特許 7320455 親水性リンカーおよびそのコンジュゲート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-07-26

(45)【発行日】2023-08-03

(54)【発明の名称】親水性リンカーおよびそのコンジュゲート

(51)【国際特許分類】

   C07K 4/00 20060101AFI20230727BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230727BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20230727BHJP

   A61K 47/65 20170101ALI20230727BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230727BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230727BHJP

   C07K 5/06 20060101ALI20230727BHJP

   C07K 5/08 20060101ALI20230727BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230727BHJP

【ＦＩ】

C07K4/00

A61K39/395 T

A61K47/54

A61K47/65

A61K47/68

A61P35/00

C07K5/06

C07K5/08

C07K16/28

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2019563461

(86)(22)【出願日】2018-06-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-08-27

(86)【国際出願番号】 FI2018050483

(87)【国際公開番号】W WO2018234636

(87)【国際公開日】2018-12-27

【審査請求日】2021-06-16

(31)【優先権主張番号】20177078

(32)【優先日】2017-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(31)【優先権主張番号】20177079

(32)【優先日】2017-06-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(31)【優先権主張番号】20177107

(32)【優先日】2017-09-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(31)【優先権主張番号】20177108

(32)【優先日】2017-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(73)【特許権者】

【識別番号】510172996

【氏名又は名称】グリコス・フィンランド・オーワイ

【氏名又は名称原語表記】Ｇｌｙｋｏｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｏｙ

【住所又は居所原語表記】Ｖｉｉｋｉｎｋａａｒｉ ６， ＦＩ－００７９０ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ， Ｆｉｎｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】サトマー，テロ

(72)【発明者】

【氏名】ヘリン，ヤリ

(72)【発明者】

【氏名】サーリネン，ユハニ

【審査官】山▲崎▼ 真奈

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／００１４８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０２９４８５１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／１０８８０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】St. Hilaire, P. M. et al.，Oligosaccharide mimetics obtained by novel, rapid screening of carboxylic acid encoded glycopeptide libraries，J. Am. Chem. Soc.，1998年，Vol.120，pp.13312-13320

【文献】Burke, P. J. et al.，Optimization of a PEGylated glucuronide-monomethylauristatin E linker for antibody-drug conjugates，Mol Cancer Ther，2016年，Vol.16,No.1，pp.116-123

【文献】Rangappa, S. et al.，Effects of the multiple O-glycosylation states on antibody recognition of the immunodomminant motif in MUC1 extracellular tandem repeats，Med. Chem. Commun.，2016年，Vol.7，pp.1102-1122

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｋ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉのリンカー－ペイロードコンジュゲートであって

【化1】

式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり；Ｒ_１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ_２はＨ、アルキル基、またはアリール基であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸、α－Ｄ－グルコース、またはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はアミノ酸側鎖であり；Ｚはパラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、オルト－アミノベンジルオキシカルボニル、α-アミノ酸、またはα-アミノ酸のジ、トリまたはテトラペプチドからなる群より選択されるオリゴペプチドであり；Ｄはペイロード分子であり；ならびに、ｍは０または１である、リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項2】

請求項１に記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートであって、式ＩＩＩによるものであり

【化2】

式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子であり、または式ＩＩＩｃによるものであり：

【化3】

式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である、リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項3】

式ＩＩのターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであって、

【化4】

式中、Ｔは抗体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり；Ｒ_１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ_２はＨ、アルキル基、またはアリール基であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸、α－Ｄ－グルコース、またはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はアミノ酸側鎖であり；Ｚはパラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、オルト－アミノベンジルオキシカルボニル、α-アミノ酸、またはα-アミノ酸のジ、トリまたはテトラペプチドからなる群より選択されるオリゴペプチドであり；Ｄはペイロード分子であり；ｍは０または１であり；ならびに、ｎは整数≧１である、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項4】

請求項３に記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであって、式ＩＶによるものであり

【化5】

式中、Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり；Ｄはペイロード分子であり；または
式ＩＶｃによるものであり：

【化6】

式中、Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり；Ｄはペイロード分子である、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項5】

ペイロード分子Ｄは細胞傷害性薬物、免疫調節薬、標識剤、キレーターおよび放射性薬剤からなる群より選択される、請求項１～２のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートまたは請求項３～４のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項6】

Ｄは、ドラスタチン；アウリスタチン；エポチロン；ダウノルビシンおよびドキソルビシン；アルキル化剤、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（商標））；スルホン酸アルキル、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチラメラミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅ）－ホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン、トポテカン；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５、アドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン；クリプトフィシン（クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；デュオカルマイシン、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩ；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、クロランブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、エンジイン抗生物質（カリチアマイシン、カリチアマイシンγ１；ダイネマイシン、ダイネマイシンＡ；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア（ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノミシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ニトマイシン（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－フルオロウラシル）；アンドロゲン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、マイタンシンおよびＮ－グルコシルマイタンシノイド、アンサミトシン、ＤＭ－１、ＤＭ－４；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（Ｔ－２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（タキソテール（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，フランス）；クロランブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体（シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；カペシタビン；タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）；ならびに抗アンドロゲン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ツブリシン；アマニチン、α－アマニチン；ならびに薬学的に許容される塩、酸；ドラスタチン１０；ドラスタチン１５；アウリスタチンＦ；モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０、１５、Ｃ、ＤおよびＨ、モノメチルおよびデスメチルイソドラスタチンＨ；モノメチルおよびデスメチルアウリスタチンＥ、Ｆ、ＥＢ、ＥＦＰ、ＰＹ、ＰＹＥ、ＰＥ、ＰＨＥ、ＴＰ、２－ＡＱおよび６－ＡＱ；マイタンシノイド；Ｎ－グルコシルマイタンシノイド；マイタンシン、アンサミトシン、ＤＭ１（メルタンシンとしても知られている）またはＤＭ４（ＤＭ－４としても知られている）；ダウノルビシン、ドキソルビシン、デトルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン、ピラルビシン、ＰＮＵ－１５９６８２およびＰＮＵ－ＥＤＡ；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、デュオカルマイシンＭＡ、およびＣＣ－１０６５；デュオカルマイシンの合成類似体（アドゼレシン、ビセレシン、カルゼレシン、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩ）；ツブリシン；α－アマニチン；クリプトフィシン；モノメチルアウリスタチンＥ；ＭＭＡＵ；モノメチルアウリスタチンＦ、ＷまたはＭ；ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡおよびＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シビロマイシン、トママイシン、およびＰＢＤ二量体からなる群より選択される細胞傷害性薬物である、請求項１～２、５のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートまたは請求項３～５のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項7】

Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンおよびチロシンの側鎖からなる群より選択される、請求項１～２、５～６のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートまたは請求項３～６のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項8】

Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖からなる群より選択される、請求項１～２、５～７のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートまたは請求項３～７のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項9】

Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり、Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり、Ｒ_３はセリンの側鎖であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
前記リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式Ｖによるマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり

【化7】

Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；または
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である；
請求項１～２、５～８のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項10】

Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり、Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり、Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；または
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ _３ はセリンの側鎖であり；Ｒ _２ はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ _１ はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である；
請求項３～８のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項11】

前記ターゲティングユニットは抗体である、請求項３～８、１０のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項12】

前記抗体は、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エピラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンからなる群より選択され、または前記抗体は抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ルイスｙ抗体および抗ＣＤ２０抗体からなる群より選択される、請求項１１に記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項13】

ｎは１～２０である、請求項３～８、１０～１２のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項14】

Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
Ｔは抗体であり；ｎは１～２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり

【化8】

式中、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは１～２０であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは５であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは６であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは７であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは８であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは５であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは６であり；
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは７であり；または
前記ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩによるものであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは８である、
請求項３～８、１０～１３のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【請求項15】

請求項１～２、５～９のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートを抗体に、リンカーを介してコンジュゲートさせることを含む、請求項３～８、１０～１４のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを調製するための方法。

【請求項16】

請求項１～２、５～９のいずれかに記載のリンカー－ペイロードコンジュゲートまたは請求項３～８、１０～１４のいずれかに記載のターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは請求項１５に記載の方法により入手することができるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含む、医薬組成物。

【請求項17】

医薬品として使用するための、または癌の治療において使用するための請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記癌は、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、多剤耐性癌、神経膠腫、メラノーマおよび精巣癌からなる群より選択される、請求項１７に記載の使用のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はリンカー、リンカー－ペイロードコンジュゲート、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート、これらを調製するための方法、医薬組成物ならびに腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法に関する。

【発明の概要】

【0002】

リンカー－ペイロードコンジュゲートは請求項１で提示されるものにより特徴付けられる。

【0003】

ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは請求項３で提示されるものにより特徴付けられる。

【0004】

ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを調製するための方法は請求項２１で提示されるものにより特徴付けられる。

【0005】

医薬組成物は請求項２２で提示されるものにより特徴付けられる。

【0006】

医薬品として使用する、または癌の治療において使用するための医薬組成物は請求項２３で提示されるものにより特徴付けられる。

【0007】

ヒトまたは動物において、腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法は請求項２４で提示されるものにより特徴付けられる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢ－ＭＭＡＵのマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析を示す。［Ｍ＋Ｎａ］^＋イオンについてｍ／ｚ１６０６．９５５で、および［Ｍ－Ｈ＋２Ｎａ］^＋イオンについてｍ／ｚ１６２８．９７９で観察されたシグナルは、リンカー－薬物コンジュゲートの成功した調製を証明する。

【図2】約８の薬物対抗体（ＤＡＲ）比（ＤＡＲ＝８）を有するうまく調製されたトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢ－ＭＭＡＵコンジュゲートのＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析を示す。観察されたシグナル：ｍ／ｚ２３４５１．３１２の軽鎖；ｍ／ｚ２５０２８．５７０の軽鎖＋１リンカー－薬物コンジュゲート；ｍ／ｚ２５２４２．０２５のＦａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素切断重鎖Ｆｃフラグメント（ＰＡＰＥＬＬＧ配列後に切断された、ＦＧ０グリカンを有し、Ｃ末端リジンを有さないフラグメントに対応する）、およびｍ／ｚ２５４０１．８０１（ＦＧ１グリカンを有し、Ｃ末端リジンを有さないフラグメントに対応する）；ｍ／ｚ３０１４３．５４８のＦａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素切断重鎖Ｆｃフラグメント（３リンカー－ＭＭＡＵコンジュゲートを有するフラグメントに対応する）。

【図3】ネイキッド抗体トラスツズマブ、ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲートおよび標準Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを使用して調製したＤＡＲ＝８マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＵコンジュゲートの重ね合わせたＨＩＣ ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵ（ＤＡＲ＝７．８）の溶出位置は６．２ｍｌであり（５．３ｍｌのトラスツズマブに匹敵）、８．８ｍｌで溶出するマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵ（ＤＡＲ＝８）よりも、著しくより親水性であることを示す。

【図4】段階希釈のトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝７．８；実線および黒丸）およびトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８；点線および白丸）のＨＥＲ２＋ＳＫＯＶ－３卵巣癌細胞に対する細胞毒性を示す。どちらのＡＤＣも１００ｐＭ未満のＩＣ５０で細胞毒性を有し、、トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲートはＡＤＣとして非常に活性であったこと、およびリンカーが癌細胞内で効果的に切断されたことが示された。

【図5】マウスにおけるコンジュゲートの薬物動態を示す。４匹のマウスの群に、トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ；白四角）、トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＡＲ＝８；黒丸）またはトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８；黒三角）のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内投与した。物質の量を示された時点でＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。ｙ軸は、注射後５分でのそれらの初期値と比較した各試験物質の相対量を示す（元の％）。

【図6】ＳＫＯＶ－３卵巣癌細胞における細胞毒性アッセイにより証明されるように、Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）リンカー切断の有効性は、ＡＤＣの標的細胞中へのインターナリゼーション後のＶａｌ－Ｃｉｔリンカー切断に匹敵したことを示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明はペイロード分子にコンジュゲートされるリンカーを提供する。一実施形態では、本発明は切断可能な親水基を含む切断可能な親水性リンカーを提供する。

【0010】

リンカー内での切断可能な親水基の存在はいくつかの利点を提供することができ、例えば、ｉ）最終生成物のより高い水溶性、ｉｉ）水溶液中での凝集に対するより高い抵抗性、ｉｉｉ）１分子の細胞バインダあたりより高い数のペイロード分子を連結させる能力、ｉｖ）より高いインビボ安定性、よって、ｖ）標的に対する改善された有効性およびｖｉ）非標的細胞および組織に対する改善された安全性の両方である。

【0011】

本発明の一実施形態では、リンカー中の切断可能な親水基の存在は、コンジュゲートがその標的に到達する前でのリンカーの早期切断を防止することができ、これはさらに、上で指名された利点に寄与する。

【0012】

一実施形態では、リンカー中の親水基の存在は、コンジュゲートの薬物動態を改善し、そのインビボ暴露改善し、これはさらに、上で指名された利点に寄与し得る。

【0013】

この状況では、「リンカー」という用語は、ＤおよびＴを含まず、かつｍは０である式ＩおよびＩＩにより表される分子の部分または一部を示す、またはＤおよびＴを含まず、かつｍは１である式ＩおよびＩＩにより表される分子の部分または一部を示すと理解されるべきである。

【0014】

本発明は式Ｉのリンカー－ペイロードコンジュゲートを提供し

【化1】

式中、Ｘは存在しないか、またはスペーサ基であり；Ｒ_１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ_２はＨ、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物であり；Ｙは親水基であり；Ｒ_３はアミノ酸側鎖であり；Ｚは存在しないか、または自壊性基であり；Ｄはペイロード分子であり；ならびに、ｍは０または１である。

【0015】

本発明はさらに、式ＩＩのターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを提供し

【化2】

式中、Ｔはターゲティングユニットであり；Ｘは存在しないか、またはスペーサ基であり；Ｒ_１はアミノ酸側鎖であり；Ｒ_２はＨ、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物であり；Ｙは親水基であり；Ｒ_３はアミノ酸側鎖であり；Ｚは存在しないか、または自壊性基であり；Ｄはペイロード分子であり；ｍは０または１であり；ならびに、ｎは整数≧１である。

【0016】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0017】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0018】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0019】

一実施形態では、ｎは５である。

【0020】

一実施形態では、ｎは６である。

【0021】

一実施形態では、ｎは７である。

【0022】

一実施形態では、ｎは８である。

【0023】

一実施形態では、ｎは９である。

【0024】

本発明はさらに、式ＩＩＩのターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを提供し

【化3】

式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。

【0025】

本発明はさらに、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃおよび式ＩＩＩｄのリンカー－ペイロードコンジュゲートを提供し：

【化4】

【化5】

【化6】

式中、Ｘはマレイミドまたはアジド－反応基を含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。

【0026】

本発明はさらに、式ＩＶのターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを提供し

【化7】

式中、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり、またはｎは６、７、もしくは８であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり；およびＤはペイロード分子である。

【0027】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0028】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0029】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0030】

一実施形態では、ｎは５である。

【0031】

一実施形態では、ｎは６である。

【0032】

一実施形態では、ｎは７である。

【0033】

一実施形態では、ｎは８である。

【0034】

一実施形態では、ｎは９である。

【0035】

本発明はさらに、式ＩＶｂ、式ＩＶｃおよび式ＩＶｄのターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを提供し：

【化8】

【化9】

【化10】

式中、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり、またはｎは６、７、もしくは８であり、またはｎは２もしくは４であり；Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり、あるいはＸは、１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むスペーサ基であり；およびＤはペイロード分子である。

【0036】

本発明はさらに、式Ｖのリンカー－ペイロードコンジュゲートを提供する。

【0037】

当業者であれば、式ＩＩで表されるターゲティングユニットまたはスペーサに連結されるリンカー－ペイロードコンジュゲート部分は式Ｉにより表されるものと本質的に同じであることを認識するであろう。ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートでは、ターゲティングユニット、Ｔ、およびペイロード、Ｄはリンカーの２つの端で反応しており（Ｘおよび／またはＹなし）、またはリンカーのＸおよび／またはＹと反応している。本発明によるリンカーを使用すると、１つ以上のペイロード分子をターゲティングユニットに導入することができる。親水基Ｙを含む本発明による親水性リンカーを使用すると、より高い数のペイロード分子を導入することができる。

【0038】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式Ｔ－Ｘ－Ｌ－Ｚ－Ｄを有するものとして表すことができ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、およびＤは、式ＩおよびＩＩにおいて表される通りであり、Ｌは本発明のリンカーである。

【0039】

一実施形態では、Ｙはサッカライド、リン酸エステル、硫酸エステル、リン酸ジエステルおよびホスホネートからなる群より選択される。

【0040】

一実施形態では、Ｙはサッカライドである。

【0041】

「サッカライド」という用語は、単一の単糖部分もしくはモノサッカライドまたはそれらの誘導体、ならびに二糖、オリゴ糖、および多糖を形成するために共有結合により連結される２つ以上の単糖部分またはモノサッカライドの組み合わせを示すと理解されるべきである。

【0042】

「モノサッカライド」という用語はトリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトースまたはノノースを含むと理解されるべきである。化学構造内のヒドロキシル基の１つまたはいくつかは、他の基、例えば水素、アミノ、アミン、アシルアミド、アセチルアミド、ハロゲン、メルカプト、アシル、アセチル、リン酸もしくは硫酸エステル、などと置き換えることができ；サッカライドはまた、カルボキシル、カルボニル、ヘミアセタール、アセタールおよびチオ基などの他の官能基を含むことができる。モノサッカライドは、下記を含むが、それらに限定はされない群から選択することができる：単純アルドース、例えばグリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースおよびマンノヘプツロース；単純ケトース、例えばジヒドロキシアセトン、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトースおよびセドヘプツロース；デオキシ糖、例えばフコース、２－デオキシグルコース、２－デオキシリボースおよびラムノース；シアル酸、例えばケトデオキシノヌロソン酸、Ｎ－アセチルノイラミン酸および９－Ｏ－アセチル－Ｎ－アセチルノイラミン酸；ウロン酸、例えばグルクロン酸、ガラクツロン酸およびイズロン酸；アミノ糖、例えば２－アミノ－２－デオキシガラクトースおよび２－アミノ－２－デオキシグルコース；アシルアミノ糖、例えば２－アセトアミド－２－デオキシガラクトース、２－アセトアミド－２－デオキシグルコースおよびＮ－グリコリルノイラミン酸；リン酸化および硫酸化糖、例えば６－ホスホマンノース、６－スルホ－Ｎ－アセチルグルコサミンおよび３－スルホガラクトース；ならびにそれらの誘導体および修飾物。モノサッカライドはまた、非還元炭水化物、例えばイノシトールもしくはアルジトールまたはそれらの誘導体とすることができる。

【0043】

本発明によるサッカライドおよびモノサッカライドはＤ－またはＬ－配置；鎖式、ピラノースまたはフラノース形態；αまたはβアノマー；およびそれらの任意の組み合わせであってもよい。

【0044】

「オリゴ糖」という用語は、２～約２０の範囲の重合度を有するグリコシド結合により一緒に連結される２つまたはいくつかのモノサッカライドから構成されるサッカライドを示すと理解されるべきである。「オリゴ糖」という用語は、分枝、直鎖または環状のいずれかであり得るヘテロおよびホモポリマーを示すと理解されるべきである。一実施形態では、オリゴ糖は、還元末端のサッカライドが実のところ還元糖であるかどうかに関係なく、還元末端および非還元末端を有する。

【0045】

「二糖」という用語は、グリコシド結合により一緒に連結される２つのモノサッカライドから構成されるオリゴ糖を示すと理解されるべきである。二糖の例としては、ラクトース、Ｎ－アセチルラクトサミン、ガラクトビオース、マルトース、イソマルトースおよびセロビオースが挙げられるが、それらに限定されない。

【0046】

「三糖」という用語は、グリコシド結合により一緒に連結される３つのモノサッカライドから構成されるサッカライドを示すと理解されるべきである。三糖の例としては、マルトトリオース、シアリルラクトース、グロボ三糖、ラクト－Ｎ－トリオースおよびガングリオトリオースが挙げられるが、それらに限定されない。

【0047】

一実施形態では、サッカライドはモノサッカライド、二糖、三糖またはオリゴ糖である。

【0048】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－ガラクトース、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン、β－Ｄ－グルクロン酸、α－Ｌ－イズロン酸、α－Ｄ－ガラクトース、α－Ｄ－グルコース、β－Ｄ－グルコース、α－Ｄ－マンノース、β－Ｄ－マンノース、α－Ｌ－フコース、β－Ｄ－キシロース、ノイラミン酸またはそれらの任意の類似体または修飾物を含む。

【0049】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－ガラクトース、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン、β－Ｄ－グルクロン酸、α－Ｌ－イズロン酸、α－Ｄ－ガラクトース、α－Ｄ－グルコース、β－Ｄ－グルコース、α－Ｄ－マンノース、β－Ｄ－マンノース、α－Ｌ－フコース、β－Ｄ－キシロース、ノイラミン酸またはそれらの任意の類似体または修飾物から構成される。

【0050】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－グルコース、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン、β－Ｄ－グルクロン酸またはα－Ｌ－フコースから構成される。

【0051】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－グルコースを含む。

【0052】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－グルコースから構成される。

【0053】

一実施形態では、修飾物は、モノサッカライドの硫酸、リン酸、カルボキシル、アミノ、またはＯ－アセチル修飾物である。

【0054】

「類似体」または「に類似する」という用語は、類似体または類似モノサッカライドが、それが類似するモノサッカライドと同じ酵素により切断可能であると理解されるべきである。

【0055】

「修飾物」または「モノサッカライドの修飾物」という用語は、修飾物はモノサッカライドの官能基または原子の置換の結果得られるモノサッカライドの共有結合的修飾物であると理解されるべきである。

【0056】

一実施形態では、修飾物は硫酸、リン酸、カルボキシル、アミノ、およびＯ－アセチル修飾物の群から選択される。

【0057】

一実施形態では、Ｙは酵素により切断可能である。

【0058】

一実施形態では、Ｙは酵素、例えば、細胞内酵素、リソソーム酵素または細胞質酵素により切断可能である。

【0059】

一実施形態では、切断可能な親水基Ｙはサッカライドであり、酵素により切断可能である。

【0060】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－グルコース、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン、β－Ｄ－グルクロン酸またはα－Ｌ－フコースである。

【0061】

一実施形態では、サッカライドはβ－Ｄ－グルコースである。

【0062】

一実施形態では、酵素は細胞内酵素、リソソーム酵素または細胞質酵素である。

【0063】

一実施形態では、細胞内酵素はグルコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、グルクロニダーゼまたはフコシダーゼである。

【0064】

一実施形態では、リソソーム酵素はグルコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、グルクロニダーゼまたはフコシダーゼである。

【0065】

一実施形態では、リソソーム酵素はβ－グルコシダーゼである。

【0066】

一実施形態では、細胞質酵素はグルコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、グルクロニダーゼまたはフコシダーゼである。

【0067】

一実施形態では、β－Ｄ－グルコースなどのサッカライドは、リソソーム酵素または細胞内酵素により切断可能である。この本実施形態は、リソソーム酵素または細胞内酵素は細胞内でサッカライドを除去し得るという有用性を有する。当業者は生化学文献に基づき、リソソーム酵素または細胞内酵素により切断可能であるサッカライドを選択することができ；異なる特異性を有する様々なそのような酵素が知られている。

【0068】

一実施形態では、リソソーム酵素または細胞内酵素は、細胞内でサッカライド全体を除去することができる。

【0069】

一実施形態では、サッカライドのグリコシド結合の１つ以上は、中性ｐＨにおいて、および／または血清中で本質的に安定である。

【0070】

一実施形態では、サッカライドの全てのグリコシド結合は、中性ｐＨにおいて、および／または血清中で本質的に安定である。

【0071】

一実施形態では、サッカライドのグリコシド結合の１つ以上は、細胞の外側の腫瘍微小環境において切断可能である。本実施形態は、サッカライドは、正常組織内よりも腫瘍内でより効率的に除去され得、分子は、正常細胞よりも癌細胞により、より効率的に取り込まれ得るという追加された有用性を有する。

【0072】

一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがグリコシダーゼ酵素により切断される前、ペプチダーゼによる切断からリンカーを保護する。

【0073】

一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがβ－グルコシダーゼにより切断される前、ペプチダーゼによる切断からリンカーを保護するβ－Ｄ－グルコースである。

【0074】

一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがグリコシダーゼ酵素により切断される前、カテプシンによる切断からリンカーを保護する。

【0075】

一実施形態では、サッカライドは、サッカライドがβ－グルコシダーゼにより切断される前、カテプシンによる切断からリンカーを保護するβ－Ｄ－グルコースである。

【0076】

一実施形態では、リソソーム酵素または細胞内酵素はβ－ガラクトシダーゼ、β－ヘキソサミニダーゼ、α－Ｎ－アセチルガラクトサミニダーゼ、β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、β－グルクロニダーゼ、α－Ｌ－イズロニダーゼ、α－ガラクトシダーゼ、α－グルコシダーゼ、β－グルコシダーゼ、α－マンノシダーゼ、β－マンノシダーゼ、α－フコシダーゼ、β－キシロシダーゼおよびノイラミニダーゼからなる群より選択される。

【0077】

一実施形態では、ヒトグリコヒドラーゼはβ－ガラクトシダーゼ、β－ヘキソサミニダーゼ、α－Ｎ－アセチルガラクトサミニダーゼ、β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、β－グルクロニダーゼ、α－Ｌ－イズロニダーゼ、α－ガラクトシダーゼ、α－グルコシダーゼ、β－グルコシダーゼ、α－マンノシダーゼ、β－マンノシダーゼ、α－フコシダーゼ、β－キシロシダーゼおよびノイラミニダーゼからなる群より選択される。

【0078】

一実施形態では、Ｙはリン酸エステルである。

【0079】

一実施形態では、Ｙは硫酸エステルである。

【0080】

一実施形態では、Ｙはリン酸ジエステルである。

【0081】

一実施形態では、リン酸ジエステルはピロホスフェート、Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。

【0082】

一実施形態では、リン酸ジエステルはＯ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＲおよびＯ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒの群から選択される置換ピロホスフェートであり、ＲはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒ、ＣＨ_３、アルキル基およびアリール基の群から選択される。一実施形態では、アルキル基はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。一実施形態では、アリール基はベンジルである。

【0083】

一実施形態では、Ｙはホスホネートである。

【0084】

一実施形態では、ホスホネートはビスホスホネート、Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－ＣＨ_２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。

【0085】

一実施形態では、ホスホネートは、Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－ＣＨ_２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＲおよびＯ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－ＣＨ_２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒの群から選択される置換ビスホスホネートであり、ＲはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒ、ＣＨ_３、アルキル基およびアリール基の群から選択される。一実施形態では、アルキル基はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。一実施形態では、アリール基はベンジルである。

【0086】

本発明によるリン酸ジエステルおよびビスホスホネート基は、Ｙａｔｅｓ ａｎｄ Ｆｉｅｄｌｅｒ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６，１１，１０６６－１０７３に記載されるように調製することができ、保護された修飾アミノ酸、例えば保護されたリン酸ジエステル修飾、または保護されたビスホスホネート修飾セリンビルディングブロックとして、標準ペプチド合成化学に組み入れることができ本発明によるリンカー部分が生成される。

【0087】

一実施形態では、切断可能な親水基Ｙは、Ｙがコンジュゲートから最初に切断されて除去されるまで、ペイロードＤをコンジュゲートから遊離させないようにエンドペプチダーゼを阻害する。

【0088】

一実施形態では、Ｒ_３はアミノ酸の側鎖である。

【0089】

一実施形態では、Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖である。

【0090】

一実施形態では、Ｒ_３はセリンの側鎖である。

【0091】

本明細書では、「アミノ酸側鎖」は、α－アミノ酸および非α－アミノ酸を含むα－アミノ酸のα－炭素に結合された一価水素または非水素置換基を示す。例示的なアミノ酸側鎖としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、およびシトルリンのα－炭素置換基が挙げられるが、それらに限定されない。

【0092】

本発明によるアミノ酸はＬ－またはＤ－配置；遊離アミノ酸またはアミノ酸残基形態；およびそれらの任意の組み合わせであり得る。

【0093】

一実施形態では、Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３、アルキル基、アリール基、またはハロゲン化物である。

【0094】

一実施形態では、Ｒ_２はＨである。

【0095】

一実施形態では、Ｒ_２はＣＨ_３である。

【0096】

一実施形態では、Ｒ_２はハロゲン化物である。

【0097】

一実施形態では、ハロゲン化物はＦ、ＣｌまたはＩである。

【0098】

一実施形態では、Ｒ_２はアルキル基である。

【0099】

「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和もしくは不飽和炭化水素を示すと理解されるべきである（例えば、「Ｃ_１－Ｃ_８アルキル」は１～８個の炭素原子を有するアルキル基を示す）。炭素原子の数が指示されない場合、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する。代表的な「Ｃ_１－Ｃ_８アルキル」基としては、下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：メチル（Ｍｅ、ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、イソブチル、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、および３，３－ジメチル－２－ブチル（ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３）。アルキル基は、非置換とすることができ、または１つ以上の基、例えば、限定はされないが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、アリール、ＣＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＮＨＣＯＲ’、ＳＨ、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯＲ’、ＯＳＯ_２ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ハロゲン、Ｎ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＮＨＣＯ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）またはＣＮで置換することができ、各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルまたはアリールのいずれかである。「アルキル」という用語はまた、１－１８個の炭素原子を有する、２つの水素原子の、親アルカンの同じかまたは、２つの異なる炭素原子からの除去により誘導された、２つの一価ラジカル中心を有する、アルキレン、飽和、分枝もしくは直鎖もしくは環状炭化水素ラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なそのようなアルキレンとしては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：メチレン（ＣＨ_２）１，２－エチル（ＣＨ_２ＣＨ_２）、１，３－プロピル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、１，４－ブチル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、など。「アルキル」という用語はまた、以下で記載される、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルラジカルを示すと理解されるべきである。

【0100】

「アリールアルキル」という用語は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ^３炭素原子に結合された水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環状アルキルラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なアリールアルキル基としては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル、など。アリールアルキル基は６～２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は１～６個の炭素原子であり、アリール部分は５～１４個の炭素原子である。

【0101】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ^３炭素原子に結合された水素原子の１つが、がヘテロアリールラジカルで置き換えられている非環状アルキルラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なヘテロアリールアルキル基としては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：２－ベンズイミダゾリルメチル、２－フリルエチル、など。ヘテロアリールアルキル基は６～２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は１～６個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は５～１４個の環原子であり、典型的には１～３個のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択され、残りが炭素原子である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は３～７個の環員（２～６個の炭素原子）を有する単環または７～１０個の環員（４～９個の炭素原子）を有する二環であってもよく、１～３個のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択され、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系である。

【0102】

「アルキニル」という用語は、ノルマル、第２級、第３級、または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素、ｓｐ三重結合を有するＣ_２－Ｃ_１８炭化水素を示すと理解されるべきである。例としては、アセチレン（Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。「アルキニル」という用語はまた、２－１８個の炭素原子を有する、親アルキンの炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、アルキニレン、不飽和、分枝もしくは直鎖もしくは環状炭化水素ラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なアルキニレンラジカルとしては下記が挙げられる（がそれらに限定されない）：アセチレン（Ｃ≡Ｃ）、プロパルギル（ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ）、および４－ペンチニル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ）。

【0103】

「アルケニル」という用語は、ノルマル、第２級、第３級、または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素、ｓｐ^２二重結合を有するＣ_２－Ｃ_１８炭化水素を示すと理解されるべきである。例としては、エチレンまたはビニル（ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（Ｃ_５Ｈ_７）、および５－ヘキセニル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、それらに限定されない。「アルケニル」という用語はまた、２－１８個の炭素原子を有し、親アルケンの同じかまたは、２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、アルケニレン、不飽和、分枝もしくは直鎖もしくは環状炭化水素ラジカルを示すと理解されるべきである。典型的なアルケニレンラジカルとしては１，２－エチレン（ＣＨ＝ＣＨ）が挙げられるが、それに限定されない。

【0104】

この明細書との関連で、「置換された」という用語は、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキルアリール」などへの形容詞として使用される場合、上記「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「アルキルアリール」または「ヘテロアリール」基が１つ以上の置換基を含むことを示し、これらの置換基としては、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｈ、＝Ｎ－ＯＲｈ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＮＯ、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｈ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｈ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒｈ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ）（ＯＲｉ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ）（ＯＲｉ）、ＯＲｈ、ＮＨＲｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、＋Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｒｊ、Ｓｉ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｒｈ、およびこれらの置換基のチオ誘導体、またはこれらの置換基のプロトン化または脱プロトン化形態が挙げられるが、それらに限定されず、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊはＨおよび任意で置換されたＣ_１－１５アルキル、Ｃ_１－１５ヘテロアルキル、Ｃ_３－１５シクロアルキル、Ｃ_３－１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－１５アリール、またはＣ_４－１５ヘテロアリールまたはそれらの組み合わせから独立して選択され、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊの２つ以上は任意で一緒になり、１つ以上の炭素環または複素環を形成する。

【0105】

「アルキル」という用語は、本明細書では、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素置換基を示し得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、および２－ペンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0106】

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素置換基を示し得る。例としては、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、およびメチルチオエチルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0107】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る飽和もしくは不飽和非芳香族炭素環置換基を示し得る。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエニル、デカリニル、および１，４－シクロヘキサジエニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0108】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている飽和もしくは不飽和非芳香族環状炭化水素置換基を示し得る。例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0109】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている飽和もしくは不飽和非芳香族環状炭化水素置換基を示し得る。例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0110】

「アルキルアリール」という用語は、本明細書では、アルキルに付着されたアリールを示すことができ、アルキルおよびアリールという用語は上記で規定される通りである。例としては、ベンジルおよびエチルベンゼンラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0111】

「アルキル」とは対照的に、例えば「アルキレン」において「－イル」とは対照的に、延長部分「－イレン」は、上記例えば「アルキル」において、１つの共有単結合を介して１つの部分に連結される一価基であることとは対照的に、上記例えば「アルキレン」が、２つの共有単結合または１つの二重結合を介して１つまたは２つの他の部分に連結される二価部分であることを示す。そのため、「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素部分を示すことができ；「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和炭化水素部分を示すことができ；「アリーレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る炭素環式芳香族部分を示すことができ；「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている炭素環式芳香族部分を示すことができ；「シクロアルキレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る飽和もしくは不飽和非芳香族炭素環部分を示すことができ；「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている飽和もしくは不飽和非芳香族環状炭化水素部分を示すことができる。例示的な二価部分としては、１つの水素原子が除去されている上記一価基について与えられた例が挙げられる。

【0112】

「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、「ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」、などにおける接頭辞「ポリ」は、２つ以上のそのような「－イレン」部分、例えば、アルキレン部分が一緒になり、隣接部分のための１つ以上の付着部位を含む分枝もしくは非分枝多価部分を形成することを示す。

【0113】

一実施形態では、アルキル基は非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルまたはアルケニルである。

【0114】

一実施形態では、Ｒ_２はアリール基である。

【0115】

「アリール」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得る炭素環式芳香族置換基を示し得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0116】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、１つの環または一緒に縮合された２つ以上の環から構成され得、環の１つ中の少なくとも１つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている炭素環式芳香族置換基を示し得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、およびキノリニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0117】

開示のある一定のリンカーはキラル中心または二重結合を有し；任意の組成物における、鏡像異性体、ジアステレオマー、および２つ以上の異性体の幾何混合物、ならびに個々の異性体が本開示の範囲内に包含される。

【0118】

一実施形態では、アリール基はアリールまたはヘテロアリールである。

【0119】

一実施形態では、ｍは０である。

【0120】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり、Ｒ_３はアミノ酸の側鎖である。

【0121】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり、Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖である。

【0122】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり、Ｒ_３はセリンの側鎖である。

【0123】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ_２はＨである。

【0124】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨである。

【0125】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨである。

【0126】

一実施形態では、ｍは１である。

【0127】

一実施形態では、Ｒ_１はアミノ酸側鎖である。

【0128】

一実施形態では、Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択される。

【0129】

一実施形態では、Ｒ_１はバリン、フェニルアラニンおよびアラニンの側鎖の群から選択される。

【0130】

一実施形態では、Ｒ_１はバリンの側鎖である。

【0131】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択される。

【0132】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択される。

【0133】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖である。

【0134】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖である。

【0135】

一実施形態では、Ｚは存在しない。

【0136】

一実施形態では、Ｚは自壊性基を含む。

【0137】

一実施形態では、Ｚは、本発明のリンカーとペイロード分子を連結させる自壊性基を含む。「自壊性」という用語は、共有結合により、化学部分を一緒に（例えばＭＭＡＵを本発明のリンカーに）連結させることができ、リンカーの残りへのその結合が切断された場合、例えばＭＭＡＵまたは細胞傷害性薬物から、自然に分離する官能性化学部分を示す。

【0138】

一実施形態では、自壊性基はパラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、オルト－アミノベンジルオキシカルボニル、α－アミノ酸およびオリゴペプチドである。一実施形態では、オリゴペプチドは、α－アミノ酸のジ、トリ、またはテトラペプチドである。上記基は、リンカーが酵素により切断された後、コンジュゲートからそれ自体を自然に切断することができる。

【0139】

一実施形態では、自壊性基はパラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）基である。

【0140】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣである。

【0141】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣである。

【0142】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣである。

【0143】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣである。

【0144】

一実施形態では、Ｄは細胞傷害性薬物、免疫調節薬、標識剤、キレーターおよび放射性薬剤からなる群より選択される。

【0145】

一実施形態では、免疫調節薬はコルチコステロイド、例えばコルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾンおよびデオキシコルチコステロン、またはそれらの類似体；ならびにサリドマイド、レナリドミド（ＣＣ－５０１３）、ＣＣ－４０４７、またはそれらの類似体の群から選択される。

【0146】

一実施形態では、標識剤は蛍光標識、磁気標識および同位体標識の群から選択される。

【0147】

一実施形態では、キレーターはＮＯＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＲＡＰおよび類似キレーターの群から選択される。

【0148】

一実施形態では、放射性薬剤は、酸素、窒素、鉄、炭素、またはガリウム、^４３Ｋ、^５２Ｆｅ、^５７Ｃｏ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１３２Ｉ、または^９９Ｔｃの陽電子放射体の群から選択される。

【0149】

一実施形態では、Ｄは、チューブリン－結合剤、チューブリン－破壊剤、アウリスタチン、ＤＮＡ－結合剤およびＤＮＡ－アルキル化および／または架橋剤からなる群より選択される細胞傷害性薬物である。

【0150】

一実施形態では、Ｄはアウリスタチンである。

【0151】

一実施形態では、アウリスタチンは式ＡＳのモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）サッカライドコンジュゲートであり、

【化11】

式中、Ｓはサッカライドである。

【0152】

一実施形態では、サッカライドは、β－Ｄ－ガラクトース、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン、β－Ｄ－グルクロン酸、α－Ｌ－イズロン酸、α－Ｄ－ガラクトース、α－Ｄ－グルコース、β－Ｄ－グルコース、α－Ｄ－マンノース、β－Ｄ－マンノース、α－Ｌ－フコース、β－Ｄ－キシロース、ノイラミン酸およびその任意の類似体または修飾物からなる群より選択されるモノサッカライドを含み、またはこれである。

【0153】

一実施形態では、ＤはモノメチルアウリスタチンＥβ－Ｄ－グルクロニド（ＭＭＡＵ）である。

【化12】

【0154】

一実施形態では、ペイロード分子Ｄはアミン部分を含み、これにより、ペイロード分子は二級または三級アミンを形成するように結合される。

【0155】

この明細書との関連で、「細胞傷害性薬物」という用語は、任意の細胞傷害性薬物または細胞傷害性薬物誘導体を示し得る。これはまた、１つ以上の実施形態によるコンジュゲートの細胞傷害性薬物部分を示すことができ；上記細胞傷害性薬物部分はこの明細書で記載されるように、例えば、本発明のリンカーの付加により修飾され得る。「細胞傷害性薬物」という用語はまた、細胞毒を示し得る。

【0156】

細胞傷害性薬物は、細胞の死という結果になる、または細胞死を誘導する、または何らかの形で細胞生存率を減少させる任意の化合物とすることができる。細胞傷害性薬物は、限定はされないが、下記を含む多くの小分子薬物のいずれかとすることができる：ドラスタチン；アウリスタチン；エポチロン；ダウノルビシンおよびドキソルビシン；アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅ）－ホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（とりわけブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリチアマイシン、とりわけカリチアマイシンγ１；ダイネマイシン、例えばダイネマイシンＡ；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア（ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃ ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノミシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、他のドキソルビシン誘導体、例えばモルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ニトマイシン（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－フルオロウラシル；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびＮ－グルコシルマイタンシノイド、アンサミトシン、ＤＭ－１、ＤＭ－４；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけＴ－２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（タキソテール（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，フランス）；クロランブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；カペシタビン；腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えば、例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）；ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ツブリシン；アマニチン、例えばα－アマニチン；ならびに薬学的に許容される塩、酸；ならびに国際特許公開第ＷＯ／２０１６／００１４８５（その内容はこれによりその全体が組み込まれる）において開示されるような、上記のいずれかのサッカライド誘導体。

【0157】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン、アウリスタチン、ドキソルビシン、ＤＭ１、エピルビシン、デュオカルマイシンまたはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体である。

【0158】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン、アウリスタチン、ドキソルビシン、またはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体である。

【0159】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１０またはそのいずれかの誘導体である。

【0160】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１５またはそのいずれかの誘導体である。

【0161】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はアウリスタチンＦまたはそのいずれかの誘導体である。

【0162】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１０、ドラスタチン１５、またはアウリスタチンＦである。

【0163】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１０である。

【0164】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はドラスタチン１５である。

【0165】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はアウリスタチンＦである。

【0166】

好適なドラスタチンの例としては、モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０、１５、Ｃ、ＤおよびＨ、モノメチルおよびデスメチルイソドラスタチンＨ、ならびにその類似体および誘導体が挙げられる。ドラスタチン１０および１５が、α－アミノ酸的に生じるドラスタチンの中で最も強力な細胞毒である。モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０および１５は、標準ペプチド合成化学による化学合成により調製することができる。

【0167】

使用することができる好適なアウリスタチンの例としては、モノメチルおよびデスメチルアウリスタチンＥ、Ｆ、ＥＢ、ＥＦＰ、ＰＹ、ＰＹＥ、ＰＥ、ＰＨＥ、ＴＰ、２－ＡＱおよび６－ＡＱが挙げられる（がそれらに限定されない）。

【0168】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はダウノルビシンまたはドキソルビシンである。

【0169】

一実施形態では、ルビシンまたはドキソルビシン誘導体はネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）（３’－デアミノ－３’－［２”（Ｓ）－メトキシ－４”－モルホリニル］ドキソルビシン；ＭＭＤＸ）またはその修飾物もしくは誘導体である。

【0170】

一実施形態では、ルビシンまたはドキソルビシン誘導体は３’－デアミノ－３”，４’－アンヒドロ－［２”（Ｓ）－メトキシ－３”（Ｒ）－オキシ－４”－モルホリニル］ドキソルビシン（ＰＮＵ－１５９６８２）またはその修飾物もしくは誘導体である。

【0171】

一実施形態では、ルビシンまたはドキソルビシン誘導体はＰＮＵ－ＥＤＡまたはその修飾物もしくは誘導体であり、

【化13】

【化14】

式中、ＲｘはＸ－Ｌ－Ｚ－抗体であり、Ｌはこの明細書で記載されるリンカーであり、ＸおよびＺはこの明細書で記載される通りである。

【0172】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はマイタンシノイドである。マイタンシノイドはＮ－グルコシルマイタンシノイドであってもよく、

【化15】

式中、ＲｘはＸ－Ｌ－Ｚ－抗体であり、Ｌはこの明細書で記載されるリンカーであり、ＸおよびＺはこの明細書で記載される通りである。

【0173】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はマイタンシン、アンサミトシン、ＤＭ１またはＤＭ４（ＤＭ－４としても知られている）である。

【0174】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はＤＭ１である。ＤＭ１はＤＭ－１およびメルタンシンとしても知られている。

【0175】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はルビシンである。好適なルビシンは、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、デトルビシン、他のドキソルビシン誘導体、例えばモルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン、およびピラルビシンであり得る。

【0176】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はエピルビシンである。

【0177】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はデュオカルマイシンである。好適なデュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｘｉｎ）は、例えばデュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、デュオカルマイシンＭＡ、およびＣＣ－１０６５であり得る。「デュオカルマイシン」という用語は、デュオカルマイシンの合成類似体、例えばアドゼレシン、ビセレシン、カルゼレシン、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩも示すとして理解されるべきである。

【0178】

一実施形態では、細胞傷害性薬物は、ＤＮＡをアルキル化することができるデュオカルマイシンフラグメントを含む。一実施形態では、細胞傷害性薬物は、ＤＮＡをアルキル化することができる２つ以上のデュオカルマイシンフラグメントを含む。一実施形態では、細胞傷害性薬物は、ＤＮＡをアルキル化することができる２つのデュオカルマイシンフラグメントを含む。

【0179】

一実施形態では、デュオカルマイシンは、式ＤＳのデュオカルマイシン－サッカライドコンジュゲートであり、

【化16】

式中、Ｓはサッカライドである。

【0180】

一実施形態では、サッカライドは、β－Ｄ－ガラクトース、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン、β－Ｄ－グルクロン酸、α－Ｌ－イズロン酸、α－Ｄ－ガラクトース、α－Ｄ－グルコース、β－Ｄ－グルコース、α－Ｄ－マンノース、β－Ｄ－マンノース、α－Ｌ－フコース、β－Ｄ－キシロース、ノイラミン酸およびそれらの任意の類似体または修飾物からなる群より選択されるモノサッカライドを含み、またはこれである。

【0181】

好適なドラスタチンの例としては、モノメチルおよびデスメチルドラスタチン１０、１５、Ｃ、ＤおよびＨ、モノメチルおよびデスメチルイソドラスタチンＨ、ならびにその類似体および誘導体が挙げられる。

【0182】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はツブリシンである。

【0183】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はアマニチン、例えばα－アマニチンである。

【0184】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はクリプトフィシンである。

【0185】

一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＥである。

【0186】

一実施形態では、アウリスタチンはＭＭＡＵである。

【0187】

一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＦ、ＷまたはＭである。

【0188】

一実施形態では、細胞傷害性薬物はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＰＢＤ二量体またはその類似体である。

【0189】

一実施形態では、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＰＢＤ二量体またはその類似体は、天然および合成類似体、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１；マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡおよびＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン；シバノミシン（ＤＣ－１０２）、シビロマイシンおよびトママイシンの群から選択される。

【0190】

一実施形態では、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＰＢＤ二量体またはその類似体は、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ；１５（８）；１－９において記載される非架橋類似体である。

【0191】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0192】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0193】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0194】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0195】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0196】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0197】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0198】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。

【0199】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。

【0200】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。

【0201】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。

【0202】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。

【0203】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。

【0204】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0205】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0206】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0207】

一実施形態では、ｎは５である。

【0208】

一実施形態では、ｎは６である。

【0209】

一実施形態では、ｎは７である。

【0210】

一実施形態では、ｎは８である。

【0211】

一実施形態では、ｎは９である。

【0212】

一実施形態では、Ｘは存在しない。

【0213】

一実施形態では、Ｘはスペーサ基である。

【0214】

スペーサ基は本発明のリンカーをターゲティングユニットに連結させる。一実施形態では、ターゲティングユニットは抗体であり、スペーサ基はリンカーを抗体のアミノ酸側鎖に共有結合により連結させる。一実施形態では、共有結合はアミド結合である。一実施形態では、共有結合はチオエーテル結合である。一実施形態では、抗体のアミノ酸側鎖はシステインの側鎖である。一実施形態では、抗体のアミノ酸側鎖はリジンの側鎖である。

【0215】

一実施形態では、Ｘはアシル基、アルキル基、アリール基、アミノ酸、および生体直交型連結基からなる群より選択される。

【0216】

一実施形態では、スペーサ基はアミド結合により、リンカーの残りにコンジュゲートされたアシル基を含む。

【0217】

一実施形態では、スペーサ基は、アミン結合により、リンカーの残りにコンジュゲートされたアルキル基を含む。

【0218】

一実施形態では、スペーサ基は生体直交型連結基を含む。

【0219】

一実施形態では、スペーサ基は、アジド、アルキン、トリアゾール、マレイミド、チオール、アミン、カルボン酸、アミド、アルケン、エーテル、チオエーテル、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシルアミン、ヘミアセタール、アセタール、ホスフィン、テトラジン、シクロオクテン、ニトロン、イソキサゾリン、ニトリルオキシド、ノルボルネン、オキサノルボルナジエン、テトラゾール、ピラゾリンおよびクアドリシクランからなる群より選択される生体直交型連結基を含む。

【0220】

一実施形態では、生体直交型連結基は１，３－トリアゾールである。

【0221】

一実施形態では、生体直交型連結基は、脂肪族アルキン、例えば、プロパルギル基またはシクロアルキン、例えばＤＢＣＯ、ＤＩＢＯ、シクロノニン、シクロオクチン、などの群から選択されるアルキンである。

【0222】

一実施形態では、生体直交型連結基はアジドである。

【0223】

本明細書およびその実施形態においては、「マレイミド」は、チオエーテル結合によりターゲティングユニットに連結される、未変化のマレイミドおよび加水分解されたマレイミドの両方を示す。一実施形態では、スペーサ基はマレイミド基を含む。

【0224】

一実施形態では、スペーサ基は加水分解されたマレイミド基を含む。

【0225】

一実施形態では、スペーサ基は、チオエーテル結合によりターゲティングユニットに連結されるマレイミド基を含む。

【0226】

一実施形態では、スペーサ基はマレイミドプロピオネートまたはマレイミドヘキサノエート基である。

【0227】

一実施形態では、スペーサ基はチオエーテル結合によりターゲティングユニットに連結される加水分解されたマレイミド基を含む。

【0228】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0229】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0230】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0231】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0232】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0233】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0234】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0235】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0236】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0237】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0238】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0239】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0240】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0241】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0242】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0243】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0244】

一実施形態では、ｎは５である。

【0245】

一実施形態では、ｎは６である。

【0246】

一実施形態では、ｎは７である。

【0247】

一実施形態では、ｎは８である。

【0248】

一実施形態では、ｎは９である。

【0249】

一実施形態では、ターゲティングユニットＴは標的分子に特異的に結合する分子である。本発明との関連で、特異的結合は、ターゲティング分子がその標的に対して、非関連分子よりも合理的により高い結合親和性を有するという意味を有する。特異的結合の一例は抗体のその標的エピトープへの結合である。

【0250】

一実施形態では、ターゲティングユニットＴは標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する分子である。

【0251】

一実施形態では、ターゲティングユニットＴは、小分子量リガンド、レクチン、ペプチド、アプタマー、または抗体である。

【0252】

一実施形態では、ターゲティングユニットＴは抗体である。

【0253】

抗体は、原則として、任意の抗体またはその結合フラグメント、例えばＩｇＧ、ｓｃＦｖ、シングルドメイン抗体、Ｆｖ、ＶＨＨ抗体、ダイアボディ、タンデムダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｂ、ｄＡｂ－Ｆｃ、ｔａＦｖ、ｓｃＤｂ、ｄＡｂ２、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｂｓ（ｓｃＦｖ）４－ＩｇＧ、ｔａＦｖ－Ｆｃ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ－ｓｃＦｖ、Ｄｂ－Ｆｃ、ｓｃＤｂ－Ｆｃ、ｓｃＤｂ－ＣＨ３、またはｄＡｂ－Ｆｃ－ｄＡｂであってもよい。

【0254】

一実施形態では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。この状況では、「ヒト抗体」という用語は、それが当技術分野で一般的に使用されるように、フレームワークおよび相補性決定領域（ＣＤＲ）の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を意味するものと理解されるべきである。この状況では、「ヒト化抗体」という用語は、それが当技術分野で一般的に使用されるように、ヒト起源の抗体のＣＤＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えばマウス、ラットまたはウサギ）のＣＤＲ由来の残基により置き換えられている抗体を意味するものと理解されるべきである。

【0255】

一実施形態では、抗体は細胞表面抗原に結合することができる。

【0256】

一実施形態では、細胞表面抗原は腫瘍抗原および／または癌抗原である。

【0257】

一実施形態では、抗体は、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エピラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンからなる群より選択される。

【0258】

一実施形態では、抗体は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、上皮増殖因子受容体１（ＥＧＦＲ）、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体、ＬＦＡ－１、Ｍａｃ１、ｐ１５０．９５、ＶＬＡ－４、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、α４／β７インテグリン、αｖ／β３インテグリン（そのαまたはβサブユニットのいずれかを含む）（例えば抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８または抗ＣＤ１１ｂ抗体）、組織因子（ＴＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＴＧＦ－β、αインターフェロン（α－ＩＦＮ）、ＩＬ－８、ＩＬ－２受容体、ＩｇＥ、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、癌関連高マンノース型Ｎ－グリカン、血液型抗原Ａｐｏ２、細胞死受容体、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３受容体、肥満（ＯＢ）受容体、ｍｐｌ受容体、ＣＴＬＡ－４、トランスフェリン受容体、ルイスｙ、ＧＤ３およびプロテインＣからなる群より選択される標的分子に結合することができる。

【0259】

一実施形態では、抗体は下記からなる群より選択される：アバゴボマブ、アクトクスマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アニフロルマブ、アポリズマブ、アチヌマブ（ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトリズマブ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ、ベズロトクスマブ、ビマグルマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セデリズマブ、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ、コンシズマブ（ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ）、クレネズマブ、ＣＲ６２６１、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュシジツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エルデルマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エナバツズマブ、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、エピラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレゾリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ゴビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イクルクマブ、イミシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、インテツムマブ、イノリモマブ（ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ（ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レクサツムマブ、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リゲリズマブ（ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ（ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マルジェツキシマブ、マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ（ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナミルマブ（ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オヅリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オナルツズマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パノバクマブ（ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ、ポラツズマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ（ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、キリズマブ、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラムシルマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、ロバツムマブ、ロレヅマブ（ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ（ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セヴィルマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シファリムマブ、シルツキシマブ、シンツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スタムルマブ、スビズマブ（ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、タバルマブ、タカツズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テフィバズマブ、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ（ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バンチクツマブ、バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ（ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ジラリムマブ（ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、２Ｇ１２（抗ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０）、およびゾリモマブ。

【0260】

一実施形態では、抗体は、抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、および抗ＣＤ２０抗体からなる群より選択される。

【0261】

一実施形態では、抗体は抗ＥＧＦＲ抗体である。

【0262】

一実施形態では、抗ＥＧＦＲ１抗体はセツキシマブ、イムガツズマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはザルツムマブである。

【0263】

一実施形態では、抗体は上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体である。

【0264】

一実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体はマルジェツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、および５２０Ｃ９ＸＨ２２である。

【0265】

一実施形態では、抗体は抗ＣＤ２２抗体である。

【0266】

一実施形態では、抗ＣＤ２２抗体はベクツモマブ、モキセツモマブ、エピラツズマブ、イノツズマブ、またはピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）である。

【0267】

一実施形態では、抗体は抗ＣＤ３０抗体である。

【0268】

一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体はブレンツキシマブベドチン（またはブレンツキシマブベドチンの抗体部分）またはイラツムマブである。

【0269】

一実施形態では、抗体は抗ＣＤ３３抗体である。

【0270】

一実施形態では、抗ＣＤ３３抗体はゲムツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａまたはリンツズマブである。

【0271】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0272】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0273】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0274】

一実施形態では、ｎは５である。

【0275】

一実施形態では、ｎは６である。

【0276】

一実施形態では、ｎは７である。

【0277】

一実施形態では、ｎは８である。

【0278】

一実施形態では、ｎは９である。

【0279】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートのｎ、または薬物対抗体比（ＤＡＲ）はＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳを用いて決定され得る。

【0280】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートのｎ、または薬物対抗体比はＥＳＩ－ＭＳを用いて決定され得る。

【0281】

ｎ、または薬物対抗体比を決定するための例示的な方法は、Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｙｉｎ Ｓ，Ｗｕ Ｙ，Ｏｕｙａｎｇ Ｊ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｎａｔｉｖｅ ｎａｎｏｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ－ｔｏ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒａｔｉｏ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｆｅｂ ５；８５（３）：１６９９－１７０４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃ３０２９５９ｐにおいて記載される。

【0282】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はアミノ酸の側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0283】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0284】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0285】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0286】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0287】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0288】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0289】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0290】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0291】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0292】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0293】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0294】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0295】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0296】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0297】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0298】

一実施形態では、ｎは５である。

【0299】

一実施形態では、ｎは６である。

【0300】

一実施形態では、ｎは７である。

【0301】

一実施形態では、ｎは８である。

【0302】

一実施形態では、ｎは９である。

【0303】

一実施形態では、ペイロード分子Ｄおよび抗体は、本発明のリンカーを介して間接的に結合される。

【0304】

一実施形態では、細胞傷害性薬物および抗体は、本発明のリンカーを介して間接的に結合される。

【0305】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0306】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0307】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0308】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0309】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。

【0310】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0311】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0312】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0313】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0314】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンである。

【0315】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0316】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0317】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0318】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0319】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。

【0320】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0321】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0322】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0323】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0324】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0325】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0326】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵである。

【0327】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0328】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0329】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0330】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0331】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0332】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0333】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0334】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0335】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0336】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0337】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0338】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0339】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0340】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0341】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0342】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0343】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0344】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0345】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0346】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0347】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0348】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0349】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0350】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0351】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0352】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0353】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0354】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0355】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0356】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはマレイミドを含むアシル基である。

【0357】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0358】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0359】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0360】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0361】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0362】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0363】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0364】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0365】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0366】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0367】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0368】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0369】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0370】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0371】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0372】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0373】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0374】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0375】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0376】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0377】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0378】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0379】

一実施形態では、Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0380】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0381】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0382】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0383】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0384】

一実施形態では、Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはアジド－反応基を含むアシル基である。

【0385】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0386】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0387】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0388】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0389】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0390】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0391】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0392】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0393】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0394】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0395】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0396】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0397】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0398】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄは細胞傷害性薬物であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0399】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0400】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0401】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0402】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0403】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0404】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0405】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0406】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0407】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0408】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0409】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0410】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0411】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0412】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0413】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0414】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0415】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0416】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0417】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0418】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0419】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0420】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはアウリスタチンであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0421】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0422】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0423】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0424】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0425】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0426】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0427】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0428】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体であり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0429】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0430】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0431】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0432】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0433】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0434】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0435】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0436】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0437】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0438】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0439】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はα－アミノ酸、セリン、スレオニンまたはチロシンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はα－アミノ酸、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン（ｌｅｕｓｉｎｅ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕｓｉｎｅ）、アルギニン、アラニン、リジンおよびグリシンの側鎖の群から選択され；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0440】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0441】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0442】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0443】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0444】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはサッカライドであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0445】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0446】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0447】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＭＭＡＵであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0448】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0449】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0450】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0451】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルコースであり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0452】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0453】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘはチオエーテル結合を介して、抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むアシル基である。

【0454】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；ＺはＰＡＢＣであり；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0455】

一実施形態では、Ｔは抗体であり；ｎは１～約２０であり；Ｙはβ－Ｄ－グルクロン酸であり；Ｒ_３はセリンの側鎖であり；Ｒ_２はＨであり；ｍ＝１であり；Ｒ_１はバリンの側鎖であり；Ｚは存在せず；ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり；Ｘは１，３－トリアゾールを介して抗体中のアジド基に連結されるアジド－反応基を含むアシル基である。

【0456】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0457】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。

【0458】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。

【0459】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはルビシンまたはドキシルビシン（ｄｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体である。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはルビシンまたはドキシルビシン（ｄｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体である。

【0460】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0461】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶｂによるＤＢＣＯ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）－ＰＮＵ－ＥＤＡである

【化17】

【0462】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0463】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。

【0464】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である。

【0465】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。

【0466】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである。

【0467】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＶＩｂによる抗体－ＤＢＣＯ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）－ＰＮＵ－ＥＤＡであり

【化18】

式中、Ｔはアジド基から１，３－トリアゾールを介して連結される抗体であり、ｎは１～約４である。

【0468】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり、Ｔはトラスツズマブである。

【0469】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＭＭＡＵであり、Ｔはトラスツズマブである。

【0470】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＰＮＵ－ＥＤＡであり、Ｔはトラスツズマブである。

【0471】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれである：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート；
Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である、式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＶｂによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート；
ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである、式ＩＶ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃまたは式ＩＶｄによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【0472】

一実施形態では、コンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれである：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＩＩｂによるリンカー－ペイロードコンジュゲート；
Ｄはルビシンまたはドキソルビシン誘導体である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＩＩｂによるリンカー－ペイロードコンジュゲート；
ＤはＰＮＵ－ＥＤＡである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄによるリンカー－ペイロードコンジュゲート。

【0473】

ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは架橋試薬を用いて調製することができる。例えば、システイン、チオールまたはアミン、例えば抗体のリジンなどのＮ末端またはアミノ酸側鎖は、架橋試薬の官能基と結合を形成することができる。

【0474】

本発明によるリンカーは当業者に知られている標準方法により調製することができる。例えば、リンカーの中心アミノ酸およびペプチド基は、標準ペプチド化学および自動化ペプチド化学により調製することができ、合成ペプチドの商業製造業者から注文することができ；サッカライド、硫酸、リン酸、リン酸ジエステルおよびホスホネート基Ｙは、市販の保護されたビルディングブロックからのそれらの合成中または後にアミノ酸およびペプチド基に付加することができる。さらに、自壊性基Ｚおよびスペーサ基Ｘは、アミノ酸およびペプチド基へのアミド結合を形成する標準化学によりアミノ酸およびペプチド基に付加することができる。

【0475】

ターゲティングユニット－ペイロードコンジュゲートを調製するための一般的方法、すなわちペイロードＤおよびターゲティングユニットＴの付加は当業者に知られており、例えば、ＷＯ／２０１６／００１４８５号、ＷＯ／２０１４／０９６５５１号およびＷＯ／２０１４／１７７７７１号に記載される。

【0476】

ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートおよびリンカー－ペイロードコンジュゲートは当技術分野で知られている様々なアッセイにより、それらの物理的／化学的特性および／または生物活性について特徴付けることができ、選択することができる。

【0477】

例えば、コンジュゲートは、公知の方法、例えばＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、ビアコアまたはウエスタンブロットにより、その抗原結合活性について試験することができる。

【0478】

トランスジェニック動物および細胞株は、腫瘍関連抗原および細胞表面受容体の癌の予防的または治療的処置としての可能性を有するコンジュゲートをスクリーニングする際に特に有用である。有用なコンジュゲートについてのスクリーニングは候補コンジュゲートをある範囲の用量にわたってトランスジェニック動物に投与すること、および、様々な時点で、評価される疾患または障害に対するコンジュゲートの効果（複数可）をアッセイすることを含み得る。その代わりに、または加えて、薬物は、妥当な場合、疾患の誘導因子への暴露前またはこれと同時に投与することができる。候補コンジュゲートは連続的に、および個々に、または並行して、中またはハイスループットスクリーニングフォーマット下でスクリーニングされ得る。

【0479】

１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードをターゲティングユニットに、任意でスペーサ基を介してコンジュゲートさせることを含む、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを調製するための方法が開示される。

【0480】

ペイロード分子をターゲティングユニット、例えば、抗体にコンジュゲートさせる多くの方法が知られており、原則として、ペイロードをターゲティングユニットにコンジュゲートさせるのに好適ないずれの方法も使用され得る。１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードは、直接的または間接的に、例えばスペーサ基を介して、抗体などのターゲティングユニットにコンジュゲートされ得る。一実施形態では、１つ以上の実施形態による、マレイミドを含む、リンカー－ペイロードは抗体に、ヒンジ領域シスチンを還元剤で還元し、還元抗体をリンカー－ペイロードと接触させ、チオエーテル結合を形成させることによりコンジュゲートされる。

【0481】

この状況では、抗体は原則として、任意の抗体、特にこの明細書で記載される任意の抗体であってもよい。

【0482】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩにより

【化19】

式中、Ｘはマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。

【0483】

一実施形態では、抗体－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶにより

【化20】

式中、Ｔは抗体であり、ｎは１～約２０であり、Ｘはチオエーテル結合を介して抗体のシステイン側鎖に連結されるマレイミドを含むスペーサ基であり、Ｄはペイロード分子である。

【0484】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0485】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。

【0486】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。

【0487】

一実施形態では、リンカー－ペイロードコンジュゲートは式Ｖによるマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵである

【化21】

【0488】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄは細胞傷害性薬物である。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄは細胞傷害性薬物である。

【0489】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、Ｄはアウリスタチンである。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、Ｄはアウリスタチンである。

【0490】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、ＤはＭＭＡＵである。一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートであり、ＤはＭＭＡＵである。

【0491】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり

【化22】

式中、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは１～約２０である。

【0492】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは５である。

【0493】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは６である。

【0494】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは７である。

【0495】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結される抗体であり、ｎは８である。

【0496】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは５である。

【0497】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは６である。

【0498】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは７である。

【0499】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、式ＶＩによる抗体－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵであり、Ｔはシステイン側鎖からチオエーテル結合を介して連結されるトラスツズマブであり、ｎは８である。

【0500】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0501】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0502】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0503】

一実施形態では、ｎは５である。

【0504】

一実施形態では、ｎは６である。

【0505】

一実施形態では、ｎは７である。

【0506】

一実施形態では、ｎは８である。

【0507】

一実施形態では、ｎは９である。

【0508】

一実施形態では、抗体は抗ＥＧＦＲ１抗体、セツキシマブ、イムガツズマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、マルジェツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、５２０Ｃ９ＸＨ２２、抗ＣＤ２２抗体、ベクツモマブ、モキセツモマブ、エピラツズマブ、イノツズマブ、ピナツズマブ（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ３０抗体、ブレンツキシマブ、イラツムマブ、抗ＣＤ３３抗体、ゲムツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、リンツズマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、ウブリツキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ノフェツモマブおよびイブリツモマブの群から、または抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、および抗ＣＤ２０抗体からなる群より選択される。

【0509】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、Ｄは細胞傷害性薬物であり、Ｔはトラスツズマブである。

【0510】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含み、またはこれであり、ＤはＭＭＡＵであり、Ｔはトラスツズマブである。

【0511】

一実施形態では、ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれであり：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである式ＩＶによるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲート。

【0512】

一実施形態では、コンジュゲートは下記からなる群より選択されるコンジュゲートを含み、またはこれである：
Ｄは細胞傷害性薬物である、式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲート；
Ｄはアウリスタチンである、式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲート；
ＤはＭＭＡＵである、式ＩＩＩによるリンカー－ペイロードコンジュゲート。

【0513】

一実施形態では、ｎは１～約２０、または１～約１５、または１～約１０、または２～１０、または２～６、または２～５、または２～４の範囲にあり；あるいは、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。

【0514】

一実施形態では、ｎは３～約２０、または３～約１５、または３～約１０、または３～約９、または３～約８、または３～約７、または３～約６、または３～５、または３～４の範囲にある。

【0515】

一実施形態では、ｎは４～約２０、または４～約１５、または４～約１０、または４～約９、または４～約８、または４～約７、または４～約６、または４～５の範囲にある。

【0516】

一実施形態では、ｎは５である。

【0517】

一実施形態では、ｎは６である。

【0518】

一実施形態では、ｎは７である。

【0519】

一実施形態では、ｎは８である。

【0520】

一実施形態では、ｎは９である。

【0521】

１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。

【0522】

医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。好適な薬学的に許容される担体の例は当技術分野でよく知られており、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョン、湿潤剤、およびリポソームが挙げられ得る。そのような担体を含む組成物は当技術分野でよく知られた方法により製剤化され得る。医薬組成物は、他の成分、例えばビヒクル、添加物、保存剤、同時に投与される他の医薬組成物、などをさらに含み得る。

【0523】

一実施形態では、医薬組成物は有効量の、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含む。

【0524】

一実施形態では、医薬組成物は有効量の、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含む。

【0525】

一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲートを含む。

【0526】

一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートを含む。

【0527】

ターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートの「治療的有効量」または「有効量」という用語は、癌細胞の増殖を調節する、および／または患者の疾患を治療するための投与レジメンを示すと理解されるべきである。治療的有効量はまた、標準医療テキスト、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００４を参照することにより決定することができる。患者は男性または女性であってもよく、乳幼児、小児または成人であってもよい。

【0528】

「治療」または「治療する」という用語は従来の意味で使用され、疾病または健康異常と闘い、低減させ、減衰させまたは軽減させ、この疾病、例えば、癌疾患などにより損なわれた生活条件を改善する目的で、患者を看病し、世話をし、看護することを意味する。

【0529】

一実施形態では、医薬組成物は、例えば経口、非経口、経皮、腔内、動脈内、くも膜下腔内および／または鼻腔内投与のための、または組織への直接注入のための組成物を含む。医薬組成物の投与は様々な方法で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、局所または皮内投与により実施され得る。

【0530】

医薬品として使用するための、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物が開示される。

【0531】

医薬品として使用するための、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲートが開示される。

【0532】

癌の治療において使用するための、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物が開示される。

【0533】

癌の治療において使用するための、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲートが開示される。

【0534】

一実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、多剤耐性癌、神経膠腫、メラノーマおよび精巣癌からなる群より選択される。

【0535】

ヒトまたは動物において、腫瘍細胞の増殖を治療および／もしくは調節する、かつ／または腫瘍細胞を予防する方法が開示され、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトまたは動物に有効量で投与される。

【0536】

一実施形態では、腫瘍細胞は白血病細胞、リンパ腫細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、頭頸部癌細胞、多剤耐性癌細胞、および精巣癌細胞からなる群より選択される。

【0537】

ヒトにおいて癌を治療する方法が開示され、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトに有効量で投与される。

【0538】

一実施形態では、有効量は治療的有効量である。

【0539】

一実施形態では、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトに治療的有効量で静脈内投与される。

【0540】

一実施形態では、１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲート、１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートまたは１つ以上の実施形態による医薬組成物がヒトに治療的有効量で腫瘍内投与される。

【0541】

一実施形態では、癌は、頭頸部癌、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、多剤耐性癌および精巣癌からなる群より選択される。

【0542】

前に記載される発明の実施形態は互いとの任意の組み合わせで使用され得る。いくつかの実施形態は一緒に組み合わせることができ、発明のさらなる実施形態が形成される。発明が関連する生成物または方法は前に記載される発明の実施形態の少なくとも１つを含み得る。

【0543】

１つ以上の実施形態によるリンカー－ペイロードコンジュゲートおよび１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは多くの有利な特性を有し得る。

【0544】

切断可能な親水基の存在は、他の比較的水溶性が低いリンカーを、水溶液および生理溶液中でより可溶性にする。改善された溶解度はまた、血清中でのターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートの保持を改善する。それはまた、標的にされる細胞における高い取り込み、ならびに、標的にされない細胞および器官における低い取り込みを有し得る。

【0545】

１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、リソソーム酵素および細胞内酵素の活性が存在しない、または低い場合、より毒性が低い。癌細胞は典型的には、リソソーム酵素および／または細胞内酵素の高い活性を示すので、毒性ペイロード部分は、非癌細胞と比べて癌細胞において優先的に放出される。

【0546】

コンジュゲートは低抗原性を有する。

【0547】

１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートはまた、良好な薬物動態を示す。それは血液中での好適な保持、標的にされる細胞における高い取り込み、ならびに標的にされない細胞および器官における低い取り込みを有する。

【0548】

１つ以上の実施形態によるターゲティングユニット－リンカー－ペイロードコンジュゲートは、製造中または生理的条件において、例えば、血液、血清、血漿もしくは組織中で、化学または生化学分解に対して十分安定である。

【0549】

実施例
以下に、本発明についてより詳細に記載する。実施形態を詳細に参照し、その実施例について添付の図面において説明する。下記説明は、当業者がその開示に基づいて発明を利用することができるように詳細にいくつかの実施形態を開示する。本明細書に基づいて当業者には多くの工程が明らかであるため、実施形態の全ての工程が詳細に記載されているとは限らない。

【0550】

実施例１．Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ４）－ＰＡＢＣ－（β－Ｄ－グルクロニル）－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＵ）の合成

【化23】

２．４ｍｇ（２．８μｍｏｌ）のβ－Ｄ－グルクロニル－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＵ；Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ、ＵＳＡ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１００μｌ）、１．９モル過剰のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ_４）－ＰＡＢＣ－パラニトロフェニル、３μｌの０．５Ｍ（１．５μｍｏｌ）ＨＯＢｔおよび１２μｌ（６８μｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を一晩室温で攪拌した。Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ_４）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵをＨＰＬＣによりＣ１８逆相カラムを用いて精製した。生成物画分のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析は、予想される質量を示した（ｍ／ｚ１８０３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

【0551】

実施例２．マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－（β－グルクロニル）－モノメチル－アウリスタチンＥの合成

【化24】

Ｆｍｏｃおよびアセチル保護基をＦｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＯＡｃ_４）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵから除去した後、６００ｎｍｏｌの得られたＶａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵを、一晩室温で、３μｍｏｌのＥＭＣＳ（Ｎ－ε－マレミドカプロイル－オキシスクシンイミドエステル、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）と、ＤＩＰＥＡの存在下、ＤＭＦ中で反応させた。うまく調製され、ＨＰＬＣ－精製された生成物をマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析を用いて分析すると、［Ｍ＋Ｎａ］^＋イオンに対するｍ／ｚ１６０６．９５５で、ならびに［Ｍ－Ｈ＋２Ｎａ］^＋に対するｍ／ｚ１６２８．９７９で予想される質量が示された（図１）。

【0552】

実施例３．トラスツズマブ－リンカー－ＭＭＡＵコンジュゲートの調製

【化25】

リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．５ｍｇのトラスツズマブ（ハーセプチン；Ｒｏｃｈｅ）を５０ｎｍｏｌのＤＴＰＡおよび６７ｎｍｏｌのＴＣＥＰの存在下、＋３７Ｃで１．５時間還元させ、その後、試薬を除去し、緩衝液を、５％マンニトール、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１ｍＭ ＤＴＰＡ、プロピレングリコール、ＤＭＳＯおよび６９ｎｍｏｌのマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵを含むＰＢＳに交換した。室温での１時間の反応後、試薬を除去し、緩衝液を、５％マンニトールおよび０．１％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳに交換した。抗体－薬物コンジュゲートを、ＦａｂＲＩＣＡＴＯＲ酵素（Ｇｅｎｏｖｉｓ、スウェーデン）を用いた消化、および、Ｐｏｒｏｓ Ｒ１材料を用いて得られた抗体フラグメントのマイクロスケール精製後、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析により分析した（図２）。分析により、調製されたトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲートは約８（ＤＡＲ＝７．８）の薬物対抗体比を有したことが示された。

【0553】

実施例４．トラスツズマブ－リンカー－ＭＭＡＵコンジュゲートのＨＩＣ ＨＰＬＣ
ブチル－ＮＰＲカラム上でのＨＩＣ ＨＰＬＣクロマトグラフィーを、ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵならびにネイキッド抗体トラスツズマブおよび標準Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを使用して調製したＤＡＲ＝８マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＵに対して実施した。勾配を、１５分で、１ｍｌ／分の流速を用いて、１００％バッファーＡ（１．５Ｍ硫酸アンモニウムを含む２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７）から９０％バッファーＡ／１０％バッファーＢ（２５％イソプロパノールを含む２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７）までとした。ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵの溶出位置は６．２分であり、一方、トラスツズマブは５．３分、ＤＡＲ＝８マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵは８．８分であり、標準Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを使用して調製したＤＡＲ＝８トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵと比較して、ＤＡＲ＝７．８トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵの親水性が著しく増加した（ネイキッド抗体に近い）ことが示された（図３）。

【0554】

実施例５．トラスツズマブ－リンカー－ＭＭＡＵコンジュゲートの細胞毒性アッセイ
ＨＥＲ２＋ＳＫＯＶ－３卵巣癌細胞に対する、トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝７．８）およびトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）の細胞毒性を、段階希釈系列の各コンジュゲートを細胞と４日間インキュベートし、生存率をＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬を用いて評価することにより評価した。どちらのＡＤＣもＩＣ５０は１００ｐＭ未満で細胞毒性を有し、、トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲートはＡＤＣとして非常に活性であったこと、リンカーが癌細胞内で効果的に切断されたことが示された（図４）。

【0555】

実施例６．マウスにおける薬物動態
健康なＥｎｖｉｇｏ ＨＳＤ：胸腺欠損ヌードＦｏｘｎ１ｎｕマウスに、トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）またはトラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内投与した（各研究群に４匹のマウス）。コンジュゲートを前の実施例において記載されるように調製した。血清試料を、注射前ならびに注射後５分、１日、４日、７日、１１日および１５日に採取した。ヒトＩｇＧ（ＡＤＣ）を各試料においてＥＬＩＳＡアッセイ（ヒトＩｇＧ定量化キット、ＲＤ－Ｂｉｏｔｅｃｈ）により測定した。結果を図５および下記表に示す。トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）は循環から迅速に失われたが、トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵコンジュゲート（ＤＡＲ＝８）はトラスツズマブと匹敵するレベルで循環に保持され、よって、Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）リンカーはＡＤＣの生体適合性、薬物動態および全身暴露を改善したことが示された。

【表1】

【0556】

実施例７．リンカー切断のメカニズム
アシル化Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵリンカー－薬物化合物を前の実施例で記載されるように調製した。リソソーム酵素活性による切断に対するその感受性を研究するために、それを組換えヒトカテプシンＢ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共に、組換えβ－グルコシダーゼ酵素ありまたはなしでインキュベートした。反応を、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５中５ｍＭジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｒｅｉｔｏｌ）によるカテプシンの活性化後、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５中、＋３７℃で一晩実施した。反応に続いて、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析を実施した。β－グルコシダーゼなしのカテプシンＢはリンカー－薬物化合物を切断しなかったが、それは、マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵを切断し、質量分析により検出されるように遊離ＭＭＡＵを解放した。β－グルコシダーゼ単独では、β－グルコース残基をリンカー－薬物化合物から切断し、それを１６２Ｄａ少ない質量の脱グルコシル化生成物に変換した。β－グルコシダーゼありのカテプシンＢはリンカー－薬物化合物を切断し、予想通りに、遊離ＭＭＡＵ薬物をｍ／ｚ９１６．８およびナトリウム付加イオンでは９３８．８で解放した。よって、グリコシドはリンカーをカテプシンＢに誘導される切断から効率的に保護すること、ならびに、β－グルコシダーゼ消化後、ペプチドはカテプシンにより切断可能となり、遊離薬物を自壊性基から解放することが証明された。ＤＡＲ＝８を有するトラスツズマブＡＤＣを前の実施例において記載されるように調製した。前の実施例において記載されるように実施した、ＳＫＯＶ－３細胞を用いたインビトロ細胞毒性アッセイは、ＡＤＣインターナリゼーション後標的細胞において、Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）リンカーは、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカー（ＩＣ５０＝８０ｐＭ）と同じくらい効率的に（ＩＣ５０＝７３ｐＭ）切断されたことを示した（図６）。

【0557】

実施例８．トラスツズマブ－リンカー－ＰＮＵ－ＥＤＡコンジュゲートの調製

【化26】

４ｍｇの抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブ（ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）を、製造者の指示に従い、エンドグリコシダーゼＳ２で消化させ（Ｇｌｙｃｉｎａｔｏｒ； Ｇｅｎｏｖｉｓ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）、次いで、０．４ｍｇの組換えＹ２８９Ｌ変異ウシβ１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼおよび１．３ｍｇのＵＤＰ－ＧａｌＮＡｚ（どちらもＴｈｅｒｍｏ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＵＳＡ）と共に、Ｍｎ^２＋含有バッファーの存在下、＋３７℃で一晩インキュベートした。アジド対抗体比を製造者の指示に従い（Ｇｅｎｏｖｉｓ）Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化により、およびＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳにより本質的に記載されるように（Ｓａｔｏｍａａ ｅｔ ａｌ．２０１８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ７（２），１５）決定し、アジド対抗体比は２であることを証明した。未反応ＵＤＰ－ＧａｌＮＡｚを１０ｋＤａの分子量カットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心式フィルタで濃縮を繰り返し、リン酸緩衝生理食塩水の添加により除去し、その後８×ｍｏｌ：ｍｏｌ過剰のＤＢＣＯ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）－ＰＮＵ－ＥＤＡを添加した。反応は室温で１時間を超えて進行し、その後未反応ＤＢＣＯ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）－ＰＮＵ－ＥＤＡを１０ｋＤａの分子量カットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心式フィルタで濃縮を繰り返し、リン酸緩衝生理食塩水の添加により除去した。薬物対抗体比（ＤＡＲ）を上記のように、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化およびＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳにより決定した：重鎖Ｆｃフラグメントをｍ／ｚ２５７３７．６で検出し、うまくコンジュゲートされたＡＤＣと一致し、未反応重鎖Ｆｃフラグメントは検出されず、ＤＡＲ＝２が示された。対照的に、アジド－トラスツズマブの８×ｍｏｌ：ｍｏｌ過剰のＤＢＣＯ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＰＮＵ－ＥＤＡ（より疎水性のリンカー－ペイロード分子である）との並行コンジュゲーションは部分的に成功したにすぎず、ＰＢＳ反応溶液中にリンカー－ペイロードの沈殿を有し（わずかに濁った反応溶液として観察される）、部分的なコンジュゲーションのみでは、上記Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ／ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ分析により証明されるように、約等量の、コンジュゲートされていない、およびコンジュゲートされた重鎖Ｆｃフラグメントの両方が得られた。

【0558】

実施例９．トラスツズマブ－リンカー－ＰＮＵ－ＥＤＡコンジュゲートの細胞毒性
ＨＥＲ２＋ＳＫＯＶ－３卵巣癌細胞に対する１）ＤＡＲ＝２トラスツズマブ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ＧｌｃＡ）－ＰＮＵ－ＥＤＡの細胞毒性を、段階希釈系列のコンジュゲートを細胞と３日間インキュベートし、上記のようにＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬を用いて生存率を評価することにより評価した。ＡＤＣは、約０．０１ＭのＩＣ５０で細胞毒性を有し（下記を参照のこと）、それはＡＤＣとして非常に活性であったこと、および、リンカーが癌細胞内で効果的に切断されたことが示された。

【表2】

【0559】

実施例１０．腫瘍異種移植片マウスにおけるトラスツズマブ－リンカー－ＭＭＡＵコンジュゲートのインビボ有効性
７５匹のＮＵ（ＮＣｒ）－Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウス（９～１０週齢）をＨａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、ＩＡＣＵＣガイドライン（２０１８年１月２９日でのＩＡＣＵＣ研究ＬＣ０３３３７プロトコル認可；Ａｌｔｏｇｅｎ Ｌａｂｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）により、１週間順化させた。マウスをＡｌｔｏｇｅｎ Ｌａｂｓ動物施設で収容した。研究の目的は、皮下ＨＥＲ２陽性腫瘍異種移植片マウスモデル（ＮＣＩ－Ｎ８７細胞、マトリゲルと１：１混合された０．１ｍｌＰＢＳ中、１００万細胞／マウスで接種）において、対照処置と比較した、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のインビボ有効性を試験することであった。ＤＡＲ＝８でマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵとコンジュゲートされたトラスツズマブ系ＡＤＣを、以上で記載される通り、調製し、特徴付けた。腫瘍をおよそ１００－１５０立方ｍｍまで成長させ、その後、マウスを、群間で最初の腫瘍サイズが同様である一群当たり５匹のマウスの群に無作為に分けた。処置をＩＶで、４回７日間隔で（すなわち週１回４週間）与えた。コンジュゲートされていない抗体（トラスツズマブ、陽性対照）およびＰＢＳ（陰性対照）をこの研究において対照処置として使用した。腫瘍体積データを週２回記録した。各動物を個々に評価し、研究の終わりに安楽死させた。動物の臨床徴候および一般行動を投与および検体採取と併せて観察する。いずれの異常な徴候または行動も記録した。研究の終わりに、腫瘍を調製し、秤量した。腫瘍は陰性対照群（ＰＢＳ）で最も大きく、ＤＡＲ＝８トラスツズマブ－マレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（Ｇｌｃ）－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＵ（ＤＡＲ＝８ＡＤＣ）群で最も小さく、ＡＤＣは腫瘍成長をインビボで効果的に阻害したこと、および、ネイキッド抗体処置に比べて有効性が増加したことが示された（トラスツズマブ；下記を参照のこと）。

【表3】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】