7304588 ＰＳＭＡを標的としたイメージング及び放射線治療のための金属／放射性金属標識ＰＳＭＡ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-06-29

(45)【発行日】2023-07-07

(54)【発明の名称】ＰＳＭＡを標的としたイメージング及び放射線治療のための金属／放射性金属標識ＰＳＭＡ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 257/02 20060101AFI20230630BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20230630BHJP

【ＦＩ】

C07D257/02 CSP

C07D403/06

A61K51/04 200

A61P35/00

A61K31/395

【請求項の数】 1

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021177335

(22)【出願日】2021-10-29

(62)【分割の表示】P 2020135868の分割

【原出願日】2015-05-06

(65)【公開番号】P2022031664

(43)【公開日】2022-02-22

【審査請求日】2021-11-26

(31)【優先権主張番号】61/989,428

(32)【優先日】2014-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/117,603

(32)【優先日】2015-02-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】399005046

【氏名又は名称】ザ ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティー

(73)【特許権者】

【識別番号】500041019

【氏名又は名称】ノースウェスタン ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】レイ サンギータ

(72)【発明者】

【氏名】ポンパー マーティン ジー

(72)【発明者】

【氏名】ミード トーマス ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ミーズ ロニー シー

(72)【発明者】

【氏名】チェン イン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン シン

(72)【発明者】

【氏名】ロッツ マシュー

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１４／１１０３７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０８２３３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０２２７９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／１０８１２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１０－５３２７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５１８９７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０２０－２０３８９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】J. Label. Compd. Radiopharm.，2011年，５４，Ｓ６５

【文献】J. Med. Chem.，2014年02月17日，５７，２６５７－２６６９

【文献】Bioconjugate Chem.，2014年01月11日，２５，３９３－４０５

【文献】Bioconjugate Chem.，2012年，２３，６８８－６９７

【文献】Angew. Chem. Int. Ed.，2011年，５０，９１６７－９１７０

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ，Ｃ０７Ｆ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

（式中、
Ｚは、テトラゾール又はＣＯ₂Ｑであり、
Ｑは、Ｈ、又はベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、第三級ブチル（ ^t Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）及びトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択される保護基であり、
Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれ独立してＮＨ又はＯであり、
ａは、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、
ｃは、０、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、
Ｒ ¹ は、ハロゲン置換されたアリール基で置換されたＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキルであり、
Ｒ ² 及びＲ ⁴ は、それぞれ、独立してＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ³は、独立してＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル又はＣ ₆ －Ｃ₁₂アリールであり、
Ｗは、独立してＯ又はＳであり、
Ｙは、－ＮＨ－であり且つ存在又は不在となり得て、そして
Ｌは、

から成る群から選択されるリンカーであり、
式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、
各Ｒ⁵は、独立してＨ又は各Ｒ⁶が独立してＨ若しくはＣ₁－Ｃ₆アルキルである－ＣＯＯＲ⁶であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から成る群から選択される整数であり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、そして
Ｃｈは、１つ以上の非放射性金属又は放射性金属を含み得るキレート化部分であり、かつＤＯＴＡ誘導体である。）
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年５月６日に出願の米国仮特許出願第６１／９８９４２８号及び２０１５年２月１８日に出願の第６２／１１７６０３号の利益を請求するものであり、各文献は参照により全て本願に援用される。

【0002】

連邦政府の助成による研究又は開発
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）がＫ２５ＣＡ１４８９０１－０１Ａ１及びＵ５４ＣＡ１３４６７５１のもとで拠出した政府からの支援でなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺及び他の型のがんのイメージング及び治療のための実現性が高い標的として認識されつつある（Ｇｈｏｓｈ ａｎｄ Ｈｅｓｔｏｎ，２００４；Ｍｉｌｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＰＳＭＡは、特にはホルモン抵抗型に関して、前立腺がん及び転移において顕著に過剰発現する（Ｇｈｏｓｈ ａｎｄ Ｈｅｓｔｏｎ，２００４；Ｍｉｌｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＰＳＭＡは殆どの固形腫瘍及び腫瘍新血管系で発現することも知られている（Ｈａｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｈａｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＰＳＭＡをイメージングすることで、アンドロゲンシグナル伝達（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）及びタキサン療法に対する応答（Ｈｉｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）についての洞察を得ることができる。これまでの研究では、前立腺がんの実験モデル（Ｓｃｈｕｌｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｍｅａｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）及び診療所（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）における官能化システイン－グルタメート又はリジン－グルタメート尿素を使用した、ＰＳＭＡを標的とした放射性核種イメージングを行っている。大きい分子フラグメント、例えば放射性金属（^99mＴｃ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、⁸⁶Ｙ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ）錯体（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｓｈａｌｌａｌ，ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）及びナノ粒子（Ｃｈａｎｄｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２）を取り付けるために、長いリンカーを大きな分子と標的尿素との間に置くことでＰＳＭＡ標的結合を保持した。特定の理論に縛ろうとするものではないが、リガンド結合部位が細胞外にあること、また細胞１つあたりの受容体濃度が高い（約３．２μＭ／細胞体積）と推定されることから、ＰＳＭＡはＭＲ分子イメージング用のバイオマーカーに適していると考えられた。

【0004】

ＭＲイメージングは、高分解能の解剖学的及び機能的イメージングを行うための臨床的に関連性がある非侵襲的診断ツールである。分子ＭＲイメージングは、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的マーカーの可視化を可能にする（Ａｒｔｅｍｏｖ，Ｍｏｒｉ，Ｏｋｏｌｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ａｒｔｅｍｏｖ，Ｍｏｒｉ，Ｒａｖｉ，Ｂｈｕｊｗａｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｋｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｌａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。Ｇｄ（ＩＩＩ）系のコントラスト剤は臨床家に広く受け入れられているが、これは投与が容易であり、またＴ₁強調ポジティブコントラストができるからである。高い緩和度のコントラスト剤の設計は進歩したものの、分子ＭＲイメージングにとって感度は制限要因のままである。分子イメージング用途（具体的には、受容体又はタンパク質発現のイメージング）での使用に関して、Ｇｄ（ＩＩＩ）系のコントラスト剤が検出限界を超えることはめったにない（Ａｒｔｅｍｏｖ，Ｍｏｒｉ，Ｏｋｏｌｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ａｒｔｅｍｏｖ，Ｍｏｒｉ，Ｒａｖｉ，Ｂｈｕｊｗａｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｋｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｌａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。シグナル増幅法を用いれば、ＭＲは、放射性核種をベースにした技法を補う、分子イメージングのための感度の高いモダリティとなるかもしれない（Ａｉｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｍａｊｏｒ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ａｒｔｅｍｏｖ，２００３）。増幅法で標的物質の感度を改善できたとしても、単純な低分子量の化合物からより大きな複合体へのシフトにより物質の薬物動態プロファイルが大きく変化してしまう可能性がある（Ａｒｔｅｍｏｖ，Ｍｏｒｉ，Ｏｋｏｌｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ａｒｔｅｍｏｖ，Ｍｏｒｉ，Ｒａｖｉ，Ｂｈｕｊｗａｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｋｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｌａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。Ｓｈｅｒｒｙらは、極めて高い結合親和性（Ｋ_d）を有するためＭＲでの検出に必要な物質の量を最小限に抑えることができるコントラスト剤を作り出すことで感度の問題に取り組んだ（Ｈａｎａｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｄｅ Ｌｅｏｎ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＭＲをベースにした受容体イメージングを可能にするための１つの解決策として、受容体特異的高親和性リガンドを検出用の多量体Ｇｄ（ＩＩＩ）と組み合わせることが考案された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１２）。

【0005】

そのアプローチの例には、高い縦緩和度（ｒ₁）値を有する多量体Ｇｄ－デンドロンを調製することによるＶＥＧＦＲ２の分子イメージングが含まれる（Ｄｅ Ｌｅｏｎ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。他の多量体物質では、より高い磁場強度での改善されたｒ₁値が報告されているが、これは実験及び臨床の両方の場においてＭＲイメージングの磁場が強くなっているからである（Ｍａｓｔａｒｏｎｅ ２０１１）。高磁場での緩和度を最適化することで、より大きなシグナル対ノイズ及びコントラスト対ノイズ比（ＳＮＲ／ＣＮＲ）という利点が得られ、またより高い空間分解能及びより短いスキャン時間というメリットも付随する（Ｒｏｏｎｅｙ ２００７）。これらのコンセプトの組み合わせ、すなわち高親和性標的部分を感度の高い多量体コントラスト剤と共に使用することは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現している細胞及び組織の標的ＭＲイメージングを調査する論理的根拠となる。

【0006】

さらに、尿素系物質も放射線核種を使用したＰＳＭＡを含む病変部の放射線治療に使用できるのではないかと考えられている。実際、［¹³¹Ｉ］ＭＩＰ１０９５（（Ｓ）－２－（３－（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－［¹³¹Ｉ］ヨードフェニル）ウレイド）フェニル）ウレイド）ペンタン二酸）（Ｚｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）及び¹⁷⁷Ｌｕ標識ＰＳＭＡ標的物質（Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）でのそのアプローチを用いた臨床研究が、去勢抵抗性前立腺がんの治療のために進行中である。このアプローチは、臨床診療にルーチンで取り入れられている２種の市販の製品でのリンパ腫の治療において極めて有効であると証明されている放射免疫療法（ＲＩＴ）に類似したものとなる。しかしながら、イメージングに放射標識した抗体を使用するため、ＲＩＴには、長い循環時間、予測できない生物学的作用及び場合によってはプレターゲティング法が必要であることを含めた困難が伴う。さらに、抗体は、薬理学的に操作できる低分子量物質より腫瘍にアクセスしにくい可能性がる。したがって、腫瘍のイメージング及び放射線治療用にＰＳＭＡに対する高い結合親和性を有する低分子量の化合物が依然として必要とされている。

【0007】

ポジトロン放出放射線核種⁸⁶Ｙ（半減期［ｔ_1/2］＝１４．７４時間、β⁺＝３３％、Ｅ_β+＝６６４ｋｅＶ）は、分子イメージングにとって魅力的な同位体である（Ｎａｙａｋ ａｎｄ Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，２０１１）。イットリウム－８６は、⁸⁶Ｓｒ（ｐ，ｎ）⁸⁶Ｙ核反応を用いて簡単に小型医用サイクロトロンで調製することができる（Ｙｏｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）。高エネルギーβ^-放射体⁹⁰Ｙ（ｔ_1/2＝６４．０６時間、β^-＝７２％、Ｅ_β-＝２．２８８ＭｅＶ）は内部放射線治療で広く用いられているため（Ｗｉｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｂｏｄｅｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）、⁸⁶Ｙは⁹⁰Ｙ標識放射線治療法の線量測定推定にとって理想的である（Ｈｅｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００４）。⁸⁶Ｙで放射標識した抗体及びペプチドは⁹⁰Ｙで標識したものと同じ特性を有するため、放射線治療法の場合に⁹⁰Ｙについて精確に吸収線量を推定することができる（Ｎａｙａｋ ａｎｄ Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，２０１１；Ｐａｌｍ ｅｔ ａｌ．，２００３）。¹⁷⁷Ｌｕは⁹⁰Ｙより短いβ粒子範囲（ｔ_1/2＝６．７日、Ｅ_β-＝０．５ＭｅＶ）を有するが、同様のキレート化特性を有するため、⁹⁰Ｙで放射標識するものだけでなく、潜在的な¹⁷⁷Ｌｕベースの放射線治療法を調査するための適切なイメージング代替物としては⁸⁶Ｙが提案される。同様の理論的根拠が、神経内分泌標的ペプチド受容体放射線核種治療用の物質にもあてはめられている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。同様のアプローチを用いて、ＳＰＥＣＴイメージングに適した潜在的なマッチドペアイメージング放射性同位体²⁰³Ｐｂ（半減期、５１．９時間、Ｅ_β-＝２７９－ｋｅＶ γ線、８１％）は、α粒子療法用の治療用放射線核種²¹²Ｐｂに使用することができる（Ｃｈａｐｐｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．２０００；Ｙｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．２０１１；Ｙｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｙｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．２０１３）。²¹²Ｐｂの崩壊スキームには²¹²Ｂｉが含まれ、崩壊時にα粒子、２つのβ粒子及び若干のγ線を放出する。α粒子放射体は、局所的な密度の高いイオン化等の高い線エネルギー付与特性により（修復できないほどのＤＮＡ二本鎖の破壊及び組織の酸素含量又は線量率に依存しない細胞毒性をもたらす）、標的放射線治療にとって特に魅力的である（ＭｃＤｅｖｉｔｔ，ｅｔ ａｌ，１９９８）。²¹²Ｐｂ及び²¹²Ｂｉは共に、抗体結合に関して十分に論じられている放射化学的性質を有する将来有望なα粒子放出源であり、また²²⁴Ｒａジェネレータで簡単に得られる。

【0008】

同じくｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＳＭＡに対して高い結合親和性を示した放射性ハロゲン化カルバメート系ＰＳＭＡ阻害剤も開発されており、ポジトロン放射体Ｆ－１８で放射標識した場合に、ＰＳＭＡポジティブマウス腫瘍異種移植片における高い取り込み及び正常な組織からの速いクリアランスを示した。このクラスの化合物の薬物動態プロファイルは好ましいことから（すなわち、非特異的結合が少なく、ｉｎ ｖｉｖｏでは代謝されず、また腫瘍滞留時間が妥当）、イメージング研究は分子放射線治療にまで及んでいる。さらに、カルバメート系阻害剤を、尿素系金属／放射性金属系物質と同様にリンカー官能性を利用して金属キレート化物質にカップリングさせることでＰＳＭＡに対する高い結合親和性を維持することができる。そのため、金属又は放射性金属コンジュゲートカルバメートスキャフォールドも、ＰＳＭＡ発現細胞及び組織のイメージング及び治療に利用できる。

【発明の概要】

【0009】

幾つかの態様において、本開示の主題は、式（Ｉ）：

【0010】

【化1】

（Ｉ）

【0011】

の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはテトラゾール又はＣＯ₂Ｑであり、ＱはＨ又は保護基であり、Ｘ₁及びＸ₂はそれぞれ独立してＮＨ又はＯであり、ａは１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、ｃは０、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、各Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は独立してＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキルであり、各Ｒ³は独立してＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル又はＣ₂－Ｃ₁₂アリールであり、Ｗは独立してＯ又はＳであり、Ｙは－ＮＨ－であり且つ存在又は不在となり得て、Ｌはリンカーであり、リンカーは、

【0012】

【化2】

【0013】

から成る群から選択され、式中、ｍは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、各Ｒ⁵は独立してＨ又は各Ｒ⁶が独立してＨ若しくはＣ₁－Ｃ₆アルキルである－ＣＯＯＲ⁶であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から成る群から選択される整数であり、ｐは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、Ｃｈは１つ以上の金属又は放射性金属を含み得るキレート化部分である。

【0014】

他の態様において、本開示の主題は、１つ以上の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）腫瘍又は細胞のイメージング又は治療のための方法を提供し、この方法は、１つ以上の腫瘍又は細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物に接触させ、イメージを形成することを含む。

【0015】

本開示の主題により全面的に又は部分的に取り組んだ本開示の主題の特定の態様についてこれまで述べてきたが、後に詳しく説明する付随する実施例及び図面と併せて説明がすすむにつれて他の態様も明らかとなる。
したがって、本開示の主題について概括的に説明してきたが、ここで添付の図面を参照する。図面は必ずしも縮尺通りではない。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1A】（Ａ）Ｇｄｌ、Ｇｄ２及びＧｄ３の構造及び（Ｂ）ＩＣ₅₀曲線である。

【図1B】（Ａ）Ｇｄｌ、Ｇｄ２及びＧｄ３の構造及び（Ｂ）ＩＣ₅₀曲線である。

【図2】ＰＣ３ ＰＳＭＡ－ｆｌｕ（青）及びＰＣ３ ＰＳＭＡ＋ＰＩＰ（赤）細胞ペレットにおけるＧｄｌ～Ｇｄ３の濃度を示す。データはＩＣＰ－ＭＳ分析から得た。

【図3】Ｇｄ１及びＧｄ２に関する内部移行した及び細胞表面に結合したインキュベート量（ｉｎｃｕｂａｔｅｄ ｄｏｓｅ）の百分率（％ＩＤ）を示す。データはＩＣＰ－ＭＳ分析から得た。

【図4A】同質遺伝子ヒトＰＣ３前立腺がん細胞対、ＰＳＭＡ＋ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ｆｌｕ細胞においてＧｄ３により生じたＴ₁コントラストエンハンスを示す。（Ａ）ＰＩＰ及びｆｌｕ細胞のカラーコードＴ₁マップ。緩和率を２５℃、９．４Ｔで求めた。（Ｂ）Ｇｄ３での処理に続くＰＩＰ及びｆｌｕ細胞におけるＴ₁変化（ΔΤ₁）（ｎ＝４、Ｐ＜０．０５）の定量化。（Ｃ）ＲＩＰ及びｆｌｕ細胞におけるＧｄ３の細胞取り込み。ＰＩＰ細胞ペレットに会合したＧｄ（ＩＩＩ）の量はｆｌｕ細胞ペレットの場合より有意に多かった。ＰＩＰ細胞におけるＧｄ３の蓄積は、ＺＪ４３との事前のインキュベーションによりブロックされた（ｎ＝４、Ｐ＜０．０５）。

【図4B】同質遺伝子ヒトＰＣ３前立腺がん細胞対、ＰＳＭＡ＋ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ｆｌｕ細胞においてＧｄ３により生じたＴ₁コントラストエンハンスを示す。（Ａ）ＰＩＰ及びｆｌｕ細胞のカラーコードＴ₁マップ。緩和率を２５℃、９．４Ｔで求めた。（Ｂ）Ｇｄ３での処理に続くＰＩＰ及びｆｌｕ細胞におけるＴ₁変化（ΔΤ₁）（ｎ＝４、Ｐ＜０．０５）の定量化。（Ｃ）ＲＩＰ及びｆｌｕ細胞におけるＧｄ３の細胞取り込み。ＰＩＰ細胞ペレットに会合したＧｄ（ＩＩＩ）の量はｆｌｕ細胞ペレットの場合より有意に多かった。ＰＩＰ細胞におけるＧｄ３の蓄積は、ＺＪ４３との事前のインキュベーションによりブロックされた（ｎ＝４、Ｐ＜０．０５）。

【図4C】同質遺伝子ヒトＰＣ３前立腺がん細胞対、ＰＳＭＡ＋ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ｆｌｕ細胞においてＧｄ３により生じたＴ₁コントラストエンハンスを示す。（Ａ）ＰＩＰ及びｆｌｕ細胞のカラーコードＴ₁マップ。緩和率を２５℃、９．４Ｔで求めた。（Ｂ）Ｇｄ３での処理に続くＰＩＰ及びｆｌｕ細胞におけるＴ₁変化（ΔΤ₁）（ｎ＝４、Ｐ＜０．０５）の定量化。（Ｃ）ＲＩＰ及びｆｌｕ細胞におけるＧｄ３の細胞取り込み。ＰＩＰ細胞ペレットに会合したＧｄ（ＩＩＩ）の量はｆｌｕ細胞ペレットの場合より有意に多かった。ＰＩＰ細胞におけるＧｄ３の蓄積は、ＺＪ４３との事前のインキュベーションによりブロックされた（ｎ＝４、Ｐ＜０．０５）。

【図5A】（Ａ）蛍光イメージングによるＧｄ１－Ｒｈの細胞取り込み及び内部移行を示す。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞を系列希釈したＧｄｌ－Ｒｈ（４μΜ～４ｎＭ）の溶液と３０分間にわたって３７℃でインキュベートし、続いて低温のＰＢＳで過剰なコントラスト剤を除去した。コントラスト剤濃度４ｎＭでのＰＣ３ ＰＩＰ（Ｂ）及びＰＣ３ ｆｌｕ（Ｃ）の拡大図。ローダミン蛍光を赤で示し、ＤＡＰＩで対比染色した核を青で示す。（Ｄ）Ｇｄ１－Ｒｈの構造。

【図5B】（Ａ）蛍光イメージングによるＧｄ１－Ｒｈの細胞取り込み及び内部移行を示す。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞を系列希釈したＧｄｌ－Ｒｈ（４μΜ～４ｎＭ）の溶液と３０分間にわたって３７℃でインキュベートし、続いて低温のＰＢＳで過剰なコントラスト剤を除去した。コントラスト剤濃度４ｎＭでのＰＣ３ ＰＩＰ（Ｂ）及びＰＣ３ ｆｌｕ（Ｃ）の拡大図。ローダミン蛍光を赤で示し、ＤＡＰＩで対比染色した核を青で示す。（Ｄ）Ｇｄ１－Ｒｈの構造。

【図5C】（Ａ）蛍光イメージングによるＧｄ１－Ｒｈの細胞取り込み及び内部移行を示す。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞を系列希釈したＧｄｌ－Ｒｈ（４μΜ～４ｎＭ）の溶液と３０分間にわたって３７℃でインキュベートし、続いて低温のＰＢＳで過剰なコントラスト剤を除去した。コントラスト剤濃度４ｎＭでのＰＣ３ ＰＩＰ（Ｂ）及びＰＣ３ ｆｌｕ（Ｃ）の拡大図。ローダミン蛍光を赤で示し、ＤＡＰＩで対比染色した核を青で示す。（Ｄ）Ｇｄ１－Ｒｈの構造。

【図5D】（Ａ）蛍光イメージングによるＧｄ１－Ｒｈの細胞取り込み及び内部移行を示す。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞を系列希釈したＧｄｌ－Ｒｈ（４μΜ～４ｎＭ）の溶液と３０分間にわたって３７℃でインキュベートし、続いて低温のＰＢＳで過剰なコントラスト剤を除去した。コントラスト剤濃度４ｎＭでのＰＣ３ ＰＩＰ（Ｂ）及びＰＣ３ ｆｌｕ（Ｃ）の拡大図。ローダミン蛍光を赤で示し、ＤＡＰＩで対比染色した核を青で示す。（Ｄ）Ｇｄ１－Ｒｈの構造。

【図6A】１、４及び２４時間後の（Ａ）細胞表面に結合した及び（Ｂ）内部移行したＧｄ３の％ＩＤを示す。

【図6B】１、４及び２４時間後の（Ａ）細胞表面に結合した及び（Ｂ）内部移行したＧｄ３の％ＩＤを示す。

【図7】Ｇｄ１、Ｇｄ２、Ｇｄ３及びプロハンスとインキュベートしたＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞の生存能を示す。コントラスト剤を細胞と様々なＧｄ濃度で２４時間にわたって３７℃でインキュベートし、生存能をＭＴＳアッセイを用いて測定した。生存能の測定値を、コントラスト剤不在下で成長させた細胞に合わせて正規化した。

【図8】Ｇｄ１、Ｇｄ２、Ｇｄ３及びプロハンス（Ｇｄ－ＤＯＴＡ）とインキュベートしたＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞の生存能を示す。コントラスト剤を細胞と様々なＧｄ濃度で２４時間にわたって３７℃でインキュベートし、生存能をＭＴＳアッセイを用いて測定した。生存能の測定値を、コントラスト剤不在下で成長させた細胞に合わせて正規化した。

【図9A-B】オスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるヒトＰＣ３前立腺がんＰＳＭＡ＋ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ｆｌｕ腫瘍異種移植片のＧｄ３ ＭＲイメージングを示す。（Ａ）ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍におけるエンハンス（ΔＲ１％）マップをＴ２強調イメージ上に、尾静脈へのＧｄ３の単回ボーラス注射から４０分、８０分、１２０分及び１６０分後に重ねた。（Ｂ）尾静脈へのＧｄ３の単回ボーラス注射から４０分、８０分、１２０分及び１６０分後の、ＰＳＭＡ標的部分を有さない三量体Ｇｄコントラスト剤のＰＳＭＡ＋及びＰＳＭＡ－腫瘍におけるΔＲ１％マップ。

【図10A】（Ａ）注射から１～１６００分の間の各腫瘍の全体積について計算したＴ₁時間経過、（Ｂ）０～２００分での時間経過の拡大領域を示す。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ腫瘍における高く特異的で持続的なエンハンスが注目された。

【図10B】（Ａ）注射から１～１６００分の間の各腫瘍の全体積について計算したＴ₁時間経過、（Ｂ）０～２００分での時間経過の拡大領域を示す。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ腫瘍における高く特異的で持続的なエンハンスが注目された。

【図11】０．０５ｍｍｏｌ／Ｋｇ用量（ｎ＝３）のＧｄ３を注射後のマウスについての緩和度におけるパーセント変化（％ΔＲ₁）を示す（ｐ＜０．０３、ＰＩＰ：ｆｌｕ）。

【図12】１ｘＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）の注射前及び注射後の腫瘍（ｎ＝１）のＴ₁値におけるｉｎ ｖｉｖｏでの時間依存的変化を示す。

【図13A-B】（Ａ）図１１に示した選択されたＭＲイメージ、（Ｂ）Ｇｄ３の構造を示す。

【図14】ＰＳＭＡの８６Ｙ標識阻害剤の構造を示す。

【図15A】［⁸⁶Ｙ］４についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク。（Ｂ）１８．６分でのＵＶピークはλ＝２５４ｎｍでの非キレート化４についてのものである。

【図15B】［⁸⁶Ｙ］４についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク。（Ｂ）１８．６分でのＵＶピークはλ＝２５４ｎｍでの非キレート化４についてのものである。

【図16A】［⁸⁶Ｙ］５についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク。（Ｂ）３４分でのＵＶピークはλ＝２５４ｎｍでの非キレート化５についてのものである。

【図16B】［⁸⁶Ｙ］５についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク。（Ｂ）３４分でのＵＶピークはλ＝２５４ｎｍでの非キレート化５についてのものである。

【図17A】［⁸⁶Ｙ］６についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク、（Ｂ）１５．８分でのＵＶピークはλ＝２２０ｎｍでの非キレート化６についてのものである。（Ｃ）純粋な［⁸⁶Ｙ］６の場合のＨＰＬＣクロマトグラム。

【図17B】［⁸⁶Ｙ］６についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク、（Ｂ）１５．８分でのＵＶピークはλ＝２２０ｎｍでの非キレート化６についてのものである。（Ｃ）純粋な［⁸⁶Ｙ］６の場合のＨＰＬＣクロマトグラム。

【図17C】［⁸⁶Ｙ］６についての分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク、（Ｂ）１５．８分でのＵＶピークはλ＝２２０ｎｍでの非キレート化６についてのものである。（Ｃ）純粋な［⁸⁶Ｙ］６の場合のＨＰＬＣクロマトグラム。

【図18A-C】注射から２時間後のＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍を有するマウスにおける（Ａ）⁸⁶Ｙ－４、（Ｂ）⁸⁶Ｙ－５及び（Ｃ）⁸⁶Ｙ－６の全身ＰＥＴ－ＣＴイメージングを示す。マウスに約３．３ｍＢｑ（９０μＣｉ）の放射性トレーサを静脈内（ＩＶ）注射した。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ（実線の矢印）、ＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ（白抜きの矢印）、Ｋ＝腎臓、ＧＢ＝胆嚢、ＧＩ＝消化管、Ｌ＝左、Ｒ＝右。イメージは崩壊補正し、同じ最大値に調整している。

【図19A-C】ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍を有するマウスにおける［⁸⁶Ｙ］－４のＰＥＴ－ＣＴイメージングを示す。強力で選択的なＰＳＭＡ阻害剤であるＺＪ４３を遮断剤（５０ｍｇ／ｋｇ）として使用したＰＳＭＡの遮断が（Ａ）ない場合と（Ｂ）ある場合で得たイメージ。ＺＪ４３で同時処置した場合の腫瘍及び腎臓（別のＰＳＭＡ＋部位）の両方における放射性トレーサの取り込みの減少により、ＰＳＭＡ特異的な結合についてさらにチェックした。マウスに約６．２ＭＢｑ（１６８μＣｉ）の放射性トレーサを静脈内注射した。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ（実線の矢印）、ＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ（白抜きの矢印）。Ｋ＝腎臓、Ｂ＝膀胱、Ｌ＝左、Ｒ＝右。イメージは崩壊補正し、同じ最大値に調整している。図１９Ｃは、強力で選択的なＰＳＭＡ阻害剤ＺＪ４３の構造を示す。

【図20A-C】（Ａ）注射から０．５時間後、（Ｂ）注射から２時間後及び（Ｃ）注射から１２時間後のＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍を有するマウスにおける⁸⁶Ｙ－６のＰＥＴ－ＣＴイメージングを示す。マウスに約６．２ＭＢｑ（１６０μＣｉ）の放射性トレーサを静脈内注射した。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ（実線の矢印）、ＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ（白抜きの矢印）、Ｋ＝腎臓、Ｌ＝左、Ｒ＝右。イメージは減衰補正し、同じ最大値に調整している。

【図21A-B】（Ａ）注射から１～２時間後及び（Ｂ）注射から２～３．５時間後のヒヒにおける⁸⁶Ｙ－６ＰＥＴの３ＤタイムコースＭＩＰ（最大値投影法）の画面を示す。可視化を強化するために、膀胱の放射能を半自動で閾値法を用いて分割し、続いて除去した。ＭＩＰ ３Ｄレンダリングを用いて、全身の放射性トレーサの分布を概観した。殆どの正常な組織において放射性トレーサは、膀胱（図示せず）及び腎臓（Ｋ）を除いて観察されなかった。この研究のためにラットにカテーテルを挿入した。涙腺、耳下腺及び唾液腺における軽度の取り込みが注目された（それぞれ短い矢印、長い矢印及び白抜きの矢印）。

【図22】ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態をさらに改善するための¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲＶ１７１及び関連提案物質の構造を示す。

【図23】２時間後、３７℃でのＰＳＭＡ＋ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ｆｌｕ細胞の¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲＶ１７１（０．０１～１０μＣｉ／１００万細胞）のインキュベート量（ＩＤ）の割合を示す。取り込み特異性を１０μＭのＺＪ４３の共インキュベーションでさらにチェックした。

【図24】最高２４時間までの¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲＶ１７１（１μＣｉ）の内部移行研究を示す。

【図25A-C】（Ａ）注射から２時間、（Ｂ）注射から２４時間及び（Ｃ）注射から９６時間の¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲＶ１７１（５００μＣｉ）を使用したＰＩＰ及びｆｌｕ腫瘍を有するオスのマウスのＳＰＥＣＴイメージを示す。腎臓（Ｋ）、膀胱（Ｂ）及びｆｌｕ腫瘍において低い取り込みが見られた。

【図26】注射から３時間、２４時間、４８時間、７２時間及び９６時間後の異なる臓器における¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲＶ１７１の組織体内分布を示す。

【図27】 ²⁰³Ｐｂ－ＳＲ－ＩＸ－ｌｌ及び²⁰³Ｐｂ－ＳＲＶ１７１の構造を示す。

【図28A】（Ａ）注射から６０分後、（Ｂ）注射から１２０分後及び（Ｃ）注射から２４０分後の²⁰³Ｐｂ－ＳＲＶ１７１（左）及び²⁰³Ｐｂ－ＳＲ－ＩＸ－ｌｌ（右）を使用したＰＩＰ及びｆｌｕ腫瘍を有するオスのマウスのＳＰＥＣＴ－ＣＴイメージを示す。

【図28B】（Ａ）注射から６０分後、（Ｂ）注射から１２０分後及び（Ｃ）注射から２４０分後の²⁰³Ｐｂ－ＳＲＶ１７１（左）及び²⁰³Ｐｂ－ＳＲ－ＩＸ－ｌｌ（右）を使用したＰＩＰ及びｆｌｕ腫瘍を有するオスのマウスのＳＰＥＣＴ－ＣＴイメージを示す。

【図28C】（Ａ）注射から６０分後、（Ｂ）注射から１２０分後及び（Ｃ）注射から２４０分後の²⁰³Ｐｂ－ＳＲＶ１７１（左）及び²⁰³Ｐｂ－ＳＲ－ＩＸ－ｌｌ（右）を使用したＰＩＰ及びｆｌｕ腫瘍を有するオスのマウスのＳＰＥＣＴ－ＣＴイメージを示す。

【図29】本開示の主題の化合物の設計に使用した２種のリジン－カルバメートスキャフォールド：カルバメートスキャフォールドに対応するオキシペンタン二酸（ＯＰＡ）及び「逆」カルバメートスキャフォールドに対応するアミノ－ペンタン二酸（ＮＰＡ）を示す。

【図30】ＺＣＰ－０１のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図31】低温［Ｉｎ］ＺＰＣ－０１のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）を示す。

【図32】低温［Ｉｎ］ＺＣＰ－０１のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図33A】［Ｉｎ］ＺＣＰ－０１の分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク。（Ｂ）３２分後のＵＶピークはλ＝２００ｎｍでの非キレート化ＺＣＰ－０１についてのものである。

【図33B】［Ｉｎ］ＺＣＰ－０１の分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）放射性ＨＰＬＣピーク。（Ｂ）３２分後のＵＶピークはλ＝２００ｎｍでの非キレート化ＺＣＰ－０１についてのものである。

【図34A-C】注射から（Ａ）２時間後、（Ｂ）４時間後及び（Ｃ）２４時間後のＰＳＭＡ＋ＰＣ３ Ｐｉｐ及びＰＳＭＡ－ＰＣ ｆｌｕ腫瘍異種移植片を有するマウスにおける［¹¹¹Ｉｎ］ＺＣＰ－０１の取り込みを示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

これより本開示の主題について、付随する実施例及び図面を参照しながらより詳細に説明する。これらは本開示の主題の実施形態の全てではなく一部を例示したものである。本開示の主題は数多くの異なる形態で具体化し得て、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提示される。事実、本開示の主題が関わる技術分野の当業者ならば、これまでの説明並びに関連する実施例及び図面で提示する教示のメリットを有する、本明細書に記載の本開示の主題の数多くの改変及び他の実施形態を考えつく。したがって、本開示の主題は開示の特定の実施形態に限定されないということ、また改変及び他の実施形態も添付の請求項の範囲内に含まれることを理解されたい。

【0018】

Ｉ．ＰＳＭＡ標的イメージング及び放射線治療のための金属／放射性金属標識ＰＳＭＡ阻害剤
解剖学的、機能的及び分子的な情報を同時に得られることから、磁気共鳴（ＭＲ）イメージングは有利である。ＭＲ分子イメージングは、この確立された広く普及している臨床モダリティ及びその高い空間分解能を分子プロファイリングとｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせることができる。しかしながら、ＭＲの感度は本質的に低いため、認識可能なＭＲコントラストを生成するには高い局所濃度の生物学的標的が必要とされる。

【0019】

特定の理論に縛ることを望むものではないが、ＭＲ分子イメージング剤にとってＰＳＭＡは良い標的になると考えられた。細胞１つあたりの標的濃度が高く（約３μＭ／細胞体積）、またリガンド結合部位が細胞外にあるからである。本開示のアプローチは、ＭＲ検出に必要な剤の量がより少なくなるように、特定の分子又は細胞標的に対するコントラスト剤の結合親和性（最低Ｋ_d）を改善することを目的とする。したがって、本開示のアプローチでは、ＭＲベースの分子イメージングの１つの考えられ得る解決策として高結合親和性受容体特異的リガンドを多量体Ｇｄ（ＩＩＩ）物質と組み合わせる。

【0020】

これまでに、放射性金属をベースとしたＰＥＴ（⁶⁴Ｃｕ）及びＳＰＥＣＴ（¹¹¹Ｉｎ及び^99mＴｃ）イメージングが、マウスにおいて、放射標識した尿素系ＰＳＭＡ阻害剤を使用して成功裡に行われている。（ｉ）ＰＳＭＡ標的部分、（ｉｉ）薬理学的な調整のためのリンカー及び（ｉｉｉ）放射性核種の取り付けを可能にするキレート剤を含む３分子ストラテジーが開発された。このストラテジーは、ＰＥＴイメージング用であり且つ対応する⁹⁰Ｙ標識物質を使用した放射線治療のモデルとしての役割を担う⁸⁶Ｙ標識ＤＯＴＡコンジュゲート物質を含んだ。ＤＯＴＡは多くの金属にとっての強力なキレート剤であるため、同じＤＯＴＡコンジュゲートを他の放射線治療用放射線核種、例えばＬｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、Ｐｂ－２１２、Ｃｕ－６７及びＳｃ－４７と使用することができる。本開示の主題においては、同じ尿素リンカーコンストラクトを使用し、Ｇｄキレートの数を増加させて（単量体、二量体及び三量体Ｇｄ）高磁場コントラスト剤としての緩和時間測定挙動又はＭＲ感度、またその結合親和性を最適化することでＰＣａのＰＳＭＡベースのＭＲイメージングの可能性を体系的に調査した。

【0021】

Ａ．式（Ｉ）の化合物
幾つかの実施形態において、本開示の主題は式（Ｉ）：

【0022】

【化3】

（Ｉ）

【0023】

の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｚはテトラゾール又はＣＯ₂Ｑであり、ＱはＨ又は保護基であり、Ｘ₁及びＸ₂はそれぞれ独立してＮＨ又はＯであり、ａは１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、ｃは０、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、各Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は独立してＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキルであり、各Ｒ³は独立してＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル又はＣ₂－Ｃ₁₂アリールであり、Ｗは独立してＯ又はＳであり、Ｙは－ＮＨ－であり且つ存在又は不在になり得て、Ｌは、

【0024】

【化4】

【0025】

から成る群から選択されるリンカーであり、式中、ｍは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、各Ｒ⁵は独立してＨ又は各Ｒ⁶が独立してＨ若しくはＣ₁－Ｃ₆アルキルである－ＣＯＯＲ⁶であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から成る群から選択される整数であり、ｐは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、Ｃｈは１つ以上の金属又は放射性金属を含み得るキレート化部分である。

【0026】

式（Ｉ）は、国際公開第２００９／００２５２９号、国際公開第２０１０／１０８１２５号及び国際公開第２０１３／０８２３３８号のパンフレットで開示の化合物を含まず、特に、以下の化合物は、本願における組成物請求項から明確に排除される。

【0027】

【化5】

【0028】

さらに特定の実施形態において、キレート化部分は、

【0029】

【化6】

【0030】

から成る群から選択され、式中、ｑは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数である。

【0031】

さらに特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

【0032】

【化7】

【0033】

（式中、ｘは２及び３から成る群から選択され、Ｍは金属又は放射性金属である）から成る群から選択される、あるいはその医薬的に許容可能な塩である。

【0034】

幾つかの実施形態において、金属は、Ｇｄ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｃｕ、Ｉｎ、Ｓｃ及びＹから成る群から選択される。特定の実施形態において、金属又は放射性金属は、Ｇｄ－１５７、Ｌｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２１２、Ｂｉ－２１３、Ｐｂ－２０３／Ｐｂ－２１２、Ｃｕ－６７、Ｉｎ－１１１、Ｓｃ－４４／Ｓｃ－４７及びＹ－９０から成る群から選択される。さらに特定の実施形態において、ＭＲＩ用途の場合、非放射性金属はＧｄ－１５７（安定した同位体）である。放射線治療用途の場合、放射性金属はＬｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２０３、Ｐｂ－２１０、Ｃｕ－６７、Ｉｎ－１１１、Ｓｃ－４７及びＹ－９０から成る群から選択される。ＰＥＴイメージングの場合、放射性金属は、Ｙ－８６及びＳｃ－４４から成る群から選択される。また、ＳＰＥＣＴ用途の場合、放射性金属はＬｕ－１７７及びＩｎ－１１１から成る群から選択される。

【0035】

Ｂ．ＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞のＭＲイメージング及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物の使用方法
幾つかの実施形態において、本開示の主題は、１つ以上の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）腫瘍又は細胞のイメージング又は治療のための方法を提供し、この方法は、１つ以上の腫瘍又は細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させ、イメージを形成することを含み、式（Ｉ）の化合物は、

【0036】

【化8】

（Ｉ）

【0037】

（式中、Ｚはテトラゾール又はＣＯ₂Ｑであり、ＱはＨ又は保護基であり、Ｘ₁及びＸ₂はそれぞれ独立してＮＨ又はＯであり、ａは１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、ｃは０、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立してＨ又はＣ₁－Ｃ₄アルキルであり、Ｗは独立してＯ又はＳであり、Ｙは－ＮＨ－であり且つ存在又は不在になり得て、Ｌは、

【0038】

【化9】

【0039】

から成る群から選択されるリンカーであり、式中、ｍは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、各Ｒ⁵は独立してＨ又は各Ｒ⁶が独立してＨ若しくはＣ₁－Ｃ₆アルキルである－ＣＯＯＲ⁶であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から成る群から選択される整数であり、ｐは１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、Ｃｈは１つ以上の金属又は放射性金属を含み得るキレート化部分である）又はその医薬的に許容可能な塩を含む。

【0040】

「接触」とは、本開示の主題のイメージング剤を含む少なくとも１種の化合物が少なくとも１つのＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞と物理的に接触するに至る任意の動作を意味する。接触には、細胞又は腫瘍を化合物に、少なくとも１種の化合物と少なくとも１つの細胞又は腫瘍との接触が生じるに十分な量で曝露することを含み得る。この方法は、化合物及び細胞又は腫瘍を制御された環境下（例えば、培養皿又は試験管）で導入、好ましくは混合することでｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで実行し得る。この方法はｉｎ ｖｉｖｏで実行し得て、この場合、接触とは被験体における少なくとも１つの細胞又は腫瘍を本開示の主題の少なくとも１種の化合物に曝露することを意味し、例えば化合物の被験体への任意の適切な経路での投与である。本開示の主題において、接触は、化合物を、接触させる細胞から遠い位置で導入、曝露等し、被験体の身体機能又は体液の自然な（例えば、拡散）若しくは人為的な（例えば、かき混ぜ）動きにより化合物と細胞又は腫瘍とを接触させることを含み得る。幾つかの実施形態において、腫瘍又は細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで見られる。

【0041】

「イメージを形成」とは、磁場共鳴（ＭＲ）ベースを用いて（組織中の水分子において水素原子核を分極及び励起させることで検出可能な信号を生成する磁石）細胞、組織、腫瘍、身体の一部等のイメージを生成することを意味する。

【0042】

式（Ｉ）は、国際公開第２００９／００２５２９号、国際公開第２０１０/１０８１２５号及び国際公開第２０１３/０８２３３８号パンフレットで開示の化合物を含まず、特に、以下の化合物は、本願におけるイメージング請求項から明確に排除される。

【0043】

【化10】

【0044】

さらに特定の実施形態において、キレート化部分は、

【0045】

【化11】

【0046】

から成る群から選択され、式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数である。

【0047】

さらに特定の実施形態において、化合物は、

【0048】

【化12】

【0049】

（式中、ｘは２及び３から成る群から選択され、Ｍは金属又は放射性金属である）から成る群から選択され、あるいはその医薬的に許容可能な塩である。

【0050】

幾つかの実施形態において、金属は、Ｇｄ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｃｕ、Ｉｎ、Ｓｃ及びＹから成る群から選択される。特定の実施形態において、金属又は放射性金属は、Ｇｄ－１５７、Ｌｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２０３、Ｐｂ－２１０、Ｃｕ－６７、Ｉｎ－１１１、４４Ｓｃ－／４７Ｓｃ及びＹ－９０から成る群から選択される。さらに特定の実施形態において、ＭＲＩ用途の場合、非放射性金属はＧｄ－１５７（安定した同位体）である。放射線治療用途の場合、放射性金属はＬｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２０３、Ｐｂ－２１０、Ｃｕ－６７、Ｉｎ－１１１、Ｓｃ－４７及びＹ－９０から成る群から選択される。ＰＥＴイメージングの場合、放射性金属は、Ｙ－８６及びＳｃ－４４から成る群から選択される。また、ＳＰＥＣＴ用途の場合、放射性金属はＬｕ－１７７及びＩｎ－１１１から成る群から選択される。

【0051】

特定の実施形態において、１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞は、前立腺腫瘍又は細胞、転移前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、グリオブラストーマ、膵腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳腺腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。さらに特定の実施形態において、１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞は前立腺腫瘍又は細胞である。

【0052】

幾つかの実施形態において、１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏである。特定の実施形態において、１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞は被験体内に存在する。

【0053】

幾つかの実施形態において、腫瘍又は細胞は被験体において認められる。その数多くの実施形態における本開示の方法で治療する被験体は望ましくはヒト被験体である。ただし、本明細書に記載の方法は「被験体」という用語に含める全ての脊椎動物種に対して有効であると理解されたい。したがって、「被験体」は、医療目的、例えば既存の状態若しくは疾患の治療又はある状態若しくは疾患の発症を予防するための予防的治療をするヒト被験体あるいは医療、獣医学的目的若しくは開発目的の動物（ヒト以外）被験体を含み得る。適切な動物被験体は哺乳動物を含み、以下に限定するものではないが、霊長類、例えばヒト、サル、類人猿等、ウシ類、例えば畜牛、雄牛等、ヒツジ類、例えばヒツジ等、ヤギ類、例えばヤギ等、ブタ類、例えば子豚、成長したブタ等、ウマ類、例えばウマ、ロバ、シマウマ等、ネコ類（ヤマネコ及びイエネコを含む）、イヌ類（イヌを含む）、ウサギ類（ウサギ、野ウサギ等を含む）、齧歯類（マウス、ラット等を含む）である。動物はトランスジェニック動物になり得る。幾つかの実施形態において、被験体はヒトであり、以下に限定するものではないが、胎児、新生児、幼児、若年者及び成人の被験体が含まれる。
さらに、「被験体」は、ある状態又は疾患に悩まされている又は悩まされていると疑われる患者（患畜）を含み得る。したがって、ここでは用語「被験体」及び「患者（患畜）」を入れ替え可能に使用する。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。他の実施形態において、被験体は非ヒトである。

【0054】

幾つかの実施形態において、本開示の方法の検出可能なほどに有効な量のイメージング剤を被験体に投与する。本開示の主題において、「検出可能なほどに有効な量」のイメージング剤とは、臨床用途で利用可能な機器を用いて許容可能なイメージを得るのに十分な量と定義される。検出可能なほどに有効な量のイメージング剤は２回以上の注射により投与し得る。イメージング剤のこの検出可能なほどに有効な量は、個体の感受性の度合い、個体の年齢、性別及び体重、個体のイディオシンクラティックな応答、線量測定等の要素、また機器及びフィルムに関する要素に応じて変化し得る。そのような要素の最適化は、十分に当業者の技量レベルの範囲内である。

【0055】

本開示の主題の化合物が身体の組織から迅速に排出されることが好ましい。典型的には、本開示の主題の化合物は、身体から約２４時間未満で排除される。より好ましくは、本開示の主題の化合物は身体から約１６時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、９０分又は６０分未満で排除される。

【0056】

幾つかの実施形態において、本開示の方法は、イメージング剤を含む化合物の被験体の腫瘍又は細胞からのクリアランスを含む。本開示の方法の少なくとも１つの利点は、幾つかの実施形態において、イメージング剤を含む化合物の腎臓からのクリアランスが被験体の腫瘍からのクリアランスより迅速に起きることである。

【0057】

幾つかの実施形態において、本開示の方法ではｉｎ ｖｉｖｏで安定な化合物を使用するため、実質的に全て、例えば注射した化合物の約５０％、６０％、７０％、８０％又はより好ましくは９０％を超える量が排出前に身体で代謝されない。他の実施形態において、イメージング剤を含む化合物はｉｎ ｖｉｖｏで安定である。

【0058】

Ｃ．定義
ｉ．化学的な定義
当業者ならば式（Ｉ）の化合物に関する以下の用語を十分に理解できるであろうが、本開示の主題を説明し易くするために以下の定義を記す。これらの定義は、本開示を検討すれば当業者には明白である定義を補足、例示するためのものであり、それらの定義を除外するものではない。

【0059】

「任意で」という用語が先行するか否かに関わらず、本明細書における用語「置換」及び「置換基」は、当業者ならばわかるように、全ての原子の原子価が維持される限り、ある官能基を別の官能基に変更できる能力を指す。所与の構造における２箇所以上で指定の群から選択した２つ以上の置換基で置換し得る場合、置換基は各位置で同一又は異なり得る。置換基はさらに置換し得る（例えば、アリール基置換基はその近くに別の置換基、例えば別のアリール基を有し得て、このアリール基を１箇所以上でさらに、例えばフッ素で置換する）。

【0060】

置換基又は連結基を左から右に向かって書かれるその慣用の化学式で指定する場合、これらの基は等しく、構造を右から左に向かって書くことで生じる化学的に同じ置換基を包含し、例えばＣＨ₂Ｏ－は－ＯＣＨ₂－と同等であり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－は－ＯＣ（＝Ｏ）－と同等であり、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－は－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－と同等である等である。

【0061】

本明細書において、内部置換基の横に結合がくる場合（例えば、－ＮＲＣ（Ｏ）－）、原子の順序は固定され、基の方向は逆転せず、提示された方向で構造に挿入される。言い換えると、－ＮＲＣ（Ｏ）－は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－とは異なる。本明細書において、用語Ｃ（Ｏ）（例えば、－ＮＲＣ（Ｏ）－）はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を示すために用いられ、酸素は炭素に二重結合で結合している。

【0062】

「独立して選択される」という表現を用いる場合、言及されている置換基（例えば、基Ｒ₁、Ｒ₂等のＲ基、あるいは「ｍ」及び「ｎ」等の変数）は同一又は異なり得る。例えば、Ｒ₁及びＲ₂の両方が置換アルキルになり得て、あるいはＲ₁は水素に成り得て、Ｒ₂は置換アルキルになり得る等である。

【0063】

本明細書において置換基群に言及する際に使用する単数（ａ、ａｎ、ａ（ｎ））を示す語は少なくとも１つを意味する。例えば、ある化合物を「ある（ａｎ）」アルキル又はアリールで置換する場合、この化合物は任意で少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールで置換される。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、この基は「Ｒ置換された（る）」と言い得る。ある部分がＲ置換される場合、この部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意で異なる。

【0064】

別段の定めがない限り、名前がついた「Ｒ」又は基は概してその名前を有する基に対応すると当該分野で認識される構造を有する。説明のために、上記の特定の代表的な「Ｒ」基を以下で定義する。

【0065】

本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原則により限定される。したがって、ある基を多数の置換基の１つ以上で置換し得る場合、そのような置換は、化学結合の原則に従い且つ本質的に不安定ではない及び／又は周囲条件下（例えば、水性、中和及び幾つかの公知の生理学的条件）では不安定になりやすいと当業者にはわかるであろう化合物が得られるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを、当業者に公知の化学結合の原則に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合させることで本質的に不安定な化合物を回避する。

【0066】

本明細書における用語「炭化水素」は、水素及び炭素を含む全ての化学基を指す。炭化水素は置換又は非置換になり得る。当業者ならばわかるように、置換を行う際は全ての原子価を満たさなくてはならない。炭化水素は不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環式又は複素環式になり得る。実例となる炭化水素については後に詳しく定義するが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、ジエチルアミノ等が含まれる。

【0067】

それ自身又は別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、別段の定めがない限り、直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐鎖、非環状若しくは環状炭化水素基又はこれらの組み合わせを意味し、完全に飽和、一価若しくは多価不飽和になり得て、二価及び多価の基を含み得て、指定の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ₁－Ｃ₁₀は１～１０個の炭素を意味する）。特定の実施形態において、用語「アルキル」は、１つの水素原子の除去により１～２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分から誘導されたＣ_1-20包括的線状（すなわち、「直鎖」）、分岐又は環状の飽和又は少なくとも部分的に、場合によっては完全に不飽和の（すなわち、アルケニル及びアルキニル）炭化水素ラジカルを指す。

【0068】

代表的な飽和炭化水素基には、以下に限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル並びにこれらの同族体及び異性体が含まれる。

【0069】

「分岐」とは、メチル、エチル又はプロピル等の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合しているアルキル基のことである。「低級アルキル」とは、１～約８個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、7又は８個の炭素原子を有するアルキル基のことである（すなわち、Ｃ_1-8アルキル）。「高級アルキル」とは、約１０～約２０個の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有するアルキル基のことである。特定の実施形態において、「アルキル」とは特にはＣ_1-8直鎖アルキルのことである。他の実施形態において、「アルキル」とは特にはＣ_1-8分岐鎖アルキルのことである。

【0070】

特定の実施形態において、アルキル基はＣ₁－Ｃ₆アルキル基又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。本明細書における用語「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル」は、完全に飽和した直鎖、分岐又は環状Ｃ₁－Ｃ₆炭化水素及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキルを意味する。Ｃ₁－Ｃ₆アルキル置換基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ⁿＰｒ）、イソ－プロピル（ｉ－Ｐｒ、¹Ｐｒ）及びシクロプロピル（ｃ－Ｐｒ、⁰Ｐｒ）を含む）、ブチル（ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ⁿＢｕ）、イソ－ブチル（ｉ－Ｂｕ、¹Ｂｕ）、ｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ、^sＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ、¹Ｂｕ）又はシクロブチル（ｃ－Ｂｕ、⁰Ｂｕ）を含む）等が含まれる。

【0071】

アルキル基は任意で、同一又は異なり得る１つ以上のアルキル基置換基で置換し得る（「置換アルキル」）。用語「アルキル基置換基」には、以下に限定するものではないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルが含まれる。アルキル鎖に沿って任意で１つ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子を挿入し得て、この窒素置換基は水素、低級アルキル（本明細書においては「アルキルアミノアルキル」とも称する）又はアリールである。

【0072】

したがって、本明細書において、用語「置換アルキル」には本明細書で定義したようなアルキル基が含まれ、アルキル基の１つ以上の原子又は官能基は、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート及びメルカプトを含む、別の原子又は官能基で置換される。

【0073】

用語「ヘテロアルキル」は、それ自身で又は別の用語と組み合わされて、別段の定めがない限り、少なくとも１つの炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子から成る安定した直鎖若しくは分岐鎖又は環状の炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを意味し、窒素、リン及び硫黄原子は任意で酸化され得て、窒素ヘテロ原子は任意で四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉはヘテロアルキル基の任意の内部位置又はアルキル基が分子の残りに結合している位置で置換され得る。例には、以下に限定するものではないが、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂₅－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ（Ｏ）₂－ＣＨ₃、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ₃、－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ₃、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ₃）－ ＣＨ₃、Ｏ－ＣＨ₃、－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₃及び－ＣＮが含まれる。最高２又は３個のヘテロ原子が連続し得て、例えば－ＣＨ₂－ＮＨ－ＯＣＨ₃及び－ＣＨ₂－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃である。

【0074】

上述したように、本明細書におけるヘテロアルキル基には、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合する基、例えば－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＳＲ及び／又は－ＳＯ₂Ｒ’が含まれる。「ヘテロアルキル」と記載され、特定のヘテロアルキル基、例えば－ＮＲ’Ｒ等が続く場合、用語ヘテロアルキル及び－ＮＲ’Ｒ”は冗長でもなければ相互排他的でもないことがわかる。むしろ、具体的なヘテロアルキル基を記載することで明瞭になる。したがって、本明細書においては、用語「ヘテロアルキル」を特定のヘテロアルキル基、例えば－ＮＲ’Ｒ”等を排除するものと解釈すべきではない。

【0075】

用語「（シクロアルキル）アルキル」において、シクロアルキル及びアルキルは上で定義した通りであり、結合点はアルキル基上にある。この用語は、以下に限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。アルキル基は置換又は非置換となり得る。

【0076】

「環状」及び「シクロアルキル」とは、約３～約１０個の炭素原子、例えば３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子の非芳香族単環又は多環系のことである。シクロアルキル基は任意で部分的に不飽和になり得る。また、シクロアルキル基は任意で、本明細書で定義したようなアルキル基置換基、オキソ及び／又はアルキレンで置換し得る。環状アルキル鎖に沿って任意で１つ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子を挿入し得て、窒素置換基は水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであるため、複素環基が得られる。代表的な単環式シクロアルキル環にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

【0077】

多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン及びノルアダマンチル並びに縮合環系、例えばジヒドロ－及びテトラヒドロナフタレン等が含まれる。

【0078】

用語「シクロヘテロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、同一又は異なり得て窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）から成る群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、非芳香環系、不飽和又は部分不飽和環系、例えば３～１０員置換又は非置換シクロアルキル環系を指し、また任意で１つ以上の二重結合を含み得る。

【0079】

シクロヘテロアルキル環は任意で他のシクロヘテロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環に縮合又は別の形で結合し得る。複素環には、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意で酸化され得て、窒素ヘテロ原子は任意で四級化され得る。特定の実施形態において、用語「複素環」は、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子である非芳香族５、６若しくは７員環又は多環基を指し（窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意で酸化され得る）、以下に限定するものではないが、二環又は三環式の基が含まれ、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含み、（ｉ）各５員環は０～２個の二重結合を有し、各６員環は０～２個の二重結合を有し、各７員環は０～３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意で酸化され得て、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意で四級化され得て、（ｉｖ）上記の複素環のいずれもがアリール又はヘテロアリール環に縮合し得る。代表的なシクロヘテロアルキル環系には、以下に限定するものではないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。

【0080】

用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自身で又は別の用語と組み合わされて、別段の定めがない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状版を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は複素環が分子の残りに結合する位置を占め得る。シクロアルキルの例には、以下に限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、以下に限定するものではないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル等が含まれる。用語「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。

【0081】

本明細書における用語「シクロアルキルアルキル」は、上で定義したようなシクロアルキル基を指し、同じく上で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に結合している。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルエチルが含まれる。

【0082】

不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、以下に限定するものではないが、ビニル、２－プロぺニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル並びに高級同族体及び異性体が含まれる。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と称される。

【0083】

とりわけ、本明細書における用語「アルケニル」は、１つの水素原子の除去により少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するＣ_1-20包括的直鎖又は分岐炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基には、例えばエテニル（すなわち、ビニル）、プロぺニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル及びブタジエニルが含まれる。

【0084】

本明細書における用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクテニルが含まれる。

【0085】

本明細書における用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する指定の数の炭素原子の直鎖又は分岐Ｃ_1-20炭化水素から誘導される一価の基を指す。「アルキニル」の例には、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びアレニル基等が含まれる。

【0086】

用語「アルキレン」は、それ自身で又は別の置換基の一部として、１～約２０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖又は分岐二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は直鎖、分岐又は環状になり得る。また、アルキレン基は任意で不飽和になり得る及び／又は１つ以上の「アルキル基置換基」で置換し得る。アルキレン基に沿って１つ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子を任意で挿入し得て（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称する）、窒素置換基は前述したようにアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（－ＣＨ₂－）；エチレン（－ＣＨ₂－ＣＨ₂－）；プロピレン（－（ＣＨ₂）₃－）；シクロヘキシレン（－Ｃ₆Ｈ₁₀－）；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ₂－；－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣｓＣＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂－、－（ＣＨ₂）_q－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ₂）_r－（ｑ及びｒのそれぞれは独立して０～約２０の整数、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、Ｒは水素又は低級アルキルである）；メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－）及びエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ₂）₂－Ｏ－）が含まれる。アルキレン基は約２～約３個の炭素原子を有し得て且つ６～２０個の炭素をさらに有し得る。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基は本開示の幾つかの実施形態である。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」はより短い鎖のアルキル又はアルキレン基であり、概して８個以下の炭素原子を有する。

【0087】

用語「ヘテロアルキレン」は、それ自身又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－及び－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₂－であるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は鎖末端の一方又は両方も占め得る（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式を書く方向で示されない。例えば、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－及び－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の両方を表す。

【0088】

用語「アリール」は、別段の定めがない限り、単環又は縮合若しくは共有結合される多環（例えば、１～３環）になり得る芳香族炭化水素置換基を意味する。

【0089】

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子（多環の場合はそれぞれ別の環における）を有するアリール基（又は環）を指し、窒素及び硫黄原子は任意で酸化され、窒素原子は任意で四級化される。ヘテロアリール基は炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りに結合させ得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、インダゾリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル及び６－キノリルが含まれる。上で挙げたアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、後述する許容可能な置換基の群から選択される。用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールの二価の形態を指す。

【0090】

簡潔にするために、他の用語と組み合わせて使用する場合の用語「アリール」（例えば、アリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）には、上で定義したようなアリール及びヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アリール又はヘテロアリール基が、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピル等）を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチル等）に結合した基を含むものとする。しかしながら、本明細書における用語「ハロアリール」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールだけをその範囲に含むものとする。

【0091】

ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが特定の数の員（例えば、「３～７員」）を含む場合、用語「員」は炭素又はヘテロ原子のことである。

【0092】

本明細書において、用語「アルキルアリール」は、上で定義したようなアリール基で置換された上で定義したようなアルキル基を含む。アリール基はアルキル基上の任意の位置で結合され得る。用語Ｃ₄－Ｃ₁₆アルキルアリールは、アルキル基及びアリール基上の炭素原子をまとめて数えて全部で４～１６個の炭素原子を有するアルキルアリール基を含む。アルキルアリール基の例には、以下に限定するものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、フェニルエチル及びナフチルメチルが含まれる。アルキルアリール基は置換又は非置換になり得る。置換基中の全原子がアルキルアリール基より大きくない限り、置換基はアルキルアリール基中の原子の総数にカウントされない。

【0093】

さらに、本明細書における式：

【0094】

【化13】

【0095】

で概して表される構造は環構造、例えば、以下に限定するものではないが、３－炭素、４－炭素、５－炭素、６－炭素、７－炭素等の脂肪族及び／又は芳香族環状化合物（飽和環構造、部分飽和環構造、不飽和環構造を含む）のことであり、置換基であるＲ基を含み、Ｒ基は存在又は不在になり得て、存在する場合、１つ以上のＲ基はそれぞれ、環構造の１つ以上の利用可能な炭素原子上で置換され得る。Ｒ基の存在又は不在及びＲ基の数は変数「ｎ」の値により決定され、ｎは概して０～環上の置換可能な炭素原子の数の値を有する整数である。２つ以上ある場合、各Ｒ基は、別のＲ基上ではなく環構造上の利用可能な炭素上で置換される。例えば、ｎが０～２である上の構造は、

【0096】

【化14】

【0097】

を含むがこれらに限定されない化合物基等を含む。

【0098】

環構造中の結合を表す破線は、結合が環において存在又は不在となり得ることを示す。すなわち、環構造中の結合を表す破線は、環構造が、飽和環構造、部分飽和環構造及び不飽和環構造から成る群から選択されることを示す。

【0099】

下に示す例のような切れた結合を有する置換基は、置換基が示された位置で分子に直接結合することを意味する。追加のメチレン（ＣＨ₂）基は含意されない。記号

【0100】

【0101】

は、分子の残りへの部分の結合点を示す。

【0102】

【化15】

【0103】

下に示す例のような２つの切れた結合を有する置換基は、原子の向きが左から右へと記載の通りであることを意味し、図に示す方向で分子に挿入すべきである。別段の定めがない限り、追加のメチレン（ＣＨ₂）基は含意されない。

【0104】

【化16】

【0105】

芳香環又は複素芳香環の名をあげられた原子が「不在」であると定義される場合、この名をあげられた原子は直接結合で置き換えられる。

【0106】

上記の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」及び「スルホネート」並びにこれらの二価誘導体」）は、指示された基の置換及び非置換の両方の形態を含むものとする。各タイプの基についての任意の置換基を下に挙げる。

【0107】

アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価及び二価誘導体基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）のための置換基は、以下に限定されるものではないが、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ₂Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳＯ₂Ｒ’、－ＣＮ及び－ＮＯ₂から選択される０～（２ｍ’＋ｌ）の数の多種多様な基の１つ以上になり得て、ｍ’はそのような基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換したアリール）、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指し得る。本明細書において、「アルコキシ」基は二価酸素を介して分子の残りに結合したアルキルである。本開示の化合物が例えば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、２つ以上が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””基と同様である。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、これらは窒素原子を組み合わされて４－、５－、６－又は７員環を形成し得る。例えば、－ＮＲ’Ｒ”は、以下に限定するものではないが、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むものとする。置換基に関する上の論考から、当業者ならば、用語「アルキル」は水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、－ＣＦ₃及び－ＣＨ₂ＣＦ₃）及びアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ₃等）を含むものとすることがわかる。

【0108】

上でアルキル基に関して説明した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基（及びこれらの二価誘導体）のための置換基例は様々であり、ゼロ～芳香環系の空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数である数で例えばハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ₂Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳＯ₂Ｒ’、－ＣＮ及び－ＮＯ₂、－Ｒ’、－Ｎ₃、－ＣＨ（Ｐｈ）₂、フルオロ（Ｃ₁－Ｃ₄）アルコキソ並びにフルオロ（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は独立して水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択され得る。本開示の化合物が例えば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、２つ以上が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””基と同様である。

【0109】

アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上にある置換基のうち２つは任意で式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）_q－Ｕ－の環を形成し得て、Ｔ及びＵは独立して－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－又は一重結合であり、ｑは０～３の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは任意で式－Ａ－（ＣＨ₂）_r－Ｂ－の置換基で置換し得て、Ａ及びＢは独立して－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）₂－、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’－又は一重結合であり、ｒは１～４の整数である。

【0110】

このようにして新たに形成された環の一重結合の１つは任意で二重結合で置き換えられ得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは任意で式－（ＣＲＲ’）_s－Ｘ’－（Ｃ”Ｒ’”）_d－の置換基で置換し得て、ｓ及びｄは独立して０～３の整数であり、Ｘ’は－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）₂－又は－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立して水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択し得る。

【0111】

本明細書において、用語「アシル」は、カルボキシル基の－ＯＨが別の置換基で置換され且つ一般式ＲＣ（＝Ｏ）－を有する有機酸基を指し、Ｒは本明細書で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環又は芳香族複素環基である。そのため、用語「アシル」には具体的にはアリールアシル基、例えばアセチルフラン及びフェナシル基が含まれる。アシル基の具体例にはアセチル及びベンゾイルが含まれる。

【0112】

用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は本明細書において入れ替え可能に使用され、また酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｏ－）又は不飽和（すなわち、アルケニル－Ｏ－及びアルキニル－Ｏ－）基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は上述した通りであり、Ｃ_1-20包括的線状、分岐又は環状の飽和又は不飽和オキソ－炭化水素鎖を含み得て、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシル、ｓｅｃ－ブトキシル、ｔ－ブトキシル及びｎ－ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ－ヘキソキシル等が含まれる。

【0113】

本明細書における用語「アルコキシアルキル」は、アルキル－Ｏ－アルキルエーテルを指し、例えばメトキシエチル又はエトキシメチル基である。

【0114】

「アリールオキシル」とは、アリール基が置換アリールを含めた上述したようなものであるアリール－Ｏ－基のことである。本明細書における用語「アリールオキシル」は、フェニルオキシル又はヘキシルオキシル及びアルキル、置換アルキル、ハロ又はアルコキシル置換フェニルオキシル又はヘキシルオキシを指し得る。

【0115】

「アラルキル」とは、アリール及びアルキルが上述したようなものであり且つ置換アリール及び置換アルキルを含むアリール－アルキル基のことである。例示的なアラルキル基にはベンジル、フェニルエチル及びナフチルメチルが含まれる。

【0116】

「アラルキルオキシル」とは、アラルキル基が上述したようなものであるアラルキル－Ｏ－基のことである。例示的なアラルキルオキシル基はベンジルオキシルである。

【0117】

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル－Ｏ－ＣＯ－基のことである。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル及びｔ－ブチルオキシカルボニルが含まれる。

【0118】

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール－Ｏ－ＣＯ－基のことである。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ－及びナフトキシ－カルボニルが含まれる。

【0119】

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル－Ｏ－ＣＯ－基のことである。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。

【0120】

「カルバモイル」とは、式－ＣＯＮＨ₂のアミド基のことである。「アルキルカルバモイル」とはＲ’ＲＮ－ＣＯ－基のことであり、Ｒ及びＲ’の一方は水素であり、Ｒ及びＲ’のもう一方は上述したようなアルキル及び／又は置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」とはＲ’ＲＮ－ＣＯ－基であり、Ｒ及びＲ’のそれぞれは独立して上述したようなアルキル及び／又は置換アルキルである。

【0121】

本明細書における用語「カルボニルジオキシル」は、式：－Ｏ－ＣＯ－ＯＲのカルボネート基を指す。

【0122】

「アシルオキシル」とはアシル－Ｏ－基のことであり、アシルは上述した通りである。

【0123】

用語「アミノ」は－ＮＨ₂基を指し、有機ラジカルによる１つ以上の水素ラジカルの置換によりアンモニアから誘導される当該分野で公知の窒素含有基も指す。例えば、用語「アシルアミノ」及び「アルキルアミノ」は、それぞれアシル及びアルキル置換基を有する特定のＮ置換有機ラジカルを指す。

【0124】

本明細書における「アミノアルキル」とは、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基のことである。特には、本明細書における用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリアルキルアミノは、上で定義したような、窒素原子を介して親分子部分に結合したそれぞれ１、２又は３個のアルキル基を指す。用語アルキルアミノは構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、Ｒ’は上で定義したようなアルキル基である。用語ジアルキルアミノは－ＮＲ’Ｒ”の構造を有する基を指し、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立してアルキル基から成る群から選択される。用語トリアルキルアミノは－ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’の構造を有する基を指し、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”はそれぞれ独立してアルキル基から成る群から選択される。加えて、Ｒ’、Ｒ”及び／又はＲ’”はまとめて任意で－（ＣＨ₂）_k－になり得て、ｋは２～６の整数である。例には、以下に限定するものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソ－プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ及びプロピルアミノが含まれる。

【0125】

アミノ基は－ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’及びＲ”は典型的には水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。

【0126】

用語アルキルチオエーテル及びチオアルコキシルは、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｓ－）又は不飽和（すなわち、アルケニル－Ｓ－及びアルキニル－Ｓ－）基を指す。チオアルコキシル部分の例には、以下に限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ等が含まれる。

【0127】

「アシルアミノ」とはアシル－ＮＨ－基のことであり、アシルは上述した通りのものである。「アロイルアミノ」とはアロイル－ＮＨ－基のことであり、アロイルは上述した通りのものである。

【0128】

用語「カルボニル」は－（Ｃ＝Ｏ）－基を指す。

【0129】

用語「カルボキシル」は－ＣＯＯＨ基を指す。そのような基は本明細書において「カルボン酸」部分とも称される。

【0130】

本明細書における用語「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むものとする。例えば、用語「ハロ（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル」は、以下に限定するものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル等を含むものとする。

【0131】

用語「ヒドロキシル」は－ＯＨ基を指す。

【0132】

用語「ヒドロキシアルキル」は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。

【0133】

用語「メルカプト」は－ＳＨ基を指す。

【0134】

本明細書における用語「オキソ」は、炭素原子又は別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。

【0135】

用語「ニトロ」は－ＮＯ₂基を指す。

【0136】

用語「チオ」は、炭素又は酸素原子が硫黄原子で置換された前述の化合物を指す。

【0137】

用語「サルフェート」は－ＳＯ₄基を指す。

【0138】

本明細書における用語チオヒドロキシル又はチオールは、式：－ＳＨの基を指す。

【0139】

用語ウレイドは、式：－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ₂の尿素基を指す。

【0140】

明確に別の定義がなされない限り、本明細書における「置換基」には、以下の部分の１つ以上から選択される官能基が含まれ、これらは本明細書において以下のように定義される。
（Ａ）－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ₃、－ＮＯ₂、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール並びに
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール。Ｂの基は、
（ｉ）オキソ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ₃、－ＮＯ₂、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
から選択される少なくとも１つの置換基で置換され、（ｉｉ）の基は、
（ａ）オキソ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ₃、－ＮＯ₂、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から選択される少なくとも１つの置換基で置換され、（ｂ）の基は、オキソ、－ＯＨ、－ＮＨ₂、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ₃、－ＮＯ₂、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換される。

【0141】

本明細書における「低級置換」又は「低級置換基」は、「置換基」について上述した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは置換又は非置換Ｃ₁－Ｃ₈アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは置換又は非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは置換又は非置換Ｃ₅－Ｃ₇シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは置換又は非置換５～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0142】

本明細書における「サイズ限定置換」又は「サイズ限定置換基」は、「置換基」について上述した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは置換又は非置換Ｃ₁－Ｃ₂₀アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは置換又は非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは置換又は非置換Ｃ₄－Ｃ₈シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは置換又は非置換４～８員ヘテロシクロアルキルである。

【0143】

明細書及び請求項全体を通して、任意の化学式又は名称は、全ての互変異性体、同族体並びに光学及び立体異性体、またそのような異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含する。

【0144】

本開示の特定の化合物が互変異性体形態で存在し得ることは当業者に明白であり、化合物の全てのそのような互変異性体形態は本開示の範囲内にある。本明細書における用語「互変異性体」は、平衡で存在し且つ一方の異性体形態からもう一方へと速やかに変換される２つ以上の構造異性体の１つを指す。

【0145】

別段の定めがない限り、本明細書で述べる構造体は、その構造体の全ての立体化学的形態、すなわち各不斉中心に対するＲ及びＳ立体配置も含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は本開示の範囲にある。

【0146】

本開示の特定の化合物は不斉炭素原子（光学又はキラル中心）又は二重結合を有する。エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－又はアミノ酸の場合は（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－と定義され得る立体異性体及び個々の異性体は本開示の範囲に包含される。本開示の化合物は、不安定過ぎて合成及び／又は単離できないと当該分野で公知であるものは含まない。本開示は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製し得て、あるいは慣用の技法を用いて分割し得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、別段の定めがない限り、化合物はＥ及びＺの両方の幾何異性体を含むものとする。

【0147】

光学的に活性な形態をいかにして調製するかは当該分野で周知であり、例えばラセミ体（ラセミ化合物）の分割、不斉合成又は光学的に活性な出発原料からの合成である。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィ等の慣用の方法で達成できる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の数多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し得て、そのような安定した異性体は全て本開示の主題において想定される。本開示の主題の化合物のシス及びトランス幾何異性体について説明がなされ、異性体の混合物として又は分離した異性体形態として単離し得る。特定の立体化学又は異性体形態を具体的に示さない限り、全てのキラル（エナンチオマー的及びジアステレオマー的）及びラセミ形態、またある構造の全ての幾何異性体形態が意図されている。

【0148】

本明細書に記載の化合物は１つ以上の荷電原子を有し得る。例えば、化合物は双性イオン的に成り得るが、全体として中性になり得る。他の実施形態は、ｐＨ及び他の要素に応じて１つ以上の電荷基を有し得る。これらの実施形態において、化合物は、適切な対イオンと会合し得る。いかにして塩を調製する又は対イオンを交換するかは当該分野で周知である。概して、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫ水酸化物、カーボネート、重炭酸塩等）と反応させる、あるいは遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることで調製し得る。そのような反応は典型的には水又は有機溶媒又はこれら２つの混合物中で行われる。対イオンは、例えば、イオン交換クロマトグラフィ等のイオン交換技法により変更し得る。対イオン又は塩を具体的に示さない限り、全ての双性イオン、塩及び対イオンが意図される。特定の実施形態において、塩又は対イオンは、被験体に投与するために、医薬的に許容可能なものになり得る。医薬的に許容可能な塩について後述する。

【0149】

本明細書において、「保護基」は、分子中の再生された官能基又は他の官能基を攻撃しない入手が容易な試薬により選択的に除去可能な化学置換基である。適切な保護基は当該分野で公知であり且つ開発され続けている。適切な保護基は、例えばＷｕｔｚ ｅｔ ａｌ．（”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Gｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７）で見つけられる。Ｗｕｔｚ ｅｔ ａｌ．（ｐｐ．５３３－６４３）に記載されるような、カルボキシル基を保護するための保護基を特定の実施形態において使用する。幾つかの実施形態において、保護基は酸処理により除去可能である。保護基の具体例には、以下に限定するものではないが、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、第三級ブチル（^tＢｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）及びトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）が含まれる。当業者ならば、保護基が必要な適切な状況を認識し、また特定の環境での使用に適した保護基を選択できる。

【0150】

別段の定めがない限り、本明細書に記す構造体は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素を重水素又はトリチウムで置換、あるいは炭素を¹³Ｃ－又は¹⁴Ｃ濃縮炭素で置換した以外は本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。

【0151】

本開示の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な割合の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物を放射性同位体、例えばトリチウム（³Ｈ）、ヨウ素－１２５（¹²⁵Ｉ）又は炭素－１４（¹⁴Ｃ）で放射標識し得る。本開示の化合物の全ての同位体的変化形が、放射性であるか否かを問わず、本開示の範囲に包含される。

【0152】

ｉｉ．医薬的な塩
本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩として存在し得る。用語「医薬的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物上で見られる特定の置換部分に応じて、比較的毒性がない酸又は塩基で調製する活性な化合物の塩を含むものとする。医薬的に許容可能な塩は概して当業者に周知であり、また、限定ではなく例として挙げるが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩又はラセミ混合物を含めたこれらの混合物）又はテオクル酸塩を含み得る。これらの塩は当業者に公知の方法により調製し得る。他の医薬的に許容可能な塩は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見られる。

【0153】

塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩又は同様の塩も含まれる。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を純粋又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることで得られる。許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等から誘導されるもの、また有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が含まれる。

【0154】

アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）等のアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれ、例えばＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９）を参照のこと。本開示のある特定の化合物は、化合物の塩基付加塩又は酸付加塩への変換を可能にする塩基性及び酸性の両方の官能基を有する。化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を慣用の方法で単離することで再生し得る。化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解性において様々な塩形態とは異なる。

【0155】

本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和物形態を含む）で存在し得る。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲に包含される。本開示の特定の化合物は、様々な結晶又は非晶質形態で存在し得る。概して、本発明で想定される用途にとって全ての物理的形態は等価であり、本開示の範囲内にあるものとする。

【0156】

ｉｉｉ．全般的な定義
本明細書では特定の用語を用いるものの、これらは一般的且つ叙述的な意味で用いられているにすぎず、限定を目的としたものではない。明確するために、特定の定義をここに記す。別段の定義がない限り、本明細書で使用の全ての技術的及び科学的な用語は、本明細書に記載の主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0157】

動物における「がん」とは、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば無制御な増殖、特殊化された機能の喪失、不死性、顕著な転移能、抗アポトーシス活性の顕著な向上、速い成長及び増殖速度並びに特定の特徴的なモルホロジー及び細胞マーカーを有する細胞の存在のことである。状況によって、がん細胞は腫瘍の形態をとり、そのような細胞は動物の体内に局所的に存在し得て、あるいは独立した細胞として血流中を循環する。

【0158】

「コントロール」とは、標準又は基準条件を意味する。

【0159】

「疾患」は、細胞、組織、臓器、有機体又は被験体の正常な機能を損なう又は干渉する任意の状態又は障害を意味する。

【0160】

ある物質の「有効量」とは、コントロールと比較した場合に、所望の生物学的応答又は測定可能な差を引き出すのに十分なその物質の量のことである。当業者ならばわかるように、疾患、障害、状態又は損傷を治療するのに有効な特定の物質の絶対量は、送達する物質、投与形式、被験体の年齢、体重及び全身の健康、所望の生物学的エンドポイント、所望の治療効果等の要素に応じて変化し得る。究極的には、担当臨床家が適切な量及び投薬レジメンを決定する。例えば、ある物質の「有効量」は、その化合物をイメージングに使用した場合に測定可能なイメージを生成するのに十分な量、あるいはその化合物を治療に使用した場合に疾患の症状を改善するのに十分な量になり得る。当業者ならば、有効量のある物質を１回で投与できるか、あるいは複数回に分けた投与で達成できるかも理解できる。

【0161】

本明細書における用語「投与」は、被験体を本開示の物質と接触させることである。

【0162】

長きにわたる特許法の慣例にしたがい、請求項を含め、本願において、単数の不定冠詞及び定冠詞は「１つ以上」を示す。したがって、例えば、「ある被験体」という場合には、文脈からそうではないことが明らかな場合を除き（例えば、複数の被験体）、複数の被験体が含まれ、他も同様である。

【0163】

本明細書及び請求項全体を通して、用語「含む（備える）（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、文脈からそうではないことが明らかな場合を除き、非排他的な意味で用いられる。同様に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」及びその文法的な変化形は非限定的であるとするため、品目を一覧にして挙げることは、その一覧にした品目と置き換え得る又はそれに加え得る他の同様の品目を排除しない。

【0164】

本明細書及び添付の請求項を目的として、別段の定めがない限り、量、サイズ、寸法、割合、形状、配合率、パラメータ、百分率、パラメータ、数量、特徴を表す全ての数並びに明細書及び請求項で用いられる他の数値は、用語「約」が値、量又は範囲に特につけられていなくとも、全ての場合において、用語「約」で修飾されているものと理解されたい。したがって、別段の定めがない限り、以下の明細書及び添付の請求項に記載の数値パラメータは厳密ではなく、また厳密である必要はなく、本開示の主題で得ようとする所望の性質に応じて、近似値及び／又は必要に応じてそれより大きく若しくは小さく成り得て、公差、慣例的な要素、四捨五入、測定エラー等、また当業者に公知の他の要素を反映する。例えば、ある値に言及する際の用語「約」は、指定した量の、幾つかの実施形態において±１００％、幾つかの実施形態において±５０％、幾つかの実施形態において±２０％、幾つかの実施形態において±１０％、幾つかの実施形態において±５％、幾つかの実施形態において±１％、幾つかの実施形態において±０．５％及び幾つかの実施形態において±０．１％の変動を含むものとなり得る。これはそのような変動が開示の方法を実行するのに、あるいは開示の組成物を用いるのに適切だからである。

【0165】

さらに、１つ以上の数又は数値範囲との関連で用語「約」を使用する場合、ある範囲内の全ての数を含めた全てのそのような数を指すと理解すべきであり、またこの用語は、記載の数値の上下に境界を広げることでその範囲を加減する。エンドポイントで数値範囲を記載することで、全ての数、例えば、その範囲に含まれる整数（その分数を含む）（例えば、１～５と記載した場合は１、２、３、４及び５、そしてその分数、例えば１．５、２．２５、３．７５、４．１等が含まれる）及びその範囲内の任意の範囲が含まれる。

【実施例】

【0166】

本開示の主題の代表的な実施形態を実践するにあたって当業者への手引きとなるように以下の実施例を含めた。本開示及び当該分野における一般的な技術レベルを踏まえると、当業者ならば、以下の実施例が例示を目的としたものにすぎず、多数の変更、改変及び修正を本開示の主題の範囲から逸脱することなく加え得ることがわかる。後出の合成に関する記述及び具体例は説明の便宜上のものにすぎず、他の方法により開示の化合物を生成するにあたっていかなる形でも限定的であると解釈されない。

【0167】

実施例１
ガドリニウム（Ｇｄ）系コントラスト剤の合成及び評価
概要
解剖学的、機能的及び分子的な情報を同時に得られることから、磁気共鳴（ＭＲ）イメージングは有利である。ＭＲ分子イメージングは、この確立された広く普及している臨床モダリティ及びその高い空間分解能を分子プロファイリングとｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせることができる。しかしながら、ＭＲの感度は本質的に低いため、認識可能なＭＲコントラストを生成するには高い局所濃度の生物学的標的が必要とされる。発明者は、その標的細胞における高い濃度、標的ではない組織での限定的な発現及び細胞表面上でのアクセス性から、前立腺がんのイメージング及び治療にとって魅力的な標的である前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）が、ＭＲベースの分子イメージングにとって適切なバイオマーカーとしての役割を果たせるとの仮説をたてた。これを目的として、１分子あたり１～３のＧｄキレートでそれぞれＧｄ１、Ｇｄ２、Ｇｄ３と等級分けされた３種の高親和性低分子量ガドリニウム（Ｇｄ）（ＩＩＩ）系ＰＳＭＡ標的コントラスト剤を合成した（図１Ａ）。この研究の目的は、合成した物質のＰＳＭＡ結合親和性及び縦緩和度（ｒ₁）を評価することであった。ＰＳＭＡ発現細胞（アイソジェニック）、非発現コントロール細胞における物質の細胞取り込みを、高周波誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）により評価した。最期に、その物質のＰＳＭＡ発現細胞をコントロール細胞から区別する能力をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方でＭＲイメージングにより評価した。

【0168】

材料及び方法
（２１Ｓ，２５Ｓ）－８，１５，２３－トリオキソ－１－（（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）アミノ）－１－チオキソ－２，７，１６，２２，２４－ペンタアザヘプタコサン－２１，２５，２７－トリカルボン酸、Ｇｄ１
化合物Ｇｄ１を最近の報告にしたがって調製した。化合物１を後述する３つのステップで調製した。市販のＮ－Ｂｏｃ－１，４ジアミノブタン（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中）を１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸、２－［（４－イソチオシアナトフェニル）メチル］（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）（１９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５ｍＬのＤＭＳＯ中）及びＤＩＥＡ（１３２μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）と混合し、４０℃で４時間にわたって撹拌した。
溶媒を蒸発させ、固形残留物を逆相Ｃ₁₈フラッシュクロマトグラフィ（５．５ｇ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＦ１０）により水及びアセトニトリル（それぞれ０．１％ＴＦＡ）を使用して精製するとＢｏｃ－保護７が凍結乾燥後に得られた。収率：１４６ｍｇ、約５５％。ＥＳＩ－ＭＳ ７４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。そのステップで得られた化合物を次に氷冷ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１／１）溶液で処理し、周囲温度で２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させ、逆相フラッシュクロマトグラフィ（５．５ｇ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＦ１０）で精製すると７が適度な収率で得られた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させ、逆相フラッシュクロマトグラフィ（５．５ｇ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＦ１０）で精製すると７が得られた。収率約１０４ｍｇ、４０％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ：８．８０－８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．１２－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５－７．１０（ｂｍ、４Ｈ）、４．６５－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１７－２．５９（ｍ、２７Ｈ）、２．４０－１．１１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：６４０［Ｍ＋１］⁺。７の溶液（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３ｍＬの蒸留水中）をＧｄ₂（ＣＯ₃）₃（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で１４時間にわたって撹拌した。
ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ₄₈Ｈ₇₇Ｎ₁₀Ｏ₁₇Ｓについての理論値、７９７．５１８３［Ｍ＋Ｈ］⁺、測定値：７９７．５２１２。次に、化合物をＨＰＬＣで精製した。方法１：溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ、水中）及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル中）、流量８ｍＬ／分。溶出グラジエントは５分で１００％Ａ及び０％Ｂであり、５～２５分で１００％Ａ～８０％Ａ、０％Ｂ～２０％Ｂ、２５～３０分で８０％Ａ～２０％Ａ及び２０％Ｂ～８０％Ｂであった。

【0169】

（３０Ｓ，３４Ｓ）－２，９，１７，２４，３２－ペンタオキソ－１－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－８－（２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）－３，１０，１６，２５，３１，３３－ヘキサアザヘキサトリアコンタン－１１，３０，３４，３６－テトラカルボン酸、二ガドリニウム（ＩＩＩ）塩、Ｇｄ２
化合物をスキーム２にしたがって調製した。Ｎ－ビス－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンＮＨＳ（３ｇｍ、６．７ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＤＭＦ中）の溶液にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間にわたって透明な溶液が得られるまで音波処理した。溶液を４時間にわたって室温で撹拌し、溶媒を真空下で除去すると４がほぼ定量的な収率で得られた。化合物４をさらにシリカゲルカラムで３／９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶出剤として使用して精製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０１－４．０３（ｍ、５Ｈ）、３．７５－３．３２（ｍ、６Ｈ）、２．２２－１．３１（ｍ、３０Ｈ）。ＥＳＭＳ ｍ／Ｚ：６９６［Ｍ＋Ｈ］⁺。化合物４（２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１／１ ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に溶解させ、室温で２時間にわたって撹拌した。溶媒蒸発後、固形残留物を３ｘ３ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると５がＴＦＡ塩として得られた。化合物５は定量的な収率で得られ、凍結乾燥後にさらに精製することなく使用された。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．４４（ｍ、４Ｈ）、４．７８－４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．９８（ｔ、１Ｈ）、３．５０－３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．１０－２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．０１（ｍ、１２Ｈ）。ＤＯＴＡ－ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）の溶液に５．２ＴＦＡ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７８ｍｍｏｌ、１３６μＬ）を４５分かけて室温で少しずつ添加した。次に、溶液をさらに２時間にわたって撹拌し、反応の完了をＨＰＬＣを用いてモニタした。反応完了後、反応物をＨＰＬＣで精製すると６が得られた。化合物６を２０％のピペリジン溶液でＦｍｏｃ基のために処理し、Ｃ₁₈フラッシュクロマトグラフィにより９０／１０ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（それぞれ０．１％ＴＦＡ）溶液を用いて精製し、凍結乾燥させた。ＥＳＩＭＳ：１０４６［Ｍ＋Ｈ］⁺。その凍結乾燥させた化合物（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を蒸留水（２ｍＬ）に溶解させ、Ｇｄ₂（ＣＯ₃）₃（０．２６ｍｍｏｌ、３ｍＬの水中）の溶液に添加し、６０℃で１２時間にわたって撹拌した。化合物７をＣ₁₈フラッシュクロマトグラフィによりグラジエントが９０／１０～８０／２０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（それぞれ０．１％ＴＦＡ）溶液を使用して精製し、凍結乾燥させた。ＤＭＳＯ中の３の溶液（２５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）に７（４０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をゆっくりと３０分間にわたって添加し、約２時間にわたって室温で反応が完了するまで撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣでモニタした。完了後、反応混合物を続いてＨＰＬＣで精製し、生成物を凍結乾燥させた。ＥＳＩ－ＭＳ：１８１３．０８［Ｍ＋Ｈ］⁺、測定値：１８１３．０８。次に、化合物をＨＰＬＣにより精製した。方法１：Ｃ₆₄Ｈ₁₀₃Ｇｄ₂Ｎ₁₅Ｏ₂₆についての理論値、１８１３．５６８１［Ｍ］⁺、測定値１８１３．５６８１［Ｍ＋１］。溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ、水中）及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル中）、流量８ｍＬ／分。溶出グラジエントは５分で１００％Ａ及び０％Ｂ、５～２５分で１００％Ａ～８０％Ａ及び０％Ｂ～２０％Ｂ、２５～３０分で８０％Ａ～２０％Ａ及び２０％Ｂ～８０％Ｂ。

【0170】

（３Ｓ，７Ｓ）－５，１３，２０，２８－テトラオキソ－３２－（２，４，６－トリス（１－（２－ヒドロキシ－３－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）－４，６，１２，２１，２７－ペンタアザドトリアコンタン－１，３，７，２２－テトラカルボン酸、三ガドリニウム（ＩＩＩ）塩、Ｇｄ３
Ｇｄ３をスキーム３に示す多段階合成により調製した。化合物８を先行の報告にしたがって調製した。

【0171】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イル５－（２，４，６－トリエチニルフェノキシ）ペンタノエート、９
８の溶液（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５ｍＬのＤＭＦ中）にＴＳＴＵ（４４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５４１μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で４時間にわたって、ＴＬＣでモニタする反応が完了するまで撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、シリカゲルカラムにより４０／６０～５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液を溶出剤として使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させると、所望の生成物が無色の固形物として得られた。
収率約３１０ｍｇ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）２．４８（ｔ、２Ｈ）、２．０１－１．８０（ｍ、４Ｈ）。

【0172】

（３Ｓ，７Ｓ）－２６－アミノ－５，１３，２０－トリオキソ－４，６，１２，２１－テトラアザヘキサコサン－１，３，７，２２－テトラカルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、１０
化合物１０を先行の報告にしたがって調製した。簡単に説明すると、トリス－ｔ－Ｂｕ保護３（１００ｍｇ ０．１３５ｍｍｏｌ、１．３５ｍｌのＤＭＦ中）の溶液に、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）（５９．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（７０．７μＬ、０．１３５）を添加し、透明な溶液を一晩、室温で撹拌した。次に、溶液を真空下で、透明で油状の残留物になるまで濃縮した。残留物を２：１ ＭｅＣＮ／水（６ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させると透明で泡状の生成物が得られた。収率．生成物をさらに精製することなく使用した。収率：１１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、９３％。ＥＳＩ－ＭＳ：９２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。化合物を２ｍｌのＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の氷冷溶液に溶解させ、続いてＴＥＳ（２７８μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。透明な溶液を５時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を５ｍＬの水に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を８０／２０ 水／ＣＨ₃ＣＮ（それぞれ０．１％ＴＦＡ）を使用して溶出させた。ＥＳＩ－ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0173】

（３Ｓ，７Ｓ）－５，１３，２０，２８－テトラオキソ－３２－（２，４，６－トリエチニルフェノキシ）－４，６，１２，２１，２７－ペンタアザドトリアコンタン－１，３，７，２２－テトラカルボン酸、１１
化合物９（１３２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，７Ｓ）－２６－アミノ－５，１３，２０－トリオキソ－４，６，１２，２１－テトラアザヘキサコサン－１，３，７，２２－テトラカルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸（２６０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．６２ｍＬ）を含有する溶液に１回で添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、黄褐色の残留物になるまで濃縮した。残留物を１／１ 水／アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｃ₁₈逆相フラッシュクロマトグラフィにより、１００％水、０．１％ＴＦＡ、続いて８０／２０、６０／４０ 水／アセトニトリル（それぞれ０．１％ＴＦＡ）から成るステップグラジエントで精製した。各グラジエントステップは約１４４ｍＬの溶媒体積から成った。流量は４０ｍＬ／分であった。所望の生成物を含有する画分を残留物になるまで濃縮し、凍結乾燥させると、（３Ｓ，７Ｓ）－５，１３，２０，２８－テトラオキソ－３２－（２，４，６－トリエチニルフェノキシ）－４，６，１２，２１，２７－ペンタアザドトリアコンタン－１，３，７，２２－テトラカルボン酸が白色の固形物として得られた。１６９ｍｇ、収率５４％。ＥＳＩ－ＭＳ、Ｃ₄₃Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₁₃［Ｍ＋Ｈ］⁺についての理論値、８５２．４、測定値８５１．９。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）１２．１２（ｂｓ、４Ｈ）８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０９－４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、２．２１－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｔ、２Ｈ）、１．８９－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．６９（ｍ、２４Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１７５．０、１７４．６、１７４．３、１７４．１、１７２．８、１７２．３、１７２．１、１６２．１、１５８．９、１５８．５、１５７．７、１３７．６、１１８．０、１１７．５、８６．６、８２．０、８１．５、７８．６、７４．１、５２．７、５２．１、３８．７、３８．６、３５．８、３５．５、３２．２、３１．１、３０．３、２９．７、２９．３、２９．２、２８．９、２８．８、２７．９、２５．７、２５．６、２３．３、２３．０、２２．１。

【0174】

Ｇｄ３
（３Ｓ，７Ｓ）－５，１３，２０，２８－テトラオキソ－３２－（２，４，６－トリエチニルフェノキシ）－４，６，１２，２１，２７ペンタアザドトリアコンタン－１，３，７，２２－テトラカルボン酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物００２（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びｔ－ブタノール（０．１ｍＬ）を含有する混合物に水（０．０５ｍＬ）、続いてＴＢＴＡ（０．１５ｍｇ、０．３μｍｏｌ）及びテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．１１ｍｇ、０．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を２．５ｍＬの０．１％の重炭酸ナトリウムに溶解させ、濾過した。このようにして得られた溶液をＨＰＬＣでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ、１０ミクロン、１０ｘ２５０ｍｍカラム及び０～９５％ アセトニトリル：水から成るグラジエントを用いて２０分かけて精製した。所望の生成物（００３）が６．１～７．１分で溶出された。００３を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させと白色の固形物が得られた。１３ｍｇ、収率３４％。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ₉₄Ｈ₁₄₁Ｇｄ₃Ｎ₂₆Ｏ₃₄［Ｍ－Ｈ］^-についての理論値２６５０．７、測定値２６４８．９。

【0175】

スキーム１

【0176】

【化17】

【0177】

スキーム２

【0178】

【化18】

【0179】

スキーム３

【0180】

【化19】

【0181】

結果
Ｌｙｓ－Ｇｌｕ尿素を標的部分として含む、代表的なＰＳＭＡコントラスト剤：単量体、二量体及び三量体Ｇｄ（Ｇｄ１、Ｇｄ２及びＧｄ３）の構造を図１Ａに示す。多段階液相合成法を編み出すことで標的化合物を調製した。この方法をスキーム１～３に略述する。

【0182】

３種全ての化合物について、キレート剤ＤＯＴＡを使用した。熱力学的及び動力学的安定性が高い錯体を形成できるからである。高い緩和度を得るためにＧｄ１はＤＯＴＡ－Ｂｎ－ＳＣＮを含有する。Ｇｄ１の構造は、近年報告された陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）用の鉛８６Ｙ標識イメージング剤をベースにしており、このイメージング剤は前臨床モデルにおいて高く特異的な腫瘍蓄積を実証している（Ｂａｎｅｒｊｅｅ， ｅｔ ａｌ．２０１５）。Ｇｄ２を、リジンの∝－及びε－アミンの両方をＤＯＴＡ－ＮＨＳとコンジュゲートさせ、溶液ベースのペプチド合成法を用いることで調製した。同じ条件下、反応を室温の音波浴中で行うと、カップリング反応の収率が有意に改善された。Ｇｄ３は、Ｍａｓｔａｒｏｎｅらが以前に報告しているようにクリックケミストリを用いて堅いトリアゾール結合を介して３つのＧｄ（ＩＩＩ）－ＤＯＴＡが結合しているフェノールのコアを含む。そのコアに、フェノールの酸素を介してＰＳＭＡ標的官能基をコンジュゲートさせた。Ｇｄ３は、トリアゾールリンカー部分がより堅くなった結果として、比較的高い緩和度を示した。化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＬＣＭＳによるキャラクタリゼーションを行った。物質のＧｄ（ＩＩＩ）含有部がプローブの結合親和性に対して潜在的に負の作用を有していないかを確認するために、蛍光ベースのＰＳＭＡ阻害アッセイを用いてＧｄ１、Ｇｄ２及びＧｄ３についてＰＳＭＡ阻害定数（Ｋｉ）の値を求め、表１に示した。

【0183】

【表1】

【0184】

公知の高親和性ＰＳＭＡ阻害剤Ｎ－［［［（Ｓ）－１－カルボキシ－３－メチルブチル］アミノ］カルボニル］－Ｌ－グルタミン酸（ＺＪ４３）（Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）を基準リガンドとして使用した。予想通り、全ての化合物が高い結合親和性を示し、Ｋｉ値はＧｄ１（０．４５ｎＭ）で最も高く、Ｇｄ３（７．１９ｎＭ）が続き、Ｇｄ２（１８．１８ｎＭ）が最も低かった。９．４Ｔ及び２５℃でイメージングした場合、溶液ファントムは、３．０～６．２ｍＭ^-1ｓ^-1（Ｇｄ（ＩＩＩ））、３．０～１２．５ｍＭ^-1ｓ^-1（コントラスト剤）間で変化するＰＢＳにおけるｒ１緩和度を示した（表１）。予想通り、２５℃ではＧｄ１の緩和度が最も低く、Ｇｄ２及びＧｄ３が続いた。物質の選択性及び特異性を確認するために、多量のＰＳＭＡ（ＰＣ３ ＰＩＰ）を発現するように遺伝子組み換えしたヒト前立腺がん細胞及び対応する野生型であるＰＳＭＡ非発現細胞（ＰＣ３ ｆｌｕ）をネガティブコントロールとして選択した（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ａｎｇｅｗ．，２００１）。Ｇｄ１又はＧｄ２とのインキュベーション後、ペレット状のＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞はＴ₁強調ＭＲコントラスト又はＲ₁における変化を示さなかった。逆に、Ｇｄ３とインキュベートした両方の細胞株のＴ₁強調イメージは、標識していない細胞、またＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞ペレットと比較して、図４Ａに示すように、ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞において顕著なＭＲコントラストエンハンスを示した。５０μＭのＧｄ３の存在下及び不在下での細胞ペレットのＭＲＩによるエンハンス及びＴ₁測定は、標準培地での洗浄による細胞系からのＧｄ３の除去後、Ｇｄ３処理ｆｌｕ細胞及びコントロールｆｌｕコントロール細胞と比較して、高いエンハンス及びＧｄ３処理ＰＩＰ細胞とコントロールＰＩＰ細胞との間でのＴ₁緩和率における差、ΔＲ¹を示した（図４Ｂ及び４Ｃ）。

【0185】

Ｇｄ３及びＺＪ４３の共インキュベーションの実行による選択的遮断実験は実際に、Ｔ₁エンハンスの有意な遮断を示した。ＺＪ４３の存在下でＧｄ３とインキュベートした細胞は、両方のタイプの細胞において、Ｔ₁値においてわずかな変化しか示さなかった。これはＺＪ４３がＧｄ３の結合を特異的に遮断できたことを示す。これらの結果は、Ｇｄ３がＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞への受容体特異的細胞結合を示し、ＰＳＭＡ媒介コントラストエンハンスが見られることを示し、受容体媒介性エンドサイトーシスの概念を証明している。実際、ポストイメージ分析後の細胞のＩＣＰ－ＭＳ分析は、ＰＣ３ ｆｌｕ細胞ペレットに会合したＧｄ（ＩＩＩ）はごくわずかであったが、ＰＣ３ ＰＩＰ細胞ペレットは高いＧｄ量を有したことを示した（図２及び図３）。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞ペレットは、Ｇｄ３について約２２．８２μＭ、続いてＧｄ２及びＧｄ１についてそれぞれ約１２．５μＭ及び約７．２μＭの推定細胞内Ｇｄ（ＩＩＩ）濃度を有した（図２）。したがって、ＰＩＰ細胞のΔＲ₁とｆｌｕ細胞のそれとの差は、ＰＩＰ細胞におけるＰＳＭＡへの特異的なＧｄ３結合による変化を反映している。

【0186】

細胞内部移行アッセイにより、Ｇｄ１及びＧｄ２についてＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞において内部移行を経たインキュベート量の割合（％ＩＤ）が、４時間のインキュベーション後、それぞれ９．０６±０．３１及び２１．６３±３．５１であることが明らかとなり、その時、２．４２±０．１１及び３．５１±１．３２％ＩＤだけが細胞表面と関連づけられた（図３）。さらに、わずかに高い非特異的な取り込みがＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞におけるＧｄ２と関連づけられ、これはＧｄ１より低いそのＫ_i値に関係していると考えられる。細胞による取り込み及び内部移行についてさらに調べるため、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ－Ｒｅｄ^TM－Ｘで標識したデュアルモダリティＧｄモノマーコントラスト剤を用意してこのクラスのコントラスト剤のＰＳＭＡ媒介内部移行を確認した（図５Ｄ）。予期した通り、この物質はＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞（図５Ａ～図５Ｃ）においてのみ特異的且つ高い蓄積を示した。これらの結果は、このレベルで発現した細胞受容体を、これらのシンプルな標的物質を使用してＭＲＩで検出できることを示す。

【0187】

時間依存性内部移行研究を、インキュベーションから１、４及び２４時間後にＧｄ３について行った（図６Ａ及び６Ｂ）。１時間及び４時間後の細胞内取り込みは高く特異的であり、ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞においてそれぞれ２８．３０±０．４７及び３９．９２±３．５９％ＩＤであり、インキュベーションから２４時間後では、約８９．６９±３．９０％ＩＤが観察された。同様の量のＧｄ（約３３～３７％ＩＤ）が同じタイムポイントで細胞膜と関連づけられた。これらの結果は、ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞ペレットにおけるＧｄ３の検出可能なＴ₁強調エンハンスとＰＳＭＡ＋ＰＩＰ細胞におけるＧｄ３の高く特異的な蓄積との強い相関関係を示す。

【0188】

生きているマウスのイメージングの場合のＧｄ３の評価に先立って、その生体適合性を細胞増殖アッセイを用いて調べた。様々な濃度のＧｄ３をＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ細胞と２４時間にわたってインキュベートした。Ｇｄ３は、ＰＳＭＡ－ｆｌｕ細胞の生存率にＧｄ（ＩＩＩ）濃度１ｍＭまで有意な作用を及ぼさなかった（すなわち、約９０％生存率）（図７）。しかしながら、＞１ｍＭのＧｄ（ＩＩＩ）濃度はＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞生存率に影響した（図８）。観察されたレベルのＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ細胞死は、Ｇｄ３の高い細胞内部移行、また用いた長いインキュベーション時間（２４時間）に起因すると考えられる。

【0189】

ｉｎ ｖｉｖｏＭＲイメージングを、それぞれ右下及び左下側腹部に皮下移植したＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ（右）及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ（左）腫瘍を有するオスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、９．４ＴでのＧｄ３（０．０５ｍｍｏｌ／Ｋｇ用量）の静脈内注射後に行った。注射から最初の２０分の間、ＰＩＰ及びｆｌｕ腫瘍の両方において、非特異的な取り込みは起きなかった。全ての組織においてＴ₁値の急な低下が観察され、ＰＳＭＡ ｆｌｕが最も高い０．６３秒、そしてＰＩＰ腫瘍の０．５７秒及び筋肉の０．２６１秒が続いた。重要なことに、筋肉及びｆｌｕ腫瘍からのコントラスト剤の速いクリアランスが観察された。ＰＩＰ腫瘍でのコントラストエンハンスは、注射から４０分後で最も高く３６％であり、注射から１．５時間後まで高い３０％を維持した。３時間後、筋肉及びｆｌｕ腫瘍のＴ₁値が初期値に戻ったことが確認され、ＰＩＰ腫瘍のＴ₁値は有意な変化を示さなかった。

【0190】

Ｇｄ３のｉｎ ｖｉｖｏＭＲイメージングを、それぞれ右下及び左下側腹部に皮下移植したＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍異種移植片を有するマウスにも、単回ボーラス静脈内注射（０．０６ｍｍｏｌ／ｋｇ）後に行った。図９Ａは、注射から４０～１６０分後の両方の腫瘍についての１ｍｍ切片の定量的コントラストエンハンスマッピングを示す（ΔＲ₁）。コントラストエンハンスはＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ腫瘍内で少なくとも３時間にわたって一定のままであったが、ＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ 腫瘍及び筋肉組織においては速やかに低下した。ＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ腫瘍（図１０Ａ及び図１０Ｂ）のＴ₁値における変化は、最初の４０～６０分で最低の１８１９±７６ｍｓ（平均±ＳＤ、Ｒ₁値において平均３６％のエンハンス、ｎ＝４）に達し、９０分まで２９％で一定のままであり、注射から１９０分後に２４％までゆっくりと低下した。ＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍の場合、最も高いコントラストエンハンスは注射から２０分後の約２４％であり、続いてコントラストエンハンスは急速に減衰した（４０分後、ΔＲ₁＜２０％）。これらの結果は、注射から８０及び１２０分後のＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ腫瘍についての特異的なコントラストエンハンス（Ｐ≦０．０５）を実証している。図９Ｂに示すように、これらの結果を、標的部分を有さない三量体Ｇｄプローブを同じやり方で投与した他のマウス（腫瘍のエンハンスは見られなかった）（Ｍａｓｔａｒｏｎｅ，２０１１）と直接比較した。

【0191】

同じ実験条件下、生理食塩水（ＰＢＳ）を使用したコントロール研究ではＰＩＰ及びｆｌｕ腫瘍についてＴ₁値に変化は見られなかった（図１２）

【0192】

特定の理論に縛ろうとするものではないが、ＰＳＭＡと結合すると、Ｇｄ３の回転相関時間は非結合状態と比較して増大した。結合は各物質について水和数及び水交換速度も変化させ、遊離のコントラスト剤の緩和度から期待されるものとは緩和度の値が変化したと考えられる（Ｃａｒａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。また、高磁場において、回転相関時間をのばすと、コントラスト剤と細胞成分との相互作用により、緩和度が若干低下し得る（Ｃａｒａｖａｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．２００９；Ｄｅ Ｌｅｏｎ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２０１０；Ｇｅｎｉｎａｔｔｉ－Ｃｒｉｃｈ，Ｓ．２０１１）。確立されたＰＳＭＡ標的小分子と組み合わせて感度の高い多量体Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体をテコ入れすることで、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのＰＳＭＡ標的ＭＲ分子イメージングを行った。

【0193】

要約すると、Ｇｄ系コントラスト剤Ｇｄ３を、マウス異種移植片を使用したｉｎ ｖｉｖｏでのＰＳＭＡ特異的ＭＲイメージングに使用することができた。前立腺がん及び他のがんにおける並進的な使用を想定したコンストラクトの最適化が進行中である。

【0194】

実施例２
ＰＳＭＡの受容体濃度
細胞１つあたりの受容体の数（Ｎ．Ｒ．Ｃ．）＝４．９ｘ１０⁶、ｒ_細胞＝８．７５μｍ

【0195】

【数1】

【0196】

【数2】

【0197】

したがって、０．０５秒^-1の変化（組織ｔ⁰ ₁＝２秒と考えると約１０％のエンハンス）を見るためには、緩和度が必要である（受容体：コントラストが１：１であるならば）。

【0198】

【数3】

【0199】

実施例３
線量測定推定のための前立腺特異的膜抗原の⁸⁶Ｙ標識阻害剤の前臨床的評価
概要
⁸⁶Ｙ（半減期＝１４．７４時間、３３％β⁺）は、生物学的プロセスの長時間イメージングを可能にする、物理的半減期が比較的長い、新たなポジトロン放出同位体類に含まれる。齧歯類実験モデルにおける３つの低分子量⁸⁶Ｙ標識ＰＳＭＡ結合尿素（図１４）の調製及び体内分布調査、また対応する⁹⁰Ｙ－及び¹⁷⁷Ｌｕ標識物質での臨床試験に備えた放射線量測定のための非ヒト霊長類における最も薬物動態的に好ましい物質のイメージングが報告されている。

【0200】

［⁸⁶Ｙ］－４～６の調製には多段階合成を用いた。ＰＳＭＡ阻害定数を、競合的結合アッセイにより評価した。腫瘍を有するオスのマウスを用いたｉｎ ｖｉｖｏキャラクタリゼーションをＰＥＴ／ＣＴにより［⁸⁶Ｙ］－４～６について、また注射から２４時間後までの［⁸⁶Ｙ］－４及び［⁸⁶Ｙ］－６の体内分布研究により行った。定量的全身ＰＥＴスキャンを記録することで、オスのヒヒにおける１４の臓器についての動態を［⁸⁶Ｙ］－６を使用して測定した。

【0201】

化合物［⁸⁶Ｙ］－４～６を高放射化学的収率及び純度で得て、比放射能は８３．９２ＧＢｑ／μｍｏｌを超えた。ＰＳＭＡ１／２ポジティブＰＣ－３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡネガティブＰＣ－３ ｆｌｕ腫瘍を有するマウスを用いたＰＥＴイメージング及び体内分布研究から、［⁸⁶Ｙ］－４～６がＰＳＭＡポジティブＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍において、注射から２０分後に始まる高い部位特異的な取り込みを示し、２４時間後に高いままであったことが判明した。化合物［⁸⁶Ｙ］－６は最も高い腫瘍取り込み及びリテンションを示し、５時間及び２４時間でそれぞれ３２．１７±７．９９及び１５．７９±６．４４％投与量／ｇ（％ＩＤ／ｇ）であった。低放射能濃度は、ＰＳＭＡ発現組織である腎臓以外の血液及び正常な臓器に関連づけられた。ヒヒにおけるＰＥＴイメージングにより、全ての臓器が２相（急速及び緩慢）のクリアランスを有することが明らかとなり、２５分での腎臓における取り込みが最も高かった（８％ＩＤ／ｇ）。個々の絶対取り込み速度論を用い、ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭソフトウェアを使用して放射線量を計算した。最高平均吸収線量は腎皮質で認められ、１．９ｍＧｙ／ＭＢｑ［⁸⁶Ｙ］－６であった。

【0202】

材料及び方法
商業的供給源から入手した溶媒及び化学物質は分析グレード以上であり、さらに精製することなく使用した。９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護アミノ酸（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂を含む）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）は全てＣｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（ウッドデール、イリノイ州）から購入した。無担体［⁸⁶Ｙ］（ＮＯ₃）₃はＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ベセスダ）から入手した。ＤＯＴＡ－トリス（ｔ－ブチルエステル）－一酸及びｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｂ－２０５）はＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．（ダラス、テキサス州）から購入した。硝酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリエチルシラン（Ｅｔ₃ＳｉＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州、米国）から購入した。他の化学物質は全て、別段の定めがない限り、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）から購入した。分析用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、Ａｌｄｒｉｃｈアルミニウム裏打ち０．２ｍｍシリカゲルＺ１９、３２９－１プレートを使用して行い、紫外光（２５４ｎｍ）、ＥｔＯＨ中のＩ₂及び１％ニンヒドリンで可視化した。フラッシュクロマトグラフィを、Ｂｏｄｍａｎ（アストン、ペンシルバニア州）から購入したシリカゲルＭＰ ＳｉｌｉＴｅｃｈ ３２－６３ Ｄ６０Ａを使用して行った。全ての実験を二重又は三重で行うことで再現性を確保した。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ^TM４００ＭＨｚ分光計で記録した。
化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全重水素化（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ）から生じる陽子共鳴を参照してｐｐｍ、ダウンフィールドで報告される。
低分解能ＥＳＩ質量スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００ Ｐｌｕｓ分光計（ビレリカ、マサチューセッツ州）から得た。高分解能質量スペクトルを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ＆Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ノートルダム、インディアナ州）からＥＳＩを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒＯＴＯＦ－ＩＩでの直接注入、あるいはＢｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒＯＴＯＦ－Ｑ ＩＩに連結したＣ₁₈カラムを備えた超高圧Ｄｉｏｎｅｘ ＲＳＬＣによるＬＣ溶出により得た。

【0203】

高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による４～６及び［⁸⁹Ｙ］４～６の精製を、Ｗａｔｅｒｓ ６００Ｅ Ｄｅｌｔａ ＬＣシステムに取り付けたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ₁₈ Ｌｕｎａ １０ｘ２５０ｍｍ²カラムをＷａｔｅｒｓ ４８６可変波長ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置と共に使用して行い、両者はＥｍｐｏｗｅｒソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミルフォード、マサチューセッツ州）で制御した（図１５Ａ及び図１５Ｂ、図１６Ａ及び図１６Ｂ、図１７Ａ、図１７Ｂ及び図１７Ｃ）。ＨＰＬＣを以下の方法により、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ、水中）及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル中）を使用して行った。方法１：溶出グラジエントは７５％Ａ及び２５％Ｂ（５分）、７５％Ａ～６０％Ａ及び２５％Ｂ～４０％Ｂ（５～２５分）、６０％Ａ～７５％Ａ及び４０％Ｂ～２５％Ｂ（２５～３０分）であり、流量８ｍＬ／分であった。方法２：流量８ｍＬ／分。溶出グラジエントは１００％Ａ及び０％Ｂ（０～５分）、１００％Ａ～４５％Ａ及び０％Ｂ～５５％Ｂ（５～４５分）であった。［⁸⁶Ｙ］４～６のＨＰＬＣ精製を、モデル４９０ＵＶ吸光度検出器を備えたＶａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒシステム（パロアルト、カリフォルニア州）及びＢｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ－ｃｏｕｎｔシステム（Ｂｉｏｓｃａｎ、ワシントンＤ．Ｃ．、米国）に接続されたＢｉｏｓｃａｎ ＮａＩシンチレーション検出器で行った。［⁸⁶Ｙ］４～６のＨＰＬＣ精製については、Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ₁₈１５０ｘ３．９ｍｍ²カラムを使用した。ＨＰＬＣを以下の方法により溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ、水中）及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ、ＣＨ₃ＣＮ中）を使用して行い、流量は１ｍＬ／分であった。２５分間の８５％Ａ及び１５％Ｂの無勾配（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）法を［⁸⁶Ｙ］４の精製に用いた。グラジエント法（０～５分は７８％Ａ及び２２％Ｂ、５～２５分は７８％Ａ～５８％Ａ及び２２％Ｂ～４２％Ｂ）を［⁸⁶Ｙ］５に用いた。グラジエント法（０～５分は８８％Ａ及び１２％Ｂ、５～２５分は８８％Ａ～６８％Ａ及び１２％Ｂ～３２％Ｂ）を［⁸⁶Ｙ］６の精製に用いた。比放射能を、ＵＶ吸収の曲線下の面積に対応する質量で割った分取ＨＰＬＣ精製中の生成物のリテンションタイムで溶出する放射能として計算した。全ての最終化合物が、ＨＰＬＣで測定したところ、＞９５％の放射化学的純度で得られた。化合物１を先行の報告にしたがって調製した（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。化合物４及び５を、４について以前に報告され（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）且つ５について簡単に後述する同じ一般的な方法により調製した。

【0204】

合成及び放射化学
（１３Ｓ，２７Ｓ，３１Ｓ）－４，７，１０－トリベンジル－２，５，８，１１，１８，２１，２９－ヘプタオキソ－１－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－３，６，９，１２，１７，２２，２８，３０－オクタアザトリトリアコンタン－１３，２７，３１，３３－テトラカルボン酸、５
化合物５を、スキーム４に略述した先行の報告にしたがって調製した（（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。化合物３及び４を固相ペプチド法にしたがって調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂（１００ｍｇ、０．４３ｍＭ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）、続いてＤＭＦ（３ｍＬ）で膨潤させた。ＤＭＦ（３ｘ３ｍＬ）中の２０％ピペリジン溶液を樹脂に添加し、次にメカニカルシェーカーで３０分間にわたって周囲温度で静かに振盪させた。樹脂をＤＭＦ（３ｘ３ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。遊離アミンの生成を、カイザー試験（Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９７０）で評価した。樹脂をＤＭＦで膨潤させた後、ＤＭＦ中のＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（３ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３ｅｑ）、ＨＯＢｔ（３ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４．０ｅｑ）の溶液を添加し、静かに２時間にわたって振盪させた。次に、樹脂をＤＭＦ（３ｘ３ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。カップリング効率をカイザー試験で評価した。上記のそのシーケンスを、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ及びＤＯＴＡ－（ｔ－ブチルエステル）₃－ＣＯ₂Ｈでもう２回のカップリングステップについて繰り返した。最終的な化合物を、ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１／１）を使用して樹脂から開裂させ、真空下で濃縮すると３が得られた。濃縮した生成物を、Ｃ₁₈ＳｅｐＰａｋ Ｖａｃ ２ｇカラムを使用して精製した。生成物を７０／３０ 水／アセトニトリル（それぞれ０．１％ＴＦＡ）の溶液で溶出させ、凍結乾燥させた。ＥＳＩ－ＭＳ：９７４［Ｍ＋Ｈ］⁺。３（１５ｍｇ、１５．４μｍｏｌ、１ｍＬのＤＭＳＯ中）の溶液に、１（１５ｍｇ、２６．１８μｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０μＬ）を添加し、周囲温度で２時間にわたって静置した。溶媒除去後、化合物５をＨＰＬＣで精製した（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ：８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２９－８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７７－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．１７（ｍ、１５Ｈ）、６．３５－６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６５－４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１７－２．５９（ｍ、２６）、２．４０－１．１１（ｍ、３０Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ：１７５．００、１７４．６４、１７３．８２、１７３．５２、１７２．１１、１７２．０２、１７１．０５、１７０．９５、１５８．２０、１５７．８８、１５７．３９、１３７．７９、１３７．６７、１３７．５２、１２９．５２、１２９．３４、１２９．２７、１２６．３５、５４．０１、５３．６１、５２．３６、５１．７４、３８．３７、３８．３１、３７．６５、３５．５２、３１．８８、２９．９８、２８．９５、２７．６１、２５．３３、２２．９２、２２．７３。
ＥＳＩ－ＭＳ：１４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ＨＲＥＳＩ＋－ＭＳ：Ｃ₆₉Ｈ₉₆Ｎ₁₂Ｏ₂₁についての理論値、１４３１．７０４２［Ｍ＋Ｈ］⁺、測定値：１４３１．７０６４。

【0205】

（２１Ｓ，２５Ｓ）－８，１５，２３－トリオキソ－１－（（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）アミノ）－１－チオキソ－２，７，１６，２２，２４－ペンタアザヘプタコサン－２１，２５，２７－トリカルボン酸、６
化合物６を、後述の３つのステップで調製した。市販のＮ－Ｂｏｃ－１，４ジアミノブタン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）を１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸，２－［（４－イソチオシアナトフェニル）メチル］（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中）及びＤＩＥＡ（１３２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と混合し、４０℃で４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、固形残留物を逆相Ｃ₁₈フラッシュクロマトグラフィ（５．５ｇ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＦ１０）で水及びアセトニトリル（それぞれに０．１％ＴＦＡ）で精製するとＢｏｃ保護７が凍結乾燥後に得られた。収率：約５５％。ＥＳＩ－ＭＳ ７４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。このステップで得られた化合物を次に氷冷ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１／１）溶液で処理し、周囲温度で２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させ、逆相フラッシュクロマトグラフィ（５．５ｇ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＦ１０）で精製すると、７が適度な収率で得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ：８．８０－８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．１２－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５－７．１０（ｂｍ、４Ｈ）、４．６５－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１７－２．５９（ｍ、２７Ｈ）、２．４０－１．１１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：６４０［Ｍ＋１］⁺。７（１１ｍｇ、１７μｍｏｌ、４００μＬのＤＭＳＯ中）の溶液に１（１０ｍｇ、１７．４μｍｏｌ、２００μＬのＤＭＳＯ中）及びＤＩＥＡ（２７μＬ、１７０μｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間にわたって静置した。溶媒蒸発後、残留物を水に溶解させ、ＨＰＬＣ（方法２）で精製すると６が得られた。Ｒ_t、２２．５分。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ：８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２１－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７７－７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．３５－６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６５－４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１７－２．５９（ｍ、２９Ｈ）、２．４０－１．１１（ｍ、３０Ｈ）。ＨＲＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ₄₈Ｈ₇₇Ｎ₁₀Ｏ₁₇Ｓについての理論値、１０９７．５１８３［Ｍ＋Ｈ］⁺、測定値：１０９７．５２１２。

【0206】

［⁸⁹Ｙ］４
４（１０ｍｇ、９．１１μｍｏｌ、５００μＬの０．５Ｍ ＮａＯＡｃ中、ｐＨ６．８）の溶液に５０μＬのＹＮＯ₃（０．５Ｍ）を添加し、混合物（ｐＨ６．１）を３０分間にわたって９０℃でインキュベートした。ＥＤＴＡ（２００μＬ、３０ｍＭ、ｐＨ６．０）の溶液を添加し、反応混合物を１０分間にわたって４０℃でインキュベートして未反応イットリウム（ＩＩＩ）を錯体化した。得られた化合物をＨＰＬＣ（方法２、Ｒ_t、２１分）で精製し、蒸発により濃縮し、凍結乾燥させた。ＥＳＩ－ＭＳ：１３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｃ₆₀Ｈ₈₇Ｎ₁₁Ｏ₂₀Ｙについての理論値、１３７０．５１８７；測定値１３７０．５４３５。

【0207】

［⁸⁹Ｙ］５。方法２（Ｒ_t、２６分）によるＨＰＬＣ精製。ＥＳＩ－ＭＳ：１５１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｃ₆₉Ｈ₉₆Ｎ₁₂Ｏ₂₁Ｙについての理論値、［Ｍ＋Ｈ］⁺１５１６．５７９３；測定値１５１６．５７９３

【0208】

［⁸⁹Ｙ］６
ＨＰＬＣ、方法２、Ｒ_t、２３分。ＨＲＥＳＩ＋－ＭＳ。Ｃ₄₈Ｈ₇₇Ｎ₁₀Ｏ₁₇ＳＹについての理論値、１１８３．４００７［Ｍ＋Ｈ］⁺；測定値１１８３．４０２０。

【0209】

放射化学：［⁸⁶Ｙ］４～５及び［⁸⁶Ｙ］６の放射標識を、［⁸⁶Ｙ］６で説明したものと同じ一般的な方法により行った。

【0210】

［⁸⁶Ｙ］６
新たに調製したアスコルビン酸（５０μＬ、２２０μｇ）の溶液を⁸⁶ＹＮＯ₃（１１１～１４８ＭＢｑ（３～４ｍＣｉ）、０．１Ｍ ５００μＬの硝酸中）の溶液に添加することで放射線分解（ｒａｄｉｏｌｏｙｓｉｓ）を防止した。約５０～７０μｇの６（０．３Ｍ ＮａＯＡｃ中）（Ｎ₂下、２～３分間にわたってパージ）をその溶液に添加し、ｐＨ約５．５～６まで６０μＬの３Ｍ ＮａＯＡｃを添加することで中和し、続いて混合物を短時間ボルテックスし、次に２０分間にわたって９５℃でインキュベートした。反応混合物を１ｍＬの水で希釈した。錯体化を、１０～１５μＬの溶液のアリコートをＨＰＬＣに注入することでモニタした。放射標識された生成物［⁸⁶Ｙ］６が、ＩＴＬＣ（Ｇｅｌｍａｎ ＩＴＬＣストリップ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ）で測定したところ、約９０～９５％放射化学的収率、放射化学的純度＞９８％で得られた。広い放射性ピークがＲ_t、約１３．９～１４．８分で混合異性体化合物としての所望の生成物について得られ、遊離リガンドについてのＲ_tは１５．８分であった。比放射能は＞８３．９２ＧＢｑ／μｍｏｌ（ｎ＝５）であった。酸性の溶出物を２０μＬの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で中和し、溶出物の体積を真空で乾燥するまで低下させた。体内分布及びイメージング研究のために、固形残留物を生理食塩水で所望の放射能濃度まで希釈した。興味深いことに、溶出ピークの中和及び蒸発後、トレーサをＨＰＬＣに再注入すると、ピークが１つだけ１４．３分前後で単離された。［⁸⁶Ｙ］６の異性化を確認するために、化合物６を担体付加⁸⁶Ｙで放射標識し、混合物をＨＰＬＣで分析した。ピークが１つだけ１４．３分で単離された。［⁸⁶Ｙ］４～５については、シングルの放射標識ピークが単離された。［⁸⁶Ｙ］４のＲ_tは１４．０分であり、非キレート化４のＲ_tは１５．５分であり、［⁸⁶Ｙ］５ではＲ_t＝１６．９分、非キレート化５ではＲ_t＝１９．５分であった。

【0211】

動物モデル及びアッセイ
ＰＳＭＡ阻害活性を、蛍光ベースのアッセイ（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）を用いて測定した。酵素阻害定数（Ｋ_i値）をチェン－プルソフ変換（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）を用いて求めた。アンドロゲン非依存性ＰＣ－３ヒト前立腺がん異種移植片の亜系統を用いた（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。これらの亜系統は、高いレベルのＰＳＭＡを発現する（ＰＣ－３ ＰＩＰ）又は天然で低いレベルのＰＳＭＡを産生する（ＰＣ－３ ｆｌｕ）ように遺伝子組み換えされている（Ｄｒ．Ｗａｒｒｅｎ Ｈｅｓｔｏｎ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ、クリーブランド、オハイオ州）。

【0212】

ＰＳＭＡ発現（ＰＣ－３ ＰＩＰ）及び非発現（ＰＣ－３ ｆｌｕ）細胞株の両方を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Ｂｉｏｆｌｕｉｄｓ）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でこれまでに記述された通りに成長させた（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

【0213】

６～８週齢のオスの非肥満糖尿病マウス（ＮＯＤ）／重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）にＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ－３ ｆｌｕ細胞（２ｘ１０⁶、１００μＬのマトリゲル中）をそれぞれ頭側右及び左側腹部に皮下（ＳＣ）移植した。異種移植片の直径が５～７ｍｍに到達した時にマウスのイメージング又は体内分布アッセイを行った。

【0214】

体内分布アッセイの場合、ＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ－３ ｆｌｕ異種移植片を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに尾静脈から０．５５ＭＢｑ（１５μＣｉ）の⁸⁶Ｙ－４又は⁸⁶Ｙ－６を注射した。それぞれにおいて、４匹のマウスを、注射から１、２、５及び２４時間後に頸椎脱臼により屠殺した。心臓、肺、肝臓、胃、膵臓、脾臓、脂肪、腎臓、筋肉、小腸、大腸、膀胱並びにＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ－３ ｆｌｕ腫瘍を速やかに取り出した。０．１ｍＬの血液サンプルも採取した。各臓器を計量し、組織放射能を自動ガンマカウンタ（１２８２ Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ ＣＳ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ／ＬＫＢ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｉｎｃ．）で測定した。組織１グラムあたりの注射量の百分率（％ＩＤ／ｇ）を、注射された放射能の系列希釈サンプルを使用して計算した。全ての放射能測定値を、注射時までの放射性崩壊について補正した。

【0215】

動物イメージング
小動物ＰＥＴ及びＣＴ
イメージング研究のために、ＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ－３ ｆｌｕ腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに３％で麻酔をかけ、１．５％のイソフルラン（ｖ／ｖ）下で維持した。マウス（⁸⁶Ｙ－４又は⁸⁶Ｙ－６ではｎ＝３、⁸⁶Ｙ－５ではｎ＝２）に尾静脈から３．３３～６．２１ＭＢｑ（９０～１６８μＣｉ）の、１００μＬの生理食塩水中、ｐＨ約７で処方した放射性トレーサを注射した。結合特異性研究のために、マウスに遮断用量の公知のＰＳＭＡ阻害剤Ｎ－［［［（Ｓ）－１－カルボキシ－３－メチルブチル］アミノ］カルボニル］－Ｌ－グルタミン酸（ＺＪ４３）（Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）（５０ｍｇ／ｋｇ）を⁸⁶Ｙ－４の注射の３０分前に皮下注射し、別のマウスには⁸⁶Ｙ－４だけを注射した。異なるタイムポイントで、麻酔をかけた個々のマウスをスキャナガントリ上に腹臥位で置き、メディカルテープで固定し、麻酔薬の流量を０．８Ｌ／分に上昇させた。イメージをＦＯＲＥ／２Ｄ－ＯＳＥＭ法（２イテレーション、１６サブセット）を用いて再構成し、放射性崩壊、スキャナの待ち時間及び散乱放射線について補正した。部分容積補正（ＰＶＣ）は行わなかった。各ＰＥＴスキャン後、解剖学的位置合わせ（ｃｏ－ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のためにＣＴスキャンを行った。ＰＥＴ及びＣＴイメージの位置合わせを円滑に行うために、ＰＥＴ及びＣＴスキャナの両方にフィットするマウス用の特別なベッドを用いた。マウスは麻酔下にあり、スキャナ間の移動の際、また両方のスキャン中に動けなかった。次に、再構成したＰＥＴ及びＣＴイメージを、剛体変換を通し、天然の目印（例えば、マウスの肢及びベッドの輪郭）をＡＭＩＤＥソフトウェア（ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ａｍｉｄｅ）を利用して揃えることで手動で位置合わせした。データを表示させ、ＡＭＩＤＥで分析した。

【0216】

ダイナミック全身ＰＥＴ及びＣＴイメージを、それぞれｅＸｐｌｏｒｅ ＶＩＳＴＡ小動物ＰＥＴ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、リトルチャルフォント、バッキンガムシャー州、英国）及びＸ－ＳＰＥＣＴ小型ＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（Ｇａｍｍａ Ｍｅｄｉｃａ Ｉｄｅａｓ、ノースリッジ、カリフォルニア州）で撮像した。

【0217】

⁸⁶Ｙ－６のアヌビスヒヒ（ヒヒ）ＰＥＴイメージング
オスのアヌビスヒヒ（８歳、２７．１ｋｇ）を用いて⁸⁶Ｙ－６の体内分布を研究した。撮像中、ヒヒは仰臥位で位置決めされた。減衰補正のために、低線量のＣＴイメージを、最初及び最後のＰＥＴイメージの直前に撮影した。ＰＥＴ及びＣＴイメージを、Ｈｅｒｍｅｓワークステーション（Ｈｅｒｍｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、グリーンビル、サウスカロライナ州）を用いてタイムポイント間で位置合わせした。１４のソース臓器の輪郭を、融合させたＰＥＴ／ＣＴイメージの助けを借りてＣＴ上に描き出した。崩壊補正した平均放射能濃度（Ｂｑ／ｇ）をＰＥＴイメージから各ソース臓器について抽出した。輪郭は、腎臓、腎皮質及び前立腺のＰＥＴイメージ上に描かれた。ＰＥＴイメージ内で定量化された臓器あたりの崩壊補正済みの総放射能は、最初の６つのタイムポイント（１時間以内）に関し、投与された放射能とほぼ１対１の対応を示し、投与された放射能が全てＰＥＴイメージで利用されたことが確認され、その後、総量は排尿により投与量より少なくなった。各ＰＥＴイメージで定量化された放射能の総量を用いて全身保持動態（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を得た。

【0218】

９枚の静止ＰＥＴイメージを、ボーラスとして８０．７ＭＢｑ（２．２ｍＣｉ）の⁸⁶Ｙ－６の静脈内投与から５、１０、１５、２０、３５分、１、２、３、５及び２３時間後に撮影した。イメージを、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｘ ＶＣＴスキャナ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により２Ｄモードで撮影した。

【0219】

放射線量測定
各タイムポイントについて、放射能濃度（Ｂｑ／ｃｍ³）を１４の撮像された臓器のそれぞれにおいて測定し、それに臓器の体積を掛けることで臓器あたりのタイムポイント毎の総放射能を求めた。次に、測定値を崩壊補正し、ＣＴ密度及び描かれた輪郭の体積から求められたヒヒの臓器の質量及び注射した放射能で割ると、各タイムポイント及び各臓器についての１グラムあたりの初期の放射能に対する割合が得られる（ＦＩＡ／ｇ）。次に、ヒヒＦＩＡ／ｇ値を、以下の等式を用いてヒトＦＩＡ（臓器あたり）に変換した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｗｏｏｄａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９７５）。

【0220】

【数4】

【0221】

式中、全身質量_ヒヒ＝２７．１ｋｇであり、全身質量_ヒト＝７３．７ｋｇであった。

【0222】

このアプローチでは、全身での全体的な濃度に対する特定の組織における放射能濃度は種を超えて保たれると想定している（すなわち、臓器濃度／全身濃度はヒヒもヒトも同じ）。得られたヒトＦＩＡ値を、各臓器について時間の関数としてプロットし（９データポイント）、双指数関数的表現にフィットさせた。

【0223】

【数5】

【0224】

式中、Ａ１、Ａ２、λ１_bio及びλ２_bioはフィットパラメータである。Ａ１とＡ２との合計により、各臓器における投与された放射能に対する逆外挿（ｂａｃｋ－ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｅｄ）されたゼロ時間での割合が得られ、λ１_bio及びλ２_bioは生物学的クリアランス定数である。各ソース臓器についての時間積算放射能係数（ｔｉｍｅ－ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）［ＴＩＡＣ、以前は滞留時間として知られていた（Ｂｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）についての等式を、その名称が含意するように、等式（２）を統合し、物理的崩壊項λ_φを導入することで得た（使用した同位体に左右される）。

【0225】

【数6】

【0226】

ＴＩＡＣを⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ及び⁸⁶Ｙについて、それぞれ排尿される対応する物理的崩壊定数：⁹⁰Ｙ λφ＝０．０１０８３ｈ^-1（Ｔ_1/2＝６４．０時間）；¹⁷⁷Ｌｕ λφ＝０．００４２９ｈ^-1（Ｔ_1/2＝１６１．５２時間）及び⁸⁶Ｙ λφ＝０．０４７０２ｈ^-1（Ｔ_1/2＝１４．７４時間）を用いて計算した。放射線吸収線量を、時間積算放射能を吸収線量へとＭＩＲＤ吸収割合法（Ｂｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）にしたがって、ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭソフトウェア（Ｓｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）を使用して変換することで得た。膀胱についてのＴＩＡＣを、ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭに実装させたＭＩＲＤ膀胱モデルを使用して得た。そのモデルへの入力は全身ＴＩＡＣを必要とし、これは全身保持動態にフィットさせた

【0227】

【数7】

【0228】

の等式から得られた。排尿間隔は２時間に設定した。次に、ＴＩＡＣをＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭ（Ｓｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）に入力し、単位放射能あたりの吸収線量を１４の臓器について得た。ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭにおける特定の腎臓モデルを用いることで腎皮質線量値を得た。腎臓の外側にある臓器からの吸収線量を、内部腎臓モデルから計算した腎皮質線量に加えた。特殊な前立腺モデルを前立腺自己線量に用い、また膀胱への外部線量を、全身に代わるものとして前立腺線量に加えた。唾液腺についての単位放射能あたりの吸収線量の自己線量成分を、３Ｄ－ＲＤ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ（ＥＧＳｎｒｃ）及び唾液腺を撮像したヒトＣＴを用いて得た。交差線量（ｃｒｏｓｓ－ｄｏｓｅ）成分を、サイズが同じような臓器（膵臓）の交差線量は同じであると仮定して得た。

【0229】

臓器あたりのタイムポイント毎の測定された放射能濃度（Ｂｑ／ｃｍ³）値を崩壊補正し、ＣＴ密度及び描かれた輪郭の体積から求められたヒヒの臓器の質量及び注射した放射能で割ると、各タイムポイント及び各臓器についての１グラムあたりの初期の放射能に対する割合が得られる（ＦＩＡ／ｇ）。次に、ヒヒＦＩＡ／ｇ値をヒトＦＩＡ（臓器あたり）に関連する等式を使用して変換した（Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。次に、得られたヒトＦＩＡ値を時間の関数としてプロットし、双指数関数的表現にフィットさせ、各ソース臓器についての時間積算放射能係数（ＴＩＡＣ、以前は滞留時間として知られていた（Ｗｏｏｄａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９７５））の値を計算した。放射線吸収線量を、時間積算放射能を吸収線量へとＭＩＲＤ吸収割合法（Ｗｏｏｄａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９７５）にしたがって、ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭソフトウェア（Ｂｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）を使用して変換することで得た。

【0230】

データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，２０１０）を使用して計算して平均±標準偏差（ＳＤ）として表した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰＡＤ）を使用して、９５％信頼レベルでの統計的有意性を求め、Ｐ≦０．０５を有意とみなした。

【0231】

結果
化合物４及び５を、スキーム４及び５に示す固相液相組み合わせペプチド合成法を用いて調製した。化合物１及び４をこれまで報告された通りに調製した（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＤＯＴＡコンジュゲートリガンド５の合成を、標準的なフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｗａｎｇ樹脂から開始してスキーム５にしたがって行った。３つのフェニルアラニン残基を樹脂結合リジンにカップリングし、続いてＤＯＴＡのコンジュゲーションを行い、その後、化合物を樹脂からＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の１／１混合物により開裂させると３が適度な収率（約２０％）で得られた。次に、３のリジンの遊離ε－アミンを１とコンジュゲートさせると（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）５が得られた。化合物６を、市販のＤＯＴＡ－ベンジル－イソシアネート及びＮ－Ｂｏｃ－１，４ジアミノブタン（ＤＭＳＯ中）をジイソプロピルエチルアミンの存在下、４０℃で４時間にわたって反応させることで合成し、続いてＢｏｃ基を除去することで、ＨＰＬＣによる精製後、７が適度な収率で得られた。次に、化合物７を１とコンジュゲートさせると６が良好な収率で得られた。安定したイットリウム（⁸⁹Ｙ）錯体を、スキーム４～５に示すように、コンジュゲート４～６をＹＮＯ₃の水溶液と９５℃でインキュベートすることで調製した。⁸⁶／⁸⁹Ｙ（ＩＩＩ）標識化合物４～５は金属に配位した３つのカルボン酸を含み、それによって化合物が全体として中性となっているが、［⁸⁶／⁸⁹Ｙ］６は４つの配位カルボン酸を有し、それによって全体として負に帯電した化合物になっていることは言及すべきであろう。放射トレーサ［⁸⁶Ｙ］４～６を、同じ一般的な手順を［⁸⁶Ｙ］ＮＯ₃とのリガンド濃度１０^-6Ｍでの沸騰水における３０分間、ｐＨ５～６での反応に用いることで調製した。

【0232】

【化20】

a. (i) 20%ピペリジン/DMF; (ii) Fmoc-Phe-OH, HOBT, HBTU, ステップｉ－ｉｉをＸ＝２について２回繰り返し、Ｘ＝３について３回繰り返した。(iii) 20%ピペリジン/DMF; (iv) DOTA－トリス（tert－ブチルエステル）-CO₂H, HOBT, HBTU, DIEA; (v) TFA/TES/H₂O (98/0.5/1.5);
b. DMSO/TEA, 室温; c. Y(NO₃)₃/NaOAc, pH5.5, 90℃, 20分; d. 86Y(NO3)3/アスコルビン酸/NaOAc, pH5.5, 90℃, 20分。

【0233】

スキーム４：４～５及び［^86/89Ｙ］４～５の合成

【0234】

【化21】

【0235】

スキーム５：６及び［^86/89Ｙ］６の合成

【0236】

⁸⁶Ｙ標識ＰＳＭＡ標的化合物、⁸⁶Ｙ－４、⁸⁶Ｙ－５及び⁸⁶Ｙ－６の化合構造を図１４に示す。標的化合物の放射標識は高収率（約９０～９７％）及び高放射化学的純度（＞９８％）で、高比放射能（＞８３．９２ＧＢｑ／μｍｏｌ（２．２７Ｃｉ／μｍｏｌ））を伴って進行した。全ての化合物が高い結合親和性を示し、Ｋ_i値は０．１０～４．６９ｎＭ（表２）であった。

【0237】

【表2】

【0238】

小動物ＰＥＴイメージング
全身ＰＥＴ／ＣＴイメージを⁸⁶Ｙ－４、⁸⁶Ｙ－５及び⁸⁶Ｙ－６（図１８Ａ、図１８Ｂ、図１８Ｃ、図１９Ａ、図２０Ａ、図２０Ｂ及び図２０Ｃ）について得た。３つの放射トレーサ全てがＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍及び公知のＰＳＭＡ発現臓器である腎臓の注射から２時間後の可視化を可能にした（図１８Ａ、図１８Ｂ及び図１８Ｃ）。放射トレーサの腎臓での取り込みは、マウス近位尿細管におけるＰＳＭＡの発現による特異的な取り込みだけでなく、一部をこれらの物質の排出経路に負う（Ｓｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。物質⁸⁶Ｙ－５は消化管において、おそらくはリンカー部分上の３つのＰｈｅ残基に起因する疎水性の上昇により非特異的な蓄積を示した。⁸⁶Ｙ－４のＰＥＴ－ＣＴイメージを、このクラスの低分子量化合物の短い生物学的半減期を考慮して、注射から１、４及び１８時間後に撮影した。ＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍及び腎臓及び膀胱における放射トレーサの存在が、最高４時間まで観察された（図１９Ａ）。膀胱及び腎臓内の放射能は１８時間目までに大幅に消失した。ただし、ＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍では放射能が若干残った。ｉｎ ｖｉｖｏ結合特異性のさらなる試験として、⁸⁶Ｙ－４の遮断研究を、動物に５０ｍｇ／ｋｇの強力で選択的なＰＳＭＡ阻害剤ＺＪ４３を事前に処置することで行った（Ｓｉｌｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。図１９Ｂは、ＺＪ４３が腫瘍内だけでなく、別のＰＳＭＡ発現組織である腎皮質においても⁸⁶Ｙ－４の結合を遮断できることを示している（Ｓｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。図２０Ａ、図２０Ｂ及び図２０Ｃは、注射から０．５、２及び１２時間後の⁸⁶Ｙ－６についてのＰＥＴ－ＣＴイメージである。重要なことに、⁸⁶Ｙ－６は正常な組織からのより速い放射能クリアランスを示し、注射から１２時間後までには、放射能は腎臓から大方排出され、きれいな腫瘍／バックグラウンドコントラストが得られた。早くも１５分後にはＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍のきれいな撮像が達成された。とりわけ、⁸⁶Ｙ－６は⁸⁶Ｙ－４及び⁸⁶Ｙ－５の追加のフェニルアラニン部分を含まず、ｐ－イソチオシアナトベンジル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）キレート化剤を利用し、これが追加のカルボキシレートを付加して金属を強力に保持し、また脂溶性を低下させる。

【0239】

マウスにおける体内分布
イメージングの結果に基づいて、化合物⁸⁶Ｙ－４及び⁸⁶Ｙ－６をさらに標準的な体内分布アッセイで評価した（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。表３及び４は、注射から１、２、５及び２４時間後の選択された臓器における％ＩＤ／ｇ取り込み値を示す。両方の放射トレーサがＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍異種移植片においてＰＳＭＡ依存性結合を示し、⁸⁶Ｙ－４は注射から早くも１時間後に高い腫瘍取り込みを示し（２９．３±８．７％ＩＤ／ｇ）、比較的緩慢なクリアランスでもって注射から５時間後には１５．７±１．７％ＩＤ／ｇ、２４時間後には５．９±０．８％ＩＤ／ｇとなった。ＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍対ＰＳＭＡ－ＰＣ－３ ｆｌｕ腫瘍取り込み比は１時間での８９から２４時間での２２９の高さであった。血液及び正常な組織、例えば心臓、肝臓、胃及び膵臓は有意な取り込みを示さず（約１％ＩＤ／ｇ）、２４時間後には０．０２％ＩＤ／ｇ未満に低下した。ＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍対筋肉比も高く、２４時間で１０４６の最大値を達成した。腎臓による取り込みは予想通り高く、１時間後に２４４．９±８．８％ＩＤ／ｇでピークとなり、２４時間後までには１．５±０．７％ＩＤ／ｇまで低下した。

【0240】

表４は、⁸⁶Ｙ－６についての臓器％ＩＤ／ｇ取り込み値を示す。化合物⁸⁶Ｙ－６はＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍で注射から１時間以内に急速に蓄積され、取り込み値は２６．６±１．９％ＩＤ／ｇであった。放射トレーサ濃度はＰＳＭＡ＋ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍内で上昇し続け、注射から５時間後に３２．２±８．０％ＩＤ／ｇの最高の取り込みを示した。腫瘍による取り込みは注射から２４時間後まで高いままであった。正常な臓器、例えば血液、心臓、肝臓、脾臓、胃及び膵臓は１時間での取り込みが少なく、５時間後までに０．４％ＩＤ／ｇ未満にまで低下した。⁸⁶Ｙ－６についての腎臓による取り込みは（１時間及び２時間でそれぞれ８６．５±１３．６％ＩＤ／ｇ、５４．０±９．２％ＩＤ／ｇ）⁸⁶Ｙ－４の場合よりはるかに少なかった。

【0241】

【表3】

【0242】

【表4】

【0243】

ヒヒＰＥＴイメージング及び⁸⁶Ｙ－６の薬物動態
図２１Ａ及び図２１ＢはＰＥＴ研究を示し、肝臓、唾液腺、腎臓及び膀胱で放射トレーサが見られる。腎臓、腎皮質及び前立腺全体について、定量化のために輪郭を各ＰＥＴイメージに描いた。全ての臓器が２相（急速及び緩慢）の生物学的クリアランスを示した。腎臓が最も高い取り込みを注射から約２５分後に示した（８％ＩＤ／ｇ）。腎臓で見られた放射能の６８パーセントが約１時間（０．８４時間）の生物学的半減期で消失し、残りの放射能は１６．６時間の生物学的半減期で消失した。腎皮質中の放射能の大部分（６６％）が１．１時間の生物学的半減期で消失し、残りの放射能は約１９時間の生物学的半減期で消失した。顕著な取り込み及びリテンションが肝臓及び唾液腺で見られた。ただし、⁶⁸Ｇａ標識ＰＳＭＡ標的物質及び^124/131Ｉ－ＭＩＰ－１０９５でイメージングした患者のＰＥＴスキャンと比較すると穏やかであった（Ｚｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。表５は全ての臓器の生物学的クリアランス動態をまとめたものである。線量計算で用いたＴＩＡＣを表６に示す。

【0244】

【表5】

【0245】

【表6】

【0246】

臓器吸収線量
表７は、ｍＧｙ／ＭＢｑの単位で表した⁸⁶Ｙ、⁹⁰Ｙ／¹⁷⁷Ｌｕについての臓器吸収線量の詳細な一覧である。全ての同位体について、腎皮質は単位放射能あたり最も高い吸収線量を受け取った。したがって、患者特異的な吸収線量治療計画をたてる際には、腎皮質が治療用放射性金属にとっての線量制限臓器になると考えられ（Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｈｏｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）、膀胱が次にくる。診断用同位体⁸⁶Ｙについて、０．０９９ｍＳｖ／ＭＢｑの有効線量もＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭで計算した。

【0247】

【表7】

【0248】

論考
非ヒト霊長類線量測定を行うために３つの⁸⁶Ｙ標識ＰＳＭＡ標的物質を合成し、評価した。これらの化合物は、これまでに発表されているものと同様の標的尿素に結合させたＤＯＴＡ－又はＤＯＴＡモノ－アミドキレート化放射性金属を含む（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ，Ｂｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＤＯＴＡ及びその誘導体は、ＰＥＴ（⁸⁶Ｙ）又は放射性医薬品治療（⁹⁰Ｙ）の両方に使用できることから注目されていた。薬物動態は、ＰＳＭＡに結合するように特別に設計された化合物のためのものを含め、使用する放射性金属キレート化剤次第であることが報告されている。特定の理論に縛ろうとするものではないが、これは主に放射性リガンドの総電荷及び金属キレート錯体の安定性に起因すると考えられている。具体的には、⁶⁸Ｇａ標識ＰＳＭＡ結合ＤＯＴＡコンジュゲート物質についてのこれまでの報告において、⁶⁸Ｇａ－４は腎臓を含め、正常な組織から最も速いクリアランスを示した（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。しかしながら、本研究においては、⁸⁶Ｙ－４の予期せぬ高い腎臓取り込みが観察された。⁸⁶Ｙ－６の評価から、放射線治療で必要とされる望ましい低い腎臓取り込み及び高い腫瘍リテンションが実証され、続いて線量測定のためのヒヒにおける定量的ＰＥＴイメージングに選択された。

【0249】

結合特異性研究（図１９Ｂ）で、１時間後、⁸⁶Ｙ－４の腎臓における結合のほぼ全てが排出に起因するものではなく特異的であると示された。エビデンスは、腫瘍より腎実質のほうが血流がより組織的且つ速いことが、これらの物質の多くについて腎臓より腫瘍でのリテンションが長い理由ではないかと示唆している。ＰＳＭＡ結合親和性は、腫瘍対腎臓の取り込みを決定すると考えられる１つの要素であるが、他の要素、例えば脂溶性、電荷、血漿タンパク質結合及び分子量も重要な役割を担っていると考えられる。推定腎皮質線量１．１９ｍＧｙ／ＭＢｑ（⁹⁰Ｙ）及び０．２４５ｍＧｙ／ＭＢｑ（¹⁷⁷Ｌｕ）は、ペプチド受容体放射線治療が関わる報告で計算された１．９７ｍＧｙ／ＭＢｑ（⁹⁰Ｙ）及び０．４５ｍＧｙ／ＭＢｑ（¹⁷⁷Ｌｕ）（Ｂａｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）（腎皮質が線量制限臓器であった）の値に引けをとらなかった。

【0250】

一般的に使用され且つ臨床的に利用されているキレート剤ＤＯＴＡを３つ全ての放射性リガンドに使用した。ＤＯＴＡ及び多くのＤＯＴＡ誘導体が動力学的及び熱力学的に安定な錯体を形成すると知られているからである。対応するＹ（ＩＩＩ）錯体が、ｉｎ ｖｉｖｏで安定であると（キレート化剤として望ましい特色である）多くのケースで示されている。重要なことに、ＤＯＴＡは、⁸⁶Ｙ（ＩＩＩ）とは化学的に異種であるランタニド類、例えば¹⁷⁷Ｌｕ（ＩＩＩ）及びアクチニド、例えば²²⁵Ａｃ（ＩＩＩ）を含めた数多くの三価金属イオンと安定した錯体を形成するとも報告されている。さらに、ＰＳＭＡ結合尿素系物質は、ＤＯＴＡに用いる放射標識条件下で安定である。

【0251】

近年、⁹⁰Ｙ又は¹⁷⁷Ｌｕ標識バージョンのＰＳＭＡ標的モノクローナル抗体Ｊ５９１が、臨床試験の第１相及び第２相において有望な結果を出した（Ｂａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｔａｇａｗａ，Ａｋｈｔａｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｔａｇａｗａ，Ｍｉｌｏｗｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。それらのケースにおいては、¹¹¹Ｉｎ標識抗体を線量測定計算に使用した（Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ ｅｔ ａｌ．，２００５）。それらの放射標識モノクローナル抗体は腫瘍の検出及び治療に関して可能性を秘めてはいるものの、その限られた腫瘍標的指向性及び赤色骨髄への比較的高い吸収線量はルーチンでの臨床利用に不利に作用する。代替アプローチとしての、¹³¹Ｉ標識ＰＳＭＡ標的尿素系小分子を使用した初期の臨床結果は、悪性病巣への高い線量送達を示した（Ｚｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。発表されたこれらの研究においては、唾液腺が最も高い吸収線量を示し（４．６２ｍＧｙ／ＭＢｑ）、肝臓（１．４７ｍＧｙ／ＭＢｑ）及び腎臓（１．４５ｍＧｙ／ＭＢｑ）の両者が続いた（Ｚｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。この唾液腺吸収線量に最も寄与しているのは遊離ヨウ素の取り込みであると考えられ、比較的高い（０．９１ｍＧｙ／ＭＢｑ）甲状腺吸収線量でも立証されており、これは本研究では起きない。概して、正常な臓器からのクリアランス速度は、腎臓を除いて、⁸⁶Ｙ－６のほうが発表されている結果（Ｚｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）より速い。

【0252】

要約すると、体内分布及び線量測定の結果は、⁸⁶Ｙ－６がＰＳＭＡ発現腫瘍の定量的ＰＥＴイメージングにとって有望な候補であること、またＰＳＭＡ標的⁹⁰Ｙ－、¹⁷⁷Ｌｕ系放射性医薬品治療の計画及びモニタリングに適したイメージング代替物になり得ることを示唆している。

【0253】

実施例４
ＰＳＭＡベースの標的放射線核種治療用の¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲ－ＶＩ－７１、²⁰³Ｐｂ－ＳＲ－ＶＩ－７１及び²⁰³Ｐｂ－ＳＲ－ＩＸ－１１
０．０１～１０μＣｉの¹⁷⁷Ｌｕ－ＳＲＶＩ７１を使用した細胞取り込み研究である図２４は、ＰＳＭＡ＋ＰＩＰにおける高い取り込み及びＰＳＭＡ－ｆｌｕ腫瘍におけるごくわずかな取り込みを示す。加えて、内部移行研究により、総細胞結合放射能の約４４％が内部移行すると明らかになった。さらに、ＰＳＭＡ特異的阻害剤である１０μＭのＮ－［［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－メチルブチル］アミノ］カルボニル］－Ｌ－グルタミン酸（ＺＪ４３）と共インキュベートすると、ＰＳＭＡ＋細胞における約９０％の遮断が観察され、物質の優れた特異性がさらに確認された（図２３）。ｉｎ ｖｉｖｏ評価を標準的なＰＳＭＡ＋ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ｆｌｕマウス異種移植片、また図２５Ａ、図２５Ｂ及び図２５Ｃに開示のＶＥＣＴ又は超高感度マウスコリメータを備えた機器でのＳＰＥＣＴイメージングにより行った。放射能の最も高い蓄積はＰＳＭＡ＋ＰＩＰ腫瘍において全てのタイムポイントで見られた。他の目に見える臓器は腎臓及び膀胱である。２時間（５９．１±１２．８％ＩＤ／ｇ）及び２４時間（４０．６±５．８ＩＤ／ｇ）（ｎ＝４）での体内分布研究から、高い特異性でのＰＳＭＡ＋腫瘍における高い取り込み及びリテンション（２時間で約１８０のＰＩＰ：ｆｌｕ）が実際に明らかになった。初期の腎臓での取り込みは２時間で高く８９．３±２８．９％であり、２４時間以内の急速なクリアランスが続いた（６．２９±３．４％ＩＤ／ｇ）。

【0254】

【表8】

【0255】

【表9】

【0256】

【表10】

【0257】

これらの結果は、放射性核種治療に望ましい薬物動態を備えたそのような低分子量セラノスティック物質を調製する実現可能性に関して極めて有望である。さらに、データは、このクラスの低分子量物質が、ＰＳＭＡと結合すると効果的に内部移行できることを裏付けている。

【0258】

実施例５
ＰＳＭＡベースの標的放射性核種治療のためのＺＣＰ－０１及び関連物質の合成及び使用概要
ＰＳＭＡ発現腫瘍のイメージング及び考えられ得る放射線治療のための様々な連結基を介してキレート化放射性金属にコンジュゲートされたＰＳＭＡ結合尿素の調製及び使用が、本特許出願だけでなく幾つかの特許及び文献に記載されている（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１１；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。図２９に開示の、Ｆ－１８標識類似体を含めた、カルバメートスキャフォールドに対応する新規なリジン－カルバメートスキャフォールドオキシペンタン二酸（ＯＰＡ）及び「逆」カルバメートスキャフォールドに対応するアミノ－ペンタン二酸（ＮＰＡ）を元にしたＰＳＭＡ阻害剤が近年開発された。Ｆ－１８標識ＮＰＡ及びＯＰＡ化合物は、ＰＳＭＡポジティブ腫瘍マウス異種移植片において選択的な取り込みを示した。

【0259】

ＰＳＭＡポジティブ腫瘍及び組織のイメージング及び放射線治療のための放射性金属を錯体化するためのＺＣＰ－０１、ＤＯＴＡ－ＰＥＧ結合リジンＯＰＡカルバメートが例として合成されている。尿素と使用するための国際公開第２００９／００２５２９（Ａ２）号及び国際公開第２０１０／１０８１２５（Ａ２）号パンフレットでこれまでに開示されている幅拾い金属キレート化リガンド及びリンカーをＯＰＡ及びＮＰＡスキャフォールドに結合させることで、前立腺がんのイメージング及び／又は放射線治療用の新規な放射標識物質が得られる。

【0260】

材料及び方法
（１８Ｓ，２２Ｓ）－２，１２，２０－トリオキソ－１－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－６，９，２１－トリオキサ－３，１３，１９－トリアザテトラコサン－１８，２２，２４－トリカルボン酸、ＺＣＰ－０１
スキーム７を参照し、化合物４（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２００μＬのＤＭＳＯ中）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＯＴＡ－ＮＨＳ（１５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２００μＬのＤＭＳＯ中）をゆっくりと添加し、得られた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。次に、溶液を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ₁₈Ｌｕｎａ、１０ｍｍ^*２５０ｍｍ、流量：８ｍｌ／分、λ：２００ｎｍ、２２０ｎｍ、溶媒Ｈ₂Ｏ及びＣＨ₃ＣＮ（それぞれ０．１％ＴＦＡ）。グラジエント法：０～２０分、１００／０ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ～８０／２０ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ；２０～３０分 ８０／２０ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ～０／１００ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ；３１分 １００／０ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ。ＨＰＬＣリテンションタイム（ｔ_r）＝１６分。ＥＳＩ－ＭＳ：９５４（Ｍ＋Ｈ）。
収率：ＨＰＬＣ精製後９．４ｍｇ（約６５．７％）。

【0261】

^113/115Ｉｎ－ＺＰＣ－０１の調製
ＺＰＣ－０１（５ｍｇ、５．２４μｍｏｌ、５００μＬの０．５Ｍ ＮａＯＡｃ中、ｐＨ６．８）の溶液に５０μＬのＩｎＮＯ₃（０．５Ｍ）を添加し、混合物（ｐＨ６）を３０分間にわたって９０℃でインキュベートした。ＥＤＴＡ（２００μＬ、３０ｍＭ、ｐＨ６．０）の溶液を添加し、反応混合物を１０分間にわたって４０℃でインキュベートするとで未反応のインジウム（ＩＩＩ）を錯体化した。得られた化合物をＨＰＬＣで精製し（ＺＰＣ－０１と同じ）、蒸発により濃縮し、凍結乾燥させた。ＥＳＩ－ＭＳ：１０６６［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｃ₃₉Ｈ₆₄ＩｎＮ₇Ｏ₂₀についての理論値、１０６５．７９。

【0262】

¹¹¹Ｉｎ－ＺＰＣ－０１の調製
０．１Ｎ ＨＣｌ中の１．０μｌの¹¹¹ＩｎＣｌ₃（１ｍＣｉ）を、２０μｌの０．２Ｍ ＮａＯＡｃ中の１ｍＭ Ｏｕｒｅａ－ＰＥＧ－ＤＯＴＡに添加した。混合物のｐＨは約４．０であった。次に、ｐＨを約６に調節するための２０μｌの０．２Ｍ ＮａＯＡｃ。混合物を５０℃で１時間にわたって維持し、移動相９０％水（０．１％ＴＦＡを含有）及び１０％のＣＨ₃ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を含む無勾配法を用いて放射性ＨＰＬＣにより精製した。流量：１．０ｍＬ／分；λ：２００ｎｍ及びＣ₁₈カラム（２５ｘ４．６ｍｍ）、Ｖａｒｉａｎ ｍｉｃｒｏｓｏｂ－ＭＶ １００－５。放射標識［¹¹¹Ｉｎ］ＺＰＣ－０１が１４．９分で溶出され、無標識のキレート剤は３２分で溶出された

【0263】

スキーム７

【0264】

【化22】

a. DCC, N-ヒドロキシスクシンイミド, CH₂Cl₂; b. ジイソプロピルエチルアミン, DMSO; TFA/水; d. DO3A-NHS (Macrocylicsから市販)

【0265】

結果
ＺＣＰ－０１及び［Ｉｎ］－ＺＣＰ－０１は高い結合親和性を示し、Ｋｉ値はそれぞれ１７．８２ｎＭ～５８．２１ｎＭ及び０．２９μＭ～０．９２μＭであった（表８）。

【0266】

【表11】

【0267】

図３４Ａ、図３４Ｂ及び図３４Ｃに示すように、［Ｉｎ］－ＺＣＰ－０１のｉｎ ｖｉｖｏＳＰＥＣＴイメージングを、それぞれ右及び左側腹部に皮下移植したＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ及びＰＳＭＡ－ＰＣ３ ｆｌｕ腫瘍異種移植片を有するマウスに［¹¹¹Ｉｎ］－ＺＣＰ－０１の静脈内注射後に行った。しかしながら、［¹¹¹Ｉｎ］－ＺＣＰ－０１はＰＳＭＡ＋ＰＣ３ ＰＩＰ腫瘍及び公知のＰＳＭＡ発現臓器である腎臓の可視化を注射から２時間及び４時間後に可能にするものの、ｆｌｕ腫瘍では非特異的な取り込みとなった。注射から２４時間後までに、放射能は大部分が腫瘍及び腎臓から排出された。

【0268】

これらの結果は、腫瘍のイメージング及び放射線治療に望ましい薬物動態を備えたそのような低分子量セラノスティック物質を調製する実現可能性に関して極めて有望である。

【0269】

参考文献
本明細書で挙げた全ての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、本開示の主題が関わる技術分野の当業者のレベルを示す。全ての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、あたかも個々の出版物、特許出願、特許及び他の参考文献が参照により具体的且つ個別に示されて援用されたかのごとく、参照により同程度まで本明細書に援用される。本明細書においては多数の特許出願、特許及び他の参考文献に言及したが、そのような言及は、これらの文書が当該分野における一般的知識の一部を構成するとの自認ではないと理解される。

【0270】

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＣＴ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７９４７ ｔｏ Ｐｏｍｐｅｒ， Ｍ．Ｇ．， Ｒａｙ， Ｓ．， Ｍｅａｓｅ， Ｒ．Ｃ．， Ｆｏｓｓ， Ｃ．ｆｏｒ Ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ （ＰＳＭＡ）， ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｕｓｅ ａｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２００８／１２／３１ （ＷＯ ２００９／００２５２９ Ａ２）．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＣＴ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８０２０ ｔｏ Ｐｏｍｐｅｒ， Ｍ．Ｇ．， Ｍｅａｓｅ， Ｒ．Ｃ．； Ｒａｙ， Ｓ．， Ｃｈｅｎ， Ｙ．ｆｏｒ ＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１０／０９／２３ （ＷＯ２０１０／１０８１２５ Ａ２）．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＣＴ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３１５８ ｔｏ Ｃｈａｎｄｒａｎ， Ｓ．Ｓ．， Ｒａｙ， Ｓ．， Ｄｅｎｍｅａｄｅ， Ｓ．Ｒ．， Ｐｏｍｐｅｒ， Ｍ．Ｇ．， Ｍｅａｓｅ， Ｒ．Ｃ．ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ （ＰＳＭＡ） ｔａｒｇｅｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２００９／０６／０４ （ＷＯ２００９／０７０３０２ Ａ１）．
Ａｉｍｅ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００４， ５， ５０９－５１８．
Ａｒｔｅｍｏｖ， Ｄ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｏｃｔ １５ ２００３；９０（３）：５１８－５２４． Ａｒｔｅｍｏｖ， Ｄ．， Ｍｏｒｉ Ｎ．， Ｏｋｏｌｌｉｅ， Ｂ．， Ｂｈｕｊｗａｌｌａ， Ｚ．Ｍ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ２００３， ４９， ４０３－４０８．
Ａｒｔｅｍｏｖ， Ｄ．， Ｍｏｒｉ Ｎ．， Ｒａｖｉ， Ｒ．， Ｂｈｕｊｗａｌｌａ， Ｚ．Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３， ６３， ２７２３－２７２７．
Ｂａｂｉｃｈ， Ｊ．Ｗ．， Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ， Ｃ．， Ｊｏｙａｌ， Ｊ．， Ｌｕ， Ｇ．Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＵＳ ２０１３／００３４４９４ Ａ１．
Ｂａｅｃｈｌｅｒ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎｎｉｎｇ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．２０１２；３９：６１１８－６１２８．
Ｂａｎｄｅｒ， Ｎ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ¹⁷⁷ｌｕｔｅｔｉｕｍ－ｌａｂｅｌｅｄ Ｊ５９１， ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３：４５９１－４６０１．
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Ｂａｎｅｒｊｅｅ， Ｓ．Ｒ．， Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ， Ｍ．， Ｓｈａｌｌａｌ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ＳＰＥＣＴ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ａ Ｄｕａｌ Ｍｏｄａｌｉｔｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．Ｓｅｐ １９ ２０１１；５０（３９）：９１６７－９１７０．
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Ｂａｎｅｒｇｅｅ， Ｓ．Ｒ．， Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ， Ｍ．， Ｆｏｓｓ， Ｃ．Ａ．， Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ， Ｓ．， Ｆｅｒｄａｎｉ， Ｒ．， Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃ．Ｊ．， Ｍｅａｓｅ， Ｒ．Ｃ．， Ｐｏｍｐｅｒ， Ｍ．Ｇ．６４Ｃｕ－Ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４； ５７： ２６５７－２６６９．
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Ｌｏｗ， Ｐ．Ｓ．， Ｃｈｅｌｖａｍ， Ｖ．， Ｋｉｍ， Ｙ．ＰＳＭＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｌｉｎｋｅｒ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｕｓｉｎｇ ＷＯ２０１１／１０６６３９， ＷＯ ２０１０／０４５５９８ Ａ２， ＷＯ ２００９／０２６１７７Ａ１．
Ｍａ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｏｄｅｌ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ⁹⁰Ｙ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００２；１６：６０－６６．
Ｍａｊｏｒ， Ｊ．Ｌ．ａｎｄ Ｍｅａｄｅ， Ｔ．Ｊ．Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ２００９， ４２， ８９３－９０３．
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Ｐｏｍｐｅｒ， Ｍ．Ｇ．， Ｒａｙ， Ｓ．， Ｍｅａｓｅ， Ｒ．Ｃ．， Ｆｏｓｓ， Ｃ．Ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ （ＰＳＭＡ）， ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｕｓｅ ａｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．ＷＯ ２００９／００２５２９ Ａ２．
Ｒｏｏｎｅｙ， Ｗ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ２００７， ５７， ３０８－３１８．
Ｓｃｈｕｌｋｅ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ．２００３；１００：１２５９０－１２５９５． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．Ｒｅｎａｌ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｂｉｓｍｕｔｈ－２１３ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｋｉｄｎｅｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｎｉｕｍ－２２５－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１１；５６：７２１－７３３．
Ｓｉｌｖｅｒ， Ｄ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７；３：８１－８５．
Ｓｏｎｇ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２００８， １３０， ６６６２－６６６３．
Ｓｔａｂｉｎ， Ｍ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭ： ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｄｏｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００５；４６：１０２３－１０２７． Ｔａｇａｗａ， Ｓ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｊ５９１ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３；３：１－６．
Ｔａｇａｗａ， Ｓ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｔｅｔｉｕｍ－１７７－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｊ５９１ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９：５１８２－５１９１．
Ｔｓｅ， Ｂ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５， １０， ３７５－３８６．
Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ¹¹¹Ｉｎ－ ａｎｄ ¹⁷⁷Ｌｕ－ｌａｂｅｌｅｄ Ｊ５９１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ： ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ⁹⁰ＹＪ５９１ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ¹¹¹Ｉｎ ｏｒ ¹⁷⁷Ｌｕ？ Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００５；４６：６３４－６４１．
Ｗｉｔｚｉｇ， Ｔ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｙｔｔｒｉｕｍ－９０ ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｌｏｗ－ｇｒａｄｅ， ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ， ｏｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３； ２１：１２６３－１２７０．
Ｗｏｏｄａｒｄ， Ｈ．Ｑ．， ｅｔ ａｌ．Ｌｅｔｔｅｒ： Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｓｏｔｏｐｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９７５； １６：９５８－９５９．
Ｗｕ， Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ ２０１２； ２３， １５４８－１５５６．
Ｙｏｎｇ，Ｋ．ａｎｄ Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ， Ｍ．Ｗ．Ｔｏｗａｒｄｓ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ ２１２Ｐｂ ａｓ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ； ｇｅｔｔｉｎｇ ｔｈｅ ｌｅａｄ ｉｎ！， Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ， ４０ （２０１１）６０６８－６０７６．
Ｙｏｎｇ， Ｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２１２）Ｐｂ－ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｄｕｃｅｓ Ｇ（２）ｃｅｌｌ－ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ ｄｅｌａｙｓ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１１（２０１２）６３９－６４８
Ｙｏｎｇ， Ｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．２１２Ｐｂ－ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｂｙ ｐｅｒｔｕｒｂｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ， Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ， １０８ （２０１３）２０１３－２０２０．
Ｙｏｏ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ （８６）Ｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｓｍａｌｌ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５； ３２：８９１－８９７．
Ｚｅｃｈｍａｎｎ， Ｃ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａ （１２４）Ｉ／ （１３１）Ｉ－ｌａｂｅｌｅｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ （ＭＩＰ－１０９５） ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＳＭＡ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１４； ４１：１２８０－２９２．

【0271】

明確な理解を目的として上記の主題を実例及び例を用いて多少詳しく説明してきたが、当業者ならば、添付の請求項の範囲内で一定の変更及び改変を加え得ることがわかる。
本願発明の好ましい態様として、以下の態様が挙げられる。
１．式（Ｉ）：

（Ｉ）

（式中、
Ｚは、テトラゾール又はＣＯ ₂ Ｑであり、
Ｑは、Ｈ又は保護基であり、
Ｘ ₁ 及びＸ ₂ は、それぞれ独立してＮＨ又はＯであり、
ａは、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、
ｃは、０、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、
各Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びＲ ⁴ は、独立してＨ又はＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキルであり、
各Ｒ ³ は、独立してＨ、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ アルキル又はＣ ₂ －Ｃ ₁₂ アリールであり、
Ｗは、独立してＯ又はＳであり、
Ｙは、－ＮＨ－であり且つ存在又は不在となり得て、
Ｌは、

から成る群から選択されるリンカーであり、
式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、
各Ｒ ⁵ は、独立してＨ又は各Ｒ ⁶ が独立してＨ若しくはＣ ₁ －Ｃ ₆ アルキルである－ＣＯＯＲ ⁶ であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から成る群から選択される整数であり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、
Ｃｈは、１つ以上の金属又は放射性金属を含み得るキレート化部分である）
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
２．前記キレート化部分は、

から成る群から選択され、式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数である、上記１に記載の化合物。
３．（化４）

（式中、Ｍは、金属又は放射性金属である）
から成る群から選択される又はその医薬的に許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物。
４．前記金属が、Ｇｄ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｃｕ、Ｉｎ、Ｓｃ及びＹから成る群から選択される、上記１に記載の化合物。
５．前記非放射性金属が、Ｇｄ－１５７（安定な同位体）である、上記１に記載の化合物。
６．前記放射性金属が、Ｌｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、Ｐｂ－２１２、Ｃｕ－６７、Ｉｎ－１１１、Ｓｃ－４７及びＹ－９０から成る群から選択される、上記１に記載の化合物。
７．前記放射性金属が、Ｙ－８６及びＳｃ－４４から成る群から選択される、上記１に記載の方法。
８．前記放射性金属が、Ｌｕ－１７７及びＩｎ－１１１から成る群から選択される、上記１に記載の化合物。
９．１つ以上の腫瘍又は細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させ、
イメージを形成することを含み、
前記式（Ｉ）の化合物は、

（Ｉ）
（式中、
Ｚは、テトラゾール又はＣＯ ₂ Ｑであり、
Ｑは、Ｈ又は保護基であり、
Ｘ ₁ 及びＸ ₂ は、それぞれ独立してＮＨ又はＯであり、
ａは、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、
ｃは、０、１、２、３及び４から成る群から選択される整数であり、
各Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、及びＲ ⁴ は、独立してＨ又はＣ ₁ －Ｃ ₄ アルキルであり、
各Ｒ ³ は、独立してＨ、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ アルキル又はＣ ₂ －Ｃ ₁₂ アリールであり、
Ｗは、独立してＯ又はＳであり、
Ｙは、－ＮＨ－であり且つ存在又は不在になり得て、
Ｌは、リンカーであり、前記リンカーは

から成る群から選択され、
式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、
各Ｒ ⁵ は、独立してＨ又は各Ｒ ⁶ が独立してＨ若しくはＣ ₁ －Ｃ ₆ アルキルである－ＣＯＯＲ ⁶ であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から成る群から選択される整数であり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数であり、
Ｃｈは、１つ以上の金属又は放射性金属を含み得るキレート化部分である）
又はその医薬的に許容可能な塩を含む、１つ以上の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）腫瘍又は細胞のイメージング又は治療のための方法。
１０．前記キレート化部分は、

から成る群から選択され、式中、
ｑは、１、２、３、４、５、６、７及び８から成る群から選択される整数である、上記９に記載の方法。
１１．前記化合物は、

（式中、
ｘは、２及び３から成る群から選択され、
Ｍは、金属又は放射性金属である）
から成る群から選択される又はその医薬的に許容可能な塩である、上記９に記載の方法。
１２．前記金属が、Ｇｄ、Ｌｕ、Ａｃ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｃｕ、Ｉｎ、Ｓｃ及びＹから成る群から選択される、上記９に記載の方法。
１３．前記イメージングが、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を含み、非放射性金属が、Ｇｄ－１５７（安定な同位体）である、上記９に記載の方法。
１４．１つ以上の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）腫瘍又は細胞を治療することを含み、前記放射性金属が、Ｌｕ－１７７、Ａｃ－２２５、Ｂｉ－２１２、Ｂｉ－２１３、Ｐｂ－２１２、Ｃｕ－６７、Ｉｎ－１１１、Ｓｃ－４７及びＹ－９０から成る群から選択される、上記９に記載の方法。
１５．前記イメージングが、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングを含み、前記放射性金属はＹ－８６及びＳｃ－４４から成る群から選択される、上記９に記載の方法。
１６．前記イメージングが、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージングを含み、前記放射性金属はＬｕ－１７７及びＩｎ－１１１から成る群から選択される、上記９に記載の方法。
１７．前記１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞が、前立腺腫瘍又は細胞、転移前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、グリオブラストーマ、膵腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳腺腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、上記９に記載の方法。
１８．前記１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞が、前立腺腫瘍又は細胞である、上記９に記載の方法。
１９．前記１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏである、上記９に記載の方法。
２０．前記１つ以上のＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞が、被験体内に存在する、上記９に記載の方法。
２１．イメージング剤を含む前記化合物が、前記被験体の腫瘍又は細胞から排出される、上記２０に記載の方法。
２２．イメージング剤を含む前記化合物が、

（式中、
Ｍは、金属又は放射性金属である）
から成る群から選択される又はその医薬的に許容可能な塩であり、
前記被験体の腎臓から前記被験体の腫瘍より速く排出される、上記２０に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9A-B】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13A-B】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図16A】

【図16B】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図18A-C】

【図19A-C】

【図20A-C】

【図21A-B】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25A-C】

【図26】

【図27】

【図28A】

【図28B】

【図28C】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33A】

【図33B】

【図34A-C】