特許 7314448 ビタミンＡを含む押出し物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-07-18

(45)【発行日】2023-07-26

(54)【発明の名称】ビタミンＡを含む押出し物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/23 20060101AFI20230719BHJP

   A23L 33/155 20160101ALI20230719BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230719BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20230719BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20230719BHJP

   A61K 31/593 20060101ALI20230719BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20230719BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20230719BHJP

【ＦＩ】

A61K31/23

A23L33/155

A61K9/08

A61K9/10

A61K31/355

A61K31/593

A61K47/36

A61P3/02 102

A61P3/02 109

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2020544786

(86)(22)【出願日】2019-03-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-06-24

(86)【国際出願番号】 EP2019056448

(87)【国際公開番号】W WO2019175326

(87)【国際公開日】2019-09-19

【審査請求日】2021-11-11

(31)【優先権主張番号】18162011.3

(32)【優先日】2018-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503220392

【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．

【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．

【住所又は居所原語表記】Ｈｅｔ Ｏｖｅｒｌｏｏｎ １， ＮＬ－６４１１ ＴＥ Ｈｅｅｒｌｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(72)【発明者】

【氏名】アッカー， ジハネ

(72)【発明者】

【氏名】ブルバレッロ， アンドレア

(72)【発明者】

【氏名】コノリー， アラン

(72)【発明者】

【氏名】カーチェン， ステファニー

(72)【発明者】

【氏名】リーガー， ヘンリー

(72)【発明者】

【氏名】スプレイター， シモン

(72)【発明者】

【氏名】アーバン， カイ

【審査官】内藤 康彰

(56)【参考文献】

【文献】特開２００１－０５８９４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１４９５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５１７６０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５２８７４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／００７１５６３（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

マトリックス及びビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物であって、前記マトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる、押出し物。

【請求項2】

オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、１．５：１～１：１．５である、請求項１に記載の押出し物。

【請求項3】

前記押出し物は、水溶性又は水分散性である、請求項１又は２に記載の押出し物。

【請求項4】

前記押出し物は、少なくとも１つの脂溶性酸化防止剤を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の押出し物。

【請求項5】

前記押出し物は、α－トコフェロール及びδ－トコフェロールを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の押出し物。

【請求項6】

前記押出し物は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の押出し物。

【請求項7】

－前記押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、１～２重量％のビタミンＡパルミチン酸エステル、
－前記押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、０．００１～０．０２重量％のビタミンＤ３、
－前記押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、８～１５重量％のｄｌ－α－酢酸トコフェロール、
－前記押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、少なくとも３０重量％のオクテニルコハク酸デンプン、
－前記押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、少なくとも３０重量％のデキストリン、及び
－少なくとも１つの酸化防止剤
を含み、オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、１．５：１～１：１．５である、請求項１～６のいずれか一項に記載の押出し物。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか一項に記載の押出し物の複数を含む容器。

【請求項9】

前記容器は、サッシェ、バッグ、若しくはスティックパックである及び／又は前記押出し物のそれぞれは、前記押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、少なくとも１重量％のビタミンＡパルミチン酸エステルを含む、請求項８に記載の容器。

【請求項10】

オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなるマトリックス、並びに少なくとも１つの脂溶性ビタミンを含む押出し物を製造するための方法であって、
－押出し機の第１のバレルの中にオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンの混合物を供給するステップ
－前記第１のバレルの下流に位置している第２のバレルの中に水を注入するステップ
－前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している第３のバレルの中に前記少なくとも１つの脂溶性ビタミンを注入するステップ
を含み、前記少なくとも１つの脂溶性ビタミンがビタミンＡパルミチン酸エステルである、方法。

【請求項11】

オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、１．５：１～１：１．５である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ビタミンＡパルミチン酸エステル、ビタミンＤ３、ｄｌ－α－酢酸トコフェロール、及び任意選択で少なくとも１つの脂溶性酸化防止剤の混合物は、前記第３のバレルの中に注入される前に融解される、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

押出し物を製造するためのビタミンＡパルミチン酸エステルの使用であって、前記押出し物は、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなるマトリックスを含む使用。

【請求項14】

オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２である、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、１．５：１～１：１．５である、請求項１３又は１４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、ビタミンＡを含む経口製剤の安定性に関する。

【0002】

［発明の背景］
ビタミンＡ及び他の脂溶性ビタミンを含む経口製剤は、液剤、錠剤、カプセル剤、粉剤、又は押出し物であってもよい。

【0003】

有効期間は、どんなビタミンサプリメントにとっても重要な特色となる。６か月未満の有効期間を有する製品は、多くの場合、商業的価値がない。

【0004】

ビタミンＡは、酸素に対して感受性である。そのため、ビタミンＡ押出し物は、徹底的な包装を必要とすることが多い。

【0005】

ビタミン粉剤は、バッグ又はスティックパックで販売されている。そのような包装システムはまた、押出し物にも適している。

【0006】

バッグ及びスティックパックは、１回分を含有することが多い。摂取の後、空のバッグは捨てられる。これは、特にそのような容器がアルミ箔の層を含有する場合、かなりの廃棄物となる。

【0007】

下記の特色のすべて又は少なくともいくつかを有する経口製剤の必要性がある。
・ビタミンＡの原料を含有する
・他の脂溶性ビタミンを含有する（ビタミンＡに加えて）
・良好な貯蔵安定性／長い有効期間を有する
・高価で持続不可能な包装材料を必要としない
・生産費用が低い

【0008】

［発明の概要］
商品の費用を低減させるために、ペレット剤、錠剤、カプセル剤などの代わりに押出し物が生産される。押出し物によって、効果的に費用が低減され、それらを継続して製造することができる。

【0009】

商品の費用は、比較的小さな体積を有する濃縮押出し物を提供することによってさらに低減される。そのような押出し物は、それほど包装を必要としない。これは、費用及び廃棄物を低減させるのを可能にする。

【0010】

包装のための費用は、それ自体が高い安定性を有する押出し物を提供することによって、さらに低減させることができる。

【0011】

ビタミンＡを含む押出し物は、ビタミンＡパルミチン酸エステルがビタミンＡの原料として使用される場合、より安定している。驚いたことに、安定性は、ビタミンＡパルミチン酸エステルがオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンから本質的になるマトリックス中に埋め込まれている場合、さらに改善させることができる。

【0012】

理論によって束縛されることを望むものではないが、ビタミンＡパルミチン酸エステルは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンから本質的になるマトリックス内でビタミンＡ酢酸エステルよりも結晶化を受けにくいことが仮定されてきた。ビタミンＡパルミチン酸エステルが、結晶化を予防するのを助けるデキストリンのＯＨ基に結合するといった確かな手がかりがある。

【0013】

ビタミンＡを含む押出し物の安定性は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む混合物の追加によって、さらに改善させることができる。

【0014】

好ましい実施形態では、本発明の押出し物は、
－押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、１～２重量％のビタミンＡパルミチン酸エステル、
－押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、０．００１～０．０２重量％のビタミンＤ３、
－押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、８～１５重量％のｄｌ－α－酢酸トコフェロール、
－押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、少なくとも３０重量％のオクテニルコハク酸デンプン、
－押出し物の、いかなる残留水分も含んでいない総重量に基づいて、少なくとも３０重量％のデキストリン、及び
－好ましくは、少なくとも１つの酸化防止剤
を含み、オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２である、好ましくは１：１である。

【0015】

そのような押出し物を製造するための方法は、
－押出し機の第１のバレルの中にオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンの混合物を供給するステップ
－前記第１のバレルの下流に位置している第２のバレルの中に水を注入するステップ
－前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している第３のバレルの中に脂溶性ビタミンを注入するステップ
を含む。

【0016】

［発明の詳細な説明］
本発明は、押出し物に関する。

【0017】

本発明に関して、用語「押出し物」は、好ましくは水溶性又は水分散性である固体粒子を指す。「水溶性の」又は「水分散性の」押出し物は、６０ｒｐｍ（毎分回転数）でさじで撹拌中の３０℃の温度の２ｄｌの水の中に入れると、２分未満で崩壊する。本発明の好ましい実施形態では、「水分散性の」及び「水溶性の」は、押出し物が、６０ｒｐｍ（毎分回転数）でさじで撹拌中の２２℃の温度の２ｄｌの水の中に入れると、２分未満で崩壊することを意味する。

【0018】

本発明の押出し物は、好ましくは、５０μｍ～２０００μｍの長さを有し、「長さ」は、測定することができる最も長い直線距離を指している。この長さについての定義は、粒子が、ジャガイモの形状などのようなでこぼこした形状を有するかもしれないことを考慮する。球状の押出し物の場合、球体の直径が、粒子の長さに相当する。球状の押出し物は、たとえば、円筒形の押出し物の球形化によって得られる。本発明の好ましい実施形態では、押出し物は、規格１０００μｍ＞サイズ＞２１２μｍを満たす。前記規格を満足するかどうかは、ふるい分けによって測定される。

【0019】

ビタミンＡ酢酸エステル及びビタミンＡパルミチン酸エステルなどのようなビタミンＡの複数の原料が知られている。驚いたことに、ビタミンＡパルミチン酸エステルは、ビタミンＡ酢酸エステルよりも押出し物を調製するのにより適していることが証明された。

【0020】

したがって、本発明はまた、押出し物を製造するためのビタミンＡパルミチン酸エステルの使用にも関し、前記押出し物は、好ましくは、本明細書において記載されるようなマトリックスを含む。

【0021】

驚いたことに、ビタミンＡパルミチン酸エステルがビタミンＡの原料として使用される場合、「回収率」及び「安定性」が改善される。

【0022】

本発明に関して、「ビタミンＡの回収率」は、押出し後１２時間以内にＨＰＬＣによって測定され、且つ算出（すなわち理論的）ビタミンＡ含有率に対するパーセンテージで示されるビタミンＡ含有率である。本発明による押出し物からのビタミンＡの回収率は、算出ビタミンＡ含有率の好ましくは８０％超、より好ましくは９０％超、最も好ましくは９５％超である。

【0023】

本発明に関して、「ビタミンＡの安定性」は、押出しの４週間後又は押出しの１２週間後にＨＰＬＣによって測定されるビタミンＡ含有率を指す。安定性は、ＨＰＬＣによって押出し後１２時間以内に測定されたビタミンＡ含有率に対するパーセンテージで示される。

【0024】

［マトリックス］
本発明の押出し物のマトリックスは、１つの化合物だけからなってもよい又は１つを超える化合物を含んでいてもよい。驚いたことに、ビタミンＡパルミチン酸エステルの回収率は、本発明の押出し物のマトリックスが、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンの混合物から本質的になる場合、特に良好である。

【0025】

本出願に関して、押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）の少なくとも１０重量％の量で押出し物中に存在する任意の化合物は、本発明の特許出願の定義によって、押出し物のマトリックスの一部となる。したがって、用語「マトリックス」は、押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）の少なくとも１０重量％の量で存在する、押出し物の化合物を指す。

【0026】

そのため、例として、
－５重量％のＸ
－７０重量％のＹ、及び
－２５重量％のＺ
を含む、押出し物のマトリックスは、化合物Ｙ及びＺからなる。

【0027】

押出し物の１つの化合物だけが押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）の少なくとも１０重量％の量で存在する場合、用語「マトリックス」は、この化合物を指す。したがって、
－５重量％のＸ
－９０重量％のＹ、及び
－５重量％のＺ
を含む、押出し物のマトリックスは、化合物Ｙからなる。

【0028】

本発明に関して、ビタミンＡ、ビタミンＤ、及びα－酢酸トコフェロール（ビタミンＥの好ましい原料である）などのようなビタミンは、それらが押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）の少なくとも１０重量％の量で存在しても、押出し物のマトリックスの一部ではない。ビタミンは、押出し物のマトリックス中に埋め込まれている活性剤である。

【0029】

本発明に関して、別段の指示がない限り、「重量％」は、いかなる残留水分も含まない、押出し物の総重量を常に指す（すなわち、押出し物の乾燥重量に基づく）。

【0030】

本発明の好ましい実施形態では、押出し物は、少なくとも１０重量％の乳化剤を含む。したがって、そのような実施形態では、押出し物のマトリックスは、乳化剤を含む。好ましい乳化剤は、市販で入手可能なＨｉＣａｐ（登録商標）などのようなオクテニルコハク酸デンプンである。

【0031】

本発明に関して、用語「デキストリン」は、デンプン又はグリコーゲンの加水分解によって得られる炭水化物の混合物を指す。本発明に関して、混合物であるにもかかわらず、「デキストリン」は、押出し物の総重量のうちの重量％でその量を算出する場合、単一の化合物として扱われる。

【0032】

本発明の好ましい実施形態では、押出し物は、少なくとも１０重量％のデキストリンを含む。したがって、そのような実施形態では、押出し物のマトリックスは、デキストリンを含む。様々な種類のデキストリンが、知られており、市販で入手可能である。市販で入手可能なブランドは、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｔｅｘ（登録商標）である。

【0033】

理論によって束縛されることを望むものではないが、ビタミンＡパルミチン酸エステルは、結晶化を予防するのを助けるデキストリンのＯＨ基に結合すると考えられる。

【0034】

オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリン以外の化合物を含むマトリックスが試験された。驚いたことに、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンに加えてアラビアゴムを含むマトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる二成分のマトリックスと同じくらい良好には機能しない。驚いたことに、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンに加えてマトリックスがセモリナを含む場合、同じことが当てはまる。そのようなマトリックスを含む押出し物は、マトリックスがオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる押出し物よりも、表面の油がかなり多い。

【0035】

したがって、本発明の押出し物のマトリックスは、好ましくは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる。そのような押出し物では、押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）の少なくとも１０重量％の量で存在する化合物（ビタミンとは別に）は、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンだけである。

【0036】

そのため、本発明の好ましい実施形態は、マトリックス及びビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物に関し、前記マトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる。

【0037】

本発明の好ましい実施形態では、オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２である。１．５：１～１：１．５の重量比が、特に好ましい。最も好ましい重量比は、１：１である。

【0038】

そのため、本発明の好ましい実施形態は、マトリックス及びビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物に関し、前記マトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなり、前記オクテニルコハク酸デンプンと前記デキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２であり、好ましくは１．５：１～１：１．５である。

【0039】

典型的に、本発明の押出し物は、少なくとも３０重量％のオクテニルコハク酸デンプン及び好ましくは少なくとも３０重量％のデキストリンを含み、オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の前述の重量比が適用される。

【0040】

そのため、本発明の好ましい実施形態は、マトリックス及びビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物に関し、押出し物は、少なくとも３０重量％のオクテニルコハク酸デンプン及び少なくとも３０重量％のデキストリンを含み、前記オクテニルコハク酸デンプンと前記デキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２であり、好ましくは１．５：１～１：１．５であり、最も好ましくは１：１である。

【0041】

当業者は、この教示の適用の仕方を知っている。当業者は、たとえば、すべての重量パーセンテージが合計して１００重量％以下にならなければならないことを知っている（別段の定めのない限り、いかなる残留水分も考慮に入れない）。したがって、当業者は、重量パーセンテージ及び／又は重量比を不適切に選ぶことを避けるであろう。

【0042】

［酸化防止剤］
本発明の押出し物は、少なくとも１つの酸化防止剤を含んでいてもよい。好ましくは、酸化防止剤は、押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）の１０重量％未満の量で存在する。したがって、本発明の定義に従って、酸化防止剤は、典型的に、押出し物のマトリックスの一部ではない。

【0043】

本発明の押出し物は、脂溶性酸化防止剤を含んでいてもよい。

【0044】

したがって、本発明の一実施形態では、押出し物は、
－ビタミンＡパルミチン酸エステルなどのようなビタミンＡの原料
－少なくとも１つの酸化防止剤、及び
－マトリックス
を含み、前記マトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなり、前記オクテニルコハク酸デンプンと前記デキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２である。

【0045】

好ましくは、押出し物は、押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、０．０１重量％～５重量％の１つ又は複数の脂溶性酸化防止剤を含む。押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、０．０５重量％～３重量％の１つ又は複数の脂溶性酸化防止剤を含む押出し物が、さらにより好ましい。

【0046】

好ましい脂溶性酸化防止剤は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールである。α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む混合物が特に好ましい。そのような混合物は、「混合トコフェロール」と呼ばれ、「Ｍｉｘｅｄ Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ９５」というブランドでＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで市販で入手可能である。

【0047】

ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能な「Ｍｉｘｅｄ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ９５」は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む。前記トコフェロールは、典型的に、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）－トコフェロールである。対照的に、ａｌｌ－ｒａｃトコフェロールは、ｄｌ－トコフェロールと表される。

【0048】

「ｍｉｘｅｄ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ９５」の総トコフェロール含有率は、製品の総重量に基づいて、少なくとも９５重量％である。それは、α－トコフェロールよりも多くのδ－トコフェロールを含む、すなわち、「ｍｉｘｅｄ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ９５」中のα－トコフェロール：δ－トコフェロールの重量比は１未満である。それはまた、α－トコフェロールよりも多くのγ－トコフェロールをも含む、すなわち、「ｍｉｘｅｄ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ９５」中のα－トコフェロール：γ－トコフェロールの重量比は１未満である。「ｍｉｘｅｄ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ９５」中のα－トコフェロール：非α－トコフェロールの重量比は１未満であり、用語「非α－トコフェロール」は、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールについて集計した重量を指している。

【0049】

驚いたことに、本発明の押出し物は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及び／又はδ－トコフェロールを含む混合物が追加される場合、特に安定している。

【0050】

したがって、本発明の一実施形態では、押出し物は、
－ビタミンＡパルミチン酸エステルなどのようなビタミンＡの原料
－少なくとも１つの酸化防止剤、及び
－マトリックス
を含み、前記マトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなり、前記オクテニルコハク酸デンプンと前記デキストリンとの間の重量比は、２：１～１：２であり、
押出し物は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及び／又はδ－トコフェロールを含み、押出し物は、好ましくは、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む。

【0051】

本発明の好ましい実施形態では、α－トコフェロールとδ－トコフェロールとの間の重量比の比は、０．５：１～２：１、より好ましくは０．５：１～１：１、最も好ましくは０．５：１～０．９：１である。本発明のさらに好ましい実施形態では、α－トコフェロールとγ－トコフェロールとの間の重量比の比は、０．５：１～２：１、より好ましくは０．５：１～１：１、最も好ましくは０．５：１～０．９：１である。

【0052】

本発明はまた、ビタミンＡパルミチン酸エステルなどのようなビタミンＡの原料を含む押出し物を製造するためのα－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む混合物の使用にも関する。

【0053】

［脂溶性ビタミン］
本発明の好ましい実施形態では、押出し物は、１つを超える脂溶性ビタミンを含む。追加することができる他の脂溶性ビタミンは、たとえばビタミンＤ及びビタミンＥである。ビタミンＥの好ましい原料は、ｄｌ－α－酢酸トコフェロールなどのようなα－酢酸トコフェロールである。ビタミンＤの好ましい原料は、ビタミンＤ３である。

【0054】

したがって、本発明の一実施形態は、
－ビタミンＡパルミチン酸エステル、
－ビタミンＤ３、
－α－酢酸トコフェロールなどのようなビタミンＥの原料、
－少なくとも１つの脂溶性酸化防止剤、及び
－マトリックス
を含む押出し物に関し、前記マトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなり、オクテニルコハク酸デンプンとデキストリンとの間の重量比は、好ましくは２：１～１：２であり、
前記少なくとも１つの脂溶性酸化防止剤は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む混合物である。

【0055】

本発明のさらにより好ましい実施形態は、
－ビタミンＡパルミチン酸エステル、
－ビタミンＤ３、
－押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、α－酢酸トコフェロールなどのような少なくとも５重量％のビタミンＥの原料、
－少なくとも１つの酸化防止剤、
－押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、４０～４５重量％のオクテニルコハク酸デンプン、及び
－押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、４０～４５重量％のデキストリン
を含む押出し物に関する。

【0056】

本発明の最も好ましい実施形態は、
－ビタミンＡパルミチン酸エステル、
－ビタミンＤ３、
－押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、少なくとも５重量％のα－酢酸トコフェロール、
－押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、４０～４５重量％のオクテニルコハク酸デンプン、
－押出し物の総重量（いかなる残留水分も含んでいない）に基づいて、４０～４５重量％のデキストリン、並びに
－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールを含む混合物
を含む押出し物に関する。

【0057】

［残留水分］
典型的に、本発明の押出し物は、湿性混合物を押出すことによって得られる。そのため、押出し機を出るストランドは、ある一定の量の水を含有する。前記ストランドは、次いで、細かく切断される。これらの細かくなったものもまた、水を含有し、乾燥を必要としてもよい。ほぼ完全に乾燥させることができる。したがって、本発明の押出し物は、残留水分を含んでいても、含んでいなくてもよい。用語「残留水分」は、前記残留水分を含む押出し物の総重量の１０重量％を超過しない水の量を指す。典型的な残留水分レベルは、前記残留水分を含む押出し物の総重量の４～６重量％の間にある。過剰な乾燥は、それによって熱及び酸化によるビタミンの損失に至り得るので、回避されるべきである。

【0058】

［製造方法］
本発明はまた、本明細書において記載される押出し物を製造するための方法にも関する。

【0059】

本発明の一実施形態では、前記方法は、
－押出し機の第１のバレルの中にオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンの混合物を供給するステップ
－前記第１のバレルの下流に位置している第２のバレルの中に水を注入するステップ
－前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している第３のバレルの中に少なくとも１つの脂溶性ビタミンを注入するステップ
を含む。

【0060】

典型的に、さらに３つのバレルを有する押出し機が、使用される。したがって、前記第１のバレルは、１つ又は複数のバレルによって、前記第２のバレルと隔てられていても、隔てられていなくてもよい。同様に、前記第２のバレルは、１つ又は複数のバレルによって、前記第３のバレルから隔てられていても、隔てられていなくてもよい。

【0061】

本発明の別の実施形態は、ビタミンＡの原料を含む押出し物を製造するための方法であって、
－押出し機の第１のバレルの中に粉状の混合物を供給するステップ
－前記第１のバレルの下流に位置している第２のバレルの中に水を注入するステップ、並びに
－前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している第３のバレルの中にビタミンＡパルミチン酸エステルを含む組成物を注入するステップ
を含む方法に関する。

【0062】

本発明の好ましい実施形態では、前記方法は、
－押出し機の第１のバレルの中にオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンの混合物を供給するステップ
－前記第１のバレルの下流に位置している第２のバレルの中に水を注入するステップ、並びに
－前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している第３のバレルの中にビタミンＡパルミチン酸エステルを含む組成物を注入するステップ
を含む。

【0063】

本発明の方法において使用される押出し機は、少なくとも３つのバレル、好ましくは少なくとも４つのバレル、及び最も好ましくは少なくとも６つのバレルを有する。好ましくは、第３のバレルは、少なくとも１つのバレルによって、第２のバレルから隔てられる。したがって、本発明の好ましい実施形態では、乾燥粉状マトリックス材料は、バレル１の中に供給され、蒸留水は、バレル２の中に供給され、脂溶性ビタミンは、バレル４の中に供給される。

【0064】

好ましくは、本発明の方法において使用される押出し機は、１５～４０、好ましくは２０～３０、及び最も好ましくは２２～２６のｌ／ｄ比を有し、「ｌ」は、スクリューの長さを意味し、「ｄ」は、スクリューの直径を意味する。

【0065】

一実施形態では、本発明の押出し物は、複数の脂溶性ビタミンを含む。混合物の融点に依存して、押出し機の中に混合物を注入する前に混合物を融解することが好ましい。したがって、本発明の一実施形態は、複数の脂溶性ビタミンを含む押出し物を製造するための方法に関し、前記脂溶性ビタミン及び任意選択で少なくとも１つの脂溶性酸化防止剤は、前述の第１のバレル及び前述の第２のバレルの下流に位置している前述の第３のバレルの中に注入される前に融解される。この方法は、ビタミンＤの原料としてビタミンＤ３を含む押出し物を製造するのに特に好ましい。

【0066】

本発明の別の実施形態は、ビタミンＤ３の原料を含む押出し物を製造するための方法であって、
－押出し機の第１のバレルの中に粉状の混合物を供給するステップ
－前記第１のバレルの下流に位置している第２のバレルの中に水を注入するステップ、並びに
－前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している第３のバレルの中にビタミンＤ３及び任意選択でビタミンＡパルミチン酸エステルを含む組成物を注入するステップ
を含み、ビタミンＤ３及び任意選択でビタミンＡパルミチン酸エステルを含む前記組成物は、前記第１のバレル及び前記第２のバレルの下流に位置している前記第３のバレルの中に注入される前に融解され、前記第３のバレルは、好ましくは、前記第２のバレルから、少なくとも１つのバレルによって隔てられている方法に関する。

【0067】

好ましくは、押出し機は、複数の穴を有するダイが取り付けられており、前記穴は、０．２ｍｍ～１．５ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ～１ｍｍの直径を有する。

【0068】

押出しの間に、押出し機は、それ自体加熱も冷却もされない、すなわち、押出しは、断熱条件下で行われる。スクリュー、スクリュー速度、供給速度、及び注入される組成物の温度は（適用可能な場合）、好ましくは、約６０分間の連続押出しの後に、ダイの温度が、好ましくは６０℃～９５℃、より好ましくは７０℃～９０℃の温度でほぼ一定のままであるように選ばれる。

【0069】

好ましくは、ダイフェースカッティング（ｄｉｅ ｆａｃｅ ｃｕｔｔｉｎｇ）は、一旦ダイの温度が前述の範囲でほぼ一定のままになったら行われる。押出し物は、次いで、必要とされる又は所望される場合、たとえば流動層乾燥機で乾燥させてもよい。

【0070】

好ましい実施形態では、得られる押出し物は、次いで、次いで、大きすぎる又は小さすぎる粒子を除外するために、ふるい分けられる（１０００μｍ＞サイズ＞２１２μｍ）。

【0071】

［実施例１（ビタミンＡパルミチン酸エステル対ビタミンＡ酢酸エステル）］
ビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物の貯蔵安定性を、ビタミンＡ酢酸エステルを含む押出し物の貯蔵安定性と比較する。異なる２つのマトリックスを使用した。両方のマトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン（ＨｉＣａｐ（登録商標）１００）及びデキストリン（重量比＝１：１）からなった。しかしながら、異なる種類のデキストリン（それぞれＣｒｙｓｔａｌｔｅｘ（登録商標）６４４及びマルトデキストリンＤＥ０５０８）を使用した。デキストリンは、ＤＥ（デキストロース当量）値を示すことによって特徴付けられてもよい。マルトデキストリンＤＥ０５０８は、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ６（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）として市販で入手可能である。

【0072】

押出し物は、１５穴からなる０．８ｍｍダイが取り付けられた２５のｌ／ｄ比を有するＲｈｅｏｍｅｘ ＰＴＷ１６／２５ ＯＳ Ｔｗｉｎ Ｓｃｒｅｗ押出し機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）に接続されたＨａａｋｅ Ｐｏｌｙｌａｂドライブ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）ユニットで生成した。

【0073】

押出し機は、バレル１、バレル２など、バレル６まで番号を付けられた６つのバレルを有した。乾燥粉状マトリックス材料は、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃフィーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）を使用して、バレル１の中に供給した。蒸留水は、インラインフィルターを有するＨＰＬＣポンプによって、バレル１の下流に位置しているバレル２の中に供給した。それぞれのビタミンＡエステル（パルミチン酸又は酢酸）、ｄｌ－α－酢酸トコフェロール（ビタミンＥの原料として）、ビタミンＤ３、及びｄｌ－α－トコフェロール（脂溶性酸化防止剤として）の融解混合物を、バレル１及び２の下流に位置しているバレル４の中に８０℃で供給した。サーマルヒーティングは、温度が維持されることを確実にするために油供給ラインに適用した。油供給ラインは、それ自体、押出し機の一部とは見なされない。

【0074】

押出しの間に、押出し機は、それ自体加熱も冷却もしなかった、すなわち、押出しは、断熱条件下で行った。約６０分間の連続押出しの後に、押出し機のダイの温度は、ほぼ８０℃で安定したままであった。

【0075】

一旦ストランドがダイに現われたら、ダイフェースカッティングが開始した。押出し物は、次いで、流動層乾燥機で乾燥させた。乾燥させた押出し物は、典型的に、４～６重量％の残留水分を含有した。押出し物は、次いで、２１２μｍ～１０００μｍの粒径を有する押出し物を保持し、且つ保管するためにふるい分けた。

【0076】

【表1】

【0077】

【表2】

【0078】

【表3】

【0079】

実施例１は、ビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物が、ビタミンＡ酢酸エステルを含む押出し物よりも安定していることを明確に示す。実施例１はまた、異なる種類のデキストリンを使用することができることを示す。

【0080】

［実施例２（二成分対三成分のマトリックス）］
ビタミンＡパルミチン酸エステルを含む押出し物の安定性に対する異なるマトリックスの効果について試験した。

【0081】

異なる２つの押出し物は、実施例１において記載されるように製造した。

【0082】

押出し物＃７０のマトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなった、すなわち、押出し物＃７０は、二成分のマトリックスを有した。

【0083】

押出し物＃８３のマトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン、デキストリン、及びアラビアゴムからなった、すなわち、押出し物＃８３は、三成分のマトリックスを有した。本発明の定義によれば、押出し物＃８３が、いかなる残留水分も含んでいない、押出し物の総重量に基づいて、１０重量％超のアラビアゴムを含むので、アラビアゴムは、押出し物＃８３のマトリックスの一部となる。

【0084】

Ｇｌｕｃｉｄｅｘ（登録商標）６として市販で入手可能なマルトデキストリンを、デキストリンとして使用した。

【0085】

【表4】

【0086】

押出し物＃７０と押出し物＃８３との間の比較は、押出し物のマトリックスがオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる場合、非常に良好な貯蔵安定性が実現されることを示す。

【0087】

［実施例３（表面の油）］
ビタミンＡパルミチン酸エステルを含むいくつかの押出し物の表面の油について試験した。押出し物は、実施例１において記載されるように製造した。しかしながら、１つの脂溶性ビタミンだけ（すなわちビタミンＡパルミチン酸エステル）を追加した。

【0088】

３つの異なるマトリックス材料について試験した。それぞれのマトリックスの組成物を表５に示す。本発明の定義によれば、セモリナは、押出し物＃１０２及び＃１０８のマトリックスの一部となり、それは、前記押出し物が、いかなる残留水分も含んでいない、押出し物の総重量に基づいて、１０重量％超のセモリナを含むからである。

【0089】

表面の油は、次いで、以下のように決定した：１ｇの押出し物を、４０ｍＬのシクロヘキサンに追加した。結果として生じる懸濁液を、次いで、任意の表面の油を溶解するために３０分間、振とう機で撹拌した。懸濁液を、次いで、１０分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、結果として生じる上清を、エタノールで１００ｍＬまで希釈した。混合した後、結果として生じる溶液を、次いで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。

【0090】

少量の表面の油は、良好な乳化特性を示すのに対して、大量の表面の油は、不良な乳化特性を示す。特に、押出し物が、ビタミンＡなどのような酸化する活性剤を含む場合、表面の油は、通常、貯蔵安定性に対して有害作用を有する。

【0091】

【表5】

【0092】

表５は、押出し物のマトリックスがオクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる場合に、非常に少ない表面の油を有する押出し物を実現することができることを示す。

【0093】

少量の表面の油を有する押出し物は、一般に、多量の表面の油を有する押出し物よりも貯蔵が安定している。

【0094】

［実施例４（脂溶性酸化防止剤）］
ビタミンＡパルミチン酸エステルを含む４つの異なる種類の押出し物を、前の実施例において記載されるように製造した。

【0095】

前記４つの異なる種類の押出し物は、脂溶性酸化防止剤の含有率以外は同一とした。

【0096】

酸化防止剤の効果について試験するために、ビタミンＡパルミチン酸エステルの含有率を、４０℃及び７５％相対湿度での４週間の貯蔵の後に測定した（１本のプラスチックチューブ当たり１つの押出し物；プラスチックチューブは、酸素及び水分の両方に対して特定の透過性を有する）。前記試験の結果を表６に示す。

【0097】

【表6】

【0098】

実施例４は、特にトコフェロールが追加された場合に、脂溶性酸化防止剤の追加が有益であることを示す。

【0099】

［実施例５（押出し物の応用）］
押出し物は、１５穴からなる０．８ｍｍダイが取り付けられたｌ／ｄ比２５を有するＲｈｅｏｍｅｘ ＰＴＷ１６／２５ ＯＳ Ｔｗｉｎ Ｓｃｒｅｗ押出し機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）に接続されたＨａａｋｅ Ｐｏｌｙｌａｂドライブ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）ユニットで生成した。

【0100】

押出し機は、バレル１、バレル２など、バレル６まで番号を付けられた６つのバレルを有した。

【0101】

乾燥粉状マトリックス材料は、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃフィーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）を使用して、バレル１の中に供給した。蒸留水は、インラインフィルターを有するＨＰＬＣポンプによって、バレル１の下流に位置しているバレル２の中に供給した。それぞれのビタミンＡエステル、ビタミンＤ３、及びｄｌ－α－酢酸トコフェロールの融解混合物を、バレル１及び２の下流に位置しているバレル４の中に８０℃で供給した。サーマルヒーティングは、温度が維持されることを確実にするために油供給ラインに適用した。

【0102】

バレル４は、１つのバレルによってバレル２から隔てた。（すなわち、バレル３によって隔てた）

【0103】

押出しの間に、押出し機は、それ自体加熱も冷却もしなかった、すなわち、押出しは、断熱条件下で行った。約６０分間の連続押出しの後に、ダイの温度は、ほぼ８０℃で安定したままであった。

【0104】

一旦ダイの温度が８０℃に達したら、ダイフェースカッティングが開始した。押出し物は、次いで、流動層乾燥機で乾燥させた。乾燥させた押出し物は、典型的に、押出し物の総重量の４～６重量％の残留水分を含有した。押出し物を、次いで、ふるい分け、２１２μｍ～１０００μｍの粒径を有する押出し物を保持し、且つ保管した。

【0105】

【表7】

【0106】

表７に示す実施例では、押出し物のマトリックスは、オクテニルコハク酸デンプン及びデキストリンからなる。ビタミンＥ酢酸エステルは、活性剤であるので、マトリックスの一部ではない（本発明に関して使用される「マトリックス」の定義を参照）。押出し物は、次いで、２１２μｍ～１０００μｍの粒径を有する押出し物を保持し、且つ保管するためにふるい分けた。

【0107】

１つの押出し物を、およそ２２℃の温度の２ｄｌの水の中に入れると、６０ｒｐｍ（毎分回転数）でのさじでの撹拌下で２分未満で崩壊した。したがって、実施例５のマルチビタミン押出し物は、冷水分散性であった。