、溶出性、性状のいずれも０ヶ月と比較して大きな差異は見られず、製品が安定していた。
【0083】
[実験例２．本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の臨床薬物動態試験]
１．投与方法
実施例２で製造したＨＣ－１１１９軟カプセル剤を用意した。
（１）投与量：毎日８０ｍｇ（４０ｍｇの軟カプセル剤２錠）。
（２）投与方法：連続投与で、１日１回、初回は空腹時に投与し、その後飲食の制限はしなかった。
１．投与方法
実施例２で製造したＨＣ－１１１９軟カプセル剤を用意した。
（１）投与量：毎日８０ｍｇ（４０ｍｇの軟カプセル剤２錠）。
（２）投与方法：連続投与で、１日１回、初回は空腹時に投与し、その後飲食の制限はしなかった。
【0084】
２．実験方法
薬物動態の研究では、計９名の被験者がこの研究に参加した。
薬物動態の研究では、計９名の被験者がこの研究に参加した。
【0085】
１）単回投与の生物試料採取：
被験者に対し、試験１日目の空腹時に単回投与を行った。投与前０～０．５ｈ及び投与後０．５ｈ、０．７５ｈ、１ｈ、２ｈ（±５ｍｉｎ）、４ｈ、８ｈ、１２ｈ（±１５ｍｉｎ）、２４ｈ（±３０ｍｉｎ、２日目投与前）にそれぞれ１回血液採取を行い、各時点で静脈血３ｍＬを採取し、抗凝固チューブに入れた（抗凝固剤の種類は確立された分析試験方法によって決定した）。
被験者に対し、試験１日目の空腹時に単回投与を行った。投与前０～０．５ｈ及び投与後０．５ｈ、０．７５ｈ、１ｈ、２ｈ（±５ｍｉｎ）、４ｈ、８ｈ、１２ｈ（±１５ｍｉｎ）、２４ｈ（±３０ｍｉｎ、２日目投与前）にそれぞれ１回血液採取を行い、各時点で静脈血３ｍＬを採取し、抗凝固チューブに入れた（抗凝固剤の種類は確立された分析試験方法によって決定した）。
【0086】
２）連続投与の生物試料採取：
連続投与の７、２１、３５、４２、５６、７０、８４日目の投与前０～０．５ｈ、８４日目の投与後０．５ｈ、０．７５ｈ、１ｈ、２ｈ（±５ｍｉｎ）、４ｈ、８ｈ、１２ｈ（±１５ｍｉｎ）、２４ｈ（±３０ｍｉｎ、８５日目の投与前）。各時点で静脈血３ｍＬを採取し、抗凝固チューブに入れた（抗凝固剤の種類は確立された分析試験方法によって決定した）。
連続投与の７、２１、３５、４２、５６、７０、８４日目の投与前０～０．５ｈ、８４日目の投与後０．５ｈ、０．７５ｈ、１ｈ、２ｈ（±５ｍｉｎ）、４ｈ、８ｈ、１２ｈ（±１５ｍｉｎ）、２４ｈ（±３０ｍｉｎ、８５日目の投与前）。各時点で静脈血３ｍＬを採取し、抗凝固チューブに入れた（抗凝固剤の種類は確立された分析試験方法によって決定した）。
【0087】
３）試料処理：
試料をできるだけ迅速に遠心機にかけ（約３０００回転／分、１０分間）、血漿を分離した。分離した血漿のサンプルは２連で血漿凍結チューブに保存する必要があり、被験者のグループ番号、氏名の省略形、収集日及び時間をラベルに記入した。血漿サンプルはできるだけ迅速に－６０℃～－８０℃の冷凍庫に保存した。血漿サンプルは、１つは研究センターに保管し、もう１つは血漿薬物濃度測定のため専門の検査会社に送った。
試料をできるだけ迅速に遠心機にかけ（約３０００回転／分、１０分間）、血漿を分離した。分離した血漿のサンプルは２連で血漿凍結チューブに保存する必要があり、被験者のグループ番号、氏名の省略形、収集日及び時間をラベルに記入した。血漿サンプルはできるだけ迅速に－６０℃～－８０℃の冷凍庫に保存した。血漿サンプルは、１つは研究センターに保管し、もう１つは血漿薬物濃度測定のため専門の検査会社に送った。
【0088】
３．実験結果
表８は本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の８０ｍｇ用量の臨床薬物動態データである。
表８は本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤の８０ｍｇ用量の臨床薬物動態データである。
【0089】
【表8】
【0090】
表９は米国ＦＤＡによって開示されたエンザルタミド１６０ｍｇ用量の臨床薬物動態データである。
【0091】
【表9】
【0092】
ＨＣ－１１１９は重水素化されたエンザルタミドであり、両者の体外生物活性は同じである。しかし、臨床薬物動態の実験において、ＨＣ－１１１９軟カプセル剤は、用量を半分にした場合、つまりＨＣ－１１１９が８０ｍｇの用量でも、エンザルタミド１６０ｍｇ用量以上の原薬暴露量及び血中濃度を達成することができた。ＨＣ－１１１９（８０ｍｇ用量）について、８４日目の定常状態Ｃｔｒｏｕｇｈ＝１８．９μｇ／ｍＬは、エンザルタミド（１６０ｍｇ用量）の定常状態Ｃｍｉｎ＝１２μｇ／ｍＬよりも高かった。ＨＣ－１１１９（８０ｍｇ用量）について、８４日目の定常状態ＡＵＣ＝４７９．７ｈ＊μｇ／ｍＬは、エンザルタミド（１６０ｍｇ用量）の定常状態ＡＵＣ＝３２１．５ｈ＊μｇ／ｍＬよりも高かった。ＨＣ－１１１９軟カプセル剤は、使用する用量を減らし、薬物安全性及び服薬コンプライアンスを高めることができる。
【0093】
同時に、ＨＣ－１１１９軟カプセル剤は、実験対象間での薬物動態の変動を減少させた。データの変動を標準偏差係数ＣＶ（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を用いて表した。ＨＣ－１１１９（８０ｍｇ用量）について、８４日目の定常状態Ｃｔｒｏｕｇｈに対応するＣＶ＝１４．５％は、エンザルタミド（１６０ｍｇ用量）の定常状態Ｃｍｉｎに対応するＣＶ＝２９．３％よりも低かった。ＨＣ－１１１９（８０ｍｇ用量）について、８４日目の定常状態ＡＵＣに対応するＣＶ＝１４％は、エンザルタミド（１６０ｍｇ用量）の定常状態ＡＵＣに対応するＣＶ＝２６．６％よりも低かった。ＣＶが低いということは、ＨＣ－１１１９軟カプセル剤の薬物動態の患者間での変動が小さいことを意味し、患者の個体差による治療効果及び安全性に関するリスクを低減することができる。従って、ＨＣ－１１１９軟カプセル剤によって、薬物の安全性がよりいっそう向上した。
【0094】
以上のように、本発明のＨＣ－１１１９製剤は、ＨＣ－１１１９原料をカプリル酸カプリン酸マクロゴールグリセリドに溶解させて軟カプセル剤を製造することにより、ＨＣ－１１１９の溶解性を著しく改善し、バイオアベイラビリティを著しく向上させ、個体間における血中トラフ濃度及び暴露量の差を小さくし、投薬安全性を向上させた。本発明のＨＣ－１１１９軟カプセル剤は安定性が良好である。