(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-07-28
(45)【発行日】2023-08-07
(54)【発明の名称】放射線不透過性ポリマー
(51)【国際特許分類】
C08F 8/28 20060101AFI20230731BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230731BHJP
A61L 31/04 20060101ALI20230731BHJP
C07C 47/575 20060101ALI20230731BHJP
C07C 309/11 20060101ALI20230731BHJP
【ＦＩ】
C08F8/28
A61K47/32
A61L31/04 110
C07C47/575 CSP
C07C309/11
【請求項の数】
26
(21)【出願番号】P 2020566791
(86)(22)【出願日】2019-06-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-09-16
(86)【国際出願番号】 IB2019055382
(87)【国際公開番号】W WO2020003147
(87)【国際公開日】2020-01-02
【審査請求日】2020-11-27
(31)【優先権主張番号】1810777.1
(32)【優先日】2018-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】1810788.8
(32)【優先日】2018-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】518312426
【氏名又は名称】バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(72)【発明者】
【氏名】ルイス、アンドリュー レナード
(72)【発明者】
【氏名】ブリトン、ヒュー
(72)【発明者】
【氏名】タン、イーチン
(72)【発明者】
【氏名】ビンス、ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】アシュラフィ、コーロッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ゲガン、ダミアン
【審査官】今井 督
(56)【参考文献】
【文献】米国特許第０４４０６８７８（ＵＳ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５９６８２４４（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１１５０２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平０４－２０８２３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】Eric Brown, et al.，Syntheses and copolymerizations of new water-soluble polyiodinated acrylic monomers，MAKROMOLEKULARE CHEMIE, RAPID COMMUNICATIONS，1985年，Vol.6, Iss.7，pages 503-507，DOI:10.1002/MARC.1985.030060709
【文献】TALEKAR RAHUL SUBHASH, et al.，Nonreductive Deiodination of ortho-Iodo-Hydroxylated Arenes Using Tertiary Amines，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，2005年，Vol. 70, No. 21，pages 8590-8593，DOI: 10.1021/J0051191X
【文献】PAUL R. JONES, et al.，The Role of Substituents and Solvents in Promoting "Medium-Size" Ring-Chain Tautomerism，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，1990年，Vol. 55, No. 12，pages 3891-3896，doi.org/10.1021/jo00299a036
【文献】PI-TAI CHOU, et al.，Studies of the triplet state of the proton-transfer tautomer in salicylaldehydes，CHEMICAL PHYSICS LETTERS，2003年，Vol.370, No. 5-6，pages 747-755，DOI:10.1016/S0009-2614(03)00165-9
【文献】Ashrafi Koorosh, et al.，Characterisation of a novel intrinsically radiopaque Drug-eluting Bead for image-guided therapy: DC Bead LUM(TM)，JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE，2017年，vol. 250，pages 36-47，DOI:10.1016/J.JCONREL.2017.02.001
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｆ ８／００－ ８／５０
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｌ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉｂのペンダント基を含むポリヒドロキシル化ポリマーであって、【化1】
ここで、
Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ ２ 、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいは－ＢＺ基であり、ここで、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ ２ 及び－ＳＯ３Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態であり、
Ｂは、結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、
Ｚは、アンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートエステルの双性イオン基であり、
Ｘは、結合、あるいは、１～８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１～４の整数であり、
ｎは２～３の整数であり、
ｐは１～３の整数であり、
ｎ＋ｐは２～５であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈ、ならびにフェノール性－ＯＨは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、ポリヒドロキシル化ポリマー。
【請求項2】
前記ポリマーがポリビニルアルコールのポリマー又はコポリマーであり、前記式Ｉｂの基が前記ポリビニルアルコールの前記ポリマー又はコポリマーのヒドロキシル基を介して結合している、請求項１に記載のポリマー。
【請求項3】
前記ポリマーがポリビニルアルコールのホモポリマー又はコポリマーであり、前記式Ｉｂの基が前記ポリビニルアルコールの前記ホモポリマー又はコポリマーのヒドロキシル基を介して結合している、請求項１に記載のポリマー。
【請求項4】
前記式Ｉｂの基のフェニル環が３，５ジヨード、３，４，５トリヨード、又は２，４，６トリヨードである、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項5】
ｐが１である、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項6】
Ｗが－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいは－ＢＺ基であり、ここでＢは、結合、Ｃ１～６分岐又は非分岐アルカンジイル基、あるいは分岐又は非分岐Ｃ１～６オキシアルキレン基であり、
Ｚは式ＩＩの基であり、
【化2】
ここで、Ａ３とＡ４は同一であるか、異なっており、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＮＨ－から選択され、Ｗ１＋は－Ｗ２－Ｎ＋Ｒ４ ３であり、Ｗ２はＣ１～６アルカンジイルであり、Ｒ４は同じであるか、又は異なり、それぞれが水素又はＣ１～４アルキルであり、
ここで、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項7】
Ｗが－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２及び－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
から選択され、ここで、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項8】
ｑが１、２又は３である、請求項１～７のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項9】
ＰＶＡを含み、前記ＰＶＡは次式のペンダント基を含み、【化3】
ここで
Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２から独立して選択され、ｑは１、２、又は３であり、ｎは２、又は３であり、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１～４アルキル）であり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、
ここで、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ及びフェノール性－ＯＨは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項10】
前記式Ｉｂ又はＩｃの基のフェニル環が以下の式のうちの１つで置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載のポリマー。【化4】
【請求項11】
架橋されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項12】
水５０重量％を超えて含むヒドロゲルの形態にある、請求項１～１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項13】
完全に水和されたポリマー１ｃｍ３あたり１０ｍｇを超えるヨウ素の含有量を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項14】
１０００ＨＵを超える放射線密度を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項15】
ｐＨ７．４で帯電している、Ｗ以外の基によって置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項16】
医薬有効成分をさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリマーを含んでなるミクロスフェア。
【請求項18】
請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリマーを含んでなる流動性組成物。
【請求項19】
請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリマーを、水性溶媒又は有機溶媒のいずれかの中に、水と混和性を有する溶液として含んでなる組成物。
【請求項20】
式ＶＩＩＩの化合物であって、【化5】
ここで、
Ｍは－ＣＨＯであり、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、あるいは、式－ＢＺの基であり、
ここで、Ｂは結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｚは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１～４の整数であり、
Ｘは、結合、あるいは、１～８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態にある、化合物。
【請求項21】
式ＶＩＩＩａ【化6】
を有し、
Ｍは－ＣＨＯであり、
Ｒ２２はＨ、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、又はＣ１～４アルキル－Ｒ２であり、
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項22】
式ＩＸの化合物であって、【化7】
Ｍは－ＣＨＯであり、
Ｒ２３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、あるいは式－ＢＺの基であり、
ここで、Ｂは結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｚは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１～４の整数であり、
Ｘは、結合又は、１～８個の炭素と、任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、化合物。
【請求項23】
式ＩＸａ【化8】
の化合物であり、ここで、
Ｍは－ＣＨＯであり、
Ｒ２３は、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、又は－（Ｃ１～４アルキル）－Ｒ２であり、
ここで
ｑは１～４の整数であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈであり、ここで、－ＣＯＯＨ及び－ＳＯ３Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項24】
式Ｘａ
【化9】
を有する化合物であり、ここで、
Ｍは－ＣＨＯであり、
Ｒ２４は、Ｃ １～４アルキル－Ｒ ２ であり、
ここで、
Ｒ２は－ＣＯＯＨまたは－ＳＯ３ Ｈであり、
ここで、－ＣＯＯＨおよび－ＳＯ３ Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、化合物。
【請求項25】
式ＸＩ【化10】
を有する化合物であり、ここで、
Ｍは－ＣＨＯであり、
Ｒ２６とＲ２７は同一であるか異なっており、それぞれが－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルからなる基から独立して選択され、
ｑは１～４の整数であり、
ここで、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ及びフェノール性－ＯＨは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
Ｘは、結合又は、１～８個の炭素と、任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、任意選択で薬学的に許容される塩の形である、化合物。
【請求項26】
式ＸＩａ【化11】
を有し、ここで、Ｌは１、２、又は３であり、
Ｒ２７は－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、
Ｍは－ＣＨＯであり、
ここで、－ＣＯＯＨ及び－ＳＯ３Ｈは、任意選択で薬学的に許容される塩の形態である、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、放射線不透過性ポリマーに関し、より詳細には医療デバイスの製造及び医療方法におけるそれらの使用に関する。本発明は、特に、治療滴塞栓術の分野で有用な放射線不透過性ポリマーに関する。
【背景技術】
【0002】
治療的塞栓術は、血流を遅くしたり止めたりするために、材料を血管に導入して閉塞を生じさせる低侵襲の処置である。通常、このような材料は、脚や手首などの周辺の箇所から標的部位に進められるマイクロカテーテルを介して送達される。このアプローチは、とりわけ、胃腸出血、動静脈奇形、肝細胞癌などの血管過多の悪性腫瘍、子宮筋腫などの良性増殖、及び最近では良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの症状の治療に有用であった。
【0003】
生体適合性ミクロスフェアは、標的部位に容易に送達でき、血管サイズに応じてより予測可能な塞栓形成のために定義されたサイズ範囲で提供できるため、有用な塞栓剤である。液体塞栓はまた、液体として送達されるが、インサイチュー、すなわちその場でゲル化、固化、又は沈殿する材料を使用して、いくつかの領域で有用性を見出した。そのようなシステムの中には、ポリマーの形成又はその場でのゲル化によるものもあれば、塞栓物質を残して血液中に急速に消散する有機溶媒での送達によるものもある。液体塞栓には、血管壁に適合し、沈着特性に応じて、通常、個別の球ではなく、均一な塞栓を形成するという追加の利点がある。通常、塞栓物質は合成又は天然のポリマーであり、生体適合性、密度、圧縮性、流動性、薬剤充填量、カテーテル送達の容易さなどの好適な特性を提供するように選択される。液体塞栓では、血管内の流動特性、沈着の速度と予測可能性、及び塞栓の堅牢性などの特性も重要である。
【0004】
ポリマー骨格に共有結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性ポリマーミクロスフェアが提案されている（例えば、特許文献１）。ヨウ素化基は、Ｘ線ベースの技術を使用してこれらの材料を可視化するが、ヨウ素の存在は、不十分な薬物充填量、不十分な圧縮性、及び懸濁時間の短縮など、最適ではない取り扱い特性につながる可能性がある。
【0005】
ポリマー骨格に結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性液体塞栓も記載されている（例えば、特許文献２）。しかしながら、ポリマーミクロスフェアと同様に、ヨウ素の存在はポリマーの物理的特性を変化させ、予測不能で急速な沈殿、ポリマーの「ストリング化」及び他の好ましくない取り扱い特性などの不十分な取り扱い特性をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第２０１５／０３３０９２号パンフレット
【文献】国際公開第２０１１／１１０５８９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、Ｘ線で視認するために十分な放射線不透過性を有するが、改善された使いやすさを有する、改善されたヨウ素化ポリマーを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、これらの問題の１つ以上が、本明細書に記載のポリマーによって対処できることを確認した。
したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーを提供する。
したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーを提供する。
【0009】
【化1】
ここで、Ｗは－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｗは式－ＢＺの双性イオン基であり得、
ここで、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Ｘは、結合、あるいは、１～８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Ｇは、式Ｉの基がポリマーに結合する結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択され、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１～４の整数であり、
ｎは１～４の整数であり、
ｐは１～３の整数であり、
ｎ＋ｐは２～５であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈ、ならびにフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Ｗが式－ＢＺの双性イオン基であり、Ｂは、結合、あるいは、直鎖アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であって、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を有し、Ｚは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートといったエステル基である。
【0010】
基Ｚは双性イオン性であり、カチオン性部分として、アンモニウム、ホスホニウム又はスルホニウム基を含む。好適には、カチオンはアンモニウム基である。双性イオンのアニオンはホスホ部分である。それは一般にリン酸ジエステル、又はホスホン酸エステルベースの部分である。一般にＺでは、アニオンはカチオン（非ホスホベタイン）よりもＢに近い。ただし、一部の双性イオンでは、カチオンはアニオンよりもＢ基に近くなる（以下、ホスホベテインという）。
【0011】
好適には、非ホスホベタインにおいて、Ｚは一般式ＩＩの基である。
【0012】
【化2】
－Ｗ２－Ｎ＋Ｒ４ ３，－Ｗ２－Ｐ＋Ｒ５ ３，－Ｗ２－Ｓ＋Ｒ５ ２，又は－Ｗ２－Ｈｅｔ＋の基であり、
Ｗ２は、１つ以上、好適には２～６個の炭素原子のアルカンジイルであって任意選択で１つ以上の、エチレン性不飽和二重結合もしくは三重結合、ジ置換アリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、又はアルキレンアリールアルキレンを有するアルカンジイル、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレン又はアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、これらの基Ｗ１は、任意選択で１つ以上のフッ素置換基及び／又は１つ以上の官能基を含む。そして、基Ｒ４は同一であり、又は異なっており、それぞれが水素又は１～４個の炭素原子のアルキル、好適にはメチル、又はフェニルなどのアリールである。あるいは、２つの基Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５～７個の原子を含む脂肪族複素環をなす。あるいは、３つの基Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、各環に５～７個の原子を含む融合環構造を形成し、場合により１つ以上の基Ｒ４は親水性官能基で置換されている。Ｒ５基は同一であり、又は異なっており、それぞれがＲ４又はＯＲ４基であり、Ｒ４は上記で定義した通りである。Ｈｅｔは、芳香族窒素、リン、又は硫黄、好適には窒素を含む環、例えばピリジンである。
【0013】
ＺがＷ＋がＷ１Ｎ＋Ｒ４
３となるような一般式である化合物は、国際公開第９３／０１２２１号に記載されているように作製することができる。ホスホニウム及びスルホニウム類似体は、国際公開第９５／２０４０７及び国際公開第９４１６７４９号に記載されている。Ｗが－ＢＺである化合物のうち、ＺがＷ１＋がＷ２Ｎ＋Ｒ４
３となるような一般式である化合物が好適である。一般に、式ＩＩのＺ基は、好適な一般式ＩＩＩを有する。
【0014】
【化3】
【0015】
【化4】
【0016】
【化5】
【0017】
Ｒ７は、原子価結合（Ａ５と共に）又はアルカンジイルであり、－Ｃ（Ｏ）アルキレン－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好適にはアルカンジイルであり、好適にはアルカンジイル鎖に１～６個の炭素原子を含む。
【0018】
Ｗ３はＳ、ＰＲ８、又はＮＲ８である。
この基Ｒ８又は、それぞれの基Ｒ８は、水素又は１～４個の炭素原子のアルキルであるか、又は２つの基Ｒ８は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５～７個の原子の複素環を形成する。
この基Ｒ８又は、それぞれの基Ｒ８は、水素又は１～４個の炭素原子のアルキルであるか、又は２つの基Ｒ８は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５～７個の原子の複素環を形成する。
【0019】
Ｒ９は、１～２０、好適には１～１０、より好適には１～６個の炭素原子のアルカンジイルである。
Ａ６は結合、ＮＨ、Ｓ又はＯ、好適にはＯである。
Ａ６は結合、ＮＨ、Ｓ又はＯ、好適にはＯである。
【0020】
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２アルコキシ、Ｃ７～１８アラルキル、Ｃ７～１８アラルコキシ、Ｃ６～１８アリール、又はＣ６～１８アリールオキシ基である。
【0021】
一般式ＩＶの基を含む化合物は、特許第３０３１７１８号に記載の方法により作製することができ、アミノ置換化合物をホスホランと反応させる。
一般式ＩＶの基を含む化合物では好適には、
Ａ５は結合であり、
Ｒ７はＣ２～６アルカンジイルであり、
Ｗ３はＮＲ８であり、各Ｒ８はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ９はＣ２～６アルカンジイルであり、
Ａ６はＯであり、
Ｒ１０はＣ１～４アルコキシである。
一般式ＩＶの基を含む化合物では好適には、
Ａ５は結合であり、
Ｒ７はＣ２～６アルカンジイルであり、
Ｗ３はＮＲ８であり、各Ｒ８はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ９はＣ２～６アルカンジイルであり、
Ａ６はＯであり、
Ｒ１０はＣ１～４アルコキシである。
【0022】
式ＩＩ及びＩＩの基を有するものなどのホスホベテイン、及び式ＩＶの基を有するものなどの非ホスホベテインでは、Ｂは好適には結合、Ｃ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基、例えば、メチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基、又は分岐又は非分岐Ｃ１～６オキシアルキレン基、例えばオキシメチレンオキシエチレン、オキシプロピレン又はオキシブチレン基などである。
【0023】
本発明は、多種多様なポリマーを放射線不透過性にする手段を提供する。好適には、ポリマーは親水性ポリマーであるが、それはそのようなポリマーは一般により生体適合性が高いからである。
【0024】
ポリマーは、通常、アクリレート、アクリルアミド、アクリル、アセタール、アリル、多糖類、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレン、ビニル、又はそれらの組み合わせ及び／又はそのコポリマーからなる群から選択される。好適には、ポリマーは、ビニルアルコール、エチレン又はプロピレングリコール、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド又はメタクリルアミドから選択されるモノマーを含む。
【0025】
ヨウ素化ポリマーに適した例示的な親水性ポリマーには、ポリビニルアルコール、アクリレート及びメタクリレート、ならびにそれらの塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ－メタクリレート、ＰＥＧ－メチルメタクリレート、トリス（ヒドロキシメチル）メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－メチレン－ビス－アクリルアミド、キトサン、アルギネ－ト、ゼラチン、デンプン、又は上記の少なくとも１つを含む組み合わせ又はコポリマーが含まれる。ポリマーは架橋され得る。
【0026】
特定の実施形態では、ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマー、すなわち、１つ以上のペンダントヒドロキシルを有する繰り返し単位を含むポリマーを含むか、又はこのポリマーである。好適なポリヒドロキシル化ポリマーには、アクリレートと、メタシレート、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、及びポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）などのポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）のポリオールエステル；トリス（ヒドロキシメチル）メタクリルアミドなどのポリ（ヒドロキシアルキルアクリルアミド）及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）；ポリ（ＰＥＧアクリレート）及びポリ（ＰＥＧメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、又は、（エチレン－ビニルアルコール）コポリマーなどのビニルアルコールを含むポリマー；デンプン、キトサン、グリコーゲン、メチルセルロースなどのセルロース、アルギネートなどの多糖類、及びカラギーナン、グアー、キサンタン、ジェラン、ローカスビーンガム及びアラビアゴムなどの多糖類ガムが含まれる。
【0027】
ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇは、好適には、エーテル、エステル、炭酸塩、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択される。
【0028】
さらなる実施形態において、ポリマーは、ポリカルボキシル化ポリマー、すなわち、１つ以上のペンダントカルボキシル基を有する繰り返し単位を含むポリマーであり得る。これらのポリマーには、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びそれらのコポリマーが含まれる。ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーである場合、Ｇは、好適には、エステル及びアミドから選択される。
【0029】
特に好適なのは、ＰＶＡのホモポリマー及びコポリマーなどの、ＰＶＡであるか又はそれを含むポリマーである。
ＰＶＡのコポリマーの１つのタイプは、ＰＶＡとエチレン性不飽和モノマーとの反応によって形成される、分子あたり２つ以上のエチレン性不飽和ペンダント基を有するポリビニルアルコールマクロマーである。ＰＶＡマクロマーは、例えば、ペンダントビニル基又はアクリル基を有するＰＶＡポリマーを提供することによって形成することができる。ペンダントアクリル基は、例えば、アクリル酸又はメタクリル酸をＰＶＡと反応させて、いくつかのヒドロキシル基を介してエステル結合を形成することによって提供され得る。ポリビニルアルコールに結合することができるビニル基を含有する化合物は、例えば、米国特許第４，９７８，７１３号、好適には米国特許第５，５０８，３１７号及び米国特許第５，５８３，１６３号に記載されている。したがって、好適なマクロマーは、（アルク）アクリルアミノアルキル部分に結合しているポリビニルアルコールの骨格を含む。そのようなポリマーの一例は、ネルフィルコン－Ｂ又はアクリルアミド－ＰＶＡとして知られるＰＶＡ－Ｎ－アクリロイルアミノアセトアルデヒド（ＮＡＡＡＤＡ）マクロマーを含む。
ＰＶＡのコポリマーの１つのタイプは、ＰＶＡとエチレン性不飽和モノマーとの反応によって形成される、分子あたり２つ以上のエチレン性不飽和ペンダント基を有するポリビニルアルコールマクロマーである。ＰＶＡマクロマーは、例えば、ペンダントビニル基又はアクリル基を有するＰＶＡポリマーを提供することによって形成することができる。ペンダントアクリル基は、例えば、アクリル酸又はメタクリル酸をＰＶＡと反応させて、いくつかのヒドロキシル基を介してエステル結合を形成することによって提供され得る。ポリビニルアルコールに結合することができるビニル基を含有する化合物は、例えば、米国特許第４，９７８，７１３号、好適には米国特許第５，５０８，３１７号及び米国特許第５，５８３，１６３号に記載されている。したがって、好適なマクロマーは、（アルク）アクリルアミノアルキル部分に結合しているポリビニルアルコールの骨格を含む。そのようなポリマーの一例は、ネルフィルコン－Ｂ又はアクリルアミド－ＰＶＡとして知られるＰＶＡ－Ｎ－アクリロイルアミノアセトアルデヒド（ＮＡＡＡＤＡ）マクロマーを含む。
【0030】
好適な一実施形態において、このマクロマーは、任意選択で正又は負の電荷を有するエチレン性不飽和モノマー、例えば、２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）と反応させることができる。そのようなポリマー及びそれらを製造する方法は、国際公開第０４／０７１４９５号明細書に記載されている。
【0031】
ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーである場合、式１の基は、好適には、１つ以上のヒドロキシル基を介して結合される。ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーである場合、式Ｉの基はカルボキシレート基を介して結合し、Ｇは好適にはエステル又はアミドである。
【0032】
親水性ポリマーがＰＶＡであるか、又はそれを含む場合、ポリマーは、好適には、ＰＶＡからペンダントである、式Ｉａ又はＩｂのペンダント基、特に、１ｂを含む。
【0033】
【化6】
【0034】
特に好適な実施形態では、ポリマーは、例えばＰＶＡ又はそのコポリマーなどのポリビニルアルコールであるか又はそれを含み、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの基がポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、ポリヒドロキシル化ポリマーである。別の特に好適な実施形態では、ポリマーは、多糖を含み、式Ｉの基が多糖の環又は非環ヒドロキシル基を介して結合している、ポリヒドロキシル化ポリマーである。
【0035】
ポリマーは架橋され得る。架橋は共有結合又は非共有結合であり得る。非共有結合には、ポリマー鎖の絡み合いによる、又は結晶領域の存在による物理的架橋が含まれる。イオン性架橋は、ポリマー上の荷電基が反対の電荷を帯びた多価基によって架橋される場合に発生する可能性がある。場合によっては、これはカルシウム、マグネシウム又はバリウムなどの２価以上の金属イオンを介して発生する可能性がある。
【0036】
共有結合架橋は、異なる鎖上の官能基を一緒に共有結合させるための確立された方法のいずれかによって達成することができる。重合段階で達成される場合、これは二官能性モノマーの組み込みによるものである可能性がある。重合の後の場合、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などのポリマー上の官能基と反応することができる二官能性種による。
【0037】
架橋剤はまた、架橋分子内又は末端のいずれかに、分解性領域（例えば、国際公開第２００１／６８７２０号明細書を参照）を導入し得る。
好適には、架橋ポリマーはヒドロゲルであり、すなわち、ポリマーは水膨潤性であるが水不溶性である。それは、５０重量％より多く、好適には９８重量％まで、好適には６０～８５重量％の水を含み得る。
好適には、架橋ポリマーはヒドロゲルであり、すなわち、ポリマーは水膨潤性であるが水不溶性である。それは、５０重量％より多く、好適には９８重量％まで、好適には６０～８５重量％の水を含み得る。
【0038】
帯電し得る任意のＷ基に加えて、好適な実施形態において、ポリマーは、ｐＨ７．４で帯電され得る基によって置換され得る。このような基は、正又は負の電荷を帯びている可能性があり、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で反対の電荷を帯びている化合物に可逆的に結合することができる。スルホン酸塩、リン酸塩、アンモニウム、ホスホニウム及びカルボン酸塩基を含む様々な荷電基を使用することができる。カルボン酸塩及びスルホン酸塩が好適である。
【0039】
Ｗは、好適には、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択される。
【0040】
そして、好適には、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから、より好適には、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－Ｏ－（Ｃ２～４アルキル）Ｒ２、特に、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－Ｏ－（Ｃ２～４アルキル）Ｒ２から選択される。
【0041】
ここで、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ及びフェノール性－ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
別のアプローチでは、以下でさらに説明するように、Ｗは－ＢＺ基であり得る。
別のアプローチでは、以下でさらに説明するように、Ｗは－ＢＺ基であり得る。
【0042】
Ｗが－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２である本明細書のいずれかのポリマーにおいて、それは、好適には－Ｏ－（Ｃ２～４アルキル）Ｒ２であり、より好適には－Ｏ－（Ｃ３アルキル）Ｒ２又は－Ｏ－（Ｃ４アルキル）Ｒ２である。
【0043】
Ｘは、好適には結合であるか、１～４個の炭素及び任意選択でＯ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する連結基である。より好適には、結合、（Ｃ１～４）アルキレン、（Ｃ１～４）オキシアルキレン、アミノ（Ｃ１～４）アルキレンから選択される。特定の例には、結合、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３アルキレン、オキシメチル又はオキシエチル、アミノメチレン及びアミノエチレンが含まれる。リンカーが存在する場合、それは特にメチレン、オキシメチレン又はアミノメチレンである。最適には、Ｘが結合であるように、環は基Ｇに直接結合している。
【0044】
ｑは、好適には１、２、又は３である。ｎは好適には２又は３、最適には３である。Ｒ１は好適にはＨ又はメチルである。Ｒ２は好適には－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであるが、特に－ＳＯ３Ｈである。
【0045】
したがって、特に好適な実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡ又はＰＶＡを含むポリマーから選択され、ペンダント基は、次式である。
【0046】
【化7】
ここで
Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、好適には、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２から独立して選択され、ｑは１、２、又は３であり、ｎは１、２、又は３、好適には２又は３であり、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１～４アルキル）、好適にはメチルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであるが、特に－ＳＯ３Ｈであり、
ここで、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ及びフェノール性－ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【0047】
一実施形態では、Ｗが－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２から選択されるポリマーの場合、特に－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２がミクロスフェアに好適である。
【0048】
一実施形態では、ポリマーは、式１のペンダント基の２つ以上のバージョンを含み、それぞれのｎの値が互いに異なる。例えば、それぞれがｎの値が異なる２、３、４、又はそれ以上のペンダント基が存在する場合がある。
【0049】
例えば、ポリマーは、３つのヨウ素を有するペンダント基及び１つのヨウ素を有するペンダント基、又は４つのヨウ素を有するペンダント基及び１つのヨウ素を有するペンダント基、又は２つのヨウ素を有するペンダント基及び３つのヨウ素を有するペンダント基、又は１つのヨウ素を有するペンダント基、ヨウ素が２つあるペンダント基、及びヨウ素が３つあるペンダント基を含み得る。それぞれの基の比率は、必要な特性に合わせて変更できる。このようにして、ポリマーの全体的な疎水性とヨウ素含有量／放射密度を微調整して、いずれかのカテーテルの取り扱い一般と送達の特性とともに、沈殿、密度、溶解性、液体塞栓における沈殿物の堅牢性、ミクロスフェアへの密度圧縮性薬物充填量などの物理的特性を改善できる。
【0050】
あるヨウ素化値の別のヨウ素化値に対する比率は、出発物質として値ｎの場合に適切な比率を有するヨウ素化フェニル部分の適切な比率を提供するか、又は適切な比率で異なる値ｎを有するペンダント基を有するポリマーを混合することによって達成することができる。出発物質の比率を調整することは、ポリマー内の疎水性が変化する領域の分離を回避するので好適である。
【0051】
好適には、ポリマーは、フェニル環が以下の方法のうちの１つ以上で置換されているペンダント基を含む：
【0052】
【化8】
【0053】
【化9】
【0054】
式１ｃの置換フェニル基として、環Ａ～Ｕが特に好適である。これらの環のうち、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＵは、特にミクロスフェアに適する。
ポリマーは、場合により、活性剤をさらに含み、これは、好適には、ポリマー内に可逆的に保持される。薬剤は、本明細書に記載のポリマーの正又は負に帯電した基との相互作用などによるイオン相互作用によってポリマー内に可逆的に結合することができ、あるいは、沈殿などの別の手段（例えば、国際公開第２００７／０８５６１５号又は国際公開第２００７／０９０８９７号）によってポリマー内に保持することができる。
ポリマーは、場合により、活性剤をさらに含み、これは、好適には、ポリマー内に可逆的に保持される。薬剤は、本明細書に記載のポリマーの正又は負に帯電した基との相互作用などによるイオン相互作用によってポリマー内に可逆的に結合することができ、あるいは、沈殿などの別の手段（例えば、国際公開第２００７／０８５６１５号又は国際公開第２００７／０９０８９７号）によってポリマー内に保持することができる。
【0055】
活性剤は、化学療法剤、セツキシマブ、トラスツジマブ及びニボルマブなどの抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子量タンパク質、又はそれらの組み合わせであり得る。
例示的な化学療法剤には、ドキソルビシン、ダウナルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンなどのアントラサイクリンクラス；イリノテカン、トポテカン、エキサテカンなどのカンプトテシンクラス；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ミリプラチンなどのプラチン；マイトマイシンＣ、５－フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤；ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリビンブ、ダセタニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ及びバンデチニブ、ラパマイシン又はそれらの任意の組み合わせなどのマルチチロシンキナーゼ阻害剤；が含まれるが、これらに限定されない。そのような化合物がイオン化可能である場合、そのような化合物は、通常、それらのイオン形態で使用され得る。
例示的な化学療法剤には、ドキソルビシン、ダウナルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンなどのアントラサイクリンクラス；イリノテカン、トポテカン、エキサテカンなどのカンプトテシンクラス；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ミリプラチンなどのプラチン；マイトマイシンＣ、５－フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤；ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリビンブ、ダセタニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ及びバンデチニブ、ラパマイシン又はそれらの任意の組み合わせなどのマルチチロシンキナーゼ阻害剤；が含まれるが、これらに限定されない。そのような化合物がイオン化可能である場合、そのような化合物は、通常、それらのイオン形態で使用され得る。
【0056】
放射線不透過性、又は放射線密度は、ポリマー中のヨウ素の量を調整することにより、必要に応じて変えることができる。これは、リング上のヨウ素の数を変えるか、ポリマーに対するペンダント基の比率を変えることによって達成できる。
【0057】
本発明のポリマーは、好適には、１ｃｍ３あたり少なくとも１０ｍｇ、好適には２５ｍｇ／ｃｍ３、より好適には少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ３、特に少なくとも１００ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素を含有する。ポリマーが水膨潤性である場合、この数値は、通常の生理食塩水で完全に膨潤した、すなわち完全に水和したポリマー１ｍｌあたりのヨウ素のｍｇとして測定される。ポリマーがミクロスフェアの形態である場合、完全に水和されたヨウ素含有量は、充填された体積としての完全に水和されたビーズ１ｍｌあたりのヨウ素の量として表される（例えば、メスシリンダーで定量化される）。
【0058】
ポリマー中のヨウ素の量は、乾燥重量でポリマーの少なくとも重量１０％、好適には少なくとも重量２０％、より好適には少なくとも重量３０％、最適には少なくとも３５重量％であり得る。これらのポリマーでは、ヨウ素が乾燥ポリマーの４０重量％を超える場合に高い放射密度を得ることができる。
【0059】
好適には、本発明のポリマーは、少なくとも５００ＨＵ、好適には少なくとも１０００ＨＵ又は１５００ＨＵ、より好適には少なくとも２５００ＨＵ、特に少なくとも４０００ＨＵの放射線密度を有する。６５ｋＶで測定した場合、特に実施例１２に従って測定した場合である。
【0060】
ポリマーは生分解性であり得る。本明細書の生分解性ポリマーは、ポリマーが分解するように、体内での加水分解によって切断される結合を有する。生分解性を提供するために、ポリマーは、エステル基などの、人体において加水分解的に切断可能な結合を提供され得る。このような結合は、骨格中、又は存在する場合は架橋剤で発生する可能性がある。ポリマーは、１時間から１年の期間にわたって可溶性成分に分解し得る。あるいは、ポリマーは非生分解性であり得、その結果、それは１年を超える期間にわたって安定した形態で体内に存在し続ける。
【0061】
本発明の放射線不透過性ポリマーは、一般に、移植された医療用デバイスの製造に有用であり、本明細書に記載のポリマーを含むそのようなデバイスは、本発明のさらなる態様を提供する。デバイスには、ミクロスフェア、液体塞栓、基準マーカー、組織間隔材料、注射可能な増量剤、シーラント、有効成分を送達するためのデポー、創傷被覆材、及び医療用デバイスのコーティング、例えばＸ線で可視化するためのものが含まれる。
【0062】
本発明の一態様は、ミクロスフェアの形態で本明細書に記載されるような放射線不透過性ポリマーを提供する。使用される実際のサイズ範囲は、とりわけ臨床的必要性に依存するが、ポリマーミクロスフェアは、通常、最大２０００μｍの平均最大直径を有する。そのような粒子は、例えばふるい分けによって、必要とされる任意のサブサイズ範囲で調製することができる。典型的なサイズ範囲には、１００～３００、３００～５００、５００～７００及び７００～９００μｍが含まれるが、とりわけ、それらのより遠位の塞栓特性のために、より小さなサイズ範囲が状況によっては有利である可能性がある。このような小さいサイズ範囲には、７０～１５０又は４０～９０μｍが含まれる。通常、２０um未満のサイズは、毛細血管床を通過することによって引き起こされるターゲット外の塞栓のために回避される。したがって、実際の下限は約２０～３０umである。４０～７００umの範囲のサイズは、現在、臨床の用途で最も一般的に使用されている。使用されるポリマーは、ミクロスフェアがイオン相互作用による薬物の装填に適するように、本明細書に記載されるように帯電させることができる。
【0063】
ミクロスフェアは、本明細書に記載の任意のポリマーを含み得るが、好適な実施形態では、ミクロスフェアは、親水性ポリマー、特に本明細書に記載のポリヒドロキシル化又はポリカルボキシル化ポリマーを含む。特に好適な実施形態では、ポリマーは、架橋ポリヒドロキシル化ポリマーであり、特に、本明細書に記載のＰＶＡの架橋ポリマー又はコポリマーであり、特に、エチレン性不飽和の荷電モノマー、例えば２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）又はその塩（例えばナトリウム）と反応させたネルフィルコンＢのマクロマーであるが、特に国際公開第２００１／６８７２０号、国際公開第０１／６８７２１号、特に国際公開第２００４／０７１４９５号の実施例１に一般的に記載されている。
【0064】
本発明のさらなる態様は、式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーを含む液体組成物を提供する。これらの組成物は、液体塞栓組成物として適している。好適には、これらの組成物は、注射可能な液体組成物として提供される。
【0065】
液体塞栓組成物は、ポリマーが液体として体内の所望の部位に送達されるが、インビボで血管内に塞栓を形成する組成物であり、特にポリマーがその場でゲル化、固化又は沈殿して塞栓を形成する組成物である。そのような組成物は、典型的には、本明細書に記載の親水性ポリマーと、水性又は有機溶媒であり得る溶媒とを含む。好適には、組成物は、溶媒中に完全に溶解してポリマーの溶媒中の溶液を形成する式１のポリマーを含む。
【0066】
体内の標的部位で沈殿することを意図するそのような組成物は、典型的には、２０℃で通常の生理食塩水と接触して沈殿し、これらの条件下でポリマーが沈殿する組成物は、本発明のさらなる実施形態を提供する。これらの沈殿物の放射能密度及びヨウ素含有量は、好適には、ポリマーに関する本発明の他の実施形態に好適な範囲内にある。
【0067】
形成された塞栓は、通常、ボイドを含むことに留意されたい。好適な放射線不透過性（放射線密度）について提供された数値は、塞栓全体の平均ではなく、ポリマーに関するものである。
【0068】
１つのアプローチにおいて、本明細書に記載されるような親水性ポリマーは、有機溶媒中の溶液として提供され得る。通常、このような溶媒は水と混和性がある。水混和性とは、０．５ｍｌの溶媒が２０℃で１リットルの生理食塩水に完全に溶解することを意味する。
【0069】
好適には、これらの溶媒は生体適合性を有する。好適には、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。好適な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ（Ｎ、Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、グリセロール、乳酸エチル、ＮＭＰ及びグリコフロール（２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノール）である。この実施形態では、溶媒は、好適には、ＤＭＳＯ及びＮＭＰ、特にＤＭＳＯから選択される。一実施形態では、有機溶媒は、最大５０％、好適には最大２５％、最適には最大１０％の水を含み得る。
【0070】
別のアプローチでは、式１のポリマーを水性溶媒に溶解する。水性溶媒は、上記のものなどの生体適合性有機溶媒を含み得る。好適な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ（Ｎ、Ｎ'－ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、グリセロール、乳酸エチル、ＮＭＰ及びグリコフロール（２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノール）から選択される。最大５０体積％（最大４５％など）、好適には最大２０％のそのような溶媒が存在し得る。溶媒は、好適には、ＤＭＳＯ及びＮＭＰから選択される。しかしながら、水性溶媒は有機溶媒を含まないことが好適である。１つの好適な実施形態において、水性溶媒は、薬学的に許容される緩衝液を含む。そのような緩衝液の例には、リン酸塩、クエン酸塩、トロメタミン及び酢酸塩が含まれる。
【0071】
好適には、液体組成物は、３～７０重量％、好適には少なくとも１０％又は２０％のポリマーを含む。５～４０％、又は５～２５％の溶解ポリマーの組成物には有用な特性があるが、溶媒中のポリマーの実際の比率は、密度、沈殿の速さ、ポリマーの前面の移動距離、沈殿物形状、溶岩のような流動特性があるかなど、必要な特性によって異なる。
【0072】
液体塞栓に使用されるポリマーは、好適には、本明細書に記載されるように、ポリ（ビニルアルコール）又はエチレン－ビニルアルコールポリマー及びコポリマーなどのビニルアルコールを含むものである。最適には、ポリマーは、ポリビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーであるが、好適には、ＰＶＡホモポリマーである。
【0073】
液体塞栓として本明細書に記載されている親水性ポリマーは、通常、架橋されていない。好適には、親水性ポリマーは、非架橋ＰＶＡホモポリマー又はコポリマーであり、最適には、非架橋ＰＶＡホモポリマーである。
【0074】
液体組成物の場合、天然ＰＶＡポリマーはアセチル化されていても非アセチル化されていてもよく、典型的には天然ＰＶＡのアセチル化レベルは５０％～１００％、好適には８０％～１００％であるが、使用のために８０～１００％、典型的には１００％加水分解されている。
【0075】
本発明での使用に適した天然ＰＶＡは、１ＫＤａ～２５０ｋＤａの範囲の重量平均分子量を有するが、好適には、ＰＶＡは、少なくとも１０又は２０ｋＤａ、好適には少なくとも４０ｋＤａの重量平均分子量を有する。好適な範囲には、１０～２５０、４０～２５０ｋＤａ、及び４０～２００ｋＤａが含まれる。
【0076】
液体塞栓症では、親水性ポリマーは、上記のように式１ａ又は１ｂのペンダント基を含み得、参照を容易にするために以下に再現される。
【0077】
【化10】
液体塞栓に使用される場合、一般的なポリマー、又はミクロスフェアについての上記の優先事項に加えて以下を備える：
Ｗは、好適には、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２及び－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ である。ここで、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。Ｗは、より好適には、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ又は－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２である。
【0078】
一実施形態では、Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２及び－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、好適には－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２及び－ＣＯＯＨから選択される。なぜならば、特に多価カチオンの存在下で、ゲルを形成する可能性があるからである。これは、Ｗが－ＯＨであるポリマーの場合に特に当てはまる。したがって、そのようなポリマーは、例えば、ゲル液体塞栓、有効成分のゲルデポー、ゲル基準マーカー、及び粒子状医療用デバイス及び有効成分のゲルベースのデポーの調製に有用である。これらは、水性液体塞栓の調製に特に関連しており、したがって、本発明のさらなる態様は、式１のポリマーを含む水性組成物を提供する。式１のポリマーでゲルを形成するための適切な水性カチオンには、例えば、カルシウム、バリウム、マグネシウム、ストロンチウム及び亜鉛が含まれる。
【0079】
したがって、本発明の一実施形態は、本明細書に記載のポリマー、特に多価カチオンとのゲルを形成するのに適したポリマーを含む水性組成物を提供する。
さらなる態様は、式１のポリマーを含む水性組成物と、水溶液などの多価カチオンの供給源とを含む、インビボでゲルを形成するためのキットを提供する。
さらなる態様は、式１のポリマーを含む水性組成物と、水溶液などの多価カチオンの供給源とを含む、インビボでゲルを形成するためのキットを提供する。
【0080】
本発明のさらなる態様は、塞栓を形成するなど、それを必要とする対象の血管に、本明細書に記載の式Ｉのポリマーを送達することを含む医学的治療の方法を提供する。ポリマーは、ミクロスフェア又は他の粒子形態であり得るか、又は本明細書に記載されるようなポリマーを含む液体塞栓であり得る。
【0081】
ポリマーが液体塞栓の形態である場合、ポリマーは、血流中に散逸して塞栓を提供する溶媒、典型的には上記のような有機溶媒を含む組成物の形態で送達され得るか、又はポリマーは、塞栓を形成するために血管内でゲルを形成させる組成物の形態を取り得る。一実施形態では、ポリマーは、別々に、連続して、又はポリマーにゲルを形成させる多価カチオンと一緒に送達することができる。カチオンは水溶液で送達することができる。あるいは、ゲル化は血液中に存在するカチオンに依存する可能性がある。
【0082】
さらなる実施形態において、本発明はまた、医学的治療の方法で使用するための、本明細書に記載の薬学的活性成分を提供し、治療は、本明細書に記載の活性物質を含む塞栓組成物の形態で患者に活性薬剤を送達して、そこから活性物質が治療中に溶出されることを含む。組成物は、例えば、医薬活性物質を含むミクロスフェア、又は、活性物質を含む液体塞栓を含み得る。
【0083】
本明細書に記載のミクロスフェア及び液体塞栓は、動静脈奇形、胃腸出血、動脈瘤の充満、固形腫瘍、特に肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸 、骨、肺などの血管過多腫瘍の治療を含む様々な症状を治療するために使用され得る。前立腺肥大症や子宮筋腫などの良性過形成状態と同様に。このアプローチは、とりわけ肥満や関節痛の治療にも使用できる。
【0084】
組成物が、化学療法剤、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子量タンパク質、又はそれらの組み合わせなどの上記の活性剤を含む場合、組成物は、固形、特に血管過多の腫瘍の治療に特に有用である。例えば、組成物は、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は遠隔癌の転移、転移性結腸直腸癌又は神経内分泌転移などの肝臓の癌の治療に使用することができる。
【0085】
ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇがエステル結合である式Ｉの放射線不透過性ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを式ＶＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【0086】
【化11】
【0087】
Ｑがカルボン酸である場合、反応は通常、適切な極性溶媒（ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＮＭＰなど）中の酸性条件下（硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン硫酸、酢酸中の臭化水素酸、酢酸、メタンスルホン酸など）で行われる。
【0088】
Ｑが酸ハロゲン化物である場合、反応は通常、適切な極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中、例えば、穏やかな塩基条件下、例えば緩やかな塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、ルチジン、コリジン又はイミダゾール）の存在下で行われる。
【0089】
Ｑが活性化カルボン酸である場合、カルボジイミド及びカルボジイダゾールなどの活性化剤、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトラゾール）が、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒で使用できる。反応は、典型的には、触媒量の塩基の存在下で、無水条件下で行われ、活性化を達成する。塩基は通常中程度の強度（共役酸のｐＫａは約１０～１３）であり、適切な塩基には、さまざまなピリジン、アミン、窒素複素環、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰなどが含まれる。
【0090】
エステル結合を介したヨウ素化フェニル基のＰＶＡへの結合は、例えば、国際公開第２０１１／１１０５８９号、国際公開第２０１４／１５２４８８号、及びＭａｗａｄら（２００９）Ｂｉｏｍａｔｕｒｅｓ、３０、５６６７－５６７４において議論及び例示されている。
【0091】
エーテル結合を形成するために、ポリヒドロキシル化ポリマーを式ＶＩの化合物と反応させることができ、ここで、Ｑは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物などのハロゲン化物や、メチルスルホネート、メチルトルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートから選択される基である。Ｑは例えば臭素であってもよい。
【0092】
エーテル結合を介したヨウ素化フェニル基のＰＶＡへの結合については、国際公開第２０１１／１１０５８９号に記載されている。
ポリマーが１，２又は１，３ジオール基を有するポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇが１，３ジオキソラン又は１，３ジオキサンである式Ｉの放射線不透過性ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーをＱが、好適には酸性条件下で、ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択された式ＶＩの化合物と反応させることにより調製される。この場合、Ｑは、好適には、アルデヒド、アセタール、及びヘミアセタールからなる群から選択される。この方法でヨウ素化基をＰＶＡに結合することは、国際公開第２０１５／０３３０９２号に記載されている。
ポリマーが１，２又は１，３ジオール基を有するポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇが１，３ジオキソラン又は１，３ジオキサンである式Ｉの放射線不透過性ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーをＱが、好適には酸性条件下で、ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択された式ＶＩの化合物と反応させることにより調製される。この場合、Ｑは、好適には、アルデヒド、アセタール、及びヘミアセタールからなる群から選択される。この方法でヨウ素化基をＰＶＡに結合することは、国際公開第２０１５／０３３０９２号に記載されている。
【0093】
Ｇがカーボネート結合であるポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを、式Ｖなど、Ｑがクロロホルメート基である式ＩＶの化合物と反応させることによって調製することができる。
【0094】
【化12】
【0095】
【化13】
【0096】
【化14】
【0097】
本発明のさらなる態様は、式Ｉのポリマーを調製するための新規の出発物質を提供する。したがって、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を提供する：
【0098】
【化15】
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルである。
【0099】
Ｒ２２はＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、又は、式－ＢＺの基であり、
Ｂは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
Ｂは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【0100】
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２、好適には－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、最適には－ＳＯ３Ｈであり、
Ｘは上記の通り、好適には結合であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２、好適には－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、最適には－ＳＯ３Ｈであり、
Ｘは上記の通り、好適には結合であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。
【0101】
好適には、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
、又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、－ＢＺ基である。より好適には、Ｒ２２はＨ、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであり；又は－ＢＺ基である。
【0102】
ただし、これらのそれぞれの中で、－ＢＺ基の優先順位は落ちる。
本発明は、特に式ＶＩＩＩａの化合物を提供する。
本発明は、特に式ＶＩＩＩａの化合物を提供する。
【0103】
【化16】
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチル、最適には－ＣＨＯである。Ｒ２２はＨ、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、又はＣ１～４アルキル－Ｒ２である。好適には－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、又はＣ１～４アルキル－Ｒ２、最適にはＣ１～４アルキル－Ｒ２、特に、Ｒ２２が（Ｃ３又はＣ４）アルキル－ＳＯ３Ｈである場合、
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキル、好適には－ＣＨ４であり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈ、好適には－ＳＯ３Ｈである。
【0104】
本発明はまた、次式の化合物を提供する：
【0105】
【化17】
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルである。
【0106】
Ｘは上記の通り、好適には結合であり、
Ｒ２３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、式－ＢＺの基である。
Ｒ２３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、式－ＢＺの基である。
【0107】
Ｂは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【0108】
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２、好適には－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、最適には－ＳＯ３Ｈであり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２、好適には－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、最適には－ＳＯ３Ｈであり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
【0109】
好適には、Ｒ２３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、－ＢＺ基である。より好適には、Ｒ２３は、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルである。
【0110】
ただし、これらのそれぞれの中で、－ＢＺ基の優先順位は落ちる。
本発明は、特に式ＩＸａの化合物を提供する。
本発明は、特に式ＩＸａの化合物を提供する。
【0111】
【化18】
ここで：
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチル、最適には－ＣＨＯである。Ｒ２３は－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、又はＣ１～４アルキル－Ｒ２である。特にＲ２３がそのＣ３又はＣ４アルキル－ＳＯ３Ｈである場合
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈ、好適には－ＳＯ３Ｈである。
【0112】
本発明はまた、式Ｘの化合物を提供する：
【0113】
【化19】
ここで：
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｒ２、－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、式－ＢＺの基である。
【0114】
Ｂは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【0115】
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
【0116】
好適には、Ｒ２４はＨ、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであるか、－ＢＺ基である。より好適には、Ｒ２３は、Ｈ、－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルである。特にＲ２４は－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
である。
【0117】
ただし、これらのそれぞれの中で、式－ＢＺの基の優先順位は落ちる。
本発明は、特に式Ｘａの化合物を提供する。
本発明は、特に式Ｘａの化合物を提供する。
【0118】
【化20】
ここで：
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルであり、最適には－ＣＨＯである。Ｒ２４は－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、又はＣ１～４アルキル－Ｒ２であり、特に－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ である。
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈ、好適には－ＳＯ３Ｈである。
【0119】
本発明はまた、式ＸＩの化合物を提供する：
【0120】
【化21】
ここで：
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
Ｒ２６とＲ２７は同一であるか異なっており、それぞれが－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ ２ Ｈ ４ Ｏ） ｑ Ｒ １ 、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Ｗは式－ＢＺの双性イオン基であってもよい。
【0121】
ここで、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ及びフェノール性－ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
Ｂは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
Ｂは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１～６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【0122】
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、－ＣＯＯＨ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＳＯ３Ｈ及びフェノール性－ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
【0123】
好適には、Ｒ２６及びＲ２７は同じ又は異なっており、それぞれが－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ
２
Ｈ
４
Ｏ）
ｑ
Ｒ
１
、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、Ｗは式－ＢＺの双性イオン基である可能性がある。
【0124】
より好適には、Ｒ２６及びＲ２７は同じであるか又は異なるものであり、それぞれが－ＣＯＯＨ及び（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から独立して選択される。
ただし、これらのそれぞれの中で、式－ＢＺの基の優先順位は落ちる。
ただし、これらのそれぞれの中で、式－ＢＺの基の優先順位は落ちる。
【0125】
式ＸＩの１つの好適な実施形態は、式の化合物である：
【0126】
【化22】
これらの化合物では、Ｒ２７は－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈ、特に－ＣＯＯＨである。
【0127】
Ｍは－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は－（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルであり、最適には－ＣＨＯ又は－Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。
【0128】
次に、本発明を、図面を参照して以下の非限定的な例によってさらに説明する。これらは、例示のみを目的として提供されており、これらに照らして特許請求の範囲内にある他の例が当業者には理解されるであろう。本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。その参照と本願の間の競合した場合は、本願に準拠するものとする。
【図面の簡単な説明】
【0129】
【図1】以下の実施例に従って調製された本発明のミクロスフェアの選択を示す写真。
【発明を実施するための形態】
【0130】
（実施例）
実施例１：３，５－ジヨード－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例１：３，５－ジヨード－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0131】
【化23】
【0132】
実施例２：３－ヒドロキシ－２，４，６－トリヨードベンズアルデヒドの合成
【0133】
【化24】
【0134】
実施例３：２，４，６－トリヨード－３－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0135】
【化25】
【0136】
実施例４：２，４，６－トリヨード－３（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0137】
【化26】
【0138】
実施例５：３，４，５－トリヨードサリチルアルデヒドの合成
【0139】
【化27】
【0140】
実施例６：３，４，５－トリヨード－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0141】
【化28】
【0142】
実施例７：５－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－２，４，６－トリヨードイソフタル酸の合成
【0143】
【化29】
【0144】
実施例８：３－（３－ホルミル－２，４，６－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホン酸カリウム及び３－（１－ホルミル－３，４，５－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩の合成
【0145】
【化30】
【0146】
３－（１－ホルミル－３，４，５－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホネート、ナトリウム塩は、３，４，５－トリヨードサリシルアルデヒドから同様に合成された（実施例６）。
【0147】
実施例９： ミクロスフェアの調製
ミクロスフェアは、国際公開第２００４／０７１４９５号（高ＡＭＰＳ法）の実施例１に従って調製した。生成物を真空乾燥して残留溶媒を除去するステップの後に、プロセスを終了させた。次に、ビーズをふるいにかけて適切なサイズ範囲を与えた。ビーズは乾燥状態又は生理食塩水中で保存し、オートクレーブ処理した。特に明記しない限り、カップリングは直径７０～１７０μｍのミクロスフェアのバッチで実行され、反応は使用前に適切な溶媒で膨潤した乾燥ビーズで実行された。
ミクロスフェアは、国際公開第２００４／０７１４９５号（高ＡＭＰＳ法）の実施例１に従って調製した。生成物を真空乾燥して残留溶媒を除去するステップの後に、プロセスを終了させた。次に、ビーズをふるいにかけて適切なサイズ範囲を与えた。ビーズは乾燥状態又は生理食塩水中で保存し、オートクレーブ処理した。特に明記しない限り、カップリングは直径７０～１７０μｍのミクロスフェアのバッチで実行され、反応は使用前に適切な溶媒で膨潤した乾燥ビーズで実行された。
【0148】
実施例１０：一般的なミクロスフェアカップリング法
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、所望の化学基質（通常、ＰＶＡジオール官能基に対して０．６当量）、無水溶媒（通常、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、粒子質量に対して３０ｖｏｌ）及び触媒（粒子質量に対して、通常２．２ｖｏｌ）を加えた。撹拌しながら、溶液を反応温度（４０～８０℃）まで温めた。次に、ビーズ微粒子を加え、さらなる無水溶媒（通常は粒子質量に対して５ｖｏｌ）で反応器に洗い流した。次に、反応物をＮ２ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって反応変換を監視した。所定の時間（通常、化学物質のビーズの取り込みが停止したとき）に、攪拌をオフにし、ビーズを沈降させた。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、溶媒（通常、３５ｖｏｌの、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ中の０．５重量％ＮａＣｌのいずれか）を入れ、最大１０分間撹拌した。溶媒洗浄を繰り返し、合計５回の溶媒洗浄を行い、さらに０．９％生理食塩水（通常は粒子質量に対して５０ｖｏｌ）で５回洗浄した。得られた粒子懸濁液をＰＢＳ中の１０ｍｌショットバイアルに移し、１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した後、室温まで冷却した。
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、所望の化学基質（通常、ＰＶＡジオール官能基に対して０．６当量）、無水溶媒（通常、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、粒子質量に対して３０ｖｏｌ）及び触媒（粒子質量に対して、通常２．２ｖｏｌ）を加えた。撹拌しながら、溶液を反応温度（４０～８０℃）まで温めた。次に、ビーズ微粒子を加え、さらなる無水溶媒（通常は粒子質量に対して５ｖｏｌ）で反応器に洗い流した。次に、反応物をＮ２ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって反応変換を監視した。所定の時間（通常、化学物質のビーズの取り込みが停止したとき）に、攪拌をオフにし、ビーズを沈降させた。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、溶媒（通常、３５ｖｏｌの、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ中の０．５重量％ＮａＣｌのいずれか）を入れ、最大１０分間撹拌した。溶媒洗浄を繰り返し、合計５回の溶媒洗浄を行い、さらに０．９％生理食塩水（通常は粒子質量に対して５０ｖｏｌ）で５回洗浄した。得られた粒子懸濁液をＰＢＳ中の１０ｍｌショットバイアルに移し、１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した後、室温まで冷却した。
【0149】
実施例１１：放射線不透過性ミクロスフェアの特性評価
ビーズの乾燥重量は、パッキングの生理食塩水を除去し、残りの生理食塩水をティッシュで吸い上げることによって測定された。次に、ビーズを５０℃で一晩真空乾燥して水分を除去し、これから乾燥ビーズの重量とポリマーの固形分（重量％）を取得した。単位体積あたりのヨウ素レベルを決定するために、例えばメスシリンダーによって完全に水和されたビーズの沈降体積が決定され、次にビーズが乾燥され、ヨウ素含有量が決定された。乾燥したビーズのヨウ素含有量は、シェーニガーフラスコ法による元素分析によって測定された。
ビーズの乾燥重量は、パッキングの生理食塩水を除去し、残りの生理食塩水をティッシュで吸い上げることによって測定された。次に、ビーズを５０℃で一晩真空乾燥して水分を除去し、これから乾燥ビーズの重量とポリマーの固形分（重量％）を取得した。単位体積あたりのヨウ素レベルを決定するために、例えばメスシリンダーによって完全に水和されたビーズの沈降体積が決定され、次にビーズが乾燥され、ヨウ素含有量が決定された。乾燥したビーズのヨウ素含有量は、シェーニガーフラスコ法による元素分析によって測定された。
【0150】
実施例１２：個々の放射線不透過性ビーズと液体塞栓ポリマーのＸ線分析
マイクロＣＴを使用して、上記の一般的な実施例１０に従って調製された放射線不透過性塞栓ビーズのサンプルの放射線不透過性を評価した。サンプルは、ヌンク（Ｎｕｎｃ、登録商標）クライオチューブバイアル（シグマアルドリッチ製品コードＶ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）で調製した。ビーズを０．５％アガロースゲル（シグマアルドリッチ製品コードＡ９５３９で調製）に懸濁した。得られた懸濁液は、一般に「ビーズファントム」と呼ばれる。これらのビーズファントムを調製するには、最初にアガロース（１％）の溶液を約５０℃の温度に上げる。次に、既知量のビーズを加え、溶液が固化又はゲル化し始めるまで、２つを穏やかに混合する。溶液が冷えるとゲル化し、ビーズはアガロースゲル内に均一に分散して懸濁した状態に留まる。
マイクロＣＴを使用して、上記の一般的な実施例１０に従って調製された放射線不透過性塞栓ビーズのサンプルの放射線不透過性を評価した。サンプルは、ヌンク（Ｎｕｎｃ、登録商標）クライオチューブバイアル（シグマアルドリッチ製品コードＶ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）で調製した。ビーズを０．５％アガロースゲル（シグマアルドリッチ製品コードＡ９５３９で調製）に懸濁した。得られた懸濁液は、一般に「ビーズファントム」と呼ばれる。これらのビーズファントムを調製するには、最初にアガロース（１％）の溶液を約５０℃の温度に上げる。次に、既知量のビーズを加え、溶液が固化又はゲル化し始めるまで、２つを穏やかに混合する。溶液が冷えるとゲル化し、ビーズはアガロースゲル内に均一に分散して懸濁した状態に留まる。
【0151】
ビーズファントムは、英国バークシャーのレディングにあるＲＳＳＬラボラトリーズでブルカー スカイスキャン １１７２ マイクロＣＴスキャナーを使用してマイクロコンピューター断層撮影（マイクロＣＴ）を使用し、タングステンアノードを取り付けて放射線不透過性をテストした。各ファントムは、６４ｋＶの電圧と１５５μＡの電流で動作するタングステンアノードを備えた同じ機器構成を使用して分析した。アルミフィルター（５００μｍ）を使用した。
【0152】
液体塞栓サンプルの場合、２つの部分からなる分析方法が使用される。最初に、プラグと空洞構造を含むようにチューブの内径をカバーする、対象の補間領域が作成され、次に画像がセグメント化されて空洞構造からポリマーが分離され、ポリマーの放射密度が報告される。次に、同日に取得した水レファレンスを使用して、ＨＵの放射密度を計算した。表１に、取得パラメータを示す。
【0153】
【表1】
【0154】
放射密度は、ビーズ全体のラインスキャン投影からハウンズフィールド単位で報告された。ＮＲｅｃｏｎ（しきい値）のすべてのサンプルのダイナミックレンジに使用される値：－０．００５、０．１３（最小及び最大減衰係数）。
【0155】
表２は、一般的な実施例１０に従って調製されたミクロスフェアの放射密度、ヨウ素及び固形分を示している。放射線密度データは、個々のミクロスフェアの１０回のラインスキャンの平均である。各調製物について複数のミクロスフェアを分析した。
【0156】
【表2】
１ｍＬのミクロスフェア（７０～１５０オm）を１．５ｍＬのドキソルビシン溶液（濃度２５ｍｇ／ｍＬ）に一定の攪拌下で懸濁した。所定の時点で、上澄み溶液をサンプリングし、既知のレファレンスに対して４８３ｎｍのＵＶでドキソルビシン濃度を決定した。表２（上記）は、ミクロスフェアプロトタイプの９５％を超える充填までの時間を示している。非放射線不透過性ミクロスフェア（ＤＣビーズＭ１（７０～１５０μｍ：英国、バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド社）は、１０分未満で９５％以上に充填された。１，３ジオキサン基を介してミクロスフェアに結合したトリヨードフェニル基を有する市販の放射線不透過性ミクロスフェア（ＤＣビーズＬＵＭＩバイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド社）は、３０分で９５％を超えて充填された。
【0157】
実施例１４：一般的な液体塞栓合成条件
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、ＰＶＡ（通常５～１０ｇ）と無水溶媒（通常ＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して４０ｖｏｌ）及び触媒（例：メタンスルホン酸、通常ＰＶＡ質量に対して２．２ｖｏｌ）を加えた。攪拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解する。均一な溶液が得られたら、混合物を所望の反応温度（通常５０～８０℃）に冷却し、所望の化学基質（通常、ＰＶＡジオール官能基に対して０．１～０．６当量）を追加した。次に、反応物をＮ２ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について反応物の転換をＨＰＬＣによって監視する。所定の時間（通常、化学基質の消費が停止したとき）に、滴下漏斗から貧溶媒（通常、アセトン、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＴＢＭＥ、約４０ｖｏｌ）を滴下する。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、さらに反応溶媒（通常４０ｖｏｌ）を充填し、固体が完全に溶解するまで撹拌する。この溶剤洗浄段階は最大３回繰り返した。次に、固体を反応溶媒に再溶解し、水をゆっくりと加えることによって沈殿させた（通常は最大１００ｖｏｌ）。得られた凝集固体を上澄みから除去し、水中のブレンダー（約１リットル）で均質化する。懸濁液を濾過し、水（通常は１００ｖｏｌ）に再懸濁し、最大３０分間スラリー化し、濾過する。ｐＨが中性になるまで水のスラリー化を繰り返し、次に湿った固体をアセトン中でスラリー化し（１００ｖｏｌ、３０分間撹拌、２回繰り返し）、ろ過し、高真空オーブンで３０℃で最大２４時間乾燥させる。
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、ＰＶＡ（通常５～１０ｇ）と無水溶媒（通常ＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して４０ｖｏｌ）及び触媒（例：メタンスルホン酸、通常ＰＶＡ質量に対して２．２ｖｏｌ）を加えた。攪拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解する。均一な溶液が得られたら、混合物を所望の反応温度（通常５０～８０℃）に冷却し、所望の化学基質（通常、ＰＶＡジオール官能基に対して０．１～０．６当量）を追加した。次に、反応物をＮ２ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について反応物の転換をＨＰＬＣによって監視する。所定の時間（通常、化学基質の消費が停止したとき）に、滴下漏斗から貧溶媒（通常、アセトン、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＴＢＭＥ、約４０ｖｏｌ）を滴下する。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、さらに反応溶媒（通常４０ｖｏｌ）を充填し、固体が完全に溶解するまで撹拌する。この溶剤洗浄段階は最大３回繰り返した。次に、固体を反応溶媒に再溶解し、水をゆっくりと加えることによって沈殿させた（通常は最大１００ｖｏｌ）。得られた凝集固体を上澄みから除去し、水中のブレンダー（約１リットル）で均質化する。懸濁液を濾過し、水（通常は１００ｖｏｌ）に再懸濁し、最大３０分間スラリー化し、濾過する。ｐＨが中性になるまで水のスラリー化を繰り返し、次に湿った固体をアセトン中でスラリー化し（１００ｖｏｌ、３０分間撹拌、２回繰り返し）、ろ過し、高真空オーブンで３０℃で最大２４時間乾燥させる。
【0158】
実施例１５：液体塞栓プロトタイプの準備
サンプルプロトタイプは、次の方法で調製される。一般的な実施例１２に従って調製されたヨウ素化ＰＶＡを１０ｍｌバイアルに量り取り、全体の濃度が４～２０重量％の範囲、かつ、総量が１０ｍｌ未満になるように目的の溶媒（通常はＤＭＳＯ又はＮＭＰ）を添加する。 これに、イオン性液体塞栓種を作成する必要がある場合は、水酸化ナトリウム（４Ｍ）をその時点で追加する。次に、濃厚な懸濁液を収容するバイアルを密封して超音波処理装置に入れ、完全に溶解するまで超音波処理する（通常は約４時間）。
サンプルプロトタイプは、次の方法で調製される。一般的な実施例１２に従って調製されたヨウ素化ＰＶＡを１０ｍｌバイアルに量り取り、全体の濃度が４～２０重量％の範囲、かつ、総量が１０ｍｌ未満になるように目的の溶媒（通常はＤＭＳＯ又はＮＭＰ）を添加する。 これに、イオン性液体塞栓種を作成する必要がある場合は、水酸化ナトリウム（４Ｍ）をその時点で追加する。次に、濃厚な懸濁液を収容するバイアルを密封して超音波処理装置に入れ、完全に溶解するまで超音波処理する（通常は約４時間）。
【0159】
実施例１６：３，４，５－トリヨードサリチルアルデヒド（ＴＩＳＡ）－ＰＶＡの調製
窒素ブランケット下の乾燥した６００ｍｌのＨＥＬ社ＰｏｌｙＢＬＯＣＫ（登録商標）容器にＤＭＳＯ（２００ｍｌ、６７ｖｏｌ）を加え、５００ｒｐｍで撹拌を開始した。これにＰＶＡ（８５～１２４ｋＤａ、１００％加水分解、３．００５１ｇ）を入れ、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）で反応器に洗い流し、すべての固体が溶解するまで懸濁液を８０℃（内部プローブ）に加熱した。次に、溶液を内部６０℃に冷却し、３，４，５－トリヨードサリチルアルデヒド（３，４，５－ＴＩＳＡ、６．８１４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、ＰＶＡ－１，３－ジオール単位に対して０．２５当量）を充填し、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）ですすいだ。完全に溶解した後、メタンスルホン酸（６ｍｌ、２ｖｏｌ）を一度に加え、ＨＰＬＣ分析が３，４，５－ＴＩＳＡの消費が停止したことを示すまで反応物を６０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、大型の攪拌棒を含む２Ｌのガラスブレーカーに移し、これに滴下漏斗で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍｌ）、次にトルエン（５００ｍｌ）を加えた。黄色の上清をデカントし、得られた固体をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に５０℃で１．５時間ゆっくりと再溶解させた。トルエン（５００ｍｌ）をゆっくりと加えることによりポリマーを沈殿させ、その場での濾過により着色した上澄みを除去した。ポリマーをＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に一晩再溶解し、次に水（５００ｍｌ）を滴下して沈殿させた。得られた固体を除去し、水に混合して均一な懸濁液を得た。溶液のｐＨがｐＨ７であることを確認し、固形物をブフナー漏斗で濾過することにより単離し、水（２５０ｍｌ）及びアセトン（２５０ｍｌ）で洗浄し、高真空オーブンで３０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を、黄色／白色の固体として得た（９．１５１７ｇ、収率８３．２重量％）。
窒素ブランケット下の乾燥した６００ｍｌのＨＥＬ社ＰｏｌｙＢＬＯＣＫ（登録商標）容器にＤＭＳＯ（２００ｍｌ、６７ｖｏｌ）を加え、５００ｒｐｍで撹拌を開始した。これにＰＶＡ（８５～１２４ｋＤａ、１００％加水分解、３．００５１ｇ）を入れ、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）で反応器に洗い流し、すべての固体が溶解するまで懸濁液を８０℃（内部プローブ）に加熱した。次に、溶液を内部６０℃に冷却し、３，４，５－トリヨードサリチルアルデヒド（３，４，５－ＴＩＳＡ、６．８１４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、ＰＶＡ－１，３－ジオール単位に対して０．２５当量）を充填し、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）ですすいだ。完全に溶解した後、メタンスルホン酸（６ｍｌ、２ｖｏｌ）を一度に加え、ＨＰＬＣ分析が３，４，５－ＴＩＳＡの消費が停止したことを示すまで反応物を６０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、大型の攪拌棒を含む２Ｌのガラスブレーカーに移し、これに滴下漏斗で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍｌ）、次にトルエン（５００ｍｌ）を加えた。黄色の上清をデカントし、得られた固体をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に５０℃で１．５時間ゆっくりと再溶解させた。トルエン（５００ｍｌ）をゆっくりと加えることによりポリマーを沈殿させ、その場での濾過により着色した上澄みを除去した。ポリマーをＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に一晩再溶解し、次に水（５００ｍｌ）を滴下して沈殿させた。得られた固体を除去し、水に混合して均一な懸濁液を得た。溶液のｐＨがｐＨ７であることを確認し、固形物をブフナー漏斗で濾過することにより単離し、水（２５０ｍｌ）及びアセトン（２５０ｍｌ）で洗浄し、高真空オーブンで３０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を、黄色／白色の固体として得た（９．１５１７ｇ、収率８３．２重量％）。
【0160】
表３は、ＰＶＡ及びＴＩＳＡ／ＰＶＡ比のさまざまな分子量サンプルを使用して、この一般的なプロトコルに従って調製されたサンプル液体塞栓製剤の収量とヨウ素含有量（ｗ／ｗ）を示している。
【0161】
【表3】
（ａ）２－スルホベンズアルデヒドナトリウム塩、（シグマアルドリッチ、英国）
（ｂ）４－ホルミルベンゼン１，３ジスルホン酸二ナトリウム塩、（シグマアルドリッチ、英国）
（ｃ）４－ホルミル安息香酸（シグマアルドリッチ、英国）。
【0162】
実施例１７：流動条件下での液体塞栓の沈殿
透明な着脱自在のチューブを流動する系に取り付け、それを通して、蠕動ポンプを使用して着脱自在チューブを通してＰＢＳがポンプで送られ、血流状態を模倣した。２．４Ｆｒカテーテルを使用して、液体塞栓製剤を着脱自在チューブに送った。液体塞栓がカテーテルを離れてＰＢＳと接触すると、着脱自在チューブ内に沈殿した。次に、沈殿物の長さをカテーテル先端の端から測定した。流量と速度低下も記録された。「前進の最長距離」が記録された。逆流が起こった場合、その長さは「逆流の最長距離」（ｃｍ）として記録した。表４は、液体塞栓製剤の沈殿特性を記録している。
透明な着脱自在のチューブを流動する系に取り付け、それを通して、蠕動ポンプを使用して着脱自在チューブを通してＰＢＳがポンプで送られ、血流状態を模倣した。２．４Ｆｒカテーテルを使用して、液体塞栓製剤を着脱自在チューブに送った。液体塞栓がカテーテルを離れてＰＢＳと接触すると、着脱自在チューブ内に沈殿した。次に、沈殿物の長さをカテーテル先端の端から測定した。流量と速度低下も記録された。「前進の最長距離」が記録された。逆流が起こった場合、その長さは「逆流の最長距離」（ｃｍ）として記録した。表４は、液体塞栓製剤の沈殿特性を記録している。
【0163】
【表4】
材料の放射線不透過性測定値を取得するために、沈殿した製剤の１ｃｍの切片を切り取り、ポリプロピレンキャップ付きチューブ（Ｎｕｎｃチューブなど）内の温かい（５５℃）１％アガロースに包埋し、実施例１２に従ってマイクロＣＴを使用してスキャンした。表５は、実施例１３の調製された製剤の放射線不透過性を示している。
【0164】
【表5】
【図1】