特許 7318097 ＲＥＴ選択的阻害剤、その製造方法および用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-07-21

(45)【発行日】2023-07-31

(54)【発明の名称】ＲＥＴ選択的阻害剤、その製造方法および用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230724BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230724BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230724BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230724BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230724BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20230724BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230724BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20230724BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 106A

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61K31/496

C07D519/00 311

A61K31/5377

A61K31/4995

A61P43/00 111

C07D491/107

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2022501373

(86)(22)【出願日】2020-07-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-14

(86)【国際出願番号】 CN2020101338

(87)【国際公開番号】W WO2021008455

(87)【国際公開日】2021-01-21

【審査請求日】2022-01-11

(31)【優先権主張番号】201910627353.7

(32)【優先日】2019-07-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201910825867.3

(32)【優先日】2019-09-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521406271

【氏名又は名称】ショウヤオ ホールディングス（ベイジン） カンパニー， リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＯＵＹＡＯ ＨＯＬＤＩＮＧＳ （ＢＥＩＪＩＮＧ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２２ｎｄ Ｆｌｏｏｒ ＃２２０５ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １－Ａ， Ｒｏｎｇｈｕａ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ ＃１０， Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１７６ （ＣＮ）

(74)【代理人】

【識別番号】110001494

【氏名又は名称】前田・鈴木国際特許弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】リウ， チフア

(72)【発明者】

【氏名】ユアン， デチャン

(72)【発明者】

【氏名】チェン， クンチェン

(72)【発明者】

【氏名】ユアン， バオクン

(72)【発明者】

【氏名】レン， レン

(72)【発明者】

【氏名】ミン， ワンヤン

(72)【発明者】

【氏名】リュー， シージエ

(72)【発明者】

【氏名】チャン， カイ

(72)【発明者】

【氏名】サン， ヨンリャン

(72)【発明者】

【氏名】ルー， チャン

(72)【発明者】

【氏名】サン， インフイ

【審査官】宮田 透

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／２２８７５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／２００３１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／１１４３８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５３２６９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／０７５１０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０７１４４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０７５１１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１３６６６１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物。

（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選ばれ、
Ａは４員のヘテロシクリル基であり、
前記ヘテロシクリル基は任意選択でＣ_1-6アルキル基、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル基、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル基、または－ＳＯ₂－Ｃ_1-6アルキル基によって置換されてもよく、前記Ｃ_1-6アルキル基は任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、または－（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ₃）₂によって置換されてもよく、そしてＲ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ独立してＨおよびＣ_1-6アルキル基から選ばれ、
Ｒ¹、Ｒ¹’、Ｒ²、Ｒ² ’はそれぞれ独立してＨまたはＣ_1-6アルキル基であり、またはＲ¹およびＲ¹’のうちの一方がＲ²およびＲ²’のうちの一方と接続して１つの結合または－（ＣＨ₂）_m－が形成されてもよく、
Ｚは－（ＣＨ₂）_n－Ａｒから選ばれ、
Ａｒはフェニル基、ピリジニル基およびピリミジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基はそれぞれ任意選択で－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル基または－ＳＯ₂－Ｃ_1-6アルキル基によって置換されてもよく、
ｍはそれぞれ独立して１および２から選ばれ、
ｎは１であり、
式（１）化合物としては、下記の化合物を除く。）

【請求項2】

次から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物。

【請求項3】

請求項１－２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項4】

ＲＥＴに関連する疾患の治療薬物を製造するための、請求項１－２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の使用。

【請求項5】

前記ＲＥＴに関連する疾患は肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、２Ａ型または２Ｂ型多発性内分泌腫瘍、クロム親和性細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節細胞腫、または子宮頸がんである、請求項４に記載の使用。

【請求項6】

前記ＲＥＴに関連する疾患はＲＥＴ融合肺がんまたは甲状腺髄様がんである、請求項４に記載の使用。

【請求項7】

前記ＲＥＴに関連する疾患は小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺胞上皮がんまたは肺腺がんである、請求項４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本願には２０１９年７月１２日に提出された発明の名称が「ＲＥＴ選択的阻害剤、その製造方法および用途」の中国特許出願第２０１９１０６２７３５３．７号および２０１９年９月３日に提出された発明の名称が「ＲＥＴ選択的阻害剤、その製造方法および用途」の中国特許出願第２０１９１０８２５８６７．３号の優先権が主張され、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、ＲＥＴタンパク質の活性を選択的に阻害する化合物に関し、さらに、これらの化合物の製造方法およびその医薬組成物の用途に関する。

【背景技術】

【0003】

ＲＥＴは１０番染色体に位置するがん原遺伝子である。ＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴタンパク質は細胞膜に存在し、カドヘリンスーパーファミリーメンバーに属する受容体形チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、脳の末梢交感神経系および副交感神経系の正常な発達、甲状腺のＣ細胞によるカルシトニンの生成の過程で重要な役割を果たし、甲状腺や肺、造血前駆細胞、他の組織にも必要とされる（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１４；１４（３）：１７３－８６．）。

【0004】

ＲＥＴタンパク質のドメイン構成は他のタンパク質チロシンキナーゼと同じで、典型的な細胞外ドメイン、膜貫通領域、およびそれに続く傍膜貫通領域、キナーゼ領域およびカルボキシル末端テールを含む。細胞外ドメインは約１１０個のアミノ酸残基の４つのカドヘリン様ドメイン（ＣＤ１／２／３／４）のリピートと、膜貫通領域に隣接する約１５０個のアミノ酸残基でシステインを豊富に含有する領域を含み、ＣＤ２とＣＤ３との間に細胞外Ｃａ^２＋結合部位が存在する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６（３８）：３５８０８－３５８１７）。

【0005】

ＲＥＴはカドヘリン様ドメインを備えるただ１つの受容体形タンパク質チロシンキナーゼである。他のタンパク質チロシンキナーゼとドメイン構成が同じであるが、ＲＥＴの活性化メカニズムが異なり、その活性化にはＧＤＮＦファミリー受容体（ＧＤＮＦ／ＮＴＲＮ／ＡＲＴＮ／ＰＳＰ）－ＧＦＲ共同受容体（ＧＦＲ１／２／３／４）も必要とされる。ＧＤＮＦファミリーのメンバーは一般にジスルフィド結合によって接続されたホモ二量体の形態で存在し、ＧＤＮＦ二量体が２つのＧＦＲ複合体と互いに作用して二元複合体を形成し、それが２つのＲＥＴ受容体と互いに作用することで、最終的に２つの受容体、２つの共同受容体およびリガンド二量体からなる六量体複合体が形成される（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１４；１４（３）：１７３－８６）。リガンドが媒介する刺激がない場合は、ＲＥＴがリン酸化されていない不活性状態である。ＲＥＴタンパク質がそのリガンドＧＤＮＦと結合すると、ＲＥＴタンパク質受容体がリン酸化されてＲＥＴが活性化状態になる。活性化されたＲＥＴがその基質をリン酸化して、下流のシグナル伝達経路が活性化される。ＲＥＴタンパク質が関与するシグナル伝達経路はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路およびＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路を含む。ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路は細胞の生存に関与し、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路は細胞増殖に関与する。そのため、ＲＥＴタンパク質は細胞の生存、移動、増殖において特定の役割を果たす（Ｃｅｌｌ ２０１０；１４１（７）：１１１７－１１３４；Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１４；２６（８）：１７４３－１７５２）。

【0006】

ＲＥＴプロテインキナーゼをコードするｒｅｔ遺伝子の変異は活性化点突然変異、遺伝子融合を含み、これがＲＥＴシグナル伝達経路の過剰な活性化と制御不能な細胞増殖を引き起こすと、悪性腫瘍などの疾患が発生する。ｒｅｔ遺伝子の染色体再配列は甲状腺乳頭がんの発生に関連しており、染色体の再配列がｒｅｔ遺伝子の中間の切断を引き起こす可能性があり、ｒｅｔ遺伝子のキナーゼドメインがｋｉｆ５ｂ、ｃｃｄｃ６、ｎｃｏａ４などの十数種の異なる遺伝子と融合すると、腫瘍増殖を促進する融合遺伝子を形成する（Ｔｒａｎｓｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５；４（２）：１５６－１６４）。甲状腺乳頭がん（ＰＴＣｓ）の５～４０％にはｒｅｔ遺伝子融合が認められ、甲状腺乳頭がんにおけるｒｅｔ遺伝子再配列が電離放射線に関連しており、つまり核放射線などがある環境ではこのタイプのがんが発生する。染色体の再配列によるｒｅｔ遺伝子融合は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）にも認められ、ＮＳＣＬＣにおけるｒｅｔ遺伝子融合の頻度は約１～２％で、現在ｒｅｔ遺伝子の融合パートナー遺伝子として、ｋｉｆ５ｂ、ｃｃｄｃ６、ｎｃｏａ４およびｔｒｉｍ３３の４つが同定されており、最も多い融合形態はｋｉｆ５ｂ－ｒｅｔである（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１３；１８（７）：８６５－８７５）。ｒｅｔ遺伝子の点突然変異、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｍ９１８Ｔなどの点突然変異によるｒｅｔ遺伝子活性化突然変異も腫瘍の発生を引き起こし、これは主に多発性内分泌腫瘍（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ）、甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）に認められる（Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；２７（７）：１２８６－１２９１）。生殖細胞のｒｅｔ遺伝子突然変異は多発性内分泌腫瘍症２型を含め、ほぼ全ての遺伝性甲状腺髄様がんに認められる。後天性甲状腺髄様がんでは、５０％の患者からもｒｅｔ遺伝子突然変異が認められる（Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；２７（７）：１２８６－１２９１）。

【0007】

現在、アメリカでは、ＲＥＴ突然変異またはＲＥＴ融合タンパク質を持つ腫瘍の新規症例数は毎年約１万例と推定され、これは慢性骨髄性白血病とほぼ同じ発生率である（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８；１２８：１－１７）。カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）などのいくつかのＲＥＴ標的薬は既にＦＤＡによってがん治療への使用が承認され、これらの薬物はいずれも抗ＲＥＴ活性を持つマルチキナーゼ阻害剤で、ＲＥＴ標的療法に用いる場合は臨床効果が優れず、しかも他のキナーゼ（例えば、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２））に明らかな阻害効果があるため毒性と副作用が伴っている（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；１５（３）：１５１－１６７）。そのため、選択性の高いＲＥＴ阻害剤の開発は多くの製薬会社から関心を寄せられ、特異的なＲＥＴ阻害剤はＲＥＴ駆動がんの治療効果を高めるための新規な治療手段としてその開発が進んでいる。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、一般式（Ｉ）に示す化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体であるＲＥＴ選択的阻害剤を提供する。本発明はまた一般式（Ｉ）に示す一連の化合物と薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形または異性体、これらの化合物を含む医薬組成物、および当該化合物を用いる疾患の治療方法を提供する。

【0009】

本発明の一態様では、式（Ｉ）化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体が提供され、

（Ｉ）
式中、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣＨおよびＮから選ばれ、
Ａは５－６員のヘテロアリール基、３－１２員のヘテロシクリル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基および－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキル基から選ばれ、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基はそれぞれ任意選択でＣ_１－６アルキル基、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、または－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキル基によって置換てもよく、前記Ｃ_１－６アルキル基は任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、または－（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換てもよく、そしてＲ^５、Ｒ^６はそれぞれ独立してＨおよびＣ_１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^２’はそれぞれ独立してＨまたはＣ_１－６アルキル基であり、またはＲ^１およびＲ^１’のうちの一方がＲ^２およびＲ^２’のうちの一方と接続して１つの結合または－（ＣＨ_２）_ｍ－が形成されてもよく、
Ｚは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＳ）－Ｎ（Ｒ^８）_２、

および－（ＣＨ_２）ｎ－Ａｒから選ばれ、
Ｒ^８はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基および－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基から選ばれ、
Ａｒはフェニル基、ピリジニル基およびピリミジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基はそれぞれ任意選択で－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－ＳＯ－Ｃ_１－６アルキル基、または－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキル基によって置換されてもよく、
ｍはそれぞれ独立して１および２から選ばれ、
ｎは０、１および２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、Ａは５－６員のヘテロアリール基および３－１２員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基はそれぞれ任意選択でＣ_１－６アルキル基、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、または－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキル基によって置換されてもよく、前記Ｃ_１－６アルキル基は任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、または－（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換されてもよく、そしてＲ^５、Ｒ^６はそれぞれ独立してＨおよびＣ_１－６アルキル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、Ａは５－６員のヘテロアリール基および４－９員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基はそれぞれ任意選択でＣ_１－６アルキル基、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、または－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキル基によって置換されてもよく、前記Ｃ_１－６アルキル基は任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、または－（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換てもよく、そしてＲ^５、Ｒ^６はそれぞれ独立してＨおよびＣ_１－６アルキル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明化合物は次から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体である。

【0010】

本発明の別の態様は、本発明の式（Ｉ）化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様では、対象に有効量の式（Ｉ）化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体、または上記の組成物を投与することを含む、ＲＥＴに関連する疾患の治療方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ＲＥＴに関連する疾患は肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、２Ａ型または２Ｂ型多発性内分泌腫瘍（それぞれはＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、クロム親和性細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節細胞腫、または子宮頸がんであり、好ましくはＲＥＴ融合肺がんまたは甲状腺髄様がんであり、より好ましくは小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺胞上皮がんまたは肺腺がんである。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る前記対象はヒトを含む哺乳類である。
本発明の別の態様では、ＲＥＴに関連する疾患の治療薬物を製造するための、式（Ｉ）化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形もしくは異性体の用途が提供される。いくつかの実施形態において、前記ＲＥＴに関連する疾患は肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、２Ａ型または２Ｂ型多発性内分泌腫瘍（それぞれはＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、クロム親和性細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節細胞腫、または子宮頸がんであり、好ましくはＲＥＴ融合肺がんまたは甲状腺髄様がんであり、より好ましくは小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺胞上皮がんまたは肺腺がんである。

【0011】

次の発明の詳細な説明では本発明の原理を用いた例示的な実施形態が記載される。次の発明の内容を参照すれば本発明の特徴および利点を一層理解することができる。

【0012】

なお、本発明の各態様の保護範囲は特許請求の範囲によって決定され、当該特許請求の範囲に係る方法と構造および同等な方法と構造はいずれも本明細書に記載の特許請求の範囲に該当する。

【0013】

特に定義がある場合を除き、本明細書で使用する科学技術用語は特許請求の範囲に係るテーマに対応する分野の技術者が理解している通常の意味を有する。特に説明がある場合を除き、本明細書で言及される特許、特許出願、刊行物はいずれも援用されてその全体が本明細書に組み込まれる。

【0014】

なお、前記概略的な説明および次の詳細な説明はいずれも例示的で、説明するためのもので、決して本発明のテーマに対する限定ではない。特に説明がある場合を除き、単数形を使用する場合には複数形も含まれる。特に説明がある場合を除き、「または」という用語は「および／または」を表す。また、用語「含む」、および「含有する」などの類する表現は限定するためのものではない。

【0015】

「一部化学用語の説明」
用語「任意選択」、「任意選択の」および「任意選択で」とは続いて記載される事象または状況が生じるか生じないかの両方の可能性があることで、当該記述は前記事象または状況が生じる場合、前記事象または状況が生じない場合を含む。例えば、「任意選択で置換されたアルキル基」とは「非置換のアルキル基」または「置換されたアルキル基」を表す。任意選択で置換された基は非置換のもの（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全に置換されたもの（例えば、－ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換されたもの（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、または一置換と完全置換との間の任意の置換（例えば、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＦＨＣＨＦ_２など）のいずれでもよい。当業者が理解したように、１つまたは複数の置換基を含む任意の基には、空間的に存在し得ないおよび／または合成し得ない置換または置換形態を導入することが認められない。

【0016】

特に説明がある場合を除き、本分野の技術範囲に該当する従来の方法を用い、例えば、質量分析、核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィー、赤外または紫外・可視分光法、薬理学的方法を用いる。特に定義がある場合を除き、本明細書で使用する分析化学、有機合成化学および医薬品化学に関連する用語、実験ステップおよび技術は本分野で知られたものである。化学合成、化学分析、薬物製造、製剤化、製剤の送達、および患者に対する治療には標準的な技術を用いることができる。例えば、メーカーが提供したキットの取扱説明書を用いて、または本分野で周知された方法もしくは本発明の記載に従って反応または精製を行うことができる。本明細書に援用されたまたは言及された要約や具体的な文献の記載に基づいて、本分野で周知された従来の方法に従って前記技術または方法を実施することができる。本明細書では、安定的な構造部分および化合物を得るように当業者が対象基とその置換基を選択することができる。

【0017】

一般に、特定の化学式で記された置換基は、その右側から逆に記載した化学的には同等な置換基を含む。例えば、－ＣＨ_２Ｏ－は－ＯＣＨ_２－と同等である。

【0018】

本明細書で使用する用語「基」、「化学基」とは分子の特定の部分または官能基を指す。化学基は一般的に分子に組み込まれまたは追加された化学実体と認識されている。

【0019】

本明細書に名称が記載されたいくつかの化学基には略号で炭素原子の総数を示すことができる。例えば、Ｃ_１－６アルキル基とは、合計で１ないし６つの炭素原子を有するアルキル基と定義する。略号で記された炭素原子の総数には可能な置換基の炭素原子が含まれない。

【0020】

用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハロゲン化物」とは臭素、塩素、フッ素またはヨウ素である。

【0021】

本明細書で使用する用語「芳香族」、「芳香族環」、「芳香族的な」、「芳香族環の」とは１つの環または複数の環からなる平面の環の部分で、４ｎ＋２の電子を含む非局在化電子共役系を有するものを指し、ｎは整数である。芳香族環は５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは９つ以上の原子によって形成されてもよい。芳香族化合物は任意選択で置換されてもよく、単環または縮合環による多環であってもよい。用語「芳香族化合物」は全ての炭素環（例えば、ベンゼン環）および１つまたは複数のヘテロ原子を含む環（例えば、ピリジン）を含む。

【0022】

本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」とは炭素、水素以外の原子である。ヘテロ原子は独立して酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選ばれ、ただしそれらの原子には限定されない。２つまたはより多くのヘテロ原子を含む実施形態では、当該２つもしくはより多くのヘテロ原子は互いに同じであってもよいし、または当該２つもしくはより多くのヘテロ原子のうちのいくつかまたは全てが互いに異なってもよい。

【0023】

本明細書で単独でまたは他と一緒に使用される用語「縮合」または「縮合環」とは、２つまたはより多くの環が１つまたは複数の結合を共有する環状構造である。

【0024】

本明細書で単独でまたは他と一緒に使用される用語「スピロ」または「スピロ環」とは、２つまたはより多くの環が１つまたは複数の原子を共有する環状構造である。

【0025】

本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される（例えば、モノアルキルアミノ基）用語「アルキル基」とは、任意選択で置換された直鎖のまたは任意選択で置換された分枝鎖の一価飽和炭化水素で、１ないし１２個の炭素原子を有し、好ましくは１ないし８つの炭素原子を有し、より好ましくは１ないし６つの炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分に接続されたものであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基などである。

【0026】

本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「シクロアルキル基」とは、炭素原子および水素原子だけを含む、安定的な一価の非芳香族単環または多環式炭化水素基であり、縮合環、スピロ環、架橋環を含み、３ないし１５個の環形成炭素原子を含み、好ましくは３ないし１０個の環形成炭素原子を含み、より好ましくは３ないし８つの環形成炭素原子を含み、飽和でもよいし不飽和でもよく、単結合によって分子の他の部分に接続される。「シクロアルキル基」の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含み、ただしそれらに限定されない。

【0027】

用語「ヘテロアリール基」とは５つないし１２個の環上原子を有する単環または縮合環で、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個または１２個の環上原子を有し、このうち１つ、２つ、３つまたは４つの環上原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、残りの環上原子はＣであり、そして完全に共役したπ電子系を有する。ヘテロアリール基は非置換でもよいしまたは置換されたものでもよく、前記置換基はアルキル基、アルキルオキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、ヘテロ脂環式基を含み、ただしそれらに限定されない。非置換のヘテロアリール基の例はピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基を含み、ただしそれらに限定されない。

【0028】

本明細書で単独でまたは成分の一部を示して使用される用語「ヘテロシクリル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロシクロ」とは、安定的な３ないし１８員の一価の非芳香族環であり、２ないし１２個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし６つのヘテロ原子とを含む。特に説明がある場合を除き、ヘテロシクリル基は単環、二環、三環、四環であってもよく、縮合環、スピロ環、架橋環を含み、ヘテロシクリル基で窒素、炭素または硫黄は選択的に酸化されてもよく、窒素原子は選択的に四級化されてもよく、ヘテロシクリル基は一部飽和でもよいし完全に飽和でもよい。ヘテロシクリル基は環上の炭素原子またはヘテロ原子を介して単結合で分子の他の部分に接続されてもよい。縮合環を含むヘテロシクリル基には１つまたは複数の芳香族環または芳香族複素環が含まれてもよく、分子の他の部分に接続されたのが芳香族環にない原子でさえあれば問題はない。本願で好ましくは、ヘテロシクリル基は安定的な４ないし１１員の一価の非芳香族単環または二環であり、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含み、より好ましくは安定的な４ないし８員の一価の非芳香族単環であり、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１ないし３つのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の非限定的な例はアゼパニル基、アゼチジニル基、デカヒドロイソキノリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロインドリル基、ジオキソラン基、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、オキサジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、４－ピペリドニル基、ピラニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジニル基、キノリジジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などを含む。

【0029】

本発明で使用する用語「結晶多形」または「多形（現象）」とは本発明化合物が様々結晶格子の配置を有することを指す。本発明のいくつかの化合物は１つ以上の結晶形を有する場合があり、全ての多形またはその混合物が本発明に含まれる。

【0030】

本発明化合物の中間体化合物およびその多形も本発明の範囲に含まれる。

【0031】

特に説明がある場合を除き、本発明化合物がオレフィン性二重結合を含有する場合に、Ｅ異性体およびＺ異性体がある。

【0032】

なお、本発明化合物は不斉中心を含有してもよい。当該不斉中心は独立してＲ配置またはＳ配置であってもよい。当業者には明らかなように、本発明化合物のいくつかはシス－トランス異性体を有する。なお、本発明化合物はその幾何異性体もしくは立体異性体を単独でまたはその混合物を含み、例えば、ラセミ混合物を含む。従来の方法を実施しまたは修正を加えることで、例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術を用いてその混合物から当該異性体を分離することができ、またはその中間体の適切な異性体からそれぞれ製造することができる。

【0033】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。

【0034】

「薬学的に許容される酸付加塩」とは化合物の遊離塩基としての生物学的有効性および特性が保たれ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含み、ただしそれらに限定されない無機酸、または、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸などを含み、ただしそれらに限定されない有機酸などと形成した、生物学的に認められた塩である。「薬学的に許容される塩基付加塩」とは化合物の遊離酸としての生物学的有効性および特性が保たれ、生物学的に認められた塩である。これらの塩は遊離酸と無機塩基または有機塩基とを反応させて製造される。無機塩基と反応させて生成された塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含み、ただしそれらに限定されない。無機塩として好ましいのはアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マンガン塩である。

【0035】

塩を形成させる有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、環状アミンなどであって、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、コリン、カフェインなどを含み、ただしそれらに限定されない。有機塩基として特に好ましいのはイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインである。

【0036】

結晶からは常に本発明化合物の溶媒和物を得る。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、１つまたは複数の本発明化合物の分子と１つまたは複数の溶媒分子とが組み合わさって形成された複合体である。

【0037】

溶媒は水であってもよい。この場合に、溶媒和物とは水和物である。有機溶媒も認められる。したがって、本発明化合物は一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含め水和物として存在してもよいが、他にも溶媒和形態がある。本発明化合物は真の溶媒和物であってもよいが、水または水と他のいくつかの溶媒が本発明化合物に残っている混合物である場合もある。本発明化合物は特定の溶媒において反応するが、特定の溶媒において沈殿または結晶化する場合がある。本発明化合物の溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。

【0038】

本明細書で使用する用語「医薬組成物」とは、本発明化合物と、本分野では生理活性を有する化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に送達するための使用が一般的に認められた媒体が混合された製剤である。薬学的に許容される担体なら、前記媒体に該当する。

【0039】

本明細書で製剤、組成物または成分に関連して使用する用語「許容される」とは、全体的には治療主体の健康に持続的な不利の影響がないことである。

【0040】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、本発明化合物の生理活性または特性に影響がない物質（例えば、担体または希釈剤）で、しかも相対的に毒性がなく、つまり個体に投与しても不良な生理反応が行われずまたは望ましくない方式で組成物の任意の成分と互いに作用することのない物質である。

【0041】

「薬学的に許容される担体」は、政府の関連行政部署によってヒトまたは家畜への使用が承認されたアジュバント、担体、賦形剤、ビルダー、脱臭剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒、乳化剤を含み、ただしそれらに限定されない。

【0042】

本明細書で使用する用語「主体」、「患者」、「対象」または「個体」とは、疾患、障害などに罹患する個体で、哺乳類、非哺乳類を含む。哺乳類の例は哺乳綱の任意のメンバーとしてヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー、他の類人猿やサル）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの愛玩動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含み、ただしそれらに限定されない。ヒト以外の哺乳類の例は鳥類、魚類などを含み、ただしそれらに限定されない。本明細書の方法および組成物に係る特定の実施形態では、前記哺乳類はヒトである。

【0043】

本明細書で使用する用語「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける関連の疾患または障害の治療であり、下記の事項を含む。
（ｉ）哺乳類、特にすでに特定の疾患または障害にさらされていたが、当該疾患または障害とは診断されてない哺乳類にその疾患または障害が生じることを予防する。
（ｉｉ）疾患または障害を抑制し、即ちその進行をコントロールする。
（ｉｉｉ）疾患または障害を緩和し、即ち疾患または障害を軽減または解消させる。
（ｉｖ）疾患または障害がもたらす症状を緩和させる。

【0044】

本明細書で使用する用語「疾患」と「障害」は入れ替わって使用する場合もあれば、異なる意味を有する場合もある。なぜならば、特定の一部の疾患または障害には病原因子が判明していない（つまり発生の原因が不明である）ため、疾患ではなく好ましくない状況または症候群としか見なされないが、当該症候群のいくつかの症状はすでに臨床研究者によって確認されている。

【0045】

本明細書で使用する用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは服用した後、治療する疾患または障害の１つまたは複数の症状をある程度は緩和させるのに十分な少なくとも１種の薬剤または化合物の量である。その結果として、兆候、症状または病原因子の軽減および／または解消でもよいし、または生体における他の望ましい変化でもよい。例えば、治療用の「有効量」とは臨床上明らかな障害緩和効果を得るために必要な、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を用いて任意の個体の症例に適する有効量を測定することができる。

【0046】

本明細書で使用する用語「服用」、「投与」などとは、化合物または組成物を、生理的作用が生じる所定の部位に送達する経路である。当該経路は経口、経十二指腸、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射、注入を含む）、局所投与、経直腸投与を含み、ただしこれらに限定されない。好ましい実施形態として、本明細書に係る化合物または組成物は一般に経口投与される。

【0047】

「本発明化合物の製造」
下記の反応経路図では本発明化合物の製造方法が示される。

【0048】

なお、下記の説明では、置換基および／または前記分子式の変数の組み合わせが認められるのは安定的な化合物が形成される場合に限る。

【0049】

当業者が理解したように、下記の手順では、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護すべき場合がある。これらの官能基はヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、カルボキシル基を含む。適切なヒドロキシ保護基はトリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基またはトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基など含む。適切なアミノ基、アミジン基、グアニジン保護基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを含む。チオール基の適切な保護基は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ″（Ｒ″はアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を表す）、ｐ－メトキシベンジル基、トリチル基などを含む。適切なカルボキシル基保護基はアルキル基、アリール基またはアリールもしくはアルキル基エステルを含む。保護基は当業者が知っている標準的な技術または方法で添加または除去することができる。

【発明を実施するための形態】

【0050】

「実施例」
下記の非限定的な実施例は説明するためのもので、本発明への限定ではない。

【0051】

特に説明がある場合を除き、温度とは摂氏温度である。試薬は国薬集団化学試薬北京有限公司、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、北京百霊威科技有限公司などのメーカーより購入され、特に説明がある場合を除き、これらの試薬は精製せずそのまま使用できる。

【0052】

特に説明がある場合を除き、下記の反応は室温下で、無水溶媒、陽圧の窒素もしくはアルゴンにおいて、または乾燥管において行われる。反応フラスコには、注射器から基質または試薬を加えるためにゴム製セパレータが取り付けられている。ガラス器具は乾燥されそして／または加熱乾燥されている。

【0053】

特に説明がある場合を除き、カラムクロマトグラフィー精製には青島海洋化工廠製の２００－３００メッシュのシリカゲルを用いる。分取薄層クロマトグラフィーには煙台市化学工業研究所製の薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレコートプレート（ＨＳＧＦ２５４）を用いる。ＭＳ測定にはＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ型（ＥＳＩ）液体クロマトグラフィー－質量分析計を用いる。偏光測定には上海申光儀器儀表有限公司製のＳＧＷ－３自動偏光計を用いる。

【0054】

核磁気共鳴データ（^１Ｈ ＮＭＲ）の測定はＶａｒｉａｎ装置を使用して４００ＭＨｚにおいて実行される。核磁気共鳴データの測定に使用する溶媒はＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤ、Ｄ_２Ｏ、ＤＭＳＯ－ｄ_６などであり、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を基準としまたは残留溶媒を基準とする（ＣＤＣｌ_３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ_２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ_６：２．５０ｐｐｍ）。ピーク形状の多様性を示すために、次の略号で異なるピーク形状を表す。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が示された場合、単位はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）である。

【0055】

略語一覧：

【0056】

中間体１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成（特許ＷＯ２０１７／１１７７６に記載の方法を参照して合成）

中間体２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成（特許ＷＯ２０１７／１１７７６に記載の方法を参照して合成）

中間体３：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－（ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成（特許ＷＯ２０１７／１１７７６に記載の方法を参照して合成）

【0057】

中間体４：４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成

【0058】

ステップ１：（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸
３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３７１ｍｇ）（特許ＷＯ２０１７／１１７７６を参照して合成）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３ｍｇ）および酢酸カリウム（１９６ｍｇ）を窒素保護下で、乾燥したジオキサン（３０ｍＬ）に加え、９０℃に加熱して一晩攪拌して室温に冷却し、濾過して、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発し乾固させて、３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルボロン酸粗生成物（３００ｍｇ）を得、それをそのまま次のステップの反応に使用した。

【0059】

ステップ２：３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
室温下で、２，５－ジクロロピラジン（１４９ｍｇ）と３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（１９８ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム粉末（６５３ｍｇ）を加え、次に８５℃に上げて４時間攪拌した。冷却した後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。

【0060】

ステップ３：３－（５－（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
ステップ１の３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルボロン酸（３００ｍｇ）およびステップ２の３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２５０ｍｇ）をジオキサンと水（５：１）の混合溶液（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）、無水炭酸カリウム粉末（２７８ｍｇ）をこの順に加えた。次に８５℃に上げて２時間攪拌し、冷却した後、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２００ｍｇ）を得た。

【0061】

ステップ４：４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
０℃下で、ステップ３から得た３－（５－（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりとトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴加し、滴加が完了したら室温に上げて引き続き１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性になるまでｐＨを調整し、固体を得て濾過し乾燥して表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。

【0062】

中間体５：３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成

【0063】

ステップ１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
２，５－ジブロモピリジン（４．７４ｇ）、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９２ｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１．２４ｇ）および炭酸セシウム（６．５２ｇ）を窒素保護下でトルエン（２００ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝４：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（１．２ｇ）を得た。

【0064】

ステップ２：（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（３５４ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３ｍｇ）および酢酸カリウム（１９６ｍｇ）をこの順に窒素保護下で、乾燥したジオキサン（５０ｍＬ）に加え、反応液を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応が完了したら室温に冷却して、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮して、（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。

【0065】

ステップ３：３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
上記の（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸粗生成物を４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３８ｍｇ）（特許ＷＯ２０１７／１１７７６を参照して合成）および炭酸カリウム（２７８ｍｇ）と一緒に、ジオキサンと水（４：１）の混合溶媒５０ｍＬに溶解し、窒素保護下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）を加えて、９０℃に上げて４時間攪拌した。反応液を室温に冷却して水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。

【0066】

ステップ４：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート
室温下で、上記の３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、２時間攪拌して、完全に反応させ、真空減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、超音波処理を行うと、固体が析出し、濾過して、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し真空乾燥して、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート（２５０ｍｇ）を得た。

【0067】

ステップ５：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
室温下で、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（２７４ｍｇ）を加えて、５分間攪拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５００ｍｇ）を加えた。完全に反応するまで攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発して乾固させカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝３０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ）を得た。

【0068】

ステップ６：３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
室温下で、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ）を加え、続いてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２００ｍｇ）を加えた。室温下で一晩攪拌したら完全に反応し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（Ｖ：Ｖ））により精製して、１，３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（２１０ｍｇ）を得た。

【0069】

中間体６：３－シアノ－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0070】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにｐ－メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0071】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0072】

中間体７：３－シアノ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0073】

ステップ１：４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
中間体５のステップ３の方法を参照して（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の代わりに４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートを用いて、表題化合物を合成した。

【0074】

ステップ２：６－ヒドロキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート
中間体５のステップ４の方法を参照して３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートの代わりに４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートを用いて、表題化合物を合成した。

【0075】

ステップ３：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテートの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテートを用いて、表題化合物を合成した。

【0076】

ステップ４：３－シアノ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0077】

中間体８：３－シアノ－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0078】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにｐ－メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0079】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0080】

中間体９：３－シアノ－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0081】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに３－メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0082】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0083】

中間体１０：３－シアノ－４－（６－（４－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0084】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに３－メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0085】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0086】

中間体１１：３－シアノ－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0087】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにｐ－メチルチオベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0088】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0089】

中間体１２：３－シアノ－４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0090】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに４－メチルチオベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0091】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0092】

中間体１３：３－シアノ－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0093】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに６－（メチルチオ）ニコチンアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0094】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0095】

中間体１４：３－シアノ－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－トリフルオロメタンスルホネート

【0096】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに６－（メチルチオ）ニコチンアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0097】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0098】

中間体１５：３－シアノ－４－（６－（６－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0099】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに５－（メチルチオ）ピリジン－２－カルバルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0100】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－トリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0101】

中間体１６：３－シアノ－４－（６－（４－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－トリフルオロメタンスルホネート

【0102】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに５－（メチルチオ）ピリジン－２－カルバルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0103】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0104】

中間体１７：３－シアノ－４－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成

【0105】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
室温下で、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、５－メトキシ－２－ピリジンカルボキシアルデヒド（２７４ｍｇ）を加えて、５分間攪拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５００ｍｇ）を加えた。完全に反応するまで攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発して乾固させカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝３０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２１０ｍｇ）を得た。

【0106】

ステップ６：３－シアノ－４－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
室温下で、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２１０ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ）を加え、続いてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２００ｍｇ）を加えた。室温下で一晩攪拌したら完全に反応し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（Ｖ：Ｖ））により精製して、１，３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（２７０ｍｇ）を得た。

【0107】

中間体１８：３－シアノ－４－（６－（４－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0108】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに２－メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0109】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0110】

中間体１９：３－シアノ－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0111】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体７のステップ３の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに５－メトキシピリジン－２－カルバルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0112】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体７のステップ４の方法を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0113】

中間体２０：３－シアノ－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート

【0114】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体５のステップ５の方法を参照して６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに２－メチルスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。

【0115】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体５のステップ６の方法を参照して６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物を合成した。

【0116】

中間体２１：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成

【0117】

ステップ１：３－（５－（３－シアノ－６－（トリフルオロメタンスルホネート）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（４３２ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（２６０ｍｇ）を加え、続いてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４００ｍｇ）を加えた。室温下で２時間攪拌して、水（１００ｍＬ）に注ぎ、液体混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（４５０ｍｇ）を得た。

【0118】

ステップ２：３－（５－（３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
３－（５－（３－シアノ－６－（トリフルオロメタンスルホネート）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２８２ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（１００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（５０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２００ｍｇ）を得た。

【0119】

ステップ３：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
室温下で、上記の３－（５－（３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、２時間攪拌して、真空減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応系が弱塩基性になったら、濾過して固体を得、それを乾燥して目的化合物（１３０ｍｇ）を得た。

【0120】

中間体２２：４－（６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成

【0121】

ステップ１：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３８ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）および炭酸カリウム（２７８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（５０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２５０ｍｇ）を得た。

【0122】

ステップ２：３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ）を加え、続いてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４００ｍｇ）を加えた。室温下で２時間攪拌して、水（５０ｍＬ）に注ぎ、液体混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（３００ｍｇ）を得た。

【0123】

ステップ３：３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルボロン酸
３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３ｍｇ）および酢酸カリウム（１９６ｍｇ）を窒素保護下で、乾燥したジオキサン（３０ｍＬ）に加え、９０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発し乾固させて、目的化合物の粗生成物を得、それをそのまま次のステップの反応に使用した。

【0124】

ステップ４：３－（５－（３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
ボロン酸（１５０ｍｇ）、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（１８３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（５０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２５０ｍｇ）を得た。

【0125】

ステップ５：４－（６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
室温下で、上記の３－（５－（３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、真空減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応系が弱塩基性になったら、濾過して固体を得、それを乾燥して目的化合物（１８０ｍｇ）を得た。

【0126】

中間体２３：４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成

【0127】

ステップ１：３－（５－（３－シアノ－６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルボロン酸（３０３ｍｇ）および中間体４のステップ２の３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２５０ｍｇ）をジオキサンと水（５：１）の混合溶液（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）、無水炭酸カリウム粉末（２７８ｍｇ）をこの順に加えた。次に８５℃に上げて２時間攪拌し、室温に冷却した後、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（４００ｍｇ）を得た。

【0128】

ステップ２：４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
０℃下で、ステップ１から得た３－（５－（３－シアノ－６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（４００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりとトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加し、滴加が完了したら室温に上げて引き続き１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性になるまでｐＨを調整し、固体を得て濾過し、それを乾燥して表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。

【0129】

中間体２４：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ニトリルの合成

【0130】

ステップ１：４－（５－（３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルボロン酸（３０３ｍｇ）および４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（３４２ｍｇ）をジオキサンと水（５：１）の混合溶液（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）、無水炭酸カリウム粉末（２７８ｍｇ）をこの順に加えた。次に８５℃に上げて２時間攪拌し、室温に冷却した後、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。

【0131】

ステップ２：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－ニトリル
０℃下で、ステップ１から得た４－（５－（３－シアノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（４１０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりとトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加し、滴加が完了したら室温に上げて引き続き１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性になるまでｐＨを調整し、固体を得て濾過し、それを乾燥して表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。

【0132】

中間体２５：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成

【0133】

ステップ１：３－（５－（３－シアノ－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
３－（５－（３－シアノ－６－（トリフルオロメタンスルホネート）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２８２ｍｇ）、１－トリフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（１１０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（４０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１７０ｍｇ）を得た。

【0134】

ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
室温下で、上記の３－（５－（３－シアノ－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、２時間攪拌して、真空減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応系が弱塩基性になったら、濾過して固体を得、それを乾燥して目的化合物（１２０ｍｇ）を得た。

【0135】

実施例１：４－（６－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0136】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７６－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．８８（８Ｈ，ｍ）。

【0137】

実施例２：４－（６－（４－（シクロペンテン－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0138】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペンテン－１－エン－１－カルボン酸クロリド（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７５－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９２－５．９５（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．８２（８Ｈ，ｍ），２．６２－２．６８（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．５２（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．０２（２Ｈ，ｍ）。

【0139】

実施例３：４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0140】

０℃下で、中間体４（４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－メトキシニコチンアルデヒド（２７ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６６－７．７２（３Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．８７（７Ｈ，ｍ），３．５８－３．７６（４Ｈ，ｍ），２．６９－２．８６（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７３（１Ｈ，ｍ）。

【0141】

実施例４：６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0142】

中間体７（５７ｍｇ）、４－メチル－４－ヒドロキシピペリジン（２３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．５９－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７２－６．７５（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．６６（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．２７－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１４－３．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２－２．５８（４Ｈ，ｍ），１．７１－１．８６（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．１５（１Ｈ，ｓ）。

【0143】

実施例５：６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0144】

中間体７（５７ｍｇ）、２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール（２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（２２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．７０（６Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．６５－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５２－２．５８（４Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．４１－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｓ）。

【0145】

実施例６：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（２－メチルシクロペンテン－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0146】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－メチルシクロペンテン－１－エン－１－カルボン酸クロリド（２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７５－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７８－３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．７０（４Ｈ，ｍ）３．５３－３．６１（２Ｈ，ｍ），２．５９－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０－１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ）。

【0147】

実施例７：６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0148】

中間体５（５９ｍｇ）、３－メチル－３－アゼチジノール塩酸塩（２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９０－３．９３（５Ｈ，ｍ），３．７６－３．８７（６Ｈ，ｍ），３．５６－３．６４（４Ｈ，ｍ），２．６６－２．７２（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６２－１．６６（１Ｈ，ｍ）。

【0149】

実施例８：４－（５－（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－チオホルムアミド

【0150】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミノチオホルミルクロリド（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７４－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．６３－３．６６（４Ｈ，ｍ），３．２０（６Ｈ，ｓ）。

【0151】

実施例９：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0152】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５－（メチルチオ）ピリジン－２カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。

【0153】

実施例１０：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0154】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．６８（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．５４－２．６０（７Ｈ，ｍ）。

【0155】

実施例１１：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0156】

０℃下で、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２，２－ジメチルエチレンオキシド（１ｍＬ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）をこの順に加えて、封管において６０℃に加熱して１２時間攪拌した。冷却した後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３９－８．４２（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．５２－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．７２－３．８５（４Ｈ，ｍ），３．５２－３．６４（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｓ）。

【0157】

実施例１２：４－（６－（４－（２－（メトキシメチル）シクロペンテン－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0158】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－（メトキシメチル）シクロペンテン－１－エン－１－カルボン酸クロリド（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７６－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７８－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５３－３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９５－２．０３（２Ｈ，ｍ）。

【0159】

実施例１３：６－（３－シアノアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0160】

中間体５（５９ｍｇ）、３－シアノアゼチジン塩酸塩（２４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５７－７．７１（１Ｈ，ｍ），６．６７－６．７３（３Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．４９－３．９０（９Ｈ，ｍ），２．５８－２．８２（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７１（１Ｈ，ｍ）。

【0161】

実施例１４：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0162】

中間体５（５９ｍｇ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６１－７．７４（２Ｈ，ｍ），６．６７－６．７４（３Ｈ，ｍ），４．８７（４Ｈ，ｓ），４．０９（４Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．９０（４Ｈ，ｍ），３．５５－３．７０（４Ｈ，ｍ），２．６７－２．８３（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．７０（１Ｈ，ｍ）。

【0163】

実施例１５：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0164】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６５－３．６９（６Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６０（４Ｈ，ｍ）。

【0165】

実施例１６：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0166】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．７１（６Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．５６－２．６２（４Ｈ，ｍ）。

【0167】

実施例１７：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0168】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルチオベンズアルデヒド（３０ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．５４－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ）。

【0169】

実施例１８：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（６－（エチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0170】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（エチルチオ）ニコチンアルデヒド（３４ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５０－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．６１－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５２－２．６０（４Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0171】

実施例１９：６－（モルホリン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0172】

中間体７（５７ｍｇ）、モルホリン（１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．５７－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７３－６．７６（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８８－３．９０（４Ｈ，ｍ），３．５９－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．４２－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．１６（４Ｈ，ｍ），２．４９－２．６５（４Ｈ，ｍ）。

【0173】

実施例２０：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0174】

０℃下で、中間体２（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７９－７．８４（３Ｈ，ｍ），７．６８－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．８１－３．９１（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．６２－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．７７－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0175】

実施例２１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（２－（メチルチオ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0176】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３－メチルチオプロピオンアルデヒド（２１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．７４（４Ｈ，ｍ），２．５６－２．７４（８Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ）。

【0177】

実施例２２：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0178】

０℃下で、中間体２（４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５－メチルチオピリジン－２－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９８－４．０１（５Ｈ，ｍ），３．８８－３．９２（４Ｈ，ｍ），３．２５－３．３１（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0179】

実施例２３：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0180】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７７－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．８２－３．８５（４Ｈ，ｍ），３．２７－３．３０（４Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。

【0181】

実施例２４：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0182】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．５８－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７２（４Ｈ，ｍ）。

【0183】

実施例２５：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0184】

０℃下で、中間体２（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５９－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．５５－３．９５（８Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．６６－２．８６（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（１Ｈ，ｍ）。

【0185】

実施例２６：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0186】

中間体７（５７ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．５９－７．６５（１Ｈ，ｍ），６．７０－６．７６（３Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．５０－２．６２（４Ｈ，ｍ）。

【0187】

実施例２７：６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0188】

中間体５（５９ｍｇ）、３－メトキシアゼチジン（１８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１１－８．１５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６－７．７５（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３７－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６２－４．０５（１３Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．５３－２．６６（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．８４（１Ｈ，ｍ）。

【0189】

実施例２８：６－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0190】

中間体５（５９ｍｇ）、３－トリフルオロメチル－３－アゼチジノール塩酸塩（３５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．７９（３Ｈ，ｍ），６．６７－６．７４（３Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７８－３．９４（７Ｈ，ｍ），３．５４－３．７２（４Ｈ，ｍ），２．６６－２．８６（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．７２（１Ｈ，ｍ）。

【0191】

実施例２９：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－α］ピリジン－３－ニトリル

【0192】

０℃下で、６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４９ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２，２－ジメチルエチレンオキシド（１ｍＬ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）をこの順に加えて、封管において６０℃に加熱して１２時間攪拌した。冷却した後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．６４－３．６８（６Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．５６－２．５９（４Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）。

【0193】

実施例３０：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0194】

中間体５（５９ｍｇ）、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．９４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７３－６．７６（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４２－４．１５（１９Ｈ，ｍ），２．７０－３．１０（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．８９（４Ｈ，ｍ），１．７０－１．７８（１Ｈ，ｍ）。

【0195】

実施例３１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0196】

０℃下で、中間体２（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルチオベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５６－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５－７．２７（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３７－４．５５（２Ｈ，ｍ），３．８６－４．１１（９Ｈ，ｍ），３．３５－３．６１（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．６４－１．６８（１Ｈ，ｍ）。

【0197】

実施例３２：６－（３－シアノアゼチジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0198】

中間体７（５７ｍｇ）、３－シアノアゼチジン塩酸塩（２４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５１－４．０９（１４Ｈ，ｍ），１．７８－１．９０（４Ｈ，ｍ）。

【0199】

実施例３３：６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0200】

中間体７（５７ｍｇ）、３－メトキシアゼチジン（１８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６８－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５８－７．６７（１Ｈ，ｍ），６．７３－６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３５－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．５８－３．７０（４Ｈ，ｍ），３．４４－３．５７（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．６６（４Ｈ，ｍ）。

【0201】

実施例３４：６－（３－ヒドロキシ３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0202】

中間体６（６４ｍｇ）、３－メチル－３－アゼチジノール塩酸塩（２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８－７．６４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７０－３．８８（８Ｈ，ｍ），３．５６－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｓ），１．６４－１．７２（４Ｈ，ｍ）。

【0203】

実施例３５：６－（３－シアノアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0204】

中間体６（６４ｍｇ）、３－シアノアゼチジン塩酸塩（２４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５５－７．６６（２Ｈ，ｍ），６．６８－６．７０（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４９－３．９２（９Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７２（１Ｈ，ｍ）。

【0205】

実施例３６：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0206】

中間体６（６４ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７０－３．８８（６Ｈ，ｍ），３．５６－３．６７（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．８２（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0207】

実施例３７：６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0208】

中間体７（５７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（２３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．７４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７６（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６１－３．６６（４Ｈ，ｍ），３．４１－３．５１（４Ｈ，ｍ），３．３１－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８７－２．９６（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．５８（４Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．２１－２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０４（１Ｈ，ｍ）。

【0209】

実施例３８：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0210】

０℃下で、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２，２－ジメチルエチレンオキシド（１ｍＬ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）をこの順に加えて、封管において６０℃に加熱して１２時間攪拌した。冷却した後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７２－３．８７（８Ｈ，ｍ），３．５７－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．６９－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｓ）。

【0211】

実施例３９：６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－α］ピリジン－３－ニトリル

【0212】

中間体８（６２ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．６２－３．７０（６Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．５６－２．６１（４Ｈ，ｍ）。

【0213】

実施例４０：６－（３－シアノアゼチジン－１－イル）－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－α］ピリジン－３－ニトリル

【0214】

中間体８（６２ｍｇ）、３－シアノアゼチジン塩酸塩（２４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））５により精製して目的化合物（１８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６２－３．７２（７Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６３（４Ｈ，ｍ）。

【0215】

実施例４１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0216】

０℃下で、中間体４（４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（２７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．８４－３．８７（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．７６－２．８３（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0217】

実施例４２：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0218】

０℃下で、中間体３（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（２７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７３－３．７６（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．６１（４Ｈ，ｍ）。

【0219】

実施例４３：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0220】

０℃下で、中間体２（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．７９－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．５７－２．６４（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0221】

実施例４４：６－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0222】

中間体６（６４ｍｇ）、１－エチルピラゾール－４－ボロン酸（２１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（３４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８２－３．８６（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６２－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．８６（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0223】

実施例４５：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0224】

中間体６（６４ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１－３．８８（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．５９－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．７４－２．８０（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0225】

実施例４６：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0226】

中間体１７（５９ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．３６－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４－３．８３（７Ｈ，ｍ），３．５０－３．６８（４Ｈ，ｍ），２．５４－２．６４（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．６４（１Ｈ，ｍ）。

【0227】

実施例４７：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0228】

中間体１０（６２ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１．１３（１Ｈ，ｓ），７．９６－７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６４－３．７２（６Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６３（４Ｈ，ｍ）。

【0229】

実施例４８：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0230】

中間体１８（６２ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１３－８．１６（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．６０－３．６８（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），．６６－２．７２（４Ｈ，ｍ）。

【0231】

実施例４９：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0232】

中間体８（６２ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６８－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６３（４Ｈ，ｍ）。

【0233】

実施例５０：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0234】

０℃下で、中間体２（４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ピリジン－３－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９８－４．０２（５Ｈ，ｍ），３．８５－３．９６（４Ｈ，ｍ），３．２６－３．３２（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。

【0235】

実施例５１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0236】

０℃下で、中間体１（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ピリジン－２－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６７－３．７６（６Ｈ，ｍ），２．６５－２．７３（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ）。

【0237】

実施例５２：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0238】

中間体１９（５７ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２７－８．３６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７－７．２２（１Ｈ，ｍ），６．７１－６．７６（２Ｈ，ｍ）４．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．６０－３．７６（４Ｈ，ｍ），２．５６－２．７０（４Ｈ，ｍ）。

【0239】

実施例５３：６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0240】

中間体６（６４ｍｇ）、１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９－３．８７（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６０－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．８０（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0241】

実施例５４：２－（４－（３－シアノ－４－（６－（４－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【0242】

中間体８（６２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド（４２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．６５－３．７５（６Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．６７（４Ｈ，ｍ）。

【0243】

実施例５５：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0244】

中間体９（６４ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８１－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．６９－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１－３．９２（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．６２－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．７６－２．８６（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

【0245】

実施例５６：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0246】

中間体２０（６４ｍｇ）、１－ジフルオロメチルピラゾール－４－ボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（３５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４５－７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．６１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６６（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0247】

実施例５７：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（８－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリジンピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0248】

ステップ１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
２，５－ジブロモピリジン（４．７４ｇ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２．１２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９２ｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１．２４ｇ）および炭酸セシウム（６．５２ｇ）を窒素保護下でトルエン（２００ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝４：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（２．４ｇ）を得た。

【0249】

ステップ２：３－（５－（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－３１，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（３７ｍｇ）、（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（４０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）をこの順にジオキサンと水（２０ｍＬ、体積比５：１）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。８０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（３３ｍｇ）を得た。

【0250】

ステップ３：４－（６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート
室温下で、ステップ２から得た生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、２時間攪拌して、完全に反応させ、真空減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）を加え、超音波処理を行うと、固体が析出し、濾過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し真空乾燥して、目的生成物（２０ｍｇ）を得た。

【0251】

ステップ４：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（８－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリジンピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

０℃下で、ステップ３から得た生成物（２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（１５ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６３－７．７１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．８８－３．９５（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．３９（４Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．０４－２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．８６（２Ｈ，ｍ）。

【0252】

実施例５８：６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0253】

ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
室温下で、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート（４３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、２－メトキシピリミジン－５－カルバルデヒド（２７６ｍｇ）を加えて、５分間攪拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５００ｍｇ）を加えた。完全に反応するまで攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発して乾固させカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝３０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３０ｍｇ）を得た。

【0254】

ステップ２：３－シアノ－４－（６－（６－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
室温下で、６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２２７ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ）を加え、続いてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３５７ｍｇ）を加えた。室温下で一晩攪拌したら完全に反応し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（Ｖ：Ｖ））により精製して、３－シアノ－４－（６－（６－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（２１０ｍｇ）を得た。

【0255】

ステップ３：６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ２から得た生成物（５９ｍｇ）、３－メチル－３－アゼチジノール塩酸塩（２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により残留物を精製して、目的化合物（２１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（２Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７８－３．８９（６Ｈ，ｍ），３．５８－３．７２（４Ｈ，ｍ），２．６９－２．８２（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ）。

【0256】

実施例５９：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0257】

０℃下で、中間体２（４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルチオベンズアルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１８－４．３２（２Ｈ，ｍ），３．８０－４．０９（９Ｈ，ｍ），３．１６－３．３０（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．８２－１．８９（１Ｈ，ｍ）。

【0258】

実施例６０：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0259】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６４－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８４－３．９４（４Ｈ，ｍ），３．６２－３．７３（４Ｈ，ｍ），２．７８－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0260】

実施例６１：（Ｅ）－４－（６－（６－（４－メトキシブト－２－エノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0261】

０℃下で、中間体２（４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－４－メトキシブト－２－エン酸（１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．６４－４．７２（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０６－４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８８－３．９１（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0262】

実施例６２：（Ｅ）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－メトキシブト－２－エノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0263】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－４－メトキシブト－２－エン酸（１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加えて、室温に上げて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．６４－４．７２（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．０６－４．０９（２Ｈ，ｍ），３．８８－３．９２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0264】

実施例６３：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0265】

０℃下で、中間体２４（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルスルホニル）ニコチンアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４－３．７４（６Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６４（４Ｈ，ｍ）。

【0266】

実施例６４：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0267】

中間体９（６４ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７８－３．８８（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．５８－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．８２（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0268】

実施例６５：４－（６－（６－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアザ－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0269】

中間体９（６４ｍｇ）、３－メチル－３－アゼチジノール塩酸塩（２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（２１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７７－３．８７（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．５８－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．７９（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ）。

【0270】

実施例６６：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0271】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５－（メチルチオ）ピリジン－２－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．８９（４Ｈ，ｓ），３．２４－３．３２（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。

【0272】

実施例６７：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0273】

中間体２０（６４ｍｇ）、３，３－ジフルオロトリメチレンイミン塩酸塩（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２ｍｇ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）をこの順にトルエン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。１１０℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的化合物（１９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．６０（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．０６－４．１９（２Ｈ，ｍ），３．９０－３．９９（２Ｈ，ｍ），３．７６－３．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．７２（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0274】

実施例６８：４－（６－（６－（４－（メチルスルフィニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0275】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルフィニルベンズアルデヒド（３４ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．５８－７．６４（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８３－３．９８（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．６３－３．７３（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0276】

実施例６９：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（８－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0277】

０℃下で、中間体２２（４５ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．０４－２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．８５（２Ｈ，ｍ）。

【0278】

実施例７０：４－（５－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0279】

０℃下で、中間体２３（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），３．８２－３．９０（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．７７－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0280】

実施例７１：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0281】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ピリジン－３－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５５－３．６３（２Ｈ，ｍ），２．８８－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0282】

実施例７２：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（２－（メチルチオ）ピリジン－４－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0283】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－（メチルチオ）ピリジン－４－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７７－３．８４（４Ｈ，ｍ），３．５６－３．６６（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0284】

実施例７３：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（８－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0285】

０℃下で、中間体２２（４５ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ピリジン－３－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝１５：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．２８－３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．９８－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８１（２Ｈ，ｍ）。

【0286】

実施例７４：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（６－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0287】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ピリジン－２－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．１２－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５３－４．０３（８Ｈ，ｍ），２．７３－２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0288】

実施例７５：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（６－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0289】

０℃下で、中間体２４（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルチオ）ピリジン－３－カルバルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８． ４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４－３．６６（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．５４－２．５８（７Ｈ，ｍ）。

【0290】

実施例７６：６－（１－（メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0291】

０℃下で、中間体２（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルスルホニル）ニコチンアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０１－８．０９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．８４（６Ｈ，ｍ），３．６２－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．８２（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0292】

実施例７７：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0293】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６－（メチルスルホニル）ニコチンアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７８－３．８２（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．６０－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【0294】

実施例７８：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0295】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－カルバルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８６－３．９４（６Ｈ，ｍ），３．６１－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），２．７６－２．８４（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0296】

実施例７９：６－（１－（メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0297】

０℃下で、中間体２（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－カルバルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．２２（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７２－３．８４（６Ｈ，ｍ），３．４８－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．４２－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．７０（１Ｈ，ｍ）。

【0298】

実施例８０：６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（４－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0299】

０℃下で、中間体２４（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－カルバルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．６８－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７０（４Ｈ，ｍ）。

【0300】

実施例８１：４－（６－（４－（４－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0301】

０℃下で、中間体２４（４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４－メチルチオベンズアルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２７－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６２－３．７０（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．５４－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ）。

【0302】

実施例８２：６－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（４－（メチルチオ）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0303】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４－メチルチオベンズアルデヒド（３１ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４７－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１３－４．３７（２Ｈ，ｍ），３．７８－４．１０（６Ｈ，ｍ），３．１０－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．８０－１．９０（１Ｈ，ｍ）。

【0304】

実施例８３：４－（６－（６－（４－ニトロベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0305】

０℃下で、中間体２１（４３ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４－ニトロベンズアルデヒド（３０ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３－３．８８（６Ｈ，ｍ），３．５９－３．６８（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．８２（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【0306】

実施例８４：４－（６－（６－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル

【0307】

０℃下で、中間体２５（４５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（３７ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）をこの順に加えて、室温に上げて１２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７８－３．８４（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．５８－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．７８（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0308】

生理活性実験：
ＲＥＴに対する化合物の生理活性実験の手順
１．ＲＥＴ^ＷＴに対する化合物のインビトロ酵素活性の測定
本願ではＲＥＴ^ＷＴに対する化合物の酵素活性阻害ＩＣ_５０値の測定は均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を採用する。０．２ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物の５倍勾配希釈を行い（合計で７つの濃度）、各濃度では２μＬの化合物を４８μＬの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈して均一に混合した。２．５μＬを３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＲＥＴ^ＷＴ（６５８－１１１４ａａ、最終濃度０．５ｎＭ）を加えて、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのＡＴＰ（最終濃度２５μＭ）とＴＫペプチド基質（ＴＫ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の混合物（最終濃度１μＭ、Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加えて反応を開始させ、総反応体積は１０μＬであった。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で２時間反応させ、次に５μＬのＴＫ抗体（ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｃｉｓｂｉｏから購入）、５μＬのストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光を測定し、両者の比の値が酵素活性シグナルである）。各化合物はそれぞれ７つの濃度においてＲＥＴ^ＷＴの酵素活性シグナルを測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ_５０値を算出した。

【0309】

２．ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}に対する化合物のインビトロ酵素活性の測定
本願ではＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}に対する化合物の酵素活性阻害ＩＣ_５０値の測定は均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を採用する。０．２ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物の５倍勾配希釈を行い（合計で７つの濃度）、各濃度では２μＬの化合物を４８μＬの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、２０ｎＭのＳＥＢ（Ｃｉｓｂｉｏから購入）、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈して均一に混合した。２．５μＬを３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}（６５８－１１１４ａａ、最終濃度０．０２ｎＭ）を加えて、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのＡＴＰ（最終濃度１．５μＭ）とＴＫペプチド基質（ＴＫ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の混合物（最終濃度１μＭ、Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加えて反応を開始させ、総反応体積は１０μＬであった。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１時間反応させ、次に５μＬのＴＫ抗体（ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｃｉｓｂｉｏから購入）、５μＬのストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光を測定し、両者の比の値が酵素活性シグナルである）。各化合物はそれぞれ７つの濃度においてＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}の酵素活性シグナルを測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ_５０値を算出した。

【0310】

３．ＶＥＧＦＲ２に対する化合物のインビトロ酵素活性の測定
本願ではＶＥＧＦＲ２に対する化合物の酵素活性阻害ＩＣ_５０値の測定は均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を採用する。１ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物の５倍勾配希釈を行い（合計で７つの濃度）、各濃度では２μＬの化合物を４８μＬの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）に加えて希釈して均一に混合した。２．５μＬを３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）に加え、次に５μＬのＧＳＴ－ＶＥＧＦＲ２（最終濃度０．１ｎＭ）を加えて、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのＡＴＰ（最終濃度２．５μＭ）とＴＫペプチド基質（ＴＫ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の混合物（最終濃度１μＭ、Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加えて反応を開始させ、総反応体積は１０μＬであった。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で１．５時間反応させ、次に５μＬのＴＫ抗体（ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｃｉｓｂｉｏから購入）、５μＬのストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏから購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光を測定し、両者の比の値が酵素活性シグナルである）。各化合物はそれぞれ７つの濃度においてＶＥＧＦＲ２の酵素活性シグナルを測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物のＩＣ_５０値を算出した。

【0311】

４．ＴＴ細胞における化合物の増殖活性の測定
ヒト甲状腺がん細胞株ＴＴ細胞を、Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２Ｋ培地に１５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）から購入）および１％のペニシリンとストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙから購入）を加えたもので培養し、培養条件は３７℃と５％ＣＯ_２であった。化合物測定の前日に、ＴＴ細胞を５０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（＃３９１７、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入）に播種した。２４時間後に１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物の３倍勾配希釈を行い（合計で１０濃度）、次に各濃度は２μＬの化合物を４８μＬのＨａｍ’ｓ Ｆ－１２Ｋ培地に加えて希釈した。希釈後の化合物の各濃度は５μＬを、播種した細胞懸濁液に加え、化合物と細胞をセルインキュベーターにおいて１２０時間（５日）共インキュベーションし、培地を吸い尽くして２５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｇ７５７０、Ｐｒｏｍｅｇａから購入）試薬を加えて再び５－１０分間インキュベートした。その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて蛍光値を読み取り、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物の細胞増殖に対する阻害を表すＩＣ_５０値を算出した。

【0312】

５．ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ／ＨＥＫ２９３Ｔ細胞における化合物の増殖活性の測定
レンチウイルス感染で構築したＲＥＴ融合形態の細胞株ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ／ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＤＭＥＭ培地に１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）から購入）および１％のペニシリンとストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙから購入）に加えたもので培養し、培養条件は３７℃と５％ＣＯ_２であった。化合物測定の前日に、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ／ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（＃３９１７、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入）に播種した。２４時間後に１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで化合物の３倍勾配希釈を行い（合計で１０濃度）、次に各濃度は２μＬの化合物を４８μＬのＤＭＥＭ培地に加えて希釈した。希釈後の化合物の各濃度は５μＬを、播種した細胞懸濁液に加え、化合物と細胞をセルインキュベーターにおいて７２時間（３日）共インキュベーションし、培地を吸い尽くして２５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｇ７５７０、Ｐｒｏｍｅｇａから購入）試薬を加えて再び５－１０分間インキュベートした。その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて蛍光値を読み取り、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから当該化合物の細胞増殖に対する阻害を表すＩＣ_５０値を算出した。
タンパク質活性および細胞生物学データ

「－」とは未測定

【0313】

６．化合物の薬物動態データ
雄ＳＤラットは北京維通利華実験動物技術有限公司が提供し、ラットを群分けし、１群は３匹とし、それぞれ被験サンプルの懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ、懸濁化剤はＭＣ ０．５％）を強制経口投与した。動物は実験前に一晩絶食し、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までであった。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間にそれぞれ採血した。動物用麻酔器を用いてイソフルランで麻酔した後、眼窩静脈叢から０．３ｍＬの全血を採取し、ヘパリン入り抗凝固採血管に入れて、サンプルを４℃と４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移して、分析に備えて－８０℃で保存しておいた。タンパク質沈殿法を用いて血漿からサンプルを抽出し、ＬＣ／ＭＳで抽出液を分析した。

【産業上の利用可能性】

【0314】

本発明はＲＥＴ選択的阻害剤、その製造および用途を提供する。本発明はまた一般式（Ｉ）に示す一連の化合物と薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶多形または異性体、これらの化合物を含む医薬組成物、および当該化合物を用いる疾患の治療方法を提供する。本発明に係るＲＥＴ選択的阻害剤は活性が高く、忍容性が高く、臨床上の副作用が軽く、腫瘍治療の忍容性の問題を効果的に克服できるため、経済的に高い値がありこれからの利用が見込まれる。