特許 7312468 分子構造生成方法及びプログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-07-12

(45)【発行日】2023-07-21

(54)【発明の名称】分子構造生成方法及びプログラム

(51)【国際特許分類】

   G16C 20/50 20190101AFI20230713BHJP

【ＦＩ】

G16C20/50

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021020762

(22)【出願日】2021-02-12

(65)【公開番号】P2022123436

(43)【公開日】2022-08-24

【審査請求日】2022-05-20

(73)【特許権者】

【識別番号】506290660

【氏名又は名称】ＨＰＣシステムズ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100103894

【弁理士】

【氏名又は名称】家入 健

(72)【発明者】

【氏名】岡本 拓也

(72)【発明者】

【氏名】阿部 幸浩

(72)【発明者】

【氏名】植野 正嗣

【審査官】岡北 有平

(56)【参考文献】

【文献】韓国公開特許第１０－２０１９－００８７８９８（ＫＲ，Ａ）

【文献】松山祐輔，石田貴士，“多様な活性化合物発見のための化合物fingerprintアンサンブル手法の開発”，[online]，日本，情報処理学会，2018年03月10日，[2023年4月20日検索]，インターネット<URL:https://ipsj.ixsq.nii.ac.jp/ej/?action=pages_view_main&active_action=repository_view_main_item_detail&item_id=186586&item_no=1&page_id=13&block_id=8>

【文献】河合健太郎 ほか２名，“構造設計/構造創出のための分子進化アルゴリズム”，[online]，日本，Society of Computer Chemistry，2011年03月23日，[2023年4月20日検索]，インターネット<URL:https://www.jstage.jst.go.jp/article/jccj/advpub/0/advpub_H2216/_article/-char/ja>

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ１６Ｃ １０／００－９９／００

Ｇ０６Ｑ １０／００－９９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンピュータが、
予め用意された複数の初期分子について、特徴量に基づいて初期分子をクラスターに分類し、さらに、分類された各クラスターから信頼限界値が最大である基分子を選択する選択ステップと、
前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展ステップと、
を備え、
前記コンピュータが、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択ステップと前記進化発展ステップを繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する分子構造生成方法。

【請求項2】

コンピュータが、
予め用意された複数の初期分子のうち、信頼限界値が最大である基分子を選択する選択ステップと、
前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展ステップと、
を備え、
前記コンピュータが、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択ステップと前記進化発展ステップを繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する分子構造生成方法。

【請求項3】

コンピュータが、
予め用意された複数の初期分子それぞれについて、所定の物性をどの程度満たしているかを表すスコアを算出し、さらに当該スコアに基づき算出された確率値に応じて基分子を選択する選択ステップと、
前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展ステップと、
を備え、
前記スコアは、以下の式（１）を用いて表される信頼限界ＵＣＢ１ _ｉ 値または式（２）を用いて表されるＭＳｃ _ｉ を用いて算出され、前記確率値であるＰｒ _ｉ は、分子の前記スコアを確率化表現した式（３）又は（４）を用いて算出され、

【数1】

ただし、対数部分は常用対数でもよい。Ｃは任意の実数である。また、ｎは最初に読み込んだ分子数と発生させた分子数の和であり、ｎ _ｉ は、算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子数である。また、式（１）中のｘ _ｉ の平均値は、算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子の前記スコアの平均値を表し、

【数2】

ただし、Ｓｃｉは分子ｉの前記スコアを表し、λは重みを表すものであって０．０～１．０の任意の実数である。また、ｇおよびｈはガウス関数を表す。ｎ _２ｉ は、前記スコアを算出すべき分子が属する系統樹において隣接する分子数を表し、

【数3】

【数4】

ただし、ｎは比較すべき分子の数を表し、
前記コンピュータが、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択ステップと前記進化発展ステップを繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する分子構造生成方法。

【請求項4】

前記分子構造は、分子を構成する原子をノードとし、原子間の結合をエッジとして表現するグラフ表記法を用いて表される、
請求項１～３のいずれか１項に記載の分子構造生成方法。

【請求項5】

前記進化発展は、交差反応又は突然変異によるものである、
請求項１～４のいずれか１項に記載の分子構造生成方法。

【請求項6】

情報処理装置に処理を実行させるプログラムであって、
前記情報処理装置に、
予め用意された複数の初期分子について、特徴量に基づいて初期分子をクラスターに分類し、さらに、分類された各クラスターから信頼限界値が最大である基分子を選択する選択処理と、
前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展処理と、
を実行させ、
前記情報処理装置に、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択処理と前記進化発展処理を繰り返し実行させることにより、新たな分子構造を生成させる、プログラム。

【請求項7】

情報処理装置に処理を実行させるプログラムであって、
前記情報処理装置に、
予め用意された複数の初期分子のうち、信頼限界値が最大である基分子を選択する選択処理と、
前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展処理と、
を実行させ、
前記情報処理装置に、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択処理と前記進化発展処理を繰り返し実行させることにより、新たな分子構造を生成させる、プログラム。

【請求項8】

情報処理装置に処理を実行させるプログラムであって、
前記情報処理装置に、
予め用意された複数の初期分子それぞれについて、所定の物性をどの程度満たしているかを表すスコアを算出し、さらに当該スコアに基づき算出された確率値に応じて基分子を選択する選択処理と、
前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展処理と、
を実行させ、
前記スコアは、以下の式（１）を用いて表される信頼限界ＵＣＢ１ _ｉ 値または式（２）を用いて表されるＭＳｃ _ｉ を用いて算出され、前記確率値であるＰｒ _ｉ は、分子の前記スコアを確率化表現した式（３）又は（４）を用いて算出され、

【数1】

ただし、対数部分は常用対数でもよい。Ｃは任意の実数である。また、ｎは最初に読み込んだ分子数と発生させた分子数の和であり、ｎ _ｉ は、算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子数である。また、式（１）中のｘ _ｉ の平均値は、算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子の前記スコアの平均値を表し、

【数2】

ただし、Ｓｃｉは分子ｉの前記スコアを表し、λは重みを表すものであって０．０～１．０の任意の実数である。また、ｇおよびｈはガウス関数を表す。ｎ _２ｉ は、前記スコアを算出すべき分子が属する系統樹において隣接する分子数を表し、

【数3】

【数4】

ただし、ｎは比較すべき分子の数を表し、
前記情報処理装置に、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択処理と前記進化発展処理を繰り返し実行させることにより、新たな分子構造を生成させる、プログラム。

【請求項9】

前記分子構造は、分子を構成する原子をノードとし、原子間の結合をエッジとして表現するグラフ表記法を用いて表される、
請求項６～８のいずれか１項に記載のプログラム。

【請求項10】

前記進化発展は、交差反応又は突然変異によるものである、
請求項６～９のいずれか１項に記載のプログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は分子構造生成方法及びプログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

従来の機能素材の開発は、順問題として、所定の物性を有すると考えられる分子構造を研究開発者が考え、分子軌道（ＭＯ）法や分子動力学（ＭＤ）法によるシミュレーションや、データベースに基づく原子団寄与率法等の経験的手法により、その分子構造の物性を推定し、スクリーニングにより行われている。さらに、大量のデータに基づいた機械学習（ＭＬ：Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ）技術を利用して、ＭＯ法やＭＤ法に依らず短時間で物性を推定する手法が開発され、機能素材の研究開発現場で使われ始めている。発生させるべき分子構造は、研究開発者の経験と勘と洞察力に依存している。

【0003】

一方、勘と経験に頼らずに所定の物性を有する分子構造を推定し、開発しようという逆問題研究開発が活発化し始めている。深層学習（ＤＬ：Ｄｅｅｐ Ｌｅａｒｎｉｎｇ）を用いる手法として、データベースに対してニューラルネットワーク（ＮＮ：Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を複数層重ねて学習し、モデル作成に使われる手法がある。分子構造等の扱いには畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ：Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）も利用されている。また、有機化合物を表現する文字列データの扱いには、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ：Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）が用いられる。また、グラフデータについては、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ：Ｇｒａｐｈ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）やグラフ折り畳みニューラルネットワーク（ＧＣＮ：Ｇｒａｐｈ Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）が有効に適用され始めている。

【0004】

膨大な数の分子構造と物性から成るデータを用いて分子構造と物性を関係づける予測モデルを作成し与えられた分子構造の物性を予測する順問題と、所望の物性を満足する分子構造を導出する逆問題の手法が、非特許文献１により開示されている。

【0005】

所望の物性を満足する分子構造を導出する逆問題の手法としては、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ：Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）、モンテカルロ木探索法（ＭＣＴＳ：Ｍｏｎｔｅ Ｃａｌｒｏ Ｔｒｅｅ Ｓｅａｒｃｈ）等が挙げられる。分子構造はＳＭＩＬＥＳ（Ｓｉｍｐｌｙｆｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｐｕｔ Ｌｉｎｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）法により文字列で表現される。

【0006】

逆問題の重要な課題として、どのようにして目的の物性値を実現する構造を発生させるかということが第一に挙げられる。実際に合成すべき分子構造を仮想的に作り、機械学習等により作成した回帰モデルに基づいて物性値を予測する。そのアプローチ方法の１つとして、制約条件ｘにおける回帰モデルを確率ｆ（ｙ｜ｘ）で表し、ベイズの定理により事後分布ｆ（ｘ｜ｙ）となる変数を推定し、これを満足する構造を取り出す手法が、非特許文献１～４により開示されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【文献】H. Ikebata, K. Hongo, T. Isomura, R. Maezono, and R. Yoshida, J. Comput. Aided Mol. Des., 31, 379 (2017).

【文献】T. Miyao, M. Arakawa, and K. Funatsu, Molecular Informatics, 29, 111(2010).

【文献】T. Miyao, M. Arakawa, and K. Funatsu, Molecular Informatics, 33, 764(2014).

【文献】X. Yang, Z. Zhang, K. Yoshizoe, K. Terayama, and K. Tsuda, Sci. Technol.Adv. Mater. 18, 972 (2017).

【文献】X. Q. Lewell , D. B. Judd, S. P. Watson, and M. M. Hann, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 3, 511～522

【文献】J. Degen, C. Wegscheid‐Gerlach, and M. Rarey, ChemMedChem, 3 (10), 1503 (2008).

【文献】K. Kim, S. Kang, J. Yoo, Y. Kwon, Y. Nam, D. Lee, I. Kim, Y. Choi, Y. Jung, S. Kim, W. Son, J. Son, H. S. Lee, S. Kim, J. Shin, and S. Hwang, npj Computational Materials, 4, 67 (2018).

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

制約条件下における仮想的な構造発生に要求される重要なこととして、これまでに開発されていない新規な構造を含む多様な構造を発生させることが挙げられる。これまでに開発された分子構造生成手法を用いれば、一度所望の物性値を満たす構造が見つかると、その周辺の似通った分子構造を多数発生させる傾向がある。この場合、たとえ要求物性を満たしていても、合成方法が難しい場合や原料を入手しにくい、現有の生産設備では製造できない、高価等の理由から、この分子構造を用いることを断念せざるを得ない場合もある。改めて何らかの方法を用いて他の分子構造を発生させることが必要となる。

【0009】

本発明は、ある特定の分子構造周辺に局在化しないように、所望の物性値を満たしつつ多様な分子構造を発生させる分子構造生成方法及びプログラムを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一態様による分子構造生成方法によれば、予め用意された複数の初期分子について、特徴量に基づいて初期分子をクラスターに分類し、さらに、分類された各クラスターから信頼限界値が最大である基分子を選択する選択ステップと、前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展ステップと、を有し、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択ステップと前記進化発展ステップを繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する。

【0011】

また、本発明の一態様による分子構造生成方法によれば、予め用意された複数の初期分子のうち、信頼限界値が最大である基分子を選択する選択ステップと、前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展ステップと、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択ステップと前記進化発展ステップを繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する。

【0012】

さらに、本発明の一態様による分子構造生成方法によれば、予め用意された複数の初期分子それぞれについて特徴量を算出し、さらに当該特徴量に基づき算出された確率値に応じて基分子を選択する選択ステップと、前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展ステップと、記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択ステップと前記進化発展ステップを繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する。

【発明の効果】

【0013】

本発明によれば、ある特定の分子構造周辺に局在化しないように、所望の物性値を満たしつつ多様な分子構造を発生させる分子構造生成方法及びプログラムを提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】本発明における分子構造生成方法の概要図である。

【図2】本発明におけるグラフ構造、分子構造及び系統樹の関係を表す図である。

【図3】本発明における物性値の第一及び第二希望領域の定義を表す図である。

【図4】本発明における分子のクラスタリング処理のフローを示す図である。

【図5】本発明における実施形態１にかかる分子構造生成方法を示す概念図である。

【図6】本発明における実施形態１にかかる分子構造を発生させる処理のフローを示す図である。

【図7】本発明における実施形態１にかかる分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を示す図である。

【図8】本発明における実施形態２にかかる分子構造生成方法を示す概念図である。

【図9】本発明における実施形態２にかかる分子構造を発生させる処理のフローを示す図である。

【図10】本発明における実施形態２にかかる分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を示す図である。

【図11】本発明における実施形態３にかかる分子構造生成方法を示す概念図である。

【図12】本発明における実施形態３にかかる分子構造を発生させる処理のフローを示す図である。

【図13】本発明における実施形態３にかかる分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を示す図である。

【図14】従来例による遺伝的アルゴリズム法を用いた分子構造生成方法を示す概念図である。

【図15】従来例による遺伝的アルゴリズム法を用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を示す図である。

【図16】本発明における分子構造生成方法に関する処理を実現するためのハードウェア構成例を示すブロック図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下、図面を参照しつつ、実施の形態について説明する。なお、図面は簡略的なものであるから、この図面の記載を根拠として実施の形態の技術的範囲を狭く解釈してはならない。また、同一の要素には、同一の符号を付し、重複する説明は省略する。

【0016】

＜実施形態における分子構造生成方法について＞
実施形態における分子構造生成方法について、図１～４を用いて説明する。図１は、実施形態における分子構造生成方法の概要図である。

【0017】

実施形態における分子構造生成方法は、予め用意された複数の初期分子について、特徴量に基づいて初期分子をクラスターに分類し、さらに、分類された各クラスターから信頼限界値が最大である基分子を選択する選択手段１と、基分子それぞれを進化発展させる進化発展手段２を有する。

【0018】

また、選択手段１は、予め用意された複数の初期分子のうち、信頼限界値が最大である基分子を選択するものであってもよい。また、選択手段１は、予め用意された複数の初期分子それぞれについてスコアを算出し、さらに当該スコアに基づき算出された確率値に応じて基分子を選択するものであってもよい。

【0019】

実施形態における分子構造生成方法は、初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、選択手段１と進化発展手段２を繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成する。選択手段１及び進化発展手段２は、情報処理装置１によって処理されてもよいし、複数の装置を用いたシステムにおいて実行されてもよい。

【0020】

図２は、実施形態におけるグラフ構造、分子構造及び系統樹の関係を表す図である。図２に示すように、分子構造は分子を構成する原子をノードとして、原子間の結合をエッジとして表されるグラフ表記法を用いて記述される。基となる分子構造Ｒを例えばベンゼンとし、系統樹には始点分子Ａとして登録する。分子進化発展１で炭素原子を付加すると、トルエンが発生し、系統樹に分子Ｃとして追加される。さらに炭素原子を、二重結合を介して追加すると、分子進化発展２ではスチレンが発生し、系統樹に分子Ｄとして追加される。この時、単結合および二重結合はエッジとして扱われる。なお、分子の進化発展とは、元となる分子に原子を付加することにより、新たな分子を発生させることをいう。

【0021】

分子構造が記載されているデータセットは、例えば公開されているＰｕｂｃｈｅｍ、ＰｕｂＣｈｅｍＱＣ、ＺＩＮＣ、ＣｈｅｍＳｐｉｄｅｒ、Ｃｈｅｍｂｌ、ＧＤＢ、ＱＭ７、ＱＭ８、ＱＭ９等を用いることができるが、これらに限らない。

【0022】

所定の物性に対する分子の性能は、スコアを用いて評価される。スコアとは、所定の物性をどの程度満たしているかを数値で表したものであり、獲得関数として算出される。獲得関数が最大となる分子構造が次に進化発展させるべき化合物として選ばれる。

【0023】

データフレームに蓄えられたａ１個の分子構造を、各分子について算出された分子構造の特徴量によりＣＬ（１）～ＣＬ（ｆ１）のｆ１種類のクラスターに分類する。なお、分子構造の特徴量の算出の詳細については後に説明する。ａ１は、１以上の整数であり、好ましくは３０～１０００００００００の範囲であって、より好ましくは１００～１０００００００００の範囲であってもよい。ｆ１は、２以上の整数であり、好ましくは３～１００００範囲であって、より好ましくは５～１００００の範囲であってもよい。

【0024】

分子のスコアは、以下の式（１）を用いて表される信頼限界ＵＣＢ１_ｉ値または式（２）を用いて表されるＭＳｃ_iを用いて算出されてもよい。式（２）を用いて表されるＭＳｃiは、後に説明する実施形態３において用いられる。ｆ１種類に分類された同一のクラスター内においてスコアを比較し、スコアが最大値である分子が基分子として選ばれる。

【0025】

なお、後に説明する実施形態３において、選ばれた基分子に対して、任意の原子の追加、任意の位置の原子を別の原子種によって置換、及びその基分子以外の分子の中から選ばれた分子のフラグメント化により発生したフラグメントの付加による交差反応又は突然変異により進化発展させ、新たに発生した分子を基分子の系統樹に追加してもよい。このとき、フラグメント化される分子は、注目している基分子以外の分子の中から分子のスコアを確率化表現した式（３）又は（４）を用いて算出される確率に基づいて選ばれる。

【0026】

フラグメント化される分子は、式（３）又は（４）を用いて算出される確率Ｐｒ_ｉによりａ１個の分子の中からｂ１個の分子選ばれる。

【数1】

ただし、対数部分は常用対数でもよい。Ｃは任意の実数である。また、ｎは最初に読み込んだ分子数と発生させた分子数の和であり、ｎ_ｉは、算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子数である。また、式（１）中のｘ_iの平均値は、算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子のスコアの平均値を表す。

【数2】

ただし、Ｓｃ_ｉは分子ｉのスコアを表し、λは重みを表すものであって０．０～１．０の任意の実数である。また、ｇおよびｈはガウス関数を表す。ｎ_２ｉは、スコアを算出すべき分子が属する系統樹において隣接する分子数を表す。

【数3】

【数4】

ただし、ｎは比較すべき分子の数を表す。

【0027】

分子のスコアは、獲得関数として最も単純なものは単純に注目する分子構造が所定の物性を満足する程度であるスコアＳｃとして表される。Ｓｃは、単一の物性に関するものであってもよいし、同時に満足したい複数の物性に関するものの和でもよい。

【0028】

ここで、物性値に関する第一希望領域及び第二希望領域について、図３を用いて説明する。図３は、実施形態における物性値の第一及び第二希望領域の定義を表す図である。

【0029】

図３において、Ｐ１～Ｐ４を、分子の物性値とする。図３において、第一希望領域をＰ１～Ｐ２とする。第一希望領域は、所定の物性領域である。さらに、第一希望領域であるＰ１～Ｐ２領域を含んだ広い範囲Ｐ３～Ｐ４を第二希望領域とする。ある分子構造について分子ｉと物性との関係を表すモデル、分子軌道法、または分子動力学法等の方法で推定した物性値ａがＰ１～Ｐ２にあれば、スコアＳｉを１．０とする。物性値ａがＰ３～Ｐ１またはＰ２～Ｐ４にあれば、そのＳｉは式（５）を用いて算出される。物性値ａが複数の物性値を含む場合は、物性値ａｉに対応するスコアＳｉについて重みｗｉをつけて足し合わせ、合計値が１．０になるように式（６）によって算出される。ただし、ｉは１以上の整数であり、ｎは同時に満足したい物性値の数である。

【数5】

【数6】

【0030】

また、上述した物性に基づくスコアの他に、その分子の合成可能性に基づくスコアとしてＳＡ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）スコアを用いてもよい。ＳＡスコアは、ＰｕｂＣｈｅｍの１００万分子構造のＥＣＦＰ４フィンガープリントの出現頻度を基に１～１０で評価した実数であり、１に近い程、その分子を合成しやすいことを意味する。

【0031】

また、獲得関数として式（７）を用いて算出される改善確率ＰＩを用いてもよい。改善確率ＰＩは、物性値を最大化したい場合には、サンプルに対して得られた予測確率分布における、物性値の既知である最大値ｙ_ｍａｘよりも高い部分における確率密度関数の積分値により算出される。

【数7】

ただし、ｘ^＊は最適解、ｆは確率変数、ｆ～Ｎ（ｆ│μ，σ^２）がガウス過程による予測結果を表す。また、確率変数ｆは、平均値μ、分散σ^２の正規分布に従う。

【0032】

獲得関数を、以下の式（８）に示す期待改善度ＥＩを用いて表してもよい。

【数8】

ただし、Φ（Ｚ）は累積密度関数であり、確率密度関数を確率変数のある範囲で積分した値を返す。φ（Ｚ）は確率密度関数を、Ｚは（（ｙ_ｍａｘ－μ））／σ（ｘ^＊）を表す。

【0033】

さらに、獲得値は式（１）によって表されるＵＣＢ１（ＵＣＢ：Ｕｐｐｅｒ Ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｂｏｕｎｄ）を用いて算出してもよい。なお、分子のスコアに基づいた確率化表現した確率Ｐｒ_ｉは、式（３）または式（４）によって算出される。

【0034】

各分子の物性は、分子構造と物性値とからなるデータセットから統計処理または機械学習によって導出されたモデル式を使って推定することができる。各分子の物性は、データセットを用いない場合は、分子軌道法、分子動力学シミュレーション及び原子団寄与率法を用いて算出することができる。さらに、各分子の物性はこれらのいくつかの算出方法を組み合わせて算出してもよい。

【0035】

分子の進化発展は、1分子の突然変異や複数分子間の交差反応等により行われる。基分子の任意の箇所が反応サイトとして選ばれ、フラグメント、重原子を１個付加または削除する様式、又は任意の重原子の置換、さらには結合形式の変化によって行われる。具体的には、突然変異とは、例えば－ＮＯ_２基のＮ原子がＣ原子に置き換わることによる－ＣＯＯＨ基への変化、エチレンの二重結合が一重結合に変わることによるエタンへの変化、シクロヘキサンから２つのＣ原子が脱離することによるブタンの生成等を指す。複数分子間の交差反応とは、例えばナフタレン分子の２位と３位にベンゼンからエチレンが脱離して生成したブタジエンの両端のＣ原子が付加してアントラセンを生成したり、ビフェニルからベンゼンが脱離してナフタレンの１位に付加して１－フェニルナフタレンが生成したり、ビフェニルそのものがナフタレンの２位に付加して２－ビフェニルナフタレンが生成するような反応を指す。分子の進化発展は、フラグメントの付加、重原子の付加又、重原子の置換等の突然変異や複数分子間交差反応のいずれを採用するかは、その都度予め決められた確率による。

【0036】

分子のフラグメント化は、ＲＥＣＡＰ（Ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）やＢＲＩＣＳ（Ｂｒｅａｋｉｎｇ ｏｆ Ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）ルールを使って実行することができる。また、分子のフラグメント化は既存の分子構造から抽出したフラグメントとリンカーを付加させて分子を進化発展させることによって行われてもよい。これらの方法は、非特許文献５～７において開示されている。

【0037】

例えば、ＲＥＣＡＰを用いれば、有機分子は、アミド、エステル、アミン、ウレア内Ｎ－Ｃ、エーテル、Ｃ＝Ｃ、アンモニウム、スルファンアミド内Ｎ－Ｓ、芳香族環－芳香族環、Ｎ（芳香族環内）－Ｃ（ｓｐ３）及びＮ（ラクタム環内）－Ｃ（ｓｐ３）の各結合に注目して、分子の中で結合が切断されやすいところにおいてフラグメントに分解される。ＢＲＩＣＳを用いれば、ＲＥＣＡＰと同様の方法によって１６種類の結合に注目してフラグメントに分解される。

【0038】

また、既存分子を任意の大きさにフラグメント化してもよい。具体的には、例えばアニリンはアミノ基とフェニル基に、エタノールはエチル基とヒドロキシ基にフラグメント化される。シクロヘキサンやエチレンオキシド等のシクロ環化合物、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール等の複素環化合物、インデン、ナフタレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、ピレン、クリセン、ナフタセン、チアゾール、オキサゾール、キサンテン、アクリジン、フェノキサジン、ジベンゾフラン、インドール、ベンゾフラン、キノリン、ナフトキノン等の縮合環化合物、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン等のスピロ環化合物等、さらには、ニトロ基、アゾ基、カルボニル基、チオカルボニル基、カルビノ基等の原子団は、分解されることなく、化学的に意味のあるフラグメントやリンカーとして用いることができる。これらのフラグメント化に際し、各フラグメントは基分子と結合できる部位は、１か所以上の任意の数であってもよい。

【0039】

基分子を構成する重原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、Ｂ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｍｇ等の任意の重原子を用いて置換されてもよい。ただし、重原子はこれらの原子に限定されるものではない。

【0040】

分子のクラスタリングは、分子の類似度により行われてもよい。分子の類似度は、分子の特徴量または分子間の距離によって判定される。

【0041】

分子構造の特徴量を算出する方法として、例えば、化学構造を数千の固定長ベクトルに圧縮し、０と１のビット列で表すｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔを用いてもよい。ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔとして、例えばＭＡＣＣＳ Ｋｅｙ、Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、Ｍｏｒｇａｎ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＭｉｎＨａｓｈ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、Ａｖａｒｏｎ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＡｔｏｍＰａｉｒ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＤｏｎａｒＡｃｃｅｐｔｏｒ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、Ｄｒａｇｏｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ等を用いてもよい。また、ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔを用いて、ＲＤｋｉｔ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ、ｍｏｒｄｒｅｄ ｄｉｓｃｒｉｐｔｏｒｓ 等の記述子、加算無限個の要素を持つベクトル表記のグラフカーネル、グラフそのものにより原子毎に定められる電子数、及び結合情報等の原子特徴量等を数値化することができる。ただし、算出される分子構造の特徴量は、これらに限定されるものではない。

【0042】

分子ＡとＢの類似性を評価する方法としては、タニモト係数Ｓ_ＡＢが用いられる。

【数9】

ただし、ａはＡのｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔにおけるビット配列における「１」の数、ｂは分子Ｂのビット配列における「１」の数、ｃはＡとＢにおける共通の「１」の数を示す。

【0043】

ＡとＢの分子間距離Ｄ_ＡＢは、次の式（１０）を用いて算出される。

【数10】

【0044】

また、分子間の距離は、Ｃｈｅｂｙｓｈｅｖ Ｄｉｓｔａｎｃｅ、Ｅｕｃｌｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔａｎｃｅ、Ｍａｎｈａｔｔａｎ Ｄｉｓｔａｎｃｅ、およびＭａｈａｒａｎｏｂｉｓ Ｄｉｓｔａｎｃｅ等を用いて算出してもよい。ｉ番目の分子とｊ番目の分子との距離ｄは、ｘ_ｋ ^（ｉ）をｉ番目の分子におけるｋ番目の変数として、分子間の距離は次に示す式（１１）～（１４）を用いて算出される。

【0045】

Ｅｕｃｌｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔａｎｃｅを用いる場合、分子間の距離は、次の式（１１）を用いて算出される。

【数11】

【0046】

Ｃｈｅｂｙｓｈｅｖ Ｄｉｓｔａｎｃｅを用いる場合、分子間の距離は、次の式（１２）を用いて算出される。

【数12】

【0047】

Ｍａｎｈａｔｔａｎ Ｄｉｓｔａｎｃｅを用いる場合、分子間の距離は、次の式（１３）を用いて算出される。

【数13】

【0048】

Ｍａｈａｒａｎｏｂｉｓ Ｄｉｓｔａｎｃｅを用いる場合、分子間の距離は、次の式（１４）を用いて算出される。

【数14】

ただし、ｘ^（ｉ）およびｘ^（ｊ）は、それぞれｉ番目およびｊ番目の分子の変数の値が格納されたベクトル、ｍ_ｘは各変数の平均値が格納されたベクトル、（シグマ）^－１は分散共分散行列を表す。

【0049】

クラスタリングの方法としては、例えばｋ－Ｍｅａｎｓ法、ｋ－Ｍｅａｎｓ＋＋法やＧａｕｓｓｉａｎ Ｍｉｘｔｕｒｅ法が用いられる。ｋ－Ｍｅａｎｓ法は、分子をｋ個のクラスターに分類する方法であり、以下のようにして算出される。

【0050】

ここで、分子のクラスタリングの方法について、図４を用いて説明する。図４は、分子のクラスタリング処理のフローを示す図であり、例えばｋ－Ｍｅａｎｓ法を用いた場合のフローである。まず、ベクトルｘ^（ｉ）をランダムにｋ個のクラスターを割り当てる（ステップ１０１）。次に、各クラスターに割り当てられた分子について重心を算出する（ステップ１０２）。さらに、各分子について、ステップ１０２において算出された重心からの距離を算出し、ベクトルｘ（ｉ）を距離が１番近いクラスターに割り当て直す（ステップ１０３）。すべての分子のクラスターの割り当てが収束するまで（ステップ１０４のＹＥＳ）、ステップ１０２及びステップ１０３の処理を繰り返す。

【0051】

ｊ番目のクラスターに属する分子のインデックスの集合をＩとすると、ｊ番目のクラスターの重心Ｇ_ｊは次の式（１５）によって算出される。

【数15】

【0052】

クラスタリングして発生させた分子構造を可視化する方法として、例えば主成分分析（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ：ＰＣＡ）が挙げられる。ＰＣＡを用いれば、サンプル平均を中心とした座標系の回転変換を行うことにより、与えられたデータをより低次元の空間に射影するため、より少ない座標軸で点の散らばりができるだけ大きく見えるようにデータを可視化することができる。

【0053】

なお、高次元データを２次元または３次元への非線形な次元削減をする方法として、例えば分子間の距離関係を保持するｔ－ＳＮＥ（ｔ－ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ ｎｅｉｇｈｂｏｒ ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）法や分子の位置関係を保持するＧＴＭ（ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ ｍａｐｐｉｎｇ）が用いられる。

【0054】

＜実施形態１＞
本実施形態における分子構造生成方法について図５及び図６を用いて説明する。図５は、本実施形態における分子構造生成方法を示す概念図である。図６は、本実施形態における分子構造を発生させる処理のフロー図である。なお、本実施形態においては、所望の物性値をＰＲとする。

【0055】

本実施形態における分子構造生成方法において、図５に示すように、まず任意のａ１個の分子をクラスタリングする。ａ１は、例えば１０００であってもよいがこれに限らない。クラスタリングは、ａ１個の分子をその構造によって特徴づけを行い、分類される。分類されたクラスターは、ＣＬ（１）～ＣＬ（ｆ１）のｆ１種類とし、当該クラスター分類は、第０世代である。それぞれのクラスターにおいて、各分子を進化発展させ、ｂ１個の分子を発生させる。各分子の進化発展は、各クラスターから万遍なくＵＣＢ１_iが最大の１分子を選んで行われてもよい。これらの処理を複数回繰り返すことによって、所定数の分子を発生させる。

【0056】

本実施形態における分子構造を発生させる処理のフローについて、図６を用いて説明する。まず、分子構造が記載されているデータベースからａ１個の分子構造を読み込み、分子を構成する原子をノード、原子間の結合をエッジとして分子構造を表現するグラフ構造に変換し、データフレームに蓄える（ステップ２０１）。データフレームに蓄えられたａ１個の分子構造を、各分子について例えばｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔを用いて算出された特徴量によりＣＬ（１）～ＣＬ（ｆ１）のｆ１種類のクラスターに分類する（ステップ２０２）。当該クラスター分類は、第０世代に該当する。

【0057】

ａ１個の各分子について獲得関数ａｆ_ｉを式（１６）を用いて算出する（ステップ２０４）。

【数16】

ただし、ｓ_ｉは式（５）および（６）を用いて算出されるｉ番目の１分子のスコアを、ｃは定数であり、例えば√２等が用いられる。

【0058】

基分子が各クラスターから均等にａｆ_ｉが大きい順にｂ１個の分子を基分子Ａとして選択する。さらに、式（１７）を用いて算出される確率Ｐｒ_ｉによりフラグメント化される分子Ｂをｂ２個選択する（ステップ２０５）。ただし、ｂ２は１～ａ１の整数であり、好ましくは１～１０００の整数である。また、分子Ｂは、交差反応の場合のみ選ばれ、基分子Ａと同一クラスター内から選ばれるとは限らない。異ったクラスターから選ばれても良い。

【数17】

【0059】

フラグメント化される分子を、重原子１個以上の単位で細分化する（ステップ２０６）。基分子の任意の位置に任意の原子の追加や原子の置換、さらにはフラグメントの付加による交差反応又は突然変異を起こさせ、分子を進化発展させる。新たに発生した分子Ｃを基分子の系統樹に追加するとともに、ｆ１種類のいずれかのクラスターに分類する（ステップ２０７）。当該クラスターの分類は、第１世代に該当する。

【0060】

新たに発生したｂ１個の分子を含めた全分子について、ステップ２０４～ステップ２０８の処理を繰り返す。この際、自身の系統樹に新たに発生した分子が追加された分子はその追加分子数を含めてａｆ_ｉを式（１）を用いて信頼限界ＵＣＢ１_ｉとして算出する（ステップ２０４）。この時、式（１）において、ｎは最初に読み込んだ分子数と新たに発生させた分子数の和であり、ｎ_ｉは算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子数であり、ｘ_ｉの平均値は算出すべき分子について、その分子以降に発生し同じ系統樹に追加された全ての分子のスコアの平均値を表す。系統樹に１分子しかない場合は、式（１６）を用いて算出される獲得関数値を用いる。

【0061】

また、ＣＬ（１）～ＣＬ（ｆ１）の各クラスターにおいて獲得関数が最大の分子が次の基分子として選ばれる。具体的には、図５のＣＬ（２）の第５世代の時点におけるｎ_ｉは、分子Ａについては６、Ｃについては５、Ｄについては４、Ｅについては３、ＦとＧについては各々１と数えられる。

【0062】

ステップ２０４～２０８の処理をｃ回繰り返し、所定の数の新たな分子を発生させた後、合計ａ１＋ｂ１×ｃ個の分子についてｆ２個のクラスターに分類する（ステップ２１０）。ただし、ｆ２は整数であり、ｆ１と等しくても異なっていてもよい。ｃは、１以上の整数であり、好ましくは１～１０００００００００の範囲であってもよい。

【0063】

２０２～２１０の処理をさらに複数回繰り返して、全分子をｆ３個のクラスターに分類して操作を終了することもできる。ただし、ｆ３は整数であり、ｆ１およびｆ２と等しくても異なっていても良い。なお、さらに分子構造が記載されているデータベースからステップ２０１において用いたａ１個の分子と異なる新たな分子をａ１個選び、上述した処理を複数回繰り返しても良い。

【0064】

＜本実施形態における分子構造生成方法の具体例＞
本実施形態における分子構造の発生方法によって、５００～６００ｎｍに極大吸収を持つ分子構造の発生を行う場合の処理について、以下のとおり具体例を説明する。本具体例における処理の条件は、以下のとおりである。
分子量 １００～５００ 必須条件
最長極大吸収波長 第一希望領域 ０～１０００ｎｍ
第二希望領域 ５００～６００ｎｍ
重み ０．４
振動子強度 ０．５以上 重み ０．４
ＳＡスコア １～４ 重み ０．２
分子のスコア＝ＰＲ（λ_ｍａｘ）×０．４＋ＰＲ（振動子強度）×０．４＋ＰＲ（ＳＡスコア）×０．２

【0065】

データベースから読み取った構造および進化発展させた分子構造は、例えばＳＭＩＬＥＳで記述されている。このＳＭＩＬＥＳ構造を、本具体例ではＲＤｋｉｔを使って３次元の立体構造に変換した。３次元の座標データを使ってＧａｕｓｓｉａｎ１６の半経験的分子軌道法ＰＭ６法で構造最適化を行い、続いてＺＩＮＤＯ法により２０個の励起エネルギーを算出した。さらに、各波長ピークにＧａｕｓｓ関数を被せてＵＶ－ＶＩＳスペクトルとした。このスペクトルから最大極大吸収波長λ_ｍａｘを見積もった。

【0066】

データベースＺＩＮＣからランダムに初期構造として１０００分子を選び、Ｍｏｒｇａｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔによって各分子の特徴量を２０４８次元抽出し、ｓｃｉｋｉｔ－ｌｅａｒｎのｋ－ｍｅａｎｓ＋＋法を用いて１０種類のクラスターＣＬ（１）～ＣＬ（１０）に分類した。１０００個の分子についてＧａｕｓｓｉａｎ１６／ＰＭ６による構造最適化、ＺＩＮＤＯ法による励起エネルギー算出を行い、λ_ｍａｘを算出し、ＵＣＢ１により各分子のスコアを算出して、基分子として１０分子を選んで分子を進化発展させた。このとき、ａ１＝１０００、ｂ１＝１０、ｃ１＝１００として２０００分子の構造を発生させた時点において、発生した全分子を改めて１０種類のクラスターＣＬ（１）～ＣＬ（１０）に分類した。上記２０００分子を使って再び上述の操作を行い、新たに１０００分子を発生させ、合計３０００分子とした。この操作をさらに８回繰り返し、合計１１０００分子の構造を発生させた。

【0067】

本実施形態における分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を、図７に示す。図７は、発生した１１０００分子についてＭｏｒｇａｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔで特徴量を算出し、ｓｃｉｋｉｔ－ｌｅａｒｎを用いて主成分分析を行い２次元に投影したものである。

【0068】

本実施形態によれば、特定の分子構造周辺に局在化しないように、多様な分子構造を発生させることができる。

【0069】

＜実施形態２＞
本実施形態における分子構造生成方法について図８及び図９を用いて説明する。図８は、本実施形態における分子構造生成方法を示す概念図である。図９は、本実施形態における分子構造を発生させる処理のフロー図である。なお、本実施形態においては、所望の物性値をＰＲとする。

【0070】

図８に示すように、本実施形態においては、まず任意のａ１個の分子それぞれの分子のスコアを算出する。実施形態１の場合と異なり、クラスター分類は行わない。ａ１は、例えば１０００であってもよいがこれに限らない。ａ１個の分子から、分子のスコアが最大のものを選び、進化発展させ、ｂ１個の分子を発生させる。合計ａ１＋ｂ１個の分子から、分子のスコアが最大のものを選び、さらに進化発展させ、ｂ１個の分子を発生させる。これらの処理を複数回繰り返すことによって、所定数の分子を発生させる。なお、当該分子を他の分子と交差反応又は突然変異させることによって進化発展させてもよい。

【0071】

本実施形態における分子構造を発生させる処理のフローについて、図９を用いて説明する。まず、分子構造が記載されているデータベースからａ１個の分子構造を読み込み、分子を構成する原子をノード、原子間の結合をエッジとして分子構造を表現するグラフ構造に変換し、データフレームに蓄える（ステップ３０１）。当該ａ１個の分子は、第０世代に該当する。

【0072】

データフレームに蓄えられたａ１個の分子について分子のスコアを式（１６）を用いて算出する。また、この分子のスコアが最大の分子を１分子選び、分子の進化発展を行う。もし、交差反応が選ばれた場合は、式（１７）を用いて算出される確率にしたがってフラグメント化される分子を選択する。これらの操作により、新たにｂ１個の分子を発生させ、基分子の系統樹に追加される（ステップ３０３）。当該ｂ１個の分子は、第１世代に該当する。

【0073】

ａ１＋ｂ１個の分子について、分子のスコアを、式（１）を用いて算出し、分子のスコアが最大の分子を基分子とし、進化発展させる。もし、交差反応が選ばれた場合は、式（１７）を用いて算出される確率にしたがってフラグメント化される分子を基分子以外の分子の中から１分子選択する。これらの操作により、新たにｂ１個の分子を発生させ、基分子の系統樹に追加される（ステップ３０３）。当該ｂ１個の分子は、第２世代に該当する。

【0074】

ステップ３０３の処理をさらにｃ－２回繰り返し、合計ｂ１×ｃ個の分子について系統樹追加を完了すると（ステップ３０５のＹＥＳ）、処理を完了する。なお、さらに分子構造が記載されているデータベースからステップ３０１において用いたａ１個の分子と異なる新たな分子をａ１個選び、上述した処理を複数回繰り返してもよい。ｃは、１以上の整数であり、好ましくは１～１０００００００００の範囲であってもよい。

【0075】

＜本実施形態における分子構造生成方法の具体例＞
本実施形態における分子構造の発生方法によって、５００～６００ｎｍに極大吸収を持つ分子構造の発生を行う場合の処理について、以下のとおり具体例を説明する。本具体例における処理の条件は、実施形態１の場合と同様である。

【0076】

本実施形態において、ＺＩＮＣを用いてランダムに初期構造として１０００分子を選び、Ｇａｕｓｓｉａｎ１６／ＰＭ６による構造最適化、ＺＩＮＤＯ法による励起エネルギー算出を行うことによってλ_ｍａｘを算出し、各分子のスコアを式（１６）を用いて算出した。スコアが最大の１分子を選び、進化発展させることにより１０個の分子を新たに発生させた。次に１０１０個の分子について式（１）または（１６）を用いてＵＣＢ１_iを算出し、ＵＣＢ１_iが最大の分子を１分子選び、進化発展させ、１０個の分子を新たに発生させた。この操作をさらに９９８回繰り返し、合計１００００分子の構造を発生させた。

【0077】

本実施形態における分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を、図１０に示す。図１０は、発生した１１０００分子についてＭｏｒｇａｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔを用いて特徴量を算出し、主成分分析を行って２次元に投影したものである。

【0078】

本実施形態によれば、特定の分子構造周辺に局在化しないように、多様な分子構造を発生させることができる。また、実施形態１の場合と異なり、クラスタリングを行わずランダムに分子を選び進化発展させることから、発生させた分子の多様性をより確保しやすい。

【0079】

＜実施形態３＞
本実施形態における分子構造生成方法について図１１及び図１２を用いて説明する。図１１は、本実施形態における分子構造生成方法を示す概念図である。図１２は、本実施形態における分子構造を発生させる処理のフロー図である。なお、本実施形態においては、所望の物性値をＰＲとする。

【0080】

図１１に示すように、本実施形態においては、まず任意のａ１個の分子について分子スコアを算出し、確率化してｂ１個の分子を選択する。実施形態１の場合と異なり、クラスター分類は行わない。また、実施形態２の場合と異なり、分子のスコアが最大のものを選択することは行わない。ａ１は、例えば１０００であってもよいがこれに限らない。新たにｂ１個の分子を進化発展させる。さらにａ１＋ｂ１個の分子から、ｂ１個の分子を選び、さらに進化発展させ、ｂ１個の分子を発生させる。これらの処理を複数回繰り返すことによって、所定数の分子を発生させる。なお、当該分子を他の分子と交差反応又は突然変異させることによって進化発展させてもよい。

【0081】

本実施形態における分子構造を発生させる処理のフローについて、図１２を用いて説明する。まず、分子構造が記載されているデータベースからａ１個の分子構造を読み込み、分子を構成する原子をノード、原子間の結合をエッジとして分子構造を表現するグラフ構造に変換し、データフレームに蓄える（ステップ４０１）。当該ｂ１個の分子は、第０世代に該当する。

【0082】

データフレームに蓄えられたａ１個の分子の各分子のスコアを式（２）の右辺第１項より算出し、式（４）により確率化し、ｂ１個の分子を選択する。このｂ１個の分子について進化発展を行う。もし、交差反応が選ばれた場合は、基分子１個につき式（４）を用いて算出される確率にしたがってフラグメント化される分子１個を選択する。これらの操作により、新たにｂ１個の分子を発生させ、基分子の系統樹に追加される（ステップ４０３）。当該ｂ１個の分子は、第１世代に該当する。

【0083】

ａ１＋ｂ１個の分子について、分子のスコアを、式（２）を用いて算出する。図１１におけるＡ２のように系統樹にＢ１が存在する場合は隣接分子を１と数える。系統樹内に１分子のみ含まれている場合は第１項のみで算出される。式（４）を用いて確率化し、ａ１＋ｂ１個の中から基分子としてｂ１個の分子を基分子として選び、進化発展させる。もし、交差反応が選ばれた場合は、式（１７）を用いて算出される確率にしたがってフラグメント化される分子を基分子１個につき１分子選択する。これらの操作により、新たにｂ１個の分子を発生させ、基分子の系統樹に追加される（ステップ４０３）。当該ｂ１個の分子は、第２世代に該当する。

【0084】

ａ１＋ｂ１×２個の分子についてステップ４０３の処理を繰り返してさらにｂ１個の分子を新たに発生させる。この時第２世代におけるＣ１の隣接分子数はＢ１とＢ２の２つである（ステップ４０３）。当該ｂ１個の分子は、第３世代に該当する。

【0085】

ａ１＋ｂ１×３個の分子についてステップ４０４の処理を繰り返して、さらにｂ１個の分子を新たに発生させる（ステップ４０３）。このとき、第３世代における分子Ｃ１の隣接分子数は、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１の３と数える。

【0086】

ステップ４０５の処理をｃ－４回繰り返し、合計ａ１＋ｂ１×ｃ個の分子について系統樹追加を完了すると（ステップ４０５のＹＥＳ）、処理を完了する。なお、さらに分子構造が記載されているデータベースからステップ４０１において用いたａ１個の分子と異なる新たな分子をａ１個選び、上述した処理を複数回繰り返してもよい。ｃは、１以上の整数であり、好ましくは１～１０００００００００の範囲であってもよい。

【0087】

＜本実施形態における分子構造生成方法の具体例＞
本実施形態における分子構造の発生方法によって、５００～６００ｎｍに極大吸収を持つ分子構造の発生を行う場合の処理について、以下のとおり具体例を説明する。本具体例における処理の条件は、実施形態１の場合と同様である。

【0088】

ＺＩＮＣからランダムに初期構造として１０００分子を選び、Ｇａｕｓｓｉａｎ１６／ＰＭ６による構造最適化、ＺＩＮＤＯ法による励起エネルギー算出を行うことによってλ_ｍａｘを算出し、各分子のスコアを式（２）の右辺第１項を用いて算出した。スコアを、式（４）を用いて確率化し、基分子を１０個選び、進化発展させることにより１０個の分子を新たに発生させた。次に１０１０個の分子について、式（２）を用いて分子のスコアを算出し、式（４）を用いて確率化して基分子を１０分子選び、進化発展させた。この操作をさらに９９８回繰り返し、合計１００００分子の構造を発生させた。

【0089】

本実施形態における分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を、図１３に示す。図１３は、発生した１１０００分子についてＭｏｒｇａｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔを用いて特徴量を算出し、主成分分析を行って２次元に投影したものである。

【0090】

本実施形態によれば、特定の分子構造周辺に局在化しないように、多様な分子構造を発生させることができる。また、実施形態１及び２の場合と異なり、クラスタリングを行わず、分子のスコアが最大の分子を進化発展させるものでないことから、実施形態２の場合よりも発生させた分子の多様性をより確保しやすい。

【0091】

＜実施形態１～３と従来例との比較＞
実施形態１～３における分子構造生成方法を用いて発生させた分子構造について、従来例による方法を用いて分子構造を発生させた場合と比較する。図１４は、従来例による遺伝的アルゴリズム法を用いた分子構造生成方法を示す概念図である。

【0092】

図１４に示すように、従来例による遺伝的アルゴリズム法を用いて分子構造を発生させる場合、まず任意のａ１個の分子それぞれの分子のスコアを算出し、分子のスコアが最大の分子からｂ１個の分子を発生させる。ここで、従来例においては、実施形態１～３と異なり、新たに発生させたｂ１個の分子のみ分子のスコアを算出し、最大の分子から進化発展させる処理を繰り返す。そのため、進化発展させる分子として選ばれない分子は分子のスコアの比較対象とならず、さらなる進化発展も対象ともならないという点において、実施形態１～３の場合と異なる。

【0093】

＜従来例における分子構造の発生方法の具体例＞
本実施形態における分子構造の発生方法によって、５００～６００ｎｍに極大吸収を持つ分子構造の発生を行う場合の処理について、以下のとおり具体例を説明する。本処理における条件は、実施形態１の場合と同様である。

【0094】

ＺＩＮＣからランダムに初期構造として１０００分子を選び、分子のスコアを算出し、λ_ｍａｘを算出した。分子のスコアは、ＰＲ（λ_ｍａｘ）×０．４＋ＰＲ（振動子強度）×０．４＋ＰＲ（ＳＡスコア）×０．２）によって算出される値をそのまま用いた。まず、１０００個の分子の中から分子のスコアが最大の分子を基分子として選び、１０個の分子を新たに発生させた。この時、分子の進化発展の方法は、上述した実施形態１～３と同じである。次に、この基分子と新たに発生した１０個の分子について、分子のスコアを算出し、新たにスコアが最大の分子を１つ選び、１０個の分子を進化発展させることにより発生させた。この操作をさらに９９８回繰り返し、合計１００００分子の構造を発生させた。

【0095】

従来例における分子構造生成方法用いて発生させた分子構造の主成分分析を行った結果を、図１５に示す。図１５は、初期構造としての１０００分子と、発生させた１００００分子とを合わせた１１０００分子について、Ｍｏｒｇａｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔを用いて特徴量を算出し、主成分分析を行って２次元のグラフに投影したものである。

【0096】

実施形態１～３における分子構造生成方法を用いた場合における分子の分布は、それぞれ図７、図１０及び図１３に示されるとおり、従来例の遺伝的アルゴリズム法を用いた図１５に示す場合よりも広く特徴量空間に分布していることから、多様な分子構造が発生できたといえる。

【0097】

＜その他の実施形態＞
実施形態１～３に示した分子構造生成の方法は、例えばＵＶ－ＶＩＳ吸収スペクトル、発光波長、双極子モーメント、分極率、屈折率、誘電率、融点、沸点、親油性、親水性、耐熱性、密度、粘度、弾性率及び誘電正接等の種々の物性における所定の物性値を有する分子構造の予測を行う逆解析において広く用いることができる。

【0098】

＜ハードウェアの構成例＞
図１６は、分子構造生成方法に関する処理を実現するためのハードウェア構成例を示すブロック図である。当該ハードウェア構成は、プロセッサ１０とメモリ１１を備える。

【0099】

プロセッサ１０は、メモリ１１からコンピュータプログラムを読み出して実行することによって、上述の実施形態において説明された分子構造生成方法に関する処理を行う。ここで、分子構造生成プログラムは、情報処理装置１に処理を実行させるプログラムであって、予め用意された複数の初期分子のうち、信頼限界値が最大である基分子を選択する選択処理と、前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展処理と、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択処理と前記進化発展処理を繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成するものである。

【0100】

また、分子構造生成プログラムは、情報処理装置１に処理を実行させるプログラムであって、予め用意された複数の初期分子のうち、信頼限界値が最大である基分子を選択する選択処理と、前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展処理と、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択処理と前記進化発展処理を繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成するものである。

【0101】

さらに、分子構造生成プログラムは、情報処理装置１に処理を実行させるプログラムであって、予め用意された複数の初期分子それぞれについて特徴量を算出し、さらに当該特徴量に基づき算出された確率値に応じて基分子を選択する選択処理と、前記基分子それぞれを進化発展させる進化発展処理と、前記初期分子及び進化発展された基分子を含むすべての分子を対象として、前記選択処理と前記進化発展処理を繰り返し実行することにより、新たな分子構造を生成するものである。

【0102】

プロセッサ１０は、例えば、マイクロプロセッサ、ＭＰＵ（Ｍｉｃｒｏ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、又はＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）であってもよい。プロセッサ２００は、複数のプロセッサを含んでもよい。

【0103】

メモリ１１は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリの組み合わせによって構成される。メモリ１１は、プロセッサ１０から離れて配置されたストレージを含んでもよい。この場合、プロセッサ１０は、図示されていないＩ／Ｏインタフェースを介してメモリ１１にアクセスしてもよい。

【0104】

図１６の例では、メモリ１１は、ソフトウェアモジュール群を格納するために使用される。プロセッサ１０は、これらのソフトウェアモジュール群をメモリ１１から読み出して実行することによって、上述の実施形態において説明された分子構造生成方法に関する処理を行う。

【0105】

プロセッサの各々は、図面を用いて説明されたアルゴリズムをコンピュータに行わせるための命令群を含む１又は複数のプログラムを実行する。このプログラムは、様々なタイプの非一時的なコンピュータ可読媒体（ｎｏｎ－ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｍｅｄｉｕｍ）を用いて格納され、コンピュータに供給することができる。非一時的なコンピュータ可読媒体は、様々なタイプの実体のある記録媒体（ｔａｎｇｉｂｌｅ ｓｔｏｒａｇｅ ｍｅｄｉｕｍ）を含む。非一時的なコンピュータ可読媒体の例は、磁気記録媒体（例えばフレキシブルディスク、磁気テープ、ハードディスクドライブ）、光磁気記録媒体（例えば光磁気ディスク）、Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ（ＣＤ－ＲＯＭ）、ＣＤ－Ｒ、ＣＤ－Ｒ／Ｗ、半導体メモリ（例えば、マスクＲＯＭ、Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ＲＯＭ（ＰＲＯＭ）、Ｅｒａｓａｂｌｅ ＰＲＯＭ（ＥＰＲＯＭ）、フラッシュＲＯＭ、Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ（ＲＡＭ））を含む。また、プログラムは、様々なタイプの一時的なコンピュータ可読媒体（ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｍｅｄｉｕｍ）によってコンピュータに供給されてもよい。一時的なコンピュータ可読媒体の例は、電気信号、光信号、及び電磁波を含む。一時的なコンピュータ可読媒体は、電線及び光ファイバ等の有線通信路、又は無線通信路を介して、プログラムをコンピュータに供給できる。

【0106】

なお、本開示は上記実施の形態に限られたものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。

【符号の説明】

【0107】

１ 情報処理装置
２ 選択手段
３ 進化発展手段
１０ プロセッサ
１１ メモリ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】