(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-07-31
(45)【発行日】2023-08-08
(54)【発明の名称】アジルサルタンを含有する錠剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4245 20060101AFI20230801BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230801BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230801BHJP
C07D 413/10 20060101ALN20230801BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4245
A61K47/32
A61P9/12
C07D413/10
【請求項の数】
1
(21)【出願番号】P 2019071960
(22)【出願日】2019-04-04
(65)【公開番号】P2020169145
(43)【公開日】2020-10-15
【審査請求日】2022-02-15
(73)【特許権者】
【識別番号】000135036
【氏名又は名称】ニプロ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000202
【氏名又は名称】弁理士法人新樹グローバル・アイピー
(72)【発明者】
【氏名】松田 遼
(72)【発明者】
【氏名】城 尭彬
【審査官】篭島 福太郎
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１７－１４５２３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０６９８３７２６（ＣＮ，Ａ）
【文献】特開２０１０－２７００４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１３－０２３４６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１３－０８７０７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１０／０３８６９５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００８－５１２４２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０２０－０８３８８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０２０－０８３８８６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／４２４５
Ａ６１Ｋ ４７／３２
Ａ６１Ｐ ９／１２
Ｃ０７Ｄ ４１３／１０
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アジルサルタンと、
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとを含む安定化された錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アジルサルタンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
アジルサルタンは、血管収縮を抑制して降圧作用を示すことから、高血圧症の治療薬として使用されている。
しかし、その形態及び／又は各種添加剤等によって、経時的な分解等が誘発されることがあることが知られている（例えば、特許文献１）。
しかし、その形態及び／又は各種添加剤等によって、経時的な分解等が誘発されることがあることが知られている（例えば、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開２０１８－１５４５９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
このような状況下、アジルサルタンを含む医薬組成物において、その形態等にかかわらず安定した物性を維持することができる医薬組成物が求められている。
また、患者の多種多様の服用形態に沿うために、水がなくても服用可能であり、懸濁剤などの経腸栄養の形態に調整しやすいことなどを考慮した医薬組成物が求められている。
本発明は、その形態にかかわらず、製造時及び長期保存時において安定した物性を維持することができる医薬組成物を提供することを目的とする。
また、患者の多種多様の服用形態に沿うために、水がなくても服用可能であり、懸濁剤などの経腸栄養の形態に調整しやすいことなどを考慮した医薬組成物が求められている。
本発明は、その形態にかかわらず、製造時及び長期保存時において安定した物性を維持することができる医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本願は以下の発明を含む。
アジルサルタンと、
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む安定化された医薬組成物。
アジルサルタンと、
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む安定化された医薬組成物。
【発明の効果】
【0006】
本発明のアジルサルタンを含有する医薬組成物によれば、製造時及び長期保存時において安定した物性を維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】本発明の医薬組成物の製造方法を示すフローチャートである。
【図2】本発明の医薬組成物である錠剤及び比較例等の苛酷試験（６０℃、７５％ＲＴ）７日目及び１４日目のアジルサルタン由来の類縁物質の割合の経時的変化を示すグラフである。
【図3】本発明の医薬組成物である錠剤及び比較例の崩壊時間を示すグラフである。
【図4】本発明の医薬組成物である錠剤及び比較例の硬度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本願の医薬組成物は、有効成分としてアジルサルタンを含有する。本発明の医薬組成物は、アジルサルタンに加えて、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む。このような添加剤を組み合わせて用いることにより、優れた崩壊性と長期間にわたる安定な物性を維持することができる。また、本願発明は、上述したように、水がなくても服用可能であり、懸濁剤などの経腸栄養の際も調整しやすい形態の医薬組成物を提供することができる。
【0009】
アジルサルタンは、化学名が（２－エトキシ－１－［［２’－（４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸）であり、アンジオテンシンＩＩと拮抗することにより血管収縮を抑制して降圧作用を示す、高血圧症の治療剤である。
医薬組成物中のアジルサルタンは、医薬組成物の重量を基準に５ｗ／ｗ％～３５ｗ／ｗ％含有される。また、別の観点から、一回投与量が、１０ｍｇ～４０ｍｇとなるように組成することができる。
医薬組成物中のアジルサルタンは、医薬組成物の重量を基準に５ｗ／ｗ％～３５ｗ／ｗ％含有される。また、別の観点から、一回投与量が、１０ｍｇ～４０ｍｇとなるように組成することができる。
【0010】
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコールは、通常、結合剤として分類されており、本願の医薬組成物は、これらのいずれかの添加剤を含む。このポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーは、より詳細には、部分鹸化ポリビニルアルコールにアクリル酸とメタクリル酸メチルとを共重合した高分子化合物である。例えば、POVACOAT（登録商標）として市販されているものが挙げられる。また、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーは、コリコート（登録商標）ＩＲとして市販されているものが挙げられる。
また、本願の医薬組成物は、その他の結合剤をさらに含有していてもよい。
結合剤としては、当該分野で通常用いられているもの、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、α化デンプン、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、グアールガム及びポリエチレンオキシド等の１種又は２種以上をさらに組合せて用いてもよい。
結合剤の含有量は、医薬組成物の重量を基準に０．０１ｗ／ｗ％～１０ｗ／ｗ％が挙げられ、０．１ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％が好ましい。なかでも、結合剤が、ポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーであることが好ましく、後者のみがより好ましい。
このように、アジルサルタンに特定の結合剤を組み合わせる場合には、上述したように、アジルサルタンの不安定化を抑制しつつ、医薬組成物のなかでも、服用が容易な錠剤であって、優れた崩壊性と錠剤硬度を示すアジルサルタン含有錠剤を得ることができる。特に、崩壊性と錠剤硬度とはトレードオフの関係があり、崩壊性が向上すると錠剤硬度は低くなり、製造過程、流通過程、個人の保存及び使用においてまでも、崩れやすくなり製造過程での不良品の増大を招く。流通過程又は個人の使用における不都合などを招くことなく、かつ口中又は懸濁液中等において速やかに崩壊して、摂取又は嚥下等を容易に行わせることができるようにする事が必要である。
また、本願の医薬組成物は、その他の結合剤をさらに含有していてもよい。
結合剤としては、当該分野で通常用いられているもの、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、α化デンプン、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、グアールガム及びポリエチレンオキシド等の１種又は２種以上をさらに組合せて用いてもよい。
結合剤の含有量は、医薬組成物の重量を基準に０．０１ｗ／ｗ％～１０ｗ／ｗ％が挙げられ、０．１ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％が好ましい。なかでも、結合剤が、ポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーであることが好ましく、後者のみがより好ましい。
このように、アジルサルタンに特定の結合剤を組み合わせる場合には、上述したように、アジルサルタンの不安定化を抑制しつつ、医薬組成物のなかでも、服用が容易な錠剤であって、優れた崩壊性と錠剤硬度を示すアジルサルタン含有錠剤を得ることができる。特に、崩壊性と錠剤硬度とはトレードオフの関係があり、崩壊性が向上すると錠剤硬度は低くなり、製造過程、流通過程、個人の保存及び使用においてまでも、崩れやすくなり製造過程での不良品の増大を招く。流通過程又は個人の使用における不都合などを招くことなく、かつ口中又は懸濁液中等において速やかに崩壊して、摂取又は嚥下等を容易に行わせることができるようにする事が必要である。
【0011】
本願の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される添加剤をさらに含有していてもよい。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、湿潤剤、流動化剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、着色剤、安定化剤、コーティング剤等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0012】
例えば、賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、無水乳糖、乳糖水和物、精製白糖、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の天然デンプン）等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。
賦形剤の含有量は、医薬組成物において１０ｗ／ｗ％～８５ｗ／ｗ％が挙げられ、１５ｗ／ｗ％～８０ｗ／ｗ％が好ましく、２０ｗ／ｗ％～８０ｗ／ｗ％がより好ましい。
賦形剤の含有量は、医薬組成物において１０ｗ／ｗ％～８５ｗ／ｗ％が挙げられ、１５ｗ／ｗ％～８０ｗ／ｗ％が好ましく、２０ｗ／ｗ％～８０ｗ／ｗ％がより好ましい。
【0013】
安定化剤としては、例えば、結晶セルロース、マクロゴール（例えば、平均分子量が２００～２００００、特に６０００が好ましい）、ステアリン酸、クエン酸トリエチル、カルナウバロウ等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。なかでも、ステアリン酸を含有させることが好ましい。
例えば、製剤が良好な崩壊性及び溶出性を得るためには、製剤が試験液にぬれ、水分を含んで崩壊し、含有する薬物が試験液に溶解する必要がある。一方、ステアリン酸は水にほとんど溶けないことから、水に溶けやすいマクロゴールを使用した場合に比べて製剤自体のぬれが悪く、崩壊性が悪くなり、含有する薬物も溶出しにくくなることが考えられる。しかし、ステアリン酸を、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種と組み合わせて添加物として製剤に含有させることにより、これらの添加剤の作用が相まって、アジルサルタンの安定化をより一層維持することができる。
安定化剤の含有量は、医薬組成物において０．１ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％が挙げられ、１ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％が好ましい。
例えば、製剤が良好な崩壊性及び溶出性を得るためには、製剤が試験液にぬれ、水分を含んで崩壊し、含有する薬物が試験液に溶解する必要がある。一方、ステアリン酸は水にほとんど溶けないことから、水に溶けやすいマクロゴールを使用した場合に比べて製剤自体のぬれが悪く、崩壊性が悪くなり、含有する薬物も溶出しにくくなることが考えられる。しかし、ステアリン酸を、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種と組み合わせて添加物として製剤に含有させることにより、これらの添加剤の作用が相まって、アジルサルタンの安定化をより一層維持することができる。
安定化剤の含有量は、医薬組成物において０．１ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％が挙げられ、１ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％が好ましい。
【0014】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、タルク、カルナウバロウ、Ｌ－ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。なかでも、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
滑沢剤の含有量は、医薬組成物において、０．０１ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％が挙げられ、０．０１ｗ／ｗ％～４ｗ／ｗ％が好ましい。
滑沢剤の含有量は、医薬組成物において、０．０１ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％が挙げられ、０．０１ｗ／ｗ％～４ｗ／ｗ％が好ましい。
【0015】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルスターチナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム、タルク等の１種又は２種以上をさらに組合せて用いてもよい。
崩壊剤の含有量は、医薬組成物において、１ｗ／ｗ％～２５ｗ／ｗ％が挙げられる。
崩壊剤の含有量は、医薬組成物において、１ｗ／ｗ％～２５ｗ／ｗ％が挙げられる。
【0016】
潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン鉱化油、ポリエチレングリコール、ゴマ油等が挙げられる。
潤滑剤の含有量は、医薬組成物において、０．５ｗ／ｗ％～２ｗ／ｗ％が挙げられる。
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール等が挙げられる。
流動化剤としては、抗付着剤ともいうが、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
流動化剤の含有量は、医薬組成物において、０．００１ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．００１ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％、より好ましくは０．００５ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％が挙げられる。
潤滑剤の含有量は、医薬組成物において、０．５ｗ／ｗ％～２ｗ／ｗ％が挙げられる。
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール等が挙げられる。
流動化剤としては、抗付着剤ともいうが、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
流動化剤の含有量は、医薬組成物において、０．００１ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．００１ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％、より好ましくは０．００５ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％が挙げられる。
【0017】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤；ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等の１種又は２種以上の組合せが挙げられる。界面活性剤の含有量は、医薬組成物において、２ｗ／ｗ％以下が挙げられる。
【0018】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
香味料としては、例えば、メントール、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、カラメル、酸化鉄（黄又は黒）、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。
コーティング剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒプロメロース等が挙げられる。コーティング剤の含有量は、医薬組成物において、０．１ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％が挙げられる。
香味料としては、例えば、メントール、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、カラメル、酸化鉄（黄又は黒）、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。
コーティング剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒプロメロース等が挙げられる。コーティング剤の含有量は、医薬組成物において、０．１ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％が挙げられる。
【0019】
本発明の一実施形態では、例えば、アジルサルタン２０重量部を含む添加物を造粒する行程において、ポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー体又はポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを０．１～２重量部、精製水とともに添加することがより好ましい。ただし、これらの記載に限定されることなく、その他の添加剤を組み合わせてもよい。
【0020】
本発明の医薬組成物は、造粒した後にさらなる工程を経ることにより、種々の剤形とすることができる。例えば、細粒剤、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、チュアブル剤、トローチ剤等が挙げられる。なかでも、錠剤であることが好ましい。これらの剤形は、日本薬局方の製剤通則に規定されている形態であればよい。また、錠剤等に割線、識別マーク等を付してもよい。錠剤は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠、各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としてもよい。錠剤は、素錠であってもよいし、コーティングが施されていてもよい。
本発明では、特定の結合剤を用いて製剤化した場合において、良好な安定性、つまり、類縁物質、分解物及び不純物等の発生の低減を図ることができる。特に、市販されているアジルサルタン含有錠剤、つまりアジルバ錠（登録商標）に比較して、格段に安定化を図ることができる。また、打錠した後においても、錠剤硬度を適度に保ちつつ、崩壊時間を短縮化することができる。これは、結合剤としてよく用いられているヒドロキスプロピルセルロースを用いた場合の錠剤と比較して、硬度が高いことに反して、崩壊時間が格段に短縮化することができることから、予想外の効果を発揮し得る。
本発明では、特定の結合剤を用いて製剤化した場合において、良好な安定性、つまり、類縁物質、分解物及び不純物等の発生の低減を図ることができる。特に、市販されているアジルサルタン含有錠剤、つまりアジルバ錠（登録商標）に比較して、格段に安定化を図ることができる。また、打錠した後においても、錠剤硬度を適度に保ちつつ、崩壊時間を短縮化することができる。これは、結合剤としてよく用いられているヒドロキスプロピルセルロースを用いた場合の錠剤と比較して、硬度が高いことに反して、崩壊時間が格段に短縮化することができることから、予想外の効果を発揮し得る。
【0021】
本発明の医薬組成物を製剤化する場合、従来行われている製剤化の方法を利用することができる。
なかでも、本発明の医薬組成物は、服用の利便性等から、顆粒又は粉末あるいは錠剤の形態として製剤化することが好ましい。
例えば、顆粒又は粉末とする場合、図１に示したように、アジルサルタンと、任意に、上述した添加剤、例えば、賦形剤／安定化剤等を混合機又は造粒機に投入し、混合する。
次いで、これらの混合物を攪拌しながら、結合剤を添加しながら造粒する。その際、結合剤は、精製水に溶解させて添加することが好ましい。結合剤は、このような添加によって、アジルサルタンの造粒物中に含有されるか、造粒物の表面に付着する。
その後、造粒物を乾燥し、任意に整粒することが好ましい。
得られた造粒物を、さらに上述した添加剤、例えば、賦形剤／流動化剤／崩壊剤／滑沢剤等を添加し、混合することが好ましい。
また、錠剤の形態として製剤化する場合、図１に示したように、上記で得られたアジルサルタンの造粒物又は混合物を打錠する。
なかでも、本発明の医薬組成物は、服用の利便性等から、顆粒又は粉末あるいは錠剤の形態として製剤化することが好ましい。
例えば、顆粒又は粉末とする場合、図１に示したように、アジルサルタンと、任意に、上述した添加剤、例えば、賦形剤／安定化剤等を混合機又は造粒機に投入し、混合する。
次いで、これらの混合物を攪拌しながら、結合剤を添加しながら造粒する。その際、結合剤は、精製水に溶解させて添加することが好ましい。結合剤は、このような添加によって、アジルサルタンの造粒物中に含有されるか、造粒物の表面に付着する。
その後、造粒物を乾燥し、任意に整粒することが好ましい。
得られた造粒物を、さらに上述した添加剤、例えば、賦形剤／流動化剤／崩壊剤／滑沢剤等を添加し、混合することが好ましい。
また、錠剤の形態として製剤化する場合、図１に示したように、上記で得られたアジルサルタンの造粒物又は混合物を打錠する。
【0022】
用いる混合機又は造粒機は、粉末等を混合することができるものであれば特に限定されず、どのようなものでもよい。
造粒機は、湿式造粒を行うことができる装置が好ましい。湿式造粒は、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いて行うことができる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び／又はスクリューの回転等は、任意の回転数等に設定して使用すればよい。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度３０℃～９０℃、排気温度２０℃～８０℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業）を使用し、ロール回転数１ｒｐｍ～５０ｒｐｍにて造粒する方法が挙げられる。
アジルサルタン等を造粒する際に、結合剤を添加することが好ましい。結合剤は、アジルサルタンと均一に混合されるタイミングで添加することが好ましい。結合剤は精製水とともに又は精製水に分散／溶解させて添加する方法がよい。これによって、結合剤は、アジルサルタンを含む造粒物に付着して、アジルサルタンと一緒に造粒物の形態で、あるいは、一部がアジルサルタンを含む造粒物に付着し、他の一部がアジルサルタンと一緒に造粒物に含まれる形態で含有されることとなる。
造粒機は、湿式造粒を行うことができる装置が好ましい。湿式造粒は、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いて行うことができる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び／又はスクリューの回転等は、任意の回転数等に設定して使用すればよい。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度３０℃～９０℃、排気温度２０℃～８０℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業）を使用し、ロール回転数１ｒｐｍ～５０ｒｐｍにて造粒する方法が挙げられる。
アジルサルタン等を造粒する際に、結合剤を添加することが好ましい。結合剤は、アジルサルタンと均一に混合されるタイミングで添加することが好ましい。結合剤は精製水とともに又は精製水に分散／溶解させて添加する方法がよい。これによって、結合剤は、アジルサルタンを含む造粒物に付着して、アジルサルタンと一緒に造粒物の形態で、あるいは、一部がアジルサルタンを含む造粒物に付着し、他の一部がアジルサルタンと一緒に造粒物に含まれる形態で含有されることとなる。
【0023】
得られた造粒物は、乾燥した後、篩過（例えば、数百μｍ～数ｍｍ）にて整粒することが好ましい。乾燥は、例えば、常温から９０℃以下の温度で、１分～１２時間行えばよく、数時間行うことが好ましい。
整粒時又はその後に、造粒物に、さらに賦形剤等を含む上述した添加剤を任意に添加し、混合する。
また、錠剤とする場合の打錠機は、当該分野で公知のもののいずれを用いてもよい。例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。打錠する場合、錠剤用混合物においては、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤を添加することが好ましい。例えば、圧縮打錠する場合の圧力は、錠剤に十分な硬度を与える程度であればよく、１ｋＮ以上が好ましく、３ｋＮ以上がより好ましい。得られる錠剤の硬度は、２０Ｎ以上であることが好ましく、３０Ｎ以上、３５Ｎ以上又は４０Ｎ以上であることがより好ましい。錠剤の「硬度」は、錠剤硬度計（例えば、Dr. Schleuniger Pharmatron製のMultiTest 50）により測定することができる。
上述した他、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によってさらに行うことができる。
整粒時又はその後に、造粒物に、さらに賦形剤等を含む上述した添加剤を任意に添加し、混合する。
また、錠剤とする場合の打錠機は、当該分野で公知のもののいずれを用いてもよい。例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。打錠する場合、錠剤用混合物においては、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤を添加することが好ましい。例えば、圧縮打錠する場合の圧力は、錠剤に十分な硬度を与える程度であればよく、１ｋＮ以上が好ましく、３ｋＮ以上がより好ましい。得られる錠剤の硬度は、２０Ｎ以上であることが好ましく、３０Ｎ以上、３５Ｎ以上又は４０Ｎ以上であることがより好ましい。錠剤の「硬度」は、錠剤硬度計（例えば、Dr. Schleuniger Pharmatron製のMultiTest 50）により測定することができる。
上述した他、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によってさらに行うことができる。
【0024】
本発明のアジルサルタンを含有する医薬組成物、特に錠剤は、苛酷試験（６０℃、７５％ＲＨ）での保存１週間後（７日間後）、２週間後（１４日間後）においても、総類縁物質及び各有効成分に起因する分解物、不純物等の質量を極めて低減させることができ、長期にわたって安定化を図ることができる。また、製造過程、流通過程、個人の保存において、崩れず、製造過程での不良品が増大しないなど、不都合が発生することのない適度な硬度を確保することができるとともに、使用時には口中又は懸濁液中等において速やかに崩壊して、摂取又は嚥下等を容易に行わせることができるほどに崩壊時間を短縮化することができる。
【実施例】
【0025】
実施例１
以下の各成分を表１の割合で秤量し、図１に示す以下の方法によって錠剤を作製した。
まず、アジルサルタン、賦形剤１及び安定化剤を撹拌造粒機（岡田精工社製）に投入し、混合した。
ブレード回転（回転数：８００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍ）で攪拌しながら、精製水と結合剤との混合した溶液を添加し、攪拌造粒した。その後、棚乾燥にて５０℃で１．５時間乾燥した。
篩（８５０μｍ）で整粒した顆粒に、賦形剤２、流動化剤、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合した。
得られた混合物を、ロータリー打錠機（菊水製作所製）にて、打錠圧３．５ｋＮでの錠剤とした。
以下の各成分を表１の割合で秤量し、図１に示す以下の方法によって錠剤を作製した。
【表1】
まず、アジルサルタン、賦形剤１及び安定化剤を撹拌造粒機（岡田精工社製）に投入し、混合した。
ブレード回転（回転数：８００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍ）で攪拌しながら、精製水と結合剤との混合した溶液を添加し、攪拌造粒した。その後、棚乾燥にて５０℃で１．５時間乾燥した。
篩（８５０μｍ）で整粒した顆粒に、賦形剤２、流動化剤、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合した。
得られた混合物を、ロータリー打錠機（菊水製作所製）にて、打錠圧３．５ｋＮでの錠剤とした。
【0026】
比較例１
実施例１の製造方法において、撹拌造粒機に、結合剤として、ポリビニルアルコールならびにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーに代えて、ヒドロキシプロピルセルロースを添加した以外、実施例１と同様に錠剤を製造した。
実施例１の製造方法において、撹拌造粒機に、結合剤として、ポリビニルアルコールならびにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーに代えて、ヒドロキシプロピルセルロースを添加した以外、実施例１と同様に錠剤を製造した。
【0027】
試験例１
実施例及び比較例の錠剤、さらに、市販品であるアジルバ錠２０ｍｇを、無包装で、それぞれ６０℃、７５％ＲＨの条件下で１４日間保存し、以下の安定性評価を行った。
保存前、中及び後の錠剤について、安定性評価のために純度試験（類縁物質、つまり、アジルサルタンに起因する分解物）を以下の方法で行った。
錠剤１個をとり、水２ｍＬを加え、錠剤を崩壊させた。続いて、メタノールを加えて５０ｍＬとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルター（マイレクスＬＨ）でろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液５μＬずつを正確にとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。次式により個々の類縁物質の量及び類縁物質の合計量を求めた。
個々の類縁物質の量（％）＝ＡＴ１／ＡＳ
類縁物質の合計量（％）＝ＡＴ２／ＡＳ
（式中、ＡＳ：標準溶液のアジルサルタンのピーク面積、
ＡＴ１：試料溶液のアジルサルタン以外の個々のピーク面積
ＡＴ２：試料溶液のアジルサルタン以外のピークの合計面積である。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３Ｃ／Ｎ）
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム約３．６７ｇを水に溶かして２７００ｍＬとし、リン酸０．４２ｍｌを加えた（ｐＨ３．０）。この液にアセトニトリル３００ｍＬを加えて移動相Ａとした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
注入後０～３分で、移動相Ａを７８ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２ｖｏｌ％とした。
注入後３～３０分で、移動相Ａを７８→２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２→７８ｖｏｌ％とした。
注入後３０～４０分で、移動相Ａを２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを７８ｖｏｌ％とした。
注入後４０～４１分で、移動相Ａを２２→７８ｖｏｌ％、移動相Ｂを７８→２２ｖｏｌ％とした。
注入後４１～４６分で、移動相Ａを２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２ｖｏｌ％とした。
流量：毎分１ ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後４０分まで
その結果を図２及び表２に示す。
図２及び表２から明らかなように、本願実施例１、２及び３では、特定の添加剤、つまり結合剤を含むことから、錠剤とした場合であっても、アジルサルタン由来の類縁物質及び不純物が、市販品に比較して、低減することが確認された。
この傾向は、同様の条件で１４日間保存しても同様であった。
実施例及び比較例の錠剤、さらに、市販品であるアジルバ錠２０ｍｇを、無包装で、それぞれ６０℃、７５％ＲＨの条件下で１４日間保存し、以下の安定性評価を行った。
保存前、中及び後の錠剤について、安定性評価のために純度試験（類縁物質、つまり、アジルサルタンに起因する分解物）を以下の方法で行った。
錠剤１個をとり、水２ｍＬを加え、錠剤を崩壊させた。続いて、メタノールを加えて５０ｍＬとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルター（マイレクスＬＨ）でろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液５μＬずつを正確にとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。次式により個々の類縁物質の量及び類縁物質の合計量を求めた。
個々の類縁物質の量（％）＝ＡＴ１／ＡＳ
類縁物質の合計量（％）＝ＡＴ２／ＡＳ
（式中、ＡＳ：標準溶液のアジルサルタンのピーク面積、
ＡＴ１：試料溶液のアジルサルタン以外の個々のピーク面積
ＡＴ２：試料溶液のアジルサルタン以外のピークの合計面積である。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３Ｃ／Ｎ）
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム約３．６７ｇを水に溶かして２７００ｍＬとし、リン酸０．４２ｍｌを加えた（ｐＨ３．０）。この液にアセトニトリル３００ｍＬを加えて移動相Ａとした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
注入後０～３分で、移動相Ａを７８ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２ｖｏｌ％とした。
注入後３～３０分で、移動相Ａを７８→２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２→７８ｖｏｌ％とした。
注入後３０～４０分で、移動相Ａを２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを７８ｖｏｌ％とした。
注入後４０～４１分で、移動相Ａを２２→７８ｖｏｌ％、移動相Ｂを７８→２２ｖｏｌ％とした。
注入後４１～４６分で、移動相Ａを２２ｖｏｌ％、移動相Ｂを２２ｖｏｌ％とした。
流量：毎分１ ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後４０分まで
その結果を図２及び表２に示す。
【表2】
図２及び表２から明らかなように、本願実施例１、２及び３では、特定の添加剤、つまり結合剤を含むことから、錠剤とした場合であっても、アジルサルタン由来の類縁物質及び不純物が、市販品に比較して、低減することが確認された。
この傾向は、同様の条件で１４日間保存しても同様であった。
【0028】
試験例２：崩壊試験
実施例及び比較例で得られた錠剤を、トリコープテスタ（岡田精工社製）によって、崩壊時間（秒）を測定した。その結果を図３に示す。
崩壊試験は人工唾液原料として、ＫＣｌを１．４７ｇ／Ｌ、ＮａＣｌを１．４４ｇ／Ｌ及びＴＷＥＥＮ８０を０．３％含む液を使用し、吐出速度（液速度）を６．０ｍＬ／分に設定して測定した。
図３から明らかなように、本願実施例１２及び３では、特定の添加剤、つまり結合剤を特定の種類にすることによって、錠剤とした場合であっても、崩壊時間が比較例１に比較して、顕著に短縮することが確認された。
実施例及び比較例で得られた錠剤を、トリコープテスタ（岡田精工社製）によって、崩壊時間（秒）を測定した。その結果を図３に示す。
崩壊試験は人工唾液原料として、ＫＣｌを１．４７ｇ／Ｌ、ＮａＣｌを１．４４ｇ／Ｌ及びＴＷＥＥＮ８０を０．３％含む液を使用し、吐出速度（液速度）を６．０ｍＬ／分に設定して測定した。
図３から明らかなように、本願実施例１２及び３では、特定の添加剤、つまり結合剤を特定の種類にすることによって、錠剤とした場合であっても、崩壊時間が比較例１に比較して、顕著に短縮することが確認された。
【0029】
試験例３：硬度
実施例及び比較例の製造直後の錠剤の硬度を測定した。硬度は、硬度計（Dr. Schleuniger Pharmatron製、MultiTest 50）によって測定した。その結果を図４に示す。
図４から明らかなように、特定の結合剤を用いた実施例１、２及び３の錠剤は、比較例１の錠剤と同等の硬度が得られることが確認された。この結果は、上述した崩壊試験において、実施例１、２及び３の錠剤が、比較例１の錠剤に比較して、崩壊時間が顕著に短縮されたことを考慮すると、予想外である。
実施例及び比較例の製造直後の錠剤の硬度を測定した。硬度は、硬度計（Dr. Schleuniger Pharmatron製、MultiTest 50）によって測定した。その結果を図４に示す。
図４から明らかなように、特定の結合剤を用いた実施例１、２及び３の錠剤は、比較例１の錠剤と同等の硬度が得られることが確認された。この結果は、上述した崩壊試験において、実施例１、２及び３の錠剤が、比較例１の錠剤に比較して、崩壊時間が顕著に短縮されたことを考慮すると、予想外である。
【産業上の利用可能性】
【0030】
本発明の医薬組成物は、製造時及び保存、流通過程においても、長期間にわたって安定性の確保を図ることができる。また、適度の硬度を保ちながら、崩壊時間を短縮化することができることが確認された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
