(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-07-28
(45)【発行日】2023-08-07
(54)【発明の名称】眼用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20230731BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230731BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230731BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230731BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230731BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230731BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20230731BHJP
C08F 212/14 20060101ALI20230731BHJP
C08F 220/00 20060101ALI20230731BHJP
C08F 226/10 20060101ALI20230731BHJP
C08K 5/053 20060101ALI20230731BHJP
C08L 5/00 20060101ALI20230731BHJP
C08L 33/04 20060101ALI20230731BHJP
C08L 71/02 20060101ALI20230731BHJP
C07F 5/02 20060101ALN20230731BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K9/08
A61K47/10
A61K47/26
A61K47/34
A61K47/36
A61P27/04
C08F212/14
C08F220/00
C08F226/10
C08K5/053
C08L5/00
C08L33/04
C08L71/02
C07F5/02 A
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2021572888
(86)(22)【出願日】2020-06-25
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-09
(86)【国際出願番号】 IB2020056039
(87)【国際公開番号】W WO2020261185
(87)【国際公開日】2020-12-30
【審査請求日】2021-12-08
(31)【優先権主張番号】62/868,220
(32)【優先日】2019-06-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520000722
【氏名又は名称】アルコン インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】チャン，スティーブ・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ブライトコプフ，リチャード・チャールズ
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ダーチン
(72)【発明者】
【氏名】グゥー，ジュンハオ
(72)【発明者】
【氏名】グビトーシ・ラスピーノ，マリーア・エフ
(72)【発明者】
【氏名】クミ，オーガスティン・トワム
(72)【発明者】
【氏名】リャン，ウェイ
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１１－５１８８４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１３／０２９６２６４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２００７－３１４７３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００９／０６６７４６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００３－５２８７９７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
Ｃ０８Ｌ ５／００
Ｃ０８Ｋ ５／０５３
Ｃ０８Ｌ ３３／０４
Ｃ０８Ｌ ７１／０２
Ｃ０８Ｆ ２２０／００
Ｃ０８Ｆ ２１２／１４
Ｃ０８Ｆ ２２６／１０
Ｃ０７Ｆ ５／０２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
約０．０５ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％のガラクトマンナンポリマー；ｃｉｓ－ジオール、並びに、（ａ）それぞれがボロン酸を有するアリールボロノ含有繰り返し単位、（ｂ）少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）３～１６個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含む、約０．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％の親水性コポリマーを含む眼用組成物であって、前記組成物は０．１％Ｗ／Ｖ未満のボレートを含み、
前記組成物は、６．５～８．５のｐＨ値を有し、
前記ガラクトマンナンポリマー中のＤ－ガラクトース：Ｄ－マンノースの比率は、約１：２～１：４であり、
それぞれの種類のアリールボロノ含有繰り返し単位は、アリールボロノ含有ビニル系モノマーから誘導され、
前記親水性コポリマーが、（ａ）約１モル％～約２０モル％の前記アリールボロノ含有繰り返し単位、（ｂ）約６０モル％～約９８モル％の少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）約１モル％～約２０モル％の、３～１６個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含むが、ただし、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）並びに上記されていない他の成分のモル百分率の合計が１００％である、眼用組成物。
【請求項2】
少なくとも１つのアリールボロノ含有ビニル系モノマーが、次式（ＩＩ）【化1】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３であり；Ｑは、
【化2】
の一価ラジカルであり、Ｌは、直接結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカル、
【化3】
（式中、Ｙ１は、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカルであり、Ｙ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカルであり、且つＲｏは、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである）の二価ラジカルである］のビニル系モノマーである、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項3】
前記少なくとも１つのアリールボロノ含有ビニル系モノマーが、３－ビニルフェニルボロン酸、４－ビニルフェニルボロン酸、３－（メタ）アクリルアミドフェニルボロン酸、４－（メタ）アクリルアミドフェニルボロン酸、及びその組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の眼用組成物。
【請求項4】
前記ホスホリルコリン含有ビニル系モノマーが、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、（メタ）アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン、４－（（メタ）アクリロイルオキシ）ブチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－［（メタ）アクリロイルアミノ］エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、３－［（メタ）アクリロイルアミノ］プロピル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４－［（メタ）アクリロイルアミノ］ブチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５－（（メタ）アクリロイルオキシ）ペンチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、６－（（メタ）アクリロイルオキシ）ヘキシル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）プロピル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）ブチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）ペンチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）ヘキシル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（ビニルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（アリルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（ビニルオキシカルボニル）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（アリルオキシカルボニル）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（アリルオキシカルボニルアミノ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（ブテノイルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、及びその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項5】
前記少なくとも１つの少なくとも１つのアクリル系モノマーが、Ｃ１～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、ヒドロキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、カルボキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、ＮＨ２置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、メチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、エチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１０アルキル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ８アルキル（メタ）アクリレート、Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、カルボキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、ＮＨ２置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、メチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、エチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１０アルキル（メタ）アクリルアミド、ジエチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ８アルキル（メタ）アクリルアミド、エチレングリコール（メタ）アクリレート、ジ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、トリ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、テトラ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、エチレングリコールメチルエーテル（メタ）アクリレート、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、トリ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、テトラ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、及びその組合せ、（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、Ｎ－ビニルホルムアミド、Ｎ－ビニルアセトアミド、Ｎ－ビニルイソプロピルアミド、Ｎ－ビニル－Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－２－ヒドロキシルエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ－３－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－２，３－ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－トリ（ヒドロキシメチル）メチル（メタ）アクリルアミド、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリセロールメタクリレート（ＧＭＡ）、ジ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、トリ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、テトラ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、最高１５００の数平均分子量を有するポリ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、最高１５００の数平均分子量を有するポリ（エチレングリコール）エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎメチル－３－メチレン－２－ピロリドン、１－エチル－３－メチレン－２－ピロリドン、１－メチル－５－メチレン－２－ピロリドン、１－エチル－５－メチレン－２－ピロリドン、５－メチル－３－メチレン－２－ピロリドン、５－エチル－３－メチレン－２－ピロリドン、エチレングリコールメチルエーテル（メタ）アクリレート、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、トリ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、テトラ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、最高１５００の重量平均分子量を有するＣ１～Ｃ４アルコキシポリ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、最高１５００の数平均分子量を有するメトキシポリ（エチレングリコール）エチル（メタ）アクリルアミド、アリルアルコール、ビニルアルコール、及びその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項6】
前記ガラクトマンナンポリマーが、約０．０５～約２．０ｗ／ｖ％の濃度で前記眼用組成物中に存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の眼用組成物。
【請求項7】
前記ガラクトマンナンポリマーが、約０．２～約１．５ｗ／ｖ％の濃度で前記眼用組成物中に存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の眼用組成物。
【請求項8】
前記ガラクトマンナンポリマーが、約０．２５～約１．０ｗ／ｖ％の濃度で前記眼用組成物中に存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の眼用組成物。
【請求項9】
前記親水性コポリマーによる前記ガラクトマンナンポリマーの架橋を減少（抑制）する濃度で少なくとも１つのｃｉｓ－ジオール化合物を含む、請求項１に記載の眼用組成物。
【請求項10】
前記ｃｉｓ－ジオール化合物が、約０．５～約５．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項９に記載の眼用組成物。
【請求項11】
前記ｃｉｓ－ジオール化合物が、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール又はその組合せである、請求項９又は１０に記載の眼用組成物。
【請求項12】
グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドブロックコポリマー、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、プロピレングリコール、ポリアクリル酸、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも１つの粘滑剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の眼用組成物。
【請求項13】
前記少なくとも１つの粘滑剤が、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００である、請求項１２に記載の眼用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ガラクトマンナンと、潤滑、水和及びドラッグデリバリー特性を改善するための、（ａ）それぞれがボロン酸を有するアリールボロノ（ａｒｙｌｂｏｒｏｎｏ）含有繰り返し単位、（ｂ）少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含む親水性コポリマーとを含有する局所用眼用組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
涙液膜の完全性は、眼球表面ホメオスタシス及び機能に関して本質的である。ドライアイ疾病は涙液膜不安定性を特徴とする多因子性の条件であり、眼球不快及び視覚障害をもたらし、そして患者の生活の質に高度に影響を与える。マイバムによって形成される涙液膜の最外部脂質層は、涙液の蒸発速度を減少させることによって涙液膜安定性を維持するのを助ける。マイバムの品質又は量の減少による涙液脂質層の変化は、蒸発亢進型ドライアイ疾病の最も共通の原因の１つである。局所的に投与される人工の涙液代替物／潤滑油点眼液が、全ての種類のドライアイ疾病の治療技術の頼みの綱であり、ドライアイ患者の徴候及び症候を緩和するものである。
【0003】
慢性ドライアイは、眼球表面組織の乾燥及び損傷を導く可能性があり、上皮細胞バリア機能を崩壊させる。水分を補充し、摩擦を減少させる潤滑性の人工涙液の滴下は、ドライアイ治療技術への主要アプローチである。人工涙液組成物は、眼球表面を潤滑し、保護する化合物を含む。ドライアイ疾病に関しては、人工涙液組成物によって痛み及び不快などの徴候を防ぐことが可能であり、また摩擦によって誘導される生体接着及び組織損傷を防止することが可能である。潤滑油及び眼球表面保護剤として有用である多数の可能性のある化合物が利用可能である。例えば、特定の市販の人工涙液製品は、ガラクトマンナン（ｇａｌａｃｔｏｒｎａｎｎａｎｓ）などの天然ポリマーを含む。他の潤滑油及び眼球表面保護剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、グルコマンナン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。既存の人工涙液組成物によっていくつかの成功が収められたが、それにもかかわらず、ドライアイ治療における問題は残っている。涙液代替物の使用は、一時的に有効であるが、患者が起きている時間に適用を繰り返すことを一般に必要とする。患者が１日あたり１０～２０回も人工涙液溶液を適用しなければならないことも珍しくない。そのような作業は厄介で時間のかかるものであるだけでなく、潜在的に非常に高額であり、しばしば患者のコンプライアンスの問題を導く。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
良好な潤滑性をもたらすことが可能であり、コンタクトレンズ、眼からの水分蒸発を抑えることが可能であり、眼球表面をコーティングする際により高い有効性を有することが可能であり、且つ／又は既存の涙液膜とより良好に集積化して保護をもたらすことが可能である、改良された眼用組成物を開発することがまだ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、以下：約０．０５ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％のガラクトマンナンポリマー；ｃｉｓ－ジオール、並びに、（ａ）それぞれがボロン酸を有するアリールボロノ含有繰り返し単位、（ｂ）少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）３～１６個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含む、約０．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％の親水性コポリマーを含む局所用眼用組成物であって、ボレートを実質的に含まない眼用組成物に関する。本発明は、ドライアイ、緑内障、高眼圧、感染症、アレルギー及び炎症を含む種々の眼科疾患を治療するためにこれらの組成物を使用する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【0006】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に、本明細書において使用される命名法及び実験室手順は、当業者に公知であり、一般的に採用されている。それらの手順では、従来の方法、例えば当業者により実施され、各種の一般的に引用される方法が使用される。用語が単数で与えられている場合でも、本発明者らは、その用語の複数形も考慮に入れている。一般的に、本明細書において使用される命名法及び以下で記載される実験室手順は、当業者に公知であり、一般的に採用されているものである。
【0007】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「約」を用いられた数が、引用された数プラス又はマイナス引用された数の１～１０％を含むことを意味する。
【0008】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、それに続けて記載される事象又は状況が起きることも起きないことも可能であること、及びその記述が、事象又は状況が起きる場合とそれが起きない場合とを含むことを意味する。
【0009】
「エチレン系不飽和基」という用語は、本明細書では広い意味で用いられ、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜基を含む各種の基を包含することが意図されている。例示的なエチレン系不飽和基としては、限定されないが、（メタ）アクリロイル
、アリル、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－メチルエテニル
、スチレニルなどが挙げられる。
【化1】
、アリル、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－メチルエテニル
【化2】
、スチレニルなどが挙げられる。
【0010】
「（メタ）アクリルアミド」という用語は、メタクリルアミド及び／又はアクリルアミドを指す。
【0011】
「（メタ）アクリレート」という用語は、メタクリレート及び／又はアクリレートを指す。
【0012】
「アクリル系モノマー」という用語は、１つの単独の（メタ）アクリロイル基を有するビニル系モノマーを指す。
【0013】
本出願において使用される場合、「ビニル系架橋剤」という用語は、少なくとも２つのエチレン系不飽和基を有する化合物を指す。「ビニル系架橋剤」という用語は、約７００ダルトン以下の分子量を有するビニル系架橋剤を指す。
【0014】
本出願において使用される場合、「ポリマー」という用語は、１種若しくはそれ以上のモノマー、又はマクロマー、又はプレポリマーを重合／架橋させることにより形成される物質を意味する。
【0015】
本出願において使用される場合、ポリマー物質（モノマー物質又はマクロマー物質も含む）の「分子量」という用語は、特に断らない限り、若しくは別の試験条件を示さない限り、重量平均分子量を指す。
【0016】
「アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状のアルカン化合物から水素原子を除去することにより得られる一価のラジカルを指す。アルキル基（ラジカル）は、有機化合物中で他の１つの基と１つの結合を作る。
【0017】
「アルキレンの二価ラジカル」、又は「アルキレンジラジカル」、又は「アルキルジラジカル」という用語は、相互に言い換え可能であり、アルキルから１つの水素原子を除去することにより得られる二価のラジカルを指す。アルキレンの二価の基は、有機化合物中で他の基と２つの結合を作る。
【0018】
「アルキルトリラジカル」という用語は、アルキルから２つの水素原子を除去することにより得られる三価のラジカルを指す。アルキルトリラジカルは、有機化合物中で他の基と３つの結合を作る。
【0019】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、直鎖状又は分岐状のアルキルアルコールのヒドロキシル基から水素原子を除去することにより得られる一価のラジカルを指す。アルコキシ基（ラジカル）は、有機化合物中で他の１つの基と１つの結合を作る。
【0020】
本出願において、アルキルジラジカル又はアルキルラジカルに関連した「置換された」という用語は、アルキルジラジカル又はアルキルラジカルが、アルキルジラジカル又はアルキルラジカルの１つの水素原子を置き換える、ヒドロキシ（－ＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、－ＮＨ２、スルフヒドリル（－ＳＨ）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ（アルキルスルフィド）、Ｃ１～Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン原子（Ｂｒ又はＣｌ）及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を含むことを意味する。
【0021】
本出願において、「アリールボロノ含有ビニル系モノマー」は、１つの結合によってその１つのみのエチレン系不飽和基に結合される１つのみのアリールボロノ基を含むビニル系モノマーを指す。
【0022】
本出願において、「アリールボロ」基は、それぞれフェニル基の１つの水素原子と置き換わる置換基として、１つのボロン酸基（すなわち、－Ｂ（ＯＨ）２）及び任意選択的に１つ又はそれ以上の他の基を有する置換フェニル基を指す。
【0023】
本出願において使用される場合、「ホスホリルコリン」という用語は、
（式中、ｔ１は１～５の整数であり、且つＲ２、Ｒ２’及びＲ２’’は、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル又はＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキルである）の一価の双性イオンの基を指す。
【化3】
（式中、ｔ１は１～５の整数であり、且つＲ２、Ｒ２’及びＲ２’’は、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル又はＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキルである）の一価の双性イオンの基を指す。
【0024】
「開始剤」は、フリーラジカル架橋／重合反応を開始することが可能である化学物質を指す。
【0025】
一般的に、本発明は、以下：約０．０５ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％のガラクトマンナンポリマー；ｃｉｓ－ジオール、並びに、（ａ）それぞれがボロン酸を有するアリールボロノ含有繰り返し単位、（ｂ）少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）３～１６個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含む、約０．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％の親水性コポリマーを含む眼用組成物であって、ボレートを実質的に含まない眼用組成物に関する。本発明は、ドライアイ、緑内障、眼球高血圧、感染症、アレルギー及び炎症を含む種々の眼科疾患を治療するためにこれらの組成物を使用する方法にも関する。
【0026】
商業的な入手可能な眼用組成物、例えば、Ｓｙｓｔａｎｅ系製品は、グアー及びホウ酸を含む。天然グアーガラクトマンナンは水溶性多糖類であり、低濃度で水性溶液中に溶解される場合であっても、高い粘度が生じる。このような高い粘度は、一部では、その高い分子量と、ボレートイオンの存在下で生じる分子間会合による。天然グアーは、プロピレンオキシドで処理されて、より疎水性の表面活性ヒドロキシプロピルグアー（ＨＰ－グアー）を形成することが可能である。約７．５ｐＨの眼涙液及び表面のｐＨに暴露されたら、Ｓｙｓｔａｎｅ中のＨＰ－グアーは、増加した粘度を有して、そして眼表面微環境を保護するために２つの粘滑剤の保持を促進するように設計される生体接着特性を有する「ソフト」ゲルを形成する。
【0027】
本発明は、潤滑、水和及びドラッグデリバリー特性を改善するための、（ａ）それぞれがボロン酸を有するアリールボロノ（ａｒｙｌｂｏｒｏｎｏ）含有繰り返し単位、（ｂ）少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）３～１６個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含む親水性コポリマーを提供することによって商業的に入手可能な眼用組成物を改良することである。加えて、眼用組成物は、ボレートを実質的に含まない。
【0028】
ボロン酸含有ポリマーは、１，２－又は１，３－ジオールと可逆的な共有結合複合体を形成する能力を有する。水性系中、ボロン酸は、解離していない中性の三方晶型（１）と、解離したアニオン四面体型（２）との間で平衡状態で存在する（スキーム１）。１，２－又は１，３－ジオールの存在下、中性ボロン酸とジオールとの反応によって形成される環式ボロン酸エステルは、一般的に加水分解的に不安定であると考えられる。他方、アニオン性ボロン酸エステルアニオン（２）とジオールとの反応によって、安定なボロン酸エステル（３）が導かれる。したがって、水性媒体中でボロン酸（１）に反応性ジオールを添加することの正味の効果は、アニオン型（２及び３）への平衡の変動である。その結果として、１，２－及び／又は１，３－ジオールを含有するグアーガラクトマンナンは、その高い分子量、及びボレートイオンの存在下と同様にボロン酸の存在下で生じる分子間会合のため、水溶液中に低濃度で溶解される場合であっても、高い粘度を形成することができる。したがって、本発明による眼用組成物は、ボレートを実質的に含まない。ボレートを実質的に含まないとは、０．１％Ｗ／Ｖ未満のボレート、好ましくは０．０５％Ｗ／Ｖ未満のボレート、より好ましくは０．０２％Ｗ／Ｖ未満のボレートを指す。
【0029】
ボロン酸含有ポリマーが、１，２－シス－ジオールと複合体を形成するその能力のため、ムチンに対して強い親和性を有することが考えられる。加えて、ボロン酸含有ポリマーは、眼内デリバリー特性を提供する。例えば、フェニルボロン酸（ＰＢＡ）は、１，２－シス－ジオールと高親和性複合体を形成するその能力のため、グルコース検知及びインシュリンデリバリーシステムで広範囲に使用された合成分子である。ボロン酸とジオールとの間のこの親和性は、インターフェロンの膣内デリバリー、インシュリンの鼻内デリバリー及びシクロスポリンＡ（ＣｙｃＡ）の眼内デリバリーなどの他の粘膜接着性ドラッグデリバリーシステムでも利用されている。
【0030】
有機リン酸基の生体膜様構造のため、ホスホリルコリン含有ポリマーが細胞適合性を増加させ、そして潤滑性を強化すると考えられている。加えて、ホスホリルコリン含有ポリマーは、非特異性タンパク質吸着を抑制し、細胞適合性を増加させ、生物付着防止特性及び生体適合性を強化し、そして保水性能を改善する。
【0031】
さらに、（ａ）それぞれがボロン酸を有するアリールボロノ（ａｒｙｌｂｏｒｏｎｏ）含有繰り返し単位、（ｂ）少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）３～１６個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含む親水性コポリマーは、湿潤を強化及び維持するために涙液膜の固定化ムチン層に付着する粘膜接着性ポリマーであると考えられる。
【化4】
【0032】
本発明によると、いずれのガラクトマンナンポリマーも本発明で使用することができる。本明細書で使用される場合、「ガラクトマンナン」という用語は、主な構成成分として、上記の天然ガム、又はマンノース若しくはガラクトース部分を含有する類似の天然若しくは合成ガム、又はその両方の群に由来する多糖体を意味する。好ましいガラクトマンナンポリマーは、（１－６）結合によって結合されたα－Ｄ－ガラクトピラノシル単位を有する（１－４）－β－Ｄ－マンノピラノシル単位の直鎖から構成される。好ましいガラクトマンナンポリマーに関して、Ｄ－ガラクトースとＤ－マンノースの比率は変動するが、一般的には約１：２～１：４となる。Ｄ－ガラクトース：Ｄ－マンノース比が約１：２のガラクトマンナンポリマーが最も好ましい。さらに、それらが１，３－ジオール部分を有する限り、他の化学修飾された多糖体の変形形態も「ガラクトマンナンポリマー」の定義に含まれる。例えば、ガラクトマンナンポリマーに、ヒドロキシエチル置換、ヒドロキシプロピル置換及びカルボキシメチルヒドロキシプロピル置換を行ってもよい。ガラクトマンナンポリマーに対する非イオン性の変形形態は、柔らかいゲルを所望する場合、アルコキシ基及びアルキル（Ｃ１～Ｃ６）基を含有するようなものが特に好ましい（例えば、ヒドロキシルプロピル置換）。非シスヒドロキシル位置における置換が最も好ましい。本発明のガラクトマンナンポリマーの非イオン性置換の例は、約０．４のモル置換を有するヒドロキシプロピルグアーである。また、アニオン性置換をガラクトマンナンポリマーに行ってもよい。強感応性ゲルが所望である場合、アニオン性置換は特に好まれる。
【0033】
ガラクトマンナンポリマーは、複数の供給源から得てもよい。そのような供給源としては、以下にさらに記載されるように、グアーガム、イナゴマメガム及びタラガムが挙げられる。さらに、ガラクトマンナンはまた、古典的な合成ルートによって得てもよく、又は自然発生のガラクトマンナンを化学修飾することによって得てもよい。
【0034】
グアーガムは、クラスタマメ（Ｃｙａｍｏｐｉｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ（Ｌ．）Ｔａｕｂ）の粉砕した内胚乳である。この水溶性画分（８５％）は「グアラン」（分子量２２０，０００）と呼称され、（１－４）－β－Ｄマンノピラノシル単位及びα－Ｄ－ガラクトピラノシル単位とが（１－６）結合により結合された直鎖からなる。グアラン中のＤ－ガラクトース対Ｄ－マンノースの比率は約１：２である。このガムは何世紀にもわたってアジアで栽培されており、その増粘性のために、主として食品及びパーソナルケア製品中に使用されている。これは澱粉の５～８倍の増粘力を示す。その誘導体、例えばヒドロキシプロピル又はヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド置換体を含有するようなものは、１０年以上にわたって市販されている。グアーガムは、例えばＲｈｏｎｅ－Ｐｏｌｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）及びＴＩＣ Ｇｕｍ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍｐ，Ｍｄ．）から入手することができる。
【0035】
イナゴマメガム又はキャロブマメガム（ｃａｒｏｂ ｂｅａｎ ｇｕｍ）は、キャロブツリー（ｃａｒｏｂ ｔｒｅｅ，ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の精製内胚乳である。この種類のガムのガラクトース対マンノースの比率は約１：４である。キャロブツリーの栽培は古く、当該技術分野では周知である。この種類のガムは市販されており、ＴＩＣ Ｇｕｍ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｋａｍｐ，Ｍｄ．）及びＲｈｏｎｅ－Ｐｏｌｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．）から入手することができる。
【0036】
タラガムは、タラツリー（ｔａｒａ ｔｒｅｅ）の精製種子ガムに由来する。ガラクトース対マンノースの比率は約１：３である。タラガムは合衆国では商業製造されていないが、このガムは合衆国外の種々の供給源から入手可能である。
【0037】
架橋度を限定して、より軟質なゲル特性を与えるために、ヒドロキシプロピルグアーなどの化学修飾ガラクトマンナンが利用されてよい。種々な置換度の修飾ガラクトマンナンは、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．）から商業的に入手可能である。低モル置換（例えば０．６未満）を有するヒドロキシプロピルグアーが特に好ましい。
【0038】
本発明によると、ガラクトマンナンポリマーは、典型的に、約０．０５～約５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．５～約２．０ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．２～約１．５ｗ／ｖ％、最も好ましくは約０．２５～約１．０ｗ／ｖ％の濃度で本明の眼用組成物中に存在する。本発明の好ましいガラクトマンナンポリマーは、グアー及びヒドロキシプロピルグアーである。
【0039】
本発明によると、親水性コポリマーは、（ａ）約１モル％～約２０モル％（好ましくは約１モル％～約２０モル％、より好ましくは約２モル％～約１５モル％）のそれぞれがボロン酸を有するアリールボロノ含有繰り返し単位、（ｂ）約６０モル％～約９８モル％（好ましくは約６０モル％～約９７モル％、より好ましくは約７０モル％～約９５モル％）の少なくとも１つのホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの繰り返し単位、及び（ｃ）約１モル％～約２０モル％（好ましくは約２モル％～約２０モル％、より好ましくは約３モル％～約１５モル％）の、３～１６個（好ましくは３～１４、より好ましくは３～１２、さらにより好ましくは３～１０）の炭素原子を有する、少なくとも１つのアクリル系モノマーのアクリル系モノマー単位を含むが、ただし、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）並びに上記されていない他の成分のモル百分率の合計は１００％である。
【0040】
本発明によると、親水性コポリマーのそれぞれの種類の繰り返し単位（すなわち、モノマー単位）のモル百分率は、親水性コポリマーを形成するための重合性組成物中の、この種類の繰り返し単位が誘導されるビニル系モノマーのモル百分率に基づいて決定することが可能である。
【0041】
本発明によると、それぞれの種類のアリールボロノ含有繰り返し単位は、アリールボロノ含有ビニル系モノマーから、好ましくは式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３であり；Ｑは、
の一価ラジカルであり、Ｌは、直接結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカル、
（式中、Ｙ１は、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカルであり、Ｙ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカルであり、且つＲｏは、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである）の二価ラジカルである］のアリールボロノ含有ビニル性モノマーから直接誘導することが可能である。
【化5】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３であり；Ｑは、
【化6】
の一価ラジカルであり、Ｌは、直接結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカル、
【化7】
（式中、Ｙ１は、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカルであり、Ｙ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキレン二価ラジカルであり、且つＲｏは、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである）の二価ラジカルである］のアリールボロノ含有ビニル性モノマーから直接誘導することが可能である。
【0042】
式（Ｉ）のアリールボロノ含有ビニル系モノマーの例としては、限定されないが、３－ビニルフェニルボロン酸、４－ビニルボロン酸、３－（メタ）アクリルアミドフェニルボロン酸、４－（メタ）アクリルアミドフェニルボロン酸、（メタ）アクリル酸ハライドとのアミノ含有フェニルボロン酸誘導体の反応生成物、カルボジイミド（例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又はその混合物）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミドの存在下でのカルボキシ含有ビニル系モノマーとのアミノ含有フェニルボロン酸誘導体の反応生成物、カルボジイミド（例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又はその混合物）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミドの存在下でのアミノ含有ビニル系モノマーとのカルボキシ含有フェニルボロン酸誘導体の反応生成物、並びにその組合せが挙げられる。
【0043】
ホスホリルコリン含有ビニル系モノマーの例としては、限定されないが、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（別名、ＭＰＣ又は２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート）、（メタ）アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン（別名、３－（（メタ）アクリロイルオキシ）プロピル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート）、４－（（メタ）アクリロイルオキシ）ブチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－［（メタ）アクリロイルアミノ］エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、３－［（メタ）アクリロイルアミノ］プロピル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４－［（メタ）アクリロイルアミノ］ブチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５－（（メタ）アクリロイルオキシ）ペンチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、６－（（メタ）アクリロイルオキシ）ヘキシル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル－２’－（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）プロピル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）ブチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）ペンチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（（メタ）アクリロイルオキシ）ヘキシル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（ビニルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（アリルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（ビニルオキシカルボニル）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（アリルオキシカルボニル）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）－エチルホスフェート、２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（アリルオキシカルボニルアミノ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２－（ブテノイルオキシ）エチル－２’－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、並びにその組合せが挙げられる。
【0044】
３～１６個の炭素原子を有するアクリル系モノマーの例としては、限定されないが、Ｃ１～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、ヒドロキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、カルボキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、ＮＨ２置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、メチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリレート、エチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１０アルキル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ８アルキル（メタ）アクリレート、Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、カルボキシ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、ＮＨ２置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、メチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１２アルキル（メタ）アクリルアミド、エチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ１０アルキル（メタ）アクリルアミド、ジエチルアミノ置換Ｃ２～Ｃ８アルキル（メタ）アクリルアミド、エチレングリコール（メタ）アクリレート、ジ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、トリ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、テトラ（エチレングリコール）（メタ）アクリレート、エチレングリコールメチルエーテル（メタ）アクリレート、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、トリ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、テトラ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート、並びにその組合せが挙げられる。
【0045】
本発明によると、眼用組成物は、ボレートを実質的に含まない。ボレートを実質的に含まないとは、０．１％Ｗ／Ｖ未満のボレート、好ましくは０．０５％Ｗ／Ｖ未満のボレート、より好ましくは０．０２％Ｗ／Ｖ未満のボレートを指す。本発明の組成物に使用され得るボレート化合物は、ホウ酸と、ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、ホウ酸カリウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン及びその他のそのようなホウ酸塩などの製薬的に許容される他の塩である。本明細書で使用される場合、「ボレート」という用語は、製薬的に適する全ての形態のボレートを意味する。ボレートは、生理的ｐＨにおける良好な緩衝能力と、周知の安全性と、広範囲な薬物及び防腐剤に対する適合性とのために、眼用製剤における共通の賦形剤である。ボレートは固有の制菌性及び殺菌性をも有するので、組成物の保存を補助する。
【0046】
ガラクトマンナンポリマー及び親水性コポリマーの具体的な量は、具体的な所望のゲル化特性によって変化するということは理解される。一般に、ゲル活性時に（即ち、投与後に）眼用組成物の適当な粘度に達するために、親水性コポリマー又はガラクトマンナンポリマーの濃度を操作することができる。強度なゲル化組成物が所望の場合、ボレート又はガラクトマンナンポリマーの濃度を高めればよい。例えば部分ゲル化組成物などの、より弱いゲル化組成物が所望の場合、親水性コポリマー又はガラクトマンナンポリマーの濃度を低減すればよい。塩、防腐剤、キレート化剤などの組成物中の追加成分の性質及び濃度などの他の要素も、本発明の組成物のゲル化特性に影響を及ぼし得る。一般に、本発明の好ましい未ゲル化組成物、即ち、眼によってまだゲル活性化されていない組成物は、約５～１０００ｃｐｓの粘度を有する。一般に、本発明の好ましい、ゲル化した組成物、すなわち、眼によってゲル活性化された組成物は、約５０～５０，０００ｃｐｓの粘度を有する。
【0047】
親水性コポリマー及びガラクトマンナン中のボロン酸の架橋は、中でもｐＨなどの因子によって影響され、そしてそのような架橋及び親水性コポリマーの分子量は、次に溶液の粘度に影響を及ぼす。
【0048】
好ましい実施形態において、本発明の眼用組成物は、約６．５～約８．５、好ましくは約７．０～約８．０で調製され得、そしてゲル化を活性化するためにわずかなｐＨ変化のみを必要とする（すなわち、約０．５～１．０ｐＨ単位）。配合物が適用されるか、又は投与される組織に適合する生理的ｐＨを有する局所用配合物（特に上記の局所用眼用配合物）が好ましい。
【0049】
別の好ましい実施形態において、本発明の眼用組成物は、ガラクトマンナンポリマーと親水性コポリマーの架橋結合を抑制する濃度で少なくとも１つのｃｉｓ－ジオール化合物を含む。点眼後、ｃｉｓ－ジオール化合物は天然涙液膜によって希釈され、ガラクトマンナンポリマー及び親水性コポリマーの架橋の段階的な増加を可能にする。これは、粘度及び弾性の段階的な増加に相当する。粘度、架橋及び弾性のこのような段階的な増加は、有効な拡散と、コンタクト上でのより少ないかすみを可能にするが、長期にわたる潤滑及び角膜表面保護も提供する。ｃｉｓ－ジオール化合物は、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシル基を含む任意の化合物である。例示的なｃｉｓ－ジオール化合物としては、限定されないが、親水性炭水化物（例えば、ソルビトール、マンニトール）、プロピレングリコール、グリセロール及びその組合せが挙げられる。本発明の好ましいｃｉｓ－ジオール化合物としては、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール及びその組合せが挙げられる。ｃｉｓ－ジオール化合物は、本発明の組成物の約０．５～５．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．５～２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する。
【0050】
本発明の眼用組成物は、塩化マグネシウムなどの製薬的に許容される二価カチオン塩を任意選択的に含む。カルシウムなどの二価カチオンは、一般に架橋挙動を強化するために、ガラクトマンナン及びボレートと相互作用する。ガラクトマンナン及びボレート含有配合物中に存在する場合、二価カチオンはそのような配合物の全体的な粘度を増加させることができる。二価カチオンとしては、限定されないが、マグネシウム、クロリド及び亜鉛カチオンが挙げられる。一般に、二価カチオンの濃度は０～０．２５ｗ／ｖ％でなければならない。
【0051】
本発明の眼用組成物は、１つ又はそれ以上の追加的な賦形剤及び／又は１つ又はそれ以上の追加的な活性成分を任意選択的に含み得る。製薬配合物で一般に使用される賦形剤としては、限定されないが、粘滑剤、等張化剤、保存剤、キレート試薬、緩衝剤及び界面活性剤が挙げられる。他の賦形剤としては、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、緩和剤、ｐＨ調整剤及び／又は潤滑剤が挙げられる。水、水と、Ｃ１～Ｃ７アルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、０．５～５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油又は鉱油、天然生成物、例えばアルギナート、ペクチン、トラガカントガム、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲーニン、寒天及びアカシア、澱粉誘導体、例えば澱粉アセテート及びヒドロキシプロピル澱粉、並びに他の合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸及びそれらの生成物の混合物を含む、様々な賦形剤のいずれの緩衝剤も本発明の配合物中で使用され得る。
【0052】
本発明の実施形態で使用される粘滑剤としては、限定されないが、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドブロックコポリマー、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、プロピレングリコール、ポリアクリル酸及びその組合せが挙げられる。特に好ましい粘滑剤は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００である。
【0053】
適切な等張化剤としては、限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリンなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、限定されないが、ホスフェート、アセテートなど、並びにアミノアルコール、例えば２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、限定されないが、イオン性及び非イオン性界面活性剤が挙げられるが、非イオン性界面活性剤が好ましく、ＲＬＭ １００、ＰＯＥ ２０ セチルステアリルエーテル、例えばＰｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０、及びポロクサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、並びにブロックコポリマー、例えばポリ（オキシエチレン）－ポリ（オキシブチレン）化合物が挙げられ、これは米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号明細書に記載されている。
【0054】
本明細書に記載される組成物は、１つ又はそれ以上の保存剤を含み得る。そのような保存剤の例としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、ペロオキシホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えばポリヘキサメチレンビグアナイド、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム－１（別名、ＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）若しくはＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標））、又はソルビン酸が挙げられる。眼用組成物中での低分子量アミノアルコールの使用が記載される。本明細書に記載される組成物は、抗菌性保存剤の有効性を強化するために、低分子量アミノアルコール（６０～２００グラム／モルの分子量）を含み得る。アミノアルコールは、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）、２－ジメチルアミノ－メチル－１－プロパノール（ＤＭＡＭＰ）、２－アミノ－２－エチル－１，３－プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２－アミノ－１－ブタノール（ＡＢ）又はその組合せである。特定の実施形態において、保存剤が必要とされないように、組成物は自己保存され得る。
【0055】
本発明の組成物は、被験者の眼への適用に関して眼科学的に適切である。「水性」という用語は、典型的に、賦形剤が５０重量％より多い、より好ましくは７５重量％より多い、特に９０重量％より多い水である水性配合物を意味する。これらの液滴は、好ましくは滅菌されて、したがって配合物の静菌成分を不必要にし得る単一投与アンプルから供給されてよい。代わりに、液滴は、当該技術において既知であるデバイスなどの、それが供給されると、いずれかの保存剤を配合物から抽出するデバイスを好ましくは含み得る複数投与ボトルから供給されてもよい。
【0056】
本発明の組成物は、蒸発及び／又は疾病によって引き起こされる涙液のいずれの高張性も防止するために、好ましくは等張性であるか、又はわずかに低張性である。これは、配合物のモル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を１キログラムあたり２１０～３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）又はその付近のレベルにするための等張化剤に必要とし得る。本発明の組成物は、一般に２２０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のモル浸透圧濃度を有し、好ましくは２３５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のモル浸透圧濃度を有する。眼用組成物は、滅菌水溶液として一般に調製される。
【0057】
別の好ましい実施形態において、本発明の眼用組成物は、水溶液である。
【0058】
別の好ましい実施形態において、本発明の眼用組成物は、本発明のリン脂質を含有する親水性コポリマーと、実質的に別個であり分離している小液滴として連続水又は水相を通して分散させた少なくとも１つの眼用油とを含むエマルジョンである。本明細書で使用される場合、別個であり分離した相とは、いずれかの時点で、液滴が別個であり分離していることを意味することは理解されるべきである。しかしながら、エマルジョンの液滴は、平均液滴径又は直径を維持するために、経時的に組み合わせることができ、分離させることができる。本発明のエマルジョンの液滴は、典型的に約１５００ナノメートル（ｎｍ）以下、より典型的に約１０００ｎｍ以下、さらにより典型的に約６００ｎｍ以下の平均直径を有する。これらの液滴は、典型的に少なくとも２ｎｍ、より典型的に少なくとも１０ｎｍ、さらにより典型的に少なくとも１００ｎｍの平均直径を有する。
【0059】
エマルジョン油液滴径を決定するために、粒径又は液滴径分析器が使用されてもよい。例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．３．１）は、エマルジョン油液滴径を測定するため使用することができるトリレーザー粒径分析器である。その特定の分析器は、流動流中で粒子（例えば液滴）から回折する（散乱する）レーザー光を測定する。２台の光学検出器によって散乱光の強度及び方向が測定される。ソフトウェアによる回折パターンの数学的分析によって、液滴径の体積分布が得られる。体積による累積的なアンダーサイズ分布の９０％に相当する液滴直径が使用される。
【0060】
親水性コポリマー中に含まれるリン脂質が涙液膜脂質層を強化及び／又は安定させることができると考えられている。脂質層を安定化することによって、水蒸発を減少させることができ、そして眼の乾燥の症状は緩和され得る。リン脂質がエマルジョンの安定性を維持することを助け、そして眼用油の液滴径を減少することを助けることができるとも考えられている。
【0061】
眼用油の例としては、限定されないが、多数の鉱油、植物油、合成物質、及び／又は動物性及び植物性脂肪、又は油のいずれかの組合せが挙げられる。油は、エーテルなどの種々の有機溶媒中で可溶性であるが、水中では溶解しない。油相は、所望であれば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、糖脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質、脂肪アルコール、Ｃ１２～Ｃ２８の鎖長を有する炭化水素、ワックスエステル、脂肪酸、鉱油及びシリコーンオイルを含むことができる。鉱油は特に好ましい。シリコーンオイルも使用され得る。油相は、ワックス様炭化水素、例えばパラフィンワックス、水素化ヒマシ油、Ｓｙｎｃｈｒｏｗａｘ ＨＲＣ、Ｃａｒｎａｕｂａ、蜜蝋、変性蜜蝋、微結晶ワックス及びポリエチレンワックスを追加的に含んでもよい。油は、典型的にエマルジョンの少なくとも０．０１ｗ／ｖ％、より典型的に少なくとも０．１ｗ／ｖ％、より典型的に０．８ｗ／ｖ％である。油は、典型的にエマルジョンの約２０ｗ／ｖ％以下、より典型的に約５ｗ／ｖ％以下、より典型的に約３つ又はさらには１．５ｗ／ｖ％以下である。
【0062】
エマルジョンは、典型的に親水性界面活性剤（高ＨＬＢ）及び疎水性（低いＨＬＢ）界面活性剤も含む。本発明のエマルジョンは、ドライアイの治療のために使用されることが最も望ましい。しかしながら、限定されないが、エマルジョンがドラッグデリバリー、ビタミンデリバリー、ボタニカルリバリー、コンタクトレンズ湿潤及びコンタクトレンズ潤滑のために使用され得ることも考えられる。
【0063】
本発明のエマルジョンは、典型的に、エマルジョンの乳化を補助する乳化剤として作用する２種以上の界面活性剤を組み込む。典型的に、これらの界面活性剤は非イオン性である。エマルジョン中の乳化界面活性剤の濃度は、０．１～１０％ｗ／ｖの範囲、そして多くの例で０．５～５％ｗ／ｖの範囲で選択されることが多い。親水性であり、且つ少なくとも８、しばしば少なくとも１０（例えば１０～１８）のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤／界面活性剤を選択することが好ましい。疎水性であり、且つ８未満、特に１～６のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤／界面活性剤を選択することがさらに好ましい。適切な比率で一緒に２つの界面活性剤／乳化剤を利用することによって、エマルジョンの形成を促進する加重平均ＨＬＢ値を達成することは容易に可能である。本発明によるほとんどのエマルジョンに関して、平均ＨＬＢ値は、約６～１２の範囲、そして多くに関して７～１１の範囲で選択される。例えば、例示的な界面活性剤及び鉱油のＨＬＢ値は以下の通りである：疎水性界面活性剤（２．１）、親水性界面活性剤（１６．９）及び鉱油（１０．５）。
【0064】
親水性界面活性剤は、典型的に、少なくとも約０．０１ｗ／ｖ％、より典型的に少なくとも約０．０８ｗ／ｖ％、より典型的に少なくとも約０．１４ｗ／ｖ％の量でエマルジョン中に存在する。親水性界面活性剤は、典型的に、約１．５ｗ／ｖ％以下、より典型的に約０．８ｗ／ｖ％以下、より典型的に約０．４４ｗ／ｖ％以下の量でエマルジョン中に存在する。
【0065】
親水性界面活性剤は、脂肪酸、エステル、エーテル、酸又はそのいずれかの組合せであることが可能である。親水性界面活性剤はイオン性又は非イオン性であり得るが、好ましくは非イオン性である。多くの適切な界面活性剤／乳化剤は、しばしば約２～８０、特に５～６０のオキシエチレン単位を含有するポリオキシアルキレン部分、特にポリオキシエチレン部分を含む非イオン性エステル又はエーテル乳化剤であり、且つ／又は親水性部分として多価化合物、例えばグリセロール若しくはソルビトール若しくは他のアルジトールを含有する。親水性部分は、ポリオキシプロピレンを含むことができる。乳化剤は、追加的に、通常８～５０個の炭素、特に１０～３０個の炭素を含有する疎水性アルキル、アルケニル又はアラルキル部分を含む。親水性界面活性剤／乳化剤の例としては、セテアレス－１０～２５、セテス－１０－２５、ステアレス－１０－２５及びＰＥＧ－１５－２５ステアレート又はジステアレートが挙げられる。他の適切な例としては、Ｃ１０～Ｃ２０脂肪酸モノ、ジ又はトリグリセリドが挙げられる。さらなる例としては、ポリエチレンオキシドのＣ１８～Ｃ２２脂肪アルコールエーテル（８～１２ＥＯ）が挙げられる。１つの特に好ましい親水性界面活性剤は、商品名ＭＹＲＪ－５２で販売されるポリオキシエチレン－４０－ステアレートであり、これはＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【0066】
疎水性界面活性剤は、典型的に、少なくとも約０．０１ｗ／ｖ％、より典型的に少なくとも約０．１１ｗ／ｖ％、より典型的に少なくとも約０．１６ｗ／ｖ％の量でエマルジョン中に存在する。疎水性界面活性剤は、典型的に、約１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的に約２．０ｗ／ｖ％以下、より典型的に約０．６２ｗ／ｖ％以下の量でエマルジョン中に存在する。
【0067】
疎水性界面活性剤は、脂肪酸、エステル、エーテル、酸又はそのいずれかの組合せであることが可能である。疎水性界面活性剤はイオン性又は非イオン性であり得るが、好ましくは非イオン性である。疎水性界面活性剤は、典型的に疎水性部分を含む。疎水性部分は、直鎖状又は分岐状であることが可能であり、飽和であることが多いが、不飽和であることも可能であり、任意選択的にフッ素化されている。疎水性部分は、複数の鎖長の混合物、例えば、タロー、ラード、パーム油、ヒマワリ種子油又は大豆油から誘導されるものを含むことができる。そのような非イオン性界面活性剤は、グリセロール又はソルビトール又は他のアルジトールなどの多価化合物から誘導されることも可能である。疎水性界面活性剤の例としては、限定されないが、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、その組合せなどが挙げられる。１つの特に好ましい疎水性界面活性剤は、Ｃｒｏｄａ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅから商業的に入手可能である商品名ＳＰＡＮ－６５で販売されるトリステアリン酸ソルビタンである。
【0068】
本発明のエマルジョンは、当業者に既知の様々な組合せ及び混合プロトコル及び技術を使用して形成され得る。しかしながら、１つの好ましい実施形態によると、成分は特定のプロトコルに従って混合及び組み合わせられる。そのようなプロトコルにおいて、複数の混合物が形成され、そしてそれらの混合物を組み合わせて、エマルジョンを形成する。第１の混合物は、高温で油及び界面活性剤を混合して、油相混合物を形成することによって形成される。第２の混合物は、高温でアニオンリン脂質を純水に混入して、水相混合物を形成することによって形成される。その後、油相混合物及び水相混合物を高温で混合し、その後、ホモジナイザーを使用して均質化して、初期エマルジョンを形成する。第３の混合物は、ガラクトマンナンポリマーと水とを混合して、必要に応じてｐＨを調整し、ガラクトマンナンポリマースラリーを形成することによって形成される。次いで、ガラクトマンナンポリマースラリーを初期エマルジョンと混合し、そしてポリマー強化エマルジョンを形成する。第４の混合物は、以下：ボレート、ポリオール、保存剤及び他のいずれかの成分のいずれかの組合せを混合して、塩溶液を形成することによって形成される。次いで、塩溶液及び強化エマルジョンを混合し、続いて、水及びｐＨ調整剤の十分量（Ｑ．Ｓ．）の添加が行われる。
【0069】
本発明の組成物は、製薬的に活性な化合物及び製薬的に許容されるその塩を投与するために使用されることも可能である。そのような化合物としては、限定されないが、麻酔剤、緑内障治療剤、鎮痛剤、抗高血圧剤、神経保護剤、粘液分泌促進剤、血管抑制剤、抗血管形成剤、成長因子、免疫抑制剤、麻酔剤、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗血管形成剤、抗近視剤、抗アレルギー剤、ドーパミン作用性拮抗剤、タンパク質及び抗菌剤が挙げられる。
【0070】
緑内障治療剤（又は抗緑内障剤）の例としては、限定されないが、ベタキソロール、チモロール、ピロカルピン、レボベタキソロール、アプラクロニジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素抑制剤（例えばブリンゾールアミド及びドルゾラミド）、並びにプロスタグランジン（例えば、トラボプロスト、ビマトプロスト及びラタノプロスト）が挙げられる。
【0071】
抗感染剤の例としては、限定されないが、シプロフロキサシン及びトブラマイシンが挙げられる。
【0072】
抗炎症剤としては、非ステロイド性及びステロイド性抗炎症剤、例えばトリアムシノロンアクチニド、ナプロキセン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リメキソロン、テトラヒドロコルチゾール及びデキサメタゾンが挙げられる。
【0073】
抗高血圧症剤の例としては、限定されないが、パラ－アミノクロニジン（アプラクロニジン）が挙げられる。
【0074】
成長因子の例としては、限定されないが、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。
【0075】
抗アレルギー剤の例としては、限定されないが、オロパタジン、エピナスチン、ケトチフェン、エメダスチン、クロモリンが挙げられる。
【0076】
抗ウイルス剤の例としては、限定されないが、ガンシクロビル及びバルガンシクロビルが挙げられる。
【0077】
抗近視剤の例としては、限定されないが、アトロピン、ピレンゼピン及びその誘導体が挙げられる。
【0078】
抗血管形成剤としては、アネコルタブアセテート（ＲＥＴＡＡＮＥ（登録商標））及び受容体型チロシンキナーゼ抑制剤（ＲＴＫｉ）が挙げられる。
【0079】
局所麻酔剤は、一般に化学物質構造に基づき、２つの種類：「アミド」及び「エステル」に分類することができる。Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ’９９，Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（１９９９），Ｃｈ．３を参照のこと。適切な麻酔剤の例としては、プロパラカイン、リドカイン、コカイン、オキシブプロカイン、ベノキシネート、ブタカイン、メピバカイン、エチドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン及びプロカインが挙げられる。レボブピバカイン、プロパラカイン及びテトラカインが最も好ましい。
【0080】
本発明の眼用組成物は、ドライアイ状態の徴候を軽減する治療剤、冷却剤、酸化防止剤（オメガ－３及びオメガ－６脂肪酸）、栄養（例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、トコフェロール、ビタミンＫ、ベータカロチン）及び眼用用途に関する他の生理活性物質のデリバリーに関して特に有用となる可能性がある。一般に、使用される場合、治療剤の量は、使用される薬剤次第で非常に変動することが可能である。そのように、治療剤の濃度は、少なくとも約０．００５ｗ／ｖ％、より典型的に少なくとも約０．０１ｗ／ｖ％、さらにより典型的に少なくとも約０．１ｗ／ｖ％であるが、典型的に約１０ｗ／ｖ％以下、より典型的に約４．０ｗ／ｖ％以下、さらにより典型的に約２．０ｗ／ｖ％以下であることが可能である。
【0081】
任意選択的に、本発明の組成物は、製薬的に活性な化合物を含まずに調製されてもよい。そのような組成物は、眼を潤滑させるか、又は例えばドライアイを治療するための人工涙液溶液を提供するために使用され得る。一般に、人工涙液溶液は、上記の通り、等張化剤、ポリマー及び保存剤を含む。人工涙液溶液に含まれるガラクトマンナン及び親水性コポリマーの量は、上記の通り変動するが、一般に、それぞれ、０．１～１．０％（ｗ／ｖ）及び０．１～４．０％（ｗ／ｖ）であろう。
【0082】
本発明の組成物は、追加的な、又は代わりのポリマー成分及び／又は粘度剤を含み得る。例としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒアルロン酸、そのいずれかの組合せなどが挙げられる。
【0083】
本発明によると、本発明の組成物は１日１回投与される。しかしながら、組成物は、１週間に１回、５日おきに１回、３日おきに１回、２日おきに１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、１時間ごと、又はより高い頻度を含む、いずれかの投与の頻度での投与のために調製されてもよい。また、そのような投与頻度は、治療療法次第で様々な期間で維持される。特定の治療療法の期間は、１回限りの投与から数ヶ月又は数年間の長期療法まで様々であり得る。当業者は、特定の指標に関して治療療法を決定することに精通しているであろう。
【0084】
特定の用語、デバイス及び方法を使用して本発明の種々の実施形態が記載されたが、そのような記載は例証目的のみのためである。使用される用語は、制限する意味よりも、むしろ説明のための用語である。以下の請求の範囲において明示される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、当業者は変化及び変更を実施してもよいことは理解される。加えて、以下に示すように、種々の実施形態の態様が、全体的に、又は部分的に交換され得るか、或いはいずれかの様式で組み合わせられることが可能であり、且つ／又は一緒に使用されることが可能であることは理解されるべきである。
【0085】
上記開示によって、当業者が本発明を実施することが可能となる。本明細書に記載される種々の実施形態に、種々の修正、変更及び組合せを実施することができる。読者の特定の実施形態及びその利点の理解をより十分可能にするために、以下の実施例への参照が提案される。明細書及び実施例は例示的であると考えられることが意図される。
【実施例】
【0086】
化学物質
以下の実施例では、以下の略語が使用される：ＮＶＰは、Ｎ－ビニルピロリドンを表し；ＶＰＢＡは、４－ビニルフェニルボロン酸を表し；ＰＶＡは、ポリビニルアルコールを表し；ＭＰＣは、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを表し；ＰＥＧ３００ＭＡは、３００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートを表し；ＰＥＧ９５０ＭＡは、９５０ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートを表し；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドを表し；ＢＭＡは、ｎ－ブチルメタクリレートを表し；ＤＧＭＥＭＡは、ジ（エチレングリコール）メタクリレートを表し；ＡＡＰＨ（Ｖａｚｏ－５６）は、２，２’－アゾビス－（２－アミジノプロパンジヒドロクロリドを表し；ＤＩ水は、脱イオン水を表し；βＭＥは、β－メルカプトエタノールを表し；ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し；ＰＥＧ４００は、４００ダルトンの数平均分子量を有するポリエチレングリコールを表し、ＡＭＰは、２－アミノ－２－メチルプロパノールを表す。
以下の実施例では、以下の略語が使用される：ＮＶＰは、Ｎ－ビニルピロリドンを表し；ＶＰＢＡは、４－ビニルフェニルボロン酸を表し；ＰＶＡは、ポリビニルアルコールを表し；ＭＰＣは、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを表し；ＰＥＧ３００ＭＡは、３００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートを表し；ＰＥＧ９５０ＭＡは、９５０ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールモノメタクリレートを表し；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドを表し；ＢＭＡは、ｎ－ブチルメタクリレートを表し；ＤＧＭＥＭＡは、ジ（エチレングリコール）メタクリレートを表し；ＡＡＰＨ（Ｖａｚｏ－５６）は、２，２’－アゾビス－（２－アミジノプロパンジヒドロクロリドを表し；ＤＩ水は、脱イオン水を表し；βＭＥは、β－メルカプトエタノールを表し；ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し；ＰＥＧ４００は、４００ダルトンの数平均分子量を有するポリエチレングリコールを表し、ＡＭＰは、２－アミノ－２－メチルプロパノールを表す。
【0087】
実施例１
ターポリマー－ポリ（ＰＥＧ２００ＭＡ－ｃｏ－ＭＰＣ－ｃｏ－ＶＰＢＡ）ターポリマーの合成
約１．０１１ｇのＶＰＢＡを２５．０ｇのＰｒＯＨ中に溶解して、ＶＰＢＡ溶液を得る。これを、５μｍのナイロンフィルターを備えたシリンジによって、Ｎ２インレット、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、冷却器及びバブラーを備えた５００ｍＬの反応器に導入する。約１２．２７８ｇのＰＥＧ２００ＭＡを２０．０ｇのＤＩ水中に溶解し、反応器中に注ぎ入れ、追加的な１５．０ｇのＤＩ水中ですすぐ。約６．７１４ｇのＭＰＣを２０．０ｇのＤＩ水中に溶解し、反応器中に注ぎ入れ、追加的な１５．０ｇのＤＩ水中ですすぐ。約００６９３ｇのＡＡＰＨを５．０ｇの脱イオン水中に溶解し、反応器中に注ぎ入れ、追加的な２×５．０ｇの脱イオン水、続いて、５．０ｇの脱イオン水及び６５．０ｇのｎ－プロパノール中ですすぐ。約３．６５ｍＬのメルカプトエタノール（βＭＥ）溶液（１００ｍＬのＤＩ水中０．２７４ｇのβＭＥ）をマイクロピペットで添加する。
ターポリマー－ポリ（ＰＥＧ２００ＭＡ－ｃｏ－ＭＰＣ－ｃｏ－ＶＰＢＡ）ターポリマーの合成
約１．０１１ｇのＶＰＢＡを２５．０ｇのＰｒＯＨ中に溶解して、ＶＰＢＡ溶液を得る。これを、５μｍのナイロンフィルターを備えたシリンジによって、Ｎ２インレット、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、冷却器及びバブラーを備えた５００ｍＬの反応器に導入する。約１２．２７８ｇのＰＥＧ２００ＭＡを２０．０ｇのＤＩ水中に溶解し、反応器中に注ぎ入れ、追加的な１５．０ｇのＤＩ水中ですすぐ。約６．７１４ｇのＭＰＣを２０．０ｇのＤＩ水中に溶解し、反応器中に注ぎ入れ、追加的な１５．０ｇのＤＩ水中ですすぐ。約００６９３ｇのＡＡＰＨを５．０ｇの脱イオン水中に溶解し、反応器中に注ぎ入れ、追加的な２×５．０ｇの脱イオン水、続いて、５．０ｇの脱イオン水及び６５．０ｇのｎ－プロパノール中ですすぐ。約３．６５ｍＬのメルカプトエタノール（βＭＥ）溶液（１００ｍＬのＤＩ水中０．２７４ｇのβＭＥ）をマイクロピペットで添加する。
【0088】
１５０ｒｐｍで撹拌しながら、２０℃で３０分間、窒素（２００ｍＬ／分）を用いて反応溶液をパージする。窒素フローをブランケットまで低下させ、そして共重合溶液を以下の予定通りに加熱する：２時間かけて６１℃に到達させる；約８時間、６１℃に維持する；そして２時間かけて２０℃まで冷却する。
【0089】
表１で示される様々な量及び種類のビニル系モノマーを除き、上記される手順に従って、種々のコポリマー（２元系又は３元系）を調製する。
【0090】
【表1】
【0091】
実施例２
３元系コポリマーの合成
ポリ（ＭＰＣ０．４－ｃｏ－ＮＶＰ０．５－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
２０ｍｌのバイアル中、１．１８ｇ（４ミリモル）のＭＰＣ、０．５５６ｇ（５ミリモル）のＮＶＰ及び０．１４８ｇ（１ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．６４ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。
３元系コポリマーの合成
ポリ（ＭＰＣ０．４－ｃｏ－ＮＶＰ０．５－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
２０ｍｌのバイアル中、１．１８ｇ（４ミリモル）のＭＰＣ、０．５５６ｇ（５ミリモル）のＮＶＰ及び０．１４８ｇ（１ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．６４ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。
【0092】
ポリ（ＭＰＣ０．６－ｃｏ－ＢＭＡ０．３－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
２０ｍｌのバイアル中、１．７７ｇ（６ミリモル）のＭＰＣ、０．４２６ｇ（３ミリモル）のＢＭＡ及び０．１４８ｇ（１ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．６４ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、１５０ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
２０ｍｌのバイアル中、１．７７ｇ（６ミリモル）のＭＰＣ、０．４２６ｇ（３ミリモル）のＢＭＡ及び０．１４８ｇ（１ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．６４ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、１５０ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
【0093】
ポリ（ＭＰＣ０．８－ｃｏ－ＢＭＡ０．１－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
２０ｍｌのバイアル中、２．３６ｇ（８ミリモル）のＭＰＣ、０．１４２ｇ（１ミリモル）のＢＭＡ及び０．１４８ｇ（１ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．６４ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行した。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、１６０ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
２０ｍｌのバイアル中、２．３６ｇ（８ミリモル）のＭＰＣ、０．１４２ｇ（１ミリモル）のＢＭＡ及び０．１４８ｇ（１ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．６４ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行した。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、１６０ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
【0094】
ポリ（ＭＰＣ０．８－ｃｏ－ＢＭＡ０．１－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
４０ｍｌのバイアル中、４．７２ｇ（１６ミリモル）のＭＰＣ、０．２８５ｇ（２ミリモル）のＢＭＡ及び０．２９６ｇ（２ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして２０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ ３．２ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、２８６ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
４０ｍｌのバイアル中、４．７２ｇ（１６ミリモル）のＭＰＣ、０．２８５ｇ（２ミリモル）のＢＭＡ及び０．２９６ｇ（２ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして２０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ ３．２ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、２８６ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
【0095】
ポリ（ＭＰＣ０．８－ｃｏ－ＢＭＡ０．１－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
４０ｍｌのバイアル中、４．７２ｇ（１６ミリモル）のＭＰＣ、０．２８５ｇ（２ミリモル）のＢＭＡ及び０．２９６ｇ（２ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして２０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．３ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、３８６ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
４０ｍｌのバイアル中、４．７２ｇ（１６ミリモル）のＭＰＣ、０．２８５ｇ（２ミリモル）のＢＭＡ及び０．２９６ｇ（２ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして２０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ １．３ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、３８６ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
【0096】
ポリ（ＭＰＣ０．８－ｃｏ－ＢＭＡ０．１－ｃｏ－ＶＰＢＡ０．１）
４０ｍｌのバイアル中、４．７２ｇ（１６ミリモル）のＭＰＣ、０．２８５ｇ（２ミリモル）のＢＭＡ及び０．２９６ｇ（２ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ ３．２ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、６８８ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
４０ｍｌのバイアル中、４．７２ｇ（１６ミリモル）のＭＰＣ、０．２８５ｇ（２ミリモル）のＢＭＡ及び０．２９６ｇ（２ミリモル）のＶＰＢＡを添加し、そして１０ｍｌのエタノール、ｖａｚｏ６４ ３．２ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。酸素を除去するために窒素ガスを５分間、溶液中に穏やかにバブリングし、そしてバイアルを密閉する。重合を６時間、６０℃で実行する。バイアルの冷却後、含有物を多量のジエチルエーテル及びクロロホルム（体積比８／２）の混合物中に注ぎ入れ、いずれの残留モノマーも除去し、ポリマーを沈澱させる。ガラスフィルターを使用して沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。得られたコポリマーは、６８８ＫＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することが決定される。
【0097】
実施例３
３元系コポリマーの合成
２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）（Ｍｗ＝２９５．２７）、４－ビニルフェニルボロン酸（ＶＰＢＡ、Ｍｗ＝１４７．９７）、任意選択的に第３のモノマー（ｎ－ブチルメタクリレート（ＢＭＡ、Ｍｗ＝１４２．２０）又はジ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（ＤＧＭＥＭＡ、Ｍｗ＝１８８．２２）、エタノール及びＤＩ水を表８に示される量で１Ｌのジャケット付き反応器中に添加する。２５０ｍＬ／分の窒素フロー速度で３０分間、溶液を脱気する。２０～３０ｇのＤＩ水中にＶａｚｏ－５６を溶解する。滴下漏斗中約５０ｍＬ／分の窒素フロー速度で３０分間、開始剤溶液を脱気する。反応器中で溶液を４９℃まで加熱する。開始剤溶液を添加し、１６時間、溶液温度を維持する。
３元系コポリマーの合成
２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）（Ｍｗ＝２９５．２７）、４－ビニルフェニルボロン酸（ＶＰＢＡ、Ｍｗ＝１４７．９７）、任意選択的に第３のモノマー（ｎ－ブチルメタクリレート（ＢＭＡ、Ｍｗ＝１４２．２０）又はジ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（ＤＧＭＥＭＡ、Ｍｗ＝１８８．２２）、エタノール及びＤＩ水を表８に示される量で１Ｌのジャケット付き反応器中に添加する。２５０ｍＬ／分の窒素フロー速度で３０分間、溶液を脱気する。２０～３０ｇのＤＩ水中にＶａｚｏ－５６を溶解する。滴下漏斗中約５０ｍＬ／分の窒素フロー速度で３０分間、開始剤溶液を脱気する。反応器中で溶液を４９℃まで加熱する。開始剤溶液を添加し、１６時間、溶液温度を維持する。
【0098】
精製：
反応後、ＤＩ水を用いて、固形分約１０％まで溶液を希釈する。粗いフリット付きのフィルターを通して、合成ステップからので溶液を濾過する。３０ｋＤａの分画分子量を有するポリエーテルスルホン膜を使用する限外濾過による精製のため、固形分７．５～５．０％まで溶液を希釈する。残留モノマー及び溶媒を取り除くために、８～１０ベッド体積（ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）の水を使用する。
反応後、ＤＩ水を用いて、固形分約１０％まで溶液を希釈する。粗いフリット付きのフィルターを通して、合成ステップからので溶液を濾過する。３０ｋＤａの分画分子量を有するポリエーテルスルホン膜を使用する限外濾過による精製のため、固形分７．５～５．０％まで溶液を希釈する。残留モノマー及び溶媒を取り除くために、８～１０ベッド体積（ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）の水を使用する。
【0099】
ポリマー特徴決定：
コポリマーのボロン酸含有量は、マンニトールの存在下、酸塩基滴定を実行することによって決定される。結果を表２に報告する。
コポリマーのボロン酸含有量は、マンニトールの存在下、酸塩基滴定を実行することによって決定される。結果を表２に報告する。
【0100】
コポリマーの重量平均分子量は、ＲＩ検出器及びＰＥＧ標準を用いて、ＧＰＣを使用して決定される。結果を表２に報告する。
【0101】
【表2】
【0102】
実施例４
眼用組成物
対照１、対照２及び実験２の溶液を下記の組成物（％ｗ／ｗ）として調製する（表３）。％ｗ／ｗとして提案される量の成分は、ガラスボトル中で量られる。溶液は、完全溶解するまで室温で撹拌される。濾過は、５μｍフィルターで実施する。溶液を４５分間、１２１℃でオートクレーブ処理する。通常のｐＨメーターによって、各溶液のｐＨ値を測定する。
眼用組成物
対照１、対照２及び実験２の溶液を下記の組成物（％ｗ／ｗ）として調製する（表３）。％ｗ／ｗとして提案される量の成分は、ガラスボトル中で量られる。溶液は、完全溶解するまで室温で撹拌される。濾過は、５μｍフィルターで実施する。溶液を４５分間、１２１℃でオートクレーブ処理する。通常のｐＨメーターによって、各溶液のｐＨ値を測定する。
【0103】
【表3】
【0104】
剪断速度に対する粘度：
高剪断速度（４０００秒－１）での溶液粘度を調査するために、０．１Ｎ ＨＣｌ（水）を用いてＣ１及びＥ２の溶液のｐＨをｐＨ７．９に調整する。溶液の粘度は、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍｉｃｒｏＶＩＳＣ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒで実施される。操作モードは、それぞれ、１００秒－１、１０００秒－１及び４０００秒－１の剪断速度でＡｄｖａｎｃｅｄとして設定される。処置温度は３４℃に設定される。４０００秒－１の剪断速度で、Ｅ２はＣ２より高い粘度を示した。以下の表４に示されるこのような結果は、液滴がボトル中にあるか、又はボトルを通して点滴されて、より低い剪断速度、例えば１００秒－１を受ける場合、本配合物は、対照２の配合物より低い粘度を有する（１５．９９に対して１０．５９）。したがって、本配合物の液滴を点滴することは、より容易である。しかしながら、液滴を眼に点滴し、液滴流体がまぶたによって眼の上で拡散すると、まばたきの間の剪断の速度は、非常に高い剪断速度、例えば４０００秒－１であり、本配合物は対照２の配合物よりわずかに高い粘度を有する（４．４２に対して４．５５）。したがって、本配合物の液滴は、より長く眼の上に残り得、長期の眼球快適性をもたらし得る。
高剪断速度（４０００秒－１）での溶液粘度を調査するために、０．１Ｎ ＨＣｌ（水）を用いてＣ１及びＥ２の溶液のｐＨをｐＨ７．９に調整する。溶液の粘度は、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍｉｃｒｏＶＩＳＣ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒで実施される。操作モードは、それぞれ、１００秒－１、１０００秒－１及び４０００秒－１の剪断速度でＡｄｖａｎｃｅｄとして設定される。処置温度は３４℃に設定される。４０００秒－１の剪断速度で、Ｅ２はＣ２より高い粘度を示した。以下の表４に示されるこのような結果は、液滴がボトル中にあるか、又はボトルを通して点滴されて、より低い剪断速度、例えば１００秒－１を受ける場合、本配合物は、対照２の配合物より低い粘度を有する（１５．９９に対して１０．５９）。したがって、本配合物の液滴を点滴することは、より容易である。しかしながら、液滴を眼に点滴し、液滴流体がまぶたによって眼の上で拡散すると、まばたきの間の剪断の速度は、非常に高い剪断速度、例えば４０００秒－１であり、本配合物は対照２の配合物よりわずかに高い粘度を有する（４．４２に対して４．５５）。したがって、本配合物の液滴は、より長く眼の上に残り得、長期の眼球快適性をもたらし得る。
【0105】
【表4】