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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-07-21
(45)【発行日】2023-07-31
(54)【発明の名称】マクロライド誘導体、その製造方法および用途
(51)【国際特許分類】
C07D 498/22 20060101AFI20230724BHJP
A61K 31/529 20060101ALI20230724BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230724BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230724BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230724BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230724BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20230724BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230724BHJP
【ＦＩ】
C07D498/22 CSP
A61K31/529
A61P43/00 111
A61P25/04
A61P35/00
A61P29/00
A61P33/00
A61P25/00
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2021569373
(86)(22)【出願日】2020-05-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-25
(86)【国際出願番号】 CN2020091434
(87)【国際公開番号】W WO2020233645
(87)【国際公開日】2020-11-26
【審査請求日】2021-11-19
(31)【優先権主張番号】201910422337.4
(32)【優先日】2019-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】510116819
【氏名又は名称】浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４６ Ｗａｉｓｈａ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｏｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１８０００，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
(73)【特許権者】
【識別番号】521508896
【氏名又は名称】上海昂睿医薬技術有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｒｙｌ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ３， ３０１ Ｍｉｎｑｉａｎｇ Ｒｏａｄ， Ｓｏｎｇｊｉａｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２０１６１２， Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】陳友喜
(72)【発明者】
【氏名】▲キョウ▼亮
(72)【発明者】
【氏名】朱行武
(72)【発明者】
【氏名】向清
(72)【発明者】
【氏名】毛文涛
(72)【発明者】
【氏名】葉成
(72)【発明者】
【氏名】胡泰山
(72)【発明者】
【氏名】陳磊
(72)【発明者】
【氏名】蒋国平
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】特表２００１－５１９８０６（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１１１１７１０４９（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／０３７７６１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１８５７５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１３－５３０１４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０３８６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５１９３４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】RN 1054459-75-4 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年09月29日，検索日： 21 OCT 2022
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化1】
式中：
環Ｂは、
【化2】
から選択され；
Ｘは－ＮＨ－から選択され；
ＲＡ はメチルから選択され；
Ｌ２ は－（ＣＲ ｄ Ｒ ｅ ） ｎ －から選択され；
Ｒ ｄ は水素原子から選択され；
Ｒ ｅ は水素原子、アルキルまたはアルコキシから選択され、前記アルキルまたはアルコキシは、任意に、ハロゲンから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ １ およびＲ ２ はそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ ３ は水素原子から選択され；
ｎは１、２、または３から選択され；
ｑは１、２、または３から選択される。
【請求項2】
一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって：【化3】
式中：
Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、結合、－（ＣＲｈＲｉ）－または－Ｏ－から選択され；
Ｒ ｈおよびＲｉは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ １およびＲ２はそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはアルキルから選択され；
ＲＢは、水素原子またはアルキルから選択され；
ＲＤおよびＲＥは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
Ｌ２ およびＲ３ は、請求項１の定義の通りである；
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ
１
およびＲ
２
が、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｒ
Ｂ
が、水素原子またはメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、【化4】
式中：Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１～Ｒ３、ＲＢ、ＲＤおよびＲＥは、請求項２の定義の通りである；
請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
式中：Ｌ２は、－（ＣＲｄＲｅ）ｎ－から選択され；
Ｒｄは、水素原子から選択され；
Ｒｅは、水素原子またはメチルから選択され；および、
ｎは、１、２または３である；
請求項１、２または５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記化合物は、以下から選択される：【化5】
【化6】
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
有効量の、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、またはそれらの組み合わせと、
を含む、薬学的組成物。
【請求項9】
ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、請求項８に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項10】
ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼによって媒介される前記疾患は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはトリパノソーマ感染症である、請求項９に記載の使用。
【請求項11】
前記癌は、神経細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、肺癌、マグノ細胞神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、乳房類似体分泌性乳癌、肉腫、頭頸部腫瘍および腎癌である、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、請求項８に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項13】
疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはトリパノソーマ感染症を治療するための医薬品の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、請求項８に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項14】
前記癌は、神経細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、肺癌、マグノ細胞神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、乳房類似体分泌性乳癌、肉腫、頭頸部腫瘍および腎癌である、請求項１３の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔技術分野〕
本発明は、新規なマクロライド誘導体、その製造方法、当該誘導体を含む薬学的組成物、および、治療剤としての、特にＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤としてのその用途に関する。
本発明は、新規なマクロライド誘導体、その製造方法、当該誘導体を含む薬学的組成物、および、治療剤としての、特にＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤としてのその用途に関する。
【0002】
〔背景技術〕
トロポミオシン関連受容体チロシンキナーゼ（ＴＲＫ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）（タンパク質の神経栄養因子（ＮＧＦ）ファミリー）の高親和性受容体である。神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ遺伝子ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３はそれぞれ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣタンパク質をコードする。これらＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣタンパク質は、すべてチロシンキナーゼであり、ＴＲＫファミリータンパク質と総称される。ＴＲＫタンパク質はすべて、類似した細胞外ドメイン構造を有するが、それぞれ異なるリガンドを有する：ＮＧＦはＴＲＫＡに結合し、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経栄養因子４（ＮＴ－４）はＴＲＫＢに結合し、神経栄養因子３（ＮＴ－３）はＴＲＫＣに結合する。
トロポミオシン関連受容体チロシンキナーゼ（ＴＲＫ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）（タンパク質の神経栄養因子（ＮＧＦ）ファミリー）の高親和性受容体である。神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ遺伝子ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３はそれぞれ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣタンパク質をコードする。これらＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣタンパク質は、すべてチロシンキナーゼであり、ＴＲＫファミリータンパク質と総称される。ＴＲＫタンパク質はすべて、類似した細胞外ドメイン構造を有するが、それぞれ異なるリガンドを有する：ＮＧＦはＴＲＫＡに結合し、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経栄養因子４（ＮＴ－４）はＴＲＫＢに結合し、神経栄養因子３（ＮＴ－３）はＴＲＫＣに結合する。
【0003】
遺伝子発現の研究は、ＴＲＫファミリーのメンバーが神経組織に広く発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達および生存に関係していることを示す。ＮＴＲＫ遺伝子は、主に神経系で発現し、胚発育および成体でも発現する。シグナル誘導によって活性化されると、ＴＲＫは自己リン酸化を受けることがあり、下流のシグナル経路を活性化して様々な生理機能を実行する。ＴＲＫの下流のシグナル分子は、ＳＨＣ、ＦＲＳ２、ＰＬＣγ、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣなどを含む。これらのシグナル分子の大部分は、細胞エネルギー交換、生存および増殖を含む機能に密接に関連している。ＴＲＫが機能不全に陥ると、細胞の生理機能が制御不能になることがあり、細胞が癌細胞になることさえある。ＴＲＫタンパク質の過剰発現、活性化、増幅および変異、ならびにＴＲＫ遺伝子融合は、多くの癌に関連する。ＴＲＫ遺伝子融合とは、染色体変異による、ＮＴＲＫ遺伝子ファミリーのメンバー（ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３）と別の無関係な遺伝子との融合を指す。ＴＲＫ融合タンパク質は、持続的な活性状態になることがあり、永久的なシグナルカスケード反応を引き起こし、ＴＲＫ融合腫瘍の拡散および成長を駆動する。癌は、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、肺癌、マグノ細胞神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、乳房類似体分泌性乳癌（ＭＡＳＣ）、肉腫、頭頸部腫瘍、腎癌などを含む。
【0004】
ＴＲＫ阻害剤は、前臨床疼痛モデルにおいて有効であり、特に拮抗ＮＧＦおよびＴＲＫＡ抗体（ＲＮ－６２４）は、炎症性および神経病性疼痛の動物モデル、ならびにヒト臨床試験において有効である。加えて、ＢＤＮＦ／ＴＲＫＢ経路の活性化は、炎症性疼痛、神経病性疼痛および外科的疼痛を含む様々な種類の疼痛の調節因子として、使用し得る。ＴＲＫＡおよびＲＫＢキナーゼは、ＮＧＦ駆動性生物学的反応の伝達物質として使用してもよいので、ＴＲＫＡおよび／または他のＴＲＫキナーゼ阻害剤は、慢性疼痛に対して有効な治療を提供し得る。ＴＲＫ阻害剤は、喘息、間質性膀胱炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、湿疹、乾癬などを含むがこれらに限定されない炎症性疼痛を効果的に治療し得る。ＴＲＫＡ受容体は、ヒト宿主におけるトリパノソーマ・クルージ（trypanosoma cruzi）の寄生虫感染症の疾患過程にとって非常に重要であり、ＴＲＫＡ阻害剤は、シャーガス病および関連する原虫感染症の治療のために使用し得る。同時にＢＤＮＦ／ＴＲＫＢを指すＴＲＫ／神経栄養因子経路は、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患の原因とも関連している。ＴＲＫ阻害剤はまた、骨粗鬆症、慢性関節リウマチおよび骨転移のような、骨リモデリング規則の不均衡に関連する疾患の治療のためにも使用し得る。
【0005】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、造血性および非造血性腫瘍の腫瘍形成に密接に関連している。ＡＬＫ遺伝子は、第２番染色体上に位置しており、主にニューロンにおいて、特に発達の過程において、発現される。ＡＬＫ遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の大サブセットにおいて、第５番染色体上の核小体リンタンパク質（ＮＰＭ）遺伝子の均衡型染色体転座に関与する。ＡＬＫ＋ＡＬＣＬにおいて、転座の結果として、ＮＰＭの遍在性プロモーターは融合タンパク質の異所性発現を駆動し、ここで、ＮＰＭは部分的に二量体化され、ＡＬＫキナーゼドメインは自己リン酸化を受け、恒常的に活性化する。全長ＡＬＫ受容体タンパク質は、神経芽細胞腫および膠芽細胞腫において、異常発現されることが報告されている。さらに、ＡＬＫ融合タンパク質は、変性大細胞リンパ腫において出現している。ＡＬＫ融合タンパク質に関する研究は、ＡＬＫ陽性悪性疾患を有する患者のための新規な治療方法の実現性を促進している。ＲＯＳ１は、インスリン受容体スーパーファミリーに属し、他のチロシンキナーゼ受容体分子と類似している。ＲＯＳ１は、細胞の外部環境からの成長シグナルを細胞核内に伝達する役割を担う。遺伝子再配列、突然変異またはコピー数増加のようなＲＯＳ１の遺伝子変化は、癌を引き起こし得る腫瘍遺伝子を産生する。ＲＯＳ１は、ＮＳＣＬＣ患者においては融合タンパク質（ＲＯＳ１の６つの異なるパートナー）の形態であり、ＮＳＣＬＣに罹患している患者の約２％に存在することが見出されている（Ｂｅｒｇｅｔｈｏｎら、２０１２；Ｄａｖｉｅｓら、２０１２）。他の２つのＲＯＳ１遺伝子再配列が様々な他の癌において検出されている。当該癌は、多形性膠芽細胞腫、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫、血管肉腫および類上皮血管内皮腫を含む。ＲＯＳ１遺伝子再配列は恒常的に活性なキナーゼドメインとの融合タンパク質をもたらし、キナーゼドメインは下流のシグナル伝達経路を活性化して細胞内の発癌特性をもたらし、発癌特性は腫瘍細胞の生存を延長させることによって制御不能な増殖および細胞死に対する耐性を含む。
【0006】
２０１８年１１月、米国食品医薬品局は、ＴＲＫの異常変異を有する患者を治療するための新規な経口薬であるＴＲＫ阻害剤ラロトレクチニブのリストを承認した。これまでの研究から、ＴＲＫをコードするＮＴＲＫ遺伝子が他の遺伝子と異常に融合し、身体の多くの部位で癌が成長し得ること、および、ラロトレクチニブはＴＲＫを選択的に阻害することができることが示されている。一方、ＬＯＸＯ－１９５（Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、フェーズ２）およびレポトレクチニブ（ＴＰ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ、フェーズ２）を含む、試験中のＴＲＫキナーゼ阻害薬が存在する。現在、WO2015089139A1、WO2006082392A1、WO2007123269A1などを含む一連のＴＲＫ阻害剤の特許出願が公開されている。ＴＲＫ阻害剤の研究および用途は、いくらか進展しているが、依然として大きな改善の余地がある。したがって、新規なＴＲＫ阻害剤の研究および開発を継続することが依然として求められる。
【0007】
〔概要〕
上記の技術的課題に鑑み、本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規なマクロライド誘導体を提供する。当該マクロライド誘導体は、野生型および変異型ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣ酵素の活性を有意に改善することができる。一方、本発明の化合物は、良好な薬物動態における吸収、有意に増加したＣｍａｘ、低いクリアランス速度、有意に改善されたバイオアベイラビリティおよび好ましい薬物動態特性を有する。
上記の技術的課題に鑑み、本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規なマクロライド誘導体を提供する。当該マクロライド誘導体は、野生型および変異型ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣ酵素の活性を有意に改善することができる。一方、本発明の化合物は、良好な薬物動態における吸収、有意に増加したＣｍａｘ、低いクリアランス速度、有意に改善されたバイオアベイラビリティおよび好ましい薬物動態特性を有する。
【0008】
したがって、第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
式中：
環Ａは、二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式縮合環から選択され、ここで、前記二環式縮合環は好ましくは、アリールまたはヘテロアリールと、単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルとの縮合環であり；
Ｌ１は、－（ＣＲａＲｂ）ｍ－から選択され、ここで、－（ＣＲａＲｂ）－のうちいずれか１つは、任意に、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ） ｒ －によってさらに置き換わっており；
Ｌ２は、－（ＣＲｄＲｅ）ｎ－から選択され、ここで、－（ＣＲｄＲｅ）－のうちいずれか１つは、任意に、－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ） ｒ －によってさらに置き換わっており；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｒａのうちいずれか２つは、それらとそれぞれ結合している異なる炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲｄおよびＲｅは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｒｄのうちいずれか２つは、それらとそれぞれ結合している異なる炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ＲｃおよびＲｆはそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ＲｃおよびＲｆは好ましくは、水素原子から選択され；
代替的に、１つの－（ＣＲａＲｂ）－が－Ｎ（Ｒｃ）－によって置き換わっているとき、ＲａまたはＲｂおよびＲｃは、それらとそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、１つの－（ＣＲｄＲｅ）－が－Ｎ（Ｒｆ）－によって置き換わっているとき、ＲｄまたはＲｅおよびＲｆは、それらとそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたはメトキシメチルから選択され；
Ｒ３は、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｒ５およびＲ６は、それらと結合している原子と共に、４～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ｍおよびｎは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され；
ｐおよびｑは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５から選択され；および、
ｒは、０、１または２から選択される；
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化1】
式中：
環Ａは、二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式縮合環から選択され、ここで、前記二環式縮合環は好ましくは、アリールまたはヘテロアリールと、単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルとの縮合環であり；
Ｌ１は、－（ＣＲａＲｂ）ｍ－から選択され、ここで、－（ＣＲａＲｂ）－のうちいずれか１つは、任意に、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ） ｒ －によってさらに置き換わっており；
Ｌ２は、－（ＣＲｄＲｅ）ｎ－から選択され、ここで、－（ＣＲｄＲｅ）－のうちいずれか１つは、任意に、－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ） ｒ －によってさらに置き換わっており；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｒａのうちいずれか２つは、それらとそれぞれ結合している異なる炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲｄおよびＲｅは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｒｄのうちいずれか２つは、それらとそれぞれ結合している異なる炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ＲｃおよびＲｆはそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ＲｃおよびＲｆは好ましくは、水素原子から選択され；
代替的に、１つの－（ＣＲａＲｂ）－が－Ｎ（Ｒｃ）－によって置き換わっているとき、ＲａまたはＲｂおよびＲｃは、それらとそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、１つの－（ＣＲｄＲｅ）－が－Ｎ（Ｒｆ）－によって置き換わっているとき、ＲｄまたはＲｅおよびＲｆは、それらとそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたはメトキシメチルから選択され；
Ｒ３は、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｒ５およびＲ６は、それらと結合している原子と共に、４～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ｍおよびｎは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され；
ｐおよびｑは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５から選択され；および、
ｒは、０、１または２から選択される；
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0009】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
式中：
環Ｂは、以下から選択され：
環Ｃは、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、環Ｃは、Ｌ２と結合しており；
Ｘは、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｒ－から選択され；好ましくは－ＮＨ－であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４～Ｚ６は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｚ３およびＺ７は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｚ１～Ｚ７のうち少なくとも１つは、ＮまたはＮＨから選択されておらず；
Ｘ１～Ｘ４は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、結合、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ２）から選択され；Ｘ１～Ｘ４のうち少なくとも１つは、ＮまたはＮＨから選択されておらず；Ｘ１～Ｘ４のうち多くとも１つは、結合から選択されており；
ＲＡは、水素原子またはアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ＲＡは好ましくは、メチルであり；
Ｒｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｘが－Ｎ（Ｒｃ）－から選択されるとき、ＲＡおよびＲｃは、それらとそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に、４～８員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；および、
Ｒ１～Ｒ６、Ｌ２、ｑおよびｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。
【化2】
式中：
環Ｂは、以下から選択され：
【化3】
環Ｃは、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、環Ｃは、Ｌ２と結合しており；
Ｘは、－Ｎ（Ｒｃ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｒ－から選択され；好ましくは－ＮＨ－であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４～Ｚ６は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ１）から選択され；
Ｚ３およびＺ７は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｚ１～Ｚ７のうち少なくとも１つは、ＮまたはＮＨから選択されておらず；
Ｘ１～Ｘ４は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、結合、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ２）から選択され；Ｘ１～Ｘ４のうち少なくとも１つは、ＮまたはＮＨから選択されておらず；Ｘ１～Ｘ４のうち多くとも１つは、結合から選択されており；
ＲＡは、水素原子またはアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ＲＡは好ましくは、メチルであり；
Ｒｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、Ｘが－Ｎ（Ｒｃ）－から選択されるとき、ＲＡおよびＲｃは、それらとそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と共に、４～８員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；および、
Ｒ１～Ｒ６、Ｌ２、ｑおよびｒは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。
【0010】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ２、Ｒ１～Ｒ３、ＲＡおよびｑは、一般式（ＩＩ）の定義の通りである。
【化4】
式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ２、Ｒ１～Ｒ３、ＲＡおよびｑは、一般式（ＩＩ）の定義の通りである。
【0011】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩では、環Ｂは、８～１０員二環式縮合環から選択され、好ましくは以下から選択される。
【化5】
【0012】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩では、環Ｂは、８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、好ましくは以下から選択される。
【化6】
【0013】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって：
式中：
Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、結合、－Ｎ（Ｒｇ）－、－（ＣＲｈＲｉ）－または－Ｏ－から選択され；
Ｒｇは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲｈおよびＲｉは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたはメトキシメチルから選択され；
ＲＢは、水素原子、アルキルまたはアルコキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によって置換されており；好ましくは、ＲＢは、水素原子またはメチルから選択され、ここで、前記メチルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルコキシまたは－ＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ＲＤおよびＲＥは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲＤおよびＲＥは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～６員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；および、
Ｌ２、ｒおよびＲ３～Ｒ６は、一般式（ＩＩＩ）の定義の通りである。
【化7】
式中：
Ｇ１およびＧ２は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、結合、－Ｎ（Ｒｇ）－、－（ＣＲｈＲｉ）－または－Ｏ－から選択され；
Ｒｇは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲｈおよびＲｉは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたはメトキシメチルから選択され；
ＲＢは、水素原子、アルキルまたはアルコキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によって置換されており；好ましくは、ＲＢは、水素原子またはメチルから選択され、ここで、前記メチルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルコキシまたは－ＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
ＲＤおよびＲＥは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；
代替的に、ＲＤおよびＲＥは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～６員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；および、
Ｌ２、ｒおよびＲ３～Ｒ６は、一般式（ＩＩＩ）の定義の通りである。
【0014】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
式中：Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１～Ｒ３、ＲＢ、ＲＤおよびＲＥは、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の定義の通りである。
【化8】
式中：Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１～Ｒ３、ＲＢ、ＲＤおよびＲＥは、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の定義の通りである。
【0015】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩では、式中：
Ｌ２は、－（ＣＲｄＲｅ）ｎ－から選択され；
Ｒｄは、水素原子から選択され；
Ｒｅは、水素原子、アルキルまたはアルコキシから選択され、好ましくは水素原子またはメチルから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルコキシは、任意に、１つ以上のハロゲンによってさらに置換されており；および、
ｎは、１、２または３である。
Ｌ２は、－（ＣＲｄＲｅ）ｎ－から選択され；
Ｒｄは、水素原子から選択され；
Ｒｅは、水素原子、アルキルまたはアルコキシから選択され、好ましくは水素原子またはメチルから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルコキシは、任意に、１つ以上のハロゲンによってさらに置換されており；および、
ｎは、１、２または３である。
【0016】
本発明の典型的な化合物、もしくは、その立体異性体、互変異性体、またははそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下を含むが、これらに限定されない。
【0017】
【表1-1】
【0018】
【表1-2】
【0019】
【表1-3】
【0020】
【表1-4】
【0021】
【表1-5】
【0022】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
前記方法は、以下を含み：
一般式（ＩＡ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
式中：環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
方法を提供する。
前記方法は、以下を含み：
【化9】
一般式（ＩＡ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
式中：環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
方法を提供する。
【0023】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
前記方法は、以下を含み：
一般式（Ｉｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
式中：
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
方法を提供する。
前記方法は、以下を含み：
【化10】
一般式（Ｉｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
式中：
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
方法を提供する。
【0024】
別の態様において、本発明は、一般式（ＩＡ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中：環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体を提供する。
【化11】
式中：環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体を提供する。
【0025】
一般式（ＩＡ）で表される典型的な化合物、もしくは、その立体異性体、互変異性体、またははそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下を含むが、これらに限定されない。
【0026】
【表2-1】
【0027】
【表2-2】
【0028】
【表2-3】
【0029】
別の態様において、本発明は、一般式（ＩＡ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法であって、
前記方法は、以下を含み：
一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得ること；
一般式（Ｉｄ）で表される前記化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を得ること；および、さらに、
一般式（Ｉｅ）で表される前記化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＡ）で表される化合物を得ること；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
方法を提供する。
前記方法は、以下を含み：
【化12】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得ること；
一般式（Ｉｄ）で表される前記化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を得ること；および、さらに、
一般式（Ｉｅ）で表される前記化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＡ）で表される化合物を得ること；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである；
方法を提供する。
【0030】
さらに、本発明は、有効量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、またはそれらの組み合わせと、を含む、薬学的組成物を提供する。
【0031】
本発明はさらに、ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼの活性を阻害するための方法であって、ＴＲＫ受容体を、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、その薬学的組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【0032】
本発明はさらに、ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、その薬学的組成物の使用であって、ここで、ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼによって媒介される前記疾患は好ましくは、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはトリパノソーマ感染症であり、ここで、前記癌は好ましくは、神経細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、肺癌、マグノ細胞神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、乳房類似体分泌性乳癌、肉腫、頭頸部腫瘍および腎癌である、使用を提供する。
【0033】
本発明はさらに、ＴＲＫ、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤の製造における、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、その薬学的組成物の使用を提供する。
【0034】
本発明はさらに、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはトリパノソーマ感染症を治療するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、その薬学的組成物の使用であって、ここで、前記癌は好ましくは、神経細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、肺癌、マグノ細胞神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、乳房類似体分泌性乳癌、肉腫、頭頸部腫瘍および腎癌である、使用を提供する。
【0035】
本発明はさらに、疼痛、炎症、神経変性疾患またはトリパノソーマ感染症の病徴を治療するための方法であって、治療有効量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそのの薬学的組成物を、必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0036】
本発明はさらに、癌を治療するための方法であって、治療有効量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、あるいは、その薬学的組成物を、必要としている患者に投与することを含み、前記癌は好ましくは、神経細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、肺癌、マグノ細胞神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、乳房類似体分泌性乳癌、肉腫、頭頸部腫瘍および腎癌である、方法を提供する。
【0037】
〔発明の詳細な説明〕
逆のことが述べられない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において使用されるいくつかの用語は、以下のように定義される。
逆のことが述べられない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において使用されるいくつかの用語は、以下のように定義される。
【0038】
「結合」は、指示される置換基が存在せず、置換基の両末端が直接的に結合し、結合を形成していることを意味する。
【0039】
「アルキル」は、基または基の一部とみなされるとき、Ｃ１～Ｃ２０直鎖または分岐の脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。アルキルは、好ましくはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルである。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを含む。アルキルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0040】
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義したアルキルを指す。アルケニルの代表的な例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－または３－ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。アルケニルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0041】
「アルキニル」は、１つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキニルは、直鎖または分岐鎖であってもよい。アルキニルは、好ましくはＣ２～Ｃ１０アルキニルであり、より好ましくはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、最も好ましくはＣ２～Ｃ４アルキニルである。アルキニル基の例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－または３－ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。アルキニルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0042】
「シクロアルキル」は、飽和または部分飽和の単環式、縮合、架橋およびスピロ環式炭素環を指す。シクロアルキルは、好ましくはＣ３～Ｃ１２シクロアルキルであり、より好ましくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、最も好ましくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されず、シクロプロピルおよびシクロヘキセニルが好ましい。シクロアルキルは、任意に、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0043】
「スピロシクロアルキル」は、２つ以上の環状構造を有する５～１８員の多環式基を指し、単環は互いに１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する。環は、１つ以上の二重結合を含むが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有しない。スピロシクロアルキルは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロ、ジスピロまたはマルチスピロシクロアルキル、好ましくはモノスピロおよびジスピロシクロアルキルに分類してもよく、好ましくは４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員である。「スピロシクロアルキル」の非限定的な例は、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［２．４］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【0044】
「縮合シクロアルキル」は、一対の炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１８員の全炭素多環式基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル、好ましくは二環式または三環式に分類してもよく、より好ましくは５員／５員または５員／６員のビシクロアルキルである。「縮合シクロアルキル」の非限定的な例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプト－１－エニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、デカリニルまたはテトラデカヒドロフェナントレニルを含むが、これらに限定されない。
【0045】
「架橋シクロアルキル」は、互いに直接結合していない２つの炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１８員の全炭素多環式基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。架橋シクロアルキルは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル、好ましくは二環式、三環式または四環式、より好ましくは二環式または三環式に分類してもよい。「架橋シクロアルキル」の非限定的な例は、（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）－ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、および（１ｒ，５ｒ）－ビシクロ［３．３．２］デシルを含むが、これらに限定されない。
【0046】
「ヘテロシクリル」、「複素環（ヘテロサイクル、heterocycle）」または「複素環（ヘテロシクリック、heterocyclic）」は、本出願において相互交換可能に使用される。すべてが、１つ以上の環形成原子が酸素、窒素、硫黄原子などのヘテロ原子である非芳香族ヘテロシクリルを指し、単環式環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む。非芳香族ヘテロシクリルは、好ましくは５～７員の単環式環または７～１０員の二環式もしくは三環式環を有し、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３つの原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」の例は、モルホリニル、オキセタニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ピペリジニル、２－オキソ－ピペリジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジニル、ピペラジン－２－オン、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチルおよびピペラジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0047】
「スピロヘテロシクリル」は、２つ以上の環状構造を有する５～１８員の多環式基を指し、単環は互いに１つの原子を共有する。環は、１つ以上の二重結合を含むが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員環である。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ビスピロヘテロシクリルまたはマルチスピロヘテロシクリル、好ましくはモノスピロヘテロシクリルおよびビスピロヘテロシクリルに分類してもよい。スピロヘテロシクリルは、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。「スピロヘテロシクリル」の非限定的な例は、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デシル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノニル、７－オキサスピロ［３．５］ノニルおよび５－オキサスピロ［２．４］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【0048】
「縮合ヘテロシクリル」は、一対の原子を共有する２つ以上の環状構造を有する全炭素多環式基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式または三環式に分類してもよく、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。「縮合ヘテロシクリル」の非限定的な例は、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、およびオクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを含むが、これらに限定されない。
【0049】
「架橋ヘテロシクリル」は、互いに直接結合していない２つの原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１４員または５～１８員の多環式基を指す。１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリル、好ましくは二環式、三環式または四環式、より好ましくは二環式または三環式に分類してもよい。「架橋ヘテロシクリル」の非限定的な例は、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび２－アザビシクロ［３．３．２］デシルを含むが、これらに限定されない。
【0050】
「アリール」は、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、ここで、環は縮合様式で共に結合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルの芳香族基などの単環式または二環式アリールを含む。好ましくは、アリールはＣ６～Ｃ１０アリールであり、より好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましくは、アリールはナフチルである。アリールは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0051】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１～４つの原子を含んでいてもよい、５～６員の単環式環または８～１０員の二環式環を指す。ヘテロアリールは、好ましくは二環式ヘテロアリールである。「ヘテロアリール」の例は、以下を含むが、これらに限定されない：フラニル、ピリジニル、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３－ジオキソ－イソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイソオキサゾリル、
ヘテロアリールは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【化13】
ヘテロアリールは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。
【0052】
「縮合環」は、互いに一対の原子を共有する２つ以上の環状構造を有する多環式基を指す。１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、少なくとも１つの環は完全に共役したπ電子芳香族系を有さず、一方、少なくとも１つの環は、完全に共役したπ電子芳香族系を有する。ここで、環原子のうち０、１またはそれ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。縮合環は、好ましくは二環式または三環式の縮合環であり、ここで、二環式縮合環は好ましくは、アリールまたはヘテロアリールと、単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルとの縮合環である。融合環は、好ましくは７～１４員、より好ましくは８～１０員である。「縮合環」の例は、以下を含むが、これらに限定されない。
【化14】
【0053】
「アルコキシ」は、（アルキル－Ｏ－）の基を指す。ここで、アルキルの定義については、本明細書中の関連する定義を参照されたい。Ｃ１～Ｃ６アルコキシが好ましい。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0054】
「ハロアルキル」は、ハロゲンによって置換されたアルキルを指す。ここで、ハロゲンおよびアルキルの定義については、本明細書中の関連する定義を参照されたい。
【0055】
「ハロアルコキシ」は、ハロゲンによって置換されたアルコキシを指す。ここで、ハロゲンおよびアルコキシの定義については、本明細書中の関連する定義を参照されたい。
【0056】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシによって置換されたアルキルを指す。ここで、アルキルの定義については、本明細書中の関連する定義を参照されたい。
【0057】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシによって置換されたアルキルを指す。ここで、アルキルおよびアルコキシの定義については、本明細書中の関連する定義を参照されたい。
【0058】
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
【0059】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【0060】
「アミノ」は、－ＮＨ２を指す。
【0061】
「シアノ」は、－ＣＮを指す。
【0062】
「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
【0063】
「ベンジル」は、－ＣＨ２－フェニルを指す。
【0064】
「カルボキシル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0065】
「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキルを指す。ここで、アルキルおよびシクロアルキルの定義は、上記の通りである。
【0066】
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。
【0067】
「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指す。
【0068】
「Ｔｓ」は、ｐ－トルエンスルホニルを指す。
【0069】
「脱離基」は、化学反応において、より大きな分子から分離した原子または官能基であり、求核置換反応および脱離反応において使用される用語である。求核置換反応において、求核試薬によって攻撃される反応物は基質と呼ばれる一方、基質分子中で電子対を有し分離する原子または原子群は脱離基と呼ばれる。電子を容易に受容し、負電荷を保持する能力が強力な基は、良好な脱離基である。脱離基の共役酸のｐＫａが小さいほど、脱離基が他の分子から分離しやすくなる。その理由は、脱離基の共役酸のｐＫａが小さいほど、対応する脱離基が他の原子と結合する必要がなく、アニオンの形態（または電気的に中性な脱離基）で存在する傾向が高まるからである。一般的な脱離基は、ハロゲン、－ＯＴｓまたは－ＯＨを含むが、これらに限定されない。
【0070】
「置換されている」は、基中の１つ以上の水素原子、好ましくは多くとも５つ、より好ましくは１～３つの水素原子が、対応する数の置換基によって、独立して、置き換わっていることを意味する。当然ながら、置換基は、それらの可能な化学的な位置にのみ存在し、当業者は、多くの努力をすることなく、（実験または理論を通して）可能な置換または不可能な置換を判断することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシルは、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と組み合わされるとき、不安定であることがある。
【0071】
本明細書において使用される場合、「置換する」または「置換されている」は、特に明記しない限り、基が、以下から選択される１つ以上の基によって置換されていることがあることを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリック、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリックアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシレート、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６。
【0072】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている。
【0073】
代替的に、Ｒ５およびＲ６は、それらと結合している原子と共に、４～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、当該４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを内部に含み、当該４～８員ヘテロシクリルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている。
【0074】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている。
【0075】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでもよく、したがって、様々な立体異性体の形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体ならびに幾何学的（立体配座）異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の立体異性体形態すべてが、本発明の範囲内であることが意図される。
【0076】
特に明記しない限り、本発明に記載される構造は、この構造の異性体すべて（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアンチメタマーならびに幾何学的（立体配座）異性体形態；例えば、それぞれの不斉中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに、（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体）も含む。したがって、本発明の化合物の、単一の立体異性体ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何学的（立体配座）異性体混合物は、すべて本発明の範囲内である。
【0077】
「薬学的に許容可能な塩」は、元の生物学的活性を維持することができ、医学的使用に適している、上記の化合物のいくつかの塩を指す。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は、金属塩、適切な酸で形成されたアミン塩であってもよい。
【0078】
「薬学的組成物」は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物またはその生理学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および他の化学成分、ならびに生理学的に許容可能な担体および賦形剤などの他の成分を含む混合物を表す。薬学的組成物の目的は、生物への投与を促進し、活性成分の吸収を促進して、生物学的活性を発揮することである。
【0079】
〔本発明の化合物の合成方法〕
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決策が、本発明によって採用される。
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決策が、本発明によって採用される。
【0080】
〔解決策１〕
本発明に係る、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（Ｉａ）で表される化合物を一般式（Ｉｂ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｄ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（Ｉｅ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化15】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を一般式（Ｉｂ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｄ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（Ｉｅ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。
【0081】
〔解決策２〕
本発明に係る、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（Ｉｃ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化16】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）の定義の通りである。
【0082】
〔解決策３〕
本発明に係る、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩａ）で表される化合物を一般式（ＩＩｃ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（ＩＩｅ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（ＩＩｅ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｚ１～Ｚ７、Ｘ、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（ＩＩ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化17】
一般式（ＩＩａ）で表される化合物を一般式（ＩＩｃ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（ＩＩｅ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（ＩＩｅ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｚ１～Ｚ７、Ｘ、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（ＩＩ）の定義の通りである。
【0083】
〔解決策４〕
本発明に係る、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩｃ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（ＩＩｆ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｚ１～Ｚ７、Ｘ、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（ＩＩ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化18】
一般式（ＩＩｃ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（ＩＩｆ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｚ１～Ｚ７、Ｘ、Ｌ２、ｐおよびｑは、一般式（ＩＩ）の定義の通りである。
【0084】
〔解決策５〕
本発明に係る、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＩＩＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩＩＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｘ、Ｌ２およびｑは、一般式（ＩＩＩ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化19】
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＩＩＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩＩＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｘ、Ｌ２およびｑは、一般式（ＩＩＩ）の定義の通りである。
【0085】
〔解決策６〕
本発明に係る、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｘ、Ｌ２およびｑは、一般式（ＩＩＩ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化20】
一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
環Ｂ、Ｒ１～Ｒ２、ＲＡ、Ｘ、Ｌ２およびｑは、一般式（ＩＩＩ）の定義の通りである。
【0086】
〔解決策７〕
本発明に係る、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を一般式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（ＩＶｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＶｃ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（ＩＶｄ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（ＩＶｄ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＶＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＶＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（ＩＶ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化21】
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を一般式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（ＩＶｃ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＶｃ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（ＩＶｄ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（ＩＶｄ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＩＶＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＩＶＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（ＩＶ）の定義の通りである。
【0087】
〔解決策８〕
本発明に係る、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＶｂ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（ＩＶｅ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＶｅ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（ＩＶ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化22】
一般式（ＩＶｂ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（ＩＶｅ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＶｅ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（ＩＶ）の定義の通りである。
【0088】
〔解決策９〕
本発明に係る、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を一般式（Ｖａ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（Ｖｂ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｖｂ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（Ｖｃ）で表されるた化合物を得る工程；一般式（Ｖｃ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（Ｖｄ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（Ｖｄ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＶＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＶＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（Ｖ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（Ｖ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化23】
一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を一般式（Ｖａ）で表される化合物と塩基性条件下で反応させて、一般式（Ｖｂ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｖｂ）で表される化合物を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、水素および触媒の条件下で反応させて、一般式（Ｖｃ）で表されるた化合物を得る工程；一般式（Ｖｃ）で表される化合物を塩基性条件下で加水分解に供し、一般式（Ｖｄ）で表される化合物を得る工程；さらに、一般式（Ｖｄ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（ＶＡ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（ＶＡ）で表される化合物を縮合試薬の存在下で縮合反応に供し、一般式（Ｖ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；
Ｒｋは、脱離基であり、好ましくはハロゲンであり；
ＰＧは、アミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（Ｖ）の定義の通りである。
【0089】
〔解決策１０〕
本発明に係る、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
一般式（Ｖｂ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（Ｖｅ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（Ｖｅ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｖ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（Ｖ）の定義の通りである。
本発明に係る、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法は、以下の工程を含む：
【化24】
一般式（Ｖｂ）で表される化合物をトリフェニルホスフィンおよび水の条件下で反応させて、一般式（Ｖｅ）で表される化合物を得る工程；および、一般式（Ｖｅ）で表される化合物を塩基性条件下で縮合反応に供し、一般式（Ｖ）で表される化合物を得る工程；
式中：
Ｒ３は、水素原子から選択され；
Ｒｊは、アルキルから選択され；および、
Ｒ１～Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＬ２は、一般式（Ｖ）の定義の通りである。
【0090】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）を製造するための上記の反応条件において：
塩基性条件は、有機塩基または無機塩基によって、提供される。有機塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペラジンおよび４－ジメチルアミノピリジンから選択される。無機塩基は、リン酸カリウム、リン酸カリウム三水和物、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選択され、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである。
塩基性条件は、有機塩基または無機塩基によって、提供される。有機塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペラジンおよび４－ジメチルアミノピリジンから選択される。無機塩基は、リン酸カリウム、リン酸カリウム三水和物、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選択され、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである。
【0091】
縮合試薬は、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－ヒドロキシ－７－アゾベンゾトリアゾール、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサヘキサフルオロホスフェート、またはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択され、好ましくはペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネートである。
【0092】
〔発明を実施するための形態〕
以下の実施例は本発明をさらに説明するために使用されるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例は本発明をさらに説明するために使用されるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0093】
〔実施例〕
実施例は、式（Ｉ）で表される典型的な化合物の調製および関連する構造の同定データを示す。以下の実施例は、本発明を例示するためにのみ使用され、本発明を限定するものではないことに留意されたい。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはBruker社の装置（４００ＭＨｚ）で測定し、化学シフトはｐｐｍで表した。テトラメチルシラン内部標準（０．００ｐｐｍ）を使用した。１Ｈ ＮＭＲを次のように表した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット。結合定数が示される場合は定数の単位はＨｚである。
実施例は、式（Ｉ）で表される典型的な化合物の調製および関連する構造の同定データを示す。以下の実施例は、本発明を例示するためにのみ使用され、本発明を限定するものではないことに留意されたい。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはBruker社の装置（４００ＭＨｚ）で測定し、化学シフトはｐｐｍで表した。テトラメチルシラン内部標準（０．００ｐｐｍ）を使用した。１Ｈ ＮＭＲを次のように表した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット。結合定数が示される場合は定数の単位はＨｚである。
【0094】
質量スペクトルはＬＣ／ＭＳで測定した。イオン化法はＥＳＩでもＡＰＣＩでもよい。
【0095】
薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートとして、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、ＴＬＣで分離および精製した生成物の寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
【0096】
全般に、２００～３００メッシュのYantai Huanghaiシリカゲルをカラムクロマトグラフィー用の担体として使用した。
【0097】
以下の実施例において、特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度である。特に明記しない限り、種々の出発物質および試薬は市販されているかまたは公知の方法に従って合成し、市販の物質および試薬はさらなる精製を行わずに直接使用する。特に明記しない限り、市販品の製造業者として、Shanghai Hao Hong Biomedical Technology Co., Ltd.、Shanghai Accela ChemBio Inc.およびShanghai Han Feng Chemical Co., Ltd.,等を含むが、これらに限定されない。
【0098】
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
【0099】
アルゴン雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの体積のアルゴンバルーンに接続されていることを示す。
【0100】
本実施例において特に明記しない限り、溶液は水溶液を示す。
【0101】
化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離系および薄層クロマトグラフィーによって精製される。溶離系は、Ａ：石油エーテルおよび酢酸エチル系；Ｂ：ジクロロメタンおよびメタノール系；ならびにＣ：ジクロロメタンおよび酢酸エチル系から選択される。溶媒の体積比は化合物の極性の違いによって変化し、酢酸またはトリエチルアミン等の酸性または塩基性の試薬を少量添加して調整してもよい。
【0102】
〔実施例１〕
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化25】
【化26】
【0103】
（ステップ１）
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド １ａ（２．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）（特許出願WO2014022858に従って調製）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（(R)-2-methylpropane-2-sulfinamide） １ｂ（２．０７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．０８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｃ（４．３９ｇ、黄色半固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．１［Ｍ＋１］
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド １ａ（２．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）（特許出願WO2014022858に従って調製）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（(R)-2-methylpropane-2-sulfinamide） １ｂ（２．０７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．０８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｃ（４．３９ｇ、黄色半固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．１［Ｍ＋１］
【0104】
（ステップ２）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｃ（４．３９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、温度を－６５℃に制御した後、臭化メチルマグネシウム（７７．５ｍｌ、７７．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下後、混合物を室温に移し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｄ（１．５ｇ、黄色粘性物質）を収率３２．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｃ（４．３９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、温度を－６５℃に制御した後、臭化メチルマグネシウム（７７．５ｍｌ、７７．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下後、混合物を室温に移し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｄ（１．５ｇ、黄色粘性物質）を収率３２．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．１［Ｍ＋１］
【0105】
（ステップ３）
（１Ｒ）－２－アリル－６－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェノール
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｄ（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに加えた。次に、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を濾過し、濾過ケーキを採取し、１０ｍＬの水に溶解し、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－２－アリル－６－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェノール １ｅの粗生成物（黄色および粘稠）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－２－アリル－６－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェノール
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｄ（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに加えた。次に、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を濾過し、濾過ケーキを採取し、１０ｍＬの水に溶解し、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－２－アリル－６－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェノール １ｅの粗生成物（黄色および粘稠）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ－１６］
【0106】
（ステップ４）
（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（１Ｒ）－２－アリル－６－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェノール １ｅの粗生成物（３００ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加え、０℃に冷却した後、ヨードスクシンイミド（５１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ｂ）により分離および精製し、（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｆ（１００ｇ、褐色粘性物質）を収率２０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．０［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（１Ｒ）－２－アリル－６－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェノール １ｅの粗生成物（３００ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加え、０℃に冷却した後、ヨードスクシンイミド（５１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ｂ）により分離および精製し、（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｆ（１００ｇ、褐色粘性物質）を収率２０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．０［Ｍ－１６］
【0107】
（ステップ５）
（（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｆ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、（（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｇ（黄色、粘稠）の粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１［Ｍ＋１］
（（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｆ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、（（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｇ（黄色、粘稠）の粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１［Ｍ＋１］
【0108】
（ステップ６）
（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｇの粗生成物（１７０ｍｇ）を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、次いでアジ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｈの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２［Ｍ＋１］
（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ）－１－（２－（ヨードメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｇの粗生成物（１７０ｍｇ）を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、次いでアジ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｈの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２［Ｍ＋１］
【0109】
（ステップ７）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｈの粗生成物（１２０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに加え、次に１．５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｉの粗生成物を得た（黄色、粘稠）。
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｈの粗生成物（１２０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに加え、次に１．５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｉの粗生成物を得た（黄色、粘稠）。
【0110】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｉの粗生成物（８４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｎ－ブチルアルコールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｋ（１２０ｍｇ、黄色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １ｉの粗生成物（８４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｎ－ブチルアルコールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｋ（１２０ｍｇ、黄色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋１］
【0111】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｋ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：水＝２：１）に加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｌ（７６ｇ、黄色固体）を収率６７．２５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｋ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：水＝２：１）に加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｌ（７６ｇ、黄色固体）を収率６７．２５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２［Ｍ＋１］
【0112】
（ステップ１０）
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｌ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：４：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １ｍ、および、標題生成物である（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １（５ｍｇ）を収率７％で得た。
１ｍ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．０［Ｍ＋１］
１ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｌ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：４：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １ｍ、および、標題生成物である（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １（５ｍｇ）を収率７％で得た。
１ｍ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．０［Ｍ＋１］
１ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0113】
〔実施例２］
（１２Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０，２４－ジオキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１２．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４（９），５，７，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
（１２Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０，２４－ジオキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１２．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４（９），５，７，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
【化27】
【化28】
【0114】
（ステップ１）
１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
４－フルオロ－２－メトキシフェノール ２ａ（１３．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの三フッ化ホウ素－酢酸錯体に加え、１３５℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２ｂ（１．２ｇ、黄色固体）を収率７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７１．０［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
４－フルオロ－２－メトキシフェノール ２ａ（１３．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの三フッ化ホウ素－酢酸錯体に加え、１３５℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２ｂ（１．２ｇ、黄色固体）を収率７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７１．０［Ｍ＋１］
【0115】
（ステップ２）
（２Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
水酸化ナトリウム（５６４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解し、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２ｂ（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシランを加え、１０５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（２Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｃ（３２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率２０．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．０［Ｍ＋１］
（２Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
水酸化ナトリウム（５６４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解し、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２ｂ（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシランを加え、１０５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（２Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｃ（３２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率２０．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．０［Ｍ＋１］
【0116】
（ステップ３）
（２Ｒ）－（５－アセチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸
（２Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｃ（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジクロロメタンに加え、０℃に冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチルスルホニル（２４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－（５－アセチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ２ｄの粗生成物（４３０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．０［Ｍ＋１］
（２Ｒ）－（５－アセチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸
（２Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｃ（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジクロロメタンに加え、０℃に冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチルスルホニル（２４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－（５－アセチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ２ｄの粗生成物（４３０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．０［Ｍ＋１］
【0117】
（ステップ４）
（２Ｓ）－１－（２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
（２Ｒ）－（５－アセチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ２ｄ（４３０ｍｇ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加え、次にアジ化ナトリウム（１９３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（２Ｓ）－１－（２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｅ（２３０ｇ、黄色半固体）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０［Ｍ＋１］
（２Ｓ）－１－（２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
（２Ｒ）－（５－アセチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ２ｄ（４３０ｍｇ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加え、次にアジ化ナトリウム（１９３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（２Ｓ）－１－（２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｅ（２３０ｇ、黄色半固体）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０［Ｍ＋１］
【0118】
（ステップ５）
１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン
（２Ｓ）－１－（２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｅ（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７１０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加え、室温で１時間反応させた後、加熱還流し、次いで一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２ｆの粗生成物２３０ｍｇを得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．１［Ｍ＋１］
１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン
（２Ｓ）－１－（２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２ｅ（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７１０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加え、室温で１時間反応させた後、加熱還流し、次いで一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２ｆの粗生成物２３０ｍｇを得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．１［Ｍ＋１］
【0119】
（ステップ６）
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾール［１，５］－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２ｆの粗生成物（２３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾール［１，５］－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｇ（５０ｍｇ、黄色半固体）を収率１２．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾール［１，５］－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２ｆの粗生成物（２３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾール［１，５］－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｇ（５０ｍｇ、黄色半固体）を収率１２．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］
【0120】
（ステップ７）
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾール［１，５］－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｇ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で５時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｈの粗生成物（５８ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾール［１，５］－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｇ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で５時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｈの粗生成物（５８ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
【0121】
（ステップ８）
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｈの粗生成物（５８ｍｇ）を、３ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：４：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｉの粗生成物（５４ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２ｈの粗生成物（５８ｍｇ）を、３ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：４：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｉの粗生成物（５４ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］
【0122】
（ステップ９）
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｉの粗生成物（５４ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに加え、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｊの粗生成物を得た。当該生成物を精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋１］
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｉの粗生成物（５４ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに加え、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｊの粗生成物を得た。当該生成物を精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋１］
【0123】
（ステップ１０）
（１２Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０，２４－ジオキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１２．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４（９），５，７，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｊの粗生成物（４３ｍｇ）、ペンタフルオロベンゼンジフェニルホスフェート（pentafluorobenzene diphenyl phosphate）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝３：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（１２Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０，２４－ジオキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１２．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４（９），５，７，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ２（３ｍｇ）を、収率７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（１２Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０，２４－ジオキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１２．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４（９），５，７，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
５－（（１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２ｊの粗生成物（４３ｍｇ）、ペンタフルオロベンゼンジフェニルホスフェート（pentafluorobenzene diphenyl phosphate）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝３：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（１２Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０，２４－ジオキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１２．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４（９），５，７，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ２（３ｍｇ）を、収率７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0124】
〔実施例３および４〕
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ３
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ４
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ３
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ４
【化29】
【化30】
【0125】
（ステップ１）
（１Ｒ，２Ｅ）－４－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エン酸エチル
１ｅの調製方法を参照して調製した（１Ｒ）－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ａ（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ベンジリデン－ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジエチルエーテルに加え、４０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（１Ｒ，２Ｅ）－４－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エン酸エチル ３ｂ（２．３ｇ、黄色液体）を収率５７．０７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ，２Ｅ）－４－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エン酸エチル
１ｅの調製方法を参照して調製した（１Ｒ）－（３－アリル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ａ（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ベンジリデン－ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジエチルエーテルに加え、４０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（１Ｒ，２Ｅ）－４－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エン酸エチル ３ｂ（２．３ｇ、黄色液体）を収率５７．０７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．２［Ｍ＋１］
【0126】
（ステップ２）
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）酢酸エチル
（１Ｒ，２Ｅ）－４－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エン酸エチル ３ｂ（２．１８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのアセトニトリルに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）酢酸エチル ３ｃ（１．１８ｇ、黄色固体）を収率５３．６３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．２［Ｍ＋１］
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）酢酸エチル
（１Ｒ，２Ｅ）－４－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－エン酸エチル ３ｂ（２．１８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのアセトニトリルに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）酢酸エチル ３ｃ（１．１８ｇ、黄色固体）を収率５３．６３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．２［Ｍ＋１］
【0127】
（ステップ３）
（（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）酢酸エチル ３ｃ（１．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アルゴンの保護下で－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下した。滴下後、混合物を室温で反応させた。反応完了後、３０ｍＬの水で反応液をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｄの粗生成物（黄色、粘稠）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．２［Ｍ＋１］
（（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）酢酸エチル ３ｃ（１．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アルゴンの保護下で－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下した。滴下後、混合物を室温で反応させた。反応完了後、３０ｍＬの水で反応液をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｄの粗生成物（黄色、粘稠）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．２［Ｍ＋１］
【0128】
（ステップ４）
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチルメタンスルホン酸
（（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｄ（１．０５ｇ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、塩化メチルスルホニル（４４０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応完了後、３０ｍＬの水で反応液をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチルメタンスルホン酸 ３ｅの粗生成物（黄色、粘稠）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチルメタンスルホン酸
（（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｄ（１．０５ｇ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、塩化メチルスルホニル（４４０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応完了後、３０ｍＬの水で反応液をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチルメタンスルホン酸 ３ｅの粗生成物（黄色、粘稠）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］
【0129】
（ステップ５）
（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチルメタンスルホン酸 ３ｅの粗生成物（３００ｍｇ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いでアジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｆの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．２［Ｍ＋１］
（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（７－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）エチルメタンスルホン酸 ３ｅの粗生成物（３００ｍｇ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いでアジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｆの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．２［Ｍ＋１］
【0130】
（ステップ６）
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｆの粗生成物を５ｍＬのジクロロメタンに加えた。次に２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で直接濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ３ｇの粗生成物を得た。
ＭＳ Ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｆの粗生成物を５ｍＬのジクロロメタンに加えた。次に２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で直接濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ３ｇの粗生成物を得た。
ＭＳ Ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ－１６］
【0131】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ３ｇの粗生成物（１９３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（１８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で直接濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｈの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ３ｇの粗生成物（１９３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（１８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で直接濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｈの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋１］
【0132】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｈの粗生成物およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：水＝２：１）に加え、室温で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｉ（２８０ｍｇ、黄色泡状固体）を収率８８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｈの粗生成物およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：水＝２：１）に加え、室温で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｉ（２８０ｍｇ、黄色泡状固体）を収率８８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２［Ｍ＋１］
【0133】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｉ（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｊの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｉ（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｊの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
【0134】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｊ（１００ｍｇ）を５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：３：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｋの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ３ｊ（１００ｍｇ）を５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：３：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｋの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
【0135】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｋ（８０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｌの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｋ（８０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｌの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
【0136】
（ステップ１２）
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ３
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ４
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｌ、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝１．５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である、（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ３（８ｍｇ）および（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ４（６ｍｇ）を得た。
３ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 1H), 6.78 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.94-4.30 (m, 1H), 3.31 (dt, J = 9.9, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 16.1, 8.0 Hz, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
４ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．３［Ｍ＋１］
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.22-3.24 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.97- 2.12 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ３
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ４
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ３ｌ、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝１．５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である、（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ３（８ｍｇ）および（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ４（６ｍｇ）を得た。
３ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 1H), 6.78 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.94-4.30 (m, 1H), 3.31 (dt, J = 9.9, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 16.1, 8.0 Hz, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
４ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．３［Ｍ＋１］
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.22-3.24 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.97- 2.12 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【0137】
〔実施例５〕
（３Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化31】
【化32】
【0138】
（ステップ１）
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ５ａ（１２ｇ、５７．６７ｍｍｏｌ）（特許出願WO2014022858に従って調製）を７５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、ヨードスクシンイミド（２５．９５ｇ、１１５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）で分離および精製し、１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｂ（１５．２ｇ、黄色固体）を収率７８．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．０［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ５ａ（１２ｇ、５７．６７ｍｍｏｌ）（特許出願WO2014022858に従って調製）を７５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、ヨードスクシンイミド（２５．９５ｇ、１１５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）で分離および精製し、１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｂ（１５．２ｇ、黄色固体）を収率７８．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．０［Ｍ＋１］
【0139】
（ステップ２）
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｂ（３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、撹拌して溶解させた。次いで、アジ化ナトリウム（１．１７ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に６０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、３０ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｃ（１．２ｇ、黄色液体）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｂ（３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、撹拌して溶解させた。次いで、アジ化ナトリウム（１．１７ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に６０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、３０ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｃ（１．２ｇ、黄色液体）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋１］
【0140】
（ステップ３）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｃ（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１．１７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（４．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｄ（１．０２ｇ、黄色液体）を収率６０．３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｃ（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１．１７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（４．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｄ（１．０２ｇ、黄色液体）を収率６０．３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
【0141】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｄ（１．０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、９－ボロンビシクロ［３，３，１］－ノナン（１１．６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｅ（８４０ｍｇ、黄色固体）を収率８１．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｄ（１．０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、９－ボロンビシクロ［３，３，１］－ノナン（１１．６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｅ（８４０ｍｇ、黄色固体）を収率８１．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
【0142】
（ステップ５）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｅ（８４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ５ｆの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｅ（８４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ５ｆの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－１６］
【0143】
（ステップ６）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ５ｆの粗生成物（５９３ｍｇ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（５３３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２５℃で３時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｇの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ５ｆの粗生成物（５９３ｍｇ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（５３３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２５℃で３時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｇの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋１］
【0144】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｇ（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ））を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素保護下、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｈの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｇ（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ））を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素保護下、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｈの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
【0145】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｈの粗生成物（４７９ｍｇ）を、６ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：エタノール：水：２：２：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３１０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を冷却し、希塩酸を徐々に滴下して酸性に調整した後、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｉの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ５ｈの粗生成物（４７９ｍｇ）を、６ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：エタノール：水：２：２：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３１０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を冷却し、希塩酸を徐々に滴下して酸性に調整した後、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｉの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
【0146】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｉ（４５１ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｊの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｉ（４５１ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｊの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
【0147】
（ステップ１０）
（３Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｊ（３５８ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（４２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９６１ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ５（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
（３Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ５ｊ（３５８ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（４２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９６１ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ５（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【0148】
〔実施例６〕
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１１（２４），１６（２３），１７，２０－オクタエン－１５－オン
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１１（２４），１６（２３），１７，２０－オクタエン－１５－オン
【化33】
【化34】
【0149】
（ステップ１）
４－フルオロ－２，６－ジヨードフェノール
４－フルオロフェノール ６ａ（１．１２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ヨウ素（３．８１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．５０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を５０ｍＬの水に加え、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍｇ、０．０２ｍｏｌ、水５０ｍＬ）を滴下し、室温に移し、一晩反応させた。反応完了後、希塩酸で溶液のｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４－フルオロ－２，６－ジヨードフェノール ６ｂ（３．５ｇ、褐色粘性物質）を収率９６．２５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．８［Ｍ＋１］
４－フルオロ－２，６－ジヨードフェノール
４－フルオロフェノール ６ａ（１．１２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ヨウ素（３．８１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．５０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を５０ｍＬの水に加え、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍｇ、０．０２ｍｏｌ、水５０ｍＬ）を滴下し、室温に移し、一晩反応させた。反応完了後、希塩酸で溶液のｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４－フルオロ－２，６－ジヨードフェノール ６ｂ（３．５ｇ、褐色粘性物質）を収率９６．２５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．８［Ｍ＋１］
【0150】
（ステップ２）
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オール
４－フルオロ－２，６－ジヨードフェノール ６ｂ（９６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）ブト－３－イン－１－オール ６ｃ（１８５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７８ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに加え、アルゴンの保護下で８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オール ６ｄ（５１０ｍｇ、黄色固体）を収率６３．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．０［Ｍ＋１］
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オール
４－フルオロ－２，６－ジヨードフェノール ６ｂ（９６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）ブト－３－イン－１－オール ６ｃ（１８５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７８ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに加え、アルゴンの保護下で８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オール ６ｄ（５１０ｍｇ、黄色固体）を収率６３．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．０［Ｍ＋１］
【0151】
（ステップ３）
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）メタンスルホン酸エチル
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オール ６ｄ（６．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（３．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、室温に移し、４時間反応させた。反応完了後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応液をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）メタンスルホン酸エチル ６ｅの粗生成物（７．７ｇ、黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．９［Ｍ＋１］
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）メタンスルホン酸エチル
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オール ６ｄ（６．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（３．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、室温に移し、４時間反応させた。反応完了後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応液をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）メタンスルホン酸エチル ６ｅの粗生成物（７．７ｇ、黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．９［Ｍ＋１］
【0152】
（ステップ４）
２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）メタンスルホン酸エチル ６ｅの粗生成物（７．７ｇ）を６０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いで、アジ化ナトリウム（１．５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に１５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン ６ｆの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．０［Ｍ＋１］
２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン
２－（５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン－２－イル）メタンスルホン酸エチル ６ｅの粗生成物（７．７ｇ）を６０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いで、アジ化ナトリウム（１．５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に１５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン ６ｆの粗生成物（黄色液体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．０［Ｍ＋１］
【0153】
（ステップ５）
１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン ６ｆ、トリブチル－（１－エトキシビニル）スタンナン（２．７８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびジクロロブ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１，４－ジオキサンに加え、アルゴンの保護下で９０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１０％フッ化カリウム水溶液（４０５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を濃縮し、１０ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を加え、室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨを飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性に調整した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ６ｇ（５８０ｍｇ、黄色液体）を収率３３．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．０［Ｍ＋１］
１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
２－（２－アジドエチル）－５－フルオロ－７－ヨードベンゾフラン ６ｆ、トリブチル－（１－エトキシビニル）スタンナン（２．７８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびジクロロブ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１，４－ジオキサンに加え、アルゴンの保護下で９０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１０％フッ化カリウム水溶液（４０５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を濃縮し、１０ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を加え、室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨを飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性に調整した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ６ｇ（５８０ｍｇ、黄色液体）を収率３３．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．０［Ｍ＋１］
【0154】
（ステップ６）
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ６ｇ（５８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２８７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．０７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｈ（７５０ｍｇ、黄色半固体）を収率９１．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ６ｇ（５８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２８７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．０７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｈ（７５０ｍｇ、黄色半固体）を収率９１．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
【0155】
（ステップ７）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｈ（７５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を５０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｉ（２６２ｍｇ、黄色半固体）を収率３４．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ，１Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｈ（７５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を５０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｉ（２６２ｍｇ、黄色半固体）を収率３４．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
【0156】
（ステップ８）
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｉ（２６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ６ｊの粗生成物１８３ｍｇを得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ６ｉ（２６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ６ｊの粗生成物１８３ｍｇを得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
【0157】
（ステップ９）
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ６ｊの粗生成物（１８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｋ（３００ｍｇ、黄色固体）を収率９２．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ６ｊの粗生成物（１８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｋ（３００ｍｇ、黄色固体）を収率９２．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ＋１］
【0158】
（ステップ１０）
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｋ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および６０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｌの粗生成物（３５３ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アジドエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｋ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および６０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｌの粗生成物（３５３ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．２［Ｍ＋１］
【0159】
（ステップ１１）
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｌの粗生成物（３５３ｍｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：３：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２９０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｍの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ６ｌの粗生成物（３５３ｍｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：３：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２９０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｍの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋１］
【0160】
（ステップ１２）
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｍを２ｍＬのジクロロメタンに加え、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で直接濃縮し、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｎの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｍを２ｍＬのジクロロメタンに加え、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で直接濃縮し、（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｎの粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
【0161】
（ステップ１３）
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１１（２４），１６（２３），１７，２０－オクタエン－１５－オン
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｎ（２６５ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（３１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を４ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝３：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１１（２４），１６（２３），１７，２０－オクタエン－１５－オン ６（６４ｍｇ）を収率２５．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１１（２４），１６（２３），１７，２０－オクタエン－１５－オン
（１Ｒ）－５－（（１－（２－（２－アミノエチル）－５－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ６ｎ（２６５ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（３１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を４ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝３：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１１（２４），１６（２３），１７，２０－オクタエン－１５－オン ６（６４ｍｇ）を収率２５．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【0162】
〔実施例７〕
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２－メチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン
（３Ｒ）－１－（７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
水酸化ナトリウム（５６４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解し、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２ｂ（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（クロロメチル）エチレンオキシドを加え、１０５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（３Ｒ）－１－（７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ａ（３２０ｍｇ、黄色ドープ）を収率２０．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．０［Ｍ＋１］
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２－メチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン
【化35】
【化36】
（３Ｒ）－１－（７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
水酸化ナトリウム（５６４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解し、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２ｂ（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（クロロメチル）エチレンオキシドを加え、１０５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（３Ｒ）－１－（７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ａ（３２０ｍｇ、黄色ドープ）を収率２０．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．０［Ｍ＋１］
【0163】
（ステップ２）
（２Ｓ）－（８－アセチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸
（３Ｒ）－１－（７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ａ（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジクロロメタンに加え、０℃に冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチルスルホニル（２４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－（８－アセチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ７ｂの粗生成物（４３０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．０［Ｍ＋１］
（２Ｓ）－（８－アセチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸
（３Ｒ）－１－（７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ａ（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジクロロメタンに加え、０℃に冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチルスルホニル（２４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－（８－アセチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ７ｂの粗生成物（４３０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．０［Ｍ＋１］
【0164】
（ステップ３）
（３Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
（２Ｓ）－（８－アセチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ７ｂ（４３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いで、アジ化ナトリウム（１９３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（３Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ｃ（２３０ｇ、黄色半固体）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０［Ｍ＋１］
（３Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
（２Ｓ）－（８－アセチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチルメタンスルホン酸 ７ｂ（４３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いで、アジ化ナトリウム（１９３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（３Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ｃ（２３０ｇ、黄色半固体）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０［Ｍ＋１］
【0165】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（３Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ｃ（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（３３３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（８３６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｄ（２１８ｍｇ、黄色固体）を収率６６．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（３Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ７ｃ（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（３３３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（８３６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｄ（２１８ｍｇ、黄色固体）を収率６６．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
【0166】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｄ（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１１．３ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、３０ｍＬの水で反応液をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｅの粗生成物（１．０ｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｄ（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１１．３ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、３０ｍＬの水で反応液をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｅの粗生成物（１．０ｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋１］
【0167】
（ステップ６）
（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｅの粗生成物（１．０ｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ７ｆの粗生成物７０８ｍｇを収率１００％で得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．１［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ７ｅの粗生成物（１．０ｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ７ｆの粗生成物７０８ｍｇを収率１００％で得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．１［Ｍ＋１］
【0168】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ７ｆの粗生成物（７０８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（６９５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ７ｇ（５７０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ７ｆの粗生成物（７０８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（６９５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ７ｇ（５７０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］
【0169】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ７ｇ（５７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で５時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ７ｈの粗生成物（６６６ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アジドメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ７ｇ（５７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で５時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ７ｈの粗生成物（６６６ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
【0170】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸７ｈの粗生成物（６６６ｍｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：３：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８４５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｉの粗生成物を収率１００％で得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸７ｈの粗生成物（６６６ｍｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：３：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８４５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｉの粗生成物を収率１００％で得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］
【0171】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｉの粗生成物（６３０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに加え、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｊの粗生成物５００ｍｇを収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｉの粗生成物（６３０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに加え、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｊの粗生成物５００ｍｇを収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋１］
【0172】
（ステップ１１）
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２－メチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｊの粗生成物（５００ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２－メチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ７（２００ｍｇ）を収率４２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.68 (ddd, J = 14.1, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２－メチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ７ｊの粗生成物（５００ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２－メチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ７（２００ｍｇ）を収率４２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.68 (ddd, J = 14.1, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0173】
〔実施例８〕
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化37】
【化38】
【0174】
（ステップ１）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ａ
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｂ
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｃ（１．９２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１．８７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（７．０３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により分離および精製し、最初に溶離された（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ａ（１．３２ｇ、黄色液体、収率：４８．８％）、および徐々に溶離された（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｂ（１．０２ｇ、黄色液体、収率３７．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ａ
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｂ
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｃ（１．９２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１．８７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（７．０３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により分離および精製し、最初に溶離された（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ａ（１．３２ｇ、黄色液体、収率：４８．８％）、および徐々に溶離された（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｂ（１．０２ｇ、黄色液体、収率３７．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
【0175】
（ステップ２）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ａ（１．３２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、９－ボロンビシクロ［３，３，１］－ノナン（１５．０８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｃ（１．２２ｇ、黄色固体）を収率９１．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ａ（１．３２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、９－ボロンビシクロ［３，３，１］－ノナン（１５．０８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｃ（１．２２ｇ、黄色固体）を収率９１．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
【0176】
（ステップ３）
（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｃ（１．２２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ８ｄの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｃ（１．２２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ８ｄの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－１６］
【0177】
（ステップ４）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ８ｄの粗生成物（８６６ｍｇ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（８１０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２５℃で３時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）によりさらに分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｅ（９１０ｍｇ、微黄色固体）を収率５９．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ８ｄの粗生成物（８６６ｍｇ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（８１０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２５℃で３時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）によりさらに分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｅ（９１０ｍｇ、微黄色固体）を収率５９．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
【0178】
（ステップ５）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｅ（９１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５４３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および２００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で６時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｆの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｅ（９１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５４３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および２００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、水素の保護下、室温で６時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｆの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
【0179】
（ステップ６）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｆの粗生成物（１．０６ｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：エタノール：水＝２：２：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８６８ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を冷却し、希塩酸を滴下して酸性に調整した後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｇの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ８ｆの粗生成物（１．０６ｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：エタノール：水＝２：２：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８６８ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を冷却し、希塩酸を滴下して酸性に調整した後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｇの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
【0180】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｇ（１．００ｇ）を１０ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｈの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｇ（１．００ｇ）を１０ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｈの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
【0181】
（ステップ８）
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｈ（７９７ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１．０８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン： Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ８（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ８ｈ（７９７ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１．０８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン： Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ８（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0182】
〔実施例９〕
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化39】
【化40】
【0183】
（ステップ１）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｂ（１．０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１１．６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ９ａ（７９３ｍｇ）を収率７７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｂ（１．０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１１．６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ９ａ（７９３ｍｇ）を収率７７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
【0184】
（ステップ２）
（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ９ａ（７９３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ９ｂの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ９ａ（７９３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ９ｂの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－１６］
【0185】
（ステップ３）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ９ｂの粗生成物（５６０ｍｇ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（５０４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２５℃で４時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｃ（６１０ｍｇ、淡黄色固体）を収率６１．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ９ｂの粗生成物（５６０ｍｇ）、５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（５０４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、１２５℃で４時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｃ（６１０ｍｇ、淡黄色固体）を収率６１．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
【0186】
（ステップ４）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｃ（６１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３６４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および２００ｇの湿潤パラジウム炭素（wet palladium carbon）を加え、水素の保護下、室温で６時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｄの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｃ（６１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３６４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および２００ｇの湿潤パラジウム炭素（wet palladium carbon）を加え、水素の保護下、室温で６時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｄの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］
【0187】
（ステップ５）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｄの粗生成物（７１３ｍｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：エタノール：水＝２：２：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５８３ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を冷却し、希塩酸を滴下して酸性に調整した後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｅの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ９ｄの粗生成物（７１３ｍｇ）を、５ｍＬの混合溶液（テトラヒドロフラン：エタノール：水＝２：２：１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５８３ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を冷却し、希塩酸を滴下して酸性に調整した後、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｅの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
【0188】
（ステップ６）
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｅ（６７４ｍｇ）を８ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、８ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｆの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｅ（６７４ｍｇ）を８ｍＬのジクロロメタン溶液に加えた。次いで、８ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｆの粗生成物を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に供した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
【0189】
（ステップ７）
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｆ（５３５ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（６４１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ９（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.8 0(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.68(m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ９ｆ（５３５ｍｇ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（６４１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を６ｍＬの混合溶液（ジクロロメタン：Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド＝５：１）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応が完了したことをＬＣ－ＭＳでモニターした後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、標題生成物である（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ９（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.8 0(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.68(m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0190】
〔実施例１０および１１〕
（３Ｒ，１１Ｒ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １０
（３Ｒ，１１Ｓ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １１
（３Ｒ，１１Ｒ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １０
（３Ｒ，１１Ｓ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １１
【化41】
【化42】
【0191】
（ステップ１）
１－（４，５－ジフルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １０ａ（５．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（４．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４，５－ジフルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １０ｂ（７．２ｇ、灰色液体）を収率９４．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋１］
１－（４，５－ジフルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １０ａ（５．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（４．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４，５－ジフルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １０ｂ（７．２ｇ、灰色液体）を収率９４．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋１］
【0192】
（ステップ２）
１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｃ
１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｄ
１－（４，５－ジフルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １０ｂ（７．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱した後、撹拌し、１０時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｃ（７００ｍｇ、黄色液体、収率９．７％）および１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｄ（２．７ｇ、黄色液体、収率３７．６％）をた。
１０ｃ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋１］
１０ｄ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋１］
１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｃ
１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｄ
１－（４，５－ジフルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １０ｂ（７．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱した後、撹拌し、１０時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｃ（７００ｍｇ、黄色液体、収率９．７％）および１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｄ（２．７ｇ、黄色液体、収率３７．６％）をた。
１０ｃ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋１］
１０ｄ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋１］
【0193】
（ステップ３）
１－（５，６－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｃ（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．３９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムの固形分を徐々に加え、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５，６－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｅ（４４０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４０．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
１－（５，６－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｃ（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．３９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムの固形分を徐々に加え、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５，６－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｅ（４４０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４０．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
【0194】
（ステップ４）
１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５，６－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｅ（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、アジ化ナトリウム（９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｆ（３００ｍｇ、淡褐色粘性物質）を収率９０．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．０［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５，６－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｅ（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、アジ化ナトリウム（９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｆ（３００ｍｇ、淡褐色粘性物質）を収率９０．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．０［Ｍ＋１］
【0195】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｆ（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を順次加え、次いで還流し、４時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｇ（３７０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率８９．１６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １０ｆ（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を順次加え、次いで還流し、４時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｇ（３７０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率８９．１６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋１］
【0196】
（ステップ６）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｇ（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｈの粗生成物（３７２ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｇ（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｈの粗生成物（３７２ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．２［Ｍ＋１］
【0197】
（ステップ７）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｈ（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １０ｉの粗生成物（２６８ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １０ｈ（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １０ｉの粗生成物（２６８ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．２［Ｍ＋１］
【0198】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １０ｉ（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｊ（１２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率２６．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １０ｉ（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｊ（１２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率２６．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．２［Ｍ＋１］
【0199】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｊ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ、３０％の水を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で５時間反応させた。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｋの粗生成物（１３８ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｊ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ、３０％の水を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で５時間反応させた。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｋの粗生成物（１３８ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋１］
【0200】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｋ（１３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：１：１）４ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮してエタノールとテトラヒドロフランを除去し、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｌ（１２３ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １０ｋ（１３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：１：１）４ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮してエタノールとテトラヒドロフランを除去し、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｌ（１２３ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］
【0201】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｌ（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｍの粗生成物（９８ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｌ（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｍの粗生成物（９８ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］
【0202】
（ステップ１２）
（３Ｒ，１１Ｒ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １０
（３Ｒ，１１Ｓ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １１
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｍ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １０（２０ｍｇ、収率２０．４％）および（３Ｒ，１１Ｓ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １１（４０ｍｇ、収率４０．８％）を得た。
１０
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 16.3, 7.3 Hz, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.56 (d, J = 18.1 Hz, 3H).
１１
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.3, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
（３Ｒ，１１Ｒ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １０
（３Ｒ，１１Ｓ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １１
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５，６－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １０ｍ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １０（２０ｍｇ、収率２０．４％）および（３Ｒ，１１Ｓ）－５，６－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １１（４０ｍｇ、収率４０．８％）を得た。
１０
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 16.3, 7.3 Hz, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.56 (d, J = 18.1 Hz, 3H).
１１
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.3, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
【0203】
〔実施例１２〕
（３Ｒ）－６，７－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６，７－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化43】
【化44】
【0204】
（ステップ１）
１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｄ（２．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加えて脱色した後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １２ａ（１．３５ｇ、白色固体）を収率３７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．０［Ｍ＋１］
１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １０ｄ（２．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加えて脱色した後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により分離および精製し、１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １２ａ（１．３５ｇ、白色固体）を収率３７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．０［Ｍ＋１］
【0205】
（ステップ２）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １２ａ（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（９１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加えて濾過した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｂ（１６２ｍｇ、黄色油状物質）を収率３６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １２ａ（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（９１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加えて濾過した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｂ（１６２ｍｇ、黄色油状物質）を収率３６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］
【0206】
（ステップ３）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｂ（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１．４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｃ（１３０ｍｇ、黄色油状物質）を収率７８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｂ（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１．４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｃ（１３０ｍｇ、黄色油状物質）を収率７８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．０［Ｍ＋１］
【0207】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｃ（１．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（３５１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｄ（７００ｍｇ、黄色油状物質）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４，５－ジフルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｃ（１．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（３５１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｄ（７００ｍｇ、黄色油状物質）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］
【0208】
（ステップ５）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｄ（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １２ｅの粗生成物（５００ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １２ｄ（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １２ｅの粗生成物（５００ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１［Ｍ＋１］
【0209】
（ステップ６）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １２ｅ（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４２０．７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｆ（５５０ｍｇ、黄色油状物質）を収率６４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．０［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １２ｅ（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４２０．７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｆ（５５０ｍｇ、黄色油状物質）を収率６４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．０［Ｍ＋１］
【0210】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｆ（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、５０％の水を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｇの粗生成物（６３７ｍｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｆ（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、５０％の水を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｇの粗生成物（６３７ｍｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．１［Ｍ＋１］
【0211】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｇ（６３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：５：２）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０３．５ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、エタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、５０ｍＬの水を加え、２．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｈの粗生成物（６０３ｍｇ、黄色固体）を収率９９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １２ｇ（６３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：５：２）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０３．５ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、エタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、５０ｍＬの水を加え、２．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｈの粗生成物（６０３ｍｇ、黄色固体）を収率９９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］
【0212】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｈ（６０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｉの粗生成物（４８４ｍｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｈ（６０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｉの粗生成物（４８４ｍｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋１］
【0213】
（ステップ１０）
（３Ｒ）－６，７－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｉ（４８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（５５４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６，７－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １２（２０ｍｇ）を収率５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
（３Ｒ）－６，７－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １２ｉ（４８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（５５４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６，７－ジフルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １２（２０ｍｇ）を収率５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
【0214】
〔実施例１３〕
（３Ｒ）－７－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－７－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化45】
【化46】
【0215】
（ステップ１）
１－（４－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １３ａ（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １３ｂの粗生成物（２．０８ｇ、白色固体）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．０［Ｍ＋１］
１－（４－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １３ａ（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １３ｂの粗生成物（２．０８ｇ、白色固体）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．０［Ｍ＋１］
【0216】
（ステップ２）
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（４－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １３ｂの粗生成物（２．０８ｇ）を２２０℃に加熱し、撹拌して６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １３ｃ（１．３５ｇ、黄色油状物質）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．０［Ｍ＋１］
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（４－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １３ｂの粗生成物（２．０８ｇ）を２２０℃に加熱し、撹拌して６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １３ｃ（１．３５ｇ、黄色油状物質）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．０［Ｍ＋１］
【0217】
（ステップ３）
１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １３ｃ（５．４ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１１．７ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈した。次いで、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １３ｄ（３．４ｇ、白色固体）を収率３９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．０［Ｍ＋１］
１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １３ｃ（５．４ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１１．７ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈した。次いで、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １３ｄ（３．４ｇ、白色固体）を収率３９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．０［Ｍ＋１］
【0218】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １３ｄ（２．９８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２．１６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（８．１４ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、次いで一晩還流し、反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、４０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水を加え、濾過した。濾液を分離し、有機相を保持し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｅ（９８０ｍｇ、黄色油状物質）を収率３０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １３ｄ（２．９８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（２．１６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（８．１４ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、次いで一晩還流し、反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、４０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水を加え、濾過した。濾液を分離し、有機相を保持し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｅ（９８０ｍｇ、黄色油状物質）を収率３０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．０［Ｍ＋１］
【0219】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｅ（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（９ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｆ（７７０ｍｇ、白色固体）を収率７８．３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｅ（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（９ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｆ（７７０ｍｇ、白色固体）を収率７８．３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
【0220】
（ステップ６）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｆ（７７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｇ（４５０ｍｇ、無色油状物質）を収率７２．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｆ（７７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｇ（４５０ｍｇ、無色油状物質）を収率７２．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
【0221】
（ステップ７）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｇ（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、１ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １３ｈの粗生成物（３１７ｍｇ、無色液体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ Ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．０［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １３ｇ（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、１ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １３ｈの粗生成物（３１７ｍｇ、無色液体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ Ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．０［Ｍ－１６］
【0222】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １３ｈ（３１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（３４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｉ（３８０ｍｇ、白色固体）を収率６８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １３ｈ（３１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（３４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｉ（３８０ｍｇ、白色固体）を収率６８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋１］
【0223】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｉ（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ、水５０％を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｊ（２００ｍｇ、白色固体）を収率４５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．０［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｉ（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ、水５０％を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｊ（２００ｍｇ、白色固体）を収率４５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．０［Ｍ＋１］
【0224】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｊ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除き、２０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｋの粗生成物（１８９ｍｇ、白色固体）を得た。当該生成物を次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．０［Ｍ－１００］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １３ｊ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除き、２０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｋの粗生成物（１８９ｍｇ、白色固体）を得た。当該生成物を次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．０［Ｍ－１００］
【0225】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｋ（１８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、０．５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｌの粗生成物（１５０ｍｇ、赤色油状物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．０［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｋ（１８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、０．５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｌの粗生成物（１５０ｍｇ、赤色油状物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．０［Ｍ＋１］
【0226】
（ステップ１２）
（３Ｒ）－７－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｌ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１１９．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）４ｍＬに溶解し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－７－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １３（２０ｍｇ）を収率２１．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22-9.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 6H).
（３Ｒ）－７－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－４－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １３ｌ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１１９．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）４ｍＬに溶解し、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－７－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １３（２０ｍｇ）を収率２１．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22-9.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 6H).
【0227】
〔実施例１４および１５〕
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １４
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １５
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １４
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １５
【化47】
【化48】
【0228】
（ステップ１）
１－（２－（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン
３－ブロモ－２－（ブロモメチル）プロパ－１－エン １４ｂ（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １４ａ（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、上記混合溶液に滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン １４ｃ（１．８ｇ、灰色液体）を収率６２．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．１［Ｍ＋１］
１－（２－（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン
３－ブロモ－２－（ブロモメチル）プロパ－１－エン １４ｂ（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １４ａ（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、上記混合溶液に滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン １４ｃ（１．８ｇ、灰色液体）を収率６２．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．１［Ｍ＋１］
【0229】
（ステップ２）
１－（５－フルオロ－２－（（２－（メトキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（２－（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン １４ｃ（１．８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、メタノール酸ナトリウム（１．３７ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、水１００ｍＬを加えて溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（（２－（メトキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １４ｄ（１．１ｇ、黄色油状物質）を収率７３．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．１［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－（（２－（メトキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（２－（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン １４ｃ（１．８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、メタノール酸ナトリウム（１．３７ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、水１００ｍＬを加えて溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（（２－（メトキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １４ｄ（１．１ｇ、黄色油状物質）を収率７３．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．１［Ｍ＋１］
【0230】
（ステップ３）
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（メトキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（（２－（メトキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １４ｄ（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱し、撹拌して８時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温に冷却して、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（メトキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １４ｅの粗生成物（１．１ｇ、褐色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．１［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（メトキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（（２－（メトキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １４ｄ（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱し、撹拌して８時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温に冷却して、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（メトキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １４ｅの粗生成物（１．１ｇ、褐色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．１［Ｍ＋１］
【0231】
（ステップ４）
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（メトキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １４ｅ（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素（２．３４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加えた後、固体のチオ硫酸ナトリウムを徐々に加え、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｆ（１．４ｇ、褐色粘性物質）を収率８３．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．０［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（メトキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １４ｅ（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素（２．３４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加えた後、固体のチオ硫酸ナトリウムを徐々に加え、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｆ（１．４ｇ、褐色粘性物質）を収率８３．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．０［Ｍ＋１］
【0232】
（ステップ５）
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｆ（１．４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（５００ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｇ（４３０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４１．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．１［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｆ（１．４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（５００ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｇ（４３０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４１．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．１［Ｍ＋１］
【0233】
（ステップ６）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｇ（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（３７３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．４１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、次いで還流し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｈ（４４０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率７４．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １４ｇ（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（３７３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．４１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、次いで還流し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｈ（４４０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率７４．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．２［Ｍ＋１］
【0234】
（ステップ７）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｈ（４４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（４．６ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｉの粗生成物（４４０ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｈ（４４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（４．６ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を３０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｉの粗生成物（４４０ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．２［Ｍ＋１］
【0235】
（ステップ８）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｉ（４４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １４ｊの粗生成物（３２０ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．１［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １４ｉ（４４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １４ｊの粗生成物（３２０ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．１［Ｍ＋１］
【0236】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １４ｊ（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｋ（１７０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率３１．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １４ｊ（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｋ（１７０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率３１．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．３［Ｍ＋１］
【0237】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｋ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、５０％の水を含む）を加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｌの粗生成物（１９７ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｋ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、５０％の水を含む）を加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｌの粗生成物（１９７ｍｇ、黄色粘性物質）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．３［Ｍ＋１］
【0238】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｌ（１９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：１：１）７ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｍの粗生成物（１８７ｍｇ、黄色泡状固体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １４ｌ（１９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：１：１）７ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｍの粗生成物（１８７ｍｇ、黄色泡状固体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
【0239】
（ステップ１２）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｍ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｎの粗生成物（１５１ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｍ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｎの粗生成物（１５１ｍｇ）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．２［Ｍ＋１］
【0240】
（ステップ１３）
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １４
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １５
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｎ（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：１）４ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、５０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １４（３．８５ｍｇ、収率２．７％）および（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １５ （３０ｍｇ、収率２１％）を得た。
１４
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
１５
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １４
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １５
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １４ｎ（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：１）４ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、５０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １４（３．８５ｍｇ、収率２．７％）および（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－１１－（メトキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １５ （３０ｍｇ、収率２１％）を得た。
１４
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
１５
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0241】
〔実施例１６〕
（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化49】
【化50】
【0242】
（ステップ１）
１－（５－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １６ａ（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（７．５３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（５－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １６ｂの粗生成物（１２．４６ｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋１］
１－（５－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １６ａ（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（７．５３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（５－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １６ｂの粗生成物（１２．４６ｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋１］
【0243】
（ステップ２）
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １６ｂ（１２．４６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱し、撹拌して６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １６ｃ（６．９７ｇ、赤色油状物質）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．９［Ｍ＋１］
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １６ｂ（１２．４６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱し、撹拌して６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １６ｃ（６．９７ｇ、赤色油状物質）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．９［Ｍ＋１］
【0244】
（ステップ３）
１－（５－ブロモ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １６ｃ（１１ｇ、４１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素（２０．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３．８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。そして、残渣に２００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、２５％飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－ブロモ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｄ（１５ｇ、白色固体）を収率９２．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．５［Ｍ＋１］
１－（５－ブロモ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン １６ｃ（１１ｇ、４１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素（２０．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３．８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。そして、残渣に２００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、２５％飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－ブロモ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｄ（１５ｇ、白色固体）を収率９２．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．５［Ｍ＋１］
【0245】
（ステップ４）
１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｄ（６．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｅ（３．９７ｇ、白色固体）を収率７９．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．９［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－ブロモ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｄ（６．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｅ（３．９７ｇ、白色固体）を収率７９．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．９［Ｍ＋１］
【0246】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｅ（３．９７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（３．１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１１．６７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、多量の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを１００ｍＬの酢酸エチルですすいで濾液を得た後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｆ（５．１７ｇ、白色固体）を収率９７．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １６ｅ（３．９７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（３．１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１１．６７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、多量の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを１００ｍＬの酢酸エチルですすいで濾液を得た後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｆ（５．１７ｇ、白色固体）を収率９７．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．０［Ｍ＋１］
【0247】
（ステップ６）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｆ（５．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１００ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｇ（４．５ｇ、白色固体）を収率８６．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｆ（５．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１００ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｇ（４．５ｇ、白色固体）を収率８６．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ＋１］
【0248】
（ステップ７）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｇ（４．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １６ｈ（３．３６ｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．０［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １６ｇ（４．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １６ｈ（３．３６ｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．０［Ｍ－１６］
【0249】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １６ｈ（３．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解した。、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ，８６．４ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｉ（４．５ｇ、白色固体）を収率８３．３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １６ｈ（３．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解した。、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ，８６．４ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｉ（４．５ｇ、白色固体）を収率８３．３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．１［Ｍ＋１］
【0250】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｉ（３．１９ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解し、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、１．０Ｍ希塩酸でｐＨの値を４に調整した。反応液を分離して水相を回収し、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨの値を１０に調整した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｊ（２．７７６ｇ、白色固体）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．９［Ｍ－１００］
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｉ（３．１９ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解し、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、１．０Ｍ希塩酸でｐＨの値を４に調整した。反応液を分離して水相を回収し、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨの値を１０に調整した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｊ（２．７７６ｇ、白色固体）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．９［Ｍ－１００］
【0251】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｊ（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２３８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｋの粗生成物（４２６ｍｇ、白色固体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．９［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １６ｊ（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２３８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｋの粗生成物（４２６ｍｇ、白色固体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．９［Ｍ＋１］
【0252】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｋ（４２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、０．５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｌの粗生成物（３４８ｍｇ、白色固体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．９［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｋ（４２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、０．５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｌの粗生成物（３４８ｍｇ、白色固体）を得た。当該生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．９［Ｍ＋１］
【0253】
（ステップ１２）
（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｌ（３４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、１０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １６（１００ｍｇ）を収率２９．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．９［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16-9.13 (d, J =12.0 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.15-6.13 (d, J =8.0 Hz, 1H),5.72 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.41-3.15 (m, 3H), 1.66-1.65 (m, 6H).
（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １６ｌ（３４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、１０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １６（１００ｍｇ）を収率２９．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．９［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16-9.13 (d, J =12.0 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.15-6.13 (d, J =8.0 Hz, 1H),5.72 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.41-3.15 (m, 3H), 1.66-1.65 (m, 6H).
【0254】
〔実施例１７〕
（３Ｒ）－６－シアノ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－シアノ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化51】
【化52】
【0255】
（ステップ１）
（３Ｒ）－６－シアノ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １６（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．７ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアニリンに溶解し１３０℃で３時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－シアノ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １７（１０ｍｇ）を収率２５．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.02-9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.36 (s, 1H),7.21 (s, 1H), 6.19-6.17 (d, J =8.0 Hz, 1H),6.03 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 3H), 1.69-1.66 (m, 6H).
（３Ｒ）－６－シアノ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－ブロモ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １６（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．７ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアニリンに溶解し１３０℃で３時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－シアノ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １７（１０ｍｇ）を収率２５．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.02-9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.36 (s, 1H),7.21 (s, 1H), 6.19-6.17 (d, J =8.0 Hz, 1H),6.03 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 3H), 1.69-1.66 (m, 6H).
【0256】
〔実施例１８〕
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－フルオロ－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化53】
【化54】
【0257】
（ステップ１）
５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン－２－オキシド
２－メチレンプロパン－１，３－プロパンジオール １８ａを１００ｍＬの四塩化炭素に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（５０．７ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの四塩化炭素に溶解し、上記溶液に０℃で滴下し、０℃で１時間反応させた。反応完了後、反応液を２００ｍＬの氷水に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン－２－オキシド １８ｂ（２８．７ｇ、黄色液体）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３５．０［Ｍ＋１］
５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン－２－オキシド
２－メチレンプロパン－１，３－プロパンジオール １８ａを１００ｍＬの四塩化炭素に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（５０．７ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの四塩化炭素に溶解し、上記溶液に０℃で滴下し、０℃で１時間反応させた。反応完了後、反応液を２００ｍＬの氷水に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン－２－オキシド １８ｂ（２８．７ｇ、黄色液体）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３５．０［Ｍ＋１］
【0258】
（ステップ２）
１－（５－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １４ａ（３３．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１０．２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）をバッチで徐々に加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン－２－オキシド １８ｂ（２８．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温まで自然に昇温させ、５０℃まで加熱し、１時間反応させた後、１００℃まで連続的に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した。反応液を３００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １８ｃ（２０ｇ、暗褐色液体）を収率４１．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．２［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン １４ａ（３３．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１０．２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）をバッチで徐々に加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン－２－オキシド １８ｂ（２８．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温まで自然に昇温させ、５０℃まで加熱し、１時間反応させた後、１００℃まで連続的に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した。反応液を３００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １８ｃ（２０ｇ、暗褐色液体）を収率４１．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．２［Ｍ＋１］
【0259】
（ステップ３）
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １８ｃ（２０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱し、撹拌し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １８ｄ（５．５ｇ、黄色液体）を収率２７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．２［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン １８ｃ（２０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱し、撹拌し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １８ｄ（５．５ｇ、黄色液体）を収率２７．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．２［Ｍ＋１］
【0260】
（ステップ４）
１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（ヨードメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １８ｄ（５．５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を５５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素（１２．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８．２４ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、有機相の色が明るくなくなるまで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（ヨードメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｅ（５．４ｇ、黄色固体）を収率６２．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（ヨードメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－（ヒドロキシメチル）アリル）フェニル）エタン－１－オン １８ｄ（５．５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を５５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ素（１２．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８．２４ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、有機相の色が明るくなくなるまで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（ヨードメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｅ（５．４ｇ、黄色固体）を収率６２．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
【0261】
（ステップ５）
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（ヨードメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｅ（５．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｆ（２．９ｇ、褐色粘性物質）を収率７０．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．０［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（ヨードメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｅ（５．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｆ（２．９ｇ、褐色粘性物質）を収率７０．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．０［Ｍ＋１］
【0262】
（ステップ６）
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｆ（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（diethylaminosulfur trifluoride）（７２８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、還流し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｇ（４４０ｍｇ、黄色液体）を収率４４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．１［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｆ（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（diethylaminosulfur trifluoride）（７２８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、還流し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｇ（４４０ｍｇ、黄色液体）を収率４４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．１［Ｍ＋１］
【0263】
（ステップ７）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｇ（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．５１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で一晩還流反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｈ（４２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率６８．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｇ（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．５１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で一晩還流反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｈ（４２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率６８．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋１］
【0264】
（ステップ８）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｈ（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（６．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｉ（４２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｈ（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（６．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｉ（４２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］
【0265】
（ステップ９）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｉ（４２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １８ｊ（３０３ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １８ｉ（４２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １８ｊ（３０３ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．２［Ｍ＋１］
【0266】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １８ｊ（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｋ（２００ｇ、白色固体）を収率３８．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １８ｊ（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｋ（２００ｇ、白色固体）を収率３８．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋１］
【0267】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｋ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（水を５０％含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｌ（２３２ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｋ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（水を５０％含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｌ（２３２ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋１］
【0268】
（ステップ１２）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｌ（２３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝３：１：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｍの粗生成物（２２２ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １８ｌ（２３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝３：１：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｍの粗生成物（２２２ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］
【0269】
（ステップ１３）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｍ（２２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｎの粗生成物（１７８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｍ（２２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｎの粗生成物（１７８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．３［Ｍ＋１］
【0270】
（ステップ１４）
（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（フルオロメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｎ（１７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（２０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０．５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、１０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（フルオロメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １８（９０ｍｇ）を収率５３．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 12.2, 11.4 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 12.4, 11.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.0, 9.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.96 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（フルオロメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（フルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １８ｎ（１７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（２０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０．５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、１０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（フルオロメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １８（９０ｍｇ）を収率５３．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 12.2, 11.4 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 12.4, 11.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.0, 9.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.96 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【0271】
〔実施例１９〕
（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化55】
【化56】
【0272】
（ステップ１）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｆ（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（４５９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．７３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で一晩還流反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した。２つの反応液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ａ（２７８ｍｇ、黄色粘性物質）を全収率４０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン １８ｆ（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（４５９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１．７３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で一晩還流反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した。２つの反応液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ａ（２７８ｍｇ、黄色粘性物質）を全収率４０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋１］
【0273】
（ステップ２）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ａ（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｂ（５０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率７６．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．３［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ａ（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｂ（５０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率７６．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．３［Ｍ＋１］
【0274】
（ステップ３）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｂ（５０ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｃ（５０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｂ（５０ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｃ（５０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．２［Ｍ＋１］
【0275】
（ステップ４）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｃ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１０：１）１１ｍＬに溶解し、ヨウ素（１０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムの固形分を徐々に加え、、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １９ｄ（黄色粘性物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．２［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １９ｃ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１０：１）１１ｍＬに溶解し、ヨウ素（１０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムの固形分を徐々に加え、、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １９ｄ（黄色粘性物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．２［Ｍ＋１］
【0276】
（ステップ５）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １９ｄおよび５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４８９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｅ（１１０ｍｇ、白色固体）を９．２％の２段階収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン １９ｄおよび５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４８９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｅ（１１０ｍｇ、白色固体）を９．２％の２段階収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．３［Ｍ＋１］
【0277】
（ステップ６）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｅ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、５０％の水を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｆ（１２２ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｅ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、５０％の水を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｆ（１２２ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．３［Ｍ＋１］
【0278】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｆ（１２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：１：１）７ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｇの粗生成物（９５ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １９ｆ（１２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：１：１）７ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、２０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｇの粗生成物（９５ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．２［Ｍ＋１］
【0279】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｇ（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｈの粗生成物（７６ｍｇ）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｇ（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、５ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｈの粗生成物（７６ｍｇ）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋１］
【0280】
（ステップ９）
（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｈ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（８８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、１０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １９（１４ｍｇ）を収率１８．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 １９ｈ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（８８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、１０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－フルオロ－１１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン １９（１４ｍｇ）を収率１８．４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
【0281】
〔実施例２０〕
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
【化57】
【化58】
【0282】
（ステップ１）
１－（３－アセチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ５ａ（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温で撹拌し、オゾンを導入した後、得られた溶液を室温で６時間反応させた。反応完了後、反応液をトリフェニルホスフィンでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（３－アセチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン ２０ａ（２ｇ、黄色固体）を収率３９．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］
１－（３－アセチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ５ａ（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温で撹拌し、オゾンを導入した後、得られた溶液を室温で６時間反応させた。反応完了後、反応液をトリフェニルホスフィンでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（３－アセチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン ２０ａ（２ｇ、黄色固体）を収率３９．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］
【0283】
（ステップ２）
（Ｅ）－３－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ブタ－２－エンニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル（６．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をバッチで徐々に加え、０℃で１時間反応させた。次いで、１－（３－アセチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン ２０ａ（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで加温し、一晩連続反応させた。反応完了後、当該系を５０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｅ）－３－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ブタ－２－エンニトリル ２０ｂ（１．１ｇ、黄色固体）を収率１８．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋１］
（Ｅ）－３－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ブタ－２－エンニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル（６．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をバッチで徐々に加え、０℃で１時間反応させた。次いで、１－（３－アセチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン ２０ａ（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで加温し、一晩連続反応させた。反応完了後、当該系を５０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｅ）－３－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ブタ－２－エンニトリル ２０ｂ（１．１ｇ、黄色固体）を収率１８．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋１］
【0284】
（ステップ３）
２－（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル
（Ｅ）－３－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ブタ－２－エンニトリル ２０ｂ（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温で撹拌し、オゾンを導入し、得られた溶液を室温で４時間連続反応させた。反応完了後、反応液をトリフェニルホスフィンでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、２－（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｃ（５６０ｍｇ、オフホワイト色固体）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ＋１］
２－（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル
（Ｅ）－３－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ブタ－２－エンニトリル ２０ｂ（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温で撹拌し、オゾンを導入し、得られた溶液を室温で４時間連続反応させた。反応完了後、反応液をトリフェニルホスフィンでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、２－（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｃ（５６０ｍｇ、オフホワイト色固体）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ＋１］
【0285】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
、２－（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｃ（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（４．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で一晩還流反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｄ（１．３ｇ、黄色粘性物質）を収率７５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
、２－（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｃ（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（４．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で一晩還流反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｄ（１．３ｇ、黄色粘性物質）を収率７５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２［Ｍ＋１］
【0286】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｅ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｆ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｄ（１．３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、メタノール１０ｍＬで反応液をクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｅ（３００ｍｇ、黄色粘性物質、収率２３．１％）、および、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｆ（５３０ｍｇ、黄色粘性物質、収率４０．７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｅ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｆ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｄ（１．３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、メタノール１０ｍＬで反応液をクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｅ（３００ｍｇ、黄色粘性物質、収率２３．１％）、および、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｆ（５３０ｍｇ、黄色粘性物質、収率４０．７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０［Ｍ＋１］
【0287】
（ステップ６）
２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｅ（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｇ（２０８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．３［Ｍ＋１］
２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｅ（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、３ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｇ（２０８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．３［Ｍ＋１］
【0288】
（ステップ７）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｇ（２０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１８ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｇ（１．３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（１．２６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール１０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、２つの反応液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｈ（６７８ｍｇ、白色固体）を収率２４．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．３［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｇ（２０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１８ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。２－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２０ｇ（１．３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（１．２６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール１０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、２つの反応液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｈ（６７８ｍｇ、白色固体）を収率２４．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．３［Ｍ＋１］
【0289】
（ステップ８）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｈ（６７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）を加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｉ（８４３ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．４［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｈ（６７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）を加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｉ（８４３ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．４［Ｍ＋１］
【0290】
（ステップ９）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｉ（８４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１０：１０：１）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（６７１ｍｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去し、５０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｊ（７２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率９０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２０ｉ（８４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１０：１０：１）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（６７１ｍｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去し、５０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｊ（７２０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率９０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋１］
【0291】
（ステップ１０）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｊ（７２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、８ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｋ（５７４ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｊ（７２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、８ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｋ（５７４ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］
【0292】
（ステップ１１）
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｋ（５７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（６６５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１０：１）１１ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ２０（１００ｍｇ）を、収率１８．２２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77-8.68 (m, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66-4.47 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.51-1.40 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 3H).
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２０ｋ（５７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（６６５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１０：１）１１ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ２０（１００ｍｇ）を、収率１８．２２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77-8.68 (m, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66-4.47 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.51-1.40 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 3H).
【0293】
〔実施例２１〕
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
【化59】
【化60】
【0294】
（ステップ１）
２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｆ（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２１ａ（３６７ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．４［Ｍ＋１］
２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｆ（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２１ａ（３６７ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．４［Ｍ＋１］
【0295】
（ステップ２）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２１ａ（３６７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４３３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２１ａ（８３１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（８００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、２つの反応液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｂ（１．０ｇ、白色固体）を収率４６．１８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．２［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２１ａ（３６７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４３３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。２－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）アセトニトリル ２１ａ（８３１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（８００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、２つの反応液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｂ（１．０ｇ、白色固体）を収率４６．１８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．２［Ｍ＋１］
【0296】
（ステップ３）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｂ（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）を加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｃ（１．２４ｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．３［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｂ（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）を加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｃ（１．２４ｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．３［Ｍ＋１］
【0297】
（ステップ４）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｃ（１．２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１０：１：１）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（９９４ｍｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下でエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、５０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸を加えて酸性に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｄの粗生成物（９１０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率７７．２７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２１ｃ（１．２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１０：１：１）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（９９４ｍｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下でエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。次いで、５０ｍＬの水を加え、１．０Ｍ希塩酸を加えて酸性に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｄの粗生成物（９１０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率７７．２７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋１］
【0298】
（ステップ５）
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｄ（９１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、８ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｅ（７２８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｄ（９１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、８ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｅ（７２８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］
【0299】
（ステップ６）
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｅ（７２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（８４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１０：１）１１ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ２１（２３０ｍｇ）を収率３３．５４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25-5.06 (m, 1H), 3.75 (dt, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン
５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２１ｅ（７２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（８４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１０：１）１１ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｓ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１４，１８，１９，２２－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１８，１１．０４，９．０１９，２３］テトラコサ－１（２２），４，６，８，１６（２３），１７，２０－ヘプタエン－１５－オン ２１（２３０ｍｇ）を収率３３．５４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25-5.06 (m, 1H), 3.75 (dt, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【0300】
〔実施例２２〕
（３Ｒ）－６－クロロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ）－６－クロロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化61】
【化62】
【0301】
（ステップ１）
１－（５－クロロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２２ａ（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（４．８６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２２ｂ（６．７２ｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．０［Ｍ＋１］
１－（５－クロロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２２ａ（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、３－ブロモ－２－メチルプロペン（４．８６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（５－クロロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２２ｂ（６．７２ｇ、黄色油状物質）を得た。当該生成物はさらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．０［Ｍ＋１］
【0302】
（ステップ２）
１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２２ｂ（６．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱した後、撹拌し、５．５時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ２２ｃ（６．７２ｇ、赤色油状物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．９［Ｍ＋１］
１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２２ｂ（６．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２２０℃に加熱した後、撹拌し、５．５時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ２２ｃ（６．７２ｇ、赤色油状物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．９［Ｍ＋１］
【0303】
（ステップ３）
１－（５－クロロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ２２ｃ（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ヨードスクシンイミド（２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣に３０ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解した。次いで、２５％重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－クロロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｄ（１．３４ｇ、白色固体）を収率８５．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．０［Ｍ＋１］
１－（５－クロロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－（２－メチルアリル）フェニル）エタン－１－オン ２２ｃ（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ヨードスクシンイミド（２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣に３０ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解した。次いで、２５％重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－クロロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｄ（１．３４ｇ、白色固体）を収率８５．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．０［Ｍ＋１］
【0304】
（ステップ４）
１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｄ（１．３４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（４９６ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が不完全であることを示し、反応を１１５℃で３時間継続した。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｅ（１ｇ、黄色油状物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５．９［Ｍ＋１］
１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン
１－（５－クロロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｄ（１．３４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（４９６ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱し、一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が不完全であることを示し、反応を１１５℃で３時間継続した。反応完了後、反応液を室温まで冷却した後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｅ（１ｇ、黄色油状物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５．９［Ｍ＋１］
【0305】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｅ（９４０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（８５８ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（３．２４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｆ（３６０ｍｇ、白色固体）を収率２７．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．９［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ２２ｅ（９４０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（８５８ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（３．２４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｆ（３６０ｍｇ、白色固体）を収率２７．７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．９［Ｍ＋１］
【0306】
（ステップ６）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｆ（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｇ（２７１ｍｇ、白色固体）を収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｆ（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｇ（２７１ｍｇ、白色固体）を収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０［Ｍ＋１］
【0307】
（ステップ７）
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｇ（２７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ２２ｈ（１９５ｍｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．０［Ｍ－１６］
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ｇ（２７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、４ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ２２ｈ（１９５ｍｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．０［Ｍ－１６］
【0308】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ２２ｈ（５２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｉ（７３１ｍｇ、黄色固体）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン ２２ｈ（５２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（４４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ブタノールに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｉ（７３１ｍｇ、黄色固体）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．１［Ｍ＋１］
【0309】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｉ（７３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、水５０％を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｊ（３５０ｍｇ、白色固体）を収率４１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｉ（７３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、水５０％を含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｊ（３５０ｍｇ、白色固体）を収率４１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．２［Ｍ＋１］
【0310】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｊ（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２２２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１５ｍＬの酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｋ（３３０ｍｇ、黄色油状物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アジドメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２２ｊ（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：２：１）５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２２２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、１５ｍＬの酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｋ（３３０ｍｇ、黄色油状物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．２［Ｍ＋１］
【0311】
（ステップ１１）
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｋ（３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｌ（２６４ｍｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．８［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｋ（３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｌ（２６４ｍｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．８［Ｍ＋１］
【0312】
（ステップ１２）
（３Ｒ）－６－クロロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｌ（２６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（３０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）６ｍＬに溶解し、３５℃で４時間反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－クロロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ２２（５０ｍｇ）を収率１９．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (s, 1H),6.25-6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.43-3.14 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 6H).
（３Ｒ）－６－クロロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
５－（（（１Ｒ）－１－（２－（アミノメチル）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２２ｌ（２６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（３０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）６ｍＬに溶解し、３５℃で４時間反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ）－６－クロロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ２２（５０ｍｇ）を収率１９．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (s, 1H),6.25-6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.43-3.14 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 6H).
【0313】
〔実施例２３および２４〕
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２３
（２Ｒ，１４Ｓ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２４
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２３
（２Ｒ，１４Ｓ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２４
【化63】
【化64】
【0314】
（ステップ１）
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２３ａ（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。３－ブロモ－２－メチルプロペン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した後、上記混合溶液に滴下し、５０℃まで昇温し、５０℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２３ｂ（４３０ｍｇ、黄色油状物質）を収率１９．１％で得た。
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン ２３ａ（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。３－ブロモ－２－メチルプロペン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した後、上記混合溶液に滴下し、５０℃まで昇温し、５０℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２３ｂ（４３０ｍｇ、黄色油状物質）を収率１９．１％で得た。
【0315】
（ステップ２）
１－（７－フルオロ－３－（ヨードメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２３ｂ（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、ヨウ素（１７６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させ、８５℃まで加温し、３時間連続反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムの固形分を徐々に加え、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（７－フルオロ－３－（ヨードメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｃ（１９０ｍｇ、淡黄色固体）を収率９３．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．０［Ｍ＋１］
１－（７－フルオロ－３－（ヨードメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン ２３ｂ（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、ヨウ素（１７６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させ、８５℃まで加温し、３時間連続反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムの固形分を徐々に加え、溶液の色が明るくなくなるまで撹拌して溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、１－（７－フルオロ－３－（ヨードメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｃ（１９０ｍｇ、淡黄色固体）を収率９３．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．０［Ｍ＋１］
【0316】
（ステップ３）
１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
１－（７－フルオロ－３－（ヨードメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｃ（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、アジ化ナトリウム（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｄ（１４３ｍｇ）を収率９８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．２［Ｍ＋１］
１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン
１－（７－フルオロ－３－（ヨードメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｃ（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、アジ化ナトリウム（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｄ（１４３ｍｇ）を収率９８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．２［Ｍ＋１］
【0317】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｄ（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（４９２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、９５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｅ（９０ｍｇ、黄色液体）を収率４５．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．０［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－オン ２３ｄ（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（４９２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、９５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｅ（９０ｍｇ、黄色液体）を収率４５．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．０［Ｍ＋１］
【0318】
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソ－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｅ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソ－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｆ（９０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．４［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソ－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｅ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソ－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｆ（９０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．４［Ｍ＋１］
【0319】
（ステップ６）
（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソ－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｆ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２３ｇ（６５ｍｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．０［Ｍ＋１］
（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソ－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２３ｆ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２３ｇ（６５ｍｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．０［Ｍ＋１］
【0320】
（ステップ７）
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２３ｇ（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｈ（５０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４５．８７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．３［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エタン－１－アミン ２３ｇ（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル １ｊ（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｈ（５０ｍｇ、黄色粘性物質）を収率４５．８７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．３［Ｍ＋１］
【0321】
（ステップ８）
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｈ（５０ｍｇ、０．１０９８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、水を５０％含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｉ（５８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アジドメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｈ（５０ｍｇ、０．１０９８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、水を５０％含む）を順次加え、水素ガスを３回置換し、水素バルーンを挿入し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｉ（５８ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．１［Ｍ＋１］
【0322】
（ステップ９）
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｉ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：１：１）４ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５ｍＬの酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｊ（５５ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．１［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル ２３ｉ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝２：１：１）４ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、５ｍＬの酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｊ（５５ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．１［Ｍ＋１］
【0323】
（ステップ１０）
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アミノメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｊ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アミノメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｋ（４４ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋１］
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アミノメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｊ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、２ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アミノメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｋ（４４ｍｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋１］
【0324】
（ステップ１１）
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２３
（２Ｒ，１４Ｓ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２４
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アミノメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｋ（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ．Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：１）４ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２３（１０ｍｇ、収率２３．８％）、（２Ｒ，１４Ｓ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２４（４．１ｍｇ）を収率９．３％で得た。
２３
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
２４
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２３
（２Ｒ，１４Ｓ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２４
５－（（（１Ｒ）－１－（３－（アミノメチル）－７－フルオロ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２３ｋ（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ．Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：１）４ｍＬに溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に１０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（２Ｒ，１４Ｒ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２３（１０ｍｇ、収率２３．８％）、（２Ｒ，１４Ｓ）－１９－フルオロ－２，１４－ジメチル－１６，２２－ジオキサ－３，５，７，８，１２－ペンタアザペンタシクロ［１２．６．２．２４，７．０６，１０．０１７，２１］テトラコサ－１（２０），４，６（１０），８，１７（２１），１８，２３－ヘプタエン－１１－オン ２４（４．１ｍｇ）を収率９．３％で得た。
２３
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
２４
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋１］
【0325】
〔実施例２５〕
（３Ｒ，１１Ｒ）－１６－アミノ－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ，１１Ｒ）－１６－アミノ－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化65】
【化66】
【0326】
（ステップ１）
２－（（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｂ（３３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム塩 ２５ａ（２２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１４５℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液に１Ｌの水を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、２－（（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン ２５ｂ（２２ｇ、白色固体）を収率６２．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋１］
２－（（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
１－（５－フルオロ－２－（ヨードメチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン ５ｂ（３３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム塩 ２５ａ（２２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１４５℃で６時間反応させた。反応完了後、反応液に１Ｌの水を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、２－（（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン ２５ｂ（２２ｇ、白色固体）を収率６２．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋１］
【0327】
（ステップ２）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－（（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン ２５ｂ（２１．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（５４．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｃ（２１．４ｇ、黄色固体）を収率７８．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－（（７－アセチル－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン ２５ｂ（２１．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｂ（１４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（５４．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を順次加え、７５℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｃ（２１．４ｇ、黄色固体）を収率７８．２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋１］
【0328】
（ステップ３）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｃ（２１．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１８８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１００ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｄ（４．５ｇ、黄色粘性物質）を収率２１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｃ（２１．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、９－ボラビシクロ［３，３，１］－ノナン（１８８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を１００ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｄ（４．５ｇ、黄色粘性物質）を収率２１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２［Ｍ＋１］
【0329】
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｄ（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解し、還流し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾過ケーキをエタノール（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｅ（２．９ｇ、黄色油状物質）を収率８８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．１［Ｍ＋１］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｄ（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解し、還流し、２時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾過ケーキをエタノール（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｅ（２．９ｇ、黄色油状物質）を収率８８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．１［Ｍ＋１］
【0330】
（ステップ５）
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｅ（２．９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３００ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｆ（１．４ｇ、黄色油状物質）を収率３３．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．０［Ｍ－１００］
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２５ｅ（２．９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液に３００ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離系：Ａ）により精製し、（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｆ（１．４ｇ、黄色油状物質）を収率３３．６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．０［Ｍ－１００］
【0331】
（ステップ６）
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｆ（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝４：１）１５ｍＬに溶解し、５０℃で３時間反応させた。反応完了後、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｇ（０．９ｇ、黄色油状物質）を収率９２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．１［Ｍ＋１］
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｆ（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝４：１）１５ｍＬに溶解し、５０℃で３時間反応させた。反応完了後、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。そして、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｇ（０．９ｇ、黄色油状物質）を収率９２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．１［Ｍ＋１］
【0332】
（ステップ７）
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｇ（３．７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－（ｐ－トシロキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｈ（４．６１ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、公開特許WO2019023417A1に従って調製した）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．７９ｇ、９１．２５ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬの第三級ブチルアルコールに溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開系：Ａ）により精製し、２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｉ（２．４ｇ、黄色泡状固体）を収率３７．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．１［Ｍ＋１］
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｇ（３．７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－（ｐ－トシロキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｈ（４．６１ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、公開特許WO2019023417A1に従って調製した）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．７９ｇ、９１．２５ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬの第三級ブチルアルコールに溶解し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開系：Ａ）により精製し、２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｉ（２．４ｇ、黄色泡状固体）を収率３７．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．１［Ｍ＋１］
【0333】
（ステップ８）
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｉ（２．４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２５ｊ（１．７３ｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋１］
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｉ（２．４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、１０ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２５ｊ（１．７３ｇ、黄色粘性物質）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋１］
【0334】
（ステップ９）
（３Ｒ，１１Ｒ）－１６－アミノ－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２５ｊ（１．７３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）３０ｍＬに溶解し、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１．９９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４７ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。当該系を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－１６－アミノ－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ２５（７００ｍｇ）を収率４２．３７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J = 7.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｒ）－１６－アミノ－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン
２－アミノ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸 ２５ｊ（１．７３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）３０ｍＬに溶解し、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１．９９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４７ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。当該系を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－１６－アミノ－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，１８，２１－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５（２２），１６，１９－ヘプタエン－１４－オン ２５（７００ｍｇ）を収率４２．３７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J = 7.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【0335】
〔実施例２６〕
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，２１，２２－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５，１７，１９－ヘプタエン－１４－オン
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，２１，２２－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５，１７，１９－ヘプタエン－１４－オン
【化67】
【化68】
【0336】
（ステップ１）
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｇ（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル ２６ａ（４１７．３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４４７．７６ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、１２０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。そして、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開系：Ａ）により精製し、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル ２６ｂ（２３０ｍｇ、黄色泡状固体）を収率２９．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．３［Ｍ＋１］
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル
（（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２５ｇ（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル ２６ａ（４１７．３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４４７．７６ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、１２０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。そして、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開系：Ａ）により精製し、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル ２６ｂ（２３０ｍｇ、黄色泡状固体）を収率２９．１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．３［Ｍ＋１］
【0337】
（ステップ２）
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル ２６ｂ（２３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：１：１）７ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８７．９２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、１００ｍＬの水を加え、１Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｃ（２１７ｍｇ、黄色粘性物質）を収率９９．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸エチル ２６ｂ（２３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：１：１）７ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８７．９２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、１００ｍＬの水を加え、１Ｍ希塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｃ（２１７ｍｇ、黄色粘性物質）を収率９９．８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］
【0338】
（ステップ３）
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸
、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｃ（２１７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、０．１１ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｄの粗生成物（１７２ｍｇ、黄色固体）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸
、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｃ（２１７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、０．１１ｍＬの塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮して、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｄの粗生成物（１７２ｍｇ、黄色固体）を得た。当該生成物は次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋１］
【0339】
（ステップ４）
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，２１，２２－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５，１７，１９－ヘプタエン－１４－オン
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｄ（１７２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１７２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，２１，２２－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５，１７，１９－ヘプタエン－１４－オン ２６（８０ｍｇ）を収率２６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 3H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.06 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，２１，２２－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５，１７，１９－ヘプタエン－１４－オン
６－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボン酸 ２６ｄ（１７２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（１７２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣から液相を調製し（分離カラム：AKZONOBEL Kromasil；２５０×２１．２ｍｍ（内径）；５μｍ、２０ｍＬ／分；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（３Ｒ，１１Ｒ）－６－フルオロ－３，１１－ジメチル－１０－オキサ－２，１３，１７，２１，２２－ペンタアザペンタシクロ［１３．５．２．１８，１１．０４，９．０１８，２２］トリコサ－１（２１），４，６，８，１５，１７，１９－ヘプタエン－１４－オン ２６（８０ｍｇ）を収率２６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 3H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.06 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0340】
〔生物学的評価〕
〔試験例１〕ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＫＡ（Ｇ５９５Ｒ）、ＴＲＫＡ（Ｇ６６７Ｃ）およびＴＲＫＣ（Ｇ６２３Ｒ）キナーゼ活性における本発明の化合物の測定
インビトロでの組換えヒトＮＴＲＫファミリーキナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を使用した。この方法では、Ｃｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＮＴＲＫキナーゼの活性に対する化合物の阻害は、ＮＴＲＫキナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒト野生型ＮＴＲＫタンパク質はCarna bioscienceから購入した（品番はそれぞれ、ＴＲＫＡ＃０８－１８６、ＴＲＫＢ＃０８－１８７およびＴＲＫＣ＃０８－１９７）。組換えヒト変異ＮＴＲＫタンパク質をSignalChemから購入した（品番はそれぞれ、ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ ＃Ｎ１６－１２ＢＧ－１０、ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃ ＃Ｎ１６－１２ＣＧ－１０、および、ＴＲＫＣ Ｇ６２３Ｒ ＃Ｎ１８－１２ＣＨ－１０）。
〔試験例１〕ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＫＡ（Ｇ５９５Ｒ）、ＴＲＫＡ（Ｇ６６７Ｃ）およびＴＲＫＣ（Ｇ６２３Ｒ）キナーゼ活性における本発明の化合物の測定
インビトロでの組換えヒトＮＴＲＫファミリーキナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を使用した。この方法では、Ｃｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＮＴＲＫキナーゼの活性に対する化合物の阻害は、ＮＴＲＫキナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒト野生型ＮＴＲＫタンパク質はCarna bioscienceから購入した（品番はそれぞれ、ＴＲＫＡ＃０８－１８６、ＴＲＫＢ＃０８－１８７およびＴＲＫＣ＃０８－１９７）。組換えヒト変異ＮＴＲＫタンパク質をSignalChemから購入した（品番はそれぞれ、ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ ＃Ｎ１６－１２ＢＧ－１０、ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃ ＃Ｎ１６－１２ＣＧ－１０、および、ＴＲＫＣ Ｇ６２３Ｒ ＃Ｎ１８－１２ＣＨ－１０）。
【0341】
実験方法はキット指示書のステップに従って操作した。以下に簡略化して記載する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、キットに提供されている緩衝液で段階希釈した。反応系における試験化合物の最終濃度は、１，０００ｎＭ～０．００４ｎＭの範囲であった。各ＮＴＲＫタンパク質のＡＴＰ Ｋｍ値濃度を、段階希釈したＡＴＰ溶液（Sangon Biotech(Shanghai)Co., Ltd.、A600311）を用いて測定した。得られたＫｍ値から、反応系におけるＡＴＰ濃度を、１００μＭ（ＴＲＫＡ）、１０μＭ（ＴＲＫＢ）、５０μＭ（ＴＲＫＣ）、７μＭ（ＴＲＫＡ（Ｇ５９５Ｒ））、１μＭ（ＴＲＫＡ（Ｇ６６７Ｃ））、１００μＭ（ＴＲＫＣ（Ｇ６２３Ｒ））とした。反応は３８４ウェルマイクロプレート中で行った。最初に、化合物および一定量の対応するＮＴＲＫタンパク質をウェルに加え、室温において５分間～１０分間インキュベートした。次いで、ＡＴＰ溶液およびビオチン化ポリペプチド基質溶液を反応液に加え、振盪しながら室温で６０分間インキュベートした。次いで、ユーロピウム化合物と結合した抗リン酸化チロシン抗体および改変アロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンを反応物に加え、室温で１時間振盪しながら連続的にインキュベートした。インキュベーション後、３０４ｎｍの励起波長、ならびに６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長における各ウェルの蛍光強度値を、マイクロプレートリーダーのＴＦ－ＦＲＥＴモードで測定した。対照群（０．１％ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較して、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって化合物のＩＣ５０値を得た（表１参照）。
【0342】
【表3】
【0343】
結論：野生型および変異型ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣの両方において本発明の化合物は良好な阻害効果を有する。
【0344】
〔試験例２〕ＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＷＴおよびＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ６６７Ｃの細胞増殖活性における本発明の化合物の測定
以下の手法を用いて、細胞増殖における本発明の化合物の効果を測定した。ＢＡＦ３細胞は、National Infrastructure of Cell Line Resource（Beijing Headquarter）から購入した。ＴＲＫＡについては、ＢＡＦ３細胞を用いてＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＷＴおよびＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ６６７Ｃの３つの安定な細胞株を構築した。上記の３つの細胞株を用いて、細胞活性に対する化合物の阻害を測定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞の活性は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。
以下の手法を用いて、細胞増殖における本発明の化合物の効果を測定した。ＢＡＦ３細胞は、National Infrastructure of Cell Line Resource（Beijing Headquarter）から購入した。ＴＲＫＡについては、ＢＡＦ３細胞を用いてＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＷＴおよびＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ６６７Ｃの３つの安定な細胞株を構築した。上記の３つの細胞株を用いて、細胞活性に対する化合物の阻害を測定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞の活性は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。
【0345】
実験方法はキット指示書のステップに従って操作した。以下に簡略化して記載する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、対応する細胞培養液で段階希釈して試験試料を調製した。化合物の最終濃度は、１μＭ～０．１５ｎＭの範囲であった。対数増殖期の細胞を９６ウェル細胞培養プレートに適切な濃度で接種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。試験化合物の試料を加えてから、細胞を７２時間連続的に培養した。培養後、５０μＬのCellTiter-Glo検出液を各ウェルに加え、５分間振盪した後、１０分間静置し、発光モードを用いてマイクロプレートリーダーで各ウェルの発光値を読み取った。対照群（０．３％ＤＭＳＯ）の吸光度値と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって、細胞増殖阻害における化合物のＩＣ５０値を得た（表２参照）。
【0346】
【表4】
【0347】
結論：ＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＷＴおよびＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ６６７Ｃの安定な転移細胞株の増殖に対して、本発明の化合物は有意な阻害効果を有する。
【0348】
〔試験例３〕ＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ５９５Ｒの細胞増殖活性における本発明の化合物の測定
以下の手法を用いて、細胞増殖における本発明の化合物の効果を測定した。ＢＡＦ３細胞は、National Infrastructure of Cell Line Resource（Beijing Headquarter）から購入した。ＴＲＫＡについては、ＢＡＦ３細胞からＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ５９５Ｒの安定な形質転換細胞株を構築した。上記細胞株を用いて、細胞活性に対する化合物の阻害を測定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞の活性は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。
以下の手法を用いて、細胞増殖における本発明の化合物の効果を測定した。ＢＡＦ３細胞は、National Infrastructure of Cell Line Resource（Beijing Headquarter）から購入した。ＴＲＫＡについては、ＢＡＦ３細胞からＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ５９５Ｒの安定な形質転換細胞株を構築した。上記細胞株を用いて、細胞活性に対する化合物の阻害を測定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞の活性は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。
【0349】
実験方法はキット指示書のステップに従って操作した。以下に簡略化して記載する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、対応する細胞培養液で段階希釈して試験試料を調製した。化合物の最終濃度は、１μＭ～０．１５ｎＭの範囲であった。対数増殖期の細胞を９６ウェル細胞培養プレートに適切な濃度で接種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。試験化合物の試料を加えてから、細胞を７２時間連続的に培養した。培養後、５０μＬのCellTiter-Glo検出液を各ウェルに加え、５分間振盪した後、１０分間静置し、発光モードを用いてマイクロプレートリーダーで各ウェルの発光値を読み取った。対照群（０．３％ＤＭＳＯ）の吸光度値と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって、細胞増殖阻害における化合物のＩＣ５０値を得た（表３参照）。
【0350】
【表5】
【0351】
結論：レポトレクチニブと比較すると、ＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ５９５の安定な転移細胞株の増殖に対して、本発明の化合物は有意な阻害効果を有する。化合物８および２５はＢＡＦ３ ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡＧ５９５に対して予想外の阻害効果（レクチニブの２．９～４．１倍の阻害効果）を有する。
【0352】
〔試験例４〕ＡＬＫキナーゼの活性における本発明の化合物の測定
インビトロでの組換えヒトＡＬＫキナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を使用した。この方法ではＣｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＡＬＫキナーゼの活性に対する化合物の阻害は、ＡＬＫキナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒトＡＬＫはSignalChemから購入した（品番はＡＬＫ＃Ａ１９－１１Ｇ－１０であった）。
インビトロでの組換えヒトＡＬＫキナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を使用した。この方法ではＣｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＡＬＫキナーゼの活性に対する化合物の阻害は、ＡＬＫキナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒトＡＬＫはSignalChemから購入した（品番はＡＬＫ＃Ａ１９－１１Ｇ－１０であった）。
【0353】
以下に、実験の流れを簡単に説明する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、キットに提供されている緩衝液で段階希釈した。反応系における試験化合物の最終濃度は、１，０００ｎＭ～０．００４ｎＭの範囲であった。各ＡＬＫタンパク質のＡＴＰ Ｋｍ値濃度を、段階希釈したＡＴＰ溶液（Sangon Biotech(Shanghai)Co., Ltd.、A600311）を用いて測定した。得られたＫｍ値から、反応系におけるＡＴＰ濃度を、１μＭ（ＡＬＫ）、１０μＭ（ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ））、２５μＭ（ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ））とした。反応は３８４ウェルマイクロプレート中で行った。最初に、化合物および一定量の対応するＡＬＫタンパク質をウェルに加え、室温において５分間～１０分間インキュベートした。次いで、ＡＴＰ溶液およびビオチン化ポリペプチド基質溶液を反応液に加え、振盪しながら室温で６０分間インキュベートした。次いで、ユーロピウム化合物と結合した抗リン酸化チロシン抗体および改変アロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンを反応物に加え、室温で１時間振盪しながら連続的にインキュベートした。インキュベーション後、３０４ｎｍの励起波長、ならびに６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長における各ウェルの蛍光強度値を、マイクロプレートリーダーのＴＦ－ＦＲＥＴモードで測定した。また、各セルの蛍光強度比６６５／６２０を算出した。対照群（０．１％ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較して、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって化合物のＩＣ５０値を得た（表４参照）。
【0354】
【表6】
【0355】
結論：レポトレクチニブと比較すると、ＡＬＫに対して、本発明の化合物は好ましい阻害効果を有する。化合物８および２５はＡＬＫに対して予想外の阻害効果（レクチニブの４．７～４．９倍の阻害効果）を有する。
【0356】
〔試験例５〕ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）キナーゼの活性における本発明の化合物の測定
組換えヒトＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を用いた。この方法ではＣｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）キナーゼの活性に対する化合物の阻害はＡＬＫキナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒトＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）は、両方ともSignalChemから購入した（品番はそれぞれ、ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）＃Ａ１９－１２ＨＧ－１０、およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）＃Ａ１９－１２ＮＧ－１０であった）。
組換えヒトＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を用いた。この方法ではＣｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）キナーゼの活性に対する化合物の阻害はＡＬＫキナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒトＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）は、両方ともSignalChemから購入した（品番はそれぞれ、ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）＃Ａ１９－１２ＨＧ－１０、およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）＃Ａ１９－１２ＮＧ－１０であった）。
【0357】
以下に、実験の流れを簡単に説明する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、キットに提供されている緩衝液で段階希釈した。反応系における試験化合物の最終濃度は、１０００ｎＭ～０．００４ｎＭの範囲であった。各ＡＬＫタンパク質のＡＴＰ Ｋｍ値濃度を、段階希釈したＡＴＰ溶液（Sangon Biotech(Shanghai)Co., Ltd.、A600311）を用いて測定した。得られたＫｍ値から、反応系におけるＡＴＰ濃度を、１０μＭ（ＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ））、２５μＭ（ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ））とした。反応は３８４ウェルマイクロプレート中で行った。最初に、化合物および一定量の対応するＡＬＫタンパク質をウェルに加え、室温において５分間～１０分間インキュベートした。次いで、ＡＴＰ溶液およびビオチン化ポリペプチド基質溶液を反応液に加え、振盪しながら室温で６０分間インキュベートした。次いで、ユーロピウム化合物と結合した抗リン酸化チロシン抗体および改変アロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンを反応物に加え、室温で１時間振盪しながら連続的にインキュベートした。インキュベーション後、３０４ｎｍの励起波長、ならびに６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長における各ウェルの蛍光強度値を、マイクロプレートリーダーのＴＦ－ＦＲＥＴモードで測定した。また、各セルの蛍光強度比６６５／６２０を算出した。対照群（０．１％ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較して、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって化合物のＩＣ５０値を得た（表５参照）。
【0358】
【表7】
【0359】
結論：本発明の化合物はＡＬＫ（Ｇ１２０２Ｒ）およびＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ）キナーゼの両方に対して好ましい阻害効果を有する。
【0360】
〔試験例６〕ＲＯＳ１およびＲＯＳ１（Ｇ２０３２Ｒ）キナーゼの活性における本発明の化合物の測定
インビトロでの組換えヒトＲＯＳ１キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を使用した。この方法では、Ｃｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＲＯＳ１キナーゼの活性に対する化合物の阻害は、ＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒトＲＯＳ１およびＲＯＳ１（Ｇ２０３２Ｒ）は、両方ともSignalChemから購入した（品番はそれぞれＲ１４－１１Ｇ－１０およびＲＯＳ１（Ｇ２０３２Ｒ）＃Ｒ１４－１２ＢＧ－１０であった）。
インビトロでの組換えヒトＲＯＳ１キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制度を測定するために、以下の手法を使用した。この方法では、Ｃｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫチロシンキナーゼキット（品番：６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用した。当該キットの原理は時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＦ－ＦＲＥＴ）に基づいている。ＲＯＳ１キナーゼの活性に対する化合物の阻害は、ＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化度を測定することによって反映した。詳細な実験操作については、キットの説明書を参照されたい。組換えヒトＲＯＳ１およびＲＯＳ１（Ｇ２０３２Ｒ）は、両方ともSignalChemから購入した（品番はそれぞれＲ１４－１１Ｇ－１０およびＲＯＳ１（Ｇ２０３２Ｒ）＃Ｒ１４－１２ＢＧ－１０であった）。
【0361】
以下に、実験の流れを簡単に説明する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、キットに提供されている緩衝液で段階希釈した。反応系における試験化合物の最終濃度は、１０００ｎＭ～０．００４ｎＭの範囲であった。各ＲＯＳ１タンパク質のＡＴＰ Ｋｍ値濃度を、段階希釈したＡＴＰ溶液（Sangon Biotech(Shanghai)Co., Ltd.、A600311）を用いて測定した。得られたＫｍ値から、反応系におけるＡＴＰ濃度を、１μＭ（ＲＯＳ１）、０．５μＭ（ＲＯＳ１（Ｇ２３０２Ｒ））とした。反応は３８４ウェルマイクロプレート中で行った。最初に、化合物および一定量の対応するＲＯＳ１タンパク質をウェルに加え、室温において５分間～１０分間インキュベートした。次いで、ＡＴＰ溶液およびビオチン化ポリペプチド基質溶液を反応液に加え、振盪しながら室温で６０分間インキュベートした。次いで、ユーロピウム化合物と結合した抗リン酸化チロシン抗体および改変アロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンを反応物に加え、室温で１時間振盪しながら連続的にインキュベートした。インキュベーション後、３０４ｎｍの励起波長、ならびに６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長における各ウェルの蛍光強度値を、マイクロプレートリーダーのＴＦ－ＦＲＥＴモードで測定した。また、各セルの蛍光強度比６６５／６２０を算出した。対照群（０．１％ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較して、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 6ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって化合物のＩＣ５０値を得た（表６参照）。
【0362】
【表8】
【0363】
結論：本発明の化合物は、ＲＯＳ１およびＲＯＳ１（Ｇ２０３２Ｒ）キナーゼの両方に対して好ましい阻害効果を有する。
【0364】
〔試験例７〕Ｈ２２２８（ヒト肺癌細胞）およびＫＡＲＰＡＳ－２９９（ヒト未分化大細胞リンパ腫細胞）の細胞増殖活性における本発明の化合物の測定
以下の手法を用いて、細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定した。Ｈ２２２８細胞（ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物を含む）を、Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciencesから購入した。ＫＡＲＰＡＳ－２９９細胞（ＮＰＭ－ＡＬＫ融合物を含む）は、Nanjing COBIOER Biotechnology Co., Ltd.から購入した。上記の２つの細胞株を用いて、細胞活性に対する化合物の阻害を測定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞の活性は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。
以下の手法を用いて、細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定した。Ｈ２２２８細胞（ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合物を含む）を、Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciencesから購入した。ＫＡＲＰＡＳ－２９９細胞（ＮＰＭ－ＡＬＫ融合物を含む）は、Nanjing COBIOER Biotechnology Co., Ltd.から購入した。上記の２つの細胞株を用いて、細胞活性に対する化合物の阻害を測定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞の活性は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。
【0365】
実験方法はキット指示書のステップに従って操作した。以下に簡略化して記載する。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して保存液を調製した。次いで、対応する細胞培養液で段階希釈して試験試料を調製した。化合物の最終濃度は、１０μＭ～１．５ｎＭの範囲であった。対数増殖期の細胞を９６ウェル細胞培養プレートに適切な濃度で接種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。試験化合物の試料を加えてから、細胞を７２時間連続的に培養した。培養後、５０μＬのCellTiter-Glo検出液を各ウェルに加え、５分間振盪した後、１０分間静置し、発光モードを用いてマイクロプレートリーダーで各ウェルの発光値を読み取った。対照群（０．３％ＤＭＳＯ）の吸光度値と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度－阻害率の対数値の非線形回帰分析を行うことによって、細胞増殖阻害における化合物のＩＣ５０値を得た（表７参照）。
【0366】
【表9】
【0367】
結論：Ｈ２２２８細胞およびＫＡＲＰＡＳ－２９９細胞の増殖に対して、本発明の化合物は好ましい阻害効果を有する。
【0368】
〔試験例８〕ＩＣＲマウスにおける本発明の化合物の薬物動態試験
（１．実験目的）
本試験では、ＩＣＲマウスを試験動物として使用した。また、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、レポトレクチニブおよび本発明の化合物を静脈内注射または胃内投与したマウスの血漿中の薬物濃度を測定し、マウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性を試験した。
（１．実験目的）
本試験では、ＩＣＲマウスを試験動物として使用した。また、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、レポトレクチニブおよび本発明の化合物を静脈内注射または胃内投与したマウスの血漿中の薬物濃度を測定し、マウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性を試験した。
【0369】
（２．実験方法）
（２．１ 実験薬物および実験動物）
レポトレクチニブ、実施例５の化合物、実施例８の化合物および実施例２５の化合物。ＩＣＲマウスは２９．０ｇ～３３．８ｇの雄マウスであり、Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltdから購入した。動物品質証明書番号は３３０００８００００１１８４である。
（２．１ 実験薬物および実験動物）
レポトレクチニブ、実施例５の化合物、実施例８の化合物および実施例２５の化合物。ＩＣＲマウスは２９．０ｇ～３３．８ｇの雄マウスであり、Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltdから購入した。動物品質証明書番号は３３０００８００００１１８４である。
【0370】
（２．２ 薬物の調製）
静脈内注射群：適正量の薬物を秤量し、混合溶媒（ＤＭＡ：３０％のSolutol HS-15：生理食塩水＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ））を加え、最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬの薬物を調製した。
強制経口投与群：適正量の薬物を秤量し、適正量のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ、０．５％のＴｗｅｅｎ８０を含む）を加え、ボルテックス振盪し、０．５ｍｇ／ｋｇの懸濁液に超音波調製した。
静脈内注射群：適正量の薬物を秤量し、混合溶媒（ＤＭＡ：３０％のSolutol HS-15：生理食塩水＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ））を加え、最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬの薬物を調製した。
強制経口投与群：適正量の薬物を秤量し、適正量のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ、０．５％のＴｗｅｅｎ８０を含む）を加え、ボルテックス振盪し、０．５ｍｇ／ｋｇの懸濁液に超音波調製した。
【0371】
（２．３ 投与）
ＩＣＲマウスについては、各試験対象化合物を静脈内注射群（各群９匹のマウス）および胃内投与群（各群９匹のマウス）に分けた。ＩＣＲマウスを一晩絶食させた後、眼窩静脈内注入（投与用量（administration dose）１ｍｇ／ｋｇ、投与量（administration volume）５ｍＬ／ｋｇ）により投与、および、胃内注入（投与用量５ｍｇ／ｋｇ、投与量１０ｍＬ／ｋｇ）により投与し、投与４時間後に食餌を摂取させた。
ＩＣＲマウスについては、各試験対象化合物を静脈内注射群（各群９匹のマウス）および胃内投与群（各群９匹のマウス）に分けた。ＩＣＲマウスを一晩絶食させた後、眼窩静脈内注入（投与用量（administration dose）１ｍｇ／ｋｇ、投与量（administration volume）５ｍＬ／ｋｇ）により投与、および、胃内注入（投与用量５ｍｇ／ｋｇ、投与量１０ｍＬ／ｋｇ）により投与し、投与４時間後に食餌を摂取させた。
【0372】
（３．操作）
投与前、ならびに、投与してから０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に頚静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いた。採取した血液サンプルを氷上に置き、遠心分離（遠心分離条件：１５００ｇ、１０分）により血漿を分離した。回収した血漿を分析前に－４０℃～－２０℃で保存した。
投与前、ならびに、投与してから０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に頚静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いた。採取した血液サンプルを氷上に置き、遠心分離（遠心分離条件：１５００ｇ、１０分）により血漿を分離した。回収した血漿を分析前に－４０℃～－２０℃で保存した。
【0373】
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、静脈内注射および胃内投与後のマウス血漿中の種々の試験対象化合物の含有量を測定した。
【0374】
（４．薬物動態学的パラメータの結果）
本発明の化合物および陽性対照の薬物動態学的パラメータを表８に示す。
本発明の化合物および陽性対照の薬物動態学的パラメータを表８に示す。
【0375】
【表10】
【0376】
結論：レポトレクチニブと比較して、本発明である実施例５の化合物、実施例８の化合物および実施例２５の化合物は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－∞が有意に高く、クリアランス速度が有意に低く、バイオアベイラビリティが有意に改善し、薬物動態における吸収が良く、薬物動態特性が優れていた。特に、レポトレクチニブと比較して、本発明の実施例８の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞およびバイオアベイラビリティはそれぞれ、レポトレクチニブの１４．７倍、１０．６倍および４．１倍である。この結果は、本発明の一般式（Ｉ）中の環Ｂがベンゾヘテロシクリルであるとき、化合物の薬物動態における吸収が有意に改善され、本発明の化合物が薬物動態における利点を有することを十分に立証している。
【0377】
備考：レポトレクチニブは特許出願WO2017007759に従って調製した。レポトレクチニブの具体的な構造は以下の通りである。
【化69】