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特許7320850輸送タンパク質過剰発現関連疾患の陽電子放出断層撮映放射性トレーサー、蛍光映像診断及び光力学治療のための輸送タンパク質標的リガンド及びその製造方法

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-07-27

(45)【発行日】2023-08-04

(54)【発明の名称】輸送タンパク質過剰発現関連疾患の陽電子放出断層撮映放射性トレーサー、蛍光映像診断及び光力学治療のための輸送タンパク質標的リガンド及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

A61K 51/04 20060101AFI20230728BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20230728BHJP

G01T 1/161 20060101ALI20230728BHJP

A61P 25/00 20060101ALN20230728BHJP

A61P 35/00 20060101ALN20230728BHJP

A61K 31/437 20060101ALN20230728BHJP

A61K 47/34 20170101ALN20230728BHJP

A61P 9/10 20060101ALN20230728BHJP

【ＦＩ】

A61K51/04 200

C07D471/04 108K

G01T1/161 A

A61P25/00

A61P35/00

A61K31/437

A61K47/34

A61P9/10

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2020539800

(86)(22)【出願日】2018-11-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-05-06

(86)【国際出願番号】 KR2018015117

(87)【国際公開番号】W WO2019143016

(87)【国際公開日】2019-07-25

【審査請求日】2020-09-15

(31)【優先権主張番号】10-2018-0007226

(32)【優先日】2018-01-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】519001383

【氏名又は名称】ソウルナショナルユニバーシティアールアンドディービーファウンデーション

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】キム，サンウン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ビュンチュル

(72)【発明者】

【氏名】イ，サンヒ

(72)【発明者】

【氏名】デノーラ，ヌンツィオ

(72)【発明者】

【氏名】ラクィンタナ，ヴァレンチノ

(72)【発明者】

【氏名】ロペドタ，アンジェラアッスンタ

(72)【発明者】

【氏名】クトリネッリ，アンナリーザ

(72)【発明者】

【氏名】フランコ，マッシモ

【審査官】濱田光浩

(56)【参考文献】

【文献】A Novel PET Imaging Probe for the Detection and Monitoring of Translocator Protein 18 kDa Expression in Pathological Disorders，Scientific Reports，2016年02月08日，Vol. 6，20422，DOI: 10.1038/srep20422

【文献】Radiosynthesis and Preclinical Evaluation of [18F]F-DPA, A Novel Pyrazolo[1,5a]pyrimidine Acetamide TSPO Radioligand, in Healthy Sprague Dawley Rats，Mol Imaging Biol，2017年01月12日，DOI: 10.1007/s11307-016-1040-z

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ５１／０４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

フッ素１８が溶解した水をアセトニトリルに添加し、８５～９５℃の温度で加熱することにより、溶媒が蒸発したフッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階と、
２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体と（ジアセトキシ）ヨードアレーン誘導体を反応させてヨードニウム塩前駆体を製造するヨードニウム塩前駆体製造段階と、
前記ヨードニウム塩前駆体と２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシルをアセトニトリルに溶解させてヨードニウム塩前駆体反応液を製造するヨードニウム塩反応液製造段階と、
前記ヨードニウム前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階と、
を含み、
前記ヨードニウム塩前駆体は、以下の化学式２で表される、フッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法：

【化1】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮであり、
前記Ｚは、ヨードベンゼントシレート、ヨードトルエントシレート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントシレート、４－ヨードアニソールトシレート、３－ヨードアニソールトシレート、２－ヨードチオフェントシレート、３－ヨードチオフェントシレート、ヨードベンゼンブロミド、ヨードトルエンブロミド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンブロミド、４－ヨードアニソールブロミド、３－ヨードアニソールブロミド、２－ヨードチオフェンブロミド、３－ヨードチオフェンブロミド、ヨードベンゼンヨージド、ヨードトルエンヨージド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンヨージド、４－ヨードアニソールヨージド、３－ヨードアニソールヨージド、２－ヨードチオフェンヨージド、３－ヨードチオフェンヨージド、ヨードベンゼントリフラート、ヨードトルエントリフラート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントリフラート、４－ヨードアニソールトリフラート、３－ヨードアニソールトリフラート、２－ヨードチオフェントリフラート、及び３－ヨードチオフェントリフラートからなる群から選択される官能基である。

【請求項2】

フッ素１８が溶解した水をアセトニトリルに添加し、８５～９５℃の温度で加熱することにより、溶媒が蒸発したフッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階と、
２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体とビス（ピナコラート）ジボロンを反応させてホウ素エステル前駆体を製造するホウ素エステル前駆体製造段階と、
前記ホウ素エステル前駆体と銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させてホウ素エステル前駆体反応液を製造するホウ素エステル反応液製造段階と、
前記ホウ素エステル前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階と、
を含み、
前記ホウ素エステル前駆体は、以下の化学式２で表される、フッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法：

【化2】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮ、前記Ｚはピナコールホウ素エステルである。

【請求項3】

前記放射性トレーサー物質組成物に塩酸水溶液を添加してＣ１８Ｓｅｐ－Ｐａｋカートリッジに吸着させ、水で洗浄した後、エタノールで溶出させて前記組成物を精製する第１精製段階をさらに含む、請求項１又は２に記載のフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法。

【請求項4】

前記放射性トレーサー物質組成物を２４４～２６４ｎｍのＵＶ検出器と放射性アイソトープガンマ線検出器が含まれたＨＰＬＣシステムを用いて精製する第２精製段階をさらに含む、請求項１又は２に記載のフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法。

【請求項5】

前記フッ素１８反応液製造段階は、前記アセトニトリルに炭酸水素セシウム（ＣｓＨＣＯ_３）及び１８－Ｃｒｏｗｎ－６（［Ｃ_２Ｈ_４Ｏ］_６）をさらに添加して行う、請求項１又は２に記載のフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法。

【請求項6】

下記の化学式１で表される、フッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサー：

【化3】

ここで、前記Ｒは^１８Ｆ又は^１９Ｆ、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【請求項7】

下記の化学式１で表される放射性トレーサー化合物を含むフッ素１８標識陽電子放出断層撮映（ＰＥＴ）放射性トレーサー組成物の製造方法であって、
下記の化学式２で表される前駆体の製造段階と、
前記前駆体をフッ素１８反応液に添加することにより、前記放射性トレーサー化合物を含む放射性トレーサー組成物を製造する段階と、
を含む、製造方法：

【化4】

ここで、前記Ｒは^１８Ｆ又は^１９Ｆ、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである：

【化5】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮであり、
前記Ｚは、ヨードベンゼントシレート、ヨードトルエントシレート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントシレート、４－ヨードアニソールトシレート、３－ヨードアニソールトシレート、２－ヨードチオフェントシレート、３－ヨードチオフェントシレート、ヨードベンゼンブロミド、ヨードトルエンブロミド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンブロミド、４－ヨードアニソールブロミド、３－ヨードアニソールブロミド、２－ヨードチオフェンブロミド、３－ヨードチオフェンブロミド、ヨードベンゼンヨージド、ヨードトルエンヨージド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンヨージド、４－ヨードアニソールヨージド、３－ヨードアニソールヨージド、２－ヨードチオフェンヨージド、３－ヨードチオフェンヨージド、ヨードベンゼントリフラート、ヨードトルエントリフラート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントリフラート、４－ヨードアニソールトリフラート、３－ヨードアニソールトリフラート、２－ヨードチオフェントリフラート、３－ヨードチオフェントリフラート、及びピナコールホウ素エステルからなる群から選択される官能基である。

【請求項8】

下記の化学式２で表される化合物：

【化6】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮであり、
前記Ｚは、ヨードベンゼントシレート、ヨードトルエントシレート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントシレート、４－ヨードアニソールトシレート、３－ヨードアニソールトシレート、２－ヨードチオフェントシレート、３－ヨードチオフェントシレート、ヨードベンゼンブロミド、ヨードトルエンブロミド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンブロミド、４－ヨードアニソールブロミド、３－ヨードアニソールブロミド、２－ヨードチオフェンブロミド、３－ヨードチオフェンブロミド、ヨードベンゼンヨージド、ヨードトルエンヨージド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンヨージド、４－ヨードアニソールヨージド、３－ヨードアニソールヨージド、２－ヨードチオフェンヨージド、３－ヨードチオフェンヨージド、ヨードベンゼントリフラート、ヨードトルエントリフラート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントリフラート、４－ヨードアニソールトリフラート、３－ヨードアニソールトリフラート、２－ヨードチオフェントリフラート、３－ヨードチオフェントリフラート、及びピナコールホウ素エステルからなる群から選択される官能基である。

【請求項9】

下記の化学式３で表される蛍光及び光力学治療用光線感作剤標識リガンド輸送タンパク質過剰発現標的トレーサー：

【化7】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。また、前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）数ｎは１～１０である。前記ＰＥＧと蛍光染料及び光力学治療用光線感作剤を連結するリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）は、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、アミド（ａｍｉｄｅ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、ウレア（ｕｒｅａ）、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、チオウレア（ｔｈｉｏｕｒｅａ）、及びジスルフィド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）からなる群から選択される化合物であり得、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【請求項10】

下記の化学式４で表される化合物：

【化8】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮ、前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）数ｎは１～１０であり、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【請求項11】

フッ素－１８又はフッ素－１９標識輸送タンパク質過剰発現標的陽電子放出断層撮映（ＰＥＴ）放射性トレーサーが投与された患者における、前記フッ素－１８又はフッ素－１９標識ＰＥＴ放射性トレーサーの摂取の生体内ＰＥＴ映像を得ること；
を含み、
前記フッ素－１８又はフッ素－１９標識ＰＥＴ放射性トレーサーが以下の化学式１で表される、患者における神経炎症、脳疾患、又は腫瘍患者の診断のための映像を提供するための方法：

【化9】

ここで、前記Ｒは^１８Ｆ又は^１９Ｆ、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８標識陽電子放出断層撮映放射性トレーサーと蛍光映像及び光力学治療用蛍光リガンド及びその製造方法に関するもので、より詳しくは、ヨードニウム塩又はホウ素エステル前駆体を用いて神経炎症及び腫瘍モデルにおいて炎症性領域に対する選択的／特異的摂取に優れたフッ素１８を標識した陽電子放出断層撮映放射性トレーサーと、フッ素１８の代わりに蛍光物質の導入によって製造された輸送タンパク質過剰発現標的蛍光映像及び光力学治療のための蛍光リガンド及びその製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

中枢神経系の小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｃｅｌｌ）は、神経系の活性化と恒常性維持に寄与し、ニューロトロフィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）、酸化窒素又は炎症を誘発するサイトカインなどを分泌して神経細胞の維持又はアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）などを引き起こす機能を持っている。実際に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの多様な退行性神経系疾患と脳卒中又は損傷、そして脳感染などの疾患で小膠細胞の活性化が報告された。また、アルツハイマー病の発病及び進行要因であるベータアミロイドの沈着は小膠細胞の活性化を誘発すると知られている。

【0003】

現在、小膠細胞の活性化は、ミトコンドリアの膜に存在する１８ｋＤａの輸送タンパク質（ＴＳＰＯ、ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ）の発現増加によって起こり、疾病が発生してから数時間内に始まって数日間持続すると報告された。したがって、多様な中枢神経系疾患で、小膠細胞のＴＳＰＯ発現程度の測定は、神経炎症過程中の細胞活性化を評価する生体内バイオマーカーとして活用することができる。実際に、１９８４年にＴＳＰＯ評価のための陽電子放出断層撮映（ＰＥＴ、ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）用放射性トレーサーでＣ－１１（半減期＝２０．４分）を標識した（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチルプロピル）－１－（２－クロロフェニル）イソキノリン－３－カルボキサミド（［^１１Ｃ］ＰＫ１１１９５）が最初に開発された。

【0004】

しかし、［^１１Ｃ］ＰＫ１１１９５は、使用された放射性同位体である炭素－１１の短い半減期と体内脳の非特異的結合及び低い信号対雑音比（ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅ）の問題点のため、広範囲に使うのには制限的であった。去る２０年間、神経炎症映像のための［^１１Ｃ］ＰＫ１１１９５の欠点が補完された多様な新しい放射性トレーサーが開発されている。それらの一つとして、［^１１Ｃ］ＰＫ１１１９５に比べて４倍以上摂取され、身体内代謝物が血液脳関門（ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ）を通過しなかったＣ－１１を標識したＮ－５－フルオロ－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２，５－ジメトキシベンジル）アセトアミド（［^１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６）が開発された。しかし、［^１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６もＴＳＰＯに低い特異的シグナル（ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｉｇｎａｌ）を示す問題点があることが発表された。このような［^１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６が有する薬物動態学的欠点を克服するために開発されたＣ－１１を標識したＮ－アセチル－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－２－フェノキシ－５－ピリジンアミン（［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８）は、［^１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６が有する基本化学的構造を維持しながら高い信号対雑音比（ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅ）の特性を有し、輸送タンパク質過剰発現映像放射性トレーサーとして多様な有効性が検証され、臨床研究が行われた。しかし、［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８も半減期の短い炭素－１１で標識された化合物であるから、生産後に短時間使用のみ可能な放射性トレーサーであり、同伴する放射線被爆の可能性が高いだけでなく、一回生産時の保有ＰＥＴ装備数によって多くても２人の患者のみに適用することができるという欠点がある。

【0005】

一方、さらに他の陽電子放出核種であるフッ素１８は、比較的長い半減期（半減期＝１０９．８分）を有し、有機合成法による目標化合物標識方法が容易であり、高い収率によって生産後に比較的長期間にわたって多数のＰＥＴ装備で放射性トレーサーを用いた診断に応用することができる。このような利点のため、現在までフッ素１８が標識された多様なＰＥＴ映像用放射性トレーサーの開発が多くの研究グループで行われている。最近には、本研究陣もＴＳＰＯＰＥＴ映像のための放射性トレーサーとして高い体外結合親和度と前臨床ＰＥＴ映像研究でＴＳＰＯ標的と高い信号対雑音比を示すフッ素１８を標識した２－（２－（４－（２－フルオロエチル）フェニル）－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド（［^１８Ｆ］ＣＢ２５１）を開発した。［^１８Ｆ］ＣＢ２５１の合成に使用された脂肪族エチルフッ素１８標識方法は、標識方法が簡単であるという利点があるが、体内で手軽く代謝されることができる。ここで、生成されたフッ素１８イオンは主に骨に摂取される。骨に摂取された場合、低い標的部位対雑音比を有するイメージを提供する欠点がある。このような脂肪族フッ素１８標識の欠点を克服するために、多くの研究グループは相対的に体内安全性を高めるために、芳香族に直接フッ素１８を標識した化合物を開発しようとする。このような芳香族フッ素１８標識方法は強い炭素－フッ素（Ｃ（ｓｐ２）－Ｆ）結合によって高い信号対雑音比を有する体内イメージを提供するのに有用であるが、芳香族求核性フッ素１８標識の反応性は脂肪族フッ素１８標識より低いから、現在までも反応性を高めるための多様な前駆体と反応技法が開発されている状態である。よって、放射性同位元素のフッ素１８を目的化合物の芳香族位置に簡便で効率的に標識することができながら、疾患特異的輸送タンパク質過剰発現標的が可能な放射性トレーサーが要求されている実情である。

【0006】

最近になって、神経炎症とともに脳癌、乳房癌、前立腺癌、膀胱癌のような癌細胞でも高い輸送タンパク質過剰発現が発見されているので、高い輸送タンパク質結合親和力と体内選択的映像を提供するリガンドが、ＰＥＴ用放射性トレーサーだけではなく蛍光物質を導入して手術するとき、光学映像を提供して腫瘍の分布情報を視覚的に助けることができる蛍光映像誘導手術（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｇｕｉｄｅｄｓｕｒｇｅｒｙ）と光力学治療（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ）に用いられる蛍光リガンドとしてその活用範囲が拡大することに期待されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、輸送タンパク質過剰発現に関連した神経炎症及び癌疾患の診断のために、輸送タンパク質標的リガンドに陽電子放出核種であるフッ素１８が標識されたＰＥＴ映像用放射性トレーサーと同じリガンドに、フッ素１８の代わりに蛍光映像誘導手術及び光力学治療のために蛍光物質を導入した蛍光リガンド及びその製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

前記目的を達成するために、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８が標識されたＰＥＴ映像用放射性トレーサーの製造方法は、サイクロトロンによって生産されたフッ素１８が溶解した水を相間移動触媒と共にアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）に添加し、８５～９５℃の温度で加熱することにより、フッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階、２－（４－トリメチルスズアリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミドと（ジアセトキシ）ヨードアレーン誘導体を反応させてヨードニウム塩前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＡｔｙｐｅ）又は２－（４－ブロモアリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミドとビス（ピナコラート）ジボロンを反応させてホウ素エステル前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＢｔｙｐｅ）を製造する前駆体製造段階、前記ヨードニウム塩前駆体と２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－Ｎ－オキシル（ＴＥＭＰＯ）をＣＨ_３ＣＮに溶解させてヨードニウム塩前駆体反応液を製造するヨードニウム塩反応液製造段階、前記ホウ素エステル前駆体と銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に溶解させてホウ素エステル前駆体反応液を製造するホウ素エステル反応液製造段階、及び前記ヨードニウム前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階又は前記ホウ素エステル前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階を含んでなることができる。

【0009】

前記放射性トレーサー物質組成物に塩酸水溶液を添加してＣ１８Ｓｅｐ－Ｐａｋカートリッジに吸着させ、水で洗浄した後、エタノールで溶出させて前記組成物を精製する第１精製段階をさらに含むことができる。

【0010】

前記放射性トレーサー物質組成物を２４４～２６４ｎｍのＵＶ検出器と放射性アイソトープガンマ線検出器が含まれた高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）システムを用いて精製する第２精製段階をさらに含むことができる。

【0011】

前記フッ素１８反応液製造段階は、フッ素１８標識反応性を増加させるために、相間移動触媒として１８－クラウン－６（［Ｃ_２Ｈ_４Ｏ］_６）／炭酸水素セシウム（ＣｓＨＣＯ_３）をさらに添加して遂行することができる。

【0012】

また、本発明は、前記目的を達成するために、フッ素１８が溶解した水をＣＨ_３ＣＮに添加し、８５～９５℃の温度で加熱することにより、溶媒が蒸発したフッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階、２－（４－トリメチルスズアリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミドと（ジアセトキシ）ヨードアレーンを反応させてヨードニウム塩前駆体を製造するヨードニウム塩前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＡｔｙｐｅ）製造段階、前記ヨードニウム塩前駆体とＴＥＭＰＯをＣＨ_３ＣＮに溶解させてヨードニウム塩前駆体反応液を製造するヨードニウム塩反応液製造段階、前記ヨードニウム前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサーが含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階、２－（４－トリメチルスズアリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミドとビス（ピナコラート）ジボロンを反応させてホウ素エステル前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＢｔｙｐｅ）を製造するホウ素エステル前駆体製造段階、前記ホウ素エステル前駆体と銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート）をＤＭＦに溶解させてホウ素エステル前駆体反応液を製造するホウ素エステル反応液製造段階、及び前記ホウ素エステル前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサーが含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階を含む製造方法によって製造され、下記の化学式１のように示される輸送タンパク質過剰発現標的リガンド及びフッ素１８標識ＰＥＴ映像用放射性トレーサーを提供する。

【0013】

【化1】

【0014】

ここで、前記Ｒは^１８Ｆ又は^１９Ｆ、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【0015】

前記２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、下記の化学式２のように示されるヨードニウム又はホウ素エステル前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＡｏｒＢｔｙｐｅ）から合成することができる。

【0016】

【化2】

【0017】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【0018】

前記Ｚは、ヨードベンゼントシレート、ヨードトルエントシレート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントシレート、４－ヨードアニソールトシレート、３－ヨードアニソールトシレート、２－ヨードチオフェントシレート、３－ヨードチオフェントシレート、ヨードベンゼンブロミド、ヨードトルエンブロミド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンブロミド、４－ヨードアニソールブロミド、３－ヨードアニソールブロミド、２－ヨードチオフェンブロミド、３－ヨードチオフェンブロミド、ヨードベンゼンヨージド、ヨードトルエンヨージド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンヨージド、４－ヨードアニソールヨージド、３－ヨードアニソールヨージド、２－ヨードチオフェンヨージド、３－ヨードチオフェンヨージド、ヨードベンゼントリフラート、ヨードトルエントリフラート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントリフラート、４－ヨードアニソールトリフラート、３－ヨードアニソールトリフラート、２－ヨードチオフェントリフラート、３－ヨードチオフェントリフラート、及びピナコールホウ素エステルからなる群から選択される化合物であり得る。

【0019】

また、本発明は、前記目的を達成するために、下記の化学式４のように蛍光性質を有する分子と結合するとき、一般的に（汎用的に）使われる作用基を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン前駆体に、これと相補的な結合のための作用基を有する蛍光染料（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｙｅｓ）又は光線感作剤（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）を導入させ、下記の化学式３のように示される輸送タンパク質過剰発現標的蛍光リガンドを提供する。

【0020】

【化3】

【0021】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。また、前記ポリエチレングリコール鎖数ｎは１～１０である。前記ＰＥＧと蛍光染料及び光線感作剤を連結するリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）は、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、アミド（ａｍｉｄｅ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、ウレア（ｕｒｅａ）、ウゲタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、チオウレア（ｔｈｉｏｕｒｅａ）、及びジスルライド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）からなる群から選択される化合物であり得、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【0022】

前記蛍光染料又は光線感作剤が導入された蛍光リガンドは、下記の化学式４のように示される末端に蛍光性質を有する分子と結合可能な作用基を含むポリエチレングリコール鎖が置換された２－（アリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミド前駆体から合成することができる。

【0023】

【化4】

【0024】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。また、前記ポリエチレングリコール鎖数ｎは１～１０である。前記Ｚは、酸（ａｃｉｄ）、アルコール（ａｌｃｏｈｏｌ）、チオール（ｔｈｉｏｌ）、アミン（ａｍｉｎｅ）、イソシアネート（ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）、イソチオシアネート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、ブロミド（ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨージド（ｉｏｄｉｄｅ）、クルロリド（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ－スクシンイミジルエステル（Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）、及びスルホＮ－スクシンイミジルエステル（ＳｕｌｆｏＮ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）からなる群から選択される化合物であり得、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【発明の効果】

【0025】

本発明によれば、輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８標識ＰＥＴ放射性トレーサーによって新しい神経炎症及び腫瘍映像を得ることにより、多様な輸送タンパク質過剰発現関連脳疾患及び腫瘍患者を診断することができ、フッ素１８の長い半減期によって従来の炭素－１１トレーサーに比べて多くの患者に神経炎症及び腫瘍映像診断を提供することができる効果がある。本発明のヨードニウム塩又はホウ素エステル前駆体を用いて芳香環にフッ素１８を直接標識する方法は、既存の脂肪族に標識されたフッ素－１８に比べ、輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８が標識されたＰＥＴ映像用放射性トレーサーの体内代謝安全性を高め、結果的に高い信号対雑音比映像を提供することができる。また、右側のベンゼンの代わりにピリジンを導入して正常脳からの排出を補うことにより、ＴＳＰＯ過剰発現領域と正常細胞との間の差を早くて正確に提供して診断時間を縮めることができる。また、同じリガンドにフッ素１８の代わりに蛍光染料及び光線感作剤を導入した蛍光リガンドは、輸送タンパク質過剰発現に係わる疾患の蛍光映像誘導手術及び光力学治療に活用されることができる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】本発明のヨードニウム塩又はホウ素エステル前駆体を用いた一実施例によるフッ素１８標識放射性トレーサーの合成過程を示す化学式である。

【図2】化学式２の誘導体である一実施例の合成混合物から純粋なフッ素１８標識放射性トレーサーを分離するためのＨＰＬＣクロマトグラムを示すグラフである。

【図3】化学式２の誘導体である一実施例によって合成され、純粋なフッ素１８標識放射性トレーサーと非放射性同位体を有する基準物質を同時に注入して同一物質であることを確認するＨＰＬＣクロマトグラムを示すグラフである。

【図4】本発明による輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ映像のためのフッ素１８標識放射性トレーサー、その合成及び生物学的結果評価方法で神経炎症有用性評価のためにラットの脳に直接注入されたリポ多糖体（ＬＰＳ、ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）によって誘導された神経炎症誘発部分に対するフッ素１８標識放射性トレーサー［^１８Ｆ］ＢＳ２２４（［^１８Ｆ］ＢＳｃｏｍｐｏｕｎｄ、１８Ｆ－ｌａｂｅｌｅｄＢａｒｉａｎｄＳｅｏｕｌＮａｔｉｏｎａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｃｏｍｐｏｕｎｄ）の摂取を示す資料である。

【図5】本発明による輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ映像のためのフッ素１８標識放射性トレーサー［^１８Ｆ］ＢＳ２２４、その合成及び生物学的結果評価方法で脳卒中又は脳梗塞疾患における診断有用性評価のために中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ、ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）ラットモデルによって誘導された脳虚血誘発部分に対するフッ素１８標識放射性トレーサーの摂取を示す資料である。

【図6】本発明による輸送タンパク質過剰発現標的リガンドであるＢＳ２２４（ＢａｒｉａｎｄＳｅｏｕｌＮａｔｉｏｎａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｃｏｍｐｏｕｎｄ２２４）と既存にＴＳＰＯ又はＣＢＲに結合すると知られた化合物の結合親和度をラット大脳皮質サンプル（ｒａｔｃｅｒｅｂｒｏｃｏｒｔｉｃａｌｓａｍｐｌｅｓ）で比較した図表である。

【図7】本発明による輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ映像用放射性トレーサー［^１８Ｆ］ＢＳ２２４と既存の［^１８Ｆ］ＣＢ２５１を用いて獲得した正常人における比較ＰＥＴ映像イメージである。

【図8】本発明による輸送タンパク質過剰発現標的リガンドである［^１８Ｆ］ＢＳ２２４の正常人と中脳脳梗塞患者におけるＴＳＰＯＰＥＴ比較映像と病変部位における放射能（Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）を比較したグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0027】

【0028】

【0029】

【0030】

【0031】

【0032】

【化5】

【0033】

ここで、前記Ｒは^１８Ｆ又は^１９Ｆ、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【0034】

【0035】

【化6】

【0036】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【0037】

【0038】

【0039】

【化7】

【0040】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。また、前記ポリエチレングリコール鎖数ｎは１～１０である。前記ＰＥＧと蛍光染料及び光線感作剤を連結するリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）は、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、アミド（ａｍｉｄｅ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、ウレア（ｕｒｅａ）、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、チオウレア（ｔｈｉｏｕｒｅａ）、及びジスルフィド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）からなる群から選択される化合物であり得、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【0041】

【0042】

【化8】

【0043】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。また、前記ポリエチレングリコール鎖数ｎは１～１０である。前記Ｚは、酸（ａｃｉｄ）、アルコール（ａｌｃｏｈｏｌ）、チオール（ｔｈｉｏｌ）、アミン（ａｍｉｎｅ）、イソシアネート（ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）、イソチオシアネート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、ブロミド（ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨージド（ｉｏｄｉｄｅ）、クロリド（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ－スクシンイミジルエステル（Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）、及びスルホＮ－スクシンイミジルエステル（ＳｕｌｆｏＮ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）からなる群から選択される化合物であり得、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【0044】

発明の実施のための形態

【0045】

本明細書及び請求範囲に使用した用語や単語は、発明者が自分の発明を最良の方法で説明するために用語の概念を適切に定義することができるという原則に即して本発明の技術的思想に合う意味と概念に解釈されなければならない。

【0046】

以下、本発明について詳細に説明する。しかし、本発明は以下で開示する一実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態に具現可能であり、この実施例はただ本発明の開示が完全になるようにし、通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供するものである。

【0047】

図１には、本発明のヨードニウム前駆体及びホウ素エステル前駆体を用いた一実施例によるフッ素１８標識放射性トレーサーの合成過程を示す化学式が開示されている。

【0048】

図２には、化学式２の誘導体である一実施例の合成混合物から純粋なフッ素１８標識放射性トレーサーを分離するためのＨＰＬＣクロマトグラムを示すグラフが示されている。

【0049】

図３には、化学式２の誘導体である一実施例によって合成され、純粋なフッ素１８標識放射性トレーサーと非放射性同位体のフッ素１９を有する基準物質を同時に注入して同一物質であることを確認するＨＰＬＣクロマトグラムを示すグラフが開示されている。

【0050】

図４は、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ映像のためのフッ素１８標識放射性トレーサーの生物学的結果評価方法で神経炎症有用性評価のためにラットの脳に直接注入されたＬＰＳによって誘導された神経炎症誘発部分に対するフッ素１８標識放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）の摂取を示す資料である。

【0051】

図５は、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ映像のためのフッ素１８標識放射性トレーサーの生物学的結果評価方法で脳卒中又は脳梗塞疾患における診断有用性評価のためにＭＣＡＯラットモデルによって誘導された脳虚血誘発部分に対するフッ素１８標識放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）の摂取を示す資料である。

【0052】

図６は、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的リガンドであるＢＳ２２４と既存にＴＳＰＯ又はＣＢＲに結合すると知られた化合物の体外結合親和度をラット大脳皮質から抽出したサンプルで比較した図表である。

【0053】

図７は、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８が標識されたＰＥＴ映像用放射性トレーサー［^１８Ｆ］ＢＳ２２４と［^１８Ｆ］ＣＢ２５１を用いた正常人におけるＰＥＴ映像と脳での比較摂取率図表である。

【0054】

図８は、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８が標識されたＰＥＴ映像用放射性トレーサー［^１８Ｆ］ＢＳ２２４の正常人と中脳脳梗塞患者脳のＰＥＴ映像と同じ中脳脳梗塞患者脳ＭＲＩ映像、及びＰＥＴ映像における正常脳細胞科病変部位での比較摂取率図表である。

【0055】

これらの図を参照すると、本発明による輸送タンパク質過剰発現標的フッ素１８が標識されたＰＥＴ映像用放射性トレーサーの製造方法は、サイクロトロンによって生産されたフッ素１８が溶解した水を相間移動触媒とともにＣＨ_３ＣＮに添加し、８５～９５℃の温度に加熱することにより、フッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階、２－（４－トリメチルスズアリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミドと（ジアセトキシ）ヨードアレーン誘導体を反応させてヨードニウム塩前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＡｔｙｐｅ）又は２－（４－ブロモアリール－６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジプロピルアセトアミドとビス（ピナコラート）ジボロンを反応させてホウ素エステル前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＢｔｙｐｅ）を製造する前駆体製造段階、前記ヨードニウム塩前駆体とＴＥＭＰＯをＣＨ_３ＣＮに溶解させてヨードニウム塩前駆体反応液を製造するヨードニウム塩前駆体反応液製造段階、前記ホウ素エステル前駆体と銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に溶解させてホウ素エステル前駆体反応液を製造するホウ素エステル反応液製造段階、及び前記ヨードニウム前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階又は前記ホウ素エステル前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階を含んでなることができる。

【0056】

ここで、前記輸送タンパク質過剰発現標的リガンド及びフッ素１８標識ＰＥＴ映像用放射性トレーサーは、下記の化学式１の物質で示すことができる。

【化9】

【0057】

ここで、前記Ｒは^１８Ｆ又は^１９Ｆ、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【0058】

前記２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、下記の化学式２に示すヨードニウム又はホウ素エステル前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒＡｏｒＢｔｙｐｅ）から合成することができる。

【0059】

【化10】

【0060】

ここで、前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。

【0061】

前記化学式１のフッ素１８標識放射性トレーサー物質は、下記の反応式１に示すように、フッ素１８標識反応性を増加させるために添加した相間移動触媒（１８－クラウン－６／炭酸水素セシウム）によって形成された［^１８Ｆ］セシウムフルオリド化合物を用いて、前記化学式２のようなヨードニウム又はホウ素エステル前駆体と反応させて^１８Ｆを芳香環に標識させる過程によって製造することができる。

【0062】

【化11】

【0063】

前記反応式１の反応物はヨードニウム又はホウ素エステル前駆体であり、前記反応式１で、Ｚは、ヨードベンゼントシレート、ヨードトルエントシレート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントシレート、４－ヨードアニソールトシレート、３－ヨードアニソールトシレート、２－ヨードチオフェントシレート、３－ヨードチオフェントシレート、ヨードベンゼンブロミド、ヨードトルエンブロミド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンブロミド、４－ヨードアニソールブロミド、３－ヨードアニソールブロミド、２－ヨードチオフェンブロミド、３－ヨードチオフェンブロミド、ヨードベンゼンヨージド、ヨードトルエンヨージド、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼンヨージド、４－ヨードアニソールヨージド、３－ヨードアニソールヨージド、２－ヨードチオフェンヨージド、３－ヨードチオフェンヨージド、ヨードベンゼントリフラート、ヨードトルエントリフラート、２－ヨード－１，３，５－トリメチルベンゼントリフラート、４－ヨードアニソールトリフラート、３－ヨードアニソールトリフラート、２－ヨードチオフェントリフラート、３－ヨードチオフェントリフラート、及びピナコールホウ素エステルからなる群から選択される化合物であり得る。

【0064】

ここで、前記反応式１で、Ｘが窒素の場合にＹは炭素であり得、Ｙが窒素の場合にＸは炭素であり得、前記Ｘ、Ｙのいずれも炭素であり得る。

【0065】

前記化学式１のフッ素１８が標識された放射性トレーサー化合物の製造の際、前記^１８Ｆの導入は、１８－クラウン－６／炭酸水素セシウムが含まれたＣＨ_３ＣＮ溶媒の下で［^１８Ｆ］フッ化セシウムを準備するために、８５～９５℃の温度に加熱して水が蒸発したフッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階、及び前記［^１８Ｆ］フッ化セシウムを、前記化学式２の出発物質とＴＥＭＰＯ又は銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート）がＣＨ_３ＣＮ又はＤＭＦ溶媒に溶解している反応容器に移した後、加熱して反応させる段階を含む過程で遂行することができる。

【0066】

ここで、前記フッ素１８が導入された２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、前記のような過程で製造した後、常温に冷却させてＨＰＬＣを行うことによって分離／精製することができる。

【0067】

前記フッ素１８標識放射性トレーサーの製造において、出発物質として使われる前記化学式２の化合物は、ヨードベンゼントシレート、ヨードトルエントシレートなどがヨードニウム塩前駆体の右側ベンゼン又はピリジン環に置換されているから、ヨウ素を中心に二つの芳香族の中でヨードニウム塩前駆体のベンゼン又はピリジン環の相対的電子密度差をもたらす。その結果、フッ素１８がヨードニウム塩前駆体の右側環に直接置換できるように役割すると共に収率及び選択性を高める効果を示す。

【0068】

前記化学式１のような２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は下記の反応式２のような方法によって製造することができる。

【0069】

【化12】

【0070】

ここで、反応式２の化合物ｄは、化学式１の２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の一種である。

【0071】

すなわち、前記２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、化合物（ａ）をテトラヒドロフラン溶媒の下で１，１’－カルボニルイミダゾールとＴＥＡを入れ、ジプロピルアミンと反応させて化合物（ｂ）を製造する段階（誘導体製造段階１）、化合物（ｂ）をテトラクロロカーボン溶媒の下で臭素と反応させて化合物（ｃ）を製造する段階（誘導体製造段階２）、化合物（ｃ）をジメチルホルムアミド溶媒の下で２－アミノ３，５－ジクロロピリジンと反応させて化合物（ｄ）を製造する段階（誘導体製造段階３）によって製造することができる。

【0072】

前記２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の製造の際、各段階別に得られた中間生成物は有機合成分野で知られた濾過方法、精製方法などによって分離／精製することができる。

【0073】

前記化学式１のフッ素１８が導入された［^１８Ｆ］２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、下記の化学式２のようなヨードニウム塩又はホウ素エステル前駆体によって製造することができる。

【0074】

【化13】

【0075】

前記式で、ＺとＸ及びＹは、前記化学式２で定義した通りである。

【0076】

前記化学式２のヨードニウム塩又はホウ素エステル前駆体は、化学式１の［^１８Ｆ］フッ素１８が導入された２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体を製造する出発物質として使われることができる。前記Ｚは、ヨウ素を中心に反対側芳香族化合物に比べ、ヨードニウム塩前駆体の右側環に比べて相対的な電子密度を異にしてフッ素１８がヨードニウム塩前駆体の右側ベンゼン又はピリジン環に直接導入されるようにする役割を果たすと共に収率及び選択性を高める効果を奏する。

【0077】

前記２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体にフッ素を含む－Ｚ基を導入する方法は、下記の反応式３及び４に示すように、化合物（ｅ）の２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の右側環に－Ｚ基を導入する段階によって遂行することができる。

【0078】

【化14】

【0079】

前記反応式３及び４で、ＺとＸ及びＹは、前記化学式２で定義した通りである。

【0080】

前記反応式３で、前記－Ｚ基の導入のために化合物（ｅ）と反応させる物質は、（ジアセトキシ）アレーンとｐ－トルエンスルホン酸を使って遂行することができる。

【0081】

前記反応式４で、前記ホウ素エステル基の導入のために化合物（ｇ）と反応させる物質は、ビス（ピナコラート）ジボロンと［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを使って遂行することができる。

【0082】

前記反応式３の反応は、ＣＨ_３ＣＮ溶媒にジアセトキシアレーンを溶かした後、ｐ－トルエンスルホン酸を添加した後、前記－Ｚ基の導入のための化合物をクロロホルム溶媒に溶かして滴加した後、１５－１８時間の間に５０℃で撹拌することによって遂行することができる。

【0083】

前記反応式４の反応は、ジメチルホルムアミド溶媒に前記－Ｒ基の導入のための化合物とビス（ピナコラート）ジボロンと［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加した後、３－５時間の間に８０℃で撹拌することによって遂行することができる。

【0084】

これに関連して、また、本発明は、前記目的を達成するために、下記の化学式４のような生体分子と結合するときに一般的に（汎用的に）使われる作用基を有するＰＥＧ鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の前駆体と、これと相補的な結合のための作用基を有する蛍光染料（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｙｅｓ）又は光力学治療（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ）用光線感作剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）を一緒に反応させて蛍光リガンドを製造して、下記の化学式３のように示される蛍光及び光力学治療用光線感作剤標識リガンド輸送タンパク質過剰発現標的トレーサーを提供する。

【0085】

【化15】

【0086】

【0087】

前記蛍光染料又は光線感作剤が導入されたＰＥＧ鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、下記の化学式４のように示されるＰＥＧ鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の前駆体から合成することができる。

【0088】

【化16】

【0089】

前記ＸはＣ又はＮ、前記ＹはＣ又はＮである。また、前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）数ｎは１～１０である。前記Ｚは、酸（ａｃｉｄ）、アルコール（ａｌｃｏｈｏｌ）、チオール（ｔｈｉｏｌ）、アミン（ａｍｉｎｅ）、イソシアネート（ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）、イソチオシアネート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、ブロミド（ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨージド（ｉｏｄｉｄｅ）、クロリド（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ－スクシンイミジルエステル（Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）、及びスルホＮ－スクシンイミジルエステル（ＳｕｌｆｏＮ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）からなる群から選択される化合物であい得、Ｘ、Ｙを含む環の２、３及び４位の中でいずれか一位に置換される。

【0090】

前記化学式３の蛍光染料又は光線感作剤が導入されたＰＥＧ鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、下記の反応式に示すように、一般的に（汎用的に）生体分子に他の分子を共有結合で連結するときに使われる結合のために、前記化学式４のようなＰＥＧ鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の前駆体と、これと相補的な結合のための作用基を有する蛍光染料（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｙｅｓ）又は光力学治療（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ）用光線感作剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）を反応させる過程で製造することができる。

【0091】

前記蛍光染料（ｆｌｕｏｒｏｓｃｅｎｔｄｙｅ）又は光線感作剤は、例えば、ポルフィリン（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ）系化合物、ポルフィリン前駆体（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）系化合物、フタロシアニン（ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）系化合物、ポルフィセン（ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅｓ）系化合物、塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅｓ）系化合物、フルオレセイン（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｓ）系化合物、アントラセン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｓ）系化合物、ヒペリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、フロクマリン（ｆｕｒｏｃｏｕｍａｒｉｎ）系化合物、クロロフィル誘導体（ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）系化合物、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ）、メチレンブルー（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｌｕｅ）、バイオラットグリーン（ｖｉｏｌｅｔｇｒｅｅｎ）、アズールＣ（ａｚｕｒｅＣ）、チオニン（ｔｈｉｏｎｉｎｅ）、ナイルブルー（ｎｉｌｅｂｌｕｅＡ）、ヒポクレリン（ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ）、ローズベンガル（ｒｏｓｅｂｅｎｇａｌ）、ローダミン１２３（ｒｈｏｄａｍｉｎｅ１２３）、ＩＲ－７００、ＩＲ－７８０、ＰＣ－４１３及びルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）からなる群から選択される化合物を使うことができる。

【0092】

前記ポルフィリン（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ）系化合物は、へマトポルフィリン誘導体（ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ジヘマトポルフィリンエーテル／エステル（ｄｉｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｅｔｈｅｒ／ｅｓｔｅｒ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍ）、テトラナトリウム－メソ－テトラフェニルポルフィリン－スルホネート（ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ－ｍｅｓｏ－ｔｅｔｒａｐｈｅｎｙｌｐｏｒｐｈｙｒｉｎ－ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）及びメタロテトラ－アザポルフィリン（ｍｅｔａｌｌｏｔｅｔｒａ－ａｚａｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）からなる群から選択されることができる。

【0093】

前記ポルフィリン前駆体（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）系化合物は、ｄ－アミノレブリン酸（ｄ－ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ、ＡＬＡ）、ｄ－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）－メチル－（ｄ－ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ（ＡＬＡ）－ｍｅｔｈｙｌ－）、プロピル－（ｐｒｏｐｙｌ－）、及びヘキシル－エステル（ｈｅｘｙｌ－ｅｓｔｅｒｓ）からなる群から選択されることができる。

【0094】

前記フタロシアニン（ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）系化合物は、クロロアルミニウムテトラ－スルホネートフタロシアニン（ｃｈｌｏｒｏａｌｕｍｉｎｕｍｔｅｔｒａ－ｓｕｌｆｏｎａｔｅｄｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）、亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（ｚｉｎｃ（ＩＩ）ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）、シリコンナフタロシアニン（ｓｉｌｉｃｏｎｅｎａｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）及びアルミニウムスルホネートフタロシアニン（ａｌｕｍｉｎｕｍｓｕｌｆｏｎａｔｅｄｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）からなる群から選択されることができる。

【0095】

前記ポルフィセン（ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅｓ）系化合物は、９－アセトキシ－２，７，１２，１７－テトラ－Ｎ－プロピルポルフィセン（９－ａｃｅｔｏｘｙ－２，７，１２，１７－ｔｅｔｒａ－Ｎ－ｐｒｏｐｙｌｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅ）、２－ヒドロキシエチル－７，１２，１７－トリス（メトキシエチル）ポルフィセン（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ－７，１２，１７－ｔｒｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅ）、２３－カルボキシ－２４－メトキシカルボニルベンゾ（２，３）－７，１２，１７－トリ（メトキシエチル）－ポルフィセン（２３－ｃａｒｂｏｘｙ－２４－ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｏ（２，３）－７，１２，１７－ｔｒｉ（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅ）からなる群から選択されることができる。

【0096】

前記塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅｓ）系化合物は、塩化モノアスパルチルｅ６（ｍｏｎｏａｓｐａｒｔｙｌｃｈｌｏｒｉｎｅｅ６）、塩化ジアスパルチルｅ６（ｄｉａｓｐａｒｔｙｌｃｈｌｏｒｉｎｅｅ６）、塩素ｅ６ナトリウム（ｃｈｌｏｒｉｎｅｅ６ｓｏｄｉｕｍ）、及びバクテリオクロリン（ｂａｃｔｅｒｉｏｃｈｌｏｒｉｎ）からなる群から選択されることができる。

【0097】

前記フルオレセイン（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｓ）系化合物は、フルオレセインナトリウム（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｓｏｄｉｕｍ）及びテトラブロモフルオロセイン－エオシン（ｔｅｔｒａｂｒｏｍｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－ｅｏｓｉｎ）からなる群から選択されることができる。

【0098】

前記アントラセン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｓ）系化合物は、アントラキノン（ａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ）、アクリジンオレンジ（ａｃｒｉｄｉｎｅｏｒａｎｇｅ）、及びアクリジンイエロー（ａｃｒｉｄｉｎｅｙｅｌｌｏｗ）からなる群から選択されることができる。

【0099】

前記フルオロクマリン（ｆｕｒｏｃｏｕｍａｒｉｎ）系化合物は、５－メトキシソラレン（５－ｍｅｔｈｏｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎ）及び８－メトキシソラレン（８－ｍｅｔｈｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎ）からなる群から選択されることができる。

【0100】

前記プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）系化合物は、メタロプルプリン（ｍｅｔａｌｌｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）及びティンエチオプルプリン（ｔｉｎｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）からなる群から選択されることができる。

【0101】

前記化学式１のフッ素１８が導入された２－フルオロアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、細胞内ミトコンドリアの外膜に存在するＴＳＰＯに高い結合を形成することにより、ＴＳＰＯ過剰発現に関連した疾患のＰＥＴ放射能トレーサーとして使うことができる。前記体内ＴＳＰＯ結合の後にフッ素１８から放出される陽電子が体内の近接電子と会って消滅するようになる。このときに生成される二つのガンマ線エネルギー（５１１ｋｅＶ）を収集して、体内特異的にＴＳＰＯが多く発現した該当部位をＰＥＴによって直接非侵襲的に映像化することができる。

【0102】

また、前記化学式３の蛍光分子が導入された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、前記と類似の機序で体内特異的ＴＳＰＯ過剰発現性質を有する癌腫に結合することにより、腫瘍手術過程で正確な腫瘍部位のイメージガイドを提供するか、あるいは患部の治療波長領域の光をもっと有効に受けることができる光線感作剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）として直接腫瘍内ＴＳＰＯに結合してから局所的に光源に露出されたときに細胞怪死を引き起こす光力学治療に使うことができる。前記体内過剰発現したＴＳＰＯに結合性を有する２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体化合物に蛍光染料を導入して体内に注入し、充分にＴＳＰＯ標的の後に該当部位を蛍光染料に対応する特定波長の光を照射することにより、結合された物質が光を放出して視覚的に見られるようにして腫瘍手術のガイドラインを提供するか、光力学治療のために光線感作剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）が導入された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の場合、特定波長の光を受けるとき、該当部位に活性酸素を放出して腫瘍を治療することができる。

【0103】

さらに、前記化学式３の蛍光分子が導入された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体において、ＰＤＴ用光線感作剤が導入された場合、ＰＥＴと同様に非侵襲的治療が可能であるという利点と共に、手術によって正常臓器の機能性を喪失し得る癌の場合、単純に光を照射して癌細胞のみ殺す治療が可能な利点がある。

【0104】

前記化学式１と２の２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の右側アリールのＸ又はＹを変形させるか、又はフッ素１８又はＰＥＴ鎖が導入された蛍光染料又は光線感作剤の置換位置を異にすることにより、前記２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体の脳及び腫瘍の摂取及び排出などを調節することができる。必要であれば、これらの置換基の極性を増加させて摂取及び排出の速度などを調節することができる。

【0105】

したがって、本発明による前記化学式１及び３の２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与して各種の輸送タンパク質過剰発現に関連した脳疾患及び腫瘍の有無判断又は該当位置診断及び治療に有用に使うことができる。

【0106】

＜製造例＞化学式２のヨードニウム又はホウ素エステル前駆体の出発物質の製造
製造例１：
２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（トリメチルスタニル）フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【化17】

【0107】

（段階１）：４－（４－ブロモフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミドの製造

【0108】

３－（４－ブロモベンゾイル）プロピオン酸（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と１，１’－カルボニルイミダゾール（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍｌ）に溶かし、３０分間撹拌した。３０分後にＮ、Ｎ’－ジプロピルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。溶媒を負圧で除去した後、残余物に０．１Ｎの塩化水素水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。抽出された有機溶媒は硫酸ナトリウムで処理し、フィルタリングした後、残った有機溶媒を負圧で蒸発させた。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0109】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂CO), 3.2-3.4 (m, 6H,CH₂N+CH₂CO), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.6, 171.1, 135.8, 132.0, 131.9, 129.8, 129.7, 128.2, 49.7, 47.9, 33.9, 27.3, 22.3, 21.1, 11.6, 11.5, 11.4; Anal. Calculated for (C₁₆H₂₂BrNO₂): C, 56.48; H, 6.52; N, 4.12 %. Found: C, 56.59; H, 6.50; N, 4.11 %. MS: calculated for [M]⁺ = 339 Found: MS m/z (% relative to the base peak) = 339 (5, M+), 239 (base); IR (KBr): 1639, 1687 cm^-1.

【0110】

（段階２）：３－ブロモ－４－（４－ブロモフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミドの製造

【0111】

４－（４－ブロモフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミド（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）が溶けているテトラクロロカーボン（５０ｍＬ）にブロミン（０．３３ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）が溶けているテトラクロロカーボン（１ｍＬ）を徐々に入れる。反応混合物は３時間撹拌した後、溶媒を負圧で除去した。残余物は飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、エチルアセテートで抽出した。抽出された有機溶媒は硫酸ナトリウムで処理した後、フィルターし、負圧で蒸発させた。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0112】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.49 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 3.01 (dd, J₁= 16.0 Hz, J₂= 4.4 Hz, 1H, CH₂CO), 3.1-3.4 (m, 4H,CH₂N), 3.57 (dd, J₁= 16.0 Hz, J₃= 9.9 Hz, 1H, CH₂CO), 5.59 (dd, J₃= 9.9 Hz, J₂= 4.4 Hz, 1H, CHBr), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 192.4, 169.3, 133.2, 132.3, 132.1, 130.7, 130.6, 130.5, 128.9, 49.7, 47.6, 40.6, 38.5, 38.4, 22.2, 21.0, 11.5, 11.4; Anal. Calculated for (C₁₆H₂₁Br₂NO₂): C, 45.85; H, 5.05; N, 3.34 %. Found: C, 46.03; H, 5.03; N, 3.35 %. MS: calculated for [M]⁺ = 419 Found: MS m/z (% relative to the base peak) = 419 (0.5, M+), 319 (base); IR (KBr): 1689, 1683 cm^-1

【0113】

（段階３）：２－（２－（４－ブロモフェニル）－６，８－ジクロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【0114】

３－ブロモ－４－（４－ブロモフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミド（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）が溶けているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５ｍＬ）に２－アミノ３，５－ジクロロピリジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は１８時間の間に還流撹拌した。溶媒は負圧で除去した後、残余物はエチルアセテートで溶かし、０．１Ｎの塩酸水溶液で処理した後、有機層を抽出した。抽出された有機層は硫酸ナトリウムで処理した後、負圧で除去した。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0115】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.2-1.3 (m, 4H,CH₂), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 3.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 4.04 (s, 2H,CH₂CO), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 167.4, 144.8, 141.6, 133.1, 132.3, 130.9, 125.3, 123.8, 123.1, 122.1, 120.1, 117.9, 50.4, 48.5, 30.6, 22.7, 21.4, 11.8, 11.5; Anal. Calculated for (C₂₁H₂₂BrCl₂N₃O): C, 52.20; H, 4.59; N, 8.70 %. Found: C, 52.34; H, 4.57; N, 8.74 %. MS: calculated for [M]⁺ = 483 Found: MS m/z (% relative to the base peak) = 483 (3, M+), 128 (base). ESI-MS: calculated for [M - H]^- = 482. Found = 482: IR (KBr): 1698 cm^-1

【0116】

（段階４）：２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（トリメチルスタニル）フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【0117】

２－（２－（４－ブロモフェニル）－６，８－ジクロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ、２０ｍｌ）に溶かした後、ヘキサメチル二スズ（０．４３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物はアルゴン雰囲気で１２０℃から６時間撹拌した。温度を下げた後、反応混合物はセライトでフィルタリングし、次いで水とエチルアセテートを添加して抽出した。抽出された有機溶媒は硫酸ナトリウムで処理した後、負圧で除去した。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0118】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.32 (s, 3H, CH₃Sn), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.4-1.6 (m, 4H,CH₂), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 3.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 4.09 (s,2H,CH₂CO), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 167.3, 145.7, 143.0, 141.3, 136.2, 133.6, 128.5, 124.7, 123.4, 122.0, 120.0, 117.4, 50.1, 48.2, 30.5, 22.4, 21.1, 11.4, 11.0, -9.4; Anal. Calculated for (C₂₄H₃₁Cl₂N₃OSn): C, 50.83; H, 5.51; N, 7.41 %. Found: C, 51.08; H, 5.52; N, 7.43 %. ESI-MS: calculated for [M + Na]⁺ = 590. Found = 590: IR (KBr): 1645 cm^-1:

【0119】

本発明によるフッ素１８標識輸送タンパク質標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法は、高い非放射能（ｍｏｌａｒａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する生成物を得ることができ、大量生産で扱いやすいフッ素１８を用いるために、フッ素１８が溶解した水をＣＨ_３ＣＮに添加して加熱することによってフッ素１８反応液を製造し、電子を求引する別途の作用基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ）がなくても芳香環（ａｒｏｍａｔｉｃｒｉｎｇ）化合物に求核性フッ素１８を標識することができるジアリールヨードニウム塩を用いることができるように、２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（トリメチルスタニル）フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドを製造し、４－（ジアセトキシ）ヨードアレーン（４－（ｄｉａｃｅｔｏｘｙ）ｉｏｄｏａｒｅｎｅ）を反応させて（（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（アリール）ヨードニウム）アニオン前駆体を収得し、このようなヨードニウム塩前駆体をＣＨ_３ＣＮに溶解させてヨードニウム塩反応液を製造し、このフッ素１８反応液とヨードニウム塩反応液を反応させることにより、容易にフッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）を得る放射性トレーサー物質組成物を得ることができる。

【0120】

ここで、前記２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（トリメチルスタニル）フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドと４－（ジアセトキシ）ヨードトルエン（４－（ｄｉａｃｅｔｏｘｙ）ｉｏｄｏｔｏｌｕｅｎｅ）を反応させて、（（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（アリール）ヨードニウム）アニオン前駆体を製造するヨードニウム塩前駆体製造段階は、下記の反応式５のような段階によって製造することができる。

【0121】

【化18】

【0122】

一方、前記フッ素１８反応液製造段階は、フッ素１８の反応性を促進するように、前記ＣＨ_３ＣＮに炭酸水素セシウム／１８－クラウン－６をもっと添加して遂行することができる。

【0123】

前記製造方法は、前記放射性トレーサー物質組成物に塩酸水溶液を添加してＣ１８Ｓｅｐ－Ｐａｋカートリッジに吸着させ、水で洗浄した後、エタノールで溶出させて前記組成物を精製する第１精製段階をさらに含むことができ、前記放射性トレーサー物質組成物を２４４～２６４ｎｍのＵＶ検出器と放射性アイソトープガンマ線検出器が含まれたＨＰＬＣシステムで精製する第２精製段階をさらに含むことができる。このような精製段階により、もっと高い純度と活性を有するフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）を製造することができる。

【0124】

前記２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体は、炎症又は腫瘍部位の特異的摂取力を用いて、反応式６のように、例えばＩＲ－７８０化合物をアミド結合で導入した化学式３の構造の光線感作剤が導入されたＰＥＧ鎖が置換された２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体として具現されることができる。

【0125】

【化19】

【0126】

このような２－アリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体に光線感作剤、ＩＲ－７８０化合物を導入した化合物は光力学治療用に使用可能な下記のような利点を有する。ＩＲ－７８０は特定領域の波長の光（７８０～８００ｎｍ）を受ければ、摂取された細胞から熱を発生させる化合物として作用するので、膀胱のように腫瘍選択的除去術が難しくて手術によって臓器の機能性を失うおそれが高い腫瘍治療において、摂取された部位に光を照射することによって発生する熱で、該当部位の腫瘍を焼く治療が可能である。

【0127】

また、本発明は、フッ素１８が溶解した水をＣＨ_３ＣＮに添加し、８５～９５℃の温度で加熱することにより、溶媒が蒸発したフッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階、２－トリメチルスズアリール－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体と４－（ジアセトキシ）ヨードアレーン（４－（Ｄｉａｃｅｔｏｘｙ）ｉｏｄｏａｒｅｎｅ）を反応させて（（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（アリール）ヨードニウム）アニオン前駆体を製造するヨードニウム塩前駆体製造段階、前記前駆体と２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（２，２，６，６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ）をＣＨ_３ＣＮに溶解させてヨードニウム塩前駆体反応液を製造するヨードニウム塩反応液製造段階、及び前記ヨードニウム前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階を含む製造方法によって製造し、下記の化学式５のように示されるフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）を提供する。

【0128】

【化20】

【0129】

すなわち、本発明によるフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４、２－（６，８－ジクロロ－２－（４－［^１８Ｆ］フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド）として表現される化合物により、新しい輸送タンパク質標的神経炎症及び腫瘍映像を陽電子放出断層撮映で得ることができるようにして、多様な輸送タンパク質過剰発現関連脳疾患及び腫瘍患者を診断することができ、フッ素１８の長い半減期によって、従来の炭素－１１トレーサーに比べて多くの患者に脳神経炎症及び腫瘍映像診断を提供することができる。

【0130】

ここで、前記［^１８Ｆ］ＢＳ２２４化合物の右側ベンゼンの代わりにピリジン（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）を有するように、下記の反応式６のように２－ピリジル－６，８－ジクロロイミダゾピリジン誘導体形態に合成して正常脳からの排出を補い、ＴＳＰＯ過剰発現領域と正常細胞との間の違いをより早く提供することができる化合物としても具現されることができる。

【実施例】

【0131】

＜実施例１＞ヨードニウム塩前駆体を用いた２－（６，８－ジクロロ－２－（４－［^１８Ｆ］フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの合成

【化21】

【0132】

サイクロトロンで生産されたフッ素１８が溶解している５０－１００μＬの水をＣｓＨＣＯ_３（１．０ｍｇ）と１８－クラウン－６（１０．０ｍｇ）が溶解しているアセトニトリルに添加した（容器１）。窒素を用いて９０℃に加熱しながら共沸蒸留（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって溶媒を全部蒸発させた。ヨードニウム塩前駆体（４ｍｇ、（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（ｐ－トルイル）ヨードニウム）と１ｍｇの２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシルを０．３ｍｌのアセトニトリルに溶解させた後（容器２）、該当溶液を容器１に添加した後、１０分間１４０℃に加熱して反応を進めた。反応の後、０．１ＮのＨＣｌ水溶液を１０ｍＬ添加した後、Ｃ１８－ｌｉｇｈｔＳｅｐ－Ｐａｋカートリッジに吸着させ、１０ｍＬの水で洗浄した後、０．５ｍＬのエタノールで溶出させた。溶出された溶液を２５４ｎｍのＵＶ検出器と放射性アイソトープガンマ線検出器が含まれたＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、ＸｔｅｒｒａＳｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＣ１８ｃｏｌｕｍｎ、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；５０％アセトニトリル－水、２５４ｎｍ、流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、３４分に約２５％の放射化学的収率を有するフッ素１８が標識された［^１８Ｆ］ＢＳ２２４を収集した。

【0133】

＜実施例２＞ホウ素エステル前駆体を用いた２－（６，８－ジクロロ－２－（４－［^１８Ｆ］フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの合成

【化22】

【0134】

サイクロトロンで生産されたフッ素１８が溶解している５０－１００μＬの水をＣｓＨＣＯ_３（１．１ｍｇ）と１８－クラウン－６（３．５ｍｇ）又はＫ_２ＣＯ_３（０．８ｍｇ）とＫ_２２２（５．０ｍｇ）が溶解しているアセトニトリルに添加する（容器１）。窒素を用いて９０℃に加熱しながら共沸蒸留（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）のために溶媒を全部蒸発させた。ホウ素エステル前駆体（３ｍｇ、２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド）と銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、０．２ｍｇ又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート、０．４ｍｇ）を０．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた後（容器２）、該当溶液を容器１に添加した後、１０分間１１０℃の熱を加熱して反応を進めた。反応の後、０．１ＮのＨＣｌ水溶液を１０ｍＬ添加した後、Ｃ１８－ｌｉｇｈｔＳｅｐ－Ｐａｋカートリッジに吸着させ、１０ｍＬの水で洗浄した後、０．５ｍＬのエタノールで溶出させた。溶出された溶液を２５４ｎｍのＵＶ検出器と放射性アイソトープガンマ線検出器が含まれたＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、ＸｔｅｒｒａＳｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＣ１８ｃｏｌｕｍｎ、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；５０％アセトニトリル－水、２５４ｎｍ、流量：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、３４分に約９％の放射化学的収率を有するフッ素１８が標識された［^１８Ｆ］ＢＳ２２４ピリジンを収集した。

【0135】

＜実施例３＞２－（６，８－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【化23】

【0136】

１８－クラウン－６（２５．０μｍｏｌ）が溶けているアセトニトリル（０．３ｍＬ）に水（１０μＬ）に溶かしたセシウムフルオリド（２５．０μｍｏｌ）を添加した。窒素を用いて９０℃に加熱しながら共沸蒸留（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）のために溶媒を全部蒸発させ、（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（ｐ－トリル）ヨードニウムトシレートが溶けているアセトニトリル（０．３ｍｌ）を添加した後、撹拌しながら１時間の間に８０～１４０℃の熱を加えタ。常温に冷却させた後、反応混合物は２５４ｎｍのＵＶ検出器と放射性アイソトープガンマ線検出器が含まれたＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、ＸｔｅｒｒａＳｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＣ１８ｃｏｌｕｍｎ、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；５０％アセトニトリル－水、２５４ｎｍ、流量：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、約３４分に２－（６，８－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド（ＢＳ２２４）を収集した。

【0137】

¹H NMR (400MHz; CDCl₃)δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44-1.60 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 167.2, 164.3, 161.8, 144.7, 141.2, 130.9, 130.8, 130.7, 130.6, 130.0, 129.9, 124.9, 124.7, 123.4, 121.8, 121.7, 120.0, 117.3, 116.1, 115.9, 115.8, 50.0, 48.2, 30.3, 22.4, 21.0, 11.5, 11.4, 11.2, 11.1; ¹⁹F NMR (375MHz; CDCl₃) δ -113.2; Anal. Calculated for (C₂₁H₂₂Cl₂FN₃O): C, 59.72; H, 5.25; N, 9.95 %. Found: C, 59.77; H, 5.21; N, 9.98 %. ESI-MS: calculated for [M - H]^- = 421. Found = 421: IR (KBr): 1640 cm^-1.

【0138】

＜実施例４＞２－（６，８－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【化24】

【0139】

（段階１）４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミドの製造

【0140】

３－（４－フルオロベンゾイル）プロピオン酸（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）と１，１’－カルボニルイミダゾール（４．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍｌ）に溶かし、常温で３０分間撹拌させた。３０分後、Ｎ、Ｎ’－ジプロピルアミン（４．２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を入れ、４時間撹拌した。溶媒を負圧で除去した後、残余物を０．１Ｎ塩酸水溶液で処理した後、エチルアセテートで抽出した。抽出した有機層は硫酸ナトリウムで処理した後、フィルタリングし、有機溶媒は負圧で除去した。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0141】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂CO), 3.2-3.4 (m, 6H, CH₂N + CH₂CO), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar); Anal. Calculated for (C₁₆H₂₂FNO₂): C, 68.79; H, 7.94; N, 5.01 %. Found: C, 68.94; H, 7.90; N, 5.03 %. MS: calculated for [M]⁺= 279 Found: MS m/z (% relative to the base peak) = 279 (5, M+), 179 (base). IR (KBr): 1640, 1685 cm^-1.

【0142】

（段階２）３－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミドの製造

【0143】

４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミドがテトラクロロカーボン溶媒に溶けて撹拌されている溶液に、Ｂｒ_２（０．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）が溶けているテトラクロロカーボン溶媒を徐々に入れた。反応混合物は２時間撹拌した後、溶媒を負圧で除去した。残余物は飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、エチルアセテートで抽出した。抽出された有機層は負圧で除去し、残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0144】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.49 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 3.02 (dd, J₁ = 16.0 Hz, J₂ = 4.4 Hz, 1H, CH₂CO), 3.1-3.4 (m, 4H, CH₂N), 3.57 (dd, J₁ = 16.0 Hz, J₃= 9.9 Hz, 1H, CH₂CO), 5.59 (dd, J₃ = 9.9 Hz, J₂= 4.4 Hz, 1H, CHBr), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar); Anal. Calculated for (C₁₆H₂₁BrFNO₂): C, 53.64; H, 5.91; N, 3.91 %. Found: C, 53.73; H, 5.89; N, 3.93 %. MS: calculated for [M]⁺ = 358 Found: MS m/z (% relative to the base peak) = 358 (0.9, M+), 259 (base); IR (KBr): 1690, 1687 cm^-1.

【0145】

（段階３）２－（６，８－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【0146】

３－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルブタンアミド（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）が溶けているジメチルポムアミド（ＤＭＦ、２５ｍＬ）に２－アミノ３，５－ジクロロピリジン（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物は１２時間の間に還流撹拌した。１２時間後、溶媒を負圧で除去した後、残余物はエチルアセテートに溶かした後、０．１Ｎ塩酸水溶液で処理して抽出した。抽出された有機層を負圧で除去した後、硫酸ナトリウムで処理し、負圧で溶媒を除去した。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0147】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.2-1.3 (m, 4H, CH₂), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 3.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 4.04 (s, 2H, CH₂CO), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar); Anal. Calculated for (C₂₁H₂₂Cl₂FN₃O): C, 59.72; H, 5.25; N, 9.95 %. Found: C, 59.77; H, 5.21; N, 9.98 %. ESI-MS: calculated for [M - H]^- = 421. Found = 421. IR (KBr): 1640 cm^-1.

【0148】

＜実施例５＞（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（ｐ－トリル）ヨードニウムトシレートの製造

【化25】

【0149】

アセトニトリル（４ｍＬ）に４－（ジアセトキシ）ヨードトルエン（２３５．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を溶かした後、ｐ－トルエンスルホン酸（１３３．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した直後、クロロホルム（２０ｍｌ）を添加して希釈させた。５分間常温で撹拌した後、クロロホルム（４ｍＬ）に溶けている２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（トリメチルスタニル）フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドウル徐々に入れた。反応混合物は５０℃で１８時間撹拌した。常温に冷却した後、有機溶媒を負圧で除去した。残余物はジクロロメタンと水を入れて抽出した後、抽出された有機層を負圧で除去した。得られたオイルは少量のジクロロメタンとジエチルエーテル（ｖ／ｖ＝１：１）に溶かした後、冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）が収容された円錐管に徐々に入れた後、遠心分離によって固体を得た。

【0150】

¹H NMR (400MHz; CDCl₃)δppm:8.03(d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (bd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (bd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³CNMR(100MHz;CDCl₃)δppm:166.8,143.3,142.9,141.3,139.6,137.4,135.5,135.1,132.7,131.8,128.7,126.1,125.3,123.7,121.5,120.1,118.7,115.0,111.9,50.1,48.2,29.8,22.4,21.5,21.4,21.1,11.5,11.3;MS(ESI)m/z 620 (M⁺-OTs). HRMS calcd for C₂₈H₂₉Cl₂IN₃O620.0732, found620.0735.

【0151】

＜実施例６＞２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドの製造

【化26】

【0152】

２－（２－（４－ブロモフェニル）－６，８－ジクロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）が溶けているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は３時間の間に８０℃で撹拌した。温度を常温に下げた後、反応混合物はセライトでフィルタリングした後、水とジクロロメタンを添加して抽出した。抽出された有機溶媒は硫酸ナトリウムで処理した後、負圧で除去した。残余物はカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。

【0153】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.37 (s, 12H, CH₃), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.4-1.6 (m, 4H,CH₂), 3.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 3.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH₂NCO), 4.07 (s,2H,CH₂CO), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 167.2, 145.2, 141.2, 136.2, 135.1, 128.1, 124.6, 123.3, 121.7, 119.4, 117.6, 83.9, 49.9, 48.0, 31.6, 30.2, 24.9, 22.4, 22.2, 20.9, 14.1, 11.3, 11.0. ESI-MS: calculated for [M + H]⁺ = 530. Found = 530:

【0154】

＜実験例１＞ヒト血清での体外安全性の測定
フッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）の体外安全性実験は、ヒト血清０．４ｍＬとフッ素１８が置換されたフッ素１８標識放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）を含む１％エタノールが含有された水０．４ｍＬと混合した後、３７℃で０、１０、３０、６０、１２０分間放置した後、薄層クロマトグラフィーで安全性を分析した。測定結果、フッ素１８標識放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）は最大１２０分まで９８．７％以上が安定した。これは、フッ素１８標識放射性トレーサー（［^１８Ｆ］ＢＳ２２４）が体内生物学的研究を遂行するのに十分な安全性を示したものである。

【0155】

＜実験例２＞ＬＰＳ誘導脳神経炎症モデルラットの製作
神経炎症モデルラットの製作は、２００～２５０ｇの体重を有する雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを使った。ラットを麻酔して頭蓋骨を露出させた後、骨ドリルを用いて小孔を開けた。ついで、ＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）５０μｇをハミルトン注射器で予め決めた右側脳領域（ブレグマからＡＰ、０．８ｍｍ；Ｌ、－２．７ｍｍ及びＰ、－５．０ｍｍ）に０．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で注入した。ハミルトン注射器におけるＬＰＳ逆流を防ぐために、投与してから１０分後、頭蓋骨の小孔をワックスで充填した後、切開された頭皮を縫合する。

【0156】

＜実験例３＞中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）ラットモデルの製作
７週齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを準備し、１週間の順化期間を経た後、約８週齢（約３００ｇ）のラットを、中大脳動脈閉塞モデルのために、２％イソフルランで呼吸麻酔させた。ラットを側面で横たえた後、両足と頭部を固定した後、首部の毛を除去し、約３ｃｍ程度の皮膚を切開した。表皮下部の脂肪層を除去した後、左側に頸動脈部分を探して手術空間を確保した。総頸動脈の下端部位を縛って血流を遮断した後、内頸動脈にプローブを挿入することができる程度の間隔を置いて両側を縛って血流を遮断した。内頸動脈に血流が遮断された中間部分を少し切開した後、ナイロンプローブを挿入して中脳動脈部分まで挿入した。プローブの挿入後、切開された首部位をステープラーで縫合した後、６０分間血流を遮断した。ステープラーを除去した後、プローブを丁寧に引き出し、内頸動脈の両側の糸を除去し、二つの糸の中で中脳動脈側にある糸をまた縛った後、総頸動脈部位の糸を除去し、切開された首部位を縫合した。

【0157】

＜実験例４＞脂肪親和度の測定
脂肪親和度の測定は、５％エタノール／食塩水に分散されている［^１８Ｆ］ＢＳ２２４をｎ－オクタノール（５ｍＬ）とリン酸ナトリウム緩衝液（０．１５Ｍ、ｐＨ７．４、５．０Ｍｌ）に加えて混合した後、５回測定した。各段階のサンプルの放射能を測定し、脂肪親和度はリン酸ナトリウム緩衝液とｎ－オクタノールの分当たりカウントの比率で計算した。［^１８Ｆ］ＢＳ２２４の脂肪親和度は２．７８±０．４であった。

【0158】

＜実験例５＞体外結合親和度の測定
体外結合親和度の測定
ＢＳ２２４のＴＳＰＯとＣＢＲに対する体外結合親和度の測定は、［^３Ｈ］ＰＫ１１１９５と［^３Ｈ］ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍの置換反応によって決定した。[Callaghan, P. D. et al. Comparison of in vivo binding properties of the 18-kDa translocator protein (TSPO) ligands [¹⁸F]PBR102 and [ 18 F]PBR111 in a model of excitotoxin-induced neuroinflammation. Eur. Nucl. Med. Mol. Imaging 42, 138-51 (2015)参照]

【0159】

以上のように本発明をたとえ限定された実施例と図面に基づいて説明したが、本発明は前記実施例に限定されるものではなく、本発明が属する分野で通常の知識を有する者であればこのような記載から多様な修正及び変形が可能である。

【0160】

したがって、本発明の範囲は前述した実施例に限られて決定されてはならず、後述する特許請求の範囲だけではなくこの特許請求の範囲と均等なものによって決定されなければならない。

【産業上の利用可能性】

【0161】

本発明は、フッ素１８が溶解した水をアセトニトリルに添加し、８５～９５℃の温度で加熱することにより、溶媒が蒸発したフッ素１８反応液を製造するフッ素１８反応液製造段階、２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（トリメチルスタニル）フェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドと４－（ジアセトキシ）ヨードアレーンを反応させて（（４－（６，８－ジクロロ－３－（２－（ジプロピルアミノ）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）（アリール）ヨードニウム）アニオン前駆体を製造するヨードニウム塩前駆体製造段階、２－（２－（４－ブロモフェニル）－６，８－ジクロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミドとビス（ピナコラート）ジボロンを反応させて２－（６，８－ジクロロ－２－（４－（４，４，５，６－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアセトアミド前駆体を製造するホウ素エステル前駆体製造段階、前記ヨードニウム前駆体と２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシルアセトニトリルに溶解させてヨードニウム塩前駆体反応液を製造するヨードニウム塩反応液製造段階、前記ホウ素エステル前駆体と銅触媒（銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、又はテトラキス（ピリジン）銅（ＩＩ）トリフラート）をジメチルホルムアミドに溶解させてホウ素エステル前駆体反応液を製造するホウ素エステル反応液製造段階、及び前記ヨードニウム又はホウ素エステル前駆体反応液を前記フッ素１８反応液に添加し、加熱して反応させることにより、フッ素１８標識放射性トレーサー物質が含まれた組成物を得る放射性トレーサー物質組成物製造段階を含むフッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーの製造方法に関するものである。

【0162】

本発明によれば、フッ素１８標識輸送タンパク質過剰発現標的ＰＥＴ放射性トレーサーによって新しい輸送タンパク質過剰発現に関連した神経炎症、脳卒中及び腫瘍の映像をＰＥＴから得ることによって多様な脳疾患及び腫瘍患者を診断することができ、フッ素１８の長い半減期によって従来の炭素－１１トレーサーに比べて多くの患者に脳神経炎症及び腫瘍映像診断を提供することができる効果がある。

【図1】