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特許7302033被験物の安全性予測方法、化粧品の製造方法、安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法、および安全性予測用媒体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-06-23
(45)【発行日】2023-07-03
(54)【発明の名称】被験物の安全性予測方法、化粧品の製造方法、安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法、および安全性予測用媒体
(51)【国際特許分類】
G01N 33/15 20060101AFI20230626BHJP
A61Q 1/00 20060101ALI20230626BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20230626BHJP
A61K 8/00 20060101ALI20230626BHJP
【ＦＩ】
G01N33/15 Z
A61Q1/00
A61Q19/00
A61K8/00
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2021572616
(86)(22)【出願日】2021-04-14
(86)【国際出願番号】 JP2021015435
(87)【国際公開番号】W WO2021225063
(87)【国際公開日】2021-11-11
【審査請求日】2021-12-10
(31)【優先権主張番号】P 2020082451
(32)【優先日】2020-05-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】592255176
【氏名又は名称】株式会社ミルボン
(73)【特許権者】
【識別番号】399030060
【氏名又は名称】学校法人 関西大学
(74)【代理人】
【識別番号】100111187
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 秀忠
(74)【代理人】
【識別番号】100142882
【弁理士】
【氏名又は名称】合路 裕介
(72)【発明者】
【氏名】伊藤 廉
(72)【発明者】
【氏名】山本 秀樹
(72)【発明者】
【氏名】豊田 耕司
(72)【発明者】
【氏名】櫻井 勇希
【審査官】草川 貴史
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１６－１８５１２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１４－２１１４４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１８－１７３３３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】NAKAMURA DAISUKE、外2名，Nontoxic organic solvents identified using an a priori approach with Hansen solubility parameters，Chemical Communications，2017年，Vol.53,No.29 ， Page.4096-4099
【文献】山本博志，溶解度パラメータの計算方法と、溶解性評価への利用，Material Stage，日本，2009年，Vol.9, No.5，pp.21-23
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／１５
Ａ６１Ｑ １／００
Ａ６１Ｑ １９／００
Ａ６１Ｋ ８／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＯＥＣＤ毒性試験ガイドラインのリストに含まれる試験に対応する安全性試験（但し、適合対象である細胞に対して適合性のあるハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ）を有する生体適合性液体を、使用する試験を除く）における被験物の安全性を予測するための被験物の安全性予測方法であって、複数種類の参考物において前記安全性試験に対する安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物とみなして、各参考物におけるハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ値）の少なくとも１つのパラメータを基に特定された高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に対し、
被験物のＨＳＰ値のパラメータが含まれるか否かに基づいて、被験物における安全性を予測するようにしたことを特徴とする被験物の安全性予測方法。
【請求項2】
高安全性範囲及び／又は低安全性範囲として、各参考物におけるＨＳＰ値の３つのパラメータを基に特定されたものを用いる請求項１に記載の被験物の安全性予測方法。
【請求項3】
高安全性範囲及び／又は低安全性範囲として、各参考物を基に作成されたハンセン溶解球を用いる請求項１または２に記載の被験物の安全性予測方法。
【請求項4】
被験物を構成する成分毎に安全性を予測するようにした請求項１～３のいずれか１項に記載の被験物の安全性予測方法。
【請求項5】
被験物を構成する組成物に対して安全性を予測するようにした請求項１～４のいずれか１項に記載の被験物の安全性予測方法。
【請求項6】
化粧品の安全性を予測するための化粧品の安全性予測方法であって、化粧品を被験物として、請求項１～５のいずれか１項に記載の安全性予測方法を用いて安全性を予測するようにしたことを特徴とする化粧品の安全性予測方法。
【請求項7】
化粧品に配合される原料の安全性を予測するための化粧品原料の安全性予測方法であって、化粧品の原料を被験物として、請求項１～５のいずれか１項に記載の安全性予測方法を用いて安全性を予測するようにしたことを特徴とする化粧品原料の安全性予測方法。
【請求項8】
化粧品を製造するための化粧品の製造方法であって、請求項１～５のいずれか１項に記載の安全性予測方法において安全性が高いと予測された被験物を用いて化粧品を製造するようにしたことを特徴とする化粧品の製造方法。
【請求項9】
ＯＥＣＤ毒性試験ガイドラインのリストに含まれる試験に対応する安全性試験（但し、適合対象である細胞に対して適合性のあるハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ）を有する生体適合性液体を、使用する試験を除く）に対する被験物の安全性を、被験物のＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを基に予測する際に用いられる高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定するための方法であって、複数種類の参考物において前記安全性試験に対する安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物溶解物とみなして、各参考物におけるＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを基に高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定するようにしたことを特徴とする安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
【請求項10】
前記安全性試験に対して複数種類の参考物において安全性が高いか否かの情報を取得する工程と、各参考物のＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを取得する工程とを含む請求項９に記載の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
【請求項11】
各参考物のＨＳＰ値の３つのパラメータを取得する工程と、被験物のＨＳＰ値の３つのパラメータを取得する工程とを含む請求項９または１０に記載の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
この発明は、化粧品等の被験物においてその安全性を予測するための被験物の安全性予測方法及びその関連技術に関する。
【背景技術】
【0002】
化粧品、医療品等においては言うまでもなく安全性を確保することは重要な事項である。その一方、近年においては、社会的に自然志向や動物愛護の考え方が拡がるなか、欧州では化粧品に関する動物実験の禁止を定めた指令が制定されたこともあり、化粧品業界等では動物実験を行わずに化粧品の安全性や有効性の評価試験を行うことができる動物実験代替法が多くの注目を集めている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開２００９－１００号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
このように化粧品業界等においては、動物実験を可及的に制限しつつ化粧品の安全性を担保できる化粧品の安全性予測方法の開発が強く求められているというのが現状である。
【0005】
この発明は、上記の実状に鑑みてなされたものであり、動物実験に依存せず又は動物実験への依存を抑えつつ、化粧品等の被験物の安全性を予測することができる被験物の安全性予測方法及びその関連技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
上記目的を達成するために、本発明者は、鋭意努力した結果、所定の安全性試験における被験物の安全性を予測するに際し、高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の予測範囲を、ハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ値）を基に特定できることを見出し、本発明をなすに至った。
【0007】
すなわち本発明は、以下の手段を備えるものである。
【0008】
［１］所定の安全性試験における被験物の安全性を予測するための被験物の安全性予測方法であって、
複数種類の参考物において所定の安全性試験に対する安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物とみなして、各参考物におけるハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ値）の少なくとも１つのパラメータを基に特定された高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に対し、
被験物のＨＳＰ値のパラメータが含まれるか否かに基づいて、被験物における安全性を予測するようにしたことを特徴とする被験物の安全性予測方法。
複数種類の参考物において所定の安全性試験に対する安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物とみなして、各参考物におけるハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ値）の少なくとも１つのパラメータを基に特定された高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に対し、
被験物のＨＳＰ値のパラメータが含まれるか否かに基づいて、被験物における安全性を予測するようにしたことを特徴とする被験物の安全性予測方法。
【0009】
［２］高安全性範囲及び／又は低安全性範囲として、各参考物におけるＨＳＰ値の３つのパラメータを基に特定されたものを用いる前項［１］に記載の被験物の安全性予測方法。
【0010】
［３］高安全性範囲及び／又は低安全性範囲として、各参考物を基に作成されたハンセン溶解球を用いる前項［１］または［２］に記載の被験物の安全性予測方法。
【0011】
［４］被験物を構成する成分毎に安全性を予測するようにした前項［１］～［３］のいずれか１項に記載の被験物の安全性予測方法。
【0012】
［５］被験物を構成する組成物に対して安全性を予測するようにした前項［１］～［４］のいずれか１項に記載の被験物の安全性予測方法。
【0013】
［６］所定の安全性試験は、ＯＥＣＤ毒性試験ガイドラインのリストに含まれる試験に対応する試験である前項［１］～［５］のいずれか１項に記載の被験物の安全性予測方法。
【0014】
［７］化粧品の安全性を予測するための化粧品の安全性予測方法であって、
化粧品を被験物として、前項［１］～［６］のいずれか１項に記載の安全性予測方法を用いて安全性を予測するようにしたことを特徴とする化粧品の安全性予測方法。
化粧品を被験物として、前項［１］～［６］のいずれか１項に記載の安全性予測方法を用いて安全性を予測するようにしたことを特徴とする化粧品の安全性予測方法。
【0015】
［８］化粧品に配合される原料の安全性を予測するための化粧品原料の安全性予測方法であって、
化粧品の原料を被験物として、前項［１］～［６］のいずれか１項に記載の安全性予測方法を用いて安全性を予測するようにしたことを特徴とする化粧品原料の安全性予測方法。
化粧品の原料を被験物として、前項［１］～［６］のいずれか１項に記載の安全性予測方法を用いて安全性を予測するようにしたことを特徴とする化粧品原料の安全性予測方法。
【0016】
［９］化粧品を製造するための化粧品の製造方法であって、
前項［１］～［６］のいずれか１項に記載の安全性予測方法において安全性が高いと予測された被験物を用いて化粧品を製造するようにしたことを特徴とする化粧品の製造方法。
前項［１］～［６］のいずれか１項に記載の安全性予測方法において安全性が高いと予測された被験物を用いて化粧品を製造するようにしたことを特徴とする化粧品の製造方法。
【0017】
［１０］所定の安全性試験に対する被験物の安全性を、被験物のＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを基に予測する際に用いられる高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定するための方法であって、
複数種類の参考物において所定の安全性試験に対する安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物溶解物とみなして、各参考物におけるＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを基に高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定するようにしたことを特徴とする安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
複数種類の参考物において所定の安全性試験に対する安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物溶解物とみなして、各参考物におけるＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを基に高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定するようにしたことを特徴とする安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
【0018】
［１１］所定の安全性試験に対して複数種類の参考物において安全性が高いか否かの情報を取得する工程と、
各参考物のＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを取得する工程とを含む前項［１０］に記載の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
各参考物のＨＳＰ値の少なくとも１つのパラメータを取得する工程とを含む前項［１０］に記載の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
【0019】
［１２］各参考物のＨＳＰ値の３つのパラメータを取得する工程と、
被験物のＨＳＰ値の３つのパラメータを取得する工程とを含む前項［１０］または［１１］に記載の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
被験物のＨＳＰ値の３つのパラメータを取得する工程とを含む前項［１０］または［１１］に記載の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法。
【0020】
［１３］前項［１０］～［１２］のいずれか１項に記載の特定方法によって特定された高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に関する情報が記憶されたことを特徴とする安全性予測用媒体。
【発明の効果】
【0021】
発明［１］の被験物の安全性予測方法によれば、ハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ値）を基に、参考物である高安全性物及び／又は低安全性物から高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の予測範囲を特定して、その範囲を基準にして被験物の安全性を予測するものであるため、動物実験に依存せず又は動物実験への依存を抑えつつ、被験物の安全性を予測することができる。
【0022】
発明［２］～［６］の被験物の安全性予測方法によれば、上記の効果をより確実に得ることができる。
【0023】
発明［７］の化粧品の安全性予測方法によれば、上記と同様、動物実験に依存せず又は動物実験への依存を抑えつつ、化粧品の安全性を予測することができる。
【0024】
発明［８］の化粧品の安全性予測方法によれば、上記と同様、動物実験に依存せず又は動物実験への依存を抑えつつ、化粧品原料の安全性を予測することができる。
【0025】
発明［９］の化粧品の製造方法によれば、安全性が高いと予測された被験物を用いて化粧品を製造することができる。
【0026】
発明［１０］～［１２］の安全性予測用の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲の特定方法によれば、動物実験に依存せず又は動物実験への依存を抑えつつ、被験物の安全性予測の指標となる高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定することができる。
【0027】
発明［１３］の安全性予測用媒体を利用することによって、動物実験に依存せず又は動物実験への依存を抑えつつ、被験物の安全性を予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【発明を実施するための形態】
【0029】
本発明の実施形態である化粧品等の被験物の安全性予測方法は、所定の安全性試験に対し、複数種類の参考物における安全性の評価を入手し、各参考物のうち安全性が高いものを高安全性物、安全性が低いものを低安全性物とみなし、高安全性物及び低安全性物におけるハンセン溶解度パラメータ（ＨＳＰ値）に基づいて、所定の安全性試験におけるＨＳＰ値による高安全性範囲及び低安全性範囲を特定する。そして化粧品等の被験物のＨＳＰ値を入手して、そのＨＳＰ値が高安全性範囲に含まれる場合には、安全性が高いと予測し、低安全性範囲に含まれる場合には、安全性が低いと予測する。なお、各参考物のうち「安全性が高いもの」と「安全性が低いもの」との区別の仕方は、特に限定されず、例えば、入手された複数種類の参考物における安全性の評価に基づいて相対的に定めることができる。例えば、所定の評価基準と比較して安全性の評価が高いものを「安全性が高いもの」とし、所定の評価基準と比較して安全性の評価が低いものを「安全性が低いもの」とすることができる。
【0030】
本実施形態において用いられるＨＳＰ値は「δｄ」「δｐ」「δｈ」の３つのパラメータを含む。これらのパラメータのうちの「δｄ」は分散力項であり、ほぼ全ての物質がもつファンデルワールス相互作用から生じる非極性相互作用のパラメータである。「δｐ」は双極子間力項であり、双極子間相互作用が基となるパラメータである。「δｈ」は水素結合力項であり、水素結合による相互作用に基づくパラメータである。
【0031】
本実施形態において、高安全性範囲及び低安全性範囲は例えば、各参考物を基に作成されたハンセン溶解球を用いて特定する。
【0032】
この安全性範囲に関するハンセン溶解球は後述の実施例でも説明するが、具体的にはまず各参考物のＨＳＰ値を入手しておき、各参考物のＨＳＰ値を３次元空間の位置座標とみなして、３次元グラフ上にプロットする。
【0033】
次に低安全性物の座標を含み、かつ高安全性物の座標を含まない最小の球（ハンセン溶解球）を作成する。こうして作成したハンセン溶解球の内側の範囲を、上記所定の安全性試験におけるＨＳＰ値の低安全性範囲とし、外側の範囲を高安全性範囲と特定する。
【0034】
その一方、被験物である化粧品等のＨＳＰ値を入手しておく。そして既述した通り、被験物のＨＳＰ値が高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かによって被験物の安全性を予測する。 なお被験物のＨＳＰ値が、ハンセン溶解球の球面（境界面）上に位置する場合には、対象となる安全性試験の種類、被験物の種類、参考物の種類等に応じて適宜、安全性を予測するようにすれば良い。
【0035】
本実施形態において、所定の安全性試験に対して各参考物の安全性が高いか低いかの情報の取得方法は、特に限定されるものではなく、以前に行った実験データを利用しても良いし、各種文献に記載された情報等を利用しても良いし、実験等を行って改めて参考物の安全性の情報について取得するようにしても良い。
【0036】
また本実施形態において、参考物および被験物のＨＳＰ値の入手方法も特に限定されるものではなく、以前に行った実験データを利用しても良いし、各種文献に記載された参考物および被験物のＨＳＰ値を利用しても良いし、実験等を行って改めて参考物および被験物のＨＳＰ値を算出しても良い。
【0037】
本実施形態において参考物および被験物のＨＳＰ値の算出方法は特に限定するものではなく、どのような方法を用いても良いが、例えば溶解性評価を用いた溶解度パラメータの算出法、物性値を用いた溶解度パラメータの算出法、グループ寄与法による溶解度パラメータの算出法を好適に用いることができる。
【0038】
これらの算出法において、溶解性評価を用いた溶解度パラメータの算出法としては、ハンセン溶解球法（Hansen Solubility Sphere method）を用いる方法がある。物性値を用いた溶解度パラメータとしては、蒸発熱ΔＨを用いた計算法、表面張力を用いた計算法、屈折率を用いた計算法、粘度の活性化エネルギーを用いた計算法を用いる方法がある。グループ寄与法による溶解度パラメータの算出法としては、Fedorsの計算法、van Kreveren & Hoftyzerの計算法、Hoyの計算法、Stefanis & Panayiotouの計算法がある。
【0039】
以上のように本実施形態の化粧品等の被験物の安全性予測方法によれば、参考物である高安全性物及び低安全性物から、ＨＳＰ値による高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定して、その安全性範囲を基に被験物の安全性を予測するものであるため、動物実験に依存せずに被験物の安全性を予測することができる。
【0040】
また本実施形態においては、化粧品を被験物として安全性を予測しても良いし、化粧品を構成する組成物を被験物として安全性を予測しても良いし、化粧品を構成する各種の成分を被験物として安全性を予測するようにしても良い。
【0041】
さらに本実施形態においては、化粧品を製造するに際して、化粧品に配合される原料を被験物として安全性を予測するようにしても良い。
【0042】
さらに本実施形態の安全性予測方法によって安全性が高いと予測された原料を用いて、化粧品を製造しても良く、その場合には、安全性の予測性が高い化粧品を製造することができる。
【0043】
また本実施形態において採用される所定の安全性試験は特に限定されるものではないが、ヒトパッチ試験、経済開発協力機構（ＯＥＣＤ）が実施するＯＥＣＤ毒性ガイドラインのリストに含まれる試験に対応する試験を採用するのが好ましい。この試験の他、本実施形態において採用される所定の安全性試験は、ＧＨＳ（Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals）に含まれる危険有害性分類のための試験に対応する試験を採用するのが好ましい。これらにより各種の安全性試験を効率良く行うことができる。
【0044】
なお、上記ＯＥＣＤ毒性ガイドラインは、例えばウェブサイト「http://www.nihs.go.jp/hse/chem-info/oecdindex.html」や「https://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicals-section-4-health-effects_20745788」において公開されている。ＯＥＣＤ毒性ガイドラインに掲載されている安全性試験としては、例えば、ペプチド結合性試験（DPRA）（ＴＧ４４２Ｃ）、ヒト細胞株活性化試験（h-CLAT）（ＴＧ４４２Ｅ）、角化細胞株レポーターアッセイ（ARE-Nrf2 Luciferase Test Method）（ＴＧ４４２Ｄ）、ｉ）眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学物質、およびｉｉ）眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性への分類が不要な化学物質を同定するための、in vitro短時間曝露試験法（ＴＧ４９１）、細菌復帰突然変異試験（ＴＧ４７１）、哺乳類のin vitro染色体異常試験（ＴＧ４７３）、急性経口毒性試験（ＴＧ４０１）、In vitro 3T3 NRU光毒性試験（ＴＧ４３２）、急性皮膚刺激性／腐食性（ＴＧ４０４）、In vitro皮膚腐食性：再構築ヒト表皮（RhE）試験法（ＴＧ４３１）、ｉ）眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学品、およびｉｉ）眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性に分類する必要のない化学品を同定するための、ウシ角膜を用いる混濁度および透過性試験法（ＴＧ４３７）、ｉ）眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学物質、およびｉｉ）眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性への分類が不要な化学物質を同定するための、ニワトリ摘出眼球を用いる試験法（ＴＧ４３８）、In vitro皮膚刺激性：再生ヒト表皮試験法（ＴＧ４３９）、哺乳類細胞を用いたin vitro小核試験（ＴＧ４８７）、チミジンキナーゼを用いた哺乳類細胞のin vitro遺伝子突然変異試験（ＴＧ４９０）、眼腐食性物質および眼に対する重篤な刺激性物質を同定するためのフルオレセイン漏出試験法（ＴＧ４６０）、In vitro皮膚腐食性：経皮電気抵抗試験（TER）（ＴＧ４３０）、エストロゲン受容体アゴニストとアンタゴニストを特定するためのBG1Lucエストロゲン受容体転写活性化試験法（ＴＧ４５７）、男性ホルモン受容体の転写活性化試験（ＴＧ４５８）、皮膚感作 局所リンパ節試験（ＴＧ４２９）、皮膚感作（ＴＧ４０６）、皮膚感作性局所リンパ節試験：ＤＡ（ＴＧ４４２Ａ）、皮膚感作性局所リンパ節試験：ＢｒｄＵ－ＥＬＩＳＡ（ＴＧ４４２Ｂ）、げっ歯類における子宮肥大試験：エストロゲン様作用の短期スクリーニング試験（ＴＧ４４０）、眼刺激性または重度の眼損傷性として分類および表示する必要のない化学品を同定するための再構築ヒト角膜様上皮モデル法（RhCE法）（ＴＧ４９２）が挙げられる。
【0045】
また、上記ＧＨＳは、例えばウェブサイト「https://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/int/ghs_text.html」や「https://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/int/ghs_text.html」において公開されている。ＧＨＳに掲載されている危険有害性分類のための試験としては、例えば、急性毒性試験（急性経口毒性試験、急性経皮毒性試験、急性吸入毒性試験など）、皮膚腐食性試験、皮膚刺激性試験、目に対する重篤な損傷性試験、眼刺激性試験が挙げられる。
【0046】
一方、本実施形態において、ハンセン溶解球等の高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に関する情報を、各試験に関連付けして、被験物の安全性予測用のデータベースとして、パーソナルコンピュータの記憶装置（ハードディスク）、クラウドコンピューティングの記憶装置、フロッピーディスク、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタルバーサタイルディスク（ＤＶＤ）等の記憶媒体（安全性予測用媒体）に記憶させておくのが好ましい。そうしておくと、新たな被験物における所定の安全性試験による安全性を予測する場合、当該所定の安全性試験についての高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に関する情報を安全性予測用媒体から抽出するとともに、新たな被験物のＨＳＰ値を入手すれば、そのＨＳＰ値と、抽出した安全性範囲の情報とを照合するだけで簡単に安全性を予測することができる。
【0047】
なお本実施形態においては、参考物のＨＳＰ値としての３つのパラメータを用いて、安全性を予測するようにしているが、それだけに限られず、本発明においては、ＨＳＰ値の３つのパラメータのうち、いずれか１つ又は２つのパラメータを用いて、安全性を予測するようにしても良い。例えば各参考物のいずれか１つ又は２つのパラメータから、高安全性範囲及び／又は低安全性範囲を特定し、被験物における上記いずれか１つ又は２つのパラメータに対応する１つ又は２つのパラメータが、高安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かによって安全性を予測することも可能である。
【0048】
また本発明において、被験物の濃度が異なる場合、被験物自体のＨＳＰ値は変わらないが、高安全性範囲や低安全性範囲の大きさが変化する。例えば安全性範囲に関連するハンセン溶解球の大きさ（半径）が変化することになる。
【0049】
以下に本発明に関連した実施例について詳細に説明する。
【実施例】
【0050】
＜実施例１＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４９１（ｉ）眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学物質、およびii）眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性への分類が不要な化学物質を同定するための、in vitro短時間曝露試験法）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４９１（ｉ）眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学物質、およびii）眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性への分類が不要な化学物質を同定するための、in vitro短時間曝露試験法）
【0051】
【表1A】
【0052】
【表1B】
【0053】
この試験は、角膜上皮細胞に対する細胞毒性を指標として、眼刺激性を評価する試験である。この試験では、ウサギ角膜由来株化細胞である、ＳＩＲＣ細胞に参考物の希釈液を５分間暴露し、細胞生存率を測定し、眼刺激性を評価する。参考物は表１Ａの「solvent」の欄に示すものである。表１Ａには、各参考物のＨＳＰ値（δｄ、δｐ、δｈ）と、そのＨＳＰ値から算出したHildebrand溶解度パラメータ（δｔ）とが記載されている。
【0054】
そしてこの試験では、各参考物の５％および０．０５％の希釈溶液を用いて、細胞の生存率（Viability）より、刺激性（Irritation）を評価し、ランク付けを行う。すなわち表１Ｂに示すように、５％の希釈液で生存率が７０％超の参考物には５％Rankが「０」、７０％未満の参考物には５％Rankが「１」と評価し、０．０５％の希釈液で生存率が７０％超の参考物には０．０５％Rankが「１」、７０％未満の参考物には０．０５％Rankが「２」と評価する。各参考物において５％Rankに０．０５％Rankを加えたものを、各参考物のSTE Rankとする（５％Rank＋０．０５％Rank＝STE Rank）。
【0055】
さらにこのSTE RankをHSP Scoreに変換する。すなわち、STE Rankが「３」のものは、HSP Scoreが「１」となり、STE Rankが「２」のものは、HSP Scoreが「２」となり、STE Rankが「１」のものは、HSP Scoreが「０」となる。各参考物のHSP Scoreは表１Ａの「Score」の欄に記載される通りである。
【0056】
次にHSP Scoreが「１」又は「２」の参考物は、低安全性物である良溶媒（溶解物）とみなし、HSP Scoreが「０」の参考物は、高安全性物である貧溶媒（非溶解物）とみなす。
【0057】
さらに図１に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元空間の位置座標とみなして、３次元グラフ上にプロットする。
【0058】
【0059】
実施例１においてこのハンセン溶解球Ｓの中心位置は表１Ｃに示すように、ウサギの目（Eye）のＨＳＰ値に相当するものである。なお表１Ｃの「Ｒ」はハンセン溶解球Ｓの半径である。
【0060】
【表1C】
【0061】
実施例１では、図１に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、この安全性範囲に基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0062】
すなわち被験物のＨＳＰ値を入手し、そのＨＳＰ値が低安全性範囲に含まれる場合には、安全性が低いと予測し、高安全性範囲に含まれる場合には、安全性が高いと予測する。
【0063】
＜実施例２＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４４２Ｂ（皮膚感作性局所リンパ節試験 BrdU-ELISA）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４４２Ｂ（皮膚感作性局所リンパ節試験 BrdU-ELISA）
【0064】
【表2A】
【0065】
表２Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に「１」と記載されて低安全性である良溶媒とみなし、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図２に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図２の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図２の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表２Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（皮膚感作性局所リンパ節試験 BrdU-ELISAのＨＳＰ値）を示す。
【0066】
【表2B】
【0067】
さらにこの実施例２においても上記と同様、図２に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0068】
＜実施例３＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４０４（急性皮膚刺激性／腐食性試験）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４０４（急性皮膚刺激性／腐食性試験）
【0069】
【表3A】
【0070】
表３Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果で「Score」が「１」の安全性が低い参考物は、低安全性である良溶媒とみなし、「Score」が「０」の安全性が高い参考物は、高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図３に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図３の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図３の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表３Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４０４のＨＳＰ値）を示す。
【0071】
【表3B】
【0072】
さらにこの実施例３においても上記と同様、図３に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0073】
＜実施例４＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４５７（エストロゲン受容体アゴニストを特定するためのＢＧ１Ｌｕｃエストロゲン受容体転写活性化試験法）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４５７（エストロゲン受容体アゴニストを特定するためのＢＧ１Ｌｕｃエストロゲン受容体転写活性化試験法）
【0074】
【表4A】
【0075】
表４Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果で「Score」が「０」の安全性が高い参考物は、高安全性である貧溶媒とみなし、「Score」が「１」の安全性が低い参考物は、低安全性である良溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図４に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図４の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図４の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表４Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４５７のＨＳＰ値）を示す。
【0076】
【表4B】
【0077】
さらにこの実施例４においても上記と同様、図４に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0078】
＜実施例５＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４３８（眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学物質、および眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性への分類が不要な化学物質を同定するための、ニワトリ摘出眼球を用いる試験法）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４３８（眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学物質、および眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性への分類が不要な化学物質を同定するための、ニワトリ摘出眼球を用いる試験法）
【0079】
【表5A】
【0080】
表５Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に「１」と記載されて低安全性である良溶媒とみなし、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図５に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図５の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図５の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表５Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４３８のＨＳＰ値）を示す。
【0081】
【表5B】
【0082】
さらにこの実施例５においても上記と同様、図５に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0083】
＜実施例６＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４６０（眼腐食性物質および眼に対する重篤な刺激性物質を同定するためのフルオレセイン漏出試験法）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４６０（眼腐食性物質および眼に対する重篤な刺激性物質を同定するためのフルオレセイン漏出試験法）
【0084】
【表6A】
【0085】
表６Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に「１」と記載されて低安全性である良溶媒とみなし、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図６に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図６の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図６の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表６Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４６０のＨＳＰ値）を示す。
【0086】
【表6B】
【0087】
さらにこの実施例６においても上記と同様、図６に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0088】
＜実施例７＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４３０（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚腐食性：経皮電気抵抗試験）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４３０（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚腐食性：経皮電気抵抗試験）
【0089】
【表7A】
【0090】
表７Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に「１」と記載されて低安全性である良溶媒とみなし、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図７に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図７の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図７の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表７Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４３０のＨＳＰ値）を示す。
【0091】
【表7B】
【0092】
さらにこの実施例７においても上記と同様、図７に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0093】
＜実施例８＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４３５（皮膚腐食性評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ膜バリア試験法）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４３５（皮膚腐食性評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ膜バリア試験法）
【0094】
【表8A】
【0095】
ＯＥＣＤ ＴＧ４３５では、動物３匹中２匹以上の腐食性を示す区分として「腐食性細区分１Ａ」、「腐食性細区分１Ｂ」、「腐食性細区分１Ｃ」を定めおり、表８Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に、腐食性細区分１Ａに該当するものを「１」、腐食性細区分１Ｂに該当するものを「２」、腐食性細区分１Ｃに該当するものを「３」と記載されて低安全性である良溶媒とみなす。また、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図８に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図８の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図８の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表８Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４３５のＨＳＰ値）を示す。
【0096】
【表8B】
【0097】
さらにこの実施例８においても上記と同様、図８に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0098】
＜実施例９＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４２９（皮膚感作：局所リンパ節試験）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４２９（皮膚感作：局所リンパ節試験）
【0099】
【表9A】
【0100】
表９Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に「１」と記載されて低安全性である良溶媒とみなし、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図９に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図９の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図９の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表９Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４２９のＨＳＰ値）を示す。
【0101】
【表9B】
【0102】
さらにこの実施例９においても上記と同様、図９に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0103】
＜実施例１０＞
・ＯＥＣＤ ＴＧ４４０（げっ歯類における子宮肥大試験：エストロゲン様作用の短期スクリーニング試験）
・ＯＥＣＤ ＴＧ４４０（げっ歯類における子宮肥大試験：エストロゲン様作用の短期スクリーニング試験）
【0104】
【表10A】
【0105】
表１０Ａの「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に「１」と記載されて低安全性である良溶媒とみなし、「陰性」の参考物は、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図１０に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図１０の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図１０の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表１０Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（ＴＧ４４０のＨＳＰ値）を示す。
【0106】
【表10B】
【0107】
さらにこの実施例１０においても上記と同様、図１０に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0108】
＜実施例１１＞
・ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．２ 眼に対する重篤な損傷性/目刺激性
・ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．２ 眼に対する重篤な損傷性/目刺激性
【0109】
【表11A(1)】
【0110】
【表11A(2)】
【0111】
ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．２では、眼に対して重篤な損傷を与える可能性のある物質に分類される「区分１」、可逆的な眼刺激作用を起こす可能性のある物質に分類される「区分２Ａ」及び「区分２Ｂ」を定めおり、表１１Ａ（１）、（２）の「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に、区分１に該当するものを「１」、区分２Ａ又は区分２Ｂに該当するものを「２」と記載されて低安全性である良溶媒とみなす。上記区分１、区分２Ａ、区分２Ｂに分類されていなかったもの（ＮＣ：not categorized）を、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図１１に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図１１の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図１１の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表１１Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（「ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．２ 眼に対する重篤な損傷性/目刺激性」のＨＳＰ値）を示す。
【0112】
【表11B】
【0113】
さらにこの実施例１１においても上記と同様、図１１に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【0114】
＜実施例１２＞
・ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．１ 急性経口毒性
・ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．１ 急性経口毒性
【0115】
【表12A(1)】
【0116】
【表12A(2)】
【0117】
ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．１では、急性経口毒性についての推定値（ＡＴＥ）が開示され、ＡＴＥ≦５のものを「区分１」、５＜ＡＴＥ≦５０のものを「区分２」、５０＜ＡＴＥ≦３００のものを「区分３」、３００＜ＡＴＥ≦２０００のものを「区分４」、２０００＜ＡＴＥ≦５０００のものを「区分５」と示しており、表１２Ａ（１）、（２）の「solvent」の欄に示す各参考物において、本試験による結果が「陽性」の参考物は、「Score」の欄に、区分１に該当するものを「１」、区分２に該当するものを「２」、区分３に該当するものを「３」、区分４に該当するものを「４」、区分５に該当するものを「５」と記載されて低安全性である良溶媒とみなす。上記区分１～５に分類されていなかったもの（ＵＣ：uncategorized）を、「Score」の欄に「０」と記載されて高安全性である貧溶媒とみなす。そして上記と同様にして、図１２に示すように各参考物のＨＳＰ値を３次元グラフ上にプロットして、良溶媒（低安全性物）の座標（図１２の「●」）を含み、かつ貧溶媒（高安全性物）の座標（図１２の「■」）を含まない最小の球（ハンセン溶解球）Ｓを作成する。なお表１２Ｂにこのハンセン溶解球Ｓの中心座標（「ＧＨＳ Ｐａｒｔ３． Ｃｈａｐｔｅｒ３．１ 急性経口毒性」のＨＳＰ値）を示す。
【0118】
【表12B】
【0119】
さらにこの実施例１２においても上記と同様、図１２に示すハンセン溶解球Ｓの内側を低安全性範囲とし、外側を高安全性範囲と特定し、被験物のＨＳＰ値が低安全性範囲及び／又は低安全性範囲に含まれるか否かに基づいて、被験物の安全性を予測する。
【産業上の利用可能性】
【0120】
この発明の被験物の安全性予測方法は、所定の安全性試験に対し、化粧品等の被験物の安全性を予測する際に好適に用いることができる。
【符号の説明】
【0121】
Ｓ：ハンセン溶解球
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】