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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-07-07
(45)【発行日】2023-07-18
(54)【発明の名称】テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形、および医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 477/20 20060101AFI20230710BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20230710BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230710BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230710BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230710BHJP
【ＦＩ】
C07D477/20 CSP
A61K31/427
A61K9/20
A61K9/48
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P15/00
【請求項の数】
24
(21)【出願番号】P 2019542373
(86)(22)【出願日】2018-02-06
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-02-27
(86)【国際出願番号】 US2018017067
(87)【国際公開番号】W WO2018145089
(87)【国際公開日】2018-08-09
【審査請求日】2021-02-04
(31)【優先権主張番号】62/455,109
(32)【優先日】2017-02-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】519213931
【氏名又は名称】スペロ セラピューティックス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001210
【氏名又は名称】弁理士法人ＹＫＩ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジャイン アカシュ
(72)【発明者】
【氏名】ヘッカー エヴァン
(72)【発明者】
【氏名】エドワーズ リチャード
(72)【発明者】
【氏名】ボノー ティエリー
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１２／０７９５０４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５０４４９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０８－０５３４５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平１０－１９５０７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】芦澤 一英、他，医薬品の多形現象と晶析の科学，丸善プラネット株式会社，2002年09月20日，第３０５－３１７頁
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
９．３、１０．７、１７．６、１８．７、および２０．０＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項2】
９．３、１０．７、１７．６、１８．７、２０．０および２０．８＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項3】
９．３、１０．７、１３．０、１７．６、１８．７、２０．０および２０．８＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項4】
９．３、１０．７、１３．０、１４．０、１７．６、１８．７、２０．０および２０．８＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項5】
９．３、１０．７、１３．０、１４．０、１７．６、１８．７、２０．０、２０．８および２６．１＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項6】
９．３、１０．７、１３．０、１４．０、１７．６、１８．７、２０．０、２０．８、２３．５および２６．１＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項7】
９．３、１０．７、１３．０、１４．０、１７．６、１８．７、２０．０、２０．４、２０．８、２３．５および２６．１＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項8】
９．３、１０．７、１３．０、１４．０、１７．６、１８．７、２０．０、２０．４、２０．８、２３．５、２５．８および２６．１＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項9】
３２．９℃の開始値および６６．３℃の最小値の吸熱、ならびに１８６．８℃の開始値および１９０．８℃の最大値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、請求項１～８のいずれか１項に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか１項に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形を少なくとも９０％含むテビペネムピボキシル塩、および生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項11】
前記医薬組成物が、静脈内、注射可能、局所的、または経口投与剤形である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記医薬組成物が、錠剤またはカプセルの形の経口投与剤形である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項13】
細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症を治療するための、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記細菌感染症が尿路感染症である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
第二の活性薬剤が、前記テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形との組み合わせで患者に投与される、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記第二の活性薬剤が、抗生物質である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記細菌感染症が、グラム陰性細菌感染症である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記グラム陰性細菌感染症が、大腸菌感染症、クレブシエラ肺炎感染症、アシネトバクター・バウマンニ感染症、シュードモナス・エルジノーサ、ナイセリア・ゴノレー感染症、またはエルシニア・ペスチス感染症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症を治療するための、請求項１～９のいずれか１項に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項20】
前記細菌感染症が尿路感染症である、請求項１９に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項21】
第二の活性薬剤が、前記テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形との組み合わせで患者に投与される、請求項１９または２０に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項22】
前記第二の活性薬剤が、抗生物質である、請求項２１に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項23】
前記細菌感染症が、グラム陰性細菌感染症である、請求項１９に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【請求項24】
前記グラム陰性細菌感染症が、大腸菌感染症、クレブシエラ肺炎感染症、アシネトバクター・バウマンニ感染症、シュードモナス・エルジノーサ、ナイセリア・ゴノレー感染症、またはエルシニア・ペスチス感染症である、請求項２３に記載のテビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年２月６日に出願された米国仮出願第６２／４５５１０９号からの優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０１７年２月６日に出願された米国仮出願第６２／４５５１０９号からの優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0002】
本発明は、固体のテビペネムピボキシル塩形を開示し、結晶形、テビペネムピボキシル塩形を含有する医薬組成物および調製物、細菌感染症を治療するために結晶形を使用する方法、および結晶形の製造方法を含む。
【背景技術】
【0003】
結晶固体中の分子は、結晶格子内に配置され、規則的に構造単位（単位細胞）が繰り返される三次元構造である。同じ物質（多形体）の異なる結晶形は、固有の結晶格子を有し、それらの特性、有用性、および商業的価値に重要な差異をもたらす可能性がある。例えば、黒鉛およびダイヤモンドは結晶性炭素の多形である。また、医薬化合物の多形体は、このような医薬化合物の製剤の開発ならびにこのような製剤化を含む錠剤およびカプセル等の固体投与剤形の開発に関連する特性を含む特性が、劇的ではないものの、明確に異なる可能性がある。また、薬剤の結晶形は、その製造に関する規制要件の遵守に関連する場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
テビペネムピボキシルは、抗生物質耐性細菌感染症の治療に有用なカルバペネム系抗生物質である。テビペネムピボキシルの治療用途を改善するために、結晶塩形などの新しい固体形が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本明細書では、結晶性テビペネムピボキシル塩形を開示する。これらの結晶形は、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形（形Ａ）、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形（形Ａ）、テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ａ）、テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ａおよび形Ｂ）、テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形（形Ａ）、テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形（形Ｂ）、テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形（形Ｂ）およびテビペネムピボキシルエジシル酸塩形を含む（形Ａ）を含む。
【0006】
また、結晶性テビペネムピボキシル塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物が本明細書に開示される。
【0007】
また、治療が必要な患者に結晶性テビペネムピボキシル塩を治療有効量投与することを含む抗生物質耐性細菌感染症を治療する方法も本明細書に開示される。
【0008】
結晶性テビペネムピボキシル塩形を製造する方法も含まれる。
【0009】
本開示の上記およびその他の態様、利点および特徴は、添付図面を参照しながら、その例証される実施形態を詳細に説明することによって、より明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図2】結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図3】結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図4】結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図5】結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図6】結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図7】結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形ＢのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図8】結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形ＢのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図9】テビペネムピボキシルをＭｅＣＮに溶解させる方法１により調製された結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図10】テビペネムピボキシルをＭｅＣＮに溶解させる方法２により調製された結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図11】方法１によって調製された結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図12】結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形ＢのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図13】結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形ＢのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図14】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＢのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図15】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＢのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図16】結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図17】結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図18】結晶性テビペネムピボキシル遊離塩基のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図19】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図20】テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図21】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＣのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図22】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＣのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図23】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＤのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図24】結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形ＤのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図25】結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形Ｂ＋ＣのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図26】結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形Ｂ＋ＣのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【図27】結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形ＤのＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図28】結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形Ｄ＋形ＢのＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
添付図面を参照しながら、本開示をより詳細に説明する。しかしながら、本開示は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であるように提供され、本開示の範囲を当業者に完全に伝達するものである。同様の参照符号は、全体を通じて同様の要素を指す。
【0012】
[用語]
「投与剤形」は、活性薬剤の投与の単位を意味する。投与剤形の例には、錠剤、カプセル、注射、懸濁液、液体、乳剤、クリーム、軟膏、座薬、吸入可能剤形、経皮剤形などが含まれる。
「投与剤形」は、活性薬剤の投与の単位を意味する。投与剤形の例には、錠剤、カプセル、注射、懸濁液、液体、乳剤、クリーム、軟膏、座薬、吸入可能剤形、経皮剤形などが含まれる。
【0013】
「医薬組成物」は、例えば、結晶性テビペネムピボキシル塩といった少なくとも一つの活性薬剤、および担体、賦形剤、または希釈剤などの少なくとも一つの他の物質を含む組成物である。 医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物に対する米国ＦＤＡのＧＭＰ（医薬品の製造および品質管理に関する実践規範）標準を満たしている。
【0014】
本明細書に記載される医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物が提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【0015】
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、一般的に安全で、毒性がなく、かつ生物学的には望ましくない薬剤の製剤組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医師の医薬品使用に適した賦形剤を含む。本出願で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一つ以上のこうした賦形剤を含む。
【0016】
「患者」は、医療処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医療処置には、疾患または障害、予防的または予防的治療、または診断治療などの既存の病態の治療が含まれうる。いくつかの実施形態では患者はヒト患者である。
【0017】
「提供する」とは、提供、投与、販売、分配、移動（利益目的または非利益目的）、製造、配合または分注を意味する。
【0018】
「結晶性テビペネムピボキシル塩形を少なくとも一つの追加的な活性薬剤に提供すること」は、結晶性テビペネムピボキシル塩形および追加的な活性薬剤を単一投与剤形に同時に提供し、別々の剤形で同時に提供し、またはテビペネムピボキシルと少なくとも一つの追加的な活性剤の両方が患者の血流に存在する時間量によって分けて投与するために別々の剤形で提供することを意味する。結晶性テビペネムピボキシル塩形および追加的な活性薬剤は、同医療従事者によって患者に処方される必要はない。追加的な活性薬剤は、処方を必要としない。結晶性テビペネムピボキシル塩形または少なくとも一つの追加的な活性薬剤は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、口腔カプセル、口腔液体、吸入、注射、坐薬または局所接触を介して投与することができる。
【0019】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、結晶性テビペネムピボキシル塩形および少なくとも一つの追加的な活性薬剤を充分に提供することを含み：（ａ）疾患にり患しやすいが、まだ診断されていない患者に疾患または疾患の症状が発症する確率を低減する（例えば、細菌感染への暴露リスクが高い領域に移動する患者の細菌感染を防ぐ）；（ｂ）前記疾患を阻害すること、すなわち、その発症の停止；（ｃ）前記疾患を緩和する工程と、すなわち、疾患の退縮を引き起こす。「治療する」および「治療」とは、抗生物質耐性細菌感染またはグラム陰性細菌感染などの微生物感染を有するまたはその疑いのある患者に、結晶性テビペネムピボキシル塩形および少なくとも一つの追加的活性薬剤の治療有効量を患者に提供することも意味する。
【0020】
本開示の医薬組み合わせの「治療有効量」は、患者に投与されたとき、症状の改善などの治療的利益を提供するために有効な量、例えば、細菌感染症の症状を減少させるために有効な量を意味する。例えば、細菌感染症に感染した患者は、特定の血液細胞、特に白血球（白血球）の異常なレベル、好中球の増加およびリンパ球の減少が存在し得る。したがって、治療有効量は、白血球レベルを標準範囲に戻すのに十分な量である。治療有効量はまた、患者の血液、血清、または組織内で検出可能なレベルの細菌または細菌抗体の著しい増加を防ぐ、または著しく減少させるのに十分な量である。
【0021】
本開示は、本化合物中で発生する原子のすべての同位元素を含むことが意図されている。同位体には、同一の原子数を有するが異なる質量番号を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素を含み、ならびに炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。
【0022】
要素が別の元素の「上」に存在するものとして示される場合、その要素は他の要素の上に直接的に存在し、または介在する要素がその間に存在し得ることが理解されよう。対照的に、要素が別の要素に「直接的に」存在するものとして示される場合、介在する要素は存在しない。
【0023】
「第一」、「第二」、「第三」などという用語は本明細書で使用して、様々な要素、成分、領域、層および／またはセクションを記述してもよいが、これらの要素、成分、領域、層および／またはセクションはこれらの用語によって限定されないことが理解されよう。これらの用語は、一つの要素、成分、領域、層またはセクションを別の要素、成分、領域、層またはセクションと区別するためにのみ使用される。したがって、「第一の要素」、「成分」、「領域」、「層」または「セクション」は、本明細書の教示から逸脱することなく、第二の要素、構成要素、領域、層またはセクションと呼ぶことができる。
【0024】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含むことが意図されており、その内容が明確に別途示されていない限り、「少なくとも一つ」を含む。「または」は、「および／または」を意味する。本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目のうちの一つ以上の任意の組み合わせおよびすべての組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「含む」および／または「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）または「含む」および／または「含む」（“ｉｎｃｌｕｄｅ”“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は、記述された特徴、領域、整数、工程、操作、要素、および／または構成要素の存在を指定するが、一つ以上の他の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、構成要素、および／またはその群の存在を除外しないことをさらに理解されたい。
【0025】
別途定義されない限り、本明細書で使用される（技術用語および科学的用語を含む）すべて用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義されたものなどの用語は、関連する技術および本開示の文脈における意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書に明示的に定義されていない限り、理想化または過剰な形式的意味では解釈されないことがさらに理解される。
【0026】
テビペネムピボキシル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６１７１５－２４－８）は、以下の構造（１）を有する：
（１）
【化1】
【0027】
本明細書では、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形（形Ａ）、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形（形Ａ）、テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ａおよび形Ｂ）、テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形（形Ａ）、テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形（形Ｂ）、およびテビペネムピボキシル臭化水素酸塩形（形Ｂ）の結晶形を開示する。
【0028】
テビペネムピボキシル塩の結晶形は、多形、溶媒和物、水和物、共結晶およびクラストを含むがこれに限定されない、単一成分および複数の構成要素の結晶形を含む。本明細書のいくつかの実施形態は、テビペネムピボキシル塩の単一成分結晶形を提供する。本明細書の他の実施形態は、テビペネムピボキシル塩を含む複数の構成要素の結晶形を提供する。本明細書に提供される複数の構成要素結晶形には、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレートおよび／または多形体によって説明されうる結晶形が含まれ、これらの用語のうちの一つ以上によって記述されうる結晶形が含まれる。
【0029】
テビペネムピボキシル塩を含む結晶形は、以下の実施例に記載される方法、または加熱、冷却、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、溶融物の急冷、急激な溶媒揮発、遅延型溶媒揮発、溶媒による再結晶、逆溶剤添加、スラリーによる再結晶、溶融物からの再結晶、脱溶媒和、例えば、ナノ細孔または毛細管等の閉鎖空間中の結晶化、例えば、ポリマー等の表面またはテンプレート上での再結晶、例えば、共結晶カウンター分子（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ ｃｏｕｎｔｅｒ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）等の添加物の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急冷、遅延型冷却、溶媒および／または水への暴露、例えば、真空乾燥を含む乾燥、蒸気拡散、昇華、（例えば、ｃｒｙｏ－ｇｒｉｎｄｉｎｇ、ｓｏｌｖｅｎｔ－ｄｒｏｐ ｇｒｉｎｄｉｎｇまたはｌｉｑｕｉｄ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｒｉｎｄｉｎｇを含む粉砕）、マイクロ波誘導沈殿、超音波誘導沈殿、レーザー誘導沈殿ならびに超臨界液からの沈殿を含む当技術分野で知られている技術によって調製することができる。結果として生じる結晶形の粒径は、例えば、ナノメートル寸法からミリメートル寸法まで）変化し得、例えば、結晶化条件、例えば、結晶化速度および／または結晶化溶媒系、または粒径減少技術、例えば、粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、微粉化または超音波処理によって制御することができる。
【0030】
特定の理論に束縛されるものではないが、特定の結晶形は、物理的特性、例えば、安定性、溶解性、溶解率によって特徴付けられ、医薬品および治療投与剤形に適している。さらに、特定の理論に束縛されるものではないが、特定の結晶形は、物理的特性により特徴付けられ（例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、切断、粘性、溶解性、水の取り込み、電気特性、熱的挙動、固体状態反応、物理的安定性、および化学的安定性）、特定のプロセスに影響を与え（例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤成形、流動性、溶液、製剤、および凍結乾燥）、固体投与剤形の製造に適した特定の結晶形を作製する。こうした特性は、本明細書で説明したように、当該技術分野で周知の固体状態分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡、分光分析および熱分析）を含む特定の分析化学技術を使用して特定することができる。
【0031】
本明細書のいくつかの実施形態は、結晶形のうちの一つ以上を含む組成物を提供する。他の実施形態は、その他の活性成分と組み合わせた一つ以上の結晶形の組成物を提供する。特定の実施形態は、本明細書に提供される疾患および障害を含むがこれに限定されない疾患および障害の治療、予防または管理におけるこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【0032】
テビペネムピボキシル塩を含む結晶形に加えて、本明細書に提供される結晶形は、テビペネムピボキシル塩のプロドラッグを含む結晶形である。
【0034】
本明細書に提供される結晶形は、テビペネムピボキシル塩の一つ以上の原子における原子同位体の非天然の割合も含みうる。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）硫黄－３５（３５Ｓ）、または炭素－１４（１４Ｃ）で放射標識され得る。放射標識化合物は、治療剤、例えば、抗菌治療剤、治験薬、例えば、結合アッセイ試薬、および診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。テビペネムピボキシル塩のすべての同位体的種類は、放射性かどうかに関わらず、本明細書に提供される実施形態の範囲に包含されることが意図されている。
【0035】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、図１の特徴２θ値を有する（形Ａ）。
【0036】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸エタンスルホン酸塩形（形Ａ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、任意の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれ以上の特徴的な２θ値を有する：５．７、８．８、９．６、１０．８、１２．４、１３．７、１５．１、１６．９、１７．８、１８．４、１８．７、１９．０、１９．３、２０．０、２０．３、２１．０、２１．８、２２．１、２２．４、２３．０、２３．４、２４．９、２５．２、２５．９、２６．２、２６．５、２６．８、２７．２、２７．９、２８．６、２９．２および２９．７＋／－０．２°２θ。
【0037】
本開示は、９．６、１２．４、１５．１、１９．０、および２０．３＋／－０．２°２θまたは１０．８、１３．７、１５．９、２２．１、および２７．９＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形を含む。
【0038】
本開示は、形Ａの結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形を含み、追加的に図２に実質的に示すＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【0039】
形Ａの結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形は、７０．８℃の開始値および９０．７℃の最小値の吸熱を有するＤＳＣプロファイルによって追加的に特徴付けられる。
【0040】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形（形Ａ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、図３の特徴的な２θ値を有する。
【0041】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形（形Ａ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、以下の値のうちのいずれか５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上を有する：５．４、８．６、９．８、１０．４、１０．７、１２．７、１３．２、１３．５、１４．０、１６．２、１７．０、１７．２、１７．７、１８．０、１８．７、１８．９、１９．４、１９．６、２０．０、２０．７、２１．１、２１．６、２１．８、２２．７、２３．０、２３．６、２４．６、２６．７、２７．１、２７．４、２８．３、２８．７、または２９．６。
【0042】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形（形Ａ、８．６、１０．７、１３．２、１６．２および１７．２＋／－０．２°２θまたは９．８、１２．７、１３．５、１７、および１７．７＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにより特徴付けられる）を含む。
【0043】
形Ａの結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形は、図４に示される実質的にＤＳＣプロファイルを有するＤＳＣプロファイルによって追加的に特徴付けられる。
【0044】
形Ａの結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形は、３６．６℃の開始値および５７．０℃の最小値を有する吸熱ならびに１０６．５℃の開始値および１１７℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる。
【0045】
本開示は、Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤが図５の特徴的な２θ値を有する結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形である（形Ａ）。
【0046】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ａ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の以下の値を有する：８．０、８．６、１０．８、１１．２、１１．９、１２．２、１２．６、１５．０、１５．４、１５．７、１６．９、１８．２、１８．７、１９．４、１９．９、２０．４、２１．２、２２．５、２３．１、２４．２、２４．８、２５．７、２６．５、２７．５または２８．３。
【0047】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ａ、８、１２．６、１５．４、１６．０および１８．７＋／－０．２°２θ、または８．６、１５．０、１５．７、１９．４および１９．９＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにより特徴付けられる）を含む。
【0048】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ａを含み、追加的に図６に示す実質的にＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【0049】
本開示は、５０．６℃の開始値および７４．３℃の最小値を有する吸熱ならびに１０３．０℃の開始値および１１０．１℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによりさらに特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ａを含む。
【0050】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、図７の特徴的な２θ値を有する（形Ｂ）。
【0051】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ｂ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の以下の値を有する：５．５、８．９、１０．１、１０．６、１１．０、１２．８、１３．６、１４．３、１４．９、１６．７、１７．０、１７．２、１７．９、１８．６、１９．０、１９．４、２０．２、２０．５、２０．８、２１．４、２１．９、２２．２、２３．１、２４．０、２４．５、２５．１、２５．５、２６．２、２７．５、２８．１、２８．９または２９．６。
【0052】
本開示は、８．９、１３．６、１７．０、１８．６、および２０．８＋／－０．２°２θ値または１１．０、１４．３、１９．０、２０．２、および２１．４＋／－０．２±２°θの２θのピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにより特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ｂ）を含む。
【0053】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形（形Ｂ）を含み、追加的に図８に示される実質的にＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【0054】
本開示は、４０．３℃の開始値および６５．３℃の最小値を有する吸熱ならびに１１４．７℃の開始値および１１９．６℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによって追加的に特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ｂを含む。
【0055】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、図９の特徴的な２θ値を有する（形Ａ）。
【0056】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形（形Ａ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の以下の値を有する ９．１、９．３、１１．０、１１．８、１２．３、１２．９、１３．１、１４．４、１４．９、１５．３、１６．０、１６．６、１７．６、１８．５、１９．０、１９．９、２０．５、２０．８、２１．４、２１．９、２２．２、２３．１、２３．４、２３．９、２４．８、２５．５、２６．０、２６．３、２７．７または２８．４。
【0057】
本開示は、１１．８、１５．３、１７．６、１９．０、および２３．９＋／－０．２°２θ、または１２．９、１８．５、２０．５、２１．９、および２６．３＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形（形Ａ）を含む。
【0058】
本開示は、図１１に示されるように、実質的にＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形Ａを含む。
【0059】
本開示は、３２．１℃の開始値および５１．１℃の最小値を有する吸熱ならびに１１７℃の開始値および１２７．６℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルにより特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形Ａを含む。
【0060】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形を含み、Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、図１２の特徴的な２θ値を有する（形Ｂ）。
【0061】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形（形Ｂ）を含み、Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の以下の値を有する：９．１、９．６、１０．９、１２．６、１３．９、１４．６、１５．４、１７．２、１７．５、１８．２、１８．４、１８．７、１９．４、１９．６、１９．８、２０．４、２０．６、２１．５、２１．９、２２．２、２２．９、２３．６、２４．５、２５．３、２５．６、２６．４、２６．９、２７．１、２７．５、２７．８、２８．０、２８．６、２９．４または２９．８。
【0062】
本開示は、９．６、１２．６、１５．４、１９．４、および２２．２＋／－０．２°２θ、または１０．９、１３．９、１７．２、２０．４、および２３．６＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにより特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形（形Ｂ）を含む。
【0063】
本開示は、図１３に示されるように、実質的にＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる、形Ｂの結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩を含む。
【0064】
本開示は、５７．８℃の開始値および８８．５℃の最小値を有する吸熱ならびに１７５．２℃の開始値および１７７℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルにより特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形Ｂを含む。
【0065】
本開示は、Ｃｕ Ｋα源から得られた形のＸＲＰＤが、図１４（形Ｂ）の特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形である。
【0066】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形（形Ｂ）を含み、ここでＣｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の以下の値を有する：９．３、９．５、１０．７、１２．６、１３．０、１４．０、１５．２、１５．７、１７．６、１８．７、１９．１、２０．０、２０．４、２０．８，２１．１、２１．９、２２．６、２３．５、２３．７、２４．９、２５．３、２５．５、２５．８、２６．１、２６．５、２６．８、２７．３、２７．６、２８．４、２８．８、２９．４、２９．７または２９．９＋／－０．２°２θ。
【0067】
本開示の結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形（形Ｂ）は、９．３、１３．０、１７．６、２０．８、及び２６．８＋／－０．２°２θ、または１０．７、１４．０、１８．７、２０．０、および２３．５＋／－０．２°２θの２θでピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにより特徴付けられる。
【0068】
結晶質は、図１５に示されるように、実質的にＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられるテビペネムピボキシル臭化水素酸塩形Ｂを含む。
【0069】
本開示は、３２．９℃の開始値および６６．３℃の最小値を有する吸熱ならびに１８６．８℃の開始値および１９０．８℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによって追加的に特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形Ｂを含む。
【0070】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形を含み、Ｃｕ Ｋα源から得られる形は、図１６の特徴的な２θ値を有する。
【0071】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形（形Ａ）を含み、Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＲＰＤは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の以下の値を有する。４．１、５．０、７．７、８．２、８．５、９．５、１０．１、１３．１、１３．５、１５．４、１６、１６．９、１７．３、１８、１９．１、２０．３、２０．７、２１．２、２２．７、２３．１、２４．５、２５．７、２７．３、２８．８＋／－０．２°２θ。
【0072】
結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形（形Ａ）は、４．１、８．２、１０．１、２０．３、及び２１．２＋／－０．２°２θ、または５．０、１０．１、１５．４、１８．０、および２０．７＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【0073】
本開示は、図１７に示されるように、実質的にＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形Ａを含む。
【0074】
本開示は、５６．３℃の開始値および７９．３℃の最小値を有する吸熱ならびに１４４．５℃の開始値および１５７．５℃の最小値を有する第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルにより特徴付けられる結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形（形Ａ）を含む。
【0075】
本開示は、結晶性テビペネムピボキシル塩形が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９．５％純粋である図１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、２１または２３のいずれか一つの結晶性テビペネムピボキシル塩形を含む。
【0076】
本開示は、テビペネムピボキシル塩および生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含み、テビペネムピボキシル塩は、図１、３、５、７、９、１０、１２、１４、１６、２１、または２３の結晶性テビペネムピボキシル塩を少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９．５％含む。医薬組成物は、動脈内、静脈内、注射可能、局所的、粘膜、非経口（皮下、筋肉内、またはボーラス注射）、舌下、経皮、口腔、または経口投与剤形でありうる。組成物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与剤形でありうる。
【0077】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物および投与剤形は、テビペネムピボキシル塩を含む一つ以上の結晶形を含む。
【0078】
本発明の単位投与剤形は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、口腔、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、または患者への経皮投与に適する。投与剤形の例には、限定されないが、錠剤キャプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；舐剤；分散液；座薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻のスプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁液（懸濁液）を含む患者への経口投与または粘膜投与に適した液体剤形（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル；患者への非経口投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液剤剤形を提供するために再構成することができる滅菌固体（例えば、結晶または非晶質固体）が挙げられる。
【0079】
本発明の投与剤形の組成、形状、および種類は典型的には、それらの使用に応じて変化する。例えば、細菌感染症または関連する障害の急性治療で使用される投与剤形は、同疾患の慢性治療で使用される剤形よりも多量の活性成分を一つ以上含有してもよい。同様に、非経口投与剤形は、同疾患または障害を治療するために使用される経口剤形よりも少ない量の活性成分を一つ以上含有してもよい。本発明に包含される特定の投与剤形が互いに変化するこれらの方法および他の方法は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９９０）を参照されたい。
【0080】
典型的な医薬組成物および投与剤形は、一つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬剤の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提供されている。特定の賦形剤が医薬組成物または投与剤形への組み込みに適しているかどうかは、限定されないが、剤形が患者に投与される方法を含む当該技術分野で周知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口投与剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含みうる。特定の賦形剤の適合性は、投与剤形の特定の活性成分に依存しうる。
【0081】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知の賦形剤を含むことができ、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ （ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている。一般的に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および薬学的に適合性の薬学的に許容可能な量の潤滑剤を含む。好ましいラクトースを含まない投与剤形は、活性成分、微結晶セルロース、予めアルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【0082】
本発明はさらに、水がいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与剤形をさらに包含する。例えば、水（例えば、５％）の添加は、保存期間または製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として、医薬品において広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、Ｎ．Ｙ．、１９９５、ｐｐ．３７９－８０を参照されたい。有効なことに、水および熱は一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤への水の効果は、製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷、および使用時に水分および／または湿気に一般的に遭遇するため、非常に重要となりうる。
【0083】
本発明の無水医薬組成物及び投与剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿気に実質的に接触することが予想される場合、ラクトースおよび一級アミンまたは二級アミンを含む少なくとも一つの活性成分を含む医薬組成物および投与剤形は無水であることが好ましい。
【0084】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存する必要がある。したがって、無水組成物は、適切な調合キットに含めることができるように、水への暴露を防止するために知られている材料を使用して包装されることが好ましい。適切な包装の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【0085】
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低減する一つ以上の化合物を含む医薬組成物および投与剤形を含む。本明細書において「安定剤」と呼ばれるこのような化合物は、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などの抗酸化剤を含むが、これに限定されない。
【0086】
賦形剤の量およびタイプと同様に、投与剤形の活性成分の量および特定のタイプは、限定されないが、患者に投与される経路などの要因に依存して異なる場合がある。しかしながら、本明細書に提供される典型的な投与剤形は、午前中に一日一回の投与の場合、一日約１ｍｇ～約１，０００ｍｇの範囲内にあるが、一日を通して分割された用量として投与されることが好ましい。より具体的には、一日用量は、等しく分割された用量で二回投与される。具体的には、一日用量の範囲は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、より具体的には約１０ｍｇ～約２００ｍｇでありうる。患者の管理において、治療は、患者のｇｌｏｂａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅに応じて、低用量、おそらく約１ｍｇ～約２５ｍｇ、および必要に応じて約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇ／日まで増加し、単回量または分割用量として開始されうる。
【0087】
経口投与剤形。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、および液体（例えば、味付きシロップ）等の別々の投与剤形として示すことができる。かかる投与剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法によって調製されてもよい。一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９９０）を参照されたい。
【0088】
本発明の典型的な経口投与剤形は、有効成分（複数含む）を、従来の調剤技術に従って少なくとも一つの賦形剤と綿密に混合することによって調製される。賦形剤は、投与のために望ましい調製の形態に応じて幅広い剤形を取ることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル投与剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が含まれるがこれらに限定されない。固体経口投与剤形での使用に適した賦形剤の例（例えば、粉末、錠剤、カプセル、およびカプレットには、限定されないが、デンプンおよび糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が含まれる。
【0089】
投与が容易なため、固形賦形剤を使用する場合、錠剤およびカプセルは最も利点のある経口剤形である。望ましい場合、錠剤は標準的な水性または非水性の技術で被覆されうる。かかる投与剤形は、調剤の任意の方法によって調製されうる。一般に、医薬組成物および投与剤形は、活性成分を液体担体、細かい固体担体、またはその両方と綿密に混合し、かつ必要に応じて製品を望ましい提示に成形することによって均一に調製される。
【0090】
例えば、錠剤は圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で活性成分を粉末や顆粒などの自由流動形態で圧縮することによって調製することができ、随意に賦形剤と混合することができる。成形した錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【0091】
本発明の経口投与剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物および投与剤形での使用に適した結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはその他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸、粉末状トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）が含まれるが、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0092】
本明細書に開示される医薬組成物および投与剤形での使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には医薬組成物または投与剤形の約５０～約９９重量パーセントで存在する。
【0093】
適切な形の微結晶セルロースには、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１（商標）、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３（商標）、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１（商標）、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ、Ｐａ．で入手可能）として販売されている材料およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の結合剤は、微結晶セルロースおよびＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１（商標）として販売されるカルボキシメチルセルロースの混合物である。適切な無水または低水分の賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３（商標）およびＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭ（商標）が含まれる。
【0094】
崩壊剤は、水性環境に曝露された時に分解する錠剤を提供するために、本発明の組成物で使用される。過剰に崩壊剤を含む錠剤は保管中に分解しうる一方、崩壊剤をほとんど含まない錠剤は、望ましい速度または望ましい条件下で分解しない場合がある。したがって、有効成分の放出を有害に変化させるのに過剰でも過小でもない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者には容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、特に約１～約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【0095】
本発明の医薬組成物および投与剤形で使用されうる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルロースナトリウム、クロスカビドロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカでんぷん、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0096】
本発明の医薬組成物および投与剤形で使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、マンニトール、ポリエチレングリコール、タルク、水添植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。追加的な潤滑剤としては、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（メリーランド州バルチモアのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．Ｍｄ．によって製造されたＡＥＲＯＳＩＬ ２００（商標））、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プラノのＤｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．による販売）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（商標）（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ Ｃｏ．が販売する発熱性二酸化ケイ素）およびそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。すべてで使用される場合、潤滑剤は典型的には、組み込まれる医薬組成物または投与剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【0097】
徐放性投与剤形。本明細書に提供されるテビペネムピボキシル塩を含む結晶形は、制御された放出手段によって、または当業者に周知の送達装置によって投与されうる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号が挙げられ、各々が参照により本明細書に組み込まれる。かかる投与剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、微粒子またはその組み合わせを使用して、一つ以上の活性成分の徐放性または制御放出を提供するために使用され、割合を変化させて望ましい徐放特性を提供する。本明細書に記述したものを含む、当業者に周知の適切な徐放製剤は、本発明の活性成分と使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出のために適合された、限定されないが、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与剤形を包含する。
【0098】
すべての徐放医薬品は、それらの未制御医薬品によって達成された薬物療法を改善する共通の目標を有する。理想的には、医療処置における最適に設計された徐放調製の使用は、最小限の時間で病態を治癒または制御するために使用される最小の薬剤物質によって特徴付けられる。徐放製剤の利点には、薬物の延長活性、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの増加が含まれる。さらに、徐放製剤は、作用開始時間または薬剤の血中レベルなどのその他の特徴に影響を及ぼすために使用することができ、副作用（例えば、有害）の発生に影響し得る。
【0099】
ほとんどの徐放製剤は、最初に、望ましい治療効果を迅速に生じさせ、その他の量の薬物を徐々に連続して放出し、長時間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果を維持するように設計されている。身体の薬剤の定常レベルを維持するために、薬剤は、代謝され、体内から排出される薬剤の量を置換する速度で投与剤形から放出される必要がある。活性成分の徐放は、ｐｈ、温度、酵素、水、またはその他の生理学的条件または化合物を含むがこれに限定されない様々な条件によって刺激されうる。
【0100】
非経口投与剤形。非経口投与剤形は、限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は通常、混入物に対する患者の自然防御を迂回するため、非経口投与剤形は滅菌されるか、または患者への投与前に滅菌されることが好ましい。非経口投与剤形の例としては、注射の準備ができた溶液、注射のための薬学的に許容可能なビヒクルに溶解または懸濁する準備ができた乾燥産物、注射用の懸濁液、および乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【0101】
本発明の非経口投与剤形を提供するために使用できる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注入、リンガー注射、デキストロース注入、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入、および乳酸加リンゲル液などの水性ビヒクル；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられるがこれらに限定されない。
【0102】
本明細書に開示される活性成分のうちの一つ以上の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口投与剤形に組み込むことができる。
【0103】
経皮、局所および粘膜投与剤形。本発明の経皮、局所および粘膜投与剤形には、眼科溶液、噴霧、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に周知の他の剤形が含まれるがこれらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版および１８ｔｈ版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９８０＆１９９０）；およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、４版、Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した投与剤形は、口腔洗浄または口腔ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮的投与剤形は、「レザバータイプ」または「マトリクスタイプ」パッチを含み、これは皮膚に適用され、所望の量の活性成分を浸透させるために特定の期間着用されうる。
【0104】
適切な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および本発明に包含される経皮、局所および粘膜投与剤形を提供するために使用できるその他の材料は、医薬品技術分野において公知であり、特定の医薬組成物または投与剤形が適用される特定の組織に依存する。このことを念頭において、典型的な賦形剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびその混合物が挙げられ、非毒性および薬学的に許容可能なローション、チンキ、クリーム、乳液、ゲルまたは軟膏が形成される。所望の場合、保湿剤または湿潤剤も医薬組成物および投与剤形に添加することもできる。こうした追加的成分の例は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版および１８ｔｈ版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９８０＆１９９０）を参照されたい。
【0105】
治療する特定の組織に応じて、本発明の活性成分を用いた治療の前、治療と共に、または治療後に、追加的成分を使用することができる。例えば、透過促進剤を使用して、活性成分を組織に送達するのを助けることができる。適切な貫通促進剤には、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；Ｔｗｅｅｎ ８０（商標）（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ ６０（商標）（ソルビタンモノステアレート）などの様々な水溶性または不溶性の糖エステルが含まれるがこれに限定されない。
【0106】
医薬組成物または投与剤形、または医薬組成物または剤形が適用される組織のｐＨは、一つ以上の活性成分の送達を改善するように調節されてもよい。同様に、溶媒担体、そのイオン強度、または浸透圧の極性は、送達を改善するように調整されうる。ステアレートなどの化合物も、一つ以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変化させて送達を改善するために、医薬組成物または投与剤形に追加することができる。これに関して、ステアレートは、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または透過促進剤として、製剤用の脂質ビヒクルとしての役割を果たすことができる。活性成分を含む異なる結晶形を使用して、結果として得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【0107】
キット。本発明は、医療実施者によって使用される場合、適切な量の活性成分の患者への投与を単純化することができるキットを包含する。
【0108】
本発明の典型的なキットは、テビペネムピボキシル塩、または薬学的に許容可能な結晶形またはそのプロドラッグの単位投与剤形、および第二の有効成分の単位投与剤形を含む。第二の活性成分の例には、本明細書に列挙されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0109】
本発明のキットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。こうした装置の例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器が挙げられるがこれらに限定されない。
【0110】
本発明のキットは、一つ以上の活性成分を投与するために使用することができる薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成されなければならない結晶形で活性成分が提供される場合、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌溶液を形成することができる適切なビヒクルの密封容器を含むことができる。薬学的に許容可能なビヒクルの例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注入、リンガー注射、デキストロース注入、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入、および乳酸加リンゲル液などの水性ビヒクル； 限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられるがこれらに限定されない。
【0111】
本開示は、細菌感染症を治療するための方法を含み、図１、３、５、７、９、１０、１２、１４、または１６の結晶性テビペネムピボキシル塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む。方法は、結晶性テビペネムピボキシル塩を投与することを含むことができ、組成物は結晶性テビペネムピボキシル塩に加えて活性薬剤を含有する。方法は、活性薬剤と組み合わせて患者に結晶性テビペネムピボキシル塩を投与することを含むことができる。活性薬剤は抗生物質とすることができる。細菌感染症は、大腸菌感染症等のグラム陰性細菌感染症、クレブシエラ肺炎感染症、アシネトバクター・バウマンニ感染症、シュードモナス・エルジノーサ、ナイセリア・ゴノレー感染症、またはエルシニア・ペスチス感染症でありうる。
【0112】
本発明の特定の方法は、限定されないが、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、およびうっ血除去薬などの追加的治療剤の投与を含むことができる。このような追加的治療薬の例としては、限定されないが、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、及びフェノチアジンを含む抗ヒスタミン剤が挙げられるがこれらに限定されない；抗炎症薬；限定されないが、アスピリン、サリチレート、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、フェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ピラゾロン誘導体を含むＮＳＡＩＤＳ；限定されないが、皮質ステロイドおよび副腎皮質のステロイドを含むが、これに限定されない。
【0113】
上述のように、テビペネムピボキシル塩を含む特定の結晶形は、広範囲の細菌感染の治療または予防に使用されうる。疾患または病態の急性または慢性的管理における本発明の特定の活性成分の予防的または治療用量の程度は、疾患または病態の性質および重症度ならびに活性成分が投与される経路によって変化しうる。用量および投与頻度は、年齢、体重、および個々の患者の反応によっても変化する。適切な投与レジメンは、このような要因を考慮して当業者によって容易に選択されることができる。一般的に、本明細書に記述した条件の推奨される毎日の用量範囲は、一日１ｍｇ～約１，０００ｍｇの範囲内にあり、一日一回投与量として、一日を通して分割された用量として一日一回投与されることが好ましい。より具体的には、一日用量は、等しく分割された用量で二回投与される。具体的には、一日用量の範囲は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、より具体的には約１０ｍｇ～約２００ｍｇでありうる。具体的には、毎日の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの投与剤形で投与されてもよい。患者の管理において、治療は低用量、約約１ｍｇ～約２５ｍｇで開始され、患者のｇｌｏｂａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅに応じて、単回投与または分割用量のいずれかとして必要に応じて最大約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇの増加がなされるべきである。別の方法として、毎日の用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇである。
【0114】
当業者にとって明らかとなるように、本明細書に開示される範囲外の活性成分の用量を使用することが必要である場合がある。さらに、臨床医または治療医は、個別の患者応答と併せて療法をどのようにいつ中断、調整、または終了するかを知っていることに留意されたい。
【0115】
上述のように、本開示の医薬組成物は薬学的に許容可能な担体を含むことができ、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、崩壊剤またはコーティング剤などの任意の薬学的に許容可能な賦形剤でありうる。薬学的に許容可能な担体の例を上記に提供する。
【0116】
結晶性テビペネムピボキシル塩は、治療上有効な量で一般的に医薬組成物中に存在する。本明細書で使用される場合、「治療有効量」（または用量）は、患者への投与に伴い、認識可能な患者利益をもたらす量である。治療有効量は、特定の患者、投与される適応症、ならびに共投与する薬剤の効果に依存することが明らかであろう。
【0117】
上述のように、一実施形態では、組成物は医薬品使用に適しており、医薬組成物の形態であってもよい。医薬組成物は、任意の適切な剤形を有してもよく、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【0118】
医薬組成物は、障害、例えば、細菌感染症を治療するために使用されうる。本明細書に提供される治療方法は、既存の障害を治療するために使用されてもよく、または患者の障害の重症度を減少させる、または患者の障害の発症を遅延させるために使用されてもよい。別の方法として、または追加的に、本明細書に提供される化合物を患者に投与して、健康な患者の感染を防止しうる。患者にはヒト、家畜化コンパニオン動物（ペット、例えば、イヌ）および家畜動物が挙げられる。障害を治療する方法は、治療を必要とする患者に医薬組成物の治療有効量を投与することを含みうる。
【0119】
医薬組成物は、治療用の薬剤の製造のためにパッケージ化されてもよく、または使用されてもよい。包装済みの医薬調製物には、治療有効量の結晶性テビペネムピボキシル塩を保持する容器が含まれ、さらに含有する組成物が障害を治療するために使用されることを示すラベリング（例えば、説明書）が含まれる。
【0120】
本開示は、制限するものとして解釈されない以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例1】
【0121】
［計装技術］
Ｔ別段の記載がない限り、計装技術はすべての結晶形の分析に使用される。
Ｔ別段の記載がない限り、計装技術はすべての結晶形の分析に使用される。
【0122】
（Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ））
Ｘ線粉体回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０Ｋｖ、４０ｍＡ）、θ－２θ角度計、およびＶ４の分散および受けスリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計に回収した。ａこの機器は、認定されたＣｏｒｕｎｄｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して性能がチェックされる。データ収集に使用されるソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データを解析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して提示した。試料は、受け取った粉末を使用して平坦なプレート標本として周囲条件下で操作した。試料を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切断されたくぼみに穏やかにパックした。試料を分析中にそれ自体の平面に回転させた。データ収集の詳細は次のとおりである。角度範囲：２～４２°２θ、ステップサイズ：０．０５°２θおよび収集時間：０．５秒／工程。
Ｘ線粉体回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０Ｋｖ、４０ｍＡ）、θ－２θ角度計、およびＶ４の分散および受けスリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計に回収した。ａこの機器は、認定されたＣｏｒｕｎｄｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して性能がチェックされる。データ収集に使用されるソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データを解析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して提示した。試料は、受け取った粉末を使用して平坦なプレート標本として周囲条件下で操作した。試料を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切断されたくぼみに穏やかにパックした。試料を分析中にそれ自体の平面に回転させた。データ収集の詳細は次のとおりである。角度範囲：２～４２°２θ、ステップサイズ：０．０５°２θおよび収集時間：０．５秒／工程。
【0123】
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
ＤＳＣは、オートサンプラーおよび４０Ｍｌ／分Ｎ２パージ下の冷蔵冷却システムを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００示差走査熱量測定で実施した。ＤＳＣサーモグラムは捲縮したＡｌパン内で５℃／分で得た。
ＤＳＣは、オートサンプラーおよび４０Ｍｌ／分Ｎ２パージ下の冷蔵冷却システムを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００示差走査熱量測定で実施した。ＤＳＣサーモグラムは捲縮したＡｌパン内で５℃／分で得た。
【0124】
ＤＳＣデータは、５０位の自動試料を装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００でも収集された。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証されたインジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を実施した。典型的には、２５℃～３００℃で１０℃／分で、０．５～３ｍｇの各試料をピンホールアルミニウムパンで加熱した。５０ｍＬ／分で乾燥窒素のパージの乾燥窒素のパージを試料の上で維持した。
【0125】
（熱重量分析（ＴＧＡ））
ＴＧＡサーモグラムは、ＰｔまたはＡｌパンにおいて、５℃／分で、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、１６位の自動サンプラを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析器で取得した。測定器は、認定されたアルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。一般に、５～１０ｍｇの各試料をｐｒｅ－ｔａｒｅｄアルミニウムＤＳＣパンに置き、周囲温度から３００℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍＬ／分で窒素パージを試料の上で維持した。
ＴＧＡサーモグラムは、ＰｔまたはＡｌパンにおいて、５℃／分で、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、１６位の自動サンプラを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析器で取得した。測定器は、認定されたアルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。一般に、５～１０ｍｇの各試料をｐｒｅ－ｔａｒｅｄアルミニウムＤＳＣパンに置き、周囲温度から３００℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍＬ／分で窒素パージを試料の上で維持した。
【0126】
（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））
ダイオードアレイ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステム上で純度分析を行い、以下に詳述する方法Ｂの方法Ａを使用して、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用した。
ダイオードアレイ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステム上で純度分析を行い、以下に詳述する方法Ｂの方法Ａを使用して、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用した。
【0127】
【表1】
【0128】
ダイオードアレイ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／１２００システム上の方法Ｂに従って、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、ＨＰＬＣ解析を実施した。分析は、周囲温度でのイソクラテック条件下で逆相カラムＡｇｉｌｅｎｔ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００ ＲＰ－１８、５μｍ、２５０×４ｍｍを使用して行った。注入前に、試料濃度は１：１のアセトニトリル水混合物（体積対体積）（ｖｏｌｕｍｅ ｔｏ ｖｏｌｕｍｅ）で約０．５ｍｇ／ｍＬであり、注射サイズは１０μＬであった。移動相は、水／アセトニトリル／トリエチルアミン中の６８／３０／２（体積／体積／体積）（ｖｏｌｕｍｅ／ｖｏｌｕｍｅ／ｖｏｌｕｍｅ）５０ｍＭの酢酸アンモニウムであり、ｐＨは、濃縮リン酸で３．５に調節した。流量は０．８ｍＬ／分であり、実行時間は１５分であった。検出は３３０ｎｍ波長で行われた。
【0129】
（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ））
ＮＭＲスペクトルを、自動サンプラを備え、ＤＲＸ４００コンソールによって制御されたＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ測定器で回収した。標準Ｂｒｕｋｅｒ負荷実験を使用して、Ｔｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３で実行されるＩＣＯＮ－ＮＭＲ ｖ４．０．７を使用して自動実験を取得した。ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中の溶解によって試料を２～５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。ＡＣＤ Ｓｃｒｉｐｔｕｓプロセッサ２０１４を使用してオフライン解析を実施した。
ＮＭＲスペクトルを、自動サンプラを備え、ＤＲＸ４００コンソールによって制御されたＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ測定器で回収した。標準Ｂｒｕｋｅｒ負荷実験を使用して、Ｔｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３で実行されるＩＣＯＮ－ＮＭＲ ｖ４．０．７を使用して自動実験を取得した。ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中の溶解によって試料を２～５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。ＡＣＤ Ｓｃｒｉｐｔｕｓプロセッサ２０１４を使用してオフライン解析を実施した。
【0130】
＜比較例１ テビペネムピボキシルの結晶形＞
結晶性テビペネムピボキシル形Ａを周知の方法に従って調製した。結晶性テビペネムピボキシルのＸＲＰＤディフラクトグラムを得た（図１８）。結晶性テビペネムピボキシルのＸＲＰＤディフラクトグラムは、表１に列挙したピークを示した。
結晶性テビペネムピボキシル形Ａを周知の方法に従って調製した。結晶性テビペネムピボキシルのＸＲＰＤディフラクトグラムを得た（図１８）。結晶性テビペネムピボキシルのＸＲＰＤディフラクトグラムは、表１に列挙したピークを示した。
【0131】
【表2】
【0132】
結晶性テビペネムピボキシルのＤＳＣデータ（示さず）は、１３２．１℃で急な吸熱を示し、その後、１６１．８℃および１７５．９℃で二つの明確な発熱が示された。ＴＧＡは、約１０９．５℃で段階的な分解が始まり、１６９．２℃以降に急激な分解を示す。結晶性テビペネムピボキシルは、１０９．５℃～１６９．２℃で約２％の重量損失を示した。
【0133】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７－１．１６（ｍ，１５Ｈ）１．１９（ｓ，１Ｈ）１．９８－１．９９（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｓ，１Ｈ）２．８９（ｓ，１Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．２５，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．２７－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３１－３．３８（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．７９，３．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．２７－４．３９（ｍ，３Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【0134】
＜比較例２ 結晶性テビペネムピボキシル塩酸塩（ＨＣＬ）塩形Ａ＞
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。その後、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ ＨＣｌ）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間（０．２℃／分）にわたって０℃に冷却し、０℃で約２時間維持した。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この試料は、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって９９．５％純粋であることが判明した。この結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムは図１９に提供され、ピークリストは表２に示されている。
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。その後、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ ＨＣｌ）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間（０．２℃／分）にわたって０℃に冷却し、０℃で約２時間維持した。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この試料は、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって９９．５％純粋であることが判明した。この結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムは図１９に提供され、ピークリストは表２に示されている。
【0135】
同じ形の結晶性テビペネムピボキシルＨＣｌ塩も、以下の変化を有する前述の段落の方法を使用して、同等の純度で得られた。テビペネムピボキシルをＥｔＯＨ（９３０μＬ）に溶解した。その後、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ ＨＣｌ）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間に５℃に冷却し（０．２℃／分）、５℃で約２時間維持した。
【0136】
【表3】
【0137】
結晶性テビペネムピボキシル塩酸塩形ＡのＤＳＣプロファイル（図２０）は、５６℃の最小値で２９．４℃の開始値および３８Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する広域な吸熱を示す。ＤＳＣは、１９４．８℃での分解開始の発熱も示す。
【0138】
ＴＧＡ（図１７にも示す）は、室温から１００℃で２．２％の重量損失で示された。その他の熱事象は、約１５０℃の分解開始まで記録されなかった。
【0139】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５－１．１８（ｍ，１５Ｈ）２．０８（ｓ，１Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．４１（ｍ，２Ｈ）３．４２－３．４２（ｍ，１Ｈ）３．６１－３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８９－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．１４－４．２７（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．６９－４．８１（ｍ，２Ｈ）５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣを、４０℃／７５％相対湿度で保存後１週間繰り返した。テビペネムピボキシル塩酸塩結晶性形Ａが得られ、ＨＰＬＣによって９８．９％純粋であることが決定された。
【0140】
＜実施例１ 結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸（ＥＳＡ）塩＞
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解し、次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１ Ｍ エタンスルホン酸）を１ｍｏｌの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｄｅｓｉｇｎ）の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間（０．２℃／分）にわたって０℃に冷却し、次いで０℃で約２時間維持した。析出は観察されなかった。次いで、試料を０．５℃／分で、０．５℃で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、１０：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比で沈殿物が形成されるまでゆっくりと加えた。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解し、次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１ Ｍ エタンスルホン酸）を１ｍｏｌの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｄｅｓｉｇｎ）の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間（０．２℃／分）にわたって０℃に冷却し、次いで０℃で約２時間維持した。析出は観察されなかった。次いで、試料を０．５℃／分で、０．５℃で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、１０：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比で沈殿物が形成されるまでゆっくりと加えた。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。
【0141】
結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。この結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、表３に列挙された特徴的ピークを示した。テビペネムピボキシルエタンスルホン酸（エシレート）塩結晶形Ａの試料は、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９８．９％純粋であることが決定された。
【0142】
ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣ分析を、４０℃、相対湿度７５％で保存の一週間後に再び実施した。ＸＲＰＤスペクトルは実質的に変化しなかったが、試料はＨＰＬＣ方法Ａによって８０．７％の実質的に低い純度であることが分かった。
【0143】
【表4】
【0144】
結晶性テビペネムピボキシル（図２）エタンスルホン酸塩形ＡのＤＳＣプロファイルは、二つの最小値の７０．８℃の開始値を有し、一つは９０．７℃で二つ目は約１０８℃であり、第一の最小値については１１６Ｊ／ｇ、第二の最小値については１９Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する。この形態では、分解は１５０℃超で発生する。
【0145】
ＴＧＡ（図２にも示す）は、室温から１１０℃まで段階的な分解を２．９％の重量損失で示した。その他の熱事象は、約１５０℃の分解開始まで記録されなかった。
【0146】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．０７－１．１６（ｍ，１５Ｈ）２．３５（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１３，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｓ，１７Ｈ）３．６０－３．６８（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）４．１２－４．１７（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．２１－４．２４（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．４９（ｍ，１Ｈ）４．６８－４．７７（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。１．０等量のエシレート対イオンが観察された。
【0147】
＜実施例２ 結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩（ＫＴＧ）形Ａ＞
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍリンゴ酸）を１モルの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたり５℃に冷却し（０．２５℃／分）、５℃で約２時間維持した。析出は観察されなかったため、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２０℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、１０：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。２４時間撹拌した後に形成された沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍリンゴ酸）を１モルの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたり５℃に冷却し（０．２５℃／分）、５℃で約２時間維持した。析出は観察されなかったため、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２０℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、１０：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。２４時間撹拌した後に形成された沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。
【0148】
結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。この結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、表４に列挙された特徴的ピークを示した。テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩結晶形Ａの試料は、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９４．５％純粋であることが決定された。
【0149】
ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣ分析を、４０℃、相対湿度７５％での保存の一週間後に繰り返した。試料が溶解したため、保存後のＸＲＰＤスペクトルを得ることができなかった。
【0150】
【表5】
【0151】
結晶性テビペネムピボキシル（図４）ケトグルタル酸塩形ＡのＤＳＣプロファイルは、１０Ｊ／ｇの融解エンタルピーで３６．６℃の開始値および５７．０℃の最小値を有する広域の吸熱、１２Ｊ／ｇの融解熱で１０６．５℃の開始値および１１７．０℃の最小値を有する第二吸熱、ならびに分解中に１２６．４℃のピーク値の発熱を示す。
【0152】
ＴＧＡ（図４にも示す）は、室温から７５℃で０．７％の重量損失を示す。
【0153】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６－１．１７（ｍ，１６Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．９７－２．９７（ｍ，１Ｈ）３．２４－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．２８－３．４０（ｍ，２１Ｈ）３．４３（ｓ，４Ｈ）３．８１－３．９２（ｍ，４Ｈ）３．９３－４．００（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．３１－４．３８（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．９８－４．９８（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。１．０等量のケトグルタル酸対イオンが観察された。
【0154】
＜実施例３ 結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸（ＭＡＥ）塩形Ａ＞
テビペネムピボキシル（Ｊ０７４９２、３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解し、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１ Ｍマレイン酸）を１ｍｏｌの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたって０℃に冷却し（０．２℃／分）、約１～２時間、０℃で維持した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエステル、ＴＢＭＥ）を２０℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、４：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。２４時間撹拌した後に形成された沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。
テビペネムピボキシル（Ｊ０７４９２、３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解し、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１ Ｍマレイン酸）を１ｍｏｌの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたって０℃に冷却し（０．２℃／分）、約１～２時間、０℃で維持した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエステル、ＴＢＭＥ）を２０℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、４：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。２４時間撹拌した後に形成された沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。
【0155】
結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。この結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、表５に列挙された特徴的ピークを示した。テビペンピボキシルマレイン酸塩結晶形Ａの試料は、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９９．３％純粋であることが決定された。
【0156】
ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣ分析を、４０℃、相対湿度７５％での保管の一週間後に繰り返した。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、形Ａが形Ｂに変換されたことを示した。保存後のテビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ｂは、ＨＰＬＣ、方法Ａによっては７８．６％純粋であった。
【0157】
【表6】
【0158】
結晶性テビペネムピボキシル（図６）マレイン酸塩形ＡのＤＳＣプロファイルは、５３Ｊ／ｇの融解エンタルピーで５０．６℃の開始値および７４．３℃の最小値を有する広域の融解吸熱、３２Ｊ／ｇの融解エンタルピーで１０３．０℃の開始値および１１０．１℃の最小値を有する第二吸熱、ならびに分解前に１３９．５℃のピーク値の発熱を示す。
【0159】
ＴＧＡ（図６にも示す）は、室温から１００℃で３．６％の重量損失を示す。
【0160】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１．０６－１．１８（ｍ，１６Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．０７－３．０８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．１２（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．２８，７．２６Ｈｚ，５Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．８９－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．０７－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．３８－４．４７（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．８７，３．８５Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｓ，２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。０．９７等量のマレイン酸対イオンが観察された。
【0161】
＜実施例４ 結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸（ＭＡＥ）塩形Ｂ＞
結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ｂを以下のように調製した。テビペネムピボキシル（ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）中に溶解した。次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍマレイン酸）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を、２時間（０．２５℃／分）にわたって５℃まで冷却し、約２時間５℃で維持した。析出は観察されなかった。次いで、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、５：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。沈殿物は２４時間撹拌した後に形成された。沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。
結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ｂを以下のように調製した。テビペネムピボキシル（ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）中に溶解した。次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍマレイン酸）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を、２時間（０．２５℃／分）にわたって５℃まで冷却し、約２時間５℃で維持した。析出は観察されなかった。次いで、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、５：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。沈殿物は２４時間撹拌した後に形成された。沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。
【0162】
この結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、表６に列挙された特徴的ピークを示した。
【0163】
結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形ＢのＸＲＰＤスペクトルを図７に示す。テビペンピボキシルマレイン酸塩結晶形Ｂの試料は、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９９．３％純粋であることが決定された。
【0164】
ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣ分析を、４０℃、相対湿度７５％での保管の一週間後に繰り返した。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、テビペネムピボキシルマレイン酸結晶形Ｂに対する特徴的ピークを示した。保存後のテビペネムピボキシルマレイン酸塩形Ｂは、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９０．２％純粋であった。
【0165】
【表7】
【0166】
結晶性テビペネムピボキシル（図８）マレイン酸塩形ＢのＤＳＣプロファイルは、７７Ｊ／ｇの融解エンタルピーで４０．３℃の開始値および６５．３℃の最小値を有する広域の吸熱、２５Ｊ／ｇの融解エンタルピーで１１４．７℃の開始値および１１９．６℃の最小値を有する第二吸熱、ならびに分解前に１４０．３℃のピーク値の発熱を示す。
【0167】
ＴＧＡ（図８にも示す）は、室温から１００℃で４．６％の重量損失を示す。
【0168】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－０．２１－－０．２１（ｍ，１Ｈ）１．０７－１．１６（ｍ，１５Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．２９－３．４０（ｍ，２３Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．８９－４．０２（ｍ，３Ｈ）４．０６－４．１６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．３７－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．６１－４．７３（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｓ，２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。約０．９２等量のマレイン酸対イオンが観察された。
【0169】
＜実施例５ 結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸（ＭＡＬ）塩形Ａ＞
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍリンゴ酸溶液）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間（０．２℃／分）にわたって０℃に冷却し、０℃で約２時間維持した。析出は観察されなかったため、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、４：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。２４時間撹拌した後に形成された沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。本手順に従って調製された結晶のためのＸＲＰＤディフラクトグラムを図９に示す。このディフラクトグラムのピークリストが表７に提供されている。
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍリンゴ酸溶液）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間（０．２℃／分）にわたって０℃に冷却し、０℃で約２時間維持した。析出は観察されなかったため、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、４：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比でゆっくりと加えた。２４時間撹拌した後に形成された沈殿物は、フリットフィルターを使用してろ過し、周囲温度でフィルターブロックで１５分間空気乾燥させた。本手順に従って調製された結晶のためのＸＲＰＤディフラクトグラムを図９に示す。このディフラクトグラムのピークリストが表７に提供されている。
【0170】
結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩はまた、前段落の方法を使用して同等の純度で得られたが、以下の変更点があった。テビペネムピボキシルをＥｔＯＨ（９３０μＬ）に溶解した。酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍリンゴ酸溶液）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を、約２時間（０．２℃／分）にわたって５℃に冷却し、５℃で約２時間維持した。その後、試料を０．２℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２４時間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｎ－ヘキサン）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、３：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比で沈殿物が形成されるまでゆっくりと加えた。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この方法によって調製された結晶のＸＲＰＤを図１０に示す。
【0171】
【表8】
【0172】
結晶性テビペネムピボキシル（図１１）リンゴ酸塩形ＡのＤＳＣプロファイルは、５１．１℃の最小値の３２．１℃の開始値を有する融解吸熱ならびに９Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示し、２３Ｊ／ｇの溶融熱で、１１７．０℃の開始値および１２７．６℃の最小値を有する第二吸熱を示し、４４Ｊ／ｇの熱で１３１．６℃のピーク値の発熱を示す。
【0173】
ＴＧＡ（図１１にも示す）は、室温から７５℃で０．７重量％の喪失を示し、７５℃～１３０℃で０．３重量％の喪失を示す。
【0174】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７－１．１６（ｍ，１６Ｈ）２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６０，５．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．３５，７．３３Ｈｚ，５Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）３．６８－３．６８（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１５－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．１５－４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．４４（ｍ，３Ｈ）５．０４－５．０４（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。約１．０９等量のリンゴ酸対イオンが観察された。ＸＲＰＤは、４０℃および７５％相対湿度での保存後一週間で試みた。試料は溶解してオレンジ色の液体になったことが判明した。保存後に試料のＨＰＬＣ分析は実施しなかった。
【0175】
＜実施例６ テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩（ＭＳＡ）形Ｂ＞
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍメタンスルホン酸）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたり０℃に冷却し（０．２℃／分）、０℃で約２時間維持した。析出は観察されなかったため、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、３：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比で沈殿物が形成されるまでゆっくりと加えた。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この手順によって得られた結晶性物質は、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９９．５％純粋であると決定された。この形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、図１２に示されている。特徴的ピークは表８に記載されている。
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。次いで、酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍメタンスルホン酸）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたり０℃に冷却し（０．２℃／分）、０℃で約２時間維持した。析出は観察されなかったため、試料を０．５℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２日間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｔｅｒｔ－メチルブチルエーテル、ＴＢＭＥ）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、３：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比で沈殿物が形成されるまでゆっくりと加えた。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この手順によって得られた結晶性物質は、ＨＰＬＣ、方法Ａによって９９．５％純粋であると決定された。この形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、図１２に示されている。特徴的ピークは表８に記載されている。
【0176】
ＭＳＡ塩はまた、前の段落の方法を使用して同等の純度で同じ結晶形で得られたが、以下の変更点があった。テビペネムピボキシルをＥｔＯＨ（９３０μＬ）に溶解した。酸性ストック溶液（ＴＨＦ中の１Ｍメタンスルホン酸）を１ｍｏｌの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を、約２時間（０．２℃／分）にわたって５℃に冷却し、５℃で約２時間維持した。その後、試料を０．２℃／分で－１５℃に冷却し、－２０℃で２４時間保存した。溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、逆溶剤（ｎ－ヘキサン）を２５℃、５００ｒｐｍで徐々に撹拌しながら、３：１の逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）の比で沈殿物が形成されるまでゆっくりと加えた。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。
【0177】
【表9】
【0178】
結晶性テビペネムピボキシル（図１３）メタンスルホン酸塩形ＢのＤＳＣプロファイルは、８８．５℃の最小値で５７．８℃の開始値ならびに１０５Ｊ／ｇの融解熱を有する融解吸熱、分解前に４８Ｊ／ｇの融解熱で１７５．２℃の開始値および１７７．０℃の最小値を有する第二吸熱を示す。
【0179】
ＴＧＡ（図１３に示す）は、室温から１００℃まで２．９％の重量損失を示す。分解が始まるまでその他の熱事象は観察されなかった。
【0180】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７－１．１８（ｍ，１６Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）２．３０（ｓ，２Ｈ）２．２７－２．３１（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１３，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．４６（ｍ，６Ｈ）３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．９０－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．１３－４．２８（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．７０－４．７９（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（示さず）は、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。ＴＧＡによって溶媒についての分析を調整した場合、約１．０６等量のメタンスルホン酸塩が観察された。４０℃および７５％の相対湿度で保存一週間後にＸＲＰＤおよびＨＰＬＣを行った。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、純粋なテビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩結晶形Ｂと一致した。試料津は、ＨＰＬＣ、方法Ａにより９９．０％純粋であった。
【0181】
＜実施例７ テビペネムピボキシルＨＢＲメタンスルホン酸塩（ＭＳＡ）形Ｂの大規模調製＞
テビペネムピボキシル（１２５ｍｇ）を八個の別個の２０ｍＬのシンチレーションバイアルに配置し、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、ＭｅＣＮ（７．５ｖｏｌ．９４０μｌ）に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中の１Ｍメタンスルホン酸ストック）で処理し、５℃に冷却した。５℃では沈殿物が観察されず、温度を２０℃に上昇させた。逆溶剤（ＴＢＭＥ）を加え、２：１の比（逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）比）に、２０℃で１時間撹拌した。フリットフィルターで得られた懸濁液を濾過し、吸引下で１５分間乾燥させ、各試料をＸＲＰＤで分析した。メシル酸形ＢのＸＲＰＤパターンを示す試料をまとめて特徴化のためにプールした。ＸＲＰＤディフラクトグラムの特徴的ピークを表１０に列挙する。
テビペネムピボキシル（１２５ｍｇ）を八個の別個の２０ｍＬのシンチレーションバイアルに配置し、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、ＭｅＣＮ（７．５ｖｏｌ．９４０μｌ）に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中の１Ｍメタンスルホン酸ストック）で処理し、５℃に冷却した。５℃では沈殿物が観察されず、温度を２０℃に上昇させた。逆溶剤（ＴＢＭＥ）を加え、２：１の比（逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）比）に、２０℃で１時間撹拌した。フリットフィルターで得られた懸濁液を濾過し、吸引下で１５分間乾燥させ、各試料をＸＲＰＤで分析した。メシル酸形ＢのＸＲＰＤパターンを示す試料をまとめて特徴化のためにプールした。ＸＲＰＤディフラクトグラムの特徴的ピークを表１０に列挙する。
【0182】
【表10】
【0183】
【表11】
【0184】
＜実施例８ テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩（ＭＳＡ）形Ｃ＞
テビペネムピボキシル（１ｇ）をＭｅＣＮ（８ｖｏｌ、８ｍＬ）に溶解し、２５℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、１ｍｏｌ当量の酸性ストック（ＴＨＦ中１Ｍメタンスルホン酸、２ｍＬを加えた。次いで、逆溶剤（ＴＢＭＥ）を２：１の比（逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）比）に加え、沈殿物が形成し始めた。さらに逆溶剤を５：１の比に加え、沈殿物を０．２℃／分で０℃に冷却した。０℃に達すると、試料を除去し、ドライアイス／アセトン浴で急速冷却して、析出を完了させた。固形物をブーフナー漏斗に真空下で濾過し、室温で１６時間真空乾燥した。
テビペネムピボキシル（１ｇ）をＭｅＣＮ（８ｖｏｌ、８ｍＬ）に溶解し、２５℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、１ｍｏｌ当量の酸性ストック（ＴＨＦ中１Ｍメタンスルホン酸、２ｍＬを加えた。次いで、逆溶剤（ＴＢＭＥ）を２：１の比（逆溶剤：溶剤（ｖ／ｖ）比）に加え、沈殿物が形成し始めた。さらに逆溶剤を５：１の比に加え、沈殿物を０．２℃／分で０℃に冷却した。０℃に達すると、試料を除去し、ドライアイス／アセトン浴で急速冷却して、析出を完了させた。固形物をブーフナー漏斗に真空下で濾過し、室温で１６時間真空乾燥した。
【0185】
結果として得られる固体のＸＲＰＤ分析は、メシル酸形Ｃおよび形Ｂの混合物であった。純粋な形Ｃの試料は生成することができず、したがって、この試料は以下に詳述されるようにさらに特徴付けられた。形Ｃ＋形ＢのＸＲＰＤディフラクトグラムが図２５に提供され、ＤＳＣおよびＴＧＡプロットは図２６に提供されている。
【0186】
【表12】
【0187】
＜実施例９ テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩（ＭＳＡ）形Ｄ＞
テビペネムピボキシル（３０ｍｇ）を、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、５０℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｖｏｌ．、９４０μｌ）に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中、１Ｍ ＨＢｒ水溶液、６０μｌ）で処理し、その後、ドライアイス／アセトン浴で凍結し、１６時間凍結乾燥した。得られた白色固体に、２５℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、ＴＨＦ（３０ｖｏｌ、９００μｌ）を加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、次いで０．２℃／分で５℃まで冷却し、５℃で１２時間保持した。懸濁液のアリコートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルフィルターブロック上で濾過し、吸引下で１０分間乾燥させ、ＸＲＰＤによって解析した（試料ＩＤ＿ＥＭＰ＿０１として表示）。懸濁液を２５℃で４時間撹拌し、その後、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルフィルターブロック上で濾過し、真空下で１０分間乾燥させ、ＸＲＰＤにより分析した。
テビペネムピボキシル（３０ｍｇ）を、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、５０℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｖｏｌ．、９４０μｌ）に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中、１Ｍ ＨＢｒ水溶液、６０μｌ）で処理し、その後、ドライアイス／アセトン浴で凍結し、１６時間凍結乾燥した。得られた白色固体に、２５℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、ＴＨＦ（３０ｖｏｌ、９００μｌ）を加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、次いで０．２℃／分で５℃まで冷却し、５℃で１２時間保持した。懸濁液のアリコートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルフィルターブロック上で濾過し、吸引下で１０分間乾燥させ、ＸＲＰＤによって解析した（試料ＩＤ＿ＥＭＰ＿０１として表示）。懸濁液を２５℃で４時間撹拌し、その後、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルフィルターブロック上で濾過し、真空下で１０分間乾燥させ、ＸＲＰＤにより分析した。
【0188】
冷却後の固体のアリコートのＸＲＰＤ分析では、材料はメシル酸形Ｄであった。２５℃で４時間成熟させた後、ＸＲＰＤ分析は、メシル酸形Ｄおよび形Ｂの混合物を示した。純粋な形Ｄの試料は、スケールアップした実験では生成することができず、したがって、この試料は表１２に詳述されるようにさらに特徴付けられた。この結晶形のＸＲＰＤを図２７に示す。
【0189】
【表13】
【0190】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５－１．１８（ｍ，１６Ｈ）１．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）２．４８－２．５２（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．８９－４．０２（ｍ，３Ｈ）４．１０－４．２６（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６６－４．７８（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。
【0191】
【0192】
【表14】
【0193】
＜実施例１０ 結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸（ＨＢＲ）塩形Ｂ＞
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。対イオン（ＴＨＦ中の１Ｍ ＨＢｒストック）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたり０℃に冷却し（０．２℃／分）、０℃で約２時間維持した。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この材料は、ＨＰＬＣ、方法Ａにより９９．４％純粋であった。この方法によって調製したテビペネムピボキシルＨＢｒ結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムを表１４に示し、ピークリストは表１４に提供されている。
テビペネムピボキシル（３５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２７０μＬ）に溶解した。対イオン（ＴＨＦ中の１Ｍ ＨＢｒストック）を１ｍｏｌ等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間にわたり０℃に冷却し（０．２℃／分）、０℃で約２時間維持した。フリットフィルターを使用して得られた懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。この材料は、ＨＰＬＣ、方法Ａにより９９．４％純粋であった。この方法によって調製したテビペネムピボキシルＨＢｒ結晶形のＸＲＰＤディフラクトグラムを表１４に示し、ピークリストは表１４に提供されている。
【0194】
ＨＢｒ塩はまた、前の段落の方法を使用して同等の純度で得られたが、以下の変更点があった。テビペネムピボキシルをＥｔＯＨ（９３０μＬ）に溶解した。対イオン（ＴＨＦ中の１Ｍ ＨＢｒストック）を１ｍｏｌの等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を２時間に５℃に冷却し（０．２℃／分）、５℃で約２時間維持した。
【0195】
【表15】
【0196】
結晶性テビペネムピボキシル（図１５）臭化水素酸塩形ＢのＤＳＣプロファイルは、６６．３℃の最小値で３２．９℃の開始値ならびに３４．１Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱、分解前に１９０．８℃の最大値で１８６．８℃の開始値を有する発熱を示す。
【0197】
ＴＧＡ（図１５にも示す）は、室温から１００℃まで１．９重量％の損失を示す。分解が始まるまでその他の熱事象は見られなかった。
【0198】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０６－１．１８（ｍ，１５Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．４０（ｍ，５Ｈ）３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．９０－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．１３－４．２７（ｍ，３Ｈ）４．４１－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．６９－４．７９（ｍ，２Ｈ）５．００－５．０１（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。ＴＧＡによる溶剤について分析が調整された場合、約１．０４等量の臭化水素酸対イオンが観察された。４０℃および７５％の相対湿度で保存一週間後にＸＲＰＤおよびＨＰＬＣを行った。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、純粋なテビペネムピボキシルＨＢｒ結晶形Ｂと一致する。試料は、ＨＰＬＣによって９９．２％純粋であった。
【0199】
＜実施例１１ 結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸（ＨＢＲ）塩形Ｃ＞
Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、５０℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、テビペネムピボキシル（３０ｍｇ）をｔ－ＢｕＯＨ（９４０μｌ）に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中、１Ｍ ＨＢｒ水溶液、６０μｌ）で処理し、その後、ドライアイス／アセトン浴で凍結し、１６時間凍結乾燥した。得られた白色固体に、１，２－ジメトキシエタン（１０ｖｏｌ、３００μｌ）を５０℃で撹拌しながら加えた。追加の溶剤を添加して、３０ｖｏｌの最終容量（９００μｌ）を得て、懸濁液の効率的に撹拌した。懸濁液を０．２℃／分で５℃に冷却し、２５℃で７２時間維持した。得られた懸濁液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルフィルターブロック上で濾過し、吸引下で１５分間乾燥した。
Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、５０℃、５００ｒｐｍで撹拌しながら、テビペネムピボキシル（３０ｍｇ）をｔ－ＢｕＯＨ（９４０μｌ）に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中、１Ｍ ＨＢｒ水溶液、６０μｌ）で処理し、その後、ドライアイス／アセトン浴で凍結し、１６時間凍結乾燥した。得られた白色固体に、１，２－ジメトキシエタン（１０ｖｏｌ、３００μｌ）を５０℃で撹拌しながら加えた。追加の溶剤を添加して、３０ｖｏｌの最終容量（９００μｌ）を得て、懸濁液の効率的に撹拌した。懸濁液を０．２℃／分で５℃に冷却し、２５℃で７２時間維持した。得られた懸濁液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルフィルターブロック上で濾過し、吸引下で１５分間乾燥した。
【0200】
【表16】
【0201】
ＸＲＰＤディフラクトグラムの特徴的ピークを表１６に列挙する。
【0202】
【表17】
【0203】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０４－１．１８（ｍ，１５Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．００，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．３９（ｍ，５Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）４．１１－４．２８（ｍ，３Ｈ）４．３９－４．５１（ｍ，１Ｈ）４．６６－４．８０（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。
【0204】
＜実施例１２ 結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸（ＨＢＲ）塩形Ｄ＞
テビペネムピボキシル（２．５ｇ）を、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、５０℃、６００ｒｐｍで撹拌しながら、ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｖｏｌ、６２．５ｍＬ）の最小容量に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中１Ｍ ＨＢｒ等量、４ｍＬ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴で凍結し、１６時間凍結乾燥した。得られた白色固体を乳棒および乳鉢で粉砕し、６０℃で４時間、真空オーブンで乾燥させた。乾燥すると、材料（１．２ｇ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、マグネチックスターラを使用して、ジエチルエーテル（１２．５ｖｏｌ、１５ｍＬ）で５０℃、５００ｒｐｍで、３０分間撹拌した。その後、試料を０．２℃／分で５０～５℃で冷却し、２５℃で２４時間撹拌した。得られた懸濁液をブフナーフラスコに濾過し、真空下で２０分間乾燥した。
テビペネムピボキシル（２．５ｇ）を、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、５０℃、６００ｒｐｍで撹拌しながら、ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｖｏｌ、６２．５ｍＬ）の最小容量に溶解した。試料を１ｍｏｌ等量の酸性ストック（ＴＨＦ中１Ｍ ＨＢｒ等量、４ｍＬ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴で凍結し、１６時間凍結乾燥した。得られた白色固体を乳棒および乳鉢で粉砕し、６０℃で４時間、真空オーブンで乾燥させた。乾燥すると、材料（１．２ｇ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、マグネチックスターラを使用して、ジエチルエーテル（１２．５ｖｏｌ、１５ｍＬ）で５０℃、５００ｒｐｍで、３０分間撹拌した。その後、試料を０．２℃／分で５０～５℃で冷却し、２５℃で２４時間撹拌した。得られた懸濁液をブフナーフラスコに濾過し、真空下で２０分間乾燥した。
【0205】
【表18】
【0206】
ＸＲＰＤディフラクトグラムの特徴的ピークを表１８に列挙し、ＸＲＰＤディフラクトグラムを図２３に提供する。
【0207】
【表19】
【0208】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０４－１．２１（ｍ，１５Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．５２（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．０２Ｈｚ，３Ｈ）４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）４．６６－４．８１（ｍ，２Ｈ）４．９５－５．２８（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。
【0209】
＜実施例１３ 結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸（ＥＤＳＡ）塩形Ａ＞
テビペネムピボキシル（３０ｍｇ）をＭｅＣＮ（３２０μＬ）に溶解した。対イオン（ＴＨＦ中の１Ｍ エタンジスルホン酸ストック溶液）を０．５モル等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を５℃で２時間にわたって冷却し（０．２５℃／分）、５℃で約１時間維持した。フリットフィルターを使用して懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。本方法により調製されたテビペネムピボキシルエジシル酸結晶形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを図１６に示し、ピークリストを表１９に提供する。結晶材料は、ＨＰＬＣによって９４．６％純粋であることが分かった。
テビペネムピボキシル（３０ｍｇ）をＭｅＣＮ（３２０μＬ）に溶解した。対イオン（ＴＨＦ中の１Ｍ エタンジスルホン酸ストック溶液）を０．５モル等量に加え、Ｐｏｌａｒ Ｂｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ装置の磁気撹拌棒を使用して、２５℃、５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、試料を５℃で２時間にわたって冷却し（０．２５℃／分）、５℃で約１時間維持した。フリットフィルターを使用して懸濁液を濾過し、周囲温度で１５分間、フィルターブロック上で空気乾燥させた。本方法により調製されたテビペネムピボキシルエジシル酸結晶形ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを図１６に示し、ピークリストを表１９に提供する。結晶材料は、ＨＰＬＣによって９４．６％純粋であることが分かった。
【0210】
【表20】
【0211】
結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形Ａ（図１７）のＤＳＣプロファイルは、７９．３℃の最小値で５６．３℃の開始値を有する吸熱、および６９Ｊ／ｇの融解エンタルピー、ならびに１５７．５℃の最小値で１４４．５℃の開始値を有する小さい吸熱、および１４Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示す。
【0212】
テビペネムピボキシルエジシル酸塩形ＡのＴＧＡ（図１７にも示す）は、室温～１６０℃で４．０重量％の損失を示す。分解が始まる前にその他の熱事象は見られなかった。
【0213】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５－１．１９（ｍ，１５Ｈ）２．０１－２．０８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｓ，１７Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．８９－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．０９－４．２４（ｍ，３Ｈ）４．３９－４．４９（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．８７，４．３６Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、純粋なテビペネムピボキシルと一致した。約０．４７等量のエジシル酸対イオンおよび０．２４等量のＭｅＣＮ溶媒が観察された。４０℃および７５％の相対湿度で保存されてから三日後、試料は溶解したことが判明した。
【0214】
＜実施例１４ テビペネムピボキシルＨＢＲの大規模調製＞
【化2】
【0215】
温度計および滴下漏斗および機械的撹拌を備えた２０Ｌ反応フラスコでは、空の浴に浸漬し、テビペネムピボキシル（１．００ｋｇ、２．０１ｍｏｌ、１．０等量、９９．５％ＨＰＬＣ純度）を８．０Ｌアセトニトリルに溶解した。溶液（完全透明）を室温で撹拌した。別の丸底フラスコでは、アセトニトリル溶液中のＨＢｒを調製した。１．５ＬのアセトニトリルをＲＢＦ中で撹拌し、氷浴中で冷却した。５℃で、温度が１０℃（約１５分）を超えない速度で、２３０ｍＬのＨＢｒ溶液（４８％の水溶液）（テビペネムピボキシルに対して１．０等量のＨＢｒ）を加えた。ＨＢｒ溶液（添加前に０℃に調節されたＴ）を、１Ｌの滴下漏斗（添加中、漏斗は補充される）からテビペネムピボキシル溶液に、３３ｍＬ ｍｉｎ－１（合計１時間必要）の速度で添加した。約０．５ＬのＨＢｒ溶液を加えた後、析出は明らかとなった。混合物を５℃まで冷却し、１時間撹拌した。混合物を大きなＰ３ガラスフィルター上に濾過し、室温で、ケーキを１Ｌアセトニトリルで洗浄した。フィルターケーキをフィルター３０分間乾燥し、次いで皿に移し、Ｎ２ブリードで真空下で乾燥させた。テビペネムピボキシル臭化水素酸（０．９７０ｇ、１．６８ｍｏｌ、収率８３．６％、収率９９．２％、ＨＰＬＣ純度）をＮＭＲ（図示せず）によって乾燥させ、大きな２Ｌジャーにパッケージし、２～８５℃で保存した。
【0216】
＜実施例１５ 安定性試験＞
テビペネムピボキシルを使用した蛍光増感紙の結果を表２０にまとめる。
テビペネムピボキシルを使用した蛍光増感紙の結果を表２０にまとめる。
【0217】
【表21】
【0218】
自由形態のスクリーンから得られたテビペネムピボキシルエジシル酸塩の特徴を表２１に要約する。
【0219】
【表22】
【0220】
【表23】
【0221】
本開示の主題は例証された実施形態を参照して説明されてきたが、当業者であれば、様々な変更を行うことができ、本開示の範囲から逸脱することなく、同等物を置換することができることが理解されるであろう。さらに、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を教示に適合させるために多くの修正を行うことができる。したがって、本開示は開示された特定の実施形態に限定されないが、添付の請求項の範囲内に収まるすべての実施形態を含むことが意図される。
（１）Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＰＲＤが、図１の特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（２）９．６、１２．４、１５．１、１９．０および２０．３＋／－０．２°２θ、または１０．８、１３．７、１５．９、２２．１、および２７．９＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（３）図２に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１）または（２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（４）７０．８℃の開始値および９０．７℃の最小値の吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１）または（２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（５）Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＰＲＤが図３の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（６）８．６、１０．７、１３．２、１６．２、および１７．２＋／－０．２°２θ、または９．８、１２．７、１３．５、１７、および１７．７＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（７）図４に実質的に示されるＤＳＣプロファイルを有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（５）または（６）に記載の結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（８）３６．６℃の開始値および５７．０℃の最小値の吸熱、ならびに１０６．５℃の開始値および１１７℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（５）または（６）に記載の結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（９）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが図５の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１０）８、１２．６、１５．４、１６．０および１８．７＋／－０．２°２θ、または８．６、１５．０、１５．７、１９．４、および１９．９＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１１）図６に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（９）または（１０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１２）５０．６℃の開始値および７４．３℃の最小値の吸熱、ならびに１０３．０℃の開始値および１１０．１℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（９）または（１０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１３）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが図７の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１４）８．９、１３．６、１７．０、１８．６、および２０．８＋／－０．２°２θ、または１１．０、１４．３、１９．０、２０．２、および２１．４＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１５）図８に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１３）または（１４）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１６）４０．３℃の開始値および６５．３℃の最小値の吸熱、ならびに１１４．７℃の開始値および１１９．６℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１３）または（１４）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１７）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが、図９の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（１８）１１．８、１５．３、１７．６、１９．０および２３．９＋／－０．２°２θ、または１２．９、１８．５、２０．５、２１．９、および２６．３＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（１９）図１１に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１７）または（１８）に記載の結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（２０）３２．８℃の開始値および５１．１℃の最小値の吸熱、ならびに１１６℃の開始値および１２７．７℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１７）または（１８）に記載の結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（２１）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが、図１２の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２２）９．６、１２．６、１５．４、１９．４および２２．２＋／－０．２°２θ、または１０．９、１３．９、１７．２、２０．４、および２３．６＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２３）図１３に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２１）または（２２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２４）５７．８℃の開始値および８８．５℃の最小値の吸熱、ならびに１７５℃の開始値および１７７℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２１）または（２２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２５）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが、図１４の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２６）９．６、１３．０、１７．６、２０．８および２６．８＋／－０．２°２θ、または１０．７、１４．０、１８．７、２０．０、および２３．５＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２７）図１５に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２５）または（２６）に記載の結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２８）３２．９℃の開始値および６６．３℃の最小値の吸熱、ならびに１８６．８℃の開始値および１９０．８℃の最大値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２５）または（２６）に記載の結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２９）Ｃｕ Ｋα源から得られる形であり、図１６の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３０）４．１、８．２、１０．１、２０．３、および２１．２＋／－０．２°２θ、または５．０、１０．１、１５．４、１８．０、および２０．７＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３１）図１７に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２９）または（３０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３２）さらに５６．３℃の開始値および７９．３℃の最小値の吸熱、ならびに１４４．５℃の開始値および１５７．５℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２９）または（３０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３３）前記テビペネムピボキシル塩が、（１）～（３２）のいずれかに記載の結晶性テビペネムピボキシル塩の少なくとも９０％を含む、テビペネムピボキシル塩および生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
（３４）前記組成物が静脈内、注射、局所的、または経口投与剤形である、（３３）に記載の医薬組成物。
（３５）前記組成物が、錠剤またはカプセルの形の経口投与剤形である、（３４）に記載の医薬組成物。
（３６）そのような治療を必要とする患者に、（１）～（３２）のいずれかに記載の結晶性テビペネムピボキシル塩または（３３）、（３４）または（３５）に記載の医薬組成物を治療有効量投与することを含む、細菌感染症を治療する方法。
（３７）前記患者がヒトである、（３６）に記載の方法。
（３８）前記細菌感染症が尿路感染症である、（３６）または（３７）に記載の方法。
（３９）前記組成物が、前記結晶性テビペネムピボキシル塩の他に第二活性剤を含有する、（３３）～（３５）のいずれかに記載の組成物。
（４０）前記第二活性剤が抗生物質である、（３９）に記載の組成物。
（４１）第二の活性薬剤が、前記結晶性テビペネムピボキシル塩との組み合わせで患者に投与される、（３６）～（３８）のいずれかに記載の方法。
（４２）前記第二の活性薬剤が抗生物質である、（４１）に記載の方法。
（４３）前記細菌感染症が、グラム陰性細菌感染症、大腸菌感染症、クレブシエラ肺炎感染症、アシネトバクター・バウマンニ感染症、シュードモナス・エルジノーサ、ナイセリア・ゴノレー感染症、またはエルシニア・ペスチス感染症である、（３６）～（３８）または（４１）～（４２）のいずれかに記載の方法。
（１）Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＰＲＤが、図１の特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（２）９．６、１２．４、１５．１、１９．０および２０．３＋／－０．２°２θ、または１０．８、１３．７、１５．９、２２．１、および２７．９＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（３）図２に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１）または（２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（４）７０．８℃の開始値および９０．７℃の最小値の吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１）または（２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエタンスルホン酸塩形。
（５）Ｃｕ Ｋα源から得られる形のＸＰＲＤが図３の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（６）８．６、１０．７、１３．２、１６．２、および１７．２＋／－０．２°２θ、または９．８、１２．７、１３．５、１７、および１７．７＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（７）図４に実質的に示されるＤＳＣプロファイルを有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（５）または（６）に記載の結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（８）３６．６℃の開始値および５７．０℃の最小値の吸熱、ならびに１０６．５℃の開始値および１１７℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（５）または（６）に記載の結晶性テビペネムピボキシルケトグルタル酸塩形。
（９）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが図５の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１０）８、１２．６、１５．４、１６．０および１８．７＋／－０．２°２θ、または８．６、１５．０、１５．７、１９．４、および１９．９＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１１）図６に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（９）または（１０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１２）５０．６℃の開始値および７４．３℃の最小値の吸熱、ならびに１０３．０℃の開始値および１１０．１℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（９）または（１０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１３）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが図７の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１４）８．９、１３．６、１７．０、１８．６、および２０．８＋／－０．２°２θ、または１１．０、１４．３、１９．０、２０．２、および２１．４＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１５）図８に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１３）または（１４）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１６）４０．３℃の開始値および６５．３℃の最小値の吸熱、ならびに１１４．７℃の開始値および１１９．６℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１３）または（１４）に記載の結晶性テビペネムピボキシルマレイン酸塩形。
（１７）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが、図９の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（１８）１１．８、１５．３、１７．６、１９．０および２３．９＋／－０．２°２θ、または１２．９、１８．５、２０．５、２１．９、および２６．３＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（１９）図１１に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１７）または（１８）に記載の結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（２０）３２．８℃の開始値および５１．１℃の最小値の吸熱、ならびに１１６℃の開始値および１２７．７℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（１７）または（１８）に記載の結晶性テビペネムピボキシルリンゴ酸塩形。
（２１）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが、図１２の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２２）９．６、１２．６、１５．４、１９．４および２２．２＋／－０．２°２θ、または１０．９、１３．９、１７．２、２０．４、および２３．６＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２３）図１３に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２１）または（２２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２４）５７．８℃の開始値および８８．５℃の最小値の吸熱、ならびに１７５℃の開始値および１７７℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２１）または（２２）に記載の結晶性テビペネムピボキシルメタンスルホン酸塩形。
（２５）Ｃｕ Ｋα源から得られる形の前記ＸＰＲＤが、図１４の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２６）９．６、１３．０、１７．６、２０．８および２６．８＋／－０．２°２θ、または１０．７、１４．０、１８．７、２０．０、および２３．５＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２７）図１５に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２５）または（２６）に記載の結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２８）３２．９℃の開始値および６６．３℃の最小値の吸熱、ならびに１８６．８℃の開始値および１９０．８℃の最大値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２５）または（２６）に記載の結晶性テビペネムピボキシル臭化水素酸塩形。
（２９）Ｃｕ Ｋα源から得られる形であり、図１６の前記特徴的な２θ値を有する、結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３０）４．１、８．２、１０．１、２０．３、および２１．２＋／－０．２°２θ、または５．０、１０．１、１５．４、１８．０、および２０．７＋／－０．２°２θの２θ値でピークを含むＣｕ Ｋα源から得られたＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３１）図１７に実質的に示されるＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２９）または（３０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３２）さらに５６．３℃の開始値および７９．３℃の最小値の吸熱、ならびに１４４．５℃の開始値および１５７．５℃の最小値の第二吸熱を有するＤＳＣプロファイルによってさらに特徴付けられる、（２９）または（３０）に記載の結晶性テビペネムピボキシルエジシル酸塩形。
（３３）前記テビペネムピボキシル塩が、（１）～（３２）のいずれかに記載の結晶性テビペネムピボキシル塩の少なくとも９０％を含む、テビペネムピボキシル塩および生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
（３４）前記組成物が静脈内、注射、局所的、または経口投与剤形である、（３３）に記載の医薬組成物。
（３５）前記組成物が、錠剤またはカプセルの形の経口投与剤形である、（３４）に記載の医薬組成物。
（３６）そのような治療を必要とする患者に、（１）～（３２）のいずれかに記載の結晶性テビペネムピボキシル塩または（３３）、（３４）または（３５）に記載の医薬組成物を治療有効量投与することを含む、細菌感染症を治療する方法。
（３７）前記患者がヒトである、（３６）に記載の方法。
（３８）前記細菌感染症が尿路感染症である、（３６）または（３７）に記載の方法。
（３９）前記組成物が、前記結晶性テビペネムピボキシル塩の他に第二活性剤を含有する、（３３）～（３５）のいずれかに記載の組成物。
（４０）前記第二活性剤が抗生物質である、（３９）に記載の組成物。
（４１）第二の活性薬剤が、前記結晶性テビペネムピボキシル塩との組み合わせで患者に投与される、（３６）～（３８）のいずれかに記載の方法。
（４２）前記第二の活性薬剤が抗生物質である、（４１）に記載の方法。
（４３）前記細菌感染症が、グラム陰性細菌感染症、大腸菌感染症、クレブシエラ肺炎感染症、アシネトバクター・バウマンニ感染症、シュードモナス・エルジノーサ、ナイセリア・ゴノレー感染症、またはエルシニア・ペスチス感染症である、（３６）～（３８）または（４１）～（４２）のいずれかに記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】