特許 7309764 ピロロベンゾジアゼピン複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-07-07

(45)【発行日】2023-07-18

(54)【発明の名称】ピロロベンゾジアゼピン複合体

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20230710BHJP

   C07K 5/06 20060101ALI20230710BHJP

   C07K 16/30 20060101ALI20230710BHJP

   C07K 5/08 20060101ALI20230710BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230710BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20230710BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230710BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 311

C07D519/00 CSP

C07K5/06

C07K16/30

C07K5/08

A61P35/00

A61K31/5517

A61K47/68

【請求項の数】 22

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021024754

(22)【出願日】2021-02-19

(62)【分割の表示】P 2019556593の分割

【原出願日】2018-04-18

(65)【公開番号】P2021107392

(43)【公開日】2021-07-29

【審査請求日】2021-04-15

(31)【優先権主張番号】1706133.4

(32)【優先日】2017-04-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】1721337.2

(32)【優先日】2017-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】506042265

【氏名又は名称】メディミューン リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100091214

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 進介

(72)【発明者】

【氏名】ハワード，フィリップ ウイルソン

(72)【発明者】

【氏名】グレグソン，スティーブン ジョン

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１３／１７７４８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５２３８９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／００７４５２７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５０３００９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２７３１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２３９６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５３４１９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００６／０２６４６２２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１０－５３５１９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０１９１３０９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０１９１３４９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００２－５２５２８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５２５２８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特許第６６７８８２１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, Vol.18, pp.3769-3773

【文献】ChemMedChem, 2008, Vol.3, pp.794-802

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｋ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の、化学式Ｉ：

【化1】

（式中、
Ｒ^６及びＲ^９は、Ｈであり；
Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキルオキシ基であり；
Ｒ”は、Ｃ_３－１２アルキレン基であり、その鎖はベンゼンによって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏであり；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９と同じ基から選択され：
Ｒ^１１ｂは、ＯＨ、ＯＲ^Ａから選択され、ここでＲ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルであり：
Ｒ^Ｌは、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、ここで、以下の化学式（ｉｉｉａ）：

【化2】

（式中、
Ｑは、アミノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基であり）で表され；
Ｘは、以下の化学式：

【化3】

（式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり）；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位に接続するためのリンカーであり、以下の化学式：

【化4】

（式中、Ａｒは、フェニレン基を表す）
から選択される）で表される：並びに
以下の、化学式（ｉｉｉｂ）：

【化5】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成し、ｅは０又は１である）、で表される；
から選択され；かつ、
以下の：
（ａ）Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、ＯＨ若しくはＯＲ^Ａであり、ここで、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルである；か、又は
（ｂ）Ｒ^２０及びＲ^２１は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素－炭素二重結合を形成する；か、又は
（ｃ）Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、ＳＯ_ｚＭであり、ここで、ｚは、２若しくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである；か、又は
（ｄ）Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、Ｈである；
のいずれかである）
で表される、化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ”は、
（ａ）Ｃ_３－７アルキレンであるか、又は
（ｂ）以下の化学式：

【化6】

（式中、ｒは、１又は２である）で表される基である、
請求項１に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^６’がＲ^６と同じ基であり、Ｒ^７’がＲ^７と同じ基であり、Ｒ^９’がＲ^９と同じ基であり、Ｙ^’がＹと同じ基である、請求項１又は２に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^２０及びＲ^２１は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素－炭素二重結合を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項5】

以下の、化学式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃ：

【化7】

【化8】

【化9】

（式中、Ｒ^１ａは、メチルであり、
Ｒ^Ｌ及びＲ^１１ｂは、請求項１で特定されるとおりである）
で表される、請求項１に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^１１ｂは、ＯＨである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^Ｌは、化学式ＩＩＩａで表され、Ｑが、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^ＮＨ、及び
^ＣＯ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^ＮＨ
から選択されるジペプチド残基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ^Ｌは、化学式ＩＩＩａで表され、かつ、ａは０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項9】

Ｒ^Ｌは、化学式ＩＩＩａで表され、かつ、ｂは０～８である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項10】

Ｒ^Ｌは、化学式ＩＩＩａで表され、かつ、ｄは２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項11】

Ｇ^Ｌは、Ｇ^Ｌ１－１である、請求項１に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項12】

以下の、化学式Ｉｄ：

【化10】

（式中、Ｑ’は：
（ａ）－ＣＨ_２－、
（ｂ）－Ｃ_３Ｈ_６－、及び
（ｃ）以下の化合式：

【化11】

から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項13】

以下の化学式１：

【化12】

以下の化学式２：

【化13】

以下の化学式３：

【化14】

以下の化学式４：

【化15】

又は、
以下の化学式５：

【化16】

で表される化合物である、請求項１に記載の化合物及びその塩及びその溶媒和物。

【請求項14】

以下の、化学式ＩＩ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ （ＩＩ）
（式中、Ｌは、抗体又はその抗原結合断片であるリガンド単位であり、Ｄ^Ｌは、以下の化学式Ｉ’：

【化17】

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１ｂ、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^９’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、請求項１～６のいずれか一項に定義されている通りである）、で表される薬物リンカー単位であり）；
Ｒ^ＬＬは前記リガンド単位に接続されているリンカーであって、
以下の化学式（ｉｉｉａ’）：

【化18】

（式中、Ｑ及びＸは、請求項１又は７に定義されている通りであり、Ｇ^ＬＬは、以下の：

【化19】

（式中、Ａｒは、フェニレン基を表す））、並びに、
以下の化学式（ｉｉｉｂ’）：

【化20】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、請求項１に定義されている通りである）から選択される）；
ｐは、１～２０の整数である）
複合体。

【請求項15】

Ｇ^ＬＬが、Ｇ^{ＬＬ１－１}である、請求項１４に記載の複合体。

【請求項16】

Ｄ^Ｌは、以下の、化学式（Ｉｄ’）：

【化21】

（式中、Ｑ’は、
（ａ）－ＣＨ_２－、
（ｂ）－Ｃ_３Ｈ_６－、及び
（ｃ）以下の化学式：

【化22】

から選択される）、
で表される、請求項１４に記載の複合体。

【請求項17】

前記リガンド単位は、以下の（１）～（８８）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ、
（２）Ｅ１６、
（３）ＳＴＥＡＰ１、
（４）０７７２Ｐ、
（５）ＭＰＦ、
（６）Ｎａｐｉ３ｂ、
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ、
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ、
（９）ＥＴＢＲ、
（１０）ＭＳＧ７８３、
（１１）ＳＴＥＡＰ２、
（１２）ＴｒｐＭ４、
（１３）ＣＲＩＰＴＯ、
（１４）ＣＤ２１、
（１５）ＣＤ７９ｂ、
（１６）ＦｃＲＨ２、
（１７）ＨＥＲ２、
（１８）ＮＣＡ、
（１９）ＭＤＰ、
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α、
（２１）ブレビカン、
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、
（２３）ＡＳＬＧ６５９、
（２４）ＰＳＣＡ、
（２５）ＧＥＤＡ、
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ、
（２７）ＣＤ２２、
（２８）ＣＤ７９ａ、
（２９）ＣＸＣＲ５、
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ、
（３１）Ｐ２Ｘ５、
（３２）ＣＤ７２、
（３３）ＬＹ６４、
（３４）ＦｃＲＨ１、
（３５）ＩＲＴＡ２、
（３６）ＴＥＮＢ２、
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１、
（３８）ＳＳＴ、
（３８．１）ＳＳＴＲ２、
（３８．２）ＳＳＴＲ５、
（３８．３）ＳＳＴＲ１、
（３８．４）ＳＳＴＲ３、
（３８．５）ＳＳＴＲ４、
（３９）ＩＴＧＡＶ、
（４０）ＩＴＧＢ６、
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５、
（４２）ＭＥＴ、
（４３）ＭＵＣ１、
（４４）ＣＡ９、
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ、
（４６）ＣＤ３３、
（４７）ＣＤ１９、
（４８）ＩＬ２ＲＡ、
（４９）ＡＸＬ、
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８、
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７、
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ、
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３、
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ、
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５、
（５６）ＣＤ７０、
（５７）幹細胞特異的抗原、
（５８）ＡＳＧ－５、
（５９）ＥＮＰＰ３、
（６０）ＰＲＲ４、
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ、
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６、
（６３）５Ｔ４、
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１、
（６５）ＣａｎＡｇ、
（６６）ＦＯＬＲ１、
（６７）ＧＰＮＭＢ、
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１、
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１、
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１、
（７１）ＰＴＫ７、
（７２）ＣＤ３７、
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１、
（７４）ＣＤ７４、
（７５）クローディン－ＣＬｓ、
（７６）ＥＧＦＲ、
（７７）Ｈｅｒ３、
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ、
（７９）ＥＰＨＡ２、
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１、
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ、
（８２）ＦＡＰ、
（８３）ＤＫＫ－１、
（８４）ＣＤ５２、
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７、
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ、
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１、
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１
から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する、抗体又はその抗原結合断片である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の複合体。

【請求項18】

ｐは、１～８の整数である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の複合体。

【請求項19】

処置に用いる、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の複合体。

【請求項20】

請求項１４～１７のいずれか一項に記載の複合体、及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項21】

対象の増殖性疾患の治療に用いる、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

増殖性疾患は、がんである、請求項２１に記載の複合体又は医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン及び関連する二量体（ＰＢＤ）を含む複合体、並びに当該複合体の作製に用いられる前駆体薬物リンカーに関する。

【背景技術】

【0002】

ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する機能があるものがあり、好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（非特許文献１及び２）。それ以来、天然に存在するＰＢＤがいくつか報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発される（非特許文献３）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（非特許文献４）、チカマイシン（非特許文献５），ＤＣ－８１（特許文献１、非特許文献６及び７）、マゼトラマイシン（非特許文献８）、ネオトラマイシンＡ及びＢ（非特許文献９）、ポロトラマイシン（非特許文献１０）、プロトラカルシン（非特許文献１１及び１２）、シバノマイシン（ＤＣ－１０２）（非特許文献１３及び１４）、シビロマイシン（非特許文献１５）、並びにトママイシン（非特許文献１６）があげられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである。

【0003】

【化1】

【0004】

ＰＢＤは、その芳香環Ａ及びピロロ環Ｃで、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０－Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ－ＣＨ（ＯＭｅ））ｒａｍのいずれかであり、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。公知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置があり、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かってみると、これらは右巻きである。これにより、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適切な三次元形状がもたらされ、その結果、結合部位で完全に一致する（非特許文献１７及び１８）。副溝で付加体を形成するＰＢＤの機能により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉でき、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として用いうる。

【0005】

この分子の生物活性は、２つのＰＢＤ単位をこれらのＣ８／Ｃ’－ヒドロキシル官能基とともに、可撓性アルキレンリンカーを介して結合させることで増強されうることが以前に開示された（非特許文献１９及び２０）。ＰＢＤ二量体は、配列選択性ＤＮＡ損傷、例えば、生物活性の主な原因とと考えられる、回帰性の５’－Ｐｕ－ＧＡＴＣ－Ｐｙ－３’鎖間架橋を形成すると考えられている（非特許文献２１及び２２）。

【0006】

第１の二量体（非特許文献２３）は、以下の一般式：

【化2】

（式中、ｎは、３～６である）
で表されるのものであった。ｎが３及び５である化合物は、インビトロで有望な細胞毒性を示した。しかし、ｎ＝３化合物（ＤＳＢ－１２０）の抗腫瘍活性が試験された場合（非特許文献２４）は、このことは、有望とは見いだされなかった。このことが有望でなかったのは、「インビボでの高いタンパク質結合及び／又は広範な薬物代謝の結果としての低い腫瘍選択性及び薬物取り込みの結果」であると考えられた。

【0007】

これらの化合物を改良するため、化合物に「ホストの副溝の輪郭に従うであろうＣ２／Ｃ２’置換基の包含」させて研究した（非特許文献２５）。この化合物ＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６）：

【化3】

は、「ＤＳＢ－１２０よりもおよそ９０００倍強力である・・・ピコモル領域で優れた細胞毒性」を有することが見出される。

【0008】

この化合物（非特許文献２６～２８）でも考察される）は、スタンドアロン薬剤、例えば、ＮＣＴ０２０３４２２７として臨床検査に含められ、急性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病の治療における使用が研究される（非特許文献２９を参照）。

【0009】

エンド不飽和と共にＣ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ－２０７）は、以下のように：

【化4】

特許文献２に開示されており、特許文献３に、当該ＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩、例えば、ＳＧ２２８５（ＺＣ－４２３）：

【化5】

が開示される。

【0010】

これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤として示される（非特許文献３０）。

【0011】

ＡＤＣを含有するＰＢＤの概説（非特許文献３１）では、ＰＢＤ二量体のＳＡＲが考察される。ＳＡＲの概要が図３－Ｂ「Ｃ２－エキソ及びＣ１－Ｃ２／Ｃ２－Ｃ３不飽和が活性を向上させる」に提示される。より詳細な考察は、第２．４部に見出され、これは：
「ＤＳＢ－１２０は、グルタチオンなどの細胞チオール含有分子との高い反応性に部分的に起因して、インビボでの活性に乏しい。しかし、ＳＪＧ－１３６におけるようなＣ２／Ｃ２’－エキソ不飽和の導入は、ＤＮＡ－結合親和性及び細胞毒性の全体的な増加、並びに、その標的ＤＮＡに達する可能性がある薬剤より細胞性求核試薬に対して低い反応性につながる」と記載される。

【0012】

特許文献４は、抗体等を細胞結合剤へ接続させるリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物を記載する。当該リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋に存在する。

【0013】

抗体等を細胞結合剤へ接続させるリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物が、特許文献５に記載される。当該化合物におけるリンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合されており、リンカー基における酵素の作用によって概して開裂される。二量体ＰＢＤ化合物は、Ｃ環においてエンド不飽和又はエキソ不飽和のいずれかを有する。

【0014】

特許文献６及び７には、１つの単量体においてＮ１０位を介して結合される特定のＰＢＤ二量体複合体が記載されており、これらの全ての化合物には、Ｃ環においてエンド不飽和がある。

【0015】

特許文献８は、以下の化合物：

【化6】

を開示し、ここで、Ｃ環に不飽和がなく、ジラクタムであるためＤＮＡを共有結合的に結合する機能がないＢ環とカップリングする。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【文献】特開５８－１８０４８７号公報

【文献】国際公開第２００５／０８５２５１号

【文献】国際公開第２００６／１１１７５９号

【文献】国際公開第２００７／０８５９３０号

【文献】国際公開第２０１１／１３０５９８号

【文献】国際公開第２０１４／０５７０７４号

【文献】国際公開第２０１５／０５２３２２号

【文献】国際公開第２０１４／０９６３６５号

【非特許文献】

【0017】

【文献】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３－５７９５（１９６５）

【文献】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１－５７９３（１９６５）

【文献】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３－４６５（１９９４）

【文献】Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５－１４８（１９８７）

【文献】Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００－２０６（１９８４）

【文献】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７－７７２（１９９０）

【文献】Ｂｏｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１－７５８（１９９２）

【文献】Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５－６６７（１９８０）

【文献】Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３－９６（１９７６）

【文献】Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６－１３７３（１９８８）

【文献】Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２－２５０３（１９８２）

【文献】Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１－９７（１９８７）

【文献】Ｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２－７０４（１９８８）

【文献】Ｉｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１－１２８４（１９８８）

【文献】Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２－２９９３（１９８８）

【文献】Ａｒｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７－４４４（１９７２）

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【発明の概要】

【0018】

本発明は、いずれのＣ環にも、エンド－又はエキソ－不飽和がないＰＢＤ二量体薬物リンカー及び複合体を提供する。

【0019】

本発明の第一態様は、以下の式Ｉ：

【化7】

（式中、
Ｒ^６及びＲ^９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
ここでＲ及びＲ’は、場合によっては、置換されるＣ_１－１２アルキル、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル及びＣ_５－２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ”は、Ｃ_３－１２アルキレン基であり、かかる鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ若しくはＣ_１－４アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９と同じ基から選択され；
Ｒ^１１ｂは、ＯＨ、ＯＲ^Ａから選択され、ここでＲ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルであり；
Ｒ^Ｌは、
（ｉｉｉａ）：

【化8】

（Ｑは、

【化9】

であり、Ｑ^Ｘは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるようになっており、
Ｘは、

【化10】

であり、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり、
Ｇ^Ｌは、リガンド単位に接続するためのリンカーである）、並びに
（ｉｉｉｂ）：

【化11】

（Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成し、
ｅが０又は１である）、
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
（ａ）Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、ＯＨ若しくはＯＲ^Ａであり、ここで、Ｒ^Ａが、Ｃ_１－４アルキルである、又は
（ｂ）Ｒ^２０及びＲ^２１は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素－炭素二重結合を形成する、又は
（ｃ）Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、ＳＯ_ｚＭであり、ここで、ｚが、２若しくは３であり、Ｍが、一価の薬学的に許容可能なカチオンである、又は
（ｄ）Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、Ｈである、又は
（ｅ）Ｒ^２１は、ＯＨ若しくはＯＲ^Ａであり、ここで、Ｒ^Ａが、Ｃ_１－４アルキルであり、Ｒ^２０が、
（ｄ－ｉ）

【化12】

（ｄ－ｉｉ）

【化13】

、
（ｄ－ｉｉｉ）

【化14】

から選択され、ここで、Ｒ^Ｚが、
（ｚ－ｉ）

【化15】

（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ_２、
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ、
（ｚ－ｖ）グルコロニド、
（ｚ－ｖｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ_２－ＮＨ－Ｒ^ＺＣ（ここで、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_２－ＮＨ－が、天然アミノ酸残基を表し、Ｒ^ＺＣが、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅから選択される））
を有する化合物並びにその塩及び溶媒和物のいずれかである。

【0020】

当該薬物リンカーは、抗体等のリガンド単位への容易な複合化を経ることが見出された。

【0021】

本発明の第二態様は、以下の式ＩＩ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ （ＩＩ）、
（式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^Ｌは、式Ｉ’の薬物リンカー単位であり、

【化16】

式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１ｂ、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、本発明の第一態様に定義される通りであり、
Ｒ^ＬＬは、
（ｉｉｉａ）：

【化17】

（Ｑ及びＸは、第一態様に定義される通りであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）、並びに
（ｉｉｉｂ）：

【化18】

（Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、第一態様に定義される通りである）、から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
ｐは、１～２０の整数である））
で表される複合体を提供する。

【0022】

リガンド単位は、以下に完全に記載されており、標的部分に結合する標的薬剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分に（細胞結合剤）、又は対象となる他の標的分子に特異的に結合しうる。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、又は他の結合剤、例えば、Ｆｃ融合タンパク質でありうる。

【0023】

これらの複合体は、高い治療指数につながる高い耐容性を保有するため、臨床開発に有望な候補となることが見出された。

【0024】

本発明の第三態様は、増殖性疾患を治療する医薬の製造における、本発明の第二態様の複合体の使用を提供する。第三態様はまた、増殖性疾患の治療に用いる、本発明の第二態様の複合体も提供する。第三態様はまた、増殖性疾患を治療する方法であって、これが必要な患者に、治療上有効量の、本発明の第二態様の複合体を投与することを含む、上記方法も提供する。

【0025】

当業者であれば、候補の複合体がいかなる特定細胞型について増殖性症状を治療するかを、容易に決定しうる。例えば、特定化合物により提供される活性の評価に有利に用いうるアッセイを、以下の実施例で記載する。

【0026】

本発明の第四態様は、本発明の第二態様の複合体の合成であって、本発明の第一態様の化合物（薬物リンカー）を、リガンド単位によって複合化することを含む、上記合成を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0027】

定義
置換基
本明細書中で用いられる句「場合によっては（任意選択的に）置換される」は、非置換でも置換されていてもよい親基に関する。

【0028】

他に特定されていない限り、本明細書中で用いられる用語「置換される」は、１又はそれ以上の置換基を持つ親基に関する。用語「置換基」は、本明細書では従来の意味で用いられ、親基に、共有結合的に結合する、場合によっては、縮合する化学的部分をいう。多種多様の置換基が周知であり、また、様々な親基の形成及びこれらへの導入方法も周知である。

【0029】

置換基の例を、より詳細に以下に記載する。

【0030】

Ｃ_１－１２アルキル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_１－１２アルキル」は、脂肪族でも脂環式でもよく、また、飽和でも不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもよい、１～１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分に関する。本明細書中で用いられる用語「Ｃ_１－４アルキル」は、脂肪族でも脂環式でもよく、また、飽和でも不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもよい、１～４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分に関する。ゆえに、「アルキル」という用語は、以下に考察される、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等を含む。

【0031】

飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、ブチル（Ｃ_４）、ペンチル（Ｃ_５）、ヘキシル（Ｃ_６）及びヘプチル（Ｃ_７）があげられるが、これらに限定されない。

【0032】

飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（アミル）（Ｃ_５）、ｎ－ヘキシル（Ｃ_６）及びｎ－ヘプチル（Ｃ_７）があげられるが、これらに限定されない。

【0033】

飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソ－プロピル（Ｃ_３）、イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、イソ－ペンチル（Ｃ_５）、及びネオ－ペンチル（Ｃ_５）があげられる。

【0034】

Ｃ_２－１２アルケニル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_２－１２アルケニル」は、１又はそれ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基に関する。

【0035】

不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ_２）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、及びヘキセニル（Ｃ_６）があげられるが、これらに限定されない。

【0036】

Ｃ_２－１２アルキニル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_２－１２アルキニル」は、１又はそれ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基に関する。

【0037】

不飽和アルキニル基の例として、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ）があげられるが、これらに限定されない。

【0038】

Ｃ_３－１２シクロアルキル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_３－１２シクロアルキル」は、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１つの脂環式環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分であって、３～７個の環原子を含めた３～７個の炭素原子を有する、上記部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。

【0039】

シクロアルキル基の例として、以下に由来するものがあげられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ_３）、シクロブタン（Ｃ_４）、シクロペンタン（Ｃ_５）、シクロヘキサン（Ｃ_６）、シクロヘプタン（Ｃ_７）、メチルシクロプロパン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ_５）、メチルシクロブタン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ_６）、メチルシクロペンタン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ_７）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ_７）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ_３）、シクロブテン（Ｃ_４）、シクロペンテン（Ｃ_５）、シクロヘキセン（Ｃ_６）、メチルシクロプロペン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ_５）、メチルシクロブテン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ_６）、メチルシクロペンテン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ_７）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ_７）、並びに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ_７）、ノルピナン（Ｃ_７）、ノルボルナン（Ｃ_７）。

【0040】

Ｃ_３－２０ヘテロシクリル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_３－２０ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の１つの環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有し、このうち１～１０個が環ヘテロ原子である、上記部分に関する。好ましくは、各環が、３～７個の環原子を有し、このうち１～４個が環ヘテロ原子である。

【0041】

この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_３－２０、Ｃ_３－７、Ｃ_５－６など）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いられる用語「Ｃ_５－６ヘテロシクリル」は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。

【0042】

単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものがあげられるが、これらに限定されない：
Ｎ_１：アジリジン（Ｃ_３）、アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ－ピロール又は３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）、
Ｏ_１：オキシラン（Ｃ_３）、オキセタン（Ｃ_４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ_６）、ジヒドロピラン（Ｃ_６）、ピラン（Ｃ_６）、オキセピン（Ｃ_７）、
Ｓ_１：チイラン（Ｃ_３）、チエタン（Ｃ_４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ_５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ_６）、チエパン（Ｃ_７）、
Ｏ_２：ジオキソラン（Ｃ_５）、ジオキサン（Ｃ_６）、及びジオキセパン（Ｃ_７）、
Ｏ_３：トリオキサン（Ｃ_６）、
Ｎ_２：イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリシン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）、
Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）、
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾリン（Ｃ_５）、チアゾリジン（Ｃ_５）、チオモルホリン（Ｃ_６）、
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアジン（Ｃ_６）、
Ｏ_１Ｓ_１：オキサチオール（Ｃ_５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ_６）、並びに、
Ｎ_１Ｏ_１Ｓ_１：オキサチアジン（Ｃ_６）。

【0043】

置換される単環式ヘテロシクリル基の例として、環式形態の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ_５）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース、並びにピラノース（Ｃ_６）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースに由来するものがあげられる。

【0044】

Ｃ_５－２０アリール：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_５－２０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有する上記部分に関する。本明細書中で用いられる用語「Ｃ_５－７アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分であって、５～７個の環原子を有する当該部分に関し、本明細書中で用いられる用語「Ｃ_５－１０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分であって、５～１０個の環原子を有する上記部分に関する。好ましくは、各環は、５～７個の環原子を有する。

【0045】

この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_３－２０、Ｃ_５－７、Ｃ_５－６、Ｃ_５－１０など）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いられる用語「Ｃ_５－６アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。

【0046】

上記環原子は、「カルボアリール基」におけるように全て炭素原子であってよい。

【0047】

カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アズレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）、ナフタセン（Ｃ_１８）、及びピレン（Ｃ_１６）に由来するものがあげられるが、これらに限定されない。

【0048】

縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（Ｃ_９）、インデン（Ｃ_９）、イソインデン（Ｃ_９）、テトラリン（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）（Ｃ_１０）、アセナフテン（Ｃ_１２）、フルオレン（Ｃ_１３）、フェナレン（Ｃ_１３）、アセフェナントレン（Ｃ_１５）、及びアセアントレン（Ｃ_１６）に由来する基があげられるが、これらに限定されない。

【0049】

代替的には、上記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてよい。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものがあげられるが、これらに限定されない：
Ｎ_１：ピロール（アゾール）（Ｃ_５）、ピリジン（アジン）（Ｃ_６）、
Ｏ_１：フラン（オキソール）（Ｃ_５）、
Ｓ_１：チオフェン（チオール）（Ｃ_５）、
Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサゾール（Ｃ_５）、イソキサジン（Ｃ_６）、
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ_５）、
Ｎ_３Ｏ_１：オキサトリアゾール（Ｃ_５）、
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾール（Ｃ_５）、イソチアゾール（Ｃ_５）、
Ｎ_２：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ_６）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ_６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ_６）、
Ｎ_３：トリアゾール（Ｃ_５）、トリアジン（Ｃ_６）、及び、
Ｎ_４：テトラゾール（Ｃ_５）。

【0050】

縮合環を含むヘテロアリールの例として：
ベンゾフラン（Ｏ_１）、イソベンゾフラン（Ｏ_１）、インドール（Ｎ_１）、イソインドール（Ｎ_１）、インドリジン（Ｎ_１）、インドリン（Ｎ_１）、イソインドリン（Ｎ_１）、プリン（Ｎ_４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ_２）、インダゾール（Ｎ_２）、ベンズオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジオキソール（Ｏ_２）、ベンゾフラザン（Ｎ_２Ｏ_１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ_３）、ベンゾチオフラン（Ｓ_１）、ベンゾチアゾール（Ｎ_１Ｓ_１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ_２Ｓ）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ_９、
クロメン（Ｏ_１）、イソクロメン（Ｏ_１）、クロマン（Ｏ_１）、イソクロマン（Ｏ_１）、ベンゾジオキサン（Ｏ_２）、キノリン（Ｎ_１）、イソキノリン（Ｎ_１）、キノリジン（Ｎ_１）、ベンゾキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジアジン（Ｎ_２）、ピリドピリジン（Ｎ_２）、キノキサリン（Ｎ_２）、キナゾリン（Ｎ_２）、シンノリン（Ｎ_２）、フタラジン（Ｎ_２）、ナフチリジン（Ｎ_２）、プテリジン（Ｎ_４）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ_１０、
ベンゾジアゼピン（Ｎ_２）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ_１１、
カルバゾール（Ｎ_１）、ジベンゾフラン（Ｏ_１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ_１）、カルボリン（Ｎ_２）、ペリミジン（Ｎ_２）、ピリドインドール（Ｎ_２）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ_１３、並びに、
アクリジン（Ｎ_１）、キサンテン（Ｏ_１）、チオキサンテン（Ｓ_１）、オキサントレン（Ｏ_２）、フェノキサチイン（Ｏ_１Ｓ_１）、フェナジン（Ｎ_２）、フェノキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、フェノチアジン（Ｎ_１Ｓ_１）、チアントレン（Ｓ_２）、フェナントリジン（Ｎ_１）、フェナントロリン（Ｎ_２）、フェナジン（Ｎ_２）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ_１４があげられるが、これらに限定されない。

【0051】

単独であるか、又は、他の置換基の一部であるかにかかわらず、上記基は、それ自体が、それ自体及び以下に列挙するさらなる置換基から選択される１又はそれ以上の基によって、場合によっては、置換されてよい。

【0052】

ハロ：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ。

【0053】

ヒドロキシ：－ＯＨ。

【0054】

エーテル：－ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルコキシ基とも称される、以下に考察される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３－２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、又はＣ_５－２０アリール基（Ｃ_５－２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。

【0055】

アルコキシ：－ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基である。Ｃ_１－７アルコキシ基の例として、－ＯＭｅ（メトキシ）、－ＯＥｔ（エトキシ）、－Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ－プロポキシ）、－Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、－Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ－ブトキシ）、－Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ－ブトキシ）、－Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び－Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ－ブトキシ）があげられるが、これらに限定されない。

【0056】

アセタール：－ＣＨ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、若しくはＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基であり、又は、「環式」アセタール基の場合、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合する２つの酸素原子、及びこれらが結合する炭素原子とともに、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アセタール基の例として、－ＣＨ（ＯＭｅ）_２、－ＣＨ（ＯＥｔ）_２、及び－ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）があげられるが、これらに限定されない。

【0057】

ヘミアセタール：－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ^１）、ここで、Ｒ^１は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）があげられるが、これらに限定されない。

【0058】

ケタール：－ＣＲ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、アセタールについて定義される通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。ケタール基の例として、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）_２、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）_２、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）_２、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）_２、及び－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）があげられるが、これらに限定されない。

【0059】

ヘミケタール：－ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ^１）、ここで、Ｒ^１は、ヘミアセタールについて定義される通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）があげられるが、これらに限定されない。

【0060】

オキソ（ケト、－オン）：＝Ｏ。

【0061】

チオン（チオケトン）：＝Ｓ。

【0062】

イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基である。エステル基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈがあげられるが、これらに限定されない。

【0063】

ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。

【0064】

アシル（ケト）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルキルアシル若しくはＣ_１－７アルカノイルとも称される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３－２０ヘテロシクリルアシルとも称される）、又はＣ_５－２０アリール基（Ｃ_５－２０アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。アシル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（プロピオニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｔ－ブチリル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）があげられるが、これらに限定されない。

【0065】

カルボキシ（カルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。

【0066】

チオカルボキシ（チオカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。

【0067】

チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。

【0068】

チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。

【0069】

イミド酸：－Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。

【0070】

ヒドロキサム酸：－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。

【0071】

エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。エステル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあげられるが、これらに限定されない。

【0072】

アシルオキシ（逆エステル）：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。アシルオキシ基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈがあげられるが、これらに限定されない。

【0073】

オキシカルボイルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。エステル基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈがあげられるが、これらに限定されない。

【0074】

アミノ：－ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルキルアミノ若しくはジ－Ｃ_１－７アルキルアミノとも称される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１－７アルキル基であり、あるいは、「環式」アミノ基の場合、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合する窒素原子とともに、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基は、第一級（－ＮＨ_２）、第二級（－ＮＨＲ^１）、又は第三級（－ＮＨＲ^１Ｒ^２）であってよく、カチオン形態では、第四級（－^＋ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３）であってよい。アミノ基の例として、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＮＨＰｈがあげられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノがあげられるが、これらに限定されない。

【0075】

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、並びに、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合する窒素原子とともに、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるように複素環式構造を形成するアミド基があげられるが、これらに限定されない。

【0076】

チオアミド（チオカルバミル）：－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３があげられるが、これらに限定されない。

【0077】

アシルアミド（アシルアミノ）：－ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、ここで、Ｒ^１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基であり、Ｒ^２は、アシル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基である。アシルアミド基の例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈがあげられるが、これらに限定されない。Ｒ^１及びＲ^２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：

【化19】

スクシンイミジル マレイミジル フタルイミジル
におけるように、ともに環式構造を形成していてよい。

【0078】

アミノカルボニルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ_２があげられるが、これらに限定されない。

【0079】

ウレイド：－Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ここで、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基であり、Ｒ^１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基である。ウレイド基の例として、－ＮＨＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣＯＮＨＭｅ、－ＮＨＣＯＮＨＥｔ、－ＮＨＣＯＮＭｅ_２、－ＮＨＣＯＮＥｔ_２、－ＮＭｅＣＯＮＨ_２、－ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、－ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、－ＮＭｅＣＯＮＭｅ_２、及び－ＮＭｅＣＯＮＥｔ_２があげられるが、これらに限定されない。

【0080】

グアニジノ：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２。

【0081】

テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員の芳香族環：

【化20】

【0082】

イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１－７アルキル基である。イミノ基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔがあげられるが、これらに限定されない。

【0083】

アミジン（アミジノ）：－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ_２、ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１－７アルキル基である。アミジン基の例として、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ_２、及び－Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ_２があげられるが、これらに限定されない。

【0084】

ニトロ：－ＮＯ_２。

【0085】

ニトロソ：－ＮＯ。

【0086】

アジド：－Ｎ_３。

【0087】

シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：－ＣＮ。

【0088】

イソシアノ：－ＮＣ。

【0089】

シアナト：－ＯＣＮ。

【0090】

イソシアナト：－ＮＣＯ。

【0091】

チオシアノ（チオシアナト）：－ＳＣＮ。

【0092】

イソチオシアノ（イソチオシアナト）：－ＮＣＳ。

【0093】

スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：－ＳＨ。

【0094】

チオエーテル（スルフィド）：－ＳＲ、ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。Ｃ_１－７アルキルチオ基の例として、－ＳＣＨ_３及び－ＳＣＨ_２ＣＨ_３があげられるが、これらに限定されない。

【0095】

ジスルフィド：－ＳＳ－Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基（本明細書においてＣ_１－７アルキルジスルフィドとも称される）である。Ｃ_１－７アルキルジスルフィド基の例として、－ＳＳＣＨ_３及び－ＳＳＣＨ_２ＣＨ_３があげられるが、これらに限定されない。

【0096】

スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィン基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３があげられるが、これらに限定されない。

【0097】

スルホン（スルホニル）：－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは、例えば、フッ素化若しくは過フッ素化Ｃ_１－７アルキル基を含めたＣ_１－７アルキル基である。スルホン基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホニル、メシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３（トリフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３（エシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９（ノナフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３（トレシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２（タウリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４－メチルフェニルスルホニル（トシル）、４－クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４－ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４－ニトロフェニル（ノシル）、２－ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び５－ジメチルアミノ－ナフタレン－１－イルスルホナート（ダンシル）があげられるが、これらに限定されない。

【0098】

スルフィン酸（スルフィノ）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ_２Ｈ。

【0099】

スルホン酸（スルホ）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、－ＳＯ_３Ｈ。

【0100】

スルフィナート（スルフィン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィナート基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及び－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）があげられるが、これらに限定されない。

【0101】

スルホナート（スルホン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルホナート基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）があげられるが、これらに限定されない。

【0102】

スルフィニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３があげられるが、これらに限定されない。

【0103】

スルホニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メシラート）及び－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３（エシラート）があげられるが、これらに限定されない。

【0104】

サルフェート：－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、ここで、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。サルフェート基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３及び－ＳＯ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３があげられるが、これらに限定されない。

【0105】

スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。スルファミル基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈがあげられるが、これらに限定されない。

【0106】

スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。スルホンアミド基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＰｈがあげられるが、これらに限定されない。

【0107】

スルファミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、ここで、Ｒ^１は、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。スルファミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨがあげられるが、これらに限定されない。

【0108】

スルホンアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、ここで、Ｒ^１は、アミノ基について定義されるアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルホンアミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_５があげられるが、これらに限定されない。

【0109】

スルフィンアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ^１は、アミノ基について定義されるアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５があげられるが、これらに限定されない。

【0110】

ホスフィノ（ホスフィン）：－ＰＲ_２、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスフィノ基の例として、－ＰＨ_２、－Ｐ（ＣＨ_３）_２、－Ｐ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_２、及び－Ｐ（Ｐｈ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0111】

ホスホ：－Ｐ（＝Ｏ）_２。

【0112】

ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ_２、ここで、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基又はＣ_５－２０アリール基である。ホスフィニル基の例として、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ｔ－Ｂｕ）_２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0113】

ホスホン酸（ホスホノ）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２。

【0114】

ホスホナート（ホスホノエステル）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスホナート基の例として、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）_２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0115】

リン酸（ホスホノオキシ）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２。

【0116】

ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、ここで、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスフェート基の例として、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）_２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0117】

亜リン酸：－ＯＰ（ＯＨ）_２。

【0118】

ホスファイト：－ＯＰ（ＯＲ）_２、ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスファイト基の例として、－ＯＰ（ＯＣＨ_３）_２、－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）_２、及び－ＯＰ（ＯＰｈ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0119】

ホスホロアミダイト：－ＯＰ（ＯＲ^１）－ＮＲ^２ _２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、－Ｈ、（場合によっては置換される）Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例として、－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、及び－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0120】

ホスホロアミダート：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）－ＮＲ^２ _２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、ホスホロアミダート置換基、例えば、－Ｈ、（場合によっては、置換される）Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスホロアミダート基の例として、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２があげられるが、これらに限定されない。

【0121】

アルキレン
Ｃ_３－１２アルキレン：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_３－１２アルキレン」は、脂肪族でも脂環式でもよく、また、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和であってよい、３～１２個の炭素原子（他に特定されない限り）を有する炭化水素化合物の２つの水素原子であって、両方が同じ炭素原子からであるか、２つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該２つの水素原子を除去して得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察される、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。

【0122】

直鎖飽和Ｃ_３－１２アルキレン基の例として、ｎが３～１２の整数である－（ＣＨ_２）_ｎ－、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（プロピレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ブチレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ペンチレン）及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ－_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ヘプチレン）があげられるが、これらに限定されない。

【0123】

分岐鎖飽和Ｃ_３－１２アルキレン基の例として、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－があげられるが、これらに限定されない。

【0124】

直鎖部分不飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２アルケニレン、及びアルキニレン基）として、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－があげられるが、これらに限定されない。

【0125】

分岐鎖部分不飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２アルケニレン及びアルキニレン基）の例として、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ_３）－があげられるが、これらに限定されない。

【0126】

脂環式飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２シクロアルキレン）の例として、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ－１，３－イレン）、及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ－１，４－イレン）があげられるが、これらに限定されない。

【0127】

脂環式部分不飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２シクロアルキレン）の例として、シクロペンテニレン（例えば、４－シクロペンテン－１，３－イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２－シクロヘキセン－１，４－イレン、３－シクロヘキセン－１，２－イレン、２，５－シクロヘキサジエン－１，４－イレン）があげられるが、これらに限定されない。

【0128】

Ｃ_３－１２アルキレン基がヘテロ原子によって中断される場合、下付文字は、鎖における原子数（ヘテロ原子を含む）を指す。例えば、鎖－Ｃ_２Ｈ_４－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_４－は、Ｃ_５基である。

【0129】

Ｃ_３－１２アルキレン基がヘテロ原子によって中断されるとき、下付文字は、芳香族環を含む鎖における直接の原子数を指す。例えば、鎖

【化21】

は、Ｃ_５基である。

【0130】

リガンド単位
リガンド単位は、いかなる種類であってよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド性剤をあげうる。ある実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。ある実施形態では、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも１つの標的分子－結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合しうるいかなる他の細胞結合分子若しくは物質を含みうる。

【0131】

用語「特異的に結合する」及び「特異的結合」は、所定の分子（例えば、抗原）への抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの結合を示す。通常、抗体又は他の分子が、少なくとも約１×１０^７Ｍ^－１の親和性で結合し、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合の親和性の少なくとも２倍超である親和性で所定の分子に結合する。

【0132】

リガンド単位の例として、特許文献４において使用について記載される剤があげられ、特許文献４は、本明細書に援用される。

【0133】

ある実施形態では、リガンド単位は、細胞における細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド性剤であり得る。ある実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。ある実施形態では、細胞結合剤は、環式ポリペプチドであってよい。細胞結合剤はまた、抗体又は抗体の抗原結合断片でもよい。ゆえに、１つの実施形態では、本発明は、抗体-薬物複合体(ＡＤＣ)を提供する。

【0134】

細胞結合剤
細胞結合剤は、いかなる種類でありえ、ペプチド及び非ペプチドをあげうる。細胞結合剤として、少なくとも１つの結合部位を有する抗体又は抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、又はいかなる他の細胞結合分子若しくは物質をあげうる。

【0135】

ペプチド
１つの実施形態では、細胞結合剤は、４～３０、好ましくは６～２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。この実施形態では、１つの細胞結合剤が１つの単量体又は二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されることが好ましい。

【0136】

１つの実施形態では、細胞結合剤は、インテグリンα_νβ_６と結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもα_νβ_６に対して選択性を有しうる。

【0137】

１つの実施形態では、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されるＡ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓ配列の変異型を用いうる。そのうえさらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣがあってよい。

【0138】

抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、及び抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合しうるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープともいう）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１の抗原は、１より多い対応する抗体がありうる。抗体として、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目する標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位又はその一部分を有する分子があげられ、当該標的として、癌細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、いかなる型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）又はサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンとしては、いかなる種由来であってよく、ヒト、マウス、又はウサギ由来があげられる。

【0139】

「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；並びに、抗体断片から形成される多特異性抗体があげられる。

【0140】

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、起こり得る天然変異を除いて同一であり、当該変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に指向する。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に指向する異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に指向する。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点がある。用語「モノクローナル」は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたという特徴を示し、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明により用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらが最初に記載したハイブリドーマ方法（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５）で作製されてよく、組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）で作製されてよい。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてよく、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離されてよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）。

【0141】

モノクローナル抗体として、本明細書中、具体的には「キメラ」抗体があげられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一又は相同であるが、鎖の残りの部分は、他の種由来の抗体、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びに当該抗体の断片の相当する配列と同一又は相同である（ＵＳ４８１６５６７、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）。キメラ抗体として、「霊長類化」抗体があげられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又は類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒトの定常部配列を含む。

【0142】

「無傷の抗体」は、本明細書中、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷の抗体は、１又はそれ以上の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用；及び細胞表面受容体（Ｂ細胞受容体及びＢＣＲなど）の下方制御があげられる。

【0143】

無傷の抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に配属させうる。無傷の抗体には、主要な５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割しうる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２）。異なる抗体のクラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμという。各クラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元立体配置は、周知である。

【0144】

ヒト化
非ヒト抗体又は抗体断片のインビボ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」があげられる。

【0145】

「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷のヒト可変ドメインより著しくに小さい一部分が、非ヒト種由来の相当する配列で置換され、かつこの修飾された可変領域は、他のタンパク質の少なくとも他の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結する。「ヒト化抗体」という表現は、１又はそれ以上の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１又はそれ以上のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類又は他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されるヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲ及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型又はその断片も含む。

【0146】

「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、換言すれば、ヒト化抗体とは、ヒト配列にかえて非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合及び／又は生物学的活性を大きく変化させない同種又は異なる種由来の非天然の残基を含みうる。当該抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。

【0147】

様々なヒト化技法が存在し、当該技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」としても知られる）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、及びフレームワーク混合があげられる。

【0148】

ＣＤＲグラフト法
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」される）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換される（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合にその可能性がある）。

【0149】

そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見られない残基を含みうる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化しうる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全部で少なくとも１つ、及び１つの態様において２つの可変領域を含み、この抗体において、全て又は全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、及び全て又は実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分又は全部を含みうる。

【0150】

選択誘導法
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶ_Ｈ又はＶ_ＬドメインをヒトＶ_Ｈ又はＶ_Ｌライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、注目する抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎ．Ｙ．）１２，（１９９４）８９９－９０３に記載される。

【0151】

複合抗体
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２又はそれ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨ及びＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はこれをコードするＶ領域を、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限又は回避する。この方法は、ＵＳ２００８／０２０６２３９Ａ１に記載される。

【0152】

脱免疫化
この方法は、ヒト（又は他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較して、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９ ２４４－２５０（１９９５））などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定しうる。当該方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ ｍｏｔｉｆ）、並びにカテプシンＢ及び他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめうる。

【0153】

一度可能性のある二次種（例えばヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されると、１又はそれ以上のアミノ酸を変更させて、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自体内にあるが、タンパク質の一次又は二次構造に関してエピトープと隣接するものでもよい（したがって、一次構造では隣接しなくてよい）。最も通常、変更は、置換によるが、状況によっては、アミノ酸の付加又は欠失の方が適当な場合もある。

【0154】

全ての変更は、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて、組換え宿主で発現させて、最終分子を調製しうるように、組換えＤＮＡ技法により達成しうる。しかしながら、タンパク質化学反応又はいかなる他の分子変更手段の利用も可能である。

【0155】

表面再構成
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば齧歯類）抗体（又はその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する、
（ｂ）十分な数の非ヒト及びヒト抗体の可変領域重鎖及び軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖及び軽鎖のフレームワーク位置の組を得る（この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の９８％において同一である）、
（ｃ）ステップ（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する、
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する（この場合、ヒト抗体由来の重鎖及び軽鎖は、天然に対をなす又はなさない）、
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、ステップ（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、ステップ（ｄ）で同定した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する、
（ｆ）ステップ（ｅ）で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する、
（ｇ）ステップ（ａ）及びステップ（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、ステップ（ｃ）又はステップ（ｄ）で同定した組から同定する、及び
（ｈ）ステップ（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる、ただし、ステップ（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、ステップ（ｇ）の前に行わなければならない。

【0156】

超ヒト化
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一又は密接に関連する正準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ２００５／０７９４７９Ａ２に記載される。

【0157】

ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト（例えばマウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７）１９８６－１９９８に記載される）。

【0158】

フレームワークシャフリング
非ヒト抗体のＣＤＲを、全ての既知の重鎖及び軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６，４３－６０（２００５）に記載される。

【0159】

細胞結合剤の例として、特許文献４に使用が記載される作用剤があげられる。特許文献４は、本明細書に援用される。

【0160】

本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原及び同族の抗体を、以下に列挙する。

【0161】

腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）関連抗原及び同族の抗体
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質タンパク質受容体ＩＢ型）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１２０３．２ ＧＩ：１６９７９０８０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：０６ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１９４．１ ＧＩ：４５０２４３１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：０６ＰＭ
相互参照
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１－１０４（１９９４）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４（１１）：１３７７－１３８２（１９９７））、ＷＯ２００４／０６３３６２（請求項２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＵＳ２００３／１３４７９０－Ａ１（３８－３９頁）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、２９６頁）、ＷＯ２００３／０５５４４３（９１－９２頁）、ＷＯ２００２／９９１２２（実施例２、５２８－５３０頁）、ＷＯ２００３／０２９４２１（請求項６）、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図１１２）、ＷＯ２００２／９８３５８（請求項１、１８３頁）、ＷＯ２００２／５４９４０（１００－１０１頁）、ＷＯ２００２／５９３７７（３４９－３５０頁）、ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７、３７６頁）、ＷＯ２００１／４８２０４（実施例、図４）、ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．、ＭＩＭ：６０３２４８、ＡＹ０６５９９４

【0162】

（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３４８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３４８６．５ ＧＩ：７１９７９９３１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：０６ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３４７７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３４７７．４ ＧＩ：７１９７９９３２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：０６ＰＭ
相互参照
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３－２８８（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ ３９５（６６９９）：２８８－２９１（１９９８）、Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ、Ｈ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７－１１２７３）、ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）、ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）、ＷＯ２００２／９９０７４（請求項１９、１２７－１２９頁）、ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７、２２２、３９３頁）、ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０、２９３頁）、ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３、９３－９５頁）、ＷＯ２０００／１４２２８（請求項５、１３３－１３６頁）、ＵＳ２００３／２２４４５４（図３）、ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２、１５０頁）、ＮＰ＿００３４７７溶質輸送体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３－ホモ・サピエンス、ＭＩＭ：６００１８２、、ＮＭ＿０１５９２３。

【0163】

（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２４４９．２ ＧＩ：２２０２７４８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月９日、０２：５７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０３６５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６５８１．１ ＧＩ：９５５８７５９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月９日、０２：５７ＰＭ
相互参照
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７－５８６０（２００１），Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３－１４５２８）
ＷＯ２００４／０６５５７７（請求項６）、ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）、ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）、ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＵＳ２００３／１５７０８９（実施例５）、ＵＳ２００３／１８５８３０（実施例５）、ＵＳ２００３／０６４３９７（図２）、ＷＯ２００２／８９７４７（実施例５、６１８－６１９頁）、ＷＯ２００３／０２２９９５（実施例９、図１３Ａ、実施例５３、１７３頁、実施例２、図２Ａ）、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原、ＭＩＭ：６０４４１５。

【0164】

（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ３６１４８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ３６１４８６．３ ＧＩ：３４５０１４６６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０７：５６ＡＭ
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０７：５６ＡＭ
相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１－２７３７５（２００１））、ＷＯ２００４／０４５５５３（請求項１４）、ＷＯ２００２／９２８３６（請求項６、図１２）、ＷＯ２００２／８３８６６（請求項１５、１１６－１２１頁）、ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例１６）、ＧＩ：３４５０１４６７。

【0165】

（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５８２３
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５－８０８（１９９４），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：１１５３１－１１５３６（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１）：１３６－１４０（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４－２１９９０（１９９５））、ＷＯ２００３／１０１２８３（請求項１４）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、２８７－２８８頁）、ＷＯ２００２／１０１０７５（請求項４、３０８－３０９頁）、ＷＯ２００２／７１９２８（３２０－３２１頁）、ＷＯ９４／１０３１２（５２－５７頁）、ＩＭ：６０１０５１。

【0166】

（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日、０３：３９ＰＭ
相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５－１９６７２（２００２），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１－２８４（１９９９）、Ｆｅｉｌｄ、Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８－５８２）、ＷＯ２００４／０２２７７８（請求項２）、ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、３２６頁）、ＥＰ０８７５５６９（請求項１、１７－１９頁）、ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、３２９頁）、ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）、ＷＯ２００１／７５１７７（請求項２４、１３９－１４０頁）、ＭＩＭ：６０４２１７。

【0167】

（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢ０４０８７８．１ ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月２日、０５：４０ＰＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＡ９５９６９．１ ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月２日、０５：４０ＰＭ
相互参照
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ（２０００）ＤＮＡ Ｒｅｓ．７（２）：１４３－１５０）、ＷＯ２００４／０００９９７（請求項１）、ＷＯ２００３／００３９８４（請求項１）、ＷＯ２００２／０６３３９（請求項１、５０頁）、ＷＯ２００１／８８１３３（請求項１、４１－４３頁、４８－５８頁）、ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）、ＷＯ２００３／１０１４００（請求項１１）、受入番号：Ｑ９Ｐ２８３、Ｇｅｎｅｗ、ＨＧＮＣ：１０７３７。

【0168】

（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ３５８６２８．１ ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１２月１日、０４：１５ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＱ８８９９１．１ ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１２月１日、０４：１５ＡＭ
相互参照
Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：２５４６－２５５３、ＵＳ２００３／１２９１９２（請求項２）、ＵＳ２００４／０４４１８０（請求項１２）、ＵＳ２００４／０４４１７９（請求項１１）、ＵＳ２００３／０９６９６１（請求項１１）、ＵＳ２００３／２３２０５６（実施例５）、ＷＯ２００３／１０５７５８ １６（請求項１２）、ＵＳ２００３／２０６９１８（実施例５）、ＥＰ１３４７０４６（請求項１）、ＷＯ２００３／０２５１４８（請求項２０）、ＧＩ：３７１８２３７８。

【0169】

（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２７５４６３．１ ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２６ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２６ＡＭ
相互参照
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４－３９，１９９１、Ｏｇａｗａ Ｙ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８－２５５，１９９１、Ａｒａｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３－１３０７，１９９２、Ａｒａｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３－３４７０，１９９３、Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６－６６３，１９９１、Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３－３８７９，１９９３、Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１－Ｓ４，１９９２、Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８，４３－４９，１９９９、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９－１６９０３，２００２、Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６－３１２３，１９９７、Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９－２１５９６，１９９７、Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌＡＭ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３－２２５，２００２、Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０－１８５，１９９７、Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９，１２５７－１２６６，１９９４、Ａｔｔｉｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７－２４０９，１９９５、Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１－３５４，１９９６、ＡＭｉｅｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５，３５５－３５７，１９９６、Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５－４４７，１９９６、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５－１４８，１９９８、Ｆｕｃｈｓ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５－１２４，２００１、Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８－２０６、ＷＯ２００４／０４５５１６（請求項１）、ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）、ＷＯ２００４／０４００００（請求項１５１）、ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／６１０８７（図１）、ＷＯ２００３／０１６４９４（図６）、ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２、１４４頁）、ＷＯ２００１／９８３５１（請求項１、１２４－１２５頁）、ＥＰ ０５２２８６８（請求項８、図２）、ＷＯ２００１／７７１７２（請求項１、２９７－２９９頁）、ＵＳ２００３／１０９６７６、ＵＳ６５１８４０４（図３）、ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ、３１－３４欄）、ＷＯ２００４／００１００４。

【0170】

（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日１２：３４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６０２３３．３ ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日１２：３４ＡＭ
相互参照
ＷＯ２００３／１０４２７５（請求項１）、ＷＯ２００４／０４６３４２（実施例２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００３／０８３０７４（請求項１４、６１頁）、ＷＯ２００３／０１８６２１（請求項１）、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９３）、ＷＯ２００１／６６６８９（実施例６）、ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。

【0171】

（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４５５１３８．１ ＧＩ：２２６５５４８７
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：５４ＡＭ
相互参照
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３－１５８２（２００２））、ＷＯ２００３／０８７３０６、ＵＳ２００３／０６４３９７（請求項１、図１）、ＷＯ２００２／７２５９６（請求項１３、５４－５５頁）、ＷＯ２００１／７２９６２（請求項１、図４Ｂ）、ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１１）、ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１６）、ＵＳ２００４／００５５９８（請求項２２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＵＳ２００３／０６０６１２（請求項１２、図１０）、ＷＯ２００２／２６８２２（請求項２３、図２）、ＷＯ２００２／１６４２９（請求項１２、図１０）、ＧＩ：２２６５５４８８。

【0172】

（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６０１０６．２ ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２７ＡＭ
相互参照
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２－１０６９７（２００１），Ｃｅｌｌ １０９（３）：３９７－４０７（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３－３０８２０（２００３））、ＵＳ２００３／１４３５５７（請求項４）、ＷＯ２０００／４０６１４（請求項１４、１００－１０３頁）、ＷＯ２００２／１０３８２（請求項１、図９Ａ）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７、３９１頁）、ＵＳ２００３／２１９８０６（請求項４）、ＷＯ２００１／６２７９４（請求項１４、図１Ａ－Ｄ）、ＭＩＭ：６０６９３６。

【0173】

（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３２１２
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３２０３．１ ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：２７ＰＭ
相互参照
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ．８（７）：１９８７－１９９１（１９８９），ＡＭ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５－５６５（１９９１））、ＵＳ２００３／２２４４１１（請求項１）、ＷＯ２００３／０８３０４１（実施例１）、ＷＯ２００３／０３４９８４（請求項１２）、ＷＯ２００２／８８１７０（請求項２、５２－５３頁）、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図５８）、ＷＯ２００２／１６４１３（請求項１、９４－９５、１０５頁）、ＷＯ２００２／２２８０８（請求項２、図１）、ＵＳ５８５４３９９（実施例２、１７－１８欄）、ＵＳ５７９２６１６（図２）、ＭＩＭ：１８７３９５。

【0174】

（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２６００４．１ ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５７８６．１ ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
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Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８－２１２５）、Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７，１０４７－１０６６，１９８８、Ｍｏｏｒｅ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，９１９４－９１９８，１９８７、Ｂａｒｅｌ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５－１０３１，１９９８、Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３，５６３９－５６４３，１９８６、Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１－５３２０、ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）、ＵＳ２００４／００５５３８（実施例１）、ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）、ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）、ＷＯ９１／０２５３６（図９．１－９．９）、ＷＯ２００４／０２０５９５（請求項１）、受入番号：Ｐ２００２３、Ｑ１３８６６、Ｑ１４２１２、ＥＭＢＬ、Ｍ２６００４、ＡＡＡ３５７８６．１。

【0175】

（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６２６．２ ＧＩ：９０１９３５８９
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ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：５３ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６－４１３１、Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８－３０７６、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１－１６２５）、ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）、ＷＯ２００３／０８７７６８、ＵＳ２００４／１０１８７４（請求項１、１０２頁）、ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）、ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）、ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項５、１５頁）、ＵＳ５６４４０３３、ＷＯ２００３／０４８２０２（請求項１、３０６頁及び３０９頁）、ＷＯ９９／５８６５８、ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）、ＷＯ２０００／５５３５１（請求項１１、１１４５－１１４６頁）、ＭＩＭ：１４７２４５。

【0176】

（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０３０７６４．３ ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月３０日、１２：３０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿１１０３９１．２ ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月３０日、１２：３０ＡＭ
相互参照
ＡＹ３５８１３０）、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５－２２７０（２００３），Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４（２）：８７－９５（２００２），Ｂｌｏｏｄ ９９（８）：２６６２－２６６９（２００２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２－９７７７（２００１），Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２００１）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８－７７５、ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）、ＷＯ２００３／０７７８３６、ＷＯ２００１／３８４９０（請求項５、図１８Ｄ－１－１８Ｄ－２）、ＷＯ２００３／０９７８０３（請求項１２）、ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項２５）、ＭＩＭ：６０６５０９。

【0177】

（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１１７３０．１ ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ７５４９３．１ ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２－１１３９）、Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９，２３０－２３４，１９８６、Ｓｅｍｂａ Ｋ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７－６５０１，１９８５、Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６５，８６９－８８０，２００４、Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，３６４２２－３６４２７，１９９９、Ｃｈｏ Ｈ．－Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１，７５６－７６０，２００３、Ｅｈｓａｎｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５，４２６－４２９、ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）、ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）、ＷＯ２００４／００９６２２、ＷＯ２００３／０８１２１０、ＷＯ２００３／０８９９０４（請求項９）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＵＳ２００３／１１８５９２、ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）、ＷＯ２００３／０５５４３９（請求項２９、図１Ａ－Ｂ）、ＷＯ２００３／０２５２２８（請求項３７、図５Ｃ）、ＷＯ２００２／２２６３６（実施例１３、頁/９５－１０７）、ＷＯ２００２／１２３４１（請求項６８、図７）、ＷＯ２００２／１３８４７（７１－７４頁）、ＷＯ２００２／１４５０３（１１４－１１７頁）、ＷＯ２００１／５３４６３（請求項２、４１－４６頁）、ＷＯ２００１／４１７８７（１５頁）、ＷＯ２０００／４４８９９（請求項５２、図７）、ＷＯ２０００／２０５７９（請求項３、図２）、ＵＳ５８６９４４５（請求項３、３１－３８欄）、ＷＯ９６３０５１４（請求項２、５６－６１頁）、ＥＰ １４３９３９３（請求項７）、ＷＯ２００４／０４３３６１（請求項７）、ＷＯ２００４／０２２７０９、ＷＯ２００１／００２４４（実施例３、図４）、受入番号：Ｐ０４６２６、ＥＭＢＬ、Ｍ１１７６７、ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ、Ｍ１１７６１、ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ２０１１０１７７０９５
例えば、配列番号３（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ－Ｈ３）、配列番号１０４及び／又は配列番号６（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ－Ｌ２）、及び配列番号８（ＣＤＲ－Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲに対して、全体で少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む抗体、ここで、抗ＨＥＲ２抗体又は抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ２０１００１１９５１１
例えば、ＡＴＣＣ受入番号：ＰＴＡ－１０３５５、ＰＴＡ－１０３５６、ＰＴＡ－１０３５７、ＰＴＡ－１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）、及びＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群より選択される抗体由来の６つのＣＤＲ全てを含むＨＥＲ２に、又はこれらＣＤＲと同一であるか又はこれらＣＤＲからの改変が２つ以下であるＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）－ＵＳ６，０５４，２９７、ＡＴＣＣ受入番号ＣＲＬ－１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ２０１１０１１７０９７
例えば、配列番号１５及び１６、配列番号１７及び１８、配列番号２３及び２４及びＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－１２２１５、ＨＢ－１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ－１２６９７を参照。
ＵＳ２００９０２８５８３７
ＵＳ２００９０２０２５４６
例えば、ＡＴＣＣ受入番号：ＨＢ－１２２１５、ＨＢ－１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ－１２６９８。
ＵＳ２００６００８８５２３
－例えば、ＡＴＣＣ受入番号：ＨＢ－１２２１５、ＨＢ－１２２１６
－例えば、それぞれ配列番号３及び４の可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む抗体。
－例えば、配列番号１５及び２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、並びに配列番号１６及び２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ２００６００１８８９９
－例えば、ＡＴＣＣ受入番号：（７Ｃ２）ＨＢ－１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ－１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ－１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ－１２６９７。
－例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体、又はその、脱アミド及び／又は酸化変異体。
ＵＳ２０１１／０１５９０１４
－例えば、配列番号１”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
－例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ２００９０１８７００７
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ－ＦｃＡｂ －Ｇａｏ Ｊ．，ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ．２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６－４１を参照。
・Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ２０１１０２１７３０５
・Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＆ Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ －Ｌｉｕ ＨＱ．，ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６－８。

【0178】

（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１８７２８．１ ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９９０７．１ ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３，５９－６６，１９８８、Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９－９６，１９８８、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９－１６９０３，２００２、ＷＯ２００４／０６３７０９、ＥＰ １４３９３９３（請求項７）、ＷＯ２００４／０４４１７８（実施例４）、ＷＯ２００４／０３１２３８、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）、ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７、４２７頁）、ＷＯ２００２／６０３１７（請求項２）、受入番号：Ｐ４０１９９、Ｑ１４９２０、ＥＭＢＬ、Ｍ２９５４１、ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ、Ｍ１８７２８。

【0179】

（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：００ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：００ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９－１６９０３（２００２））、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３、８５－８７頁）、ＪＰ０５００３７９０（図６－８）、ＷＯ９９／４６２８４（図９）、ＭＩＭ：１７９７８０。

【0180】

（２０）ＩＬ２０Ｒ－α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１８４９７１．１ ＧＩ：６０１３３２４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、１０：００ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＦ０１３２０．１ ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、１０：００ＰＭ
相互参照
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５－２２７０，２００３、Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５，８０５－８１１，２００３、Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４，９－１９，２００１、Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５－３５４９，２００１、Ｐａｒｒｉｓｈ－Ｎｏｖａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４７５１７－４７５２３，２００２、Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．，ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７－１２６２４、Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．，ｅｔ ａｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６－２０１０、ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）、ＵＳ２００４／００５３２０（実施例５）、ＷＯ２００３／０２９２６２（７４－７５頁）、ＷＯ２００３／００２７１７（請求項２、６３頁）、ＷＯ２００２／２２１５３（４５－４７頁）、ＵＳ２００２／０４２３６６（２０－２１頁）、ＷＯ２００１／４６２６１（５７－５９頁）、ＷＯ２００１／４６２３２（６３－６５頁）、ＷＯ９８／３７１９３（請求項１、５５－５９頁）、受入番号：Ｑ９ＵＨＦ４、Ｑ６ＵＷＡ９、Ｑ９６ＳＨ８、ＥＭＢＬ、ＡＦ１８４９７１、ＡＡＦ０１３２０．１。

【0181】

（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ２２９０５３．１ ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、１２：５８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＧ２３１３５．１ ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、１２：５８ＡＭ
相互参照
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６，１３９－１４７，２０００、Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５－２２７０，２００３、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９－１６９０３，２００２、ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）、ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）、ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）。

【0182】

（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４４４２．６ ＧＩ：１１１１１８９７９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、０４：４３ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４４３３．２ ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、０４：４３ＰＭ
相互参照
Ｃｈａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６（６），１０５７－１０６１（１９９１），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（５）：８９７－９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９－３４５（１９９８），Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７－２４４（２０００））、ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２０００５３２１６（請求項１、４１頁）、ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）、ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）、ＷＯ２００３００４５２９（１２８－１３２頁）、ＷＯ２０００５３２１６（請求項１、４２頁）、ＭＩＭ：６００９９７。

【0183】

（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＸ０９２３２８．１ ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年１月２６日、０７：３７ＡＭ
相互参照
ＵＳ２００４／０１０１８９９（請求項２）、ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）、ＷＯ２００４０００２２１（図３）、ＵＳ２００３／１６５５０４（請求項１）、ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例２）、ＵＳ２００３／０６５１４３（図６０）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、２９９頁）、ＵＳ２００３／０９１５８０（実施例２）、ＷＯ２００２／１０１８７（請求項６、図１０）、ＷＯ２００１／９４６４１（請求項１２、図７ｂ）、ＷＯ２００２／０２６２４（請求項１３、図１Ａ－１Ｂ）、ＵＳ２００２／０３４７４９（請求項５４、４５－４６頁）、ＷＯ２００２／０６３１７（実施例２、３２０－３２１頁、請求項３４、３２１－３２２頁）、ＷＯ２００２／７１９２８（４６８－４６９頁）、ＷＯ２００２／０２５８７（実施例１、図１）、ＷＯ２００１／４０２６９（実施例３、１９０－１９２頁）、ＷＯ２０００／３６１０７（実施例２、２０５－２０７頁）、ＷＯ２００４／０５３０７９（請求項１２）、ＷＯ２００３／００４９８９（請求項１）、ＷＯ２００２／７１９２８（２３３－２３４頁、４５２－４５３頁）、ＷＯ０１／１６３１８。

【0184】

（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ２９７４３６．１ ＧＩ：９３６７２１１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１１：２５ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＢ９７３４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＢ９７３４７．１ ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１１：２５ＡＭ
相互参照
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１７３５－１７４０，１９９８、Ｇｕ Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，１２８８－１２９６，２０００、ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３－７８８、ＷＯ２００４／０２２７０９、ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）、ＵＳ２００４／０１８５５３（請求項１７）、ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）、ＷＯ２００２／８１６４６（請求項１、１６４頁）、ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０、２８８頁）、ＷＯ２００１／４０３０９（実施例１、図１７）、ＵＳ２００１／０５５７５１（実施例１、図１ｂ）、ＷＯ２０００／３２７５２（請求項１８、図１）、ＷＯ９８／５１８０５（請求項１７、９７頁）、ＷＯ９８／５１８２４（請求項１０、９４頁）、ＷＯ９８／４０４０３（請求項２、図１Ｂ）、受入番号：Ｏ４３６５３、ＥＭＢＬ、ＡＦ０４３４９８、ＡＡＣ３９６０７．１。

【0185】

（２５）ＧＥＤＡ
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２６０７６３．１ ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＰ１４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＰ１４９５４．１ ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２４ＡＭ
相互参照
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様（ｐａｒｔｎｅｒｌｉｋｅ）タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１－ホモ・サピエンス（ヒト）、ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）、ＷＯ２００３／０００８４２（請求項１）、ＷＯ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）、ＵＳ２００３／１９４７０４（請求項４５）、ＧＩ：３０１０２４４９。

【0186】

（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１１６４５６．１ ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＤ２５３５６．１ ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４４ＰＭ
相互参照
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１－ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３（５５３７），２１０８－２１１１（２００１）、ＷＯ２００４／０５８３０９、ＷＯ２００４／０１１６１１、ＷＯ２００３／０４５４２２（実施例、３２－３３頁）、ＷＯ２００３／０１４２９４（請求項３５、図６Ｂ）、ＷＯ２００３／０３５８４６（請求項７０、６１５－６１６頁）、ＷＯ２００２／９４８５２（１３６－１３７欄）、ＷＯ２００２／３８７６６（請求項３、１３３頁）、ＷＯ２００２／２４９０９（実施例３、図３）、ＭＩＭ：６０６２６９、ＮＰ＿４４３１７７．１、ＮＭ＿０５２９４５＿１、ＡＦ１３２６００。

【0187】

（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年９月１１日、１１：２４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＢ１５４８９
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年９月１１日、１１：２４ＰＭ
相互参照
Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７－１４６、ＷＯ２００３／０７２０３６（請求項１、図１）、ＩＭ：１０７２６６、ＮＰ＿００１７６２．１、ＮＭ＿００１７７１＿１。

【0188】

（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ５２７８５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ５２７８５．１ ＧＩ：２９７７８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０９ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ３６９８８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ３６９８８．１ ＧＩ：２９７７９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０９ＡＭ
相互参照
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４５（６２７０），７４－７７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＣＤ２２
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ－２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２、Ｂリンパ球細胞接着分子、ＢＬ－ＣＡＭ、ＣＤ２２抗原、Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１４、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
・Ｇ５／４４（イノツズマブ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｊａｎ、５４（１）：１１－２４。
・エプラツズマブ －Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６（１０）：１３４１－５３，２００６。

【0189】

（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１７８３．３ ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７７４．１ ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：４８ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０８８８０８、ＵＳ２００３／０２２８３１９、ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）、ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項４、１３－１４頁）、ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）、ＷＯ９２／０７５７４（図１）、ＵＳ５６４４０３３、Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６－１５３１、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６２１－１６２５、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７－２９５、Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１－１４６、Ｙｕ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３－６３７、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ（１９８８）ＥＭＢＯ Ｊ．７（１１）：３４５７－３４６４。

【0190】

（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ－２感染、並びに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たす）。３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７１６
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４９ＰＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４９ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４／０４００００、ＷＯ２００４／０１５４２６、ＵＳ２００３／１０５２９２（実施例２）、ＵＳ６５５５３３９（実施例２）、ＷＯ２００２／６１０８７（図１）、ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、２６９頁）、ＷＯ２００１／７２８３０（１２－１３頁）、ＷＯ２０００／２２１２９（実施例１、１５２－１５３頁、実施例２、２５４－２５６頁）、ＷＯ９９／２８４６８（請求項１、３８頁）、ＵＳ５４４００２１（実施例２、４９－５２欄）、ＷＯ９４／２８９３１（５６－５８頁）、ＷＯ９２／１７４９７（請求項７、図５）、Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５－２７９９、Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ（１９９５）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３－７７９。

【0191】

（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））、２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２１２０
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、０４：４６ＰＭ
相互参照
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９－２８４７、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１－４１３、Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３－４４１、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９－１６９０３、Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９－８７６６、Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５５：１－１３、Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２－５１９、ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）、ＵＳ６１５３４０８（３５－３８欄）、ＵＳ５９７６５５１（１６８－１７０欄）、ＵＳ６０１１１４６（１４５－１４６欄）、Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６－６８、Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１－１４１１９

【0192】

（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）、４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２５６１
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４１ＡＭ
ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２５５２．２ ＧＩ：２８４１６９３３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４１ＡＭ
相互参照
Ｌｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１８（１－２）：１９５－１９９、ＷＯ２００４／０４７７４９、ＷＯ２００３／０７２０３５（請求項１０）、Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１０：１６５－１７３、ＷＯ２００２／２２６６０（請求項２０）、ＷＯ２００３／０９３４４４（請求項１）、ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）、ＷＯ２００３／０２９２７７（８２頁）

【0193】

（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７８２
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：４３ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）、ＷＯ２００３／０２６４９３（５１－５２頁、５７－５８頁）、ＷＯ２０００／７５６５５（１０５－１０６頁）、Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０－４８７７、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９－１６９０３。

【0194】

（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）。６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５５８２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５５８２．２ ＧＩ：１６７５５５１２６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２日、０１：５０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５５７３
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２日、０１：５０ＰＭ
相互参照
ＵＳ２００２／１９３５６７、ＷＯ９７／０７１９８（請求項１１、３９－４２頁）、Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９－３０４、Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５－２８２２、ＷＯ２００３／０８３０４７、ＷＯ９７／４４４５２（請求項８、５７－６１頁）、ＷＯ２０００／１２１３０（２４－２６頁）。

【0195】

（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０５２９３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０５２９３８．４ ＧＩ：２２６９５８５４３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２日、０１：４３ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿４４３１７０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿４４３１７０．１ ＧＩ：１６４１８４１９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２日、０１：４３ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０７７８３６、ＷＯ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ－１～１８－Ｅ－２）、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２－９７７７、ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項８）、ＥＰ １３４７０４６（請求項１）、ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項７）。

【0196】

（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である。転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）。９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ３４３６６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ３４３６６２．１ ＧＩ：１３５９１７０９
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ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＫ３１３２５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＫ３１３２５．１ ＧＩ：１３５９１７１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：１６ＡＭ
相互参照
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５、マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８、ＮＰ＿１１２５７１．１、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）、Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ（２０００）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４－１２７、ＷＯ２００３／０７７８３６、ＷＯ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ－１～１８Ｂ－２）。

【0197】

（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）。３７４ａａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：０５ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ５５７７６
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：０５ＡＭ
相互参照
ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ：２３６７１、ＯＭＩＭ：６０５７３４、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５、ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６、ＷＯ２００４／０７４３２０、ＪＰ ２００４１１３１５１、ＷＯ２００３／０４２６６１、ＷＯ２００３／００９８１４、ＥＰ １２９５９４４（６９－７０頁）、ＷＯ２００２／３０２６８（３２９頁）、ＷＯ２００１／９０３０４、ＵＳ２００４／２４９１３０、ＵＳ２００４／０２２７２７、ＷＯ２００４／０６３３５５、ＵＳ２００４／１９７３２５、ＵＳ２００３／２３２３５０、ＵＳ２００４／００５５６３、ＵＳ２００３／１２４５７９、Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６－１５２、Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ（１９９９）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３－６０２、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４９０７－１２、Ｇｌｙｎｎｅ－Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｏｃｔ １５、９４（２）：１７８－８４。

【0198】

（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ９９４８７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ９９４８７．１ ＧＩ：１９０６６３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３（２），２２７－２３０（１９９３）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＨ１
他の略称：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄａｓｅ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ－アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ１、Ｎ－アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼＩ、ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ、細胞増殖阻害遺伝子２７タンパク質、ホリルポリ－γ－グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、前立腺特異的膜抗原バリアントＦ、プテロイルポリ－γ－グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
ＵＳ７，６６６，４２５：
以下のＡＴＣＣ参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体：ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－１２１０１、ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－１２１０９、ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－１２１２７、及びＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－１２１２６。
Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１、及び２０Ｆ２からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ７，８１１，５６４、Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）．２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３－７２）。
Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１－Ｃ５（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１０４９４）及び９Ｈ１０－Ａ４（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１１４３０）－ＵＳ５，７６３，２０２
ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２－ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ９７６２（ＵＳ７，１３５，３０１）
Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０－ＡＴＣＣ受入番号９７１３１（ＵＳ６，８２４，９９３）、アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１で寄託されるｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によりコードされるアミノ酸配列
Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基が欠けている抗ＰＳＭＡ抗体－ＵＳ７，８７５，２７８
マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０－１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、及びモノクローナル抗体があげられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０－１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、又は４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ６，１５９，５０８に記載される。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ６，１０７，０９０に記載される。その上、Ｊ５９１をヒト化したものをはじめとするヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公報のＷＯ ０２／０９８８９７でさらに詳細に記載される。
他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体も当該分野で記載されており、例えば、ｍＡｂ１０７－１Ａ４（Ｗａｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１－８７６）及びｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１０：４３９－４４４）などがある。
ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、４Ａ３抗体、７Ｆ１２抗体、８Ｃ１２抗体、８Ａ１１抗体、１６Ｆ９抗体、２Ａ１０抗体、２Ｃ６抗体、２Ｆ５抗体、及び１Ｃ３抗体があげられ、これらの抗体は、ＰＣＴ公報のＷＯ０１／０９１９２及びＷＯ ０３／０６４６０６及びＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／６５４，１２５、表題「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、２００５年２月１８日出願に最初に記載されたとおりに単離及び構造特性決定される。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、及び１Ｃ３のＶ_Ｈアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１～９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、及び１Ｃ３のＶ_Ｌアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１０～１８に示す。
他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公報のＷＯ ０３／０３４９０３及びＵＳ２００４／００３３２２９に記載の抗体があげられる。
ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：３Ｆ５．４Ｇ６（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１２０６０）、３Ｄ７－１．Ｉ．（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１２３０９）、４Ｅ１０－１．１４（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１２３１０）、３Ｅ１１（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９２）、及び３Ｇ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８５）からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株－ＵＳ ６，１５０，５０８を参照
ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ－Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｍＡｂ３．９（ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－３２５８という番号で寄託されるハイブリドーマにより産生される）又はｍＡｂ１０．３（ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－３３４７という番号で寄託されるハイブリドーマにより産生される）－ＵＳ ７，８５０，９７１
ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ－ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ ２００８０２８６２８４、表１）
この出願は、ＵＳ１０／３９５，８９４、２００３年３月２１日出願、（ＵＳ７，８５０，９７１）の分割出願である
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ－ｍＡｂ３／Ａ１２、ｍＡｂ３／Ｅ７、及びｍＡｂ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２－９）。

【0199】

（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０５０
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年８月１９日、０１：３７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年８月１９日、０１：３７ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９（１），２５１－２５５（１９９２）、Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６ Ｄｅｃ、１７（１２）：１７３３－４２
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ－１、ＳＳ２Ｒ、ソマトスタチン受容体２型

【0200】

（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月１日、１２：４５ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＡ０４１０７
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月１日、１２：４５ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５（２），８４４－８５２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ５
他の略称：ＳＳ－５－Ｒ
他の名称：ソマトスタチン受容体サブタイプ５、ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４

【0201】

ＡｖＢ６－両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１４６４８ Ｊ０２８２６ Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３（２２），８６１４－８６１８（１９８６）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他の略称：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０により同定される抗原、インテグリンα－Ｖ、インテグリンαＶβ３、インテグリン、αＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）、ビトロネクチン受容体サブユニットα

【0202】

（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００８７９
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４６ＡＭ
相互参照
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２０），１１５０２－１１５０７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ－６
抗体
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，９４３，７４２－ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９及び６．８Ｇ６が、それぞれ、ＡＴＣＣ受入番号ＡＴＣＣ ＰＴＡ－３６４９及び－３６４５で寄託された。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，４６５，４４９－ある実施形態では、この抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、又は７．１Ｃ５により産生される抗体と同じ重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７，５５０，１４２；ＵＳ７，１６３，６８１
例えば、ＵＳ７，５５０，１４２の、配列番号７及び配列番号８に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）

【0203】

（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７（９），３２２１－３２３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他の略称：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：胎便抗原１００
抗体
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ－ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ２０１００３３０１０３；ＵＳ２００８００５７０６３；
ＵＳ２００２０１４２３５９
－例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体：重鎖ＣＤＲ１－ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２－ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３－ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤ Ｙ、及び軽鎖ＣＤＲ１－ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２－ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３－ＱＱＲＳＴＹＰＬＴ。
－欧州培養細胞保存機関（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６で寄託されるハイブリドーマ８０６．０７７。
・Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．：ＵＳ５，０４７，５０７
・Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６，０１３，７７２
・ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７，９８２，０１７；ＵＳ７，６７４，６０５
・ＵＳ７，６７４，６０５
－配列番号１のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、及び配列番号２のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
－配列番号５のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、及び配列番号６のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３
・Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５，４７２，６９３、ＵＳ６，４１７，３３７、ＵＳ６，３３３，４０５
ＵＳ５，４７２，６９３－例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１１２１５
ＵＳ６，４１７，３３７－例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１２２０８
ＵＳ６，３３３，４０５－例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１２２０８
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ：ＵＳ７，５３４，４３１；ＵＳ７，２３０，０８４、ＵＳ７，３００，６４４、ＵＳ６，７３０，３００、
ＵＳ２０１１０１８９０８５
－軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、以下を含む：ＣＤＲ１はＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み、ＣＤＲ２はＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み、及びＣＤＲ３はＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含む。及びこの抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下を含む：ＣＤＲ１はＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み、ＣＤＲ２はＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み、及びＣＤＲ３はＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ２０１００２２１１７５、ＵＳ２００９００９２５９８、ＵＳ２００７０２０２０４４、ＵＳ２０１１００６４６５３、ＵＳ２００９０１８５９７４；ＵＳ２００８００６９７７５。

【0204】

（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、１１：１２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、１１：１２ＡＭ
相互参照
Ｄｅａｎ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８（６０４４），３８５－３８８（１９８５）
他の情報
公式記号：ＭＥＴ
他の略称：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ－Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦ受容体、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ＳＦ受容体、肝細胞増殖因子受容体、ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ、癌原遺伝子ｃ－Ｍｅｔ、散乱因子受容体、チロシン－タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２０１０００４０６２９
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）受入番号ＰＴＡ－５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により産生される抗体、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により産生される抗体、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により産生される抗体、又はＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により産生される抗体。
・Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２００５００５４０１９
例えば、配列番号２の配列中、Ｘ２がグルタミン酸であり、及びＸ４がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、並びに配列番号４の配列中、Ｘ８がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；又は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ２００６００３５９０７
・Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ２０１００１２９３６９
・Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５，６８６，２９２、ＵＳ２０１０００２８３３７、ＵＳ２０１０００１６２４１、ＵＳ２００７０１２９３０１、ＵＳ２００７００９８７０７、ＵＳ２００７００９２５２０、ＵＳ２００６０２７０５９４、ＵＳ２００６０１３４１０４、ＵＳ２００６００３５２７８、ＵＳ２００５０２３３９６０、ＵＳ２００５００３７４３１
ＵＳ５，６８６，２９２－例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ－１１８９４及びＡＴＣＣ ＨＢ－１１８９５
ＵＳ２０１０００１６２４１－例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ－１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）又はＨＢ－１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
・Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ ＲＭ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５－７４。
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０１７５８６０
－例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列（重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号５８の２６～３５番、５０～６５番、及び９８～１０２番残基である）、並びに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列（軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列は、配列番号３７の２４～３９番、５５～６１番、及び９４～１００番残基である）を含む抗体。
・Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ２００４０１６６５４４
・Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ２０１１０２３９３１６、ＵＳ２０１１００９７２６２、ＵＳ２０１００１１５６３９
・Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１２９４８１－例えば、受入番号ＫＣＬＲＦ－ＢＰ－００２１９又は受入番号ＫＣＬＲＦ－ＢＰ－００２２３を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１０４１７６－例えば、受入番号：ＫＣＬＲＦ－ＢＰ－００２２０を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部：ＤＮ－３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９－５７
・Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｊｉａｏ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１－５４。

【0205】

（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２５），１５２８６－１５２９３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＭＵＣ１
他の略称：ＲＰ１１－２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ－６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－１／ＳＥＣ、ＭＵＣ－１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原、Ｈ２３抗原、肺癌関連抗原ＤＦ３、癌関連ムチン、エピシアリン、ｋｒｅｂｓ ｖｏｎ ｄｅｎ Ｌｕｎｇｅｎ－６；ムチン１（膜貫通）、ムチン－１；ピーナッツ反応性尿ムチン、多型上皮ムチン、腫瘍関連上皮ムチン、腫瘍関連上皮膜抗原、腫瘍関連ムチン
抗体
・ＡｌｔａＲｅｘ－Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ６，７１６，９６６－例えば、ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－９７５のハイブリドーマにより産生されるＡｌｔ－１抗体。
・ＡｌｔａＲｅｘ－Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ７，１４７，８５０
・ＣＲＴ：５Ｅ５ －Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．，ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６－１０７，２００６、ＨＭＦＧ２ －Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７，５４７６－５４８２（１９８７）、ＷＯ２０１５／１５９０７６を参照。
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ－ＭＡＢ：ＧＴ－ＭＡＢ２．５－ＧＥＸ（Ｗｅｂサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ－ｇｅｘ）
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７，２０２，３４６
-例えば、抗体ＭＪ－１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７０ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５２８６、モノクローナル抗体ＭＪ－１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７１ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５２８７、モノクローナル抗体ＭＪ－１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７２ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５２８８、又はモノクローナル抗体ＭＪ－１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７３ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ－５３０２
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ６，６５３，１０４
・Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ７，８９７，３５１
・リージェンツ大学（ＣＡ）：ＵＳ７，１８３，３８８、ＵＳ２００４０００５６４７、ＵＳ２００３００７７６７６。
・Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８，０２１，８５６
・ロシア国立癌研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ －Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ．２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３－７０
・ブラウンシュバイク技術大学：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６－Ｂ７、ＨＴ１８６－Ｄ１１、ＨＴ１８６－Ｇ２、ＨＴ２００－３Ａ－Ｃ１、ＨＴ２２０－Ｍ－Ｄ１、ＨＴ２２０－Ｍ－Ｇ８）－Ｔｈｉｅ Ｈ．，ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１

【0206】

（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２月２日，２０１１年、１０：１５ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２月２日，２０１１年、１０：１５ＡＭ
相互参照
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９（１０），２８７７－２８８８（１９９４）
他の情報
公式記号：ＣＡ９
他の略称：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ－ＩＸ、Ｐ５４／５８Ｎ、ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０、ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０、炭酸デヒドラターゼＩＸ、炭酸脱水酵素９、カルボニックデヒドラターゼ、膜抗原ＭＮ、ｐＭＷ１、腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ２００４００１８１９８
・Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸ Ａｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ－Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
・Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７，４６２，６９６
・Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ ｍＡｂ－Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０－９
・ハーバード大学医学大学院：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０、及びＧ１２５。Ｘｕ Ｃ．，ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所（Ｂａｙｅｒ）－ＵＳ５，９５５，０７５
-例えば、Ｍ７５（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１１１２８）又はＭＮ１２（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１１６４７）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ７，８１６，４９３
-例えば、ハイブリドーマＶＵ－Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶＵ－Ｍ７５は、アメリカ培養細胞系統保存機関にＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８で寄託された）；ハイブリドーマＶ／１０－ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶ／１０－ＶＵは、ベルギー微生物保存機関（ＢＣＣＭ）の国際寄託当局に、受入番号ＬＭＢＰ ６００９ＣＢで寄託され、ゲント大学（ゲント、ベルギー）にある分子生物学研究所プラスミドコレクション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ－Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ）（ＬＭＢＰ）に加えられた）。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ２００８０１７７０４６、ＵＳ２００８０１７６３１０、ＵＳ２００８０１７６２５８、ＵＳ２００５００３１６２３
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０２５２７３８
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７，６９１，３７５－例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＳＣ ２５２６により産生される抗体。
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ２０１１０１２３５３７；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．，ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０－５
・Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ２００９０１６２３８２

【0207】

（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｂａｔｒａ ＳＫ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１－１２５９。
抗体：
・ＵＳ７，６２８，９８６及びＵＳ７，７３６，６４４（Ａｍｇｅｎ）
－例えば、配列番号１４２及び変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列＆配列番号１４４及び変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・ＵＳ２０１００１１１９７９（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１、
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２、並びに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３。
・ＵＳ２００９０２４００３８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも１本の重鎖又は軽鎖ポリペプチドを有する抗体：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、及びそれらのいかなる組み合わせ。
・ＵＳ２００９０１７５８８７（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・ＵＳ２００９０１５６７９０（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチド又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、及びそれらのいかなる組み合わせ。
・ＵＳ２００９０１５５２８２、ＵＳ２００５００５９０８７、及びＵＳ２００５００５３６０８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・ＭＲ１－１（ＵＳ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）
例えば、配列番号１８の配列を有し、ＣＤＲ３ＶＨにＳ９８Ｐ－Ｔ９９Ｙ、及びＣＤＲ３ＶＬにＦ９２Ｗの置換がある、変異型抗体。
・Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５、５５（１４）：３１４０－８；Ｄｕｋｅ）
・ＵＳ２００９０３１１８０３（ハーバード大学）
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号９、及び軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号３
・ＵＳ２００７０２７４９９１（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる、ハーバード大学）
例えば、軽鎖及び重鎖について、それぞれ、配列番号３及び９
・ＵＳ６，１２９，９１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号１、２、３、４、５、及び６。
・ｍＡｂ ＣＨ１２ －Ｗａｎｇ Ｈ．，ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ｊａｎ、２６（１）：７３－８０（上海市腫瘤研究所）。
・ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ －Ｇｕｐｔａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０ Ｏｃｔ ７、１０：７２（スタンフォード大学医療センター）。
・ｍＡｂ Ｕａ３０ －Ｏｈｍａｎ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２００２ Ｍａｒ－Ａｐｒ、２３（２）：６１－９（ウプサラ大学）。
・Ｈａｎ ＤＧ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ．２０１０ Ｊａｎ、３０（１）：２５－９（西安交通大学）。

【0208】

（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（８），２７９７－２８００（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３３
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ－３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）、ｇｐ６７、骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン
抗体
・Ｈ１９５（リンツズマブ）－Ｒａｚａ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６－４４、ＵＳ６，７５９，０４５（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
・ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）：４５１５－４５１９（１９８１），Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７，８５１６－８５２２（１９８２）
ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４，３２１１－３２１７（１９９０）
・ＵＳ６，５９０，０８８（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１及び配列番号２並びにＡＴＣＣ受入番号９７５２１
・ＵＳ７，５５７，１８９（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１～３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域並びに配列番号４～６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその断片。

【0209】

（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月１０日、１２：４３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月１０日、１２：４３ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３（２）：７１２－７（１９８９）
他の情報
公式記号：ＣＤ１９
他の略称：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２、分化抗原ＣＤ１９:
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４ －Ａｌ－Ｋａｔｉｂ ＡＭ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８－４５。
・４Ｇ７：Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５－４７
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７－８６の図３に記載の配列
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ－５５１－Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３－２２
・Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ－４０１－Ｈｏｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４
・ＵＳ７，１０９，３０４（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）の配列及びｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）の配列を含む抗体
・ＵＳ７，９０２，３３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１、配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２、及び配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３という軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、並びに配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１、配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２、及び配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３という重鎖ＣＤＲ配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）及び定常部配列を含み、１又はそれ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体又は抗原結合断片。
・Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ－１３４２ －ＣａｒｄａｒｅｌｌｉＰＭ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７－６５。
・ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ－２０８／ＸｍＡｂ－５５７４ －Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５－４３
・ＵＳ７，９６８，６８７（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体又は抗原結合断片。
・４Ｇ７ ｃｈｉｍ －Ｌａｎｇ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２－５（テュービンゲン大学）
例えば、ＵＳ２０１２００８２６６４の図６及び配列番号８０
・浙江大学医学院：２Ｅ８－Ｚｈａｎｇ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５－８

【0210】

（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月９日、０４：５９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月９日、０４：５９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９４（６ ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ－３２Ｓ（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他の略称：ＲＰ１１－５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ－２受容体サブユニットα、ＩＬ－２－ＲＡ、ＩＬ－２Ｒサブユニットα、ＩＬ２－ＲＡ、ＴＡＣ抗原、インターロイキン－２受容体サブユニットα、ｐ５５
抗体
・ＵＳ６，３８３，４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
・ＵＳ６，５２１，２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号７中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含む、又は全体で１つの配列としてこれらのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、全体で１つの配列として配列番号７、８、及び９と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ－Ｒｅｃｈ ＡＪ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９－１０６（Ｒｏｃｈｅ）

【0211】

（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ７６１２５．１ ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２４３．１ ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（１０），５０１６－５０３１（１９９１）；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２），５９０－５９６（１９９２）
他の情報
公式記号：ＡＸＬ
他の略称：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子、ＡＸＬトランスフォーミング配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン－タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
・ＹＷ３２７．６Ｓ２ －Ｙｅ Ｘ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４－６４。（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
・ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）

【0212】

（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８（３），４２１－４２７（１９９２）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他の略称：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ－１
他の名称：ＣＤ３０Ｌ受容体、Ｋｉ－１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０、リンパ球活性化抗原ＣＤ３０、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８

【0213】

（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）－ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：４０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：４０ＡＭ
相互参照
Ｌａａｂｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２（７），１１４７－１１５４（１９９４）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の略称：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７

【0214】

（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ（癌精巣抗原）
相互参照
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４－８２、Ｌｉｍ ＳＨ．，ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ．２０１２；２（１）：２９－３５。

【0215】

（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０４：４９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０４：４９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｋｏｗｓｋａ－Ｌａｔａｌｌｏ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．４（８），１２８８－１３０３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＦＵＴ３
他の略称：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ－ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ、α－（１，３／１，４）－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型α－４－フコシルトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ

【0216】

（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年４月１日、０３：３４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年４月１日、０３：３４ＰＭ
他の情報
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の略称：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ－５
他の名称：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、ＣｌＥＣＴ及びＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質、上皮増殖因子受容体５

【0217】

（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４２ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４２ＰＭ
相互参照
Ｔｉｎｇ Ｊ．，ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７（４），２７５－２８６（１９８８）
他の情報
公式記号：ＨＳＰＡ５
他の略称：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ｋＤａグルコース制御タンパク質、小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質

【0218】

（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２３日、０８：５４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２３日、０８：５４ＡＭ
相互参照
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３），４４７－４５６（１９９３）
他の情報
公式記号：ＣＤ７０
他の略称：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド、ＣＤ２７－Ｌ；ＣＤ７０抗原、Ｋｉ－２４抗原、表面抗原ＣＤ７０、腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
・ＣＤ７０に対するＭＤＸ－１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）
・ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１－８０；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ２００６００８３７３６の配列番号１、２、１１、及び１２、並びに図１を参照。

【0219】

（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＢＫ４２１６１
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２５日、０３：００ＰＭ
■ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
○ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３６６７
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２２日、０３：３８ＰＭ
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３６５８
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２２日、０３：３８ＰＭ
■プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
○ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００６０１７
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００６００８
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
■・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ

【0220】

（５８）ＡＳＧ－５
相互参照
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３）
抗体
・抗ＡＧＳ－５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）

【0221】

（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４１ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４１ＰＭ
相互参照
Ｊｉｎ－Ｈｕａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２），４１２－４１５（１９９７）
他の情報
公式記号：ＥＮＰＰ３
他の略称：ＲＰ５－９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ－ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ－ＮＰＰ３、ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）、ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３、ｇｐ１３０ＲＢ１３－６、ホスホジエステラーゼＩβ、ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３、ホスホジエステラーゼ－Ｉβ

【0222】

（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２８日、１２：３９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２８日、１２：３９ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６（１０），２０２０－２０３１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＰＲＲ４
他の略称：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：涙腺プロリンリッチタンパク質、鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４、プロリンリッチポリペプチド４、プロリンリッチタンパク質４

【0223】

（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年、９月２日、０１：５０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年、９月２日、０１：５０ＰＭ
相互参照
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２７），１７９１２－１７９１８（１９９１）、Ｓｉｎｇｈ Ｓ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９（３），１４５５－１４６３（１９９１）
他の情報
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の略称：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ－Ｃ、ＳＴＡ受容体、グアニリルシクラーゼＣ、ｈＳＴＡＲ、熱安定性エンテロトキシン受容体、腸管グアニル酸シクラーゼ（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）

【0224】

（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：Ｎｏｖ ３０，２００９ ０４：３５ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：Ｎｏｖ ３０，２００９ ０４：３５ＰＭ
相互参照
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１－２）：１６－３０
他の情報
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他の略称：ＬＩＶ－１
他の名称：ＬＩＶ－１タンパク質、エストロゲン制御型、ＺＩＰ－６、エストロゲン制御タンパク質ＬＩＶ－１、溶質輸送体ファミリー３９（金属イオン輸送体）、メンバー６、溶質輸送体ファミリー３９メンバー６、亜鉛輸送体ＺＩＰ６、ｚｒｔ－及びＩｒｔ－様タンパク質６

【0225】

（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ－ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１０：２７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１０：２７ＡＭ
相互参照
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４４５（３），２５７－２７０（１９９９）
他の情報
・公式記号：ＴＰＢＧ
・他の略称：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４癌胎児性抗原、５Ｔ４癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質、５Ｔ４癌トロホブラスト（ｏｎｃｏｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ）糖タンパク質
・ＷＯ２０１５／１５５３４５を参照。

【0226】

（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３２ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６０６．３ ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３２ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ ５０（７），１１１９－１１３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＮＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原、神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．，ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４－４０１）
例えば、マウスＮ９０１抗体をヒト化したものを参照。Ｒｏｇｕｓｋａ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９－９７３の図１ｂ及び図１ｅを参照。

【0227】

（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
相互参照
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５－８５１，１９８９；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７－２１５４７，１９９１
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１－２２、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２００８０１３８８９８Ａ１の配列番号１及び２を参照

【0228】

（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５０１３．１ ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２５）、１４８９３－１４９０１（１９８９）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＲ１
他の略称：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ－α、ＫＢ細胞ＦＢＰ、成人葉酸結合タンパク質、葉酸結合タンパク質、葉酸受容体α、葉酸受容体、成人型、卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ－Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）

【0229】

（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１０ＡＭ
相互参照
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０（１），７３－８１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他の略称：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖タンパク質ＮＭＢ、糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質、オステオアクチビン、膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３－８２）
例えば、ＥＰ １８２７４９２の配列番号２２、２４、２６、３１、３３、及び３５を参照

【0230】

（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：２４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：２４ＰＭ
相互参照
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２（８），６６２１－６６２８（１９９８）
他の情報
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他の略称：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ－１、ＫＩＭ－１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ－１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメインタンパク質１、Ｔ細胞膜タンパク質１、腎臓損傷分子１

【0231】

（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１
相互参照
Ｐａｒｒｙ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７－４０５

【0232】

（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１（Ｖ－ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、０８：４０ＡＭ
相互参照
Ｓｉｃａ ＧＬ．，ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９－６１
他の情報
公式記号：ＶＴＣＮ１
他の略称：ＲＰ１１－２２９Ａ１９．４、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４、Ｂ７スーパーファミリーメンバー１、Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ、Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ、Ｖ－ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１、免疫同時刺激タンパク質Ｂ７－Ｈ４

【0233】

（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００８年１１月２８日、０１：５１ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００８年１１月２８日、０１：５１ＰＭ
相互参照
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．ＢｉｏＣｈｅｍ．１１９（２），２３５－２３９（１９９６）
他の情報
公式記号：ＰＴＫ７
他の略称：ＣＣＫ－４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌キナーゼ４、不活性チロシン－タンパク質キナーゼ７、偽チロシンキナーゼ受容体（ｐｓｅｕｄｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）７、チロシン－タンパク質キナーゼ様７

【0234】

（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２９日、０２：０８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２９日、０２：０８ＰＭ
相互参照
Ｓｃｈｗａｒｔｚ－Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０（３），９０５－９１４（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３７
他の略称：ＧＰ５２－４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原、細胞分化抗原３７、白血球抗原ＣＤ３７、白血球表面抗原ＣＤ３７、テトラスパニン－２６、ｔｓｐａｎ－２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９－６８）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７－ＳＭＩＰ（Ｇ２８－１ ｓｃＦｖ－Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００７；１１０：２５６９－２５７７）
例えば、ＵＳ２０１１０１７１２０８Ａ１の配列番号２５３を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）

【0235】

（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１（シンデカン１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１２：０９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１２：０９ＰＭ
相互参照
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．，ｅｔ ａｌ ＡＭ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４－６３
他の情報
公式記号：ＳＤＣ１
他の略称：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の名称：ＣＤ１３８抗原、ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体、シンデカンプロテオグリカン１、シンデカン－１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）－（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０，２０１０；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ／２０１０／１２８０８７）
例えば、ＵＳ２００９０２３２８１０の配列番号１及び２を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ－Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８－３６９６）
例えば、ＵＳ２００９０１７５８６３Ａ１の配列番号１及び２を参照

【0236】

（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３０ＰＭ
相互参照
Ｋｕｄｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３（２４），８８２７－８８４１（１９８５）
他の情報
公式記号：ＣＤ７４
他の略称：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ－ＧＡＭＭＡ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖、ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連インバリアント鎖、ＨＬＡ－ＤＲ－γ、Ｉａ－関連インバリアント鎖、ＭＨＣ ＨＬＡ－ＤＲγ鎖、クラスＩＩ抗原のγ鎖、ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（ミラツズマブ）－Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１－９）
例えば、ＵＳ２００４０１１５１９３の配列番号１９、２０、２１、２２、２３、及び２４を参照
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ－ＣＤ７４（ウェブサイトを参照）

【0237】

（７５）クローディン－ＣＬ（クローディン）
相互参照
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｍａｙ；５４（５）：４３１－４５，Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５－７０）
ヒトでは、このファミリーの中の２４のメンバーが記載される－文献中の参照を参照。

【0238】

（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．，ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ．２０１２；１７（１）：３１－５０
他の情報
公式記号：ＥＧＦＲ
他の略称：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ－ｅｒｂ－ｂ）癌遺伝子ホモログ、細胞増殖抑制タンパク質４０、細胞増殖誘導タンパク質６１、癌原遺伝子ｃ－ＥｒｂＢ－１、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－１
抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（アービタックス）－Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５－６５。
例えば、ＵＳ６２１７８６６、ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照。
Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（ベクティビックス）－Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３－８９
例えば、ＵＳ６２３５８８３の配列番号２３～３８を参照。
Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ －Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７－７４。
ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）－Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．，ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ．２００９ Ｊａｎ－Ｆｅｂ；１（１）：４１－８。
例えば、ＵＳ５８９１９９６の配列番号２７～３４を参照。

【0239】

（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）－ＥＲＢＢ３（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＰＭ
相互参照
Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１３），４９０５－４９０９（１９９０）
他の情報
公式記号：ＥＲＢＢ３
他の略称：ＥｒｂＢ－３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ－ＢＦ－１、ｃ－ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３－Ｓ、ｐ１８０－ＥｒｂＢ３、ｐ４５－ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５－ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ－ＥｒｂＢ－３、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３、チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ－１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５－２４９４）
例えば、ＵＳ２０１１０２８１２９の配列番号１、２、３、４、５、６、７、及び８を参照。

【0240】

（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１７ＰＭ
相互参照
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（５），１１９５－１２０２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他の略称：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰ受容体、ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ３０、ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ６２、ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８、ＲＯＮ変異型Ｅ２Ｅ３、ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ、マクロファージ刺激タンパク質受容体、ｐ１８５－Ｒｏｎ、可溶性ＲＯＮ変異型１、可溶性ＲＯＮ変異型２、可溶性ＲＯＮ変異型３、可溶性ＲＯＮ変異型４

【0241】

（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：５９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：５９ＰＭ
相互参照
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６），１６８９９－１６９０３（２００２）
他の情報
公式記号：ＥＰＨＡ２
他の略称：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：エフリンＡ型受容体２、上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ、可溶性ＥＰＨＡ２変異型１、チロシン－タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２－２５７０）
例えば、ＵＳ２００９０３０４７２１Ａ１の図７及び図８を参照。

【0242】

（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐａｎｎｉｎｇ ４－ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、１１：１６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、１１：１６ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１），２０８－２１２（１９８８）
他の情報
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他の略称：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ－１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１、ＣＤ２０抗原、ＣＤ２０受容体、白血球表面抗原Ｌｅｕ－１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ－Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ．２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１－８２。
例えば、ＵＳ５７３６１３７、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－６９１１９を参照。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ－Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８－５５。
例えば、ＵＳ２００９０１６９５５０Ａ１の配列番号２、４、及び５を参照。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ－Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７－５５。
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２の配列番号１、２、３、４、５、及び６を参照。

【0243】

（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ（テネイシンＣ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３３ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３３ＰＭ
相互参照
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（５），２８１８－２８２３（１９９１）、Ｓｉｒｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９（３），５２５－５３１（１９９１）
他の情報
公式記号：ＴＮＣ
他の略称：１５０－２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ－Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０－２２５、サイトタクチン、神経膠腫関連細胞外基質抗原、ヘキサブラキオン（テネイシン）、筋腱間抗原、ニューロネクチン（ｎｅｕｒｏｎｅｃｔｉｎ）、テネイシン、テネイシン－Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２－７）及びＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８－３３）
例えば、ＵＳ７９６８６８５の配列番号２９、３５、４５、及び４７を参照。

【0244】

（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０９：２２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０９：２２ＡＭ
相互参照
Ｓｃａｎｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１（１２），５６５７－５６６１（１９９４）
他の情報
公式記号：ＦＡＰ
他の略称：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａ黒色腫膜結合ゼラチナーゼ、膜内在性セリンプロテアーゼ、セプラーゼ

【0245】

（８３）ＤＫＫ－１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７），１９４６５－１９４７２（１９９９）
他の情報
公式記号：ＤＫＫ１
他の略称：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ－１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質－１、ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１様、ｄｉｃｋｋｏｐｆ－様タンパク質１、ｄｉｃｋｋｏｐｆ－関連タンパク質１、ｈＤｋｋ－１
抗体
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１－３７９）
例えば、ＵＳ２０１２００５２０７０Ａ１の配列番号１００及び１０８を参照。

【0246】

（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．２１（７），１６７７－１６８４（１９９１）
他の情報
公式記号：ＣＤ５２
他の略称：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ－１抗原、ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ－１抗原）、ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ－１抗原）、ケンブリッジ病理学（ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）１抗原、精巣上体分泌タンパク質Ｅ５、ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）－Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ受入番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照

【0247】

（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２４ＡＭ
相互参照
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２（３－４），３０２－３０７（２００１）
他の情報
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他の略称：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質、ＣＤ２サブセット１、ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞、ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞、膜タンパク質ＦＯＡＰ－１２、新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質、タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３－２０１５）
例えば、ＵＳ２０１１０２０６７０１の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、及び１６を参照。

【0248】

（８６）エンドグリン－ＥＮＧ（エンドグリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：３６ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：３６ＰＭ
相互参照
Ｒｉｕｓ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２（１２），４６７７－４６９０（１９９８）
公式記号：ＥＮＧ
他の情報
他の略称：ＲＰ１１－２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原

【0249】

（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０２ＡＭ
相互参照
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０（６０５７），７７－８１（１９８６）
他の情報
公式記号：ＡＮＸＡ１
他の略称：ＲＰ１１－７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）、アネキシン－１、カルパクチンＩＩ、カルパクチン－２、クロモビンディン（ｃｈｒｏｍｏｂｉｎｄｉｎ）－９、リポコルチンＩ、ｐ３５、ホスホリパーゼＡ２抑制タンパク質

【0250】

（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１１），６６８２－６６８５（１９９１）
他の情報
公式記号ＶＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ－１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１

【0251】

抗体配列
抗インテグリンαｖβ６
ＲＨＡＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0252】

ＲＨＣＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0253】

ＲＨＦ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0254】

ＲＨＦＢ６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0255】

ＲＨＡＹ１００ｂＰ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0256】

ＲＫＦ
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0257】

ＲＫＦＬ３６Ｌ５０
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0258】

ＲＫＣ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0259】

抗ＣＤ３３
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0260】

ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0261】

抗ＣＤ１９
ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ

【0262】

ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＫ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

【0263】

抗Ｈｅｒ２
ハーセプチンＶＨ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0264】

ハーセプチンＶＬ鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0265】

抗ＣＤ２５
シムレクトＶＫ（バシリキシマブとしても既知）
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

【0266】

シムレクトＶＨ
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ

【0267】

抗ＰＳＭＡ
脱免疫化ＶＨ’１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ

【0268】

脱免疫化ＶＫ’１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ

【0269】

脱免疫化ＶＨ１’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0270】

脱免疫化ＶＨ２’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0271】

脱免疫化ＶＨ３’５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0272】

脱免疫化ＶＨ４’５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0273】

脱免疫化ＶＫ１’５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ

【0274】

脱免疫化ＶＫ２’５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0275】

脱免疫化ＶＫ３’５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0276】

脱免疫化ＶＫ４’５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0277】

脱免疫化ＶＫ ＤＩ’５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ

【0278】

脱免疫化ＶＨ ＤＩ’５
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0279】

ヒト化ＲＨＡ’５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0280】

ヒト化ＲＨＢ’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0281】

ヒト化ＲＨＣ’５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0282】

ヒト化ＲＨＤ’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0283】

ヒト化ＲＨＥ’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0284】

ヒト化ＲＨＦ’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0285】

ヒト化ＲＨＧ’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0286】

ヒト化ＲＫＡ’５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0287】

ヒト化ＲＫＢ’５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0288】

ヒト化ＲＫＣ’５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0289】

ヒト化ＲＫＤ’５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0290】

ヒト化ＲＫＥ’５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0291】

ヒト化ＲＫＦ’５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0292】

ヒト化ＲＫＧ’５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0293】

親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５－３５０４３、ＷＯ０１／４５７４６）。本発明の抗体は、以下に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質を含み、それらは全て本明細書中、参照として援用される：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５－３５０４３の表ＩＩＩ及び表ＩＶ、３５０３８頁、（ｉｉ）ＵＳ２００４／０００１８２７の［００７６］、及び（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６の１２－１３頁。

【0294】

１つの実施形態では、抗体は、腫瘍関連抗原α_νβ_６に特異的な標的に対して産生される。

【0295】

細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出又は精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、又は複合体の一部分としてのいずれかで標識化しうる。標識として、ビオチン標識が可能である。他の実施形態では、細胞結合剤は、放射性同位体で標識しうる。

【0296】

リガンド単位へのリンカー単位の接続
リガンド単位は、ジスルフィド結合を通してリンカー単位に接続される。

【0297】

１つの実施形態では、リガンド単位と薬物リンカーとの間の接続は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基と、薬物リンカー単位のマレイミド基との間で形成される。

【0298】

リガンド単位のシステイン残基は、接続を形成するためのリンカー単位の官能基との反応に利用可能でありうる。他の実施形態では、例えば、リガンド単位が抗体であるとき、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与しうる。これらの鎖間結合は、例えば、リンカー単位の官能基との反応の前に、ＤＴＴによる抗体の処理によって、遊離チオール基に変換されうる。

【0299】

ある実施形態では、システイン残基が、抗体の重鎖又は軽鎖に導入される。抗体の重鎖又は軽鎖における、置換によるシステイン挿入の位置として、公開される米国特許出願第２００７－００９２９４０号及び国際特許公開公報ＷＯ２００８０７０５９３に記載されるものがあげられ、これらの文献は、本明細書に援用される。

【0300】

治療方法
本発明の化合物は、治療方法で使用しうる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要とする治療対象に、治療上有効量の式ＩＩの複合体を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。当該有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも改善でもよい。実際に投与される量並びに投与の速度及び時間経過は、治療されようとしているものの性質及び重篤度に依存するだろう。治療の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医及び他の医師の責任能力の範囲内である。

【0301】

複合体は、治療しようとする症状に応じて、単独で投与することも、又は他の治療と、同時又は順次で併用投与することもできる。治療及び療法の例として、化学療法（例えば薬物をはじめとする活性作用剤の投与）、手術、及び放射線療法があげられるが、これらに限定されない。

【0302】

本発明による、及び本発明に従って使用するための、医薬組成物（薬学的組成物）は、活性成分、すなわち式Ｉの複合体の他に、当業者に周知である薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、又は他の材料を含むことができる。当該材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。担体又は他の材料の詳細な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は、経口でもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、又は静脈内注射によるものでもよい。

【0303】

経口投与用の医薬組成物（薬学的組成物）は、錠剤、カプセル剤、粉剤、又は液状の形状が可能である。錠剤は、固形担体又はアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物（液状薬学的組成物）は、一般に、液状担体、例えば、水、石油、動物油若しくは植物油、鉱物油、又は合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖若しくは他の糖溶液、又はグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールも含めうる。カプセル剤は、固形担体、例えばゼラチンを含むことができる。

【0304】

静脈内注射、皮膚注射、又は皮下注射、あるいは患部への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形をとることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、及び安定性を有する。当業者なら、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することが容易にできる。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、及び／又は他の添加剤も、必要に応じて、含ませうる。

【0305】

複合体は、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療するのに用いられうる。「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞又は異常細胞の望ましくない又は制御不能の細胞増殖に関係し、当該増殖は、インビトロかインビボにおける、望ましくない、例えば腫瘍形成又は過形成性の増殖である。

【0306】

増殖性症状の例として、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖があげられるが、これらに限定されず、当該細胞増殖として、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び粥状動脈硬化があげられるが、これらに限定されない。対象となる他のがんとして、血液系、悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、並びにサブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層及び小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、並びにＢ又はＴ細胞由来の他のがんがあげられるが、これらに限定されない。

【0307】

自己免疫疾患の例として以下があげられる：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、及び毛細血管拡張症）、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン－ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性腺機能不全。

【0308】

ある実施形態では、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、若しくは移植片対宿主病）、又はＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、若しくは慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を含む。ある実施形態では、自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。

【0309】

ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約４ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５～約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0310】

薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合する場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１～８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、及び８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合する。複合体の組成として、１～８つの範囲の薬物と複合する細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合する場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１～８０つの薬物（Ｄ）の範囲が可能であるが、上限を４０、２０、１０、又は８とするのが好適でありうる。複合体の組成として、１～８０、１～４０、１～２０、１～１０、又は１～８の範囲の薬物と複合する細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。

【0311】

複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などの従来法で特性決定しうる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定しうる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定しうる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３－８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合するのか、例えば重鎖又は軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、及び特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。当該技法は、他の型の複合体にも応用可能である。

【0312】

抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよく、又は、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよい。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性を引き起こす、又は細胞透過性の喪失を引き起こす可能性ができる。

【0313】

通常、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカーともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有しうる。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応しうる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応しうる。一般に、抗体は、薬物部分と連結しうる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分又は全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、当該様式として以下があげられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカーのモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間又は温度を制限する、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾の部分的又は制限的還元条件。

【0314】

ある特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２－イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入しうる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１又はそれ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（又はその断片）に反応性チオール基を導入しうる。ＵＳ７５２１５４１は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。

【0315】

抗体の反応性部位にあり、鎖間又は分子間ジスルフィド架橋を形成しないシステインアミノ酸は、操作しうる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９、ＵＳ７５２１５４１、ＵＳ７７２３４８５、ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミド又はα－ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分及びＰＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成しうる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、知ることができる。薬物積載量は、制御しうる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、通常、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖又は軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量が、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。

【0316】

抗体の１つより多い求核又は求電子基が薬物リンカー中間体、又はリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離しうる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離しうるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣでも、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。

【0317】

したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１又はそれ以上のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合する可能性がある。

【0318】

１つの実施形態では、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１～２０の範囲である。ある実施形態では、この範囲は、１～８、２～８、２～６、２～４、及び４～８から選択される。

【0319】

ある実施形態では、細胞結合剤あたり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。

【0320】

一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、これらの考察は、参照により本明細書に援用される：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（頁１４～３０）、
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（頁３～１０）、
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（頁２８～２９）、及び
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（頁３０～３９）。

【0321】

合成経路
Ｒ^２０及びＲ^２１が、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素－炭素二重結合を形成する式Ｉの本発明の化合物は、以下の式ＩＩ：

【化22】

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｒ^１１ｂ、Ｙ、Ｙ’及びＲ”は、式Ｉの化合物について定義される通りであり、Ｒ^ＬＬは、Ｒ^Ｌの前駆体である）
の化合物から合成されうる。この方法は、Ｒ^Ｌが式ＩＩＩａのものである式Ｉの化合物に特に適用可能である。これらの化合物について、Ｒ^ＬＬは、通常、Ｒ^Ｌの部分、例えば、以下の式ＩＩＩａ’：

【化23】

の基である。かかる場合において、反応は、基Ｇ^Ｌを付加することを含む。第２の所要のステップは、Ｐｒｏｔ^Ｏ基の除去である。

【0322】

式２の化合物は、以下の式３：

【化24】

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｒ^１１ｂ、Ｙ、Ｙ’及びＲ”は、式Ｉの化合物について定義される通りであり、Ｒ^{ＬＬ－Ｐｒｏｔ}は、Ｒ^ＬＬの保護された形態であり、Ｐｒｏｔ^Ｎは、Ｒ^ＬＬ保護基に直交する単純な窒素保護基（例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ）を表す）の化合物のＲ^ＬＬ基を脱保護して作製されうる。

【0323】

式３の化合物は、以下の式４：

【化25】

の閉環によって作製されえ、ここで、閉環は、例えばスワーンによる酸化によって行われる。

【0324】

式４の化合物は、以下の式５：

【化26】

の化合物から、２つの保護基の段階的付加によって合成されうる。これは、最終化合物においてイミノ結合を結果として生じうるアミノ基の単純な保護により（例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃにより）、続いて、他方のアミノ基における所望の保護基の導入により達成されうる。

【0325】

Ｒ^Ｌが式ＩＩＩｂのものである式Ｉの化合物は、同様にして合成されてよいが、完全なＲ^Ｌ基は、保護される前駆体の使用によるよりもむしろ式５の化合物から開始して導入されてよい。

【0326】

式５の化合物は、既知の方法、例えば、ＷＯ２０１１／１３０５９８に開示される方法によって合成されてよい。

【0327】

代替的には、式４の化合物は、実施例３において示される、単量体経路によって合成されうる。

【0328】

Ｒ^２０及びＲ^２１が、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素－炭素二重結合を形成しない式Ｉの本発明の化合物は、上記経路の修飾によってなされうる。

【0329】

薬物複合体の合成
複合体は、先に記載されるように調製されうる。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８－７８４）に記載されるように薬物リンカー化合物に複合化されうる。簡潔には、ｐＨ７．４で５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳにおける抗体（４～５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングされ、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、０℃まで冷却され、抗体チオールあたり１．５当量のマレイミド薬物－リンカーによってアルキル化される。１時間後、反応は、５当量のＮ－アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物－リンカーは、ＰＤ－１０カラム上でのゲル濾過によって除去される。ＡＤＣは、次いで、０．２２μｍシリンジフィルタを通して滅菌される。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定されうる。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度の決定に用いてよく、ＲＰ－ＨＰＬＣは、残存するＮＡＣクエンチ薬物－リンカーのレベルの決定に用いられうる。

【0330】

さらなる優先事項
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてよく、又は、単一の態様に関していてよい。優先事項は、いかなる組み合わせで一つに組み合わされてよい。

【0331】

ある実施形態では、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、及びＹ’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、及びＹと同じ基から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、及びＹ’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、及びＹと同じである。

【0332】

Ｎ１０’－Ｃ１１’
ある実施形態では、Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、ＯＨ、ＯＲ^Ａであり、ここで、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^２１は、ＯＨである。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ^２１は、ＯＲ^Ａであり、ここで、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^Ａは、メチルである。

【0333】

ある実施形態では、Ｒ^２０及びＲ^２１は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素－炭素二重結合を形成する。

【0334】

ある実施形態では、Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、ＳＯ_ｚＭであり、ここで、ｚは、２若しくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｍは、一価の薬学的に許容可能なカチオンであり、Ｎａ^＋であってよい。さらに、ある実施形態では、ｚは、３である。

【0335】

ある実施形態では、Ｒ^２０は、Ｈであり、Ｒ^２１は、Ｈである。

【0336】

ある実施形態では、Ｒ^２０が（ｄ－ｉｉｉ）であるとき、例えばＲ^Ｚに直交して、ベンゼン環にさらなるニトロ基が存在していてよい。

【0337】

ある実施形態では、Ｒ^２１は、ＯＨ若しくはＯＲ^Ａであり、ここで、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルであり、Ｒ^２０は、以下の：

【化27】

から選択され、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ_２－ＮＨ－は、ジペプチドを表す。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸のいずれの組み合わせでもよい。ジペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位であってよい。

【0338】

１つの実施形態では、ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ_２－ＮＨ－は、
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－、
から選択され、
Ｃｉｔはシトルリンである。

【0339】

好ましくは、ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ_２－ＮＨ－は、
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－
から選択される。

【0340】

最も好ましくは、ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ_２－ＮＨ－は、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－又は－Ｖａｌ－Ａｌａ－である。

【0341】

参照により本明細書に援用される、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９に記載されるものを含めた他のジペプチド組み合わせが用いられうる。

【0342】

１つの実施形態では、適切な場合、アミノ酸側鎖が誘導体化される。例えば、アミノ酸側鎖のアミノ基又はカルボキシ基が誘導体化されてよい。

【0343】

１つの実施形態では、リシンなどの側鎖アミノ酸のアミノ基ＮＨ_２は、ＮＨＲ及びＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化形態である。

【0344】

１つの実施形態では、アスパラギン酸などの側鎖アミノ酸のカルボキシ基ＣＯＯＨは、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ及びＣＯＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化形態である。

【0345】

１つの実施形態では、適切な場合、アミノ酸側鎖が化学的に保護される。側鎖保護基は、以下に考察される基であってよい。本発明者らは、保護されたアミノ酸配列が酵素によって開裂可能であることを確立させた。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能であることが確立された。

【0346】

アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該分野において周知であり、上記のように、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇに記載される。さらなる保護基ストラテジーは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＷｕｔｓにおけるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓにおいて提示される。

【0347】

可能な側鎖保護基を、反応性側鎖官能基を有するアミノ酸に関して以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ、
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ、
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ－ＯＭｅ、Ｂｚｌ－Ｍｅ、Ｔｒｔ、
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ、
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ、
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ－Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ａｌｌｏｃ、
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、
Ｔｈｒ：Ｂｚ、
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ、
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ－Ｂｒ。

【0348】

１つの実施形態では、側鎖保護は、存在する場合、キャッピング基として、又はその部分として付与される基と直交するように選択される。そのため、側鎖保護基の除去は、キャッピング基、又は、キャッピング基の部分であるいずれの保護基官能基も除去しない。

【0349】

本明細の他の実施形態では、選択されるアミノ酸は、反応性側鎖官能基を有さないアミノ酸である。例えば、アミノ酸は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、及びＶａｌから選択されうる。

【0350】

Ｌ^１がジペプチドを含むとき、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ_１－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ_２－ＮＨ－が同じジペプチドであることが本発明において特に好ましい。

【0351】

他の好ましいＲ^２０基として：

【化28】

及び

【化29】

があげられる。

【0352】

二量体連結
ある実施形態では、Ｙ及びＹ’は、両方がＯである。

【0353】

ある実施形態では、Ｒ”は、置換基を有さないＣ_３－７アルキレン基である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ”は、Ｃ_３、Ｃ_５又はＣ_７アルキレンである。特に、Ｒ”は、Ｃ_３又はＣ_５アルキレンであってよい。

【0354】

他の実施形態では、Ｒ”は、以下の式：

【化30】

（式中、ｒは、１又は２である）の基である。

【0355】

フェニレン基は、ピリジレン基によって置換されてよい。

【0356】

Ｒ^６～Ｒ^９
ある実施形態では、Ｒ^９は、Ｈである。

【0357】

ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ及びハロから選択され、Ｈ又はハロから選択されうる。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^６は、Ｈである。

【0358】

ある実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択され、ここで、Ｒは、場合によっては、置換されるＣ_１－７アルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクリル及びＣ_５－１０アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくはＣ_１－４アルキル基であってよく、置換されていても置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ_５－６アリール基（例えば、フェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ_２Ｐｈである。特定の対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち－ＮＭｅ_２）、－（ＯＣ_２Ｈ_４）_ｑＯＭｅ（ｑは、０～２である）、モルホリノ、ピペリジニル及びＮ－メチル－ピペラジニルを含めた窒素含有Ｃ_６ヘテロシクリルである。

【0359】

これらの実施形態及び優先事項は、それぞれＲ^９’、Ｒ^６’及びＲ^７’に適用される。

【0360】

Ｒ^１１ｂ
ある実施形態では、Ｒ^１１ｂは、ＯＨである。

【0361】

ある実施形態では、Ｒ^１１ｂは、ＯＲ^Ａであり、ここでＲ^Ａは、Ｃ_１－４アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^Ａは、メチルである。

【0362】

本発明の第一態様のある実施形態では、以下の式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃ：

【化31】

【化32】

【化33】

（式中、
Ｒ^１ａは、メチル及びベンジルから選択され、
Ｒ^Ｌ及びＲ^１１ｂは、上記に定義される通りである）がある。

【0363】

これらの実施形態及び優先事項は、本発明の第二態様にも適用される。

【0364】

リンカー（Ｒ^Ｌ）
ある実施形態では、Ｒ^Ｌは、式ＩＩＩａである。

【0365】

ある実施形態では、Ｒ^ＬＬは、式ＩＩＩａ’である。

【0366】

Ｇ^Ｌ
Ｇ^Ｌは、以下から選択され得、式中、Ａｒは、Ｃ_５－６アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。

【化34】

【0367】

ある実施形態では、Ｇ^Ｌは、Ｇ^Ｌ１－１及びＧ^Ｌ１－２から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｇ^Ｌは、Ｇ^Ｌ１－１である。

【0368】

Ｇ^ＬＬ
Ｇ^ＬＬは、以下から選択され得、式中、Ａｒは、Ｃ_５－６アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。

【化35】

【0369】

ある実施形態では、Ｇ^ＬＬは、Ｇ^{ＬＬ１－１}及びＧ^{ＬＬ１－２}から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｇ^ＬＬは、Ｇ^{ＬＬ１－１}である。

【0370】

Ｘ
Ｘは、

【化36】

であり、
式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５である。

【0371】

ａは、０、１、２、３、４又は５であってよい。ある実施形態では、ａは、０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ａは、０又は１である。さらなる実施形態では、ａは、０である。

【0372】

ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６であってよい。ある実施形態では、ｂは、０～１２である。これらの実施形態のいくつかでは、ｂは、０～８であり、０、２、４又は８であってよい。

【0373】

ｃは、０又は１であってよい。

【0374】

ｄは、０、１、２、３、４又は５であってよい。ある実施形態では、ｄは、０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ｄは、１又は２である。さらなる実施形態では、ｄは、２である。

【0375】

Ｘのある実施形態では、ａは、０であり、ｃは、１であり、ｄは、２であり、ｂは、０～８であってよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂは、０、４又は８である。

【0376】

Ｑ
１つの実施形態では、Ｑは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であってよい。

【0377】

１つの実施形態では、Ｑは、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択され、Ｃｉｔは、シトルリンである。

【0378】

１つの実施形態では、Ｑは、ジペプチド残基を含む。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸のいかなる組み合わせであってよい。ある実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーであるとき、ジペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。ジペプチドは、次いでカテプシンの認識部位となる。

【0379】

１つの実施形態では、Ｑは、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^ＮＨ、及び
^ＣＯ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^ＮＨ
から選択され、
Ｃｉｔはシトルリンである。

【0380】

好ましくは、Ｑは、
^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^ＮＨ
から選択される。

【0381】

最も好ましくは、Ｑは、^ＣＯ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^ＮＨ、^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^ＮＨ及び^ＣＯ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^ＮＨから選択される。

【0382】

対象となる他のジペプチド組み合わせとして、
^ＣＯ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－^ＮＨ、
^ＣＯ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－^ＮＨ、及び
^ＣＯ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－^ＮＨ
があげられる。

【0383】

参照により本明細書に援用される、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９に記載されるものを含めた他のジペプチド組み合わせが用いられうる。

【0384】

ある実施形態では、ＱＸは、トリペプチド残基である。トリペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸のいかなる組み合わせであってよい。ある実施形態では、トリペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーであるとき、トリペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。トリペプチドは、次いでカテプシンの認識部位となる。

【0385】

１つの実施形態では、適切な場合、アミノ酸側鎖が化学的に保護される。側鎖保護基は、以下に考察される基であってよい。保護されるアミノ酸配列は、酵素によって開裂可能である。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能である。

【0386】

アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該分野において周知であり、上記のように、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇに記載される。

【0387】

ある実施形態では、Ｒ^Ｌは、式ＩＩＩｂである。

【0388】

ある実施形態では、Ｒ^ＬＬは、式ＩＩＩｂ’である。

【0389】

Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成する。

【0390】

ある実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２はともに、Ｈである。

【0391】

ある実施形態では、Ｒ^Ｌ１が、Ｈであり、Ｒ^Ｌ２が、メチルである。

【0392】

ある実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２はともに、メチルである。

【0393】

ある実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピレン基を形成する。

【0394】

ある実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロブチレン基を形成する。

【0395】

基ＩＩＩｂでは、ある実施形態では、ｅは、０である。他の実施形態では、ｅは、１であり、ニトロ基は、環のいかなる利用可能な位置にあってよい。これらの実施形態のいくつかでは、オルト位にある。これらの実施形態の他のものにおいて、パラ位にある。

【0396】

１つの特定の実施形態では、本発明の第一態様は、以下の式Ｉｄ：

【化37】

（式中、Ｑは、
（ａ）－ＣＨ_２－、
（ｂ）－Ｃ_３Ｈ_６－、及び
（ｃ）

【化38】

から選択される）
の化合物を含む。

【0397】

１つの特定の実施形態では、本発明の第二態様は、薬物リンカー（Ｄ^Ｌ）が以下の式（Ｉｄ’）：

【化39】

（式中、Ｑは、
（ａ）－ＣＨ_２－、
（ｂ）－Ｃ_３Ｈ_６－、及び
（ｃ）

【化40】

から選択される）である。

【0398】

本発明のある実施形態では、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい。

【化41】

【0399】

他の実施形態では、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい。

【化42】

【実施例】

【0400】

一般的情報
フラッシュクロマトグラフィーを、８８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ又は９９．９％ＤＣＭ／ＭｅＯＨのいずれかから開始して、カラムから全てのＵＶ活性成分（２１４及び２５４ｎｍで検出）が溶出されるまで、勾配をつけた溶出を使用してＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ１（商標）を使用して実施した。勾配は、ＵＶ活性材料の実質的な溶出が観察されたときはすぐに手動で維持した。画分は、純度について、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。他に特に記載がないかぎり、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光又はヨウ素蒸気で行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、ＶＷＲ，Ｕ．Ｋ．から購入し、精製することなく使用した。他に特に記載がないかぎり、全ての純度の高い化合物は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ又はＴＣＩ Ｅｕｒｏｐｅから購入した。ＰＥＧ化試薬は、Ｓｔｒａｔｅｃｈ ＵＫを通してＱｕａｎｔａ ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ ＵＳから得た。

【0401】

^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（登録商標）４００分光計において得た。カップリング定数を、ヘルツ（Ｈｚ）で引用する。化学シフトを、百万分率（ｐｐｍ）で、テトラメチルシランからの低磁場で記録する。スピン多重度を、ｓ（一重項）、ｂｓ（ブロード一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）及びｍ（多重項）として記載する。

【0402】

（反応モニタリング及び純度決定のための）分析用のＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった。ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）／Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）ＬＣＭＳ－２０２０を使用して実施した。使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ_２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ_３ＣＮ）であった。定期的な３分間実行のための勾配：初期組成の５％Ｂを２５秒間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに１分３５秒の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで５０秒間保持し、次いで５％Ｂへと５秒で戻し、そこで５秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は３．０分であった。１５分間実行のための勾配：初期組成の５％Ｂを１分間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに９分の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで２分間保持し、次いで５％Ｂへと１０秒で戻し、そこで２分５０秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は１５．０分であった。流速は０．８ｍＬ／分（３分間実行）及び０．６ｍＬ／分（１５分間実行）であった。検出は２５４ｎｍであった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備した５０℃のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ（定期的な３分間実行）、及びＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備したＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８－ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ（１５分間実行）。

【0403】

分取ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった。逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＦＬＣ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μＣ１８カラム（５０℃）１５０×２１．２ｍｍを使用したＳｈｉｍａｚｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）機において行った。使用した溶出液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ_２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ_３ＣＮ）であった。全てのＵＦＬＣ実験を勾配条件で実施した：
方法Ａ：初期組成の１３％Ｂを１５分の期間をかけて６０％Ｂに増加させ、次いで２分間かけて１００％Ｂに増加させた。組成を１００％Ｂで１分間保持し、次いで０．１分で１３％Ｂに戻し、そこで１．９分間保持した。勾配実行の合計継続時間は２０．０分であった。流れは２０．０ｍＬ／分であり、検出は２５４及び２８０ｎｍであった。
方法Ｂ：初期組成の１３％Ｂを１７分の期間をかけて７０％Ｂに増加させて２分間維持し、次いで０．１分で１３％Ｂに戻し、そこで１．９分間保持した。勾配実行の合計継続時間は２０．０分であった。流れは２０．０ｍＬ／分であり、検出は２２３ｎｍであった。
方法Ｃ：初期組成の１３％Ｂを１５分の期間をかけて７５％Ｂに増加させ、次いで２分間かけて１００％Ｂに増加させた。組成を１００％Ｂで１分間保持し、次いで０．１分で１３％Ｂに戻し、そこで１．９分間保持した。勾配実行の合計継続時間は２０．０分であった。流速は２０．０ｍＬ／分であり、検出は２５４及び２８０ｎｍであった。

【0404】

実施例１

【化43】

【化44】

【化45】

（ａ）（（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ２）
ＤＭＦ（１２滴）を、ビス－ニトロ安息香酸Ｉ１（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（５．６ｍＬ、８．２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で１６時間撹拌させた。溶媒の大部分を真空蒸発によって除去し、得られた濃縮された溶液を最少量の脱水ＤＣＭに再溶解し、ジエチルエーテルで摩砕した。得られた黄色沈殿物を真空濾過によって収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空オープンにおいて４０℃で１時間乾燥させた。固体の酸塩化物を、（Ｓ）－（＋）－２－ピロリジンメタノール（５．０ｇ、４．９ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．０ｍＬ、１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、－４０℃（ドライアイス／ＣＨ_３ＣＮ）で少量に分けて添加した。１時間撹拌した後、保持時間１．３３分で（ＥＳ＋ｍ／ｚ６５５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、６３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．）もっぱら所望の生成物のみであることによってＬＣ／ＭＳによって判定して、反応が完了した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、純粋な生成物Ｉ２を黄色固体として得た（１３．６ｇ、収率１００％）。

【0405】

（ｂ）（（２Ｓ，２’Ｓ）－（４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロベンゾイル））ビス（ピロリジン－１，２－ジイル））ビス（メチレン）ジアセタート（Ｉ３）
Ａｃ_２Ｏ（４．４７ｍＬ、４．８３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を、ビス－アルコールＩ２（１３．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．１７ｍＬ、４．０８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃（氷／アセトン）で滴加した。反応混合物を加温させ、室温で１時間後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．５５分で（ＥＳ＋ｍ／ｚ７４０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、７１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．）、反応の完了及び所望の生成物への適切な変換が示された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、粗ビス－アセタートＩ３を黄色固体として得（１４．４ｇ、収率９４％）、これは、さらに精製することなく次のステップに供するのに満足できる純度のものであった。

【0406】

（ｃ）（（２Ｓ，２’Ｓ）－（４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－メトキシベンゾイル））ビス（ピロリジン－１，２－ジイル））ビス（メチレン）ジアセタート（Ｉ４）
１０％ Ｐｄ－Ｃ（１３２ｍｇ）の試料をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で注意深く処理してスラリーを得、これを、水素化容器において、ニトロ化合物Ｉ３（１．３２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。Ｐａｒｒ（登録商標）装置を使用して、混合物を水素ガスで１０ｐｓｉまで処理し、室温で振とうし、次いで真空において脱気し、このプロセスをさらに２回繰り返した。容器に水素ガスを４５ｐｓｉまで充填し、振とうし、圧力を水素の消費下で維持した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、反応が３時間後に不完全であることが示され、これを４５ｐｓｉで３日間（週末）振とうし、この時間の後、生成物への満足できる変換が、保持時間＝１．３２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．で達成された。反応混合物を真空において脱気し、次いで、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、粗ビス－アニリンＩ４を黄色がかった発泡物として得（１．１ｇ、収率９１％）、これは、８％の不純物を含有したが、さらに精製することなく次のステップに供した。

【0407】

（ｄ）（（Ｓ）－１－（４－（３－（４－（（Ｓ）－２－（アセトキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－アミノ－５－メトキシベンゾイル）ピロリジン－２－イル）メチルアセタート（Ｉ５）
Ｂｏｃ_２Ｏ（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ビス－アニリンＩ４（１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を加熱し、７５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．３２分、Ｉ％＝３０における未反応の出発物質、及び保持時間１．８１分、Ｉ％＝２１、ＥＳ＋ｍ／ｚ８７９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、８５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．で、ビス－Ｂｏｃ物質と併せて、保持時間１．５８分、Ｉ％＝５０、ＥＳ＋ｍ／ｚ７７９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、７５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．で、所望のモノＢｏｃ生成物Ｉ５が示された。反応混合物を室温まで冷却させ、ＴＨＦを真空蒸発によって除去した。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、１００ｍＬ／分）、橙色発泡物としてモノＢｏｃ生成物Ｉ５（５１９ｍｇ、Ｂｏｃ_２Ｏを基準にして収率４６％、９７％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）、未反応のビス－アニリンＩ４（２８５ｍｇ、９５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）及びビス－Ｂｏｃ（２４８ｍｇ、９８％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を得た。

【0408】

（ｅ）（（Ｓ）－１－（４－（３－（４－（（Ｓ）－２－（アセトキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシベンゾイル）ピロリジン－２－イル）メチルアセタート（Ｉ７）
トリホスゲン（３８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、モノＢｏｃ生成物Ｉ５（２．６９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７９１ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た。保持時間１．６６分、ＥＳ＋ｍ／ｚ８３７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、８１５［Ｍ＋Ｈ］^＋．）。混合物をさらなるＴＥＡ（７４０μＬ、５３９ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカーＩ６（１．３４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、カルバマートＩ７への満足できる変換が示された（保持時間１．７４分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１１８２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、１１６０［Ｍ＋Ｈ］^＋．）。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させて、生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマートＩ７（６５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２．９５ｇ、収率７１％）。

【0409】

（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ８）
固体Ｋ_２ＣＯ_３（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、アセタート保護化合物Ｉ７（２．９３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、保持時間１．５７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０９８［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、１０７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．で、所望の生成物によって、ＬＣ／ＭＳによって判定して、反応が完了したようであった。ＭｅＯＨを真空蒸発によって除去し、得られた残渣を水（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス－アルコールＩ８（９７％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２．４４ｇ、収率９０％）。

【0410】

（ｇ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ９）
無水ＤＭＳＯ（７１０μＬ、７８０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、塩化オキサリル（２．７２ｍＬの２．０Ｍ ＤＣＭ溶液、５．４４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、－４５℃（ドライアイス／ＣＨ_３ＣＮ）で滴加した。－４５℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を、ビス－アルコールＩ８（２．４４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液で滴下処理した。－４５℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を、ＴＥＡ（３．１６ｍＬ、２．２９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液で滴下処理した。反応混合物を１．５時間かけて室温に加温させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させて、生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、環化化合物Ｉ９（９５．７％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を黄色がかった発泡物として得た（１．６１ｇ、収率６６％）：ＬＣ／ＭＳ Ｉ９ 保持時間１．４６分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１０９４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．。

【0411】

（ｈ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ１０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．４７ｍｇ、５．６μｍｏｌ）を、ピロリジン（２９μＬ、２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＡｌｌｏｃ化合物Ｉ９（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。アルゴン下、室温で４時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１０分、ＥＳ＋、ｍ／ｚ１０１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、９８８［Ｍ＋Ｈ］^＋．で観察された所望の生成物によって、反応の完了が示された。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。ジエチルエーテルによる摩砕、続いての真空蒸発により粗アミンＩ１０を得（２６１ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製又は分析することなく次のステップに供した。

【0412】

（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ１１）
ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＭＡＬ－ｄＰＥＧ（登録商標）_８－酸（１７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒａｔｅｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びアミンＩ１０（２６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で２．５時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．３８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１５８５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、１５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．で、所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、アミドＩ１１（９１％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２７７ｍｇ、収率６７％）。

【0413】

（ｊ）４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（１）
９５：５ｖ／ｖＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液をＢｏｃ保護化合物Ｉ１１（２６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の粗試料に０℃（氷／アセトン）で添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応は、保持時間１．３０分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋．で所望の生成物のピーク、ＬＣ／ＭＳによって判断して完了したとされた。反応混合物を冷やして保ち、冷却飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に滴加した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、２５ｍＬ／分）、１（８９．６％ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨで溶出）を黄色発泡物として得た（１７０ｍｇ、収率７０％）。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により（方法Ａ）、１を淡黄色発泡物として得た（１０５ｍｇ、収率４３％）：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間５．２５分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋．；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．９３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３－３．４６（ｍ，２８Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ_２Ｏにより不明瞭），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４８－１．６０，ｍ，１５Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【0414】

実施例２

【化46】

【化47】

【化48】

（ａ）（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ１３）
ＤＭＦ（５滴）を、ビス－ニトロ安息香酸Ｉ１２（４．０５ｇ、８．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化オキサリル（１２．３ｍＬの２Ｍ溶液、２４．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をＥｔ_２Ｏで摩砕し、真空オープンにおいて４０℃で３時間乾燥させた。固体の酸塩化物を、（Ｓ）－（＋）－２－ピロリジンメタノール（１．７８ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ、２．２当量）及びｉ－Ｐｒ_２ＮＥｔ（７．１３ｍＬ、４０．９６ｍｍｏｌ、５．０当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、－４０℃（乾燥氷／ＣＨ_３ＣＮ）で少量ずつ添加した。１時間撹拌した後、反応温度が０℃に達し、保持時間１．４４分、ＥＳ＋ｍ／ｚ６６１［Ｍ＋Ｈ］^＋．、６８３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．で所望の生成物のみであることによってＬＣ／ＭＳによって判定して、反応が完了した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、１ＮのＮａＯＨ及び１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて純粋な生成物Ｉ１３を黄色発泡物として得（４．４４ｇ、収率８２％）、これを、さらに精製することなく使用した。

【0415】

（ｂ）（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ１４）
イミダゾール（２．７４ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ、６．０当量）、次いでＴＢＳＣｌ（３．０４ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ビス－アルコールＩ１３（４．４４ｇ、６．７２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で少量ずつ添加した。９０分後、反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中５０～８０％ＥｔＯＡｃ）、生成物Ｉ１４を黄色発泡物として得た（４．８４ｇ、５．４４３ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．１８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ８８９［Ｍ＋Ｈ］^＋、９１１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0416】

（ｃ）（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ１５）
Ｚｎ粉末を、ビス－ニトロ化合物Ｉ１４（１．３２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に０℃で添加した。ＭｅＯＨ中５％ＨＣＯ_２Ｈを０℃で滴加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＣＨＣｌ_３中０～２％ＭｅＯＨ）、生成物Ｉ１５を薄黄色発泡物として得た（３．０９８ｍｍｏｌ、３．７３６ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．０９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋、８２９［Ｍ＋Ｈ］^＋、８５１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0417】

（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（５－（５－アミノ－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ１６）
Ｂｏｃ_２Ｏ（７３４ｍｇ、３．３６２ｍｍｏｌ）を、ビス－アニリンＩ１５（３．０９８ｇ、３．７３６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃ）、モノＢｏｃ生成物Ｉ１６を黄色発泡物として（１．４７４ｇ、Ｂｏｃ_２Ｏを基準にして収率４７％）、また、未反応のビス－アニリンＩ１５（１．０４３ｇ、収率３０％）及びビス－Ｂｏｃ（４１９ｍｇ、収率１５％、ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．３７分）を得た。Ｉ１６のＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．２５分、ＥＳ＋ｍ／ｚ９２９［Ｍ＋Ｈ］^＋、９５１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0418】

（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（５－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－ヒドロキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ１７）
トリホスゲン（１６９ｍｇ、０．５７１０ｍｍｏｌ、０．３６当量）を、モノＢｏｃ生成物Ｉ１６（１．４７４ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（４８６μＬ、３．４８９ｍｍｏｌ、２．２当量）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に－１０℃で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た。保持時間２．３０分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１００９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、９８７［Ｍ＋Ｈ］^＋．）。Ｉ６（８９８ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ_３Ｎ（３３２μＬ、２．３７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。反応物を室温まで徐々に加温し、１６時間撹拌した。１５分のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を、ＳｉＯ_２パッドを通して濾過し（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶出において５％ＭｅＯＨ）、過剰のＩ６を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中２０～８０％ＥｔＯＡｃ）、Ｉ１７を黄色発泡物として得た（１．４３９ｇ、収率６８％）。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．２６分（３分間実行）及び１０．４３分（１５分間実行）ＥＳ＋ｍ／ｚ１３５５［Ｍ＋Ｎａ］^＋、１３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。無視できる量の尿素二量体が観察され（ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１２．１１分、ＥＳ^＋ｍ／ｚ１９０６［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、これを、後の精製ステップにおいて除去した。

【0419】

（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（５－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）ペンチル）オキシ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ１８）
酢酸（１２４μＬ、２．１６０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、３．２００ｍｍｏｌ、３．０当量）の１Ｍ溶液に添加し、その後、Ｉ１７をＴＨＦ（６７ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が不完全であることが示された。ＴＢＡＦ（１．００ｍＬの１Ｍ溶液、１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）によって精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～５％ＭｅＯＨ）、生成物Ｉ１８を薄黄色発泡物として得た（９１６ｍｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．６２分、ＥＳ^＋ｍ／ｚ１１２６［Ｍ＋Ｎａ］^＋、１１０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0420】

（ｇ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ１９）
ＩＢＸ（１．１４ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ、２．２当量）を、ジオールＩ１８（９１６ｍｇ、０．８２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯに溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を３５℃に加温し、６０時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、水性のものをＣＨＣｌ_３で数回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１～８％ＭｅＯＨ）、Ｉ１９を橙色発泡物として得た（９０８ｍｇ、収率９９％）：ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．５０分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、１１００［Ｍ＋Ｈ］^＋．。

【0421】

（ｈ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ２０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．８ｍｇ、１３．６４μｍｏｌ、０．０５０当量）を、ピロリジン（５６μＬ、０．６８１８ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＩ１９（３００ｍｇ、０．２７２７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液にアルゴン下で添加した。３０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加し、混合物を激しく撹拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒに移した。収集した有機相を真空濃縮して橙色発泡物Ｉ２０を得、これを、さらに精製することなく使用した。

【0422】

（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ２１）
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＭＡＬ－ｄＰＥＧ（登録商標）_８－酸（３６０ｍｇ、０．６０７９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒａｔｅｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びアミンＩ２０（６０８ｍｇ、０．５５２６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、Ｉ２０の完全な消費が示された。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＣＨ_２Ｃｌ_２中４～１６％ＭｅＯＨ）、アミドＩ２１を白色固体として得た（７７ｍｇ、純度７９％（ＵＶ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ、２２３ｎｍ）。粗収率８．８％；１０７ｍｇ、純度８８％、粗収率１２％；２２４ｍｇ、純度８６％、粗収率２５％）。

【0423】

（ｊ）４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（２）
９５：５ｖ／ｖＴＦＡ／Ｈ_２Ｏの氷冷溶液（３ｍＬ）をＢｏｃ保護化合物Ｉ２１（１０７ｍｇ、６７．５１μｍｏｌ）の粗試料に０℃（氷／ブライン）で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応は、保持時間１．３８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ７３７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋、７４８［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］^２＋；１４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋で所望の生成物のピーク、ＬＣ／ＭＳによって判定して、完了したとされた。反応混合物を冷やして保ち、冷却飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に滴加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得た。このプロセスをＩ２１の他方のバッチで繰り返し、粗生成物を合わせ、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（方法Ｂ）、凍結乾燥後に２を白色固体として得た（１２６ｍｇ、収率３３％、２２３ｎｍのＵＶにより、純度９６％）：ＬＣ／ＭＳ（３０分間実行）、保持時間＝１０．９６分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

実施例３

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

（ａ）Ｉ２３
このステップは、文献（例えばＷＯ２００５０８５２５９Ａ２；又はＷｅｌｌｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（２００８）２１４７－２１５１を参照）におけるように実施しうる。方法は、ＥｔＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃによる室温でのＰａｒｒ水素添加含む。収率は定量的である。エタノールを２回の蒸発（ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ）によって除去する。

【0425】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（３－（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ２５）
フェノールＩ２３（４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１当量）、１，３－ビス（ブロモメチル）ベンゼンＩ２４（９．４２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１当量）、及びアセトン（４０ｍＬ）の混合物を６０℃で５時間加熱した。完了がＬＣ／ＭＳによって観察された後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ Ｕｌｔｒａ、勾配１２ＣＶ中ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０／７０から８０／２０まで）。収量４．２５ｇ（７５％）。ＬＣ／ＭＳ、３分法、１．８２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６３１．１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００）、分裂ピーク：ＴＨＰジアステレオマー。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６７－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２０－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．８４（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．０１（ｍ，１３Ｈ）。

【0426】

Ｉ２８は文献において公知である（ＷＯ２０１３０５３８７２Ａ１、化合物２、６０頁を参照）

【0427】

（ｃ）（Ｓ）－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（Ｉ２９）
ＥＤＣＩ（１２．４ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、酸Ｉ２８（２０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、１当量）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．０５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に０℃で添加した。冷浴を除去し、反応を室温で３０分間進行させ、このとき、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（５．８７ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（１１．３２ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を、－１０℃においてアルゴン下で迅速に添加した。反応混合物を室温で４０分間～１時間撹拌させ、ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。固体をセライト上で濾過によって除去し、有機相を、ｐＨが４又は５に測定されるまで冷０．１ＭのＨＣｌ水溶液によって洗浄した。有機相を次いで水、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇ Ｕｌｔｒａ；勾配６ＣＶ中２５／７５酢酸エチル／ヘキサンから１００／０酢酸エチル／ヘキサン）。過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、純粋な生成物Ｉ２９を薄黄色発泡物として得た（１５．７ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ１．９２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４５３．１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、３０％；３２８．１５、１００％）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）。

【0428】

（ｄ）（Ｓ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（Ｉ３０）
ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１０．３９ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、２当量）を、アルコールＩ２９（１５．６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１当量）、及びイミダゾール（５．８７ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。過剰の溶媒の濾過及び除去により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＫＰ－Ｓｉｌ ３４０ｇ；１０／９０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンから３０／７０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンまで）、シリルエーテルＩ３０を濃黄色油状物として単離した。収量：１８．９ｇ、９７％。ＬＣ／ＭＳ２．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５６７．５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００％）

【0429】

（ｅ）（Ｓ）－（２－アミノ－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）メタノン（Ｉ３１）
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１．８９ｇ）上でのニトロ化合物Ｉ３０（１８．９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を、加圧下（４５ｐｓｉ）、Ｐａｒｒ装置において６時間水素添加した。反応混合物を、セライトを通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、フィルターパッドを酢酸エチルで濯いだ。過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、続いて高真空下で乾燥して、アミンＩ３１を濃油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、３分法、２．２８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５３７．３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，９．９，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0430】

（ｆ）アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（Ｉ３２）
トリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を、アミンＩ３１（１７．６８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びトリホスゲン（３．５１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、０．３６当量）を脱水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に５℃（氷浴）で添加した。イソシアナート反応の進行を、反応混合物からアリコートを定期的に取り出すこと、メタノールでクエンチすること、及びＬＣ／ＭＳ分析を実施してモニタリングした。一旦イソシアナート形成が完了したら、ａｌｌｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢＯＨ Ｉ６（１８．６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（６．８８ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を脱水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を新たに調製したイソシアナートに迅速に添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌させた。固体を濾過によって除去した。過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をシリカゲルに乾燥負荷し、手動のフラッシュカラムクロマトグラフィー；４０／６０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンから７０／３０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンまで；に供した。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物Ｉ３２ ８．１７ｇを得た（２６．４％）。ＬＣ／ＭＳ、３分法、２．２９分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９６２．４５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋．、１００；９４０．４０（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、３０）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．１５（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２７．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ）。

【0431】

（ｇ）アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（Ｉ３３）
酢酸リチウム（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉ３２（７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１当量）を湿潤ジメチルホルムアミド（６１．２ｍＬ、５０：１ＤＭＦ／水）に溶解させた溶液に添加した。４時間後、反応が完了した。過剰のＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰の酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １００ｇ Ｕｌｔｒａ；勾配、８ＣＶ中４０／６０から８０／２０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン）。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物Ｉ３３を得た（５．１３ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ、３分法、１．８２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７８４．４０（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．１５（ｍ，２Ｈ），５．１４－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．１３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．７１（ｍ，１５Ｈ），０．２３－－０．２０（ｍ，６Ｈ）。

【0432】

（ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（３－（（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ３４）
炭酸カリウム（５８２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｉ２５（２．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びフェノールＩ３３（３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１当量）をアセトン（１８ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。反応物を６３℃で４時間撹拌した。固体を脱脂綿上での濾過によって除去した。アセトンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ Ｕｌｔｒａ、シリカゲル；勾配、８ＣＶ中５０／５０から１００／０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン、８３％から溶出）。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物Ｉ３４を得た（４．７１ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ、３分法、２．０８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３３５．１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、５０）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－４．８４（ｍ，８Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．５９（ｍ，９Ｈ），３．５６－３．３４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ，１０Ｈ），１．７４－１．０６（ｍ，２１Ｈ），１．０１－０．５９（ｍ，１５Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。

【0433】

（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（３－（（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ３５）
フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍ、６．９４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｉ３４（４．６３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。出発物質は、１時間後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰の酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ Ｕｌｔｒａ；勾配、４ＣＶ中９８／２から９０／１０ｖ／ｖ酢酸エチル／メタノール、１０％メタノールから溶出）。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物Ｉ３５を得た（４．２３ｇ、定量）。ＬＣ／ＭＳ、３分、１．７５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１２２０．３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．５８（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－４．８２（ｍ，９Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．６６－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．１６－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４－１．０２（ｍ，１８Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【0434】

（ｊ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（３－（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ３６）
安定化されたＩＢＸ４５％（２．７２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｉ３５（４．４４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌させた。さらに０．２当量のＩＢＸ（４５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、溶液を反応の完了がＬＣ／ＭＳによって観察されるまでさらに１８時間撹拌した。溶液を水（２５０ｍＬ）中で沈殿させ、濾過した。生成物をＤＣＭに溶解させ、残った白色固体を濾過によって除去した。有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １００ｇ Ｕｌｔｒａ；勾配、１０ＣＶ中９９／１から９２／８ｖ／ｖＤＣＭ／メタノール）。純粋な画分を収集し、合わせ、減圧ロータリーエバポレーションによる過剰の溶出液の除去により、生成物Ｉ３６を得た（３．０４ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ、１５分法 Ａｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２、７．８９及び７．９７分（ＴＨＰジアステレオマー）（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１２１８．３０（［Ｍ］^＋．、１００）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２７－７．０１（ｍ，４Ｈ），７．０１－６．３２（ｍ，３Ｈ），６．０２－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．７８（ｍ，８Ｈ），４．５８－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．３１（ｍ，８Ｈ），２．２３－１．７２（ｍ，９Ｈ），１．７２－１．０４（ｍ，１８Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【0435】

（ｋ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（３－（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ３７）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、Ｉ３６（６００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）及びピロリジン（５１μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。反応をアルゴンで３回フラッシングし、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣Ｉ３７を粗混合物として次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ、３分法、１．２９分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１３４．３５（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、８０）。

【0436】

（ｌ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（（３－（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ３８）
１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）を、粗Ｉ３７（５５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＭａｌ－（ＰＥＧ）_８－酸（２９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。反応をアルゴンで３回脱気し、２時間撹拌したところ、出発物質の存在がＬＣ／ＭＳによってもはや観察されなかった。反応をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ５０ｇ Ｕｌｔｒａ；１０ＣＶ中９８／２から９０／１０ｖ／ｖＤＣＭ／メタノール）。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、Ｉ３８を得た（４８５ｍｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ、３分法、１．５８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１７０９．３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．０４（ｍ，９Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．７５（ｍ，６Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，３２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．０８（ｍ，２４Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，５Ｈ）。

【0437】

（ｍ）４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（（３－（（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（３）
ＴＦＡ／水（６ｍＬ）の冷混合物をＩ３８（４６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌させた。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で中和した。ＤＣＭ層を水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ５０ｇ Ｕｌｔｒａ；１０ＣＶ中９８／２から８８／１２ｖ／ｖＤＣＭ／メタノール）。純粋な画分を収集し、合わせ（１５４ｍｇ、３８％）、逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製し（方法Ｃ）（勾配７５／２５アセトニトリル／水まで、０．０２％ギ酸）、純粋な３を得た（７８ｍｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ、１５分法、Ａｃｅ－Ｅｘｃｅｌ２、６．１８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１５０６．７０（［Ｍ＋Ｈ］^＋．、１００）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０７－９．７９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２８－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３２－４．７７（ｍ，６Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２８Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．１７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【0438】

実施例４

【化53】

【化54】

【化55】

（ａ）（（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ２）
ＤＭＦ（１２滴）をＩ１（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（５．６ｍＬ、８．２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で１６時間撹拌させた。溶媒の大部分を減圧蒸発により除去した。得られた濃縮された溶液を最少量の脱水ＤＣＭに再溶解し、ジエチルエーテルで摩砕した。黄色沈殿物を真空濾過によって収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空オープンにおいて４０℃で１時間乾燥させた。酸塩化物を、（Ｓ）－（＋）－２－ピロリジンメタノール（５．０ｇ、４．９ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．０ｍＬ、１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）を懸濁させた撹拌懸濁液に、－４０℃（乾燥氷／ＣＨ_３ＣＮ）で少量ずつ添加した。得られた溶液をさらに６０分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させて、純粋な生成物Ｉ２を黄色固体として得た（１３．６ｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３３分間（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５５［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６３３［Ｍ＋Ｈ］^＋（別表を参照）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．６８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），３．０５－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ），４．２５－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｔ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ）。

【0439】

（ｂ）（（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ３９）
ＴＢＳ－Ｃｌ（８．１２ｇ、５３．９０ｍｍｏｌ）を、Ｉ２（１５．５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．１７ｇ、６１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液に窒素下で室温において添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、有機層を除去し、水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させて、暗色残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した（０％から２％メタノール／ＤＣＭ）。純粋な画分を真空下で蒸発させて、Ｉ３９を褐色固体として得た（１７．０ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．８３分間（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０９（ｓ，１２Ｈ），０．９１（ｓ，１８Ｈ），１．７０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，６Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ），３．４０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｔ，６Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ）。

【0440】

（ｃ）（（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（Ｉ４０）
亜鉛（２５．８ｇ、３９４．８ｍｍｏｌ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を、Ｉ３９（１７ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、冷却し、セライト床を通して濾過し、これを次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で蒸発させて、黄色残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した（０％から５％メタノール／ＤＣＭ）。純粋な画分を蒸発乾固させ、Ｉ４０を黄色固体として得た（１３．００ｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．３０分間（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０６（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，１８Ｈ），１．５２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．００（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，４Ｈ），３．６１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），４．０１－４．１６（ｍ，６Ｈ），４．９８－５．２２（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）。

【0441】

（ｄ）アリル（５－（３－（５－アミノ－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ４１）
クロロギ酸アリル（７８４μＬ、０．９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、Ｉ４０（５．９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（７１５μＬ、０．７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した；（５０％酢酸エチル／ヘプタンによる最初の溶出によってビス－ａｌｌｏｃ保護アミンを除去し、これを続いて酢酸エチルによる溶出によって所望のモノ－ａｌｌｏｃ保護生成物を除去した（Ｉ４１）。最後に、あらゆる未反応の出発物質を５％メタノール／ＤＣＭによって除去した）。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、Ｉ４１が黄色固体として残った（３．５ｇ、収率５４％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．４１分間（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0442】

（ｅ）アリル（５－（３－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ４２）
トリホスゲン（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｉ４１（３．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、アルゴン下、室温で添加した。トリエチルアミン（１．２ｍＬ、０．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た。保持時間２．４８分間、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９４４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）。Ｉ６（１．６４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中での混合物を添加した。反応混合物をアルゴン下４０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣カラムクロマトグラフィーによって精製し（０．５～２．５％メタノール／ＤＣＭ）、Ｉ４２が白色固体として残った（３．５８ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．４５分間、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１２９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

（ｆ）アリル（５－（３－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ４３）
１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｉ４２（３．５８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で添加した。得られた溶液を６０分間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（２％から５％メタノール／ＤＣＭ）、Ｉ４３が白色発泡物として残った（２．９５ｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．７０分間、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１０６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0444】

（ｇ）アリル（１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ４４）
ＭｅＣＮ（５．４７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中のＳｔａｈｌの好気的酸化ＴＥＭＰＯ溶液０．２Ｍ、続いて、テトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｉ４３（２．９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、空気雰囲気下３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ｂｉｏｔａｇｅ相分離器）、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（３％から６％メタノール／ＤＣＭ）、酸化された生成物Ｉ４４が白色固体として残った（２．４６ｇ、収率８５％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．６０分間、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１０５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

（ｈ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ４５）
Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を、Ｉ４４（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４０μＬ、０．３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ｂｉｏｔａｇｅ相分離器）、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を次いで高真空ラインに４時間置き、微量のピロリジンを除去した。得られたオフホワイト色の固体をさらに精製することなく次のステップで使用した（１６０ｍｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．１７分間、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0446】

（ｉ）４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（１）
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｉ４５及びＭａｌ－ＰＥＧ_８－酸（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、７８％の出発物質が存在することが示された。さらに２当量のＥＤＣＩ．ＨＣｌを少しずつ添加して、反応を完了させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｂｉｏｔａｇｅ ＰＳ）、減圧下で蒸発乾固させて黄色固体が残り、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物１がオフホワイト色の固体として残った（９０ｍｇ、収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．４７分間、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４４５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0447】

実施例５
（ｉ）４－（（２９Ｓ，３２Ｓ）－１－アジド－２９－イソプロピル－３２－メチル－２７，３０－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２８，３１－ジアザトリトリアコンタン－３３－アミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（４）

【化56】

ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｉ４５及びアジド－ＰＥＧ_８－酸（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（６ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色発泡物が残った。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物４をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、収率１７％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間６．０１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0448】

（ｉｉ）（Ｒ）－２－（（３－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロピル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（５）

【化57】

【0449】

（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（５－アミノ－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）プロポキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ４６）
Ｂｏｃ無水物（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｉ４０（１．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、５５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）、生成物が黄色固体１．７ｇとして残った（８０％）。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：室温２．４８分、ｍ／ｚ（９０２．５）Ｍ＋Ｈ。

【0450】

（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－５－（３－（４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシ－５－（（（（Ｒ）－２－（（３－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ４７）
トリホスゲン（０．１３５ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、０．３５当量）を、（２Ｒ）－２－［（３－ニトロ－２－ピリジル）ジルスファニル］プロパン－１－オール（０．３１６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びピリジン（１１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を次いでＩ４６（１．１０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（１０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（４０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）、生成物が黄色発泡物１．２１ｇとして残った（８５％）。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：室温２．５３分、ｍ／ｚ（１１７４．５）Ｍ＋Ｈ。

【0451】

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－５－（３－（４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－２－メトキシ－５－（（（（Ｒ）－２－（（３－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）カルバマート（Ｉ４８）
Ｉ４７（１．２１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を室温で９０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で採取し、水（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムによって精製して（４％メタノール／ＤＣＭ）、生成物が黄色固体０．９７ｇとして残った（１００％）。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：室温１．８７分、ｍ／ｚ（９４６．０）Ｍ＋Ｈ。

【0452】

（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－８－（３－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－１０－（（（Ｒ）－２－（（３－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（Ｉ４９）
Ｓｔａｈｌの好気的酸化ＴＥＭＰＯ溶液（２．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ／Ｌ）、続いてテトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｉ４８（０．９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ、３１２．０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に添加した。得られた混合物を３５℃で１５時間加熱した。有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ｂｉｏｔａｇｅ）、減圧下で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して（３～６％メタノール／ＤＣＭ）、生成物が白色固体０．７７ｇとして残った（７９％）。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：室温１．７０分、ｍ／ｚ（９４１．９）Ｍ＋Ｈ。

【0453】

（ｅ）（Ｒ）－２－（（３－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロピル（１１Ｓ，１１ａＳ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－８－（３－（（（Ｓ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシラート（５）
トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を水（０．５ｍＬ）に添加し、０℃に冷却した。この溶液を次いでＩ４９（０．７５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で採取し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によって中和した。乾燥（ｂｉｏｔａｇｅ）及び減圧蒸発後、残渣をカラムによって精製して（４～６％メタノール／ＤＣＭ）、生成物が鮮黄色固体０．６ｇとして残った（９１％）。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：室温６．０４分、ｍ／ｚ（８２４．０）Ｍ＋Ｈ。

【0454】

実施例５（ｉｉ）での分析用のＬＣ／ＭＳ条件
ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２を使用して実施した。使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含む水）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）であった。
方法１：定期的な３分間実行のための勾配：初期組成の５％Ｂを２５秒間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに１分３５秒’の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで５０秒間保持し、次いで５％Ｂへと５秒で戻し、そこで５秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は３．０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。検出は、２５４ｎｍであった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備した５０℃のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。
方法２：１５分間実行のための勾配：初期組成の５％Ｂを１分かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに、９分の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで２分間保持し、次いで５％Ｂへと１０秒で戻し、そこで２分５０秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は１５．０分であった。流速は０．８ｍＬ／分（３分間実行）及び０．６ｍＬ／分（１５分間実行）であった。検出は２５４ｎｍであった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備したＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８－ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ。

【0455】

実施例６－複合化
Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－１
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、１６マイクロモル、５０ｍＭで０．３２ｍＬ）を、抗体ハーセプチン（３０ｍｇ、０．２マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの１２ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で４時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、３マイクロモル、５０ｍＭで０．０８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約１．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．５ｍＬ ＤＭＳＯ中１．０マイクロモル）として、１３．５ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１５ｍｇ、０．１マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（１５マイクロモル、１００ｍＭで０．１５０ｍＬ）によってクエンチした。

【0456】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0457】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－１の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が１．７４個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0458】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＨＥＲ－１の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、７．８ｍＬ中１．３９ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は１０．８ｍｇである（収率７２％）。

【0459】

Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－２
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、５５．５マイクロモル、５０ｍＭで１．１１ｍＬ）を、抗体ハーセプチン（１０４ｍｇ、０．６９マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの１１．８ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、１２．４マイクロモル、５０ｍＭで０．２５ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約２．４ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物２をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．４０ｍＬ ＤＭＳＯ中１．０３マイクロモル）として、１４ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１５．５ｍｇ、０．１０３マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で１．５時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（５．１５マイクロモル、１００ｍＭで０．０５１ｍＬ）によってクエンチした。

【0460】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、１１５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0461】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物２に特異的）で、Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－２の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２の分子数が１．８５個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0462】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＨＥＲ－２の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．５ｍＬ中０．８８ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は７．５ｍｇである（収率４８％）。

【0463】

Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－３
トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（４０モル当量／抗体、４０マイクロモル、５０ｍＭで０．０８ｍＬ）を、抗体ハーセプチン（１５ｍｇ、０．１マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの１．３９ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋３７℃で２時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯカセットを用いた透析を介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を室温で１６時間にわたって除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２５モル当量／抗体、２．５マイクロモル、５０ｍＭで０．０４ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、約１．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で、室温で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら２時間反応させた。不完全な酸化の理由で、さらなる０．０４ｍＬの５０ｍＭ ＤＨＡＡを添加し、室温で２時間さらに振とうした。この後、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察された。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物３をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．１ｍＬ ＤＭＳＯ中０．８マイクロモル）として、１１ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１２ｍｇ、０．０８マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で１時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（３．２マイクロモル、１００ｍＭで０．０３２ｍＬ）によってクエンチした。

【0464】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0465】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物３に特異的）で、Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－３の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物３のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物３の分子数が１．７８個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0466】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＨＥＲ－３の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９４％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．２ｍＬ中１．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は９．３ｍｇである（収率６２％）。

【0467】

Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－１
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、６９７マイクロモル、５０ｍＭで１３．８７ｍＬ）を、抗体Ｒ３４７（１３００ｍｇ、８．６７マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの４４．３６ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、２３５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、１３０マイクロモル、５０ｍＭで２．６ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、５．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、２３．４ｍＬ ＤＭＳＯ中８６．７マイクロモル）として、３３０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１３００ｍｇ、８．６７マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（４３３マイクロモル、１００ｍＭで４．３３ｍＬ）によってクエンチした。

【0468】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、２３５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース（ｐＨ６．０）において製剤化した。ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで、－７８℃で保存した。

【0469】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－１の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が１．８２個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0470】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１１３ｍＬ中の１０．１１ｍｇ／ｍＬの濃度の最終Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－１を得、得られたＡＤＣの質量は１１４１ｍｇである（収率８８％）。

【0471】

Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－２
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、２１３マイクロモル、５０ｍＭで４．３ｍＬ）を、抗体Ｒ３４７（４００ｍｇ、２．６７マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの１３．７ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、１１５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、４０マイクロモル、５０ｍＭで０．８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、約３．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物２をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１５．５ｍＬ ＤＭＳＯ中２６．７マイクロモル）として、３３０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（４００ｍｇ、２．６７マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で１．５時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（１２５マイクロモル、１００ｍＭで１．２５ｍＬ）によってクエンチした。

【0472】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、１１５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース（ｐＨ６．０）において製剤化した。ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで、－７８℃で保存した。

【0473】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物２に特異的）で、Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－２の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２の分子数が１．８個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0474】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－Ｒ３４７－２の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、９３ｍＬ中３．０６ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は２８４ｍｇである（収率７１％）。

【0475】

Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－３
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、２４０マイクロモル、５０ｍＭで４．８ｍＬ）を、抗体Ｒ３４７（４５０ｍｇ、３．０マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの１５．３６ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、２３５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、４５マイクロモル、５０ｍＭで０．９ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、約３．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物３をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１３．０ｍＬ ＤＭＳＯ中３０．０マイクロモル）として、３３０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（４５０ｍｇ、３．０マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（１５０マイクロモル、１００ｍＭで１．５ｍＬ）によってクエンチした。

【0476】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、２３５ｃｍ^２の表面積を有するｍＰＥＳ、ＭｉｄｉＫｒｏｓ（登録商標）３０ｋＤａ繊維フィルターを用いたＴａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎユニット（ＴＦＦ）を介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース（ｐＨ６．０）において製剤化した。ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで、－７８℃で保存した。

【0477】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物３に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物３のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物３の分子数が１．８２個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0478】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－Ｒ３４７－３の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１７４ｍＬ中２．３５ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＣｏｎｊ－Ｒ３４７－３の質量は４０９ｍｇである（収率９１％）。

【0479】

Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－１
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、５３．３マイクロモル、５０ｍＭで１．０７ｍＬ）を、抗体ＨＬＬ２（１００ｍｇ、０．６マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの１１．８ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、９マイクロモル、５０ｍＭで０．１８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約３．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．５８ｍＬ ＤＭＳＯ中１．２マイクロモル）として、７ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１８ｍｇ、０．１２マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（６マイクロモル、１００ｍＭで０．０６ｍＬ）によってクエンチした。

【0480】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0481】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－１の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が１．７４個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0482】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＨＬＬ２－１の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、７．５ｍＬ中１．６ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は１２ｍｇである（収率６７％）。

【0483】

Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－２
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、５３．３マイクロモル、５０ｍＭで１．０７ｍＬ）を、抗体ＨＬＬ２（１００ｍｇ、０．６マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの１１．８ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、９マイクロモル、５０ｍＭで０．１８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、約３．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物２をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．５８ｍＬ ＤＭＳＯ中１．２マイクロモル）として、７ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１８ｍｇ、０．１２マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（６マイクロモル、１００ｍＭで０．０６ｍＬ）によってクエンチした。

【0484】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0485】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物２に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２の分子数が１．７８個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0486】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＨＬＬ２－２の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．０ｍＬ中１．５６ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＣｏｎｊ－ＨＬＬ２－２の質量は１２．５ｍｇである（収率６９％）。

【0487】

Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－３
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、５３．３マイクロモル、５０ｍＭで１．０７ｍＬ）を、抗体ＨＬＬ２（１００ｍｇ、０．６マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの１１．８ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、９マイクロモル、５０ｍＭで０．１８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約３．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物３をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．５８ｍＬ ＤＭＳＯ中１．２マイクロモル）として、７ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１８ｍｇ、０．１２マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（６マイクロモル、１００ｍＭで０．０６ｍＬ）によってクエンチした。

【0488】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0489】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物３に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物３のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物３の分子数が１．７９個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0490】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＨＬＬ２－３の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．２ｍＬ中１．７３ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＣｏｎｊ－ＨＬＬ２－３の質量は１４．２ｍｇである（収率７９％）。

【0491】

Ｃｏｎｊ－ＣＤ７９ｂ－１
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、５３．６マイクロモル、５０ｍＭで１．０７ｍＬ）を、抗体ＣＤ７９ｂ（１００ｍｇ、０．６７マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの１３．９ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で４時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、９マイクロモル、５０ｍＭで０．１８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約２．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．０ｍＬ ＤＭＳＯ中１．２マイクロモル）として、９．０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１８ｍｇ、０．１２マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で２時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（４．８マイクロモル、１００ｍＭで０．０４８ｍＬ）によってクエンチした。

【0492】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0493】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が１．９０個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0494】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＣＤ７９ｂ－１の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、７．８５ｍＬ中２．００ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＣｏｎｊ－ＣＤ７９ｂ－１の質量は１５．７ｍｇである（収率７９％）。

【0495】

Ｃｏｎｊ－ＣＤ７９ｂ－２
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、５３．６マイクロモル、５０ｍＭで１．０７ｍＬ）を、抗体ＣＤ７９ｂ（１００ｍｇ、０．６７マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの１３．９ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で４時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、９マイクロモル、５０ｍＭで０．１８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約２．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物２をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．０ｍＬ ＤＭＳＯ中１．２マイクロモル）として、９．０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１８ｍｇ、０．１２マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で２時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（４．８マイクロモル、１００ｍＭで０．０４８ｍＬ）によってクエンチした。

【0496】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0497】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物２に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２の分子数が１．８７個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0498】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊ－ＣＤ７９ｂ－２の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、５．９ｍＬ中２．２５ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＣｏｎｊ－ＣＤ７９ｂ－２の質量は１３．３ｍｇである（収率６６％）。

【0499】

Ｃｏｎｊ－１Ｃ１－１
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、７５マイクロモル、５０ｍＭで１．５ｍＬ）を、抗体１Ｃ１（１４０ｍｇ、０．９３マイクロモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの２６．４ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で３．５時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、１４マイクロモル、５０ｍＭで０．２８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約３．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．６ｍＬ ＤＭＳＯ中１．３マイクロモル）として、６ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、０．１３３マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で４時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（６．６５マイクロモル、１００ｍＭで０．０６７ｍＬ）によってクエンチした。

【0500】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース（ｐＨ６．０）において緩衝液交換した。ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで、－７８℃で保存した。

【0501】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が１．８６個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0502】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．０ｍＬ中１．４９ｍｇ／ｍＬの最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は１１．９ｍｇである（収率６０％）。

【0503】

Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－１＋＋（高ＤＡＲ）
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（１００モル当量／抗体、６．７マイクロモル、５０ｍＭで０．１３ｍＬ）を、抗体（１０ｍｇ、６７ナノモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が２．０ｍｇ／ｍＬの５ｍＬ溶液に添加した。得られた混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋２５℃で一晩（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）インキュベートした。室温まで冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａのＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（２０モル当量／抗体、０．４ｍＬ ＤＭＳＯ中１．３４マイクロモル）として、４．０ｍＬのこの還元された抗体溶液（１０ｍｇ、６７ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で１時間振とうし、次いで、複合化を過剰のＮ－アセチルシステイン（６．７マイクロモル、１００ｍＭで６７μＬ）によってクエンチした。

【0504】

得られたＡＤＣを、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用して、ＡＫＴＡ Ｓｔａｒｔ機器に取り付けた分取サイズ排除カラム（ＧＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ ２６／６０）を介して精製した。画分を収集し、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムを用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させて、２８０ｎｍにおいて単量体分について分析した。９２％超の単量体分を有する画分をプールし、次いで、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液において、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用して濃縮した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングし、遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0505】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が７．４１個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0506】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９５％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、４．５ｍＬ中１．４４ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は６．５ｍｇである（収率６５％）。

【0507】

Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－１＋（培地ＤＡＲ）
トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた１０ｍＭ溶液（２モル当量／抗体、０．１３４マイクロモル、１０ｍＭで１３．３μＬ）を、抗体（１０ｍｇ、６７ナノモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの４ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、＋３７℃で２時間加熱した。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１５モル当量／抗体、１．０マイクロモル、０．１ｍＬ、０．３ｍＬ ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）として添加し、得られた混合物を、＋２５℃で１．５時間振とうし、次いで、複合化をＮ－アセチルシステインでクエンチした（５マイクロモル、１００ｍＭで５０μＬ）。

【0508】

過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａのＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ－ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで＋４℃で保存した。

【0509】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１のいくつかの分子に結合する単鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１の分子数が４．２個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0510】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、３．６ｍＬ中２．０５ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は７．３６ｍｇである（収率７４％）。

【0511】

実施例７－Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ試験
ＭＴＳ細胞毒性法
サブ密集（８０～９０％の密集度）Ｔ７５フラスコからの細胞の濃度及び生存度をトリパンブルー染色によって測定し、ＬＵＮＡ－ＩＩ（商標）Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用してカウントした。細胞を２ｘ１０^５／ｍｌに希釈し、９６ウェル平底プレートに分配した（５０μｌ／ウェル）。

【0512】

試験対象の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈して作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μｌの細胞培養液に１００μｌをシリアル転送して２４ウェルプレートにおいて作製した。ＡＤＣ希釈液を、先に播種した５０μｌの細胞懸濁液を含有する、９６ウェルプレートの４つの反復ウェル内に分配した（５０μｌ／ウェル）。対照ウェルに５０μｌの細胞培養液を与えた。細胞及びＡＤＣを含有する９６ウェルプレートを、ＣＯ_２ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。

【0513】

インキュベーション期間の最後に、ＭＴＳアッセイで細胞生存度を測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、ＣＯ_２ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で４時間インキュベートした。ウェル吸光度を４９０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ_５０は、非線形曲線適合アルゴリズム（可変スロープを有する、Ｓ字状の用量－反応曲線）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、用量－反応データから決定した。

【0514】

ＡＤＣインキュベーション時間は、ＳＫ－ＢＲ－３、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、及びＳＵ－ＤＨＬ－４では４日間、Ｇｒａｎｔａ－５１９では５日間、ＢＪＡＢでは６日間、ＮＣＩ－Ｎ８７では７日間であった。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＮＣＩ－Ｎ８７、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２及びＳＵ－ＤＨＬ－４を、Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ ＳｅｒｕｍによるＲＰＭＩ１６４０において、１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ ＳｅｒｕｍによるＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａｍａｘにおけるＧｒａｎｔａ－５１９において、１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ ＳｅｒｕｍによるＭｃＣｏｙｓ ５ＡにおけるＳＫ－ＢＲ－３において、及び、２０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ ＳｅｒｕｍによるＲＰＭＩ１６４０＋ＧｌｕｔａｍａｘにおけるＢＪＡＢにおいて培養した。

【0515】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞毒性法
サブ密集（８０～９０％の密集度）Ｔ７５フラスコからの細胞の濃度及び生存度をトリパンブルー染色によって測定し、ＬＵＮＡ－ＩＩ（商標）Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用してカウントした。細胞を希釈し、１５００細胞／ウェル（５０μｌ懸濁液／ウェル）で白色９６ウェル平底プレートに置いた。

【0516】

試験対象の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈して作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μｌの細胞培養液に１００μｌをシリアル転送して２４ウェルプレートにおいて作製した。ＡＤＣ希釈液を、先に播種した５０μｌの細胞懸濁液を含有する、９６ウェルプレートの４つの反復ウェル内に分配した（５０μｌ／ウェル）。対照ウェルに５０μｌの細胞培養液を与えた。細胞及びＡＤＣを含有する９６ウェルプレートを、ＣＯ_２ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。

【0517】

インキュベーション期間の最後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイで細胞生存度を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１００μｌ／ウェルで分配し、２分間振とうした後、室温で１０分間安定化させた。各ウェルの発光を読み取った。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ_５０は、非線形曲線適合アルゴリズム（可変スロープを有する、Ｓ字状の用量－反応曲線）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、用量－反応データから決定した。

【0518】

ＰＣ－３に関するＡＤＣインキュベーション時間は６日間である。ＰＣ－３をＧｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ^（商標）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ ＳｅｒｕｍによるＲＰＭＩ１６４０において培養した。

【0519】

結果

【表1】

細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４、ＧＲＡＮＴＡ５１９、ＢＪＡＢ及びＷＳＵ－ＤＬ－ＣＬ２は全てＣＤ７９ｂを発現する。

【表2】

細胞株ＳＫ－ＢＲ－３及びＮＣＩ－Ｎ８７はＨｅｒ２を発現する。細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４６８はＨＥＲ２を発現しない。

【表3】

【0520】

実施例８－Ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
（ｉ）Ｄａｕｄｉ
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－１；Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－２；Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－３
１０週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの１×１０^７のＤａｕｄｉ細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積１５００ｍｍ^３又は６０日間のいずれか早い方とした。

【0521】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。

【0522】

ＡＤＣの濃度を調整して以下の用量とした：

【表4】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。

【0523】

Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－１：ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）は、２７．８日間であり、６０日の試験で３２．２日間（１１６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。１の非処置関連の死が２８日目に記録され、この動物を分析から除外した。

【0524】

０．６ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として４８．１日間（７３％）のＴＧＤが生じ、これは対照から統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。さらに、このレジメンは、５９の縮小反応のうち５を有し、２の部分的な縮小及び３の完全な縮小からなっていた。６頭の動物が１５００ｍｍ^３のエンドポイントを達成し、３頭が６０日後に生存して残った。生存していた３頭は、平均腫瘍体積が２２１ｍｍ^３であった。１の非処置関連の死があり、この動物を分析から除外した。

【0525】

１．８ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、有意な最大可能ＴＧＤ（対照に対して、ｐ＜０．００１）を生じ、１０頭のうち８頭が６０日生存した、ビヒクル処置対照とは統計的に有意に異なる生存利益を生じさせた（ｐ＜０．００１）。８頭の動物が完全な縮小反応を示した。これらの動物のうち５頭が６０日後に腫瘍を有さなかった。

【0526】

両方の処置が、対照と比較して統計的に有意な生存利益を生じさせた（０．６ｍｇ／ｍｌ及び１．８ｍｇ／ｍｌの両方でｐ＜０．００１）。

【0527】

Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－２：ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）は、２７．８日間であり、６０日の試験で３２．２日間（１１６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0528】

０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇレジメンは、両方が、結果として、最大到達可能ＴＧＤを生じた（３２．２日間、１１６％）。これらの結果は、両方が、対照から統計的に有意であった（各レジメンでｐ＜０．００１）。

【0529】

０．３ｍｇ／ｋｇ処置動物のうち８０パーセントが、２の部分的な反応及び６の完全な反応からなる縮小反応を明示し、このうち４頭が、試験の最後において腫瘍を有さないままであった。４頭の０．３ｍｇ／ｋｇ処置動物が腫瘍体積エンドポイントに達し、試験において６頭が、試験の最後に腫瘍を有さずに生存して残った。

【0530】

１ｍｇ／ｋｇ処置動物の１００パーセントが縮小反応を示し、全ての動物が６０日目に腫瘍を有さなかった。

【0531】

両方の処置レジメンが、結果として、対照に対して有意な全生存率差異を生じた（０．３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇのいずれかに対する対照、ｐ＜０．０００１）。

【0532】

Ｃｏｎｊ－ＨＬＬ２－３：ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）は、２７．８日間であり、６０日の試験で３２．２日間（１１６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0533】

０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、１２．９日間（４６％）及び２４．６日間（８８％）のＴＧＤを生じた。これらの結果は、両方が、対照から統計的に有意であった（各レジメンでｐ＜０．００１）。

【0534】

３０パーセントの縮小反応が、３の部分的な反応を伴って０．１ｍｇ／ｍｌレジメンで処置した動物において観察された。この群における全ての動物が、６０日までに腫瘍体積エンドポイントに達した。

【0535】

０．３ｍｇ／ｋｇ処置動物のうち７０パーセントが、３の部分的な反応及び４の完全な反応からなる縮小反応を明示し、このうち、１頭が、試験の最後において腫瘍を有さないままであった。４頭の０．３ｍｇ／ｋｇ処置動物が腫瘍体積エンドポイントに達し、試験において６頭が、試験の最後に腫瘍を有さずに生存して残った。この群において７頭の動物が腫瘍体積エンドポイントに達し、３頭が７５０ｍｍ^３のＭＴＶを有して試験の最後に６０日生存して残った。

【0536】

両方の処置レジメンが、結果として、対照に対して有意な全生存率差異を生じた（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．１３ｍｇ／ｋｇのいずれかに対する対照、ｐ＜０．０００１）。

【0537】

（ｉｉ）ＪＩＭＴ－１
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－３
１０週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０^７のＪＩＭＴ－１細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積１０００ｍｍ^３又は５９日間のいずれか早い方とした。

【0538】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。ＡＤＣの濃度を調整して、単回用量で１又は３ｍｇのＡＤＣ／ｋｇ体重を得た。

【0539】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値は、４８．４日間であり、５９日の試験で１０．６日間（２２％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0540】

１ｍｇ／ｋｇの用量を投与された動物においては３４日まで腫瘍体積中央値に変化がないままであり、次いで、その後進行したが、３ｍｇ／ｋｇで処置した動物では、８１ｍｍ^３のＭＴＶに腫瘍サイズが少し低減したという用量依存性効果が観察された。両方の投与レジメンが、結果として、対照群に対して１０．６日間（２２％）の最大ＴＧＤを生じた（両方の処置群でｐ＜０．００１）。

【0541】

１ｍｇ／ｋｇレジメンにより、結果として、６５０ｍｍ^３のＭＴＶを有して９頭が試験において生存しており、目的とする縮小反応を生じなかった。

【0542】

３ｍｇ／ｋｇレジメンにより、結果として、２の部分的な反応からなる２０％の客観縮小反応で９頭が試験において生存した。試験において生存したもののＭＴＶは１０８ｍｍ^３であった。処置レジメンは、互いに有意でなかった（ｐ＞０．０５）。

【0543】

両方の処置レジメンが、結果として、対照に対して有意な全生存率差異を生じた（１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇのいずれかに対する対照、ｐ＜０．０００１）。

【0544】

（ｉｉｉ）ＮＣＩ－Ｎ８７
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－３
１０週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０^７のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積８００ｍｍ^３又は８１日間のいずれか早い方とした。

【0545】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。ＡＤＣの濃度を調整して、単回用量で０．３又は１ｍｇのＡＤＣ／ｋｇ体重を得た。

【0546】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。１０の対照の腫瘍のうち６が８００ｍｍ^３に達し、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）が３６．８日から８１．０日の範囲であった。ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値は、７７日間であり、８１日の試験で４日間（５％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。４頭の対照動物が、６９６ｍｍ^３の腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）を有して生存した。

【0547】

０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、それぞれ０．５日間（１％）及び４．０日間（５％）のＴＧＤを生じた。これらの結果は、両方が、対照から統計的に有意ではなく、互いにそうではなかった（ｐ＞０．０５）。いずれの群においても、客観縮小がなかった。両方の群において、５頭の０．３ｍｇ／ｋｇ処置動物及び７頭の１ｍｇ／ｋｇ処置動物が、５５０ｍｍ^３のＭＴＶを有して生存した。

【0548】

いずれの処置レジメンにおいても、対照と比較して統計的に有意な生存利益が生じず（両方の処置群でｐ＞０．０５）、処置群間で有意な差は存在しなかった（ｐ＞０．０５）。

【0549】

（ｉｖ）ＮＣＩ－Ｎ８７
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－３
８週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０^７のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積８００ｍｍ^３又は７８日間のいずれか早い方とした。

【0550】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。

【0551】

ＡＤＣの濃度を調整して以下の用量とした：

【表5】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。

【0552】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１：ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）は、４２日間であり、６０日の試験で３６日間（８６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0553】

０．６ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、それぞれ９．９日間（２４％）及び１１．６日間（２８％）のＴＧＤを生じた。これらの結果は、いずれも、対照から統計的に有意でなかった（ｐ＞０．０５）。両方の群における全ての動物が、８００ｍｍ^３のエンドポイントに達した。

【0554】

６ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、有意な最大可能ＴＧＤ（対照に対して、ｐ＜０．００１）を生じ、１０頭のうち６０日生存した８頭を有し、ビヒクル処置対照とは統計的に有意に異なる生存利益を生じさせた（ｐ＜０．０００１）。１頭の動物が７８日目に８００ｍｍ^３のエンドポイントに達し、９頭が５５０ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して生存して残った。

【0555】

１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇレジメンによっては縮小反応が観察され得なかった。

【0556】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－３：ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値は、４２．０日間であり、７８日の試験で３６．０日間（８６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0557】

０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇでのＴＧＤは、それぞれ、１５．１日間（３６％）、３０．６日間（７３％）及び３６．０日間（８６％）であった。対照に対して１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇで有意な差があった（両方の処置群でｐ＜０．００１、しかし０．３ｍｇ／ｋｇでは有意でない（ｐ＞０．０５））。０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇのＡＤＣで処置した動物においては縮小反応が観察されなかった。３ｍｇ／ｋｇ処置動物において９０パーセントの縮小反応が観察された。これは、８の部分的な反応及び１の完全な反応からなり、試験の最後で腫瘍を有さないままであった。０．３ｍｇ／ｋｇで処置した全ての動物が８００ｍｍ^３のエンドポイントに達した。５頭の１ｍｇ／ｋｇ処置動物がエンドポイントに達し、５頭が７８日生存して残った。これらは４８６ｍｍ^３のＭＴＶを有した。１０頭の全ての３ｍｇ／ｋｇ処置動物が、６３ｍｍ^３のＭＴＶを有して生存した。

【0558】

１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、対照に対して有意な生存率差異があった（両方の処置群でｐ＜０．００１）。０．３ｍｇ／ｋｇ処置群は、対照から統計的に有意でなかった（ｐ＞０．０５）。１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの両方の処置が、０．３ｍｇ／ｋｇ群と有意に異なった（それぞれｐ＜０．００１及びｐ＜０．０００１）。

【0559】

（ｖ）ＮＣＩ－Ｎ８７
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２
８週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０^７のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積８００ｍｍ^３又は７９日間のいずれか早い方とした。

【0560】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。ＡＤＣの濃度を調整して、単回用量で１又は２ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇ体重を得た。

【0561】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）は、４９．６日間であり、７９日の試験で２９．４日間（５９％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0562】

１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、それぞれ７．６日間（１５％）及び２３．６日間（４８％）のＴＧＤを生じた。これらの結果は、両方が、対照から統計的に有意であった（それぞれｐ＜０．０５及びｐ＜０．００１）。

【0563】

１ｍｇ／ｋｇレジメンで処置した８頭の動物が８００ｍｍ^３のエンドポイントに達し、２頭が６９４ｍｍ^３のＭＴＶを有して７９日生存して残った。２ｍｇ／ｍｌ処置群では７頭の動物が７９日までに腫瘍体積エンドポイントに達し、３頭が６００ｍｍ^３のＭＴＶを有して試験の最後に生存して残った。

【0564】

両方の処置レジメンが、結果として、対照に対して有意な全生存率差異を生じた（１ｍｇ／ｋｇに対する対照、ｐ＜０．０５；２ｍｇ／ｋｇに対する対照、ｐ＜０．００１）。

【0565】

いずれのレジメンにおいても縮小反応が記録されなかった。

【0566】

（ｖｉ）ＮＣＩ－Ｎ８７
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋＋
８週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０^７のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積８００ｍｍ^３又は８１日間のいずれか早い方とした。

【0567】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。

【0568】

ＡＤＣの濃度を調整して以下の用量とした：

【表6】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。

【0569】

ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）は、４０．２日間であり、８０日の試験で４０日間（８６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0570】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１：６ｍｇ／ｋｇ及び１８ｍｇ／ｋｇの単回投与レジメンは、結果として、最大可能腫瘍成長遅延を生じた。６ｍｇ／ｋｇ単回投与レジメンにおいて、５頭のマウスでの平均腫瘍体積は６００ｍｍ^３であり、観察できる縮小反応はなかった。１８ｍｇ／ｋｇ単回投与レジメンにおいて、３６ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して１０頭が生存していた。４の部分的な縮小及び６の完全な縮小があった。

【0571】

６ｍｇ／ｋｇ及び８ｍｇ／ｋｇの週に３回の投与レジメンはまた、最大可能腫瘍成長遅延も生じた。６ｍｇ／ｋｇの週に３回の投与レジメンにおいて、試験の最後における９頭のマウスの平均腫瘍体積は２４５ｍｍ^３であり、２の部分的な縮小があった。８ｍｇ／ｋｇの週に３回の投与レジメンにおいて、９２ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して１０頭が生存していた。７の部分的な縮小及び３の完全な縮小があり、２頭が腫瘍を有さず生存していた。

【0572】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋＋：６ｍｇ／ｋｇ単回投与レジメンは、結果として、最大可能腫瘍成長遅延を生じた。１６１ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して１０頭が生存していた。５の部分的な縮小及び５の完全な縮小があり、２頭が腫瘍を有さず生存していた。

【0573】

（ｖｉｉ）ＮＣＩ－Ｎ８７
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ１＋、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋＋
８週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１×１０^７のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積８００ｍｍ^３又は８３日間のいずれか早い方とした。

【0574】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。

【0575】

ＡＤＣの濃度を調整して以下の用量とした：

【表7】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。

【0576】

ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値は、３６．８日間であり、８０日の試験で４６．２日間（１２６％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0577】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１：６ｍｇ／ｋｇ及び１８ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、４５．９日間（１２５％）及び４６．２日間（１２６％）の腫瘍成長遅延を生じた。６ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、４頭のマウスの平均腫瘍体積は５６４ｍｍ^３であり、観察できる縮小反応はなかった。１８ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、１０８ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して９頭が生存していた。９の部分的な縮小及び１の完全な縮小があった。

【0578】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋＋：１．５ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、４５．９日間（１２５％）及び４６．２日間（１２６％）の腫瘍成長遅延を生じた。１．５ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、６３４ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して２頭が生存していた。３ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、４５１ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して１０頭が生存していた。

【0579】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋：３ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、４６．２日間（１２６％）の最大腫瘍成長遅延を生じた。３ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、６００ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して７頭が生存していた。６ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、２５６ｍｍ^３の平均腫瘍体積を有して１０頭が生存していた。２の部分的な縮小があった。

【0580】

（ｖｉｉｉ）ＪＩＭＴ１
試験した複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋＋
８週齢の雌性ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスに、０．１ｍｌの、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０^７のＪＩＭＴ１細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを１週間に２回秤量した。腫瘍サイズを１週間に２回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積１０００ｍｍ^３又は６０日間のいずれか早い方とした。

【0581】

１０頭の異種移植マウスの群に、体重２０ｇあたり０．２ｍｌの、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又は、体重２０ｇあたり０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈注射した。

【0582】

ＡＤＣの濃度を調整して以下の用量とした：

【表8】

全てのレジメンは、体重減少がほとんどなく、許容できる耐容性であった。

【0583】

ビヒクル処置対照についてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値は、３７．５日間であり、６０日の試験で２２．５日間（６０％）の最大可能腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を確立した。

【0584】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１：１８ｍｇ／ｋｇ及び２４ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として、５．３日間（１４％）及び３．２日間（９％）の腫瘍成長遅延を生じた。１８ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、全ての動物が１０００ｍｍ^３のエンドポイントに達した。２４ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、９６８ｍｍ^３の腫瘍体積を有して１頭が生存していた。両方のレジメンが、結果として、対照に対して有意な全生存率差異を生じた（Ｐ＜０．０１）。

【0585】

Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－１＋＋：４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ及び８ｍｇ／ｋｇレジメンは、結果として４．４日間（１２％）、６．９日間（１８％）及び１７．７日間（４７％）の腫瘍成長遅延を生じた。４ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、全ての動物が１０００ｍｍ^３のエンドポイントに達した。６ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、６５０ｍｍ^３の腫瘍体積を有して１頭が生存していた。８ｍｇ／ｋｇレジメンにおいて、８４７ｍｍ^３の腫瘍体積を有して１頭が生存していた。全てのレジメンが、結果として、対照に対して有意な全生存率差異を生じた（Ｐ＜０．０１）。

【0586】

実施例９－毒物学的アッセイ
単回投与非ＧＬＰ毒性試験を使用して、試験したＡＤＣ：Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－１；Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－２；Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－３；の最大耐量（ＭＴＤ）及び安全プロファイルを決定した。

【0587】

雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｅｎｖｉｇｏ，Ｉｎｃ）に、ＡＤＣを、尾静脈を介してゆっくりとしたボーラス静脈内注射によって１回投与した。使用した希釈用ビヒクルは、２５ｍＭヒスチジン－ＨＣｌ、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０（ｐＨ６．０）であった。試験の際に評価したパラメータは、死亡率、身体検査、症状観察、体重、体重変化、臨床病理学（臨床化学、血液学、及び凝固）、並びに全体の病理学的所見を含んだ。全ての動物について、試験日（ＳＤ）２９で終了させた。

【0588】

Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－１

【表9】

耐容性を、血液学的パラメータにおける穏やかな減少、顕微鏡的評価及び骨髄抑制を含めた毒性エンドポイントに基づいて決定した。最高用量が投与された動物における顕微鏡的変化に基づいて、単回用量の後にラットにおける最大耐量（ＭＴＤ）を２５ｍｇ／ｋｇであると決定した。

【0589】

Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－２

【表10】

耐容性を毒性エンドポイントに基づいて決定した。ＡＤＣは、単回投与後のラットにおいて最大８ｍｇ／ｋｇの耐容性であった。知見は、用量依存性体重減少及び骨髄抑制を含んでいた。

【0590】

Ｃｏｎｊ－Ｒ３４７－３

【表11】

耐容性を毒性エンドポイントに基づいて決定した。ＡＤＣは、単回投与後のラットにおいて最大４ｍｇ／ｋｇの耐容性であった。知見は、用量依存性体重減少及び骨髄抑制を含んでいた。

【0591】

治療指数
各ＡＤＣ／薬物リンカーの治療指数を、以下の式を使用して算出した：
ＴＩ＝ラットにおけるＭＴＤ（ｍｇ／ｋｇ）／マウス有効性モデルにおけるＭＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）

【表12】