(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-07-27
(45)【発行日】2023-08-04
(54)【発明の名称】アビラテロン酢酸エステルを含む組成物及び使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/58 20060101AFI20230728BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230728BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20230728BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230728BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230728BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230728BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230728BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230728BHJP
【ＦＩ】
A61K31/58
A61P35/00
A61P13/08
A61K9/107
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/44
A61K9/48
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2022198156
(22)【出願日】2022-12-12
(65)【公開番号】P2023088878
(43)【公開日】2023-06-27
【審査請求日】2023-01-04
(31)【優先権主張番号】202111532017.8
(32)【優先日】2021-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210049441.5
(32)【優先日】2022-01-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】522120635
【氏名又は名称】湖南慧▲澤▼生物医▲薬▼科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110001807
【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】易木林
【審査官】参鍋 祐子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２１／０５７０４２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０５０５５３１４（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５５３５９７９（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／００９４３４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Recent Patents on Drug Delivery & Formulation，2016年，Vol.10，pp.235-244
【文献】The AAPS Journal，2020年，Vol.22:122，pp.1-12
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００
Ａ６１Ｋ ９／００
Ａ６１Ｋ ４７／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物であって、前記組成物はアビラテロン酢酸エステルと、自己マイクロエマルジョンシステムとを含み、
前記アビラテロン酢酸エステルの質量百分率と前記自己マイクロエマルジョンシステムの質量百分率との比は４．３～４．８％：９５．２～９５．７％であり、
前記自己マイクロエマルジョンシステムは油相とエマルジョン相とを含み、
前記油相の質量百分率と前記エマルジョン相の質量百分率との比は、３０％～３８％：６２％～７０％であり、
前記油相は、グリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドとを含み、
前記グリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドとの質量比は２．５～３．６３：１であり
前記エマルジョン相は、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油とジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含み、
前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２５～２．５であり、
前記グリセロールモノリノレアートの含有量は、２１．４～２６．２ｗｔ％であり、
前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油の含有量は、１７．７～１９．７ｗｔ％である、
ことを特徴とする、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項2】
前記アビラテロン酢酸エステルの質量百分率と前記自己マイクロエマルジョンシステムの質量百分率との比は４．４～４．６％：９５．４～９５．６％であることを特徴とする、請求項１に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項3】
前記油相の質量百分率と前記エマルジョン相の質量百分率との比は、３１％～３５％：６５％～６９％であることを特徴とする、請求項１に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項4】
前記油相の質量百分率と前記エマルジョン相の質量百分率との比は、３２％～３４％：６６％～６８％であることを特徴とする、請求項３に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項5】
前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は２．８～３．５：１であり、および／または、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２８～２．４５であることを特徴とする、請求項１に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項6】
前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は３．０～３．４：１であり、および／または、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２８～２．４である、ことを特徴とする、請求項５に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項7】
前記組成物における各成分の組成は、以下の通りである：アビラテロン酢酸エステルが４．３～４．８ｗｔ％であり、グリセロールモノリノレアートが２１．４～２６．２ｗｔ％であり、中鎖トリグリセリドが６．２～９．６ｗｔ％であり、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油が１７．７～１９．７ｗｔ％であり、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが４２．８～４７．８ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項8】
前記組成物における各成分の組成は、以下の通りである：アビラテロン酢酸エステルが４．４～４．６ｗｔ％であり、グリセロールモノリノレアートが２２．０～２６．０ｗｔ％であり、中鎖トリグリセリドが６．８～８．８ｗｔ％であり、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油が１８．５～１９．５ｗｔ％であり、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが４３．０～４７．２ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項9】
前記組成物は、酸化防止剤および／または防腐剤をさらに含み、前記酸化防止剤および／または前記防腐剤の質量は、前記組成物の全質量の０．００５％～０．１％であることを特徴とする、請求項７または８に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか１項に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物を含有するカプセル剤。
【請求項11】
前立腺癌を治療するための医薬製剤の調製における請求項１～８のいずれか１項に記載のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はアビラテロン酢酸エステル製剤の技術分野に関し、具体的にはアビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムと組成物及び応用に関する。
【背景技術】
【0002】
アビラテロン酢酸エステルは、白色から灰白色で、吸湿しない結晶性粉末であり、その化学名は（３β）－１７－（３－ピリジル）アンドロスタ－５，１６－ジエン－３－イル酢酸エステル、その分子式はＣ２６Ｈ３３ＮＯ２である。アビラテロン酢酸エステルは、生体内で１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０－リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害するためのアンドロゲン生合成阻害剤であるアビラテロンに転化される。アビラテロン酢酸エステルは、ドセタキセルを含む化学療法を受けた転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）患者の治療に、プレドニゾンと組み合わせて使用できます。しかし、アビラテロン酢酸エステルは、親油性化合物で、オクタノール／水分配係数が５．１２（ＬｏｇＰ）であり、含窒素芳香族のｐＫａが５．１９であり、水にほとんど溶けず（０．０１ｍｇ／ｍｌ未満）、浸透性が悪く、ＢＣＳクラスＩＶ医薬品であり、経口吸収時のバイオアベイラビリティが非常に低い。
【化1】
【0003】
アビラテロン酢酸エステルの先発医薬品Ｚｙｔｉｇａは、錠剤である。Ｚｙｔｉｇａは１錠あたりアビラテロン酢酸エステル２５０ｍｇを含有し、不活性成分として、コロイダルシリカ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、乳糖・一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、及びドデシル硫酸ナトリウムを含む。Ｚｙｔｉｇａは、経口バイオアベイラビリティが非常に低く（１０％未満）、単回投与量が１０００ｍｇに達したが、１０％未満の薬物だけが薬効を発揮することができる。
【0004】
また、アビラテロン酢酸エステルの吸収は食物の影響を受ける。市販の製剤では、食前の特定の時間帯にしか服用できないことが要求されている。Ｚｙｔｉｇａの説明書では、アビラテロン酢酸エステルを食物とともに投与すると、アビラテロンの全身曝露量が増加することが強調されている。アビラテロン酢酸エステルを低脂肪食事（脂肪７％、カロリー３００）とともに投与すると、アビラテロンＣｍａｘとＡＵＣ０－無限大はそれぞれ約７倍と５倍増加した。アビラテロン酢酸エステルを高脂肪食事（脂肪５７％、カロリー８２５）とともに投与すると、ＣｍａｘとＡＵＣ０－無限大はそれぞれ約１７倍と１０倍増加した。食事の内容と組成の通常の変動、および、食事とともに服用することによる齎された曝露量の増加および変動を考慮すると、アビラテロンの血漿中濃度を制御するためには、空腹時に服用しなければならず、しかも記載された用量を服用する前の少なくとも２時間、および記載された用量を服用した後の少なくとも１時間に、食事をしてはいけない。アビラテロン酢酸エステルは、末期前立腺癌に対して良好な経口治療効果を示しますが、その溶解性が低く、浸透性が悪いという特性は製剤設計の障害となる。
【0005】
インドのＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄは、ＳｏｌｕＭａｔｒｉｘ微粒子技術を用いてＹｏｎｓａを調製した。Ｙｏｎｓａは、アビラテロン酢酸エステルの溶出を促進できる改良型アビラテロン酢酸エステル錠剤を提供する。当該改良型アビラテロン酢酸エステル錠剤は、先発医薬品であるＺｙｔｉｇａと比べて、経口バイオアベイラビリティが１倍向上した。Ｙｏｎｓａの投与量は５００ｍｇに削減されたが、薬物の結晶型と大きさを変え、薬物の溶出速度を高めただけで、消化管上皮細胞に対するアビラテロン酢酸エステルの浸透性を高めることができなかったため、Ｙｏｎｓａの経口バイオアベイラビリティは依然として低かった。
【0006】
特許文献ＣＮ１０７２７８１５２Ａは、アビラテロン酢酸エステル５～４０重量％、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体５～８０重量％、デオキシコール酸ナトリウム０．１～５０重量％を含むアビラテロン酢酸エステル複合体、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関するものである。この複合体は食物の影響を低減させ、かつ空腹時に服用することを必要としなく、経口バイオアベイラビリティを最大５倍に高めることができるが、その複合体製剤の調製プロセスは複雑である。特許文献ＷＯ２０２１０５７０４２には、質量百分率で、アビラテロン酢酸エステル５～２０％、油相２０～５０％、乳化剤２０～６０％、乳化助剤２０～８０％を含むアビラテロン酢酸エステルの自己マイクロエマルジョン組成物とその調製方法および使用が開示されている。この医薬組成物は、溶解過程において、完全に溶解するために、強力な機械的撹拌を必要とし、経口投与後のバイオアベイラビリティはまだ改善する必要がある。
【発明の概要】
【0007】
従来技術の問題点などに対して、本発明の目的は、アビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステム、並びにそのシステムを用いてアビラテロン酢酸エステル組成物を調製する方法及び使用を提供することである。本発明のアビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムは、アビラテロン酢酸エステルに対して優れた溶解性と安定性を有し、アビラテロン酢酸エステルを上記システムに溶解してなる組成物は、アビラテロン酢酸エステルの吸収に対する食物の影響を著しく低減し、食前と食後の違いを減少させることができるため、空腹時および満腹時のいずれでも服用でき、服薬時間の制限を減少させることができる。
【0008】
上記の目的を達成するために、本発明に採用された技術方案は具体的に以下の内容である。
本発明の第１の実施形態によれば、アビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムを提供する。
本発明の第１の実施形態によれば、アビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムを提供する。
【0009】
本発明は、アビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムを提供して、前記自己マイクロエマルジョンシステムは、油相とエマルジョン相（ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐｈａｓｅ）とを含み、前記油相の質量百分率と前記エマルジョン相の質量百分率との比は、３０％～３８％：６２％～７０％であり、好ましくは３１％～３５％：６５％～６９％であり、さらに好ましくは３２％～３４％：６６％～６８％であり、例えば、３０％：７０％、３１％：６９％、３２％：６８％、３２．５％：６７．５％、３３％：６７％、３３．５％：６６．５％、３４％：６６％、３４．５％：６５.５％、３５％：６５％のうちのいずれかの質量比である。
【0010】
好ましくは、前記油相は、グリセロールモノリノレアート（ＣＣ）と中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）とを含む。
好ましくは、前記エマルジョン相は、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）とジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）とを含む。
好ましくは、前記エマルジョン相は、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）とジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）とを含む。
【0011】
好ましくは、油相において、前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は２．５～３．６３：１である。
好ましくは、エマルジョン相において、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２５～２．５である。
好ましくは、油相において、前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は２．８～３．５：１である。
好ましくは、エマルジョン相において、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２８～２．４５である。
好ましくは、油相において、前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は３．０～３．４：１である。
好ましくは、エマルジョン相において、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２５～２．４である。
好ましくは、エマルジョン相において、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２５～２．５である。
好ましくは、油相において、前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は２．８～３．５：１である。
好ましくは、エマルジョン相において、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２８～２．４５である。
好ましくは、油相において、前記グリセロールモノリノレアートと前記中鎖トリグリセリドとの質量比は３．０～３．４：１である。
好ましくは、エマルジョン相において、前記ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油と前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルとの質量比は１：２．２５～２．４である。
【0012】
本発明において、油相とエマルジョン相とを含む自己マイクロエマルジョンシステムにおいて、エマルジョン相が占める比率（ｗｔ％、油相とエマルジョン相からなる自己マイクロエマルジョンシステムの全質量に基づく）は大きいほど、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）／ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）の値も大きくなる。好ましくは、エマルジョン相が占める比率は１％増加または減少すると、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）／ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）の値は、それに応じて０．０５増加または減少する。すなわち、エマルジョン相が占める比率は６５ｗｔ％から７０ｗｔ％段階的に（１段階当たり１ｗｔ％で）増加すると、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）／ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）の値は２．２５から２．５段階的に（１段階当たり０．０５で）増加する。逆に、エマルジョン相が占める比率は７０ｗｔ％から６５ｗｔ％段階的に（１段階当たり１ｗｔ％で）減少すると、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）／ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）の値は２．５から２．２５段階的に（１段階当たり０．０５で）減少する。
【0013】
本発明において、グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルなどを割合で混合し、均一に混合した後、前記の自己マイクロエマルジョンシステムを得ることができる。例えば：まず、グリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドを割合で混合し、油相を得る；その後、さらに、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油とジエチレングリコールモノエチルエーテルを割合で混合し、エマルジョン相を得る；最後に油相とエマルジョン相を均一に混合すればよい。
【0014】
本発明の第２の実施形態によれば、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物を提供する。
【0015】
本発明は、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物を提供し、当該組成物は、アビラテロン酢酸エステルと、第１の実施形態に記載された自己マイクロエマルジョンシステムとを含む。そのうち、アビラテロン酢酸エステルの質量百分率と自己マイクロエマルジョンシステムの質量百分率との比は、４．３～４．８％：９５．２～９５．７％であり、好ましくは４．４～４．６％：９５．４～９５．６％であり、例えば、４．３％：９５．７％、４．４％：９５．６％、４．５％：９５．５％、４．６％：９５．４％、４．７％：９５．３％、４．８％：９５．２％のうちのいずれかの質量比である。
【0016】
好ましくは、前記組成物の各成分の組成は、具体的には以下の内容である。
アビラテロン酢酸エステルは、４．３～４．８ｗｔ％であり、好ましくは４．４～４．６ｗｔ％である。アビラテロン酢酸エステルは、例えば、４．３ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．５ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．７ｗｔ％、４．８ｗｔ％のうちのいずれかである。
グリセロールモノリノレアートは、２１．４～２６．２ｗｔ％であり、好ましくは２２．０～２６．０ｗｔ％である。グリセロールモノリノレアートは、例えば、２１ｗｔ％、２１．２ｗｔ％、２１．４ｗｔ％、２１．６ｗｔ％、２１．８ｗｔ％、２２ｗｔ％、２２．２ｗｔ％、２２．５ｗｔ％、２２．８ｗｔ％、２３ｗｔ％、２３．３ｗｔ％、２３．５ｗｔ％、２３．８ｗｔ％、２４ｗｔ％、２４．３ｗｔ％、２４．５ｗｔ％、２４．８ｗｔ％、２５ｗｔ％、２５．２ｗｔ％、２５．４ｗｔ％、２５．６ｗｔ％、２５．８ｗｔ％、２６ｗｔ％、２６．２ｗｔ％のうちのいずれかである。
中鎖トリグリセリドは、６．２～９．６ｗｔ％であり、好ましくは６．８～８．８ｗｔ％である。中鎖トリグリセリドは、例えば、６．２ｗｔ％、６．３ｗｔ％、６．４ｗｔ％、６．５ｗｔ％、６．６ｗｔ％、６．７ｗｔ％、６．８ｗｔ％、６．９ｗｔ％、７．０ｗｔ％、７．１ｗｔ％、７．２ｗｔ％、７．３ｗｔ％、７．４ｗｔ％、７．５ｗｔ％、７．６ｗｔ％、７．７ｗｔ％、７．８ｗｔ％、７．９ｗｔ％、８．０ｗｔ％、８．２ｗｔ％、８．３ｗｔ％、８．４ｗｔ％、８．５ｗｔ％、８．６ｗｔ％、８．７ｗｔ％、８．８ｗｔ％、８．９ｗｔ％、９．０ｗｔ％、９．１ｗｔ％、９．２ｗｔ％、９．３ｗｔ％、９．４ｗｔ％、９．５ｗｔ％、９．６ｗｔ％のうちのいずれかである。
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油は、１７．７～１９．７ｗｔ％であり、好ましくは１８．５～１９．５ｗｔ％である。ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油は、例えば、１７．７ｗｔ％、１７．８ｗｔ％、１７．９ｗｔ％、１８．０ｗｔ％、１８．１ｗｔ％、１８．２ｗｔ％、１８．３ｗｔ％、１８．４ｗｔ％、１８．５ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、１８．７ｗｔ％、１８．８ｗｔ％、１８．９ｗｔ％、１９．０ｗｔ％、１９．１ｗｔ％、１９．２ｗｔ％、１９．３ｗｔ％、１９．４ｗｔ％、１９．５ｗｔ％、１９．６ｗｔ％、１９．７ｗｔ％のうちのいずれかである。
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、４２．８～４７．８ｗｔ％であり、好ましくは４３．０～４７．２ｗｔ％である。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、例えば、４２．８ｗｔ％、４３ｗｔ％、４３．２ｗｔ％、４３．３ｗｔ％、４３．４ｗｔ％、４３．５ｗｔ％、４３．６ｗｔ％、４３．７ｗｔ％、４３．８ｗｔ％、４４ｗｔ％、４４．３ｗｔ％、４４．５ｗｔ％、４４．８ｗｔ％、４５ｗｔ％、４５．３ｗｔ％、４５．５ｗｔ％、４５．８ｗｔ％、４６．１ｗｔ％、４６．５ｗｔ％、４６．８ｗｔ％、４７．１ｗｔ％、４７．５ｗｔ％、４７．８ｗｔ％のうちのいずれかである。
アビラテロン酢酸エステルは、４．３～４．８ｗｔ％であり、好ましくは４．４～４．６ｗｔ％である。アビラテロン酢酸エステルは、例えば、４．３ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．５ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．７ｗｔ％、４．８ｗｔ％のうちのいずれかである。
グリセロールモノリノレアートは、２１．４～２６．２ｗｔ％であり、好ましくは２２．０～２６．０ｗｔ％である。グリセロールモノリノレアートは、例えば、２１ｗｔ％、２１．２ｗｔ％、２１．４ｗｔ％、２１．６ｗｔ％、２１．８ｗｔ％、２２ｗｔ％、２２．２ｗｔ％、２２．５ｗｔ％、２２．８ｗｔ％、２３ｗｔ％、２３．３ｗｔ％、２３．５ｗｔ％、２３．８ｗｔ％、２４ｗｔ％、２４．３ｗｔ％、２４．５ｗｔ％、２４．８ｗｔ％、２５ｗｔ％、２５．２ｗｔ％、２５．４ｗｔ％、２５．６ｗｔ％、２５．８ｗｔ％、２６ｗｔ％、２６．２ｗｔ％のうちのいずれかである。
中鎖トリグリセリドは、６．２～９．６ｗｔ％であり、好ましくは６．８～８．８ｗｔ％である。中鎖トリグリセリドは、例えば、６．２ｗｔ％、６．３ｗｔ％、６．４ｗｔ％、６．５ｗｔ％、６．６ｗｔ％、６．７ｗｔ％、６．８ｗｔ％、６．９ｗｔ％、７．０ｗｔ％、７．１ｗｔ％、７．２ｗｔ％、７．３ｗｔ％、７．４ｗｔ％、７．５ｗｔ％、７．６ｗｔ％、７．７ｗｔ％、７．８ｗｔ％、７．９ｗｔ％、８．０ｗｔ％、８．２ｗｔ％、８．３ｗｔ％、８．４ｗｔ％、８．５ｗｔ％、８．６ｗｔ％、８．７ｗｔ％、８．８ｗｔ％、８．９ｗｔ％、９．０ｗｔ％、９．１ｗｔ％、９．２ｗｔ％、９．３ｗｔ％、９．４ｗｔ％、９．５ｗｔ％、９．６ｗｔ％のうちのいずれかである。
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油は、１７．７～１９．７ｗｔ％であり、好ましくは１８．５～１９．５ｗｔ％である。ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油は、例えば、１７．７ｗｔ％、１７．８ｗｔ％、１７．９ｗｔ％、１８．０ｗｔ％、１８．１ｗｔ％、１８．２ｗｔ％、１８．３ｗｔ％、１８．４ｗｔ％、１８．５ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、１８．７ｗｔ％、１８．８ｗｔ％、１８．９ｗｔ％、１９．０ｗｔ％、１９．１ｗｔ％、１９．２ｗｔ％、１９．３ｗｔ％、１９．４ｗｔ％、１９．５ｗｔ％、１９．６ｗｔ％、１９．７ｗｔ％のうちのいずれかである。
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、４２．８～４７．８ｗｔ％であり、好ましくは４３．０～４７．２ｗｔ％である。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、例えば、４２．８ｗｔ％、４３ｗｔ％、４３．２ｗｔ％、４３．３ｗｔ％、４３．４ｗｔ％、４３．５ｗｔ％、４３．６ｗｔ％、４３．７ｗｔ％、４３．８ｗｔ％、４４ｗｔ％、４４．３ｗｔ％、４４．５ｗｔ％、４４．８ｗｔ％、４５ｗｔ％、４５．３ｗｔ％、４５．５ｗｔ％、４５．８ｗｔ％、４６．１ｗｔ％、４６．５ｗｔ％、４６．８ｗｔ％、４７．１ｗｔ％、４７．５ｗｔ％、４７．８ｗｔ％のうちのいずれかである。
【0017】
好ましくは、上記組成物は、任意に酸化防止剤および／または防腐剤をさらに含み、前記酸化防止剤および／または防腐剤の質量は、組成物の全質量の０．００５％～０．１％である。「任意」とは、含むかまたは含まないかを意味する。
【0018】
本発明において、アビラテロン酢酸エステルを自己マイクロエマルジョンシステムに割合で溶解し、そして、酸化防止剤および／または防腐剤を任意に添加または添加せず、均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られる。例えば、グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリドおよびポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で（室温または加熱条件下）均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加えて、光を避けて攪拌して均一に混合し、最後にジエチレングリコールモノエチルエーテル及び任意の酸化防止剤および／または防腐剤を加えて、均一に混合すればよい。
【0019】
本発明の第３の実施形態によれば、アビラテロン酢酸エステル製剤を提供する。
【0020】
本発明は、アビラテロン酢酸エステル製剤を提供し、上記アビラテロン酢酸エステル製剤は、固形製剤と液体製剤とを含む。ここで、前記固形製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、フィルム製剤のうちの少なくとも一つを含むが、これらに限定されるものではない。前記液体製剤は、注射剤、軟カプセル、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤のうちの少なくとも一つを含むが、これらに限定されるものではない。
【0021】
好ましくは、前記固形製剤は、内容物及び添加剤を粉砕、篩過、混合、造粒、打錠のうちの少なくとも一つの工程を経て調製して得られる。前記添加剤は、フィラー、吸着剤、粘着剤、滑剤、分散剤、崩壊剤、湿潤剤、香料、色料からなる群から選択される少なくとも一つである。前記内容物は、第１の実施形態に記載された自己マイクロエマルジョンシステム及びアビラテロン酢酸エステルであり、または、前記内容物は、第２の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物である。
【0022】
前記液体製剤は内容物と助剤からなる。前記助剤は、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、芳香剤、浸透圧調整剤、矯味剤からなる群から選択される少なくとも一つである。前記内容物は、第１の実施形態に記載された自己マイクロエマルジョンシステム及びアビラテロン酢酸エステルであり、または、前記内容物は、第２の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物である。
【0023】
本発明において、前記アビラテロン酢酸エステル製剤の調製方法は、当業者が当技術分野における一般的な製剤の調製方法に従って調製して対応する製剤を得ることである。前記調製方法は、例えば、前記方法に従ってアビラテロン酢酸エステルを含む組成物を調製し、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物を、軟カプセルまたは硬カプセルに密封し、好ましくは、各カプセルは前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物０．５～１ｍｌを含有する、ことである。
【0024】
本発明において、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物においては、アビラテロン酢酸エステルの濃度を５０～１００ｍｇ／ｍＬに制御でき、単回経口投与量が７５～１００ｍｇである。アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は、水、生物学的に関連する媒体（例えばＳＧＦ、ＦｅｓｓｉＦ及びＦａｓｓｉＦ媒体）または胃腸液と混合されると、粒子径が２５０ｎｍ未満の高い透明度、均一な粒子径、および安定した性質を有するＯ／Ｗナノエマルジョンを自発的に形成することができる。室温で保存すると、内容物は安定した溶液として存在することができる。本発明の自己マイクロエマルジョン組成物の含有量は、影響因子の条件下（例えば、３０℃±２℃、４℃、組成物に対して１０ｗｔ％の水を添加すること、組成物に対して１５ｗｔ％の水を添加すること）でも安定である。
【0025】
本発明の第４の実施形態によれば、薬物組成物を提供する。
【0026】
本発明は、薬物組成物を提供し、上記薬物組成物は、第２の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物および第３の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステル製剤のうちの一方と、プレドニゾンとを含む。すなわち、上記薬物組成物は、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物＋プレドニゾンの組み合わせ、またはアビラテロン酢酸エステル製剤＋プレドニゾンの組み合わせである。
【0027】
本発明の第５の実施形態によれば、第２の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物、または第３の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステル製剤、または第４の実施形態に記載された薬物組成物の使用を提供する。第２の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物、または第３の実施形態に記載されたアビラテロン酢酸エステル製剤、または第４の実施形態に記載された薬物組成物は、前立腺癌を治療するための医薬製剤の調製に使用される。
【0028】
好ましくは、前記前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌及び転移性高リスク去勢感受性前立腺癌からなる群から選択される一方または両方である。一般的に、本発明による薬物投与時間は食前又は食後のいずれでもよい。
【0029】
従来技術では、アビラテロン酢酸エステルは、ＢＣＳクラスIV医薬品として、低溶解性、低浸透性を有するため、剤形を開発する過程において、アビラテロンの溶解性を解決する必要があるだけでなく、吸収過程におけるアビラテロンの膜貫通の問題を解決することがより重要なものである。既存の剤形は、アビラテロン酢酸エステルの溶解度及び溶出に関する問題を効果的に解決することができるが、生体内での薬物の吸収および膜貫通に関する問題を効果的に解決できず、さらにバイオアベイラビリティを効果的に向上させることができない。また、既存の剤形は、アビラテロン酢酸エステルの吸湿析出に関する問題も効果的に解決できず、それによって安定性が低い。同時に、従来技術のアビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムは、油相とエマルジョン相との割合を合理的に制御しておらず、その結果、エマルジョン相中のジエチレングリコールモノエチルエーテルが多すぎる（毒副作用を引き起こす）か、または、少なすぎる（マイクロエマルションの形成が困難になる、あるいは不可能となる）ことになる。
【0030】
本発明において、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は、溶液系であり、経口投与後に胃腸液の存在下で、胃腸蠕動により自発的に分散してＯ／Ｗ型ナノエマルジョンを形成し、しかも透明度が高く、粒径が均一で、性質が安定である。ナノエマルジョンの粒径が小さいため、薬物の溶解を促進でき、生体内でのアビラテロンの膜透過性を高め、腸管上皮細胞へのアビラテロンの透過性を高め、それによって、吸収を著しく促進し、薬物のバイオアベイラビリティを著しく向上させることができる。また、本発明のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物は、アビラテロン酢酸エステルの吸収に対する食物の影響を著しく低減し、食前と食後の違いを減少させるため、空腹時および満腹時のいずれでも服用でき、服薬時間の制限を減少させることができる。
【0031】
本発明に提供される自己マイクロエマルジョンシステムは、疎水性、難吸収性または加水分解を起こしやすい薬物の担体として使用することができる。本発明の自己マイクロエマルジョンシステムは、室温でアビラテロン酢酸エステルの溶解度を高めることができると同時に、形成された均一で安定なアビラテロン酢酸エステルを含む薬物系は、生体内に入った後、自発的に分散してナノエマルジョンを形成することができ、生体内でのアビラテロン酢酸エステルの吸収膜貫通に関する問題を効果的に解決することができる。本発明者らは、深く研究することにより、本発明により調製されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物は、経口バイオアベイラビリティが大幅に向上するとともに、湿気環境または過湿環境における安定性が優れていることを見出した。自己乳化溶液は、マイクロエマルジョンに比べて安定性が高く、長期保存の要求を満たすことができるとともに、軟カプセルや硬カプセルなどの包装に直接入れることもできる。
【0032】
従来の技術と比較して、本発明の有益な技術的効果は以下の通りである。
１：本発明は特定の原料を使用して特定の割合で調製することにより、油相とエマルジョン相とを得て、次いで油相とエマルジョン相とを特定の割合で混合し、アビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシシステムが得られる。この自己マイクロエマルジョンシステムは、アビラテロン酢酸エステルに対して溶解度が高く、安定性が強く、胃腸蠕動により自発的に分散してＯ／Ｗ型ナノエマルジョンを形成し、透明度が高く、粒径が均一で、性質が安定である。本発明は、生体内でのアビラテロン酢酸エステルの膜透過性を大幅に向上させ、腸管上皮細胞へのアビラテロンの透過性を高め、それによって吸収を著しく促進し、薬物のバイオアベイラビリティを向上させる。
２：本発明において、アビラテロン酢酸エステルと自作の自己マイクロエマルジョンシステムとを採用して調製されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物は、アビラテロン酢酸エステルの吸収に対する食物の影響を著しく低減し、食前と食後の違いを著しく減少させるため、空腹時および満腹時のいずれでも服用でき、服薬時間の制限を減少させることができる。
１：本発明は特定の原料を使用して特定の割合で調製することにより、油相とエマルジョン相とを得て、次いで油相とエマルジョン相とを特定の割合で混合し、アビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシシステムが得られる。この自己マイクロエマルジョンシステムは、アビラテロン酢酸エステルに対して溶解度が高く、安定性が強く、胃腸蠕動により自発的に分散してＯ／Ｗ型ナノエマルジョンを形成し、透明度が高く、粒径が均一で、性質が安定である。本発明は、生体内でのアビラテロン酢酸エステルの膜透過性を大幅に向上させ、腸管上皮細胞へのアビラテロンの透過性を高め、それによって吸収を著しく促進し、薬物のバイオアベイラビリティを向上させる。
２：本発明において、アビラテロン酢酸エステルと自作の自己マイクロエマルジョンシステムとを採用して調製されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物は、アビラテロン酢酸エステルの吸収に対する食物の影響を著しく低減し、食前と食後の違いを著しく減少させるため、空腹時および満腹時のいずれでも服用でき、服薬時間の制限を減少させることができる。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
以下、本発明の技術案を例示的に説明するが、本発明が保護請求する範囲には、以下の実施例が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0035】
試験１：自己マイクロエマルジョンシステムの構築試験。
【0036】
油相として、グリセロールモノリノレアート（ＣＣ）と中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）とを異なる質量比（質量比が１：０、１：１、２：１、１：２、３：１、１：３、５：１、１：５である）で混合した。エマルジョン相として、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）とジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）とを異なる質量比（質量比が１：１、２：１、１：２、３：１、１：３である）で混合した。そして、更に、油相とエマルジョン相とを異なる質量比（質量比が９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、４：６、３：７、２：８、１：９である）で混合して混合系を得る。カール・フィッシャー滴定（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）法を用いて三元相図（図１～８参照）を得て、アビラテロン酢酸エステル（ＡＰＩ）に対する混合系の担持性能を検討した。
【0037】
図１～８からわかるように、油相としてグリセロールモノリノレアートを単独で用いることに比べて、油相としてグリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドを併用する方が効果的である（図１～図８に示すように、図１は油相としてグリセロールモノリノレアートを単独で用いた場合の三元相図を示し、図２～図７はグリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドを異なる質量比で併用した場合の三元相図を示す。これで分かるように、図１のマイクロエマルジョン領域面積は最小である。例えば、図１と図２を比較すると、グリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドを併用した場合、油相の使用量が５０％であると、依然として、マイクロエマルジョンを形成することができるが、グリセロールモノリノレアートのみを使用し、かつ使用量が５０％である場合、ＲＨ４０とＨＰとの使用量の比をどう調整しても、マイクロエマルション状態を形成することができない）。したがって、本発明の自己マイクロエマルジョンシステムは、油相としてグリセロールモノリノレアート（ＣＣ）と中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）との混合を使用した。同時に、測定から分かるように、アビラテロン酢酸エステルのグリセロールモノリノレアート（ＣＣ）に対する溶解度（２５℃）は約６２．９ｍｇ／ｇであり、アビラテロン酢酸エステルの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）に対する溶解度（２５℃）は約２８．４ｍｇ／ｇである。油相としてグリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドを併用する場合、より大きな薬物担持量を確保するために、油相におけるＣＣの使用量をできるだけ多くし、ＭＣＴの使用量をできるだけ少なくする必要がある。研究の過程において、エマルジョン相の使用量と混合比が変わらない場合、グリセロールモノリノレアートと中鎖トリグリセリドとの使用量の比が２：１から５：１に変化すると、三元相図中のマイクロエマルジョン領域面積が徐々に小さくなる（マイクロエマルジョン領域面積が小さいほど、マイクロエマルジョンが存在する領域の面積が小さくなることを示す。添加剤がこのマイクロエマルジョン領域内でエマルジョンされることしかできないため、添加剤の使用量が制限されている。そして、添加剤の使用量の制限は、ＡＰＩの担持量に影響を与えやすいが、同時に、自己マイクロエマルジョンシステムの自己乳化効果にも影響を与える）ことを見出した。更に、さらなる試験と計算により、油相中のＣＣ：ＭＣＴが２．５～３．６３：１（好ましくは２．８～３．５：１であり、より好ましくは３．０～３．４：１である）である場合、アビラテロン酢酸エステルの担持効果は優れており（油相中のＭＣＴの使用量が多すぎると、ＡＰＩの担持量が著しく低下し、油相中のＭＣＴの使用量が少なすぎると、エマルジョン領域面積が小さくなる）、かつ油相とエマルジョン相とからなる自己マイクロエマルジョンシステムの自己乳化効果が良いことを見出した。
【0038】
試験により、乳相としてポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）とジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）を併用する場合の効果は、乳相としてポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）を単独で用いる場合の効果よりも優れていることがわかった。これは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）は乳化促進の機能を発揮するとともに、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）の使用量を低減することができ、アビラテロン酢酸エステルの担持量を高めることができるからである。試験から分かるように、アビラテロン酢酸エステルのポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）に対する溶解度（２５℃）は約２４．７ｍｇ／ｇであり、アビラテロン酢酸エステルのジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）に対する溶解度（２５℃）は約６９．０ｍｇ／ｇである。エマルジョン相としてポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油（ＲＨ４０）とジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＨＰ）を併用する場合、自己マイクロエマルジョンシステムの乳化効果を確保しながら、より大きな薬物担持量を確保するために、エマルジョン相におけるＲＨ４０の使用量をできるだけ低くし、ＨＰの使用量をできるだけ高くする必要がある。研究の過程において、油相の使用量と混合比が変わらない場合、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油とジエチレングリコールモノエチルエーテルとの使用量の比が１：１から１：３に変化すると、三元相図中のマイクロエマルジョン領域面積が徐々に小さくなることを見出した。更に、さらなる試験により、エマルジョン相中のＲＨ４０：ＨＰが１：２．２５～２．５である場合、アビラテロン酢酸エステルの担持効果が優れ、エマルジョン相と油相からなる自己マイクロエマルジョンシステムの自己乳化効果が良いとともに、乳化助剤（すなわちＨＰ）が自己マイクロエマルジョンシステムに包まれて遮蔽され、毒性および副作用はほとんど生じないことがわかった。
【0039】
本発明の好ましい実施形態において、質量比ＣＣ：ＭＣＴ＝３．３８：１で混合して油相を得、質量比ＲＨ４０：ＨＰ＝１：２．２５で混合してエマルジョン相を得た。油相とエマルジョン相を異なる質量比で混合して混合系を得、混合系の乳化効果を検討した。油相とエマルジョン相とを混合する比率を表１に示す。
【0040】
【表1】
したがって、表１の測定結果から分かるように、エマルジョン相の使用量が≧６０ｗｔ％（油相とエマルジョン相の全質量に対する）である場合、油相とエマルジョン相からなる混合系は自己乳化効果を達成することができ、自己乳化効果を確実に達成するとともに、乳化剤（すなわちＲＨ４０）の使用量を減らすために、油相とエマルジョン相との使用量の比をさらに最適化する必要がある。その結果を表２に示す。
【0041】
【表2】
したがって、表２の測定結果から分かるように、水の使用量が１００ｇである場合、油相とエマルジョン相からなる混合系（すなわち自己マイクロエマルジョンシステム）における油相の総量が３５ｗｔ％であり、または３５ｗｔ％未満であり、エマルジョン相の総量が６５ｗｔ％であり、または６５ｗｔ％より大きい必要がある。それによって、自己マイクロエマルジョンシステムの乳化効果は良好である。そして、自己乳化効果を確実に達成するとともに、乳化剤（すなわちＲＨ４０）の使用量を減らすために、自己マイクロエマルジョンシステムにおける油相の質量百分率とエマルジョン相の質量百分率との比は３２ｗｔ％～３５ｗｔ％：６５ｗｔ％～６８ｗｔ％であり、好ましくは３３ｗｔ％～３５ｗｔ％：６５ｗｔ％～６７ｗｔ％であり、より好ましくは３５ｗｔ％：６５ｗｔ％である（油相とエマルジョン相の全質量に対する）。
【0042】
試験２：自己マイクロエマルジョンシステムの薬物担持量の検討試験
【0043】
２．１：質量比ＣＣ：ＭＣＴ＝３．６３：１で混合して油相を得、質量比ＲＨ４０：ＨＰ＝１：２．５で混合してエマルジョン相を得た。油相とエマルジョン相を質量比３０ｗｔ％：７０ｗｔ％で混合してアビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムを得た。この自己マイクロエマルジョンシステムを用いて、異なる質量含有量のアビラテロン酢酸エステル（ＡＰＩ）を担持し、その結果を表３に示す。
【0044】
【表3】
２．２：質量比ＣＣ：ＭＣＴ＝２．５：１で混合して油相を得、質量比ＲＨ４０：ＨＰ＝１：２．２５で混合してエマルジョン相を得た。油相とエマルジョン相を質量比３５ｗｔ％：６５ｗｔ％で混合してアビラテロン酢酸エステルを担持するための自己マイクロエマルジョンシステムを得た。この自己マイクロエマルジョンシステムを用いて異なる質量含有量のアビラテロン酢酸エステル（ＡＰＩ）を担持し、その結果を表４に示す。
【0045】
【表4】
表３と表４からわかるように、本技術案に提供された自己マイクロエマルジョンシステムのアビラテロン酢酸エステルに対する最大有効薬物担持量は４．５ｗｔ％～４．８ｗｔ％（ＡＰＩと自己マイクロエマルジョンシステムの総質量に対する）である。そして、薬物担持量の投与量を確保するために、研究および計算により得られたアビラテロン酢酸エステルの含有量は４．３ｗｔ％であり、または４．３ｗｔ％より大きいことが望ましい（含有量が低すぎると、患者の薬物服用量が増大するため、担体としての添加剤の服用量が増大し、毒性および副作用の発生を引き起こしやすい）。
【0046】
実施例１
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１１８重量部（組成物の全質量の約４．３０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７２２重量部（組成物の全質量の約２５．８５ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９９１重量部（組成物の全質量の約７．６６ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９７３重量部（組成物の全質量の約１９．１３ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１９６重量部（組成物の全質量の約４３．０６ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１１８重量部（組成物の全質量の約４．３０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７２２重量部（組成物の全質量の約２５．８５ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９９１重量部（組成物の全質量の約７．６６ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９７３重量部（組成物の全質量の約１９．１３ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１９６重量部（組成物の全質量の約４３．０６ｗｔ％である）。
【0047】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0048】
実施例２
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
【0049】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0050】
実施例３
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．２４８重量部（組成物の全質量の約４．８０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．６８３重量部（組成物の全質量の約２５．７０ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９７９重量部（組成物の全質量の約７．６１ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９５０重量部（組成物の全質量の約１９．０４ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１４０重量部（組成物の全質量の約４２．８５ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．２４８重量部（組成物の全質量の約４．８０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．６８３重量部（組成物の全質量の約２５．７０ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９７９重量部（組成物の全質量の約７．６１ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９５０重量部（組成物の全質量の約１９．０４ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１４０重量部（組成物の全質量の約４２．８５ｗｔ％である）。
【0051】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0052】
実施例４
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．５２３重量部（組成物の全質量の約２５．０９ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．１６７重量部（組成物の全質量の約８．３３ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．５２３重量部（組成物の全質量の約２５．０９ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．１６７重量部（組成物の全質量の約８．３３ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
【0053】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0054】
実施例５
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．２０７重量部（組成物の全質量の約２３．８７ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．４８３重量部（組成物の全質量の約９．５５ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．２０７重量部（組成物の全質量の約２３．８７ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．４８３重量部（組成物の全質量の約９．５５ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
【0055】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0056】
実施例６
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７６０重量部（組成物の全質量の約２６．００ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９３０重量部（組成物の全質量の約７．４２ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７６０重量部（組成物の全質量の約２６．００ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９３０重量部（組成物の全質量の約７．４２ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
【0057】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0058】
実施例７
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．７４７重量部（組成物の全質量の約１８．２６ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．３９３重量部（組成物の全質量の約４３．８２ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．７４７重量部（組成物の全質量の約１８．２６ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．３９３重量部（組成物の全質量の約４３．８２ｗｔ％である）。
【0059】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0060】
実施例８
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．６３８重量部（組成物の全質量の約１７．８４ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．５０２重量部（組成物の全質量の約４４．２４ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．６３８重量部（組成物の全質量の約１７．８４ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．５０２重量部（組成物の全質量の約４４．２４ｗｔ％である）。
【0061】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0062】
実施例９
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．３２２重量部（組成物の全質量の約２４．３２ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８７２重量部（組成物の全質量の約７．２０ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．６７０重量部（組成物の全質量の約４４．８８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．３２２重量部（組成物の全質量の約２４．３２ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８７２重量部（組成物の全質量の約７．２０ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．６７０重量部（組成物の全質量の約４４．８８ｗｔ％である）。
【0063】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0064】
実施例１０
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．１３０重量部（組成物の全質量の約２３．５８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８１６重量部（組成物の全質量の約６．９８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．９１８重量部（組成物の全質量の約４５．８４ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．１３０重量部（組成物の全質量の約２３．５８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８１６重量部（組成物の全質量の約６．９８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．９１８重量部（組成物の全質量の約４５．８４ｗｔ％である）。
【0065】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0066】
実施例１１
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：５．７４７重量部（組成物の全質量の約２２．１０ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．７０２重量部（組成物の全質量の約６．５５ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１２．４１５重量部（組成物の全質量の約４７．７５ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：５．７４７重量部（組成物の全質量の約２２．１０ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．７０２重量部（組成物の全質量の約６．５５ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１２．４１５重量部（組成物の全質量の約４７．７５ｗｔ％である）。
【0067】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0068】
比較例１
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約７．１１ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約２５．１３ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約１５．９９ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約２３．１９ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：４．７０４重量部（組成物の全質量の約２８．５８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約７．１１ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約２５．１３ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約１５．９９ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約２３．１９ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：４．７０４重量部（組成物の全質量の約２８．５８ｗｔ％である）。
【0069】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0070】
比較例２
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約８．７８ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約３１．０５ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約１９．７６ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約２８．６４ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１．５６８重量部（組成物の全質量の約１１．７７ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約８．７８ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約３１．０５ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約１９．７６ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約２８．６４ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１．５６８重量部（組成物の全質量の約１１．７７ｗｔ％である）。
【0071】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0072】
比較例３
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．０３ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約１４．２６ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約９．０８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約１３．１６ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１７．２４８重量部（組成物の全質量の約５９．４７ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．０３ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約１４．２６ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約９．０８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約１３．１６ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１７．２４８重量部（組成物の全質量の約５９．４７ｗｔ％である）。
【0073】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0074】
比較例４
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約２．４５ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約８．６５ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約５．５０ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約７．９８ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：３６．０６４重量部（組成物の全質量の約７５．４２ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約２．４５ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：４．１３６重量部（組成物の全質量の約８．６５ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．６３２重量部（組成物の全質量の約５．５０ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：３．８１６重量部（組成物の全質量の約７．９８ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：３６．０６４重量部（組成物の全質量の約７５．４２ｗｔ％である）。
【0075】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0076】
比較例５
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．３００重量部（組成物の全質量の約５．０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．６６７重量部（組成物の全質量の約２５．６４ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９７５重量部（組成物の全質量の約７．６０ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９４０重量部（組成物の全質量の約１９．００ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１１８重量部（組成物の全質量の約４２．７６ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．３００重量部（組成物の全質量の約５．０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．６６７重量部（組成物の全質量の約２５．６４ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９７５重量部（組成物の全質量の約７．６０ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９４０重量部（組成物の全質量の約１９．００ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１１８重量部（組成物の全質量の約４２．７６ｗｔ％である）。
【0077】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0078】
比較例６
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．８２２重量部（組成物の全質量の約２６．２４ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８６８重量部（組成物の全質量の約７．１８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．８２２重量部（組成物の全質量の約２６．２４ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８６８重量部（組成物の全質量の約７．１８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
【0079】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0080】
比較例７
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．５４７重量部（組成物の全質量の約１７．４９ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．５９３重量部（組成物の全質量の約４４．５９ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．５４７重量部（組成物の全質量の約１７．４９ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．５９３重量部（組成物の全質量の約４４．５９ｗｔ％である）。
【0081】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0082】
比較例８
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：５．７４７重量部（組成物の全質量の約２２．１０ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．７０２重量部（組成物の全質量の約６．５５ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．３４８重量部（組成物の全質量の約２０．５７ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１２．０３３重量部（組成物の全質量の約４６．２８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：５．７４７重量部（組成物の全質量の約２２．１０ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．７０２重量部（組成物の全質量の約６．５５ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．３４８重量部（組成物の全質量の約２０．５７ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１２．０３３重量部（組成物の全質量の約４６．２８ｗｔ％である）。
【0083】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0084】
比較例９
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：７．０８７重量部（組成物の全質量の約２７．２６ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．１００重量部（組成物の全質量の約８．０８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．８１３重量部（組成物の全質量の約１８．５１ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１０．８３０重量部（組成物の全質量の約４１．６５ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：７．０８７重量部（組成物の全質量の約２７．２６ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．１００重量部（組成物の全質量の約８．０８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．８１３重量部（組成物の全質量の約１８．５１ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１０．８３０重量部（組成物の全質量の約４１．６５ｗｔ％である）。
【0085】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0086】
比較例１０
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．１３０重量部（組成物の全質量の約２３．５８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８１６重量部（組成物の全質量の約６．９８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．１９５重量部（組成物の全質量の約１９．９８ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．６８９重量部（組成物の全質量の約４４．９６ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．１３０重量部（組成物の全質量の約２３．５８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．８１６重量部（組成物の全質量の約６．９８ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．１９５重量部（組成物の全質量の約１９．９８ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．６８９重量部（組成物の全質量の約４４．９６ｗｔ％である）。
【0087】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0088】
比較例１１
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．１２４重量部（組成物の全質量の約１９．７１ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．０１６重量部（組成物の全質量の約４２．３７ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．７０４重量部（組成物の全質量の約２５．７８ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．９８６重量部（組成物の全質量の約７．６４ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．１２４重量部（組成物の全質量の約１９．７１ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．０１６重量部（組成物の全質量の約４２．３７ｗｔ％である）。
【0089】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0090】
比較例１２
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：５．３６４重量部（組成物の全質量の約２０．６３ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．５８８重量部（組成物の全質量の約６．１１ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．５０１重量部（組成物の全質量の約２１．１６ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１２．３７７重量部（組成物の全質量の約４７．６０ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：５．３６４重量部（組成物の全質量の約２０．６３ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：１．５８８重量部（組成物の全質量の約６．１１ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：５．５０１重量部（組成物の全質量の約２１．１６ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１２．３７７重量部（組成物の全質量の約４７．６０ｗｔ％である）。
【0091】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0092】
比較例１３
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．１３４重量部（組成物の全質量の約２３．５９ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．５５６重量部（組成物の全質量の約９．８３ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物は以下の成分を含む：
アビラテロン酢酸エステル：１．１７０重量部（組成物の全質量の約４．５０ｗｔ％である）、
グリセロールモノリノレアート：６．１３４重量部（組成物の全質量の約２３．５９ｗｔ％である）、
中鎖トリグリセリド：２．５５６重量部（組成物の全質量の約９．８３ｗｔ％である）、
ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油：４．９６６重量部（組成物の全質量の約１９．１０ｗｔ％である）、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル：１１．１７４重量部（組成物の全質量の約４２．９８ｗｔ％である）。
【0093】
調製過程は次のとおりである。グリセロールモノリノレアート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ油を割合で取り、攪拌して均一に混合した後、アビラテロン酢酸エステルを加え、光を避けて十分に溶解してから、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、透明で均一な自己乳化溶液を形成した後、前記アビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。
【0094】
効果試験実施例１
上記実施例１～１１及び比較例１～８の使用量の配置方法に従ってアビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。各実施例で得られた組成物の成分の配合比を表５に示す。そして、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物のそれぞれに対して安定性試験を行った。安定性試験は、すなわち、実施例１～１１及び比較例１～１３で得られたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物を、室温、４℃、室温かつ１０ｗｔ％の水を加えた条件下、室温かつ１５ｗｔ％の水を加えた条件下で２４ｈ放置し、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物の安定性を観察することである。その結果を表６に示す。
上記実施例１～１１及び比較例１～８の使用量の配置方法に従ってアビラテロン酢酸エステルを含む組成物が得られた。各実施例で得られた組成物の成分の配合比を表５に示す。そして、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物のそれぞれに対して安定性試験を行った。安定性試験は、すなわち、実施例１～１１及び比較例１～１３で得られたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物を、室温、４℃、室温かつ１０ｗｔ％の水を加えた条件下、室温かつ１５ｗｔ％の水を加えた条件下で２４ｈ放置し、アビラテロン酢酸エステルを含む組成物の安定性を観察することである。その結果を表６に示す。
【0095】
【表5】
注：油相／エマルジョン相の値は油相とエマルジョン相との全質量に対するものである。
【0096】
【表6】
【0097】
比較例１では、ＡＰＩ含有量が相対的に高すぎて、担体の最大薬物担持量を超えるため、担体と添加剤が析出して、系が濁っていた。比較例２では、ＨＰ含有量が低すぎ、かつＡＰＩ含有量が相対的に高すぎるため、ＡＰＩが析出し、組成物の底部に薬物粒子結晶が現れた。少量の水を添加した後、比較例１と比較例２はいずれもＡＰＩが析出し、一般的に、調製した薬物組成物はその後の長期貯蔵過程において吸湿しやすいため、水分含有量が増大する。比較例５では、ＡＰＩ含有量が高すぎるため、ＡＰＩが大量に析出した。比較例６では、ＣＣの含有割合が大きすぎるため、油相が相対的に多すぎ、さらに湿気または過湿条件下（すなわち少量の水分を添加した後）で油滴が析出した。比較例７では、ＨＰの含有割合が大きすぎるため、湿気または過湿条件下で、大量のＨＰが水中に分散した後に親水性になり、薬物の一部が完全に溶解できずに析出し、そしてＨＰ含有量が相対的に高すぎるため、薬物の毒性および副作用が増大した。比較例８、比較例１０、比較例１１は、いずれもＨＰ含有量が相対に低いため、良好な乳化効果を達成できなかった（その中、比較例１１では、ＨＰ含有量が相対に低すぎて、マイクロエマルジョンを形成できなかった）ため、湿気または過湿条件下で二層に分離した現象が現れた。比較例９では、エマルジョン相の含有量が低く、マイクロエマルジョンを形成できず、そして油相の含有量が相対的に高いため、湿気または過湿条件下で、油滴が大量に析出した。比較例１２では、油相の含有量が低いため、エマルジョン相の含有量が相対的に高く、さらにＨＰ含有量が相対的に多く、ＨＰが水に分散した後に親水性になり、薬物の一部が完全に溶解できずに析出した。比較例１３では、ＣＣ含有量が相対的に低すぎるため、形成された自己マイクロエマルジョンシステムのＡＰＩに対する担持量が低くなり、それによってＡＰＩが析出した。実施例７と実施例８では、油相とエマルジョン相との配合の比が一定である場合、エマルジョン相におけるＨＰの含有割合がやや高いため、ＨＰ含有量は相対的にやや高く、湿気または過湿条件下で、少量のＨＰが水に分散した後に親水性になり、それによって微量の薬物が完全に溶解せずに析出した。
【0098】
さらに、実施例２および比較例１－４における乳化した後に得られた自己マイクロエマルジョンシステムを、それぞれ温度３０℃±５℃の条件下で２４ｈ、４８ｈ放置し、自己マイクロエマルジョンシステムの安定性を観察し、その結果を表７に示す。
【表7】
【0099】
上記表７からわかるように、比較例３と比較例４は、自己マイクロエマルジョンシステムを形成した後、いずれも担体（ＡＰＩ）が析出した。それは、両方の自己マイクロエマルジョンシステムの長期安定性が悪いことを示した。比較例４では、油相の含有量が低く、透明溶液を形成するために、乳化助剤（ＨＰ）を含有量が７０％以上となるように添加したが、乳化助剤が水に分散した後に親水性になり、ＡＰＩの一部は完全に溶解できずに析出し、また乳化助剤の含有量が高すぎて、薬物の毒性および副作用が増加した。比較例３では、油相の含有量が相対的に低く、乳化後の粒子が大きく、その後の吸収に影響を与え、一定時間貯蔵した後、薬物が析出した。
【0100】
応用例１
本発明に調製されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物および先行技術ＷＯ２０２１０５７０４２における実施例１（以下が比較例１４と記する）を用いて、薬物動態試験を行った。
本発明に調製されたアビラテロン酢酸エステルを含む組成物および先行技術ＷＯ２０２１０５７０４２における実施例１（以下が比較例１４と記する）を用いて、薬物動態試験を行った。
【0101】
試験方法および被験体：６匹の健康なビーグル犬を２匹ずつの三つのグループに無作為に分け、試験周期中のウォッシュアウト期間（Ｗａｓｈｏｕｔ Ｐｅｒｉｏｄ）は３日間であった。
【0102】
試験は空腹試験と食後試験に分けられた。
空腹試験：試験前に１０時間絶食させ、空腹時に投与し、投与後４時間に給食した。
食後試験：試験前に１０時間絶食させ、高脂肪食を与えた後、投与した（給食と投与は３０分以内に完了した）。
空腹試験：試験前に１０時間絶食させ、空腹時に投与し、投与後４時間に給食した。
食後試験：試験前に１０時間絶食させ、高脂肪食を与えた後、投与した（給食と投与は３０分以内に完了した）。
【0103】
試験カプセルは、本発明の実施例および比較例１４により提供されたアビラテロン酢酸エステルを含むカプセルであり、各カプセルにはアビラテロン酢酸エステル５０ｍｇが含まれている。
【0104】
採取：投与後１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２．０ｈ、２．５ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、１２ｈ、２４ｈに血液サンプル２ｍＬを採取し、血漿を遠心分離した。本発明のアビラテロン酢酸エステルを含む組成物をカプセルに調製した後、薬物動態試験を行い、その結果を表８に示す。
【0105】
【表8】
【0106】
表８からわかるように、ビーグル犬に実施例２のアビラテロン酢酸エステルカプセルを空腹時に経口投与した場合の経口バイオアベイラビリティは、ビーグル犬に比較例１４のアビラテロン酢酸エステルカプセルを空腹時に経口投与した場合の経口バイオアベイラビリティの１３６．７１％であった。それは、本発明のアビラテロン酢酸エステル薬物組成物は、比較例１４と比べて、経口バイオアベイラビリティが約１．３６倍向上し、且つ最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び吸収レベルの個体間変動程度が低いことを示した。比較例１４のアビラテロン酢酸エステルカプセル（アビラテロン酢酸エステル５０ｍｇを含む）を服用したビーグル犬に対して、空腹時および高脂肪食後の最高血中濃度到達時間は、明らかな違いがなく、食後の経口バイオアベイラビリティは、食前の経口バイオアベイラビリティの１．２１倍である。実施例２のアビラテロン酢酸エステルカプセル（アビラテロン酢酸エステル５０ｍｇを含む）を服用したビーグル犬に対して、空腹時および高脂肪食後の最高血中濃度到達時間は、明らかな違いがなく、食後の経口バイオアベイラビリティは、食前の経口バイオアベイラビリティの１．１３倍である。これで分かるように、本発明により提供されるアビラテロン酢酸エステルカプセルは、食前と食後の違いをさらに減少させた。
【0107】
表８からわかるように、本発明により提供されるアビラテロン酢酸エステルカプセルは、食後の経口バイオアベイラビリティが食前の経口バイオアベイラビリティの０．９５～１．１４倍の範囲であり、これは、食前と食後の違いが小さいことを示した。そして、ビーグル犬に本発明により提供されるアビラテロン酢酸エステルカプセルを空腹時に経口投与した場合の経口バイオアベイラビリティは、ビーグル犬に比較例１４のアビラテロン酢酸エステルカプセルを空腹時に経口投与した場合の経口バイオアベイラビリティの１３０．８３％～１４２．５５％であり、それは、本発明により提供されるアビラテロン酢酸エステルカプセルが空腹時の経口バイオアベイラビリティをさらに向上させたことを示した。
【0108】
応用例２
１．アビラテロン酢酸エステルカプセルの組織分布
１．アビラテロン酢酸エステルカプセルの組織分布
【0109】
１．１投与
雄ラットを９匹ずつのグループに無作為に分けた。具体的な投与方法は以下のとおりである。
第１グループの雄ラット９匹に、先発医薬品Ｚｙｔｉｇａを経口投与し、投与量は５００ｍｇであった。
第２～５グループの雄性ラット３６匹に、本発明で調製したアビラテロン酢酸エステルカプセル（比較例１４、実施例２、実施例６、実施例１０）を経口投与し、投与量は５０ｍｇであった。
雄ラットを９匹ずつのグループに無作為に分けた。具体的な投与方法は以下のとおりである。
第１グループの雄ラット９匹に、先発医薬品Ｚｙｔｉｇａを経口投与し、投与量は５００ｍｇであった。
第２～５グループの雄性ラット３６匹に、本発明で調製したアビラテロン酢酸エステルカプセル（比較例１４、実施例２、実施例６、実施例１０）を経口投与し、投与量は５０ｍｇであった。
【0110】
１．２サンプルの採取および処理
先発医薬品Ｚｙｔｉｇａグループでは、胃内投与後０．５時間、２時間、４時間の各時点でラット３匹を致死させ、アビラテロン酢酸エステルカプセルグループでは、胃内投与後０．５時間、２時間、４時間の各時点でラット３匹を致死させた。静脈血０．５ｍＬを採取し、その後迅速に解剖し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、胃、腸、痰、脳、脊柱、脳脊髄液、神経、胸腺、リンパ節、動脈壁、膵臓、胆嚢、前立腺、睾丸、甲状腺、副腎、視床下部、下垂体、眼、耳、膀胱、筋肉、皮膚、白血球、骨、軟骨、関節組織、滑液および脂肪組織などを取り出した。取り出した組織は生理食塩水を用いて表面の血痕を洗浄し、更に、それぞれ濾紙で乾燥させ、重量を測定した。そして、吸収されていない薬物の量を測定するために、ラットの腸管内の糞サンプルを採取し、重量を測定する必要がある。
先発医薬品Ｚｙｔｉｇａグループでは、胃内投与後０．５時間、２時間、４時間の各時点でラット３匹を致死させ、アビラテロン酢酸エステルカプセルグループでは、胃内投与後０．５時間、２時間、４時間の各時点でラット３匹を致死させた。静脈血０．５ｍＬを採取し、その後迅速に解剖し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、胃、腸、痰、脳、脊柱、脳脊髄液、神経、胸腺、リンパ節、動脈壁、膵臓、胆嚢、前立腺、睾丸、甲状腺、副腎、視床下部、下垂体、眼、耳、膀胱、筋肉、皮膚、白血球、骨、軟骨、関節組織、滑液および脂肪組織などを取り出した。取り出した組織は生理食塩水を用いて表面の血痕を洗浄し、更に、それぞれ濾紙で乾燥させ、重量を測定した。そして、吸収されていない薬物の量を測定するために、ラットの腸管内の糞サンプルを採取し、重量を測定する必要がある。
【0111】
採取した血液サンプルは、ヘパリンナトリウムを用いて抗凝固処理されて、採取後１時間以内に、２～８℃の条件下、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、分離した血漿を試験まで－８０℃冷蔵庫に保存する。リンパ球、下層の赤血球も試験まで－８０℃の冷蔵庫に回収して保存する。
【0112】
各組織サンプルを一定量（約０．２ｇ）採取し、組織１ｇあたり生理食塩水３ｍＬを加え、氷浴中で電動ホモジナイザーを用いて十分に粉砕し、－８０℃の冷蔵庫に入れて、試験まで保存する。均質化されていない残りの組織は回収して－８０℃の冷蔵庫に入れて保存する必要がある。
【0113】
サンプルの採取および処理の過程は、いずれも光を避ける必要がある。
【0114】
１．３サンプルの検出
ラットの血漿サンプル、組織サンプル（睾丸と前立腺を含む）および糞サンプル中のアビラテロン酢酸エステルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりそれぞれ測定し、その結果を以下の表９～１０に示す。
ラットの血漿サンプル、組織サンプル（睾丸と前立腺を含む）および糞サンプル中のアビラテロン酢酸エステルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりそれぞれ測定し、その結果を以下の表９～１０に示す。
【0115】
【表9】
【0116】
その結果、表９に示すように、血漿サンプル中のアビラテロン酢酸エステルの濃度を基準対照として、本発明のアビラテロン酢酸エステル組成物（比較例１４、実施例２、実施例６、実施例１０）は、睾丸サンプルと前立腺サンプルにおける薬物濃度が高い。これは、アビラテロンが睾丸と前立腺に凝集し、特定の局所組織において濃度が高く、標的位置に入るのに有利であり、かつより良い薬効を生み出すことができることを示している。
【0117】
【表10】
【0118】
その結果、表１０に示すように、投与４ｈ後、本発明の実施例のアビラテロン酢酸エステル組成物を投与したラットは、対照薬物を投与したラットより、同じ重量の糞におけるアビラテロンの濃度が明らかに低く、これは、本発明の実施例のアビラテロン酢酸エステル組成物におけるアビラテロンがより多く吸収されたことを示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
