特許 7323985 トリプトファンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１とＴＤＯ）の阻害剤及び治療におけるその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-01

(45)【発行日】2023-08-09

(54)【発明の名称】トリプトファンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１とＴＤＯ）の阻害剤及び治療におけるその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20230802BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230802BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230802BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230802BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20230802BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20230802BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K31/444

A61K31/4745

A61K31/519

A61K31/5377

A61P9/00

A61P13/12

A61P15/00

A61P25/00

A61P25/28

A61P27/12

A61P29/00

A61P31/00

A61P35/00

A61P43/00 111

C07D498/04 101

C07D498/14

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2017507807

(86)(22)【出願日】2015-08-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2017-09-21

(86)【国際出願番号】 IB2015056129

(87)【国際公開番号】W WO2016024233

(87)【国際公開日】2016-02-18

【審査請求日】2018-08-10

【審判番号】

【審判請求日】2020-10-09

(31)【優先権主張番号】628688

(32)【優先日】2014-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】NZ

【早期審理対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】501410698

【氏名又は名称】オークランド ユニサービシーズ リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100092624

【弁理士】

【氏名又は名称】鶴田 準一

(74)【代理人】

【識別番号】100114018

【弁理士】

【氏名又は名称】南山 知広

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン デスモンド パルマー

(72)【発明者】

【氏名】ライ ミーン チーン

(72)【発明者】

【氏名】スワルナラサ アクラティヤ ガマゲ

【合議体】

【審判長】藤原 浩子

【審判官】前田 佳与子

【審判官】渕野 留香

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１２－５２０２４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５１９６８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第０１／７９１９３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．９，ｐｐ．１５７７－１５８０

【文献】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１９，ｐｐ．５７１６－５７２１

【文献】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８７，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１，ｐｐ．２１９－２２２

【文献】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７９，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．６，ｐｐ．１１０９－１１１１

【文献】Ｊ．ＳａｕｄｉＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４，ｐｐ．３０９－３１２

【文献】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２４，ｐｐ．７３５７－７３６２

【文献】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．２３，ｐｐ．８４７９－８４８４

【文献】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２，ｐｐ．３３９－３４２

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K31/00-33/44

ＲＥＧＩＳＴＲＹ、ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害を必要とする温血動物において、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを阻害するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩：

【化1】

［ここで、
（ａ）ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であるか、
（ｂ）ＸがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＹがＣＲ³であり、ＺがＣＲ⁴であるか、あるいは
（ｃ）Ｘ及びＺが共にＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＹがＣＲ³であり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して以下の基：Ｈ、ハロゲン、Ｒ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ₂Ｒ、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ、－ＳＯ₂ＮＲＲ、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲ、－ＣＨ＝ＣＨＲ、－ＣＨ＝ＣＲＲ、－ＣＲ＝ＣＨＲ、－ＣＲ＝ＣＲＲ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、－ＣＯＮＲＳＯ₂Ｒ、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル、から選択され；
又はＲ¹とＲ²が一緒になって、又はＲ²とＲ³が一緒になって、又はＲ³とＲ⁴が一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成することができ、前記環は、Ｒから選択される１～４個の置換基で任意に独立して置換され；
各Ｒは、以下の段落（ａ）及び（ｂ）で定義される基のいずれかから独立して選択される：
（ａ）任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル基、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル基、及び任意に置換されたＣ_3-7環状アルキル基；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキル基の各々の１又は２以上の任意の置換基は、それぞれ独立して、以下の基：ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ⁵、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁵）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁵、－ＮＲ⁵Ｒ⁵、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ⁵Ｒ⁵、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＳＨ、－ＳＲ⁵、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＳＯ₂Ｒ⁵、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁵、－ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁵、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁵、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル、からなる群から選択される；ここで、基イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルのそれぞれは、１又は２以上の以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7環状アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ⁷、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁷）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁷、－ＮＲ⁷Ｒ⁷、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ⁷Ｒ⁷、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－ＳＨ、－ＳＲ⁷、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＳＯ₂Ｒ⁷、－ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁷、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁷、任意に置換されたアリール基、及び、最大１２個の炭素原子を有し、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基、により任意に置換される；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々の前記１又は２以上の任意の置換基は、それぞれ独立して、以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_3-7環状アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ⁸、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁸、－ＮＲ⁸Ｒ⁸、－Ｎ⁺（Ｏ）Ｒ⁸Ｒ⁸、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－ＳＨ、－ＳＲ⁸、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＳＯ₂Ｒ⁸、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁸、－ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁸、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁸、から選択される；ここで、各Ｒ⁵、Ｒ⁷、及びＲ⁸は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、及びＣ_3-7環状アルキル基から、独立して選択される；及び
（ｂ）任意に置換されたアリール基、及び最大１２個の炭素原子を有し、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基；ここで、前記１又は２以上の任意の置換基は、Ｒについて上記（ａ）で定義したものと同じ任意の置換基から、それぞれ独立して選択される；
Ｒ⁹とＲ¹⁰は、Ｈ及びメチルから、それぞれ独立して選択される］、
及び医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、－Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル及び任意に置換されたアリール（例えばフェニル）から任意に選択される）、－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール、及び最大１２個の炭素原子を有し、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリールである）からなる群から、それぞれ独立して選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

（ａ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から、それぞれ独立して選択されるか、
（ｂ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の１つ又は２つは、存在する場合、Ｈであり、ＨではないＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のその他は、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から、独立して選択される、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｒ³が存在し、ハロゲン、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であり、Ｒ³が、ハロゲン、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であり、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²とＲ³の一方又は両方がＨ以外である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

（ａ）Ｈ以外であるＲ²とＲ³の各々が、ハロゲン、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択される）、－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリール基、置換フェニルなどの任意に置換されたアリール基、及び任意に置換されたヘテロアリール基である）からなる群から独立して選択されるか、あるいは
（ｂ）Ｈ以外であるＲ²とＲ³の各々が、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から、それぞれ独立して選択される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｒ¹とＲ²が一緒になって、又はＲ²とＲ³が一緒になって、又はＲ³とＲ⁴が一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成し、前記環は、Ｒから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換され、前記環の一部ではないＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の置換基は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意に置換されたアリール、及び最大１２個の炭素原子を有し、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基である）から独立して選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

Ｒ⁹とＲ¹⁰が両方ともＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であり、Ｒ⁹とＲ¹⁰が両方ともＨである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

（ａ）Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択されるか、
（ｂ）Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³の１つ又は２つがＨであり、ＨではないＲ¹、Ｒ²、及びＲ³のその他は、独立して、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択されるか、
（ｃ）Ｒ¹がＨであり、Ｒ²とＲ³の一方又は両方がＨ以外であり、ＨではないＲ²とＲ³の各々が、独立して、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択されるか、
（ｄ）Ｒ³が、ハロゲン、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択されるか、あるいは
（ｅ）Ｒ¹がＨであり、Ｒ²とＲ³が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成し、前記環が、Ｒから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換される、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

以下：
５－ブロモ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２）
５－クロロ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３）
４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４）
４，５，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５）
５－ブロモイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６）
６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７）
５－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（９）
５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（１０）
６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１１）
イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（１２）
４－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１３）
５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１４）
６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１５）
５－ヨードイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６）
イソオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（１７）
Ｎ⁶，Ｎ⁶－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（１８）
Ｎ⁴，Ｎ⁴－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，４－ジアミン（１９）
５－クロロ－Ｎ³，４，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２０）
５－クロロ－Ｎ³，Ｎ³，４，６－テトラメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２１）
５－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２２）
５－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２３）
５－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２４）
５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２５）
５－（ピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２６）
５－（ピリジン－４－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２７）
２－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２８）
４－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２９）
５－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３０）
５－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３１）
５－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３２）
５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３３）
５－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３４）
５－（２，３，４－トリクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３５）
５－（４－（トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３６）
５－（３－アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３７）
メチル３－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾエート（３８）
５－（６－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３９）
５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４０）
６－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４１）
６－クロロ－４－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４２）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（４３）
５－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４４）
５，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４５）
６－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４６）
６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４７）
６－イソプロピルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４８）
５－ニトロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４９）
エチル３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５０）
４－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５１）
５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５２）
エチル３－アミノ－６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５３）
エチル３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５４）
５－フルオロ－６－モルホリノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５５）
Ｎ６－シクロプロピル－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５６）
５－フルオロ－Ｎ６，Ｎ６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５７）
６－（フラン－２－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５８）
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］ピリジン－３－アミン（５９）
６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（６１）
７，８－ジヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピラノ［３，４－ｅ］ピリジン－３－アミン（６２）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６３）
６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６４）
４－（メチルチオ）－６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６５）
６－クロロ－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６６）
５，６－ジクロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６７）
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６８）
５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６９）
６－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７０）
６－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７１）
６－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７２）
６－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７３）
６－（２－チエニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７４）
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７５）
６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７６）
６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７７）
６－（２－モルホリノエトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７８）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７９）
６－（メチルスルホニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８０）
３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（８１）
メチル３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（８２）
６－フェノキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８３）
６－（２－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８４）
６－（３－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８５）
６－（４－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８６）
６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８７）
６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８８）
６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８９）
６－（２－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９０）
６－（３－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９１）
６－（４－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９２）
６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９３）
Ｎ⁶－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９４）
Ｎ⁶－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９５）及び
Ｎ⁶－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９６）、
から選択される式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

以下：
５－ブロモ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１）
４，５，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５）
５－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８）
４－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１３）
５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１４）
６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１５）
５－ヨードイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６）
Ｎ⁶，Ｎ⁶－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（１８）
Ｎ⁴，Ｎ⁴－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，４－ジアミン（１９）
５－クロロ－Ｎ³，４，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２０）
５－クロロ－Ｎ³，Ｎ³，４，６－テトラメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２１）
５－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２２）
５－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２３）
５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２５）
５－（ピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２６）
５－（ピリジン－４－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２７）
２－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２８）
４－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２９）
５－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３０）
５－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３１）
５－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３２）
５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３３）
５－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３４）
５－（２，３，４－トリクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３５）
５－（４－（トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３６）
５－（３－アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３７）
メチル３－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾエート（３８）
５－（６－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３９）
５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４０）
６－クロロ－４－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４２）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（４３）
５－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４４）
５，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４５）
６－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４６）
６－イソプロピルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４８）
５－ニトロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４９）
エチル３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５０）
４－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５１）
５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５２）
エチル３－アミノ－６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５３）
エチル３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５４）
５－フルオロ－６－モルホリノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５５）
Ｎ６－シクロプロピル－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５６）
５－フルオロ－Ｎ６，Ｎ６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５７）
６－（フラン－２－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５８）
６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（６１）
７，８－ジヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピラノ［３，４－ｅ］ピリジン－３－アミン（６２）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６３）
４－（メチルチオ）－６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６５）
６－クロロ－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６６）
５，６－ジクロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６７）
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６８）
５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６９）
６－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７０）
６－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７１）
６－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７２）
６－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７３）
６－（２－チエニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７４）
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７５）
６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７６）
６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７７）
６－（２－モルホリノエトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７８）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７９）
６－（メチルスルホニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８０）
３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（８１）
メチル３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（８２）
６－フェノキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８３）
６－（２－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８４）
６－（３－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８５）
６－（４－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８６）
６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８７）
６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８８）
６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８９）
６－（２－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９０）
６－（３－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９１）
６－（４－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９２）
６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９３）
Ｎ⁶－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９４）
Ｎ⁶－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９５）
Ｎ⁶－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９６）、
から選択される化合物、又は
その医薬的に許容し得る塩。

【請求項14】

ヒトを含む温血動物における癌の治療における使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩、あるいは請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物。

【請求項15】

ヒトを含む温血動物における癌の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩、あるいは請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体の使用。

【請求項16】

インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害を必要とする温血動物において、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを阻害するための医薬組み合わせ又はキットであって、前記医薬組み合わせ又はキットが、
（ａ）請求項１～１２のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩、あるいは請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、
（ｂ）化学療法剤、及び免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質のモジュレーター、及び養子Ｔ細胞免疫療法剤（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞））からなる群から選択される１又は２以上の追加の薬剤と、
を含む、組み合わせ又はキット。

【請求項17】

インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害を必要とする温血動物において、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを阻害するための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩、あるいは請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、３－アミノイソオキサゾロピリジン類、これらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのこれらの使用に関し、より詳細には、単独の又は他の薬剤、例えば抗癌ワクチン、他のタイプの免疫調節治療薬、放射線、及び他の化学療法剤と組合せた、癌治療法における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、キヌレニンへのトリプトファンの変換の第１段階かつ律速段階を触媒し、免疫系を抑制する広範囲の癌において発現される（Uyttenhoveet al., J. Nat. Med. 2003, 9, 1269）。臨床腫瘍における高いＩＤＯ１発現は、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、黒色腫、及び婦人科癌を含む広範囲の癌における患者の予後不良と相関することが示されている。マウスメラノーマ細胞株におけるＩＤＯ１遺伝子のサイレンシングは、マウスに移植されたときに腫瘍を形成する細胞の能力を低下させ（Zhenget al., J. Immunol. 2006, 177, 5639）、ＩＤＯ１を癌介入の標的として確認した。多くのグループが、癌患者の腫瘍免疫を回復させるアプローチとして、ＩＤＯ１の小分子阻害剤の開発を追求してきた。このような阻害剤は、単独で又は他の標準的な化学療法と組み合わせて、抗腫瘍活性を示す可能性がある。小分子阻害剤を用いてＩＤＯ１酵素の下流のシグナル伝達を阻止することはまた、抗癌ワクチン投与、免疫チェックポイントタンパク質（ＣＴＬＡ４及びＰＤ１－４ｓなど）の調節、及び養子Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲＴ細胞）の使用（Mautinaet al., Proceeding of the AACR Annual Meeting、2014、ポスター5023）などの他の免疫調節アプローチと相乗作用する可能性も有する。初期の研究では、１－メチルトリプトファン（１－ＭＴ）のようなトリプトファンの誘導体を、ＩＤＯ１の競合阻害剤（Cady and Sono、Arch. Biochem. Biophys. 1991, 291, 326）として使用し、ＩＤＯ１が癌の薬理学的介入（Hou et al. 、Cancer Res。2007、614）の魅力的な標的であろうという概念の証明を提供した。海洋無脊椎動物から単離された天然産物は、トリプトファン誘導体よりもかなり高い効力でＩＤＯ１を阻害する。ｎＭ濃度の活性を有する現在までに記載されている最も強力なＩＤＯ１阻害剤の１つは、海洋の海綿動物から単離されたエキジグミン（Brastianos et al., J. Am. Chem. Soc. 、2006, 128, 16046）である。海洋ヒドロイドから単離された２つのアンヌリンは、ｎＭ濃度で活性を示し、低いｎＭ活性で一連のＩＤＯ１阻害性ピラノナフトキノン類を生成する医化学プログラムを刺激した（Pereira et al., J. Nat. Prod. 2006, 69, 1496; Kumar et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1706）。化合物ライブラリーの大量処理スクリーニングにより、ＩＤＯ１のヒドロキシアミジン阻害剤の構造クラスが発見及び最適化された（Yue et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7364）。細胞内酵素に対するnM活性と経口バイオアベイラビリティを有する最適化ヒドロキシアミジン候補は、現在臨床試験中である（Newton et al., J Clin Oncol. 2012, 30（Suppl; abstract 2500））。イミダゾイソインドールクラスのもう一つの強力なＩＤＯ阻害剤もまた、現在、初期段階の臨床試験中である（Mautina et al., Proceedings of the AACR Annual Meeting、2013）。

【0003】

トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）は、トリプトファン分解経路における別の重要な酵素である。ＴＤＯ阻害剤はまた、癌及び他の症状の治療において広範な治療有効性を有し得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の目的は、３－アミノイソオキサゾロピリジン化合物、及び医学における、例えば癌治療における、又は少なくとも一般人に有用な選択肢を提供するための、これらの使用を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

第１の態様において、本発明は、
式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩：

【化1】

【0006】

［ここで、
ＷはＣＲ¹、Ｎ、又はＮ－オキシドであり；
ＸはＣＲ²、Ｎ、又はＮ－オキシドであり；
ＹはＣＲ³、Ｎ、又はＮ－オキシドであり；
ＺはＣＲ⁴、Ｎ、又はＮ－オキシドであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ－オキシドであり；

【0007】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して以下の基：Ｈ、ハロ、Ｒ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ、－ＮＨＣ（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ₂Ｒ、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ、－ＳＯ₂ＮＲＲ、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲ、－ＣＨ＝ＣＨＲ、－ＣＨ＝ＣＲＲ、－ＣＲ＝ＣＨＲ、－ＣＲ＝ＣＲＲ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、－ＣＯＮＲＳＯ₂Ｒ、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル、から選択され；

【0008】

又はＲ¹とＲ²が一緒になって、又はＲ²とＲ³が一緒になって、又はＲ³とＲ⁴が一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成することができ、前記環は、Ｒから選択される１～４個の置換基で任意に独立して置換され；

【0009】

各Ｒは、以下の段落（ａ）及び（ｂ）で定義される基のいずれかから独立して選択される：

【0010】

（ａ）任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル基、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル基、及び任意に置換されたＣ_3-7環状アルキル基；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキル基の各々の１又は２以上の任意の置換基は、それぞれ独立して、以下の基：ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ⁵、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁵）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁵、－ＮＲ⁵Ｒ⁵、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ⁵Ｒ⁵、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＳＨ、－ＳＲ⁵、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＳＯ₂Ｒ⁵、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁵、－ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁵、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁵、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル、からなる群から選択される；ここで、基イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルのそれぞれは、１又は２以上の以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7環状アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ⁷、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁷）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁷、－ＮＲ⁷Ｒ⁷、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ⁷Ｒ⁷、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－ＳＨ、－ＳＲ⁷、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＳＯ₂Ｒ⁷、－ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁷、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁷、任意に置換されたアリール基、及び、最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基、により任意に置換される；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々の前記１又は２以上の任意の置換基は、それぞれ独立して、以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_3-7環状アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ⁸、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁸、－ＮＲ⁸Ｒ⁸、－Ｎ⁺（Ｏ）Ｒ⁸Ｒ⁸、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－ＳＨ、－ＳＲ⁸、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＳＯ₂Ｒ⁸、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁸、－ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁸、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^8、、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁸、から選択される；ここで、各Ｒ⁵、Ｒ⁷、及びＲ⁸は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、及びＣ_3-7環状アルキル基から、独立して選択される；及び

【0011】

（ｂ）任意に置換されたアリール基、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基；ここで、前記１又は２以上の任意の置換基は、Ｒについて上記（ａ）で定義したものと同じ任意の置換基から、それぞれ独立して選択される；

【0012】

Ｒ⁹とＲ¹⁰は、以下の段落（ａ）及び（ｂ）で定義される基のいずれかから、それぞれ独立して選択される：

【0013】

（ａ）Ｈ、任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル基、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル基、及び任意に置換されたＣ_3-7環状アルキル基；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキルの各々の１又は２以上の任意の置換基は、以下の基：ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ¹¹Ｒ¹¹、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－ＳＨ、－ＳＲ¹¹、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＳＯ₂Ｒ¹¹、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、－ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ¹¹、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹¹、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから、それぞれ独立して選択される；ここで、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルの各基は、１又は２以上の以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7環状アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ¹³、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹³、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ¹³）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹³、－Ｎ⁺（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹³、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹³、－ＳＨ、－ＳＲ¹³、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＳＯ₂Ｒ¹³、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ¹³、－ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ¹³、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹³、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹³、により任意に置換される；ここで、各Ｒ¹¹とＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、及びＣ_3-7環状アルキル基、により独立して置換される；及び

【0014】

（ｂ）任意に置換されたアリール基、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基；ここで、前記アリール及びヘテロアリールの各々の１又は２以上の任意の置換基は、Ｒ⁹とＲ¹⁰について上記（ａ）で定義されたものと同じ任意の置換基からそれぞれ独立して選択される；

【0015】

又は
（ｃ）Ｒ⁹とＲ¹⁰は一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成することができ、前記環は、Ｒ⁹とＲ¹⁰について上記（ａ）で定義されたものと同じ任意の置換基から選択される１～５個の置換基で任意に独立して置換され得る］、

【0016】

及び医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0017】

別の態様において本発明は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
別の態様において本発明は、医学に使用するための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。

【0018】

更なる態様において本発明は、治療活性物質として使用するための、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物における癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。

【0019】

更なる態様において本発明は、薬剤の製造における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物における癌を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

【0020】

更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物における癌を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供し、ここで前記治療は、式Ｉの化合物と１又は２以上の追加の薬剤の投与を含み、ここで、前記追加の薬剤は、化学療法剤、免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質のモジュレーター、及び養子Ｔ細胞免疫療法剤（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞））、及び放射線療法からなる群から選択され、及び、ここで追加の薬剤は、式Ｉの化合物の投与前、投与中、又は投与後に投与される。いくつかの実施態様において、追加の薬剤は免疫調節剤を含む。

【0021】

更なる態様において本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を動物に投与することを含む、ヒトを含む温血動物における癌の治療方法を提供する。

【0022】

更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物における癌を治療する方法を提供し、この方法は、前記動物に治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを含み、ここで、この方法は、化学療法剤、免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質のモジュレーター、及び養子Ｔ細胞免疫療法剤（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞））、及び放射線療法からなる群から選択される１又は２以上の追加の薬剤を投与する工程を更に含み、及び、ここで追加の薬剤は、式Ｉの化合物の投与前、投与中、又は投与後に投与される。いくつかの実施態様において、追加の薬剤は免疫調節剤を含む。

【0023】

更なる態様において本発明は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の阻害を必要とするヒトを含む温血動物における、その阻害方法であって、ＩＤＯ１阻害活性を有する式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、ＩＤＯ１を阻害するのに有効な量で前記動物に投与することを含む上記方法を提供する。

【0024】

更なる態様において本発明は、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害を必要とするヒトを含む温血動物における、その阻害方法であって、ＴＤＯ阻害活性を有する式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、ＴＤＯを阻害するのに有効な量で前記動物に投与することを含む上記方法を提供する。

【0025】

更なる態様において本発明は、ＩＤＯ１及びＴＤＯの阻害を必要とするヒトを含む温血動物における、その阻害方法であって、ＩＤＯ１及びＴＤＯの両方の阻害性を有する式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、ＩＤＯ１及びＴＤＯを阻害するのに有効な量で前記動物に投与することを含む上記方法を提供する。

【0026】

更なる態様において本発明は、医薬組み合わせ又はキットであって、
（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、
（ｂ）化学療法剤、及び免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質のモジュレーター、及び養子Ｔ細胞免疫療法剤（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞））からなる群から選択される１又は２以上の追加の薬剤と、
を含む、上記組み合わせ又はキットを提供する。

【0027】

更なる態様において本発明は、癌の治療に使用するための医薬組み合わせ又はキットであって、
（ａ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、
（ｂ）化学療法剤、及び免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質のモジュレーター、及び養子Ｔ細胞免疫療法剤（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞））からなる群から選択される１又は２以上の追加の薬剤と、
を含む上記組み合わせ又はキットを提供する。

【0028】

更なる態様において本発明は、炎症症状、感染性疾患、中枢神経系疾患又は障害、冠動脈心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性の生殖器健康状態に関連する症状又は障害、及び白内障からなる群から選択される症状又は障害の治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。

【0029】

更なる態様において本発明は、炎症症状、感染性疾患、中枢神経系疾患又は障害、冠動脈心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性の生殖器健康状態に関連する症状又は障害、及び白内障からなる群から選択される症状又は障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

【0030】

更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物において、炎症症状、感染性疾患、中枢神経系疾患又は障害、冠動脈心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性の生殖器健康状態に関連する症状又は障害、及び白内障からなる群から選択される症状又は障害を治療する方法であって、前記動物に式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を、提供する。

【0031】

上記で定義した本発明の組成物、方法、使用、及び他の態様のいずれかで使用することができる式Ｉの化合物のいくつかの実施態様は、以下の番号の付いた段落（１）～（３０）に記載される。

【0032】

（１）本発明の第１の態様において上記で定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩。

【0033】

（２）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺがすべて、本発明の第１の態様において上記で定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩であって、ここで、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ以下の基：Ｈ、ハロ、Ｒ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ、－ＮＨＣ（ＯＨ）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ₂Ｒ、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ、－ＳＯ₂ＮＲＲ、－ＣＦ₃、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲ、－ＣＨ＝ＣＨＲ、－ＣＨ＝ＣＲＲ、－ＣＲ＝ＣＨＲ、－ＣＲ＝ＣＲＲ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、－ＣＯＮＲＳＯ₂Ｒ、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル、から選択され；

【0034】

又はＲ¹とＲ²が一緒になって、又はＲ²とＲ³が一緒になって、又はＲ³とＲ⁴が一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成することができ、前記環は、Ｒから選択される１～４個の置換基で独立して任意に置換され；

【0035】

各Ｒは、以下の段落（ａ）及び（ｂ）で定義される基から独立して選択される：

【0036】

（ａ）任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル基、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル基、及び任意に置換されたＣ_3-7環状アルキル基；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及び環状アルキル基の各々の１又は２以上の任意の置換基は、以下の基：ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ⁵、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁵）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁵、－ＮＲ⁵Ｒ⁵、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ⁵Ｒ⁵、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－ＳＨ、－ＳＲ⁵、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵、－ＳＯ₂Ｒ⁵、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁵、－ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＣＦ₃、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁵、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁵、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから、それぞれ独立して選択される；ここで、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルの各基は、１又は２以上の以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7環状アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ⁷、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁷）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁷、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ⁷Ｒ⁷、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－ＳＨ、－ＳＲ⁷、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷、－ＳＯ₂Ｒ⁷、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、－ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ⁷、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁷、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁷、任意に置換されたアリール基、及び、最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基、により任意に置換される；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々の前記１又は２以上の任意の置換基は、それぞれ独立して、以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_3-7環状アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ⁸、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ⁸、－ＮＲ⁸Ｒ⁸、－Ｎ⁺（Ｏ）Ｒ⁸Ｒ⁸、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－ＳＨ、－ＳＲ⁸、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸、－ＳＯ₂Ｒ⁸、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ⁸、－ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁸、－ＣＦ₃、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ⁸、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁸、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^8、、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁸、から選択される；ここで、各Ｒ⁵、Ｒ⁷、及びＲ⁸は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、及びＣ_3-7環状アルキル基から、独立して選択される；及び

【0037】

（ｂ）任意に置換されたアリール基、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基；ここで、各アリール及びヘテロアリールの前記１又は２以上の任意の置換基は、Ｒについて上記（ａ）で定義したものと同じ任意の置換基から、それぞれ独立して選択される；

【0038】

Ｒ⁹とＲ¹⁰は、以下の段落（ａ）及び（ｂ）で定義される以下の基から、それぞれ独立して選択される：

【0039】

（ａ）Ｈ、任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル基、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル基、及び任意に置換されたＣ_3-7環状アルキル基；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキルの各々の１又は２以上の任意の置換基は、以下の基：ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－Ｎ⁺（Ｏ）Ｒ¹¹Ｒ¹¹、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－ＳＨ、－ＳＲ¹¹、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＳＯ₂Ｒ¹¹、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、－ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＣＦ₃、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ¹¹、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹¹、環状Ｃ₃～Ｃ₇アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから、それぞれ独立して選択される；ここで、環状Ｃ_3-7アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルの各基は、１又は２以上の以下の基：Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7環状アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ¹³、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹³、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ¹³）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹³、－Ｎ⁺（Ｏ^-）Ｒ¹³Ｒ¹³、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹³、－ＳＨ、－ＳＲ¹³、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、－ＳＯ₂Ｒ¹³、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ¹³、－ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ¹³、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹³、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹³、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹³、により任意に置換される；ここで、各Ｒ¹¹とＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、及びＣ_3-7環状アルキル基から、独立して選択される；及び

【0040】

（ｂ）任意に置換されたアリール基、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基；ここで、前記アリール及びヘテロアリールの各々の１又は２以上の任意の置換基は、Ｒ⁹とＲ¹⁰について上記（ａ）で定義したものと同じ任意の置換基からそれぞれ独立して選択される；又は

【0041】

（ｃ）Ｒ⁹とＲ¹⁰は一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成することができ、前記環は、Ｒ⁹とＲ¹⁰について上記（ａ）で定義したものと同じ任意の置換基から選択される１～５個の置換基で独立して任意に置換することができる。

【0042】

（３）Ｒ⁹とＲ¹⁰が、それぞれ独立して以下の基から選択される、段落（１）又は（２）で定義された化合物：任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル基、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル基、又は任意に置換されたＣ_3-7環状アルキル基；次に、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキルの各々の１又は２以上の任意の置換基は、以下の基：ハロ、－ＯＨ、－ＯＲ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂、－ＮＯ₂、－ＮＨ₂、－ＮＨＲ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－Ｎ⁺（Ｏ）ＮＨＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－ＳＨ、－ＳＲ¹¹、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹、－ＳＯ₂Ｒ¹¹、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、－ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、－ＣＮ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂Ｒ¹¹、－ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹¹、－ＣＯＮＨＳＯ₂Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹¹、からそれぞれ独立して選択される；ここで、各Ｒ¹¹は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、及びＣ_3-7環状アルキル基から、独立して選択される。

【0043】

（４）ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³である、段落（１）～（３）のいずれか１つで定義される化合物。

【0044】

（５）ＸがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＹがＣＲ³であり、ＺがＣＲ⁴である、段落（１）～（３）のいずれか１つで定義される化合物。

【0045】

（６）Ｘ及びＺが共にＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＹがＣＲ³である、段落（１）～（３）のいずれか１つで定義される化合物。

【0046】

（７）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、存在する場合、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、－Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル基、置換されたフェニルなどの任意に置換されたアリール基、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基である）からなる群から、それぞれ独立して選択される、（１）～（６）のいずれか１つで定義される化合物。

【0047】

（８）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、存在する場合、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、－Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル基、任意に置換されたアリール（例えばフェニル）、－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリール、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基である）からなる群から、それぞれ独立して選択される、（１）～（６）のいずれか１つで定義される化合物。

【0048】

（９）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から、それぞれ独立して選択される、段落（８）で定義される化合物。

【0049】

（１０）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の１つ又は２つは、存在する場合、Ｈであり、ＨではないＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のその他は、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から、独立して選択される、段落（８）で定義される化合物。

【0050】

（１１）Ｒ³が存在し、ハロゲン、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、段落（８）～（１０）のいずれか１つで定義される化合物。

【0051】

（１２）ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であり、Ｒ³がハロゲン、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、段落（４）で定義される化合物。

【0052】

（１３）ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であり、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²とＲ³の一方又は両方がＨ以外であり、例えばＲ²とＲ³の両方がＨ以外であるか、又はＲ²がＨでありＲ³がＨ以外であるか、又はＲ³がＨでありＲ²がＨ以外である、段落（４）で定義される化合物。

【0053】

（１４）Ｈ以外であるＲ²とＲ³の各々が、ハロゲン、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択される）、－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリール基、置換フェニルなどの任意に置換されたアリール基、及び任意に置換されたヘテロアリール基である）からなる群から独立して選択される、段落（１３）で定義される化合物。

【0054】

（１５）Ｈ以外であるＲ²とＲ³の各々が、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から独立して選択される、段落（１４）で定義される化合物。

【0055】

（１６）Ｒ¹とＲ²が一緒になって、又はＲ²とＲ³が一緒になって、又はＲ³とＲ⁴が一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成し、前記環は、Ｒから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換され、前記環の一部ではないＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の置換基は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは任意に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意に置換されたアリール、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基である）から独立して選択される、段落（１）～（６）のいずれか１つで定義される化合物。

【0056】

（１７）Ｒ⁹とＲ¹⁰が、Ｈ、任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、置換されたフェニルなどの任意に置換されたアリール、及び最大１２個の炭素原子を有し、各々がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子をその環系に有する任意に置換されたヘテロアリール基から、独立して選択される、段落（１）～（１６）のいずれか１つで定義される化合物。

【0057】

（１８）Ｒ⁹とＲ¹⁰が両方ともＨである、段落（１）～（１７）のいずれか１つで定義される化合物。

【0058】

（１９）ＺがＮ又はＮ－オキシド、例えばＮであり、ＷがＣＲ¹であり、ＸがＣＲ²であり、ＹがＣＲ³であり、Ｒ⁹とＲ¹⁰が両方ともＨである、段落（４）で定義される化合物。

【0059】

（２０）Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、段落（１９）で定義される化合物。

【0060】

（２１）Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される、段落（１９）で定義される化合物。

【0061】

（２２）Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³の１つ又は２つがＨであり、ＨではないＲ¹、Ｒ²、及びＲ³のその他は、独立して、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、段落（１９）で定義される化合物。

【0062】

（２３）Ｒ¹がＨであり、Ｒ²とＲ³の一方又は両方がＨ以外であり、ＨではないＲ²とＲ³の各々が、独立して、ハロゲン、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨＦ₂、メチルなどのＣ_1-6アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、段落（１９）で定義される化合物。

【0063】

（２４）Ｒ³が、ハロゲン、－ＯＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）、及び－ＮＨＲ（式中、Ｒは任意に置換されたアリールである）からなる群から選択される、段落（１９）～（２３）のいずれか１つで定義される化合物。

【0064】

（２５）Ｒ¹がＨであり、Ｒ²とＲ³が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の５又は６員環を形成し、前記環が、Ｒから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換される、段落（１９）で定義される化合物。

【0065】

（２６）以下：
５－ブロモ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２）
５－クロロ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３）
４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４）
４，５，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５）
５－ブロモイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６）
６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７）
５－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（９）
５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（１０）

【0066】

６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１１）
イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（１２）
４－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１３）
５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１４）
６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１５）
５－ヨードイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６）
イソオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（１７）
Ｎ⁶，Ｎ⁶－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（１８）
Ｎ⁴，Ｎ⁴－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，４－ジアミン（１９）
５－クロロ－Ｎ³，４，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２０）

【0067】

５－クロロ－Ｎ³，Ｎ³，４，６－テトラメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２１）
５－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２２）
５－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２３）
５－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２４）
５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２５）
５－（ピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２６）
５－（ピリジン－４－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２７）
２－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２８）
４－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２９）
５－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３０）

【0068】

５－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３１）
５－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３２）
５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３３）
５－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３４）
５－（２，３，４－トリクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３５）
５－（４－（トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３６）
５－（３－アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３７）
メチル３－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾエート（３８）
５－（６－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３９）
５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４０）

【0069】

６－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４１）
６－クロロ－４－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４２）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（４３）
５－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４４）
５，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４５）
６－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４６）
６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４７）
６－イソプロピルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４８）
５－ニトロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４９）
エチル３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５０）

【0070】

４－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５１）
５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５２）
エチル３－アミノ－６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５３）
エチル３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５４）
５－フルオロ－６－モルホリノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５５）
Ｎ６－シクロプロピル－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５６）
５－フルオロ－Ｎ６，Ｎ６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５７）
６－（フラン－２－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５８）
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］ピリジン－３－アミン（５９）
６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］ピリジン－３－アミン（６０）

【0071】

６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（６１）
７，８－ジヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピラノ［３，４－ｅ］ピリジン－３－アミン（６２）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６３）
６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６４）
４－（メチルチオ）－６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６５）
６－クロロ－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６６）
５，６－ジクロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６７）
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６８）
５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６９）
６－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７０）

【0072】

６－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７１）
６－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７２）
６－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７３）
６－（２－チエニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７４）
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７５）
６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７６）
６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７７）
６－（２－モルホリノエトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７８）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７９）
６－（メチルスルホニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８０）

【0073】

３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（８１）
メチル３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（８２）
６－フェノキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８３）
６－（２－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８４）
６－（３－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８５）
６－（４－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８６）
６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８７）
６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８８）
６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８９）
６－（２－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９０）

【0074】

６－（３－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９１）
６－（４－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９２）
６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９３）
Ｎ⁶－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９４）
Ｎ⁶－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９５）及び
Ｎ⁶－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９６）、
からなる群から選択される段落（１）で定義される化合物と、
その医薬的に許容し得る塩。

【0075】

（２７）前記化合物が５－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミンではない、前記段落（１）～（２６）のいずれか１つで定義される化合物。

【0076】

（２８）前記化合物がＩＤＯ１阻害剤である、前記段落（１）～（２７）のいずれか１つで定義される化合物。

【0077】

（２９）前記化合物がＴＤＯ阻害剤である、前記段落（１）～（２７）のいずれか１つで定義される化合物。

【0078】

（３０）前記化合物がＩＤＯ１阻害剤及びＴＤＯ阻害剤の両方である、前記段落（１）～（２７）のいずれか１つで定義される化合物。

【0079】

式Ｉのいくつかの化合物は新規である。したがって、そのような化合物は、本発明の更なる特徴として提供される。例えば本発明は、以下：
５－ブロモ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１）
４，５，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５）
５－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８）
４－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１３）
５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１４）
６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１５）
５－ヨードイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６）
Ｎ⁶，Ｎ⁶－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（１８）
Ｎ⁴，Ｎ⁴－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，４－ジアミン（１９）
５－クロロ－Ｎ³，４，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２０）

【0080】

５－クロロ－Ｎ³，Ｎ³，４，６－テトラメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２１）
５－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２２）
５－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２３）
５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２５）
５－（ピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２６）
５－（ピリジン－４－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２７）
２－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２８）
４－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２９）
５－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３０）

【0081】

５－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３１）
５－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３２）
５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３３）
５－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３４）
５－（２，３，４－トリクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３５）
５－（４－（トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３６）
５－（３－アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３７）
メチル３－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾエート（３８）
５－（６－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３９）
５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４０）

【0082】

６－クロロ－４－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４２）
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（４３）
５－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４４）
５，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４５）
６－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４６）
６－イソプロピルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４８）
５－ニトロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４９）
エチル３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５０）

【0083】

４－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５１）
５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５２）
エチル３－アミノ－６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５３）
エチル３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５４）
５－フルオロ－６－モルホリノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５５）
Ｎ６－シクロプロピル－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５６）
５－フルオロ－Ｎ６，Ｎ６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５７）
６－（フラン－２－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５８）
６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］ピリジン－３－アミン（６０）

【0084】

６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（６１）
７，８－ジヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピラノ［３，４－ｅ］ピリジン－３－アミン（６２）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６３）
式 ４－（メチルチオ）－６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６５）
６－クロロ－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６６）
５，６－ジクロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６７）
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６８）
５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６９）
６－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７０）

【0085】

６－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７１）
６－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７２）
６－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７３）
６－（２－チエニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７４）
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７５）
６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７６）
６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７７）
６－（２－モルホリノエトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７８）
６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７９）
６－（メチルスルホニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８０）

【0086】

３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（８１）
メチル３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（８２）
６－フェノキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８３）
６－（２－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８４）
６－（３－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８５）
６－（４－クロロフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８６）
６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８７）
６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８８）
６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８９）
６－（２－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９０）

【0087】

６－（３－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９１）
６－（４－メトキシフェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９２）
６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（９３）
Ｎ⁶－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９４）
Ｎ⁶－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９５）及び
Ｎ⁶－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（９６）、
から選択される式Ｉの化合物と、
その医薬的に許容し得る塩とを、更に提供する。

【0088】

本発明の他の態様は、本明細書に開示される実施態様の適切な組合せを含み得る。また、当業者には理解されるように、本発明の１つの態様の特徴及び好適な実施態様はまた、本発明の他の態様にも関する。

【0089】

本発明は、広義には上記で定義した通りであるが、これに限定されるものではなく、以下の記載がその例を提供する実施態様も含む。以下、本発明をより詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0090】

【図1】ｈＩＤＯ１を発現するようにトランスフェクトされたＬｅｗｉｓ肺癌細胞を皮下接種し、次に腫瘍が触診可能な場合には、７５ｍｇ／ｋｇで化合物３を毎日腹腔内又は皮下投与して処置したＣ５７／ＢＩマウスについて、治療の０～１６日後の腫瘍容積を示す。腫瘍は、人道的倫理的終点に達するまで、２日毎に測定された。腫瘍体積はｍｍ³で示される。１群あたりＮ＝７。＊は、反復測定のある片側分散分析の有意性を示す。

【図2】１５０ｍｇ／ｋｇの化合物３で処置後、０．２５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、及び２４時間目の分析ＨＰＬＣによって測定された、１６日目の皮下ＧＬ－２６１－ｈＩＤＯ１腫瘍（腫瘍サイズ１５～２０ｍｍ）を有するマウスの血漿及び腫瘍中のＫ：Ｔ比を示す（１時点についてｎ＝３）。ＤＭＳＯで処理後、０．２５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、及び２４時間目の、３匹のマウスからプールされたＤＭＳＯビヒクル対照群（黒色、ｎ＝２１）。＊と＊＊は、片側分散分析とＤＭＳＯ対照と比較したＳｉｄａｋの多重比較による有意性（それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１）を示す。

【図3】図３は、ビヒクル（Ａ）、腫瘍移植の８日後に開始して７５ｍｇ／ｋｇの化合物３を毎日腹腔内投与（Ｂ）、抗ＰＤ１に対する抗免疫チェックポイント抗体（Ｃ）（上：腫瘍移植の８，１１及び１４日目に２５０μｇ／マウスを腹腔内投与）又は抗ＣＴＬＡ４に対する抗免疫チェックポイント抗体（下：腫瘍移植の６日後に１ｍｇ／マウスを腹腔内投与）に対する抗免疫チェックポイント抗体（Ｃ）；又は化合物３＋免疫チェックポイント抗体の組み合わせ（Ｄ）を用いて処置した、ｓｃＧＬ２６１ーｈＩＤＯ１腫瘍を有するマウスを用いた研究の人道的倫理的終点に対する生存率を示す。Ｐ値は、ビヒクル生存曲線と比較した対数順位分析による有意差を示す。色付きの矢印は投与スケジュールを示す。

【発明を実施するための形態】

【0091】

定義
本明細書で使用される用語「放射線療法」は、ガン細胞を殺し腫瘍を縮小するための、Ｘ線、ガンマ線、中性子、陽子、及び他の源からの高エネルギー放射線の使用を意味する。放射線は体外の機械（外部放射線療法）から来ることもあれば、がん細胞近くの体内に置かれた放射性物質（内部放射線療法）から来ることもある。全身放射線療法は、血液中を移動して体内の組織に到達する放射標識されたモノクローナル抗体などの放射性物質を使用する。照射及び放射線療法という用語は同じ意味を持つ。

【0092】

本発明のいくつかの化合物は、１又は２以上の異なるエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し得ることを認識すべきである。エナンチオマー又はジアステレオマーの形態が本発明の上記態様に含まれることを理解すべきである。

【0093】

本明細書を通して使用されるハロ又はハロゲン基という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味すると解釈されるべきである。

【0094】

上記に定義した式Ｉの変種が、１又は２以上のイミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル基によって任意に置換される場合、関連する変種への結合は、これらの基の利用可能な窒素原子又は炭素環原子のうちの少なくとも１つを介し得ることを理解すべきである。

【0095】

「ヘテロアリール」という用語には、特に別の指定がなければ、単環系及び二環系の両方を含むことを理解すべきである。

【0096】

「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルなどの芳香族炭化水素を意味することを理解すべきである。

【0097】

ある基が「任意に置換されている」と認定されている場合、これはこの基が（ａ）置換されていないか、又は（ｂ）規定された置換基で置換され得ることを意味する。

【0098】

本明細書を通じてＣ₁～Ｃ₆アルキル又はＣ₂～Ｃ₆アルケニル基が参照される場合、これらの基は、分枝していなくても分枝してもよいことを理解すべきである。例えばＣ₁～Ｃ₆アルキルへの参照は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｍｅ）₃Ｃ基を含むことが意図されている。

【0099】

「癌を治療する」及び「癌の治療」という表現は、特に限定されないが、抗腫瘍効果、応答速度、疾患の進行までの時間、及び全生存期間を含む１又は２以上の抗癌効果を生じる方法を含む。「抗腫瘍」効果には、特に限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時の腫瘍の再増殖までの時間の上昇、及び疾患の進行の遅延が含まれる。

【0100】

「治療上有効な量」は、癌を治療するために被験体に投与された時に、癌に対してそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、治療される癌、投与される化合物、治療される癌の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与経路と投与形態、治療が単独療法であるか又は併用療法であるか、主治医の判断、及び他の要因に依存して変動する。

【0101】

「医薬的に許容し得る」とは、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であり、動物及びヒトへの医薬用途について許容されるものを含む。

【0102】

ある化合物の「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されるように医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、

【0103】

（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成されるか；又は酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；及び

【0104】

（ｂ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機又は無機塩基と配位することができた場合に形成される塩、を含む。許容し得る有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容し得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。

【0105】

「温血動物」とは、特に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種、農場家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；家畜、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；実験動物、例えばラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類が含まれる。

【0106】

本発明の化合物及びその調製方法
上記で定義したように、本発明は広義には、一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、及び治療、特に癌治療における、そのような化合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤であることが見出されている。このように、本発明の化合物は、単独で、又は抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質のモジュレーター、養子Ｔ細胞免疫療法（例えばキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞））、放射線療法及び他の化学療法剤のような他の薬剤と組み合わせて、癌治療に有用であることが期待される。式Ｉの化合物はまた、癌以外の種々の他の症状の治療において有用であることが期待される（下記の本発明の治療法の項でより詳細に記載される）。

【0107】

方法１～８を参照して、式Ｉの化合物の化合物及びその医薬的に許容し得る塩を調製するためのいくつかの方法を、以下に記載する。

【0108】

合成スキーム
式Ｉのいくつかの化合物は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、適切に置換されたハロ－シアノピリジンとアセトヒドロキサム酸との反応によって調製することができる（方法１）。この反応には、ＤＭＦ、ｐ－ジオキサン、及びＮ－メチルモルホリンを含む様々な溶媒を使用することができる。
方法１

【化2】

【0109】

アルキルアミノ置換基及び／又はアリールアミノ置換基を有する化合物は、活性化ハロゲン原子をアミン及び／又はアニリンで置換することによって調製することができる（方法２）。
方法２

【化3】

【0110】

環外アミノ基上にアルキル置換基を含む化合物は、一級アミンとオルトギ酸トリアルキルとを反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で還元することにより調製することができる（方法３）。
方法３

【化4】

【0111】

このような化合物はまた、還元アミノ化プロセスにおいて、一級アミンとアルキルアルデヒドとを反応させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、調製することができる（方法４）。
方法４

【化5】

【0112】

ペンダントアリール又はヘテロアリール（Ｈｅｔ）置換基を有する化合物は、適切に置換されたハロゲン含有又はトリフレート含有基質を、適切なアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと、パラジウム触媒下でスズキ（Suzuki）カップリング反応により調製することができる（方法５）。
方法５

【化6】

【0113】

ペンダントアリール又はヘテロアリール（Ｈｅｔ）置換基を有する化合物はまた、適切に置換されたハロゲン又はトリフラート含有化学中間体と適切なアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルを用いて、パラジウム触媒スズキカップリング反応を行い、次に得られたアリール又はヘテロアリール生成物を最終生成物に変化させることにより調製することもできる（方法６）。
方法６

【化7】

【0114】

アルキル及び／又はアリールエーテル結合置換基を含む化合物は、ナトリウム又は水素化ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、アルコール及び／又はフェノールによる活性化ハロゲン原子の置換によって調製することができる（方法７）。
方法７

【化8】

【0115】

チオアルキル及び／又はチオアリールエーテル結合置換基を含む化合物は、ナトリウム又は水素化ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、活性化されたハロゲン原子をチオール及び／又はチオフェノールによって置換することにより、又はチオール又はチオフェノールの金属塩との直接反応により調製することができる。得られたチオアルキル又はチオフェノール誘導体は、過酸化水素、過酸、金属錯体、及びオキサジリジンなどの適切な酸化試薬を用いて、これらの対応するスルホキシド又はスルホン誘導体に酸化することができる（方法８）。
方法８

【化9】

【0116】

当業者は、上記に概説した手順と類似の手順を用いることにより、式Ｉの他の化合物も調製できることを理解するであろう。

【0117】

本発明の治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、ＩＤＯ１又はＴＤＯの阻害剤、又はＩＤＯ１及びＴＤＯの両方の阻害剤であり得る。ＩＤＯ１又はＴＤＯのいずれかの阻害剤である化合物、ならびにＩＤＯ１及びＴＤＯの二重阻害剤である化合物は、癌療法において有用であると予想される。したがって、ある実施態様では本発明は、ヒトを含む温血動物における癌の治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することによって、癌を治療する方法を提供する。

【0118】

本発明の具体的な態様において、式Ｉの化合物は、癌患者における腫瘍免疫を回復するのに有用であると期待される。本発明の化合物は、単独で、又は化学療法剤、放射線及び／又は免疫調節剤を含む他の癌治療法と組み合わせて有用であり得る。

【0119】

免疫調節剤としては、特に限定されないが、抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質（ＣＴＬＡ４及びＰＤ１－４ｓなど）を調節する薬剤、及び養子Ｔ細胞療法（ＣＡＲＴなど）が挙げられる。したがって、式Ｉの化合物は、治療される具体的な症状に応じて、単独で、又は１又は２以上の他のそのような療法と組み合わせて、同時に又は連続して投与することができる。

【0120】

具体的な実施態様において式Ｉの化合物は、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４の阻害剤）、ニボルマブ及びランブロリズマブ（両方ともＰＤ－１の阻害剤）から選択される１又は２以上の免疫療法と組み合わせて投与され得る。

【0121】

式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができる追加の化学療法剤には、特に限定されないが、Merck INdex (2006)の第１４版（参照のため本明細書に組み込まれる）の癌化学療法薬処方に列挙されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５－フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンがある。

【0122】

式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができる更なる抗増殖剤には、特に限定されないが、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ及びアクチノマイシンＤが含まれる。更に抗増殖剤には、特に限定されないが、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Eleventh Edition), Molinoff et al.編（McGraw-Hill, pages 1225-1287 (2006)出版）（参照のため本明細書に組み込まれる）中の新生物疾患の治療に使用することが認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５－アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'－ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５－フルオロデオキシウリジン、５－フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ－ホスホノアセチル－Ｌ－アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニプドシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンがある。

【0123】

式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができる更なる抗増殖剤には、特に限定されないが、発癌及び腫瘍増殖に必要とされる特異的標的化分子を妨害することによって癌細胞の増殖を阻止する他の分子標的化剤が含まれる。例には、小分子タンパク質及び脂質キナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、分子標的化ヒト化モノクローナル抗体及びモノクローナル抗体薬物コンジュゲートが含まれる。このような阻害剤の例としては、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、ベバシズマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ブレンツキシマブベドチン、パーツズマブ、アド－トラスツズマブエムタンシン、ラムシルマブ、オビヌツズマブ、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ジヌツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザニチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、アファチニブ、ダブラフェニブ、イブルチニブ、及びトラメチニブが挙げられる。

【0124】

広範囲の癌が本発明の化合物によって治療され得る。本発明に従って治療され得る癌には、特に限定されないが、結腸直腸癌、乳房の癌、黒色腫、生殖器、呼吸器、脳、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び首、甲状腺、副甲状腺の癌、及びこれらの遠隔転移が含まれる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。

【0125】

乳癌の例には、特に限定されないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、インサイチュ乳管癌、及びインサイチュ小葉癌が含まれる。

【0126】

気道の癌の例には、特に限定されないが、小細胞及び非小細胞肺癌ならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれる。

【0127】

脳癌の例には、分析対象物、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍が含まれる。

【0128】

男性生殖器の腫瘍には、特に限定されないが、前立腺癌及び精巣癌が含まれる。

【0129】

女性生殖器の腫瘍には、特に限定されないが、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌ならびに子宮肉腫が含まれる。

【0130】

消化管の腫瘍としては、特に限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が含まれる。

【0131】

尿路の腫瘍には、特に限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道がんが含まれる。

【0132】

眼の癌には、特に限定されないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれる。

【0133】

肝臓癌の例には、特に限定されないが、肝細胞癌（線維層状変異体を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合肝細胞胆管癌にが含まれる。

【0134】

皮膚癌には、特に限定されないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が含まれる。

【0135】

頭頸部癌には、特に限定されないが、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭癌、及び口唇及び口腔癌が含まれる。リンパ腫には、特に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

【0136】

肉腫には、特に限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が含まれる。白血病には、特に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及び毛状細胞白血病が含まれる。

【0137】

これらの障害は、ヒトにおいてよく解析されているが、他の温血動物においても同様の病因で存在し、本発明の化合物によって治療することができる。

【0138】

具体的な治療法が、治療薬の投与において日常的に考慮される様々な要因に依存する選択された投与経路を採用することは、当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の最適な治療過程、すなわち治療様式、及び規定された日数の間に与えられる１日当たりの投与回数が、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得ることは、当業者により更に理解されるであろう。

【0139】

治療投薬量は１日当たり１ｍｇ～３０ｇの範囲にあると思われる。具体的な患者のために選択される具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄率、薬剤の組み合わせ、及び治療を受けている症状の重症度を含む種々の要因に依存するであろう。

【0140】

式Ｉのいくつかの化合物は、ＩＤＯ１の阻害剤であると同様に、ＩＤＯ２も阻害し得る。ＩＤＯ１及びＩＤＯ２の二重阻害剤である化合物もまた、癌療法において有用であると予想される。したがって、別の態様において本発明は、阻害が必要なヒトを含む温血動物においてＩＤＯ１及びＩＤＯ２を阻害する方法であって、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、ＩＤＯ１及びＩＤＯ２を阻害するのに有効な量で投与することを含む。

【0141】

ＩＤＯ（ＩＤＯ１及びＩＤＯ２）及び／又はＴＤＯの阻害剤である化合物は、癌の治療だけでなく、ある範囲の他の疾患又は症状（例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１５／０８２４９９号及びその中で言及されている科学文献で考察されている；これらの全ては参照のため本明細書に組み込まれる）の治療においても有効であり得ることが報告されている。例えばそのような化合物は、炎症症状、感染性疾患、中枢神経系疾患又は障害、冠状動脈性心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性の生殖器健康状態に関連する症状又は障害、及び白内障の治療に有用であり得る。したがって、本発明の式Ｉの化合物はまた、そのような疾患又は症状の治療に有用であり得る。

【0142】

式Ｉの化合物により治療され得る炎症症状の例には、免疫Ｂ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、及び／又は好中球調節不全に関連する症状が含まれる。

【0143】

式Ｉの化合物によって治療することができる感染症の例には、細菌感染症、ウイルス感染症、例えば腸感染、Ｃ型肝炎、敗血症及び敗血症誘発性低血圧が含まれる。

【0144】

式Ｉの化合物によって治療することができる中枢神経系疾患又は障害の例には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、疼痛、うつ病などの情動障害を含む精神障害、多発性硬化症、パーキンソン病、及びＨＩＶ関連神経認知低下が含まれる。

【0145】

式Ｉの化合物によって治療することができる女性の生殖器健康状態に関連する症状又は障害の例は、子宮内膜症でであり、女性の生殖器健康に関連する健康状態は避妊及び中絶を含む。

【0146】

本発明の医薬組成物
本発明は、本発明の式Ｉの１又は２以上の化合物及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を含む。

【0147】

医薬的に許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤、又は安定剤は無毒でなければならず、活性成分の有効性を妨害すべきではない。担体又は他の物質の正確な性質は、投与経路に依存する。

【0148】

化合物は、投薬単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入又は噴霧又は経直腸的に投与することができる。用語「注射による投与」は、静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口注射、ならびに注入技術の使用が含まれる。１又は２以上の非毒性の医薬的に許容し得る担体とともに、及び所望の他の活性成分とともに、１又は２以上の化合物が存在してもよい。

【0149】

経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の適切な方法に従って調製することができる。そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１又は２以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；及び結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクでもよい。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するための、既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これらの化合物はまた、速やかに放出される固体形態で調製することもできる。

【0150】

経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

【0151】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤は天然リン脂質、例えばレシチン、又は縮合生成物又は脂肪酸とのアルキレンオキシド、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールで、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１又は２以上の保存剤、例えばエチル若しくはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１又は２以上の着色剤、１又は２以上の香味剤、及び１又は２以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含み得る。

【0152】

水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は２以上の保存剤との混合物中に提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記したものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、香味材及び着色剤もまた存在し得る。

【0153】

化合物はまた、非水性液体製剤の形態、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はピーナッツ油のような植物油、又は液体パラフィンのような鉱油中に、活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる油性懸濁液の形態でもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤、及び香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存し得る。

【0154】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。

【0155】

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤を含み得る。

【0156】

化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤に薬物を混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。

【実施例】

【0157】

以下の実施例は、本発明の化合物及びこれらの調製方法の代表例である。しかしながら、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0158】

合成手順
明示されていない出発物質は、商業的に入手可能であるか、又はその合成が化学文献に記載されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。例示化合物は、¹ＮＭＲ分光法、ＡＰＣＩイオン化質量分析法、融点、及び燃焼又はＨＲＭＳ分析により解析された。例示化合物の純度はＨＰＬＣ分析によって測定し、すべての化合物について＞９５％であることが判明した。

【0159】

全てのカラムクロマトグラフィーにシリカゲル６０（ＳｉＯ₂）（０．０４０～０．０６３ｍｍ）を用いた。

【0160】

略語
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ＥＳＩ： 電子噴霧イオン化
ＡＰＣＩ： 大気圧化学イオン化
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ： 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＨＲＭＳ： 高分解能質量分析
ｍｐ： 融点
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＭｅＯＨ： メタノール
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＨＯＡｃ： 酢酸
ｄｐｐｆ： ２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ： １－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＥＡ： トリエチルアミン

【0161】

方法１．代表例
５－ブロモ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１）

【化10】

【0162】

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（０．６１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、５－ブロモ－２－クロロ－４，６－ジメチルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次にＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂Ｏ₄）、溶媒を真空下で蒸発させて、更なる物質を得た。単離された固体及び抽出された物質の両方を合わせ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの０～５０％勾配で溶出するＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーに付した。カラム精製した生成物をＤＣＭ／石油エーテルから再結晶して、５－ブロモ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１）（０．６８ｇ、６９％）を白色の固体として得た。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）208-211℃,¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.24 (s, 2H, NH₂), 2.66 (6H, 2 x CH₃), LCMS [M+H] = 24 及び 244. 元素分析: C₈H₈BrN₃O: 計算値: C, 36.7; H, 3.3; N, 17.4; 実測値: C, 36.9; H, 3.2, N, 17.4%。

【0163】

同様にして以下が調製された：
イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２）

【化11】

【0164】

１，２－ジメトキシエタン中の２－クロロニコチノニトリルから収率４８％で；

【0165】

５－クロロ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３）

【化12】

【0166】

２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルニコチノニトリルから収率７５％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）214-216℃, ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.25 (bs, 2H, NH₂), 2.64 (s, 3H, CH₃), 2.61 (s, 3H, CH₃); LCMS [M+H]=198; HPLC 99.8%; 元素分析:C₈H₈ClN₃O: 計算値: C, 48.6; H, 4.1; N, 21.4; 実測値: C, 48.8; H, 3.9, N, 21.4%。

【0167】

４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４）

【化13】

【0168】

２－クロロ－４，６－ジメチルニコチノニトリルから収率４０％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）156-158℃; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.98 (s, 1H), 6.09 (bs, 2H, NH₂), 2.57 (d, J =0.6 Hz, 3H, CH₃), 2.48 (s, 3H, CH₃); HPLC 99.9%; 元素分析:C₈H₉N₃O: 計算値: C, 58.9; H,5.6; N, 25.5; 実測値: C,59.0; H, 5.6; N, 25.9%。

【0169】

４，５，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５）

【化14】

【0170】

２－クロロ－４，５，６－トリメチルニコチノニトリルから収率３９％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）２０４－２０７℃； ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.04 (bs, 2H, NH₂), 2.44 (s, 6H, 2 x CH₃), 2.14 (s, 3H, CH₃); HPLC 99.9%; 元素分析: C₉H₁₁N₃O: 計算値: C, 61.0; H, 6.3; N, 23.7; 実測値: C, 61.0; H, 6.3; N, 23.7%。

【0171】

５－ブロモイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６）

【化15】

【0172】

５－ブロモ－２－クロロニコチノニトリルから収率６０％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）231-234 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.63 ((d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (bs, 2H, NH₂); HPLC 99.6%; LCMS [M+H] 214 及び 216; 元素分析: C₆H₄BrN₃O: 計算値: C, 33.7; H, 1.9; N, 19.6; 実測値: C, 33.9; H, 1.7; N, 19.5%。

【0173】

６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７）

【化16】

【0174】

２－クロロ－６－メチルニコチノニトリルから収率４０％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）224-226 °C; HPLC 100%; LCMS [M+H]=150; 元素分析: C₇H7N₃O: 計算値: C, 56.4; H, 4.7; N, 28.2; 実測値: C; 56.6; H, 4.5; N, 28.2%。

【0175】

５－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８）

【化17】

【0176】

２，５－ジクロロニコチノニトリルから収率７９％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）257-260 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H, NH₂), HPLC 99.9%; LCMS [M+H]=170; 元素分析: C₆H₄ClN₃O: 計算値: C, 42.5; H, 2.4; N, 24.8; 実測値: C, 42.6; H, 2.2; N, 24.6%。

【0177】

イソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（９）

【化18】

【0178】

２－クロロキノリン－３－カルボニトリルから収率７２％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）261-263 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.93 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=8.5, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H, NH₂). HPLC 99.6%; 元素分析: C₁₀H₇N₃O: 計算値: C, 64.9; H, 3.8; N, 22.7; C, 65.0; H, 3.7; N, 22.7%。

【0179】

５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（１０）

【化19】

【0180】

２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルから収率６１％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）236-239 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.92 (s, 1H), 6.46 (bs, 2H, NH₂), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H); HPLC 100%; LCMS [M+H]= 190; 元素分析: C₁₀H₁₁N₃O: 計算値: C, 63.5; H, 5.9; N, 22.2; 実測値: C, 63.6; H, 5.9, N, 22.2%。

【0181】

６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１１）

【化20】

【0182】

２，６－ジクロロニコチノニトリルから収率２％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）238-241°C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (bs, 2H, NH₂); LCMS [M+H]=170; HPLC 99.9%, 元素分析: C₆H₄ClNO₃: 計算値: C, 42.5; H, 2.4; N, 24.8; 実測値: C, 42.7; H, 2.3; N, 24.7%。

【0183】

イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（１２）

【化21】

【0184】

１，４－ジオキサン中の４－クロロピリミジン－５－カルボニトリルから収率１５％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）>295 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 9.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H ), 7.00 (bs, 2H, NH₂); LCMS [M+H]=137; HPLC 96.0%; 元素分析: C₅H₄N₄O: 計算値: C, 44.1; H, 3.0; N, 41.2; 実測値: C, 44.3; H, 2.9; N, 40.9%。

【0185】

４－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１３）

【化22】

【0186】

１，２－ジメトキシエタン中の２－クロロ－４－フェニルニコチノニトリルから収率２６．６％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）196-199 °C ; LCMS [M+H]=212; HPLC 99.7%; 元素分析: C₁₂H₉N₃O: 計算値: C, 68.2; H, 4.3; N, 19.9; 実測値: C, 68.4; H, 4.2; N, 20.0%。

【0187】

５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１４）

【化23】

【0188】

１，２－ジメトキシエタン中の２－クロロ－５－フルオロニコチノニトリルから収率４５％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）223-226 °C; LCMS [M+H]=154; HPLC 99.8%; 元素分析: C₆H₄FN₃O: 計算値: C, 47.1; H, 2.6; N, 27.4 実測値: C, 47.3; H, 2.5 N, 27.7%。

【0189】

６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１５）

【化24】

【0190】

２－クロロ－６－フェニルニコチノニトリルから収率４８％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）236-238 °C; LCMS [M+H]=212; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.17- 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.27 Hz, 1H); 7.56-7.48 9 (m, 3H), 6.65 (s, 2H, NH₂); HPLC 100%; 元素分析: C₁₂H₉N₃O: 計算値: C, 68.2; H, 4.3; N, 19.9; 実測値: C,68.3; H, 4.2; N , 19.8%。

【0191】

５－ヨードイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６）

【化25】

【0192】

２－クロロ－５－ヨードニコチノニトリルから収率３５％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）243-246°C; LCMS [M+H]=262; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.69 (2xd, J=2.1 Hz, 2H), 6.68 (bs, 2H, NH₂); HPLC 99.9%; 元素分析: C₆H₄IN₃O: 計算値: C, 27.6; H, 1.5; N; 16.1; 実測値: C, 27.7; H, 1.6; N, 16.0%。

【0193】

イソオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（１７）

【化26】

【0194】

４－クロロニコチノニトリルから収率１１％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）189-192°C; LCMS [M+H]=136; HPLC 99.7%. HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₆H₆N₃O 136.0505; 実測値: 136.0502。

【0195】

６－クロロ－４－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４２）

【化27】

【0196】

２，６－ジクロロ－４－メチルニコチノニトリルから、融点 225-228 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.28 (s, 1H), 6.33 (br s, 2H, NH₂), 2.63 (s, 3H, CH_3); HPLC 99.3%; LCMS 実測値: [M+H]=184, 186。

【0197】

イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（４３）

【化28】

【0198】

６－アミノ－２－クロロニコチノニトリルから、融点205-208 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (br s, 2H, NH₂), 6.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.08 (br s, 2H, NH₂); HPLC 99.0%; LCMS 実測値: [M+H]=151。

【0199】

５－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４４）

【化29】

【0200】

５－メチル－２－クロロニコチネートから、融点 232-234 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.57 (br s, 2H, NH₂), 2.39 (s, 3H, CH₃); HPLC 96.4%. LCMS 実測値: [M+H]=150。

【0201】

５，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４５）

【化30】

【0202】

２－クロロ－５，６－ジメチルニコチノニトリルから、融点263-266 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.95 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H, NH₂), 2.49 (s, 3H, CH_3), 2.31 (s, 3H, CH₃); HPLC 99.1%; LCMS 実測値: [M+H]=164。

【0203】

６－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４６）

【化31】

【0204】

２－クロロ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルから、融点112-114 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.70 (s, 1H), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 2.68 (s, 3H, CH₃); HPLC 97.7%. LCMS 実測値: [M+H]=218。

【0205】

６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４７）

【化32】

【0206】

２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルから収率３１％で。融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）226-228 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO]δ 8.60 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.93 (brs 2H); 元素分析: C₇H₄F₃N₃O: 計算値: C, 41.4, H, 2.0; N, 20.7; 実測値: C, 41.4, H, 1.8; N, 20.5%。

【0207】

６－イソプロピルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４８）

【化33】

【0208】

２－クロロ－６－イソプロピルニコチノニトリルから収率７９％で。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）165-168 °; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (brs, 2H), 3.11 ( sp, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 元素分析: C₉H₁₁N₃O: 計算値: C, 61.0; H, 6.3 N, 23.7; 実測値: C, 61.2; H, 6.4; N, 23.5%。

【0209】

５－ニトロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４９）

【化34】

【0210】

５－ニトロ－２－クロロニコチノニトリルから、融点 >290 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 9.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06 (br s, 2H, NH₂); HPLC 99.8%. LCMS 実測値: [M+H]=181。

【0211】

エチル３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５０）

【化35】

【0212】

エチル６－クロロ－５－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ニコチネートから、融点177-180 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.95 (s, 1H), 7.08 (br s, 2H, NH₂), 4.40 (q, J=8.0 Hz, 2H, OCH₂). 1.34 (t, J=8.0 Hz, 3H, CH₃); HPLC 99.1%. LCMS 実測値: [M+H]=276。

【0213】

４－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５１）

【化36】

【0214】

２－クロロ－４－メトキシニコチノニトリルから、融点241-243 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.35 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.17 (br s, 2H, NH₂), 3.99 (s, 3H); HPLC 97.6%. LCMS 実測値: [M+H]=166。

【0215】

５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５２）

【化37】

【0216】

２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメチルニコチノニトリルから、融点 151-153 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.05 (t, J=74 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H, NH₂), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); HPLC 99.7%. LCMS 実測値: [M+H]=230。

【0217】

エチル３－アミノ－６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５３）

【化38】

【0218】

エチル６－クロロ－５－シアノ－２－メチルニコチネートから、融点178-180 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.86 (s, 1H), 6.81 (br s, 2H, NH₂), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H, OCH₂), 2.80 (s, 3H, CH₃), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH₃); HPLC 99.6%. LCMS 実測値: [M+H]=222。

【0219】

エチル３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５４）

【化39】

【0220】

エチル６－クロロ－５－シアノ－２－（ジフルオロメチル）ニコチネートから、融点158-160 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 9.05 (s, 1H), 7.59 (t, J=53 Hz, 1H), 7.04 (br s, 2H, NH₂), 4.39 (q, J=6.8 Hz, 2H, OCH₂), 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H, CH₃); HPLC 99.1%. LCMS 実測値: [M+H]=258。

【0221】

５－フルオロ－６－モルホリノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５５）

【化40】

【0222】

２－クロロ－５－フルオロ－６－モルホリノニコチノニトリルから、融点168-170 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.86 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.33 (br s, 2H, NH₂), 3.72 (br s, 4H, CH₂O), 3.51 (br s, 4H, CH₂N); HPLC 98.0%. LCMS 実測値: [M+H]=239。

【0223】

Ｎ６－シクロプロピル－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５６）

【化41】

【0224】

２－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロニコチノニトリルから、融点182-184 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.66 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H, NH), 6.14 (br, 2H, NH₂), 2.75 (m, 1H, CHN), 0.73 (m, 2H, CH₂), 0.56 (m, 2H, CH₂); HPLC 99.4%. LCMS 実測値: [M+H]=209。

【0225】

５－フルオロ－Ｎ６，Ｎ６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（５７）

【化42】

【0226】

２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－５－フルオロニコチノニトリルから、融点186-189 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.74 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.76 (br, 2H, NH₂), 3.11 (s, 6H, NMe₂); HPLC 96.2%. LCMS 実測値: [M+H]=197。

【0227】

６－（フラン－２－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（５８）

【化43】

【0228】

２－クロロ－６－（フラン－２－イル）ニコチノニトリルから、融点269-272 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.2, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H, NH₂). HPLC 98.7%. LCMS 実測値: [M+H]=202。

【0229】

６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］ピリジン－３－アミン（５９）

【化44】

【0230】

２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルから、融点217-220 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.99 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H, NH₂), 2.94 (m, 4H), 2.13 (m, 2H); HPLC 99.4%. LCMS 実測値: [M+H]=176。

【0231】

６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］ピリジン－３－アミン（６０）

【化45】

【0232】

２－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルから、融点 210-212 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.94 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H, NH₂), 3.02 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J=4.1 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); HPLC 96.6%. LCMS 実測値: [M+H]=204。

【0233】

６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］キノリン－３－アミン（６１）

【化46】

【0234】

２－クロロ－６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルから、融点203-205 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.90 (s, 1H), 6.49 (br s, 2H, NH₂), 2.62 (s, 2H), 2.06 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); HPLC 99.1%. LCMS 実測値: [M+H]=218。

【0235】

７，８－ジヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピラノ［３，４－ｅ］ピリジン－３－アミン（６２）

【化47】

【0236】

２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルから、融点248-250 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.94 (s, 1H), 6.57 (br s, 2H, NH₂), 4.81 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.97 (m, 2H); HPLC 97.8%. LCMS 実測値: [M+H]=192。

【0237】

６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６３）

【化48】

【0238】

４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリルから、融点 >310 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 9.05 (s, 1H), 6.92 (br s, 2H, NH₂), 2.56 (s, 3H, SCH₃); HPLC 99.9%. LCMS 実測値: [M+H]=183。

【0239】

６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６４）

【化49】

【0240】

４－クロロ－２－メチルピリミジン－５－カルボニトリルから、融点 180-182 ^oC; ¹H NMR (CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 2.78 (s, 3H, CH₃); HPLC 97.9%. LCMS 実測値: [M+H]=151。

【0241】

４－（メチルチオ）－６－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン（６５）

【化50】

【0242】

４－クロロ－６－（メチルチオ）－２－フェニルピリミジン－５－カルボニトリルから、融点 230-233^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.48 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 6.37 (br s, 2H, NH₂), 2.84 (s, 3H, SCH₃); HPLC 98.3%. LCMS 実測値: [M+H]=259。

【0243】

６－クロロ－５－フルオロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６６）

【化51】

【0244】

２０℃のアセトヒドロキサム酸（５８９ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルモルホリン溶液（１０ｍＬ）に、無水Ｋ₂ＣＯ₃（１．０８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。この混合物を氷中で冷却し、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと２０℃まで温め、この温度で３日間撹拌した。次に、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発により半固体が得られ、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／Ｘ４／ＥｔＯＡｃ、０～２０％）に付した。正確な質量を有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨですりつぶして（６６）（２．０ｍｇ、０．２％収率）を得た。融点243-245 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (brs, 2H); HPLC 99.4%; 元素分析: C₆H₃ClFN₃O.0.25 MeOH: 計算値: C, 38.38, H, 2.06; N, 21.49; 実測値: C, 38.32; H, 1.85, N, 21.54%。

【0245】

５，６－ジクロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６７）

【化52】

【0246】

Ｎ－メチルモルホリン中の２，５，６－トリクロロニコチノニトリル及びアセトヒドロキサム酸から室温で３日間で、６７（収率３％）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.58 (s, 1H), 6.82 (brs, 2H), HPLC 96.5%, LCMS [M+H]=204/206。

【0247】

６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６８）

【化53】

【0248】

２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びアセトヒドロキサム酸（３１５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の純混合物を１２０℃で２０時間加熱した。次に、冷却した反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、溶液を乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発及び残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）により、６８（４．０ｍｇ、収率４％）を得た、¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), HPLC 99.5%, LCMS [M+H]=238。

【0249】

５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（６９）

【化54】

【0250】

ＤＭＦ（６．０ｍｌ）とＥｔ₃Ｎ（６．０ｍｌ）中の２－クロロ－５－ヨードニコチノニトリル（２７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（４４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、密封管中でＮ₂を用いて脱気し、メチルプロパルギルエーテル（１．１ｍｌ、９１０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発及びＳｉＯ₂／石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０～１０％）上の残渣のクロマトグラフィーにより、２－クロロ－５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）ニコチノニトリル（１０３ｍｇ、４７．４％）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), LCMS [M+H]=207。２０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃによる更なる溶出により、ビス付加生成物である２，５－ビス（（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）オキシ）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), LCMS [M+H]=241。

【0251】

アセトヒドロキサム酸及びＫＯ^tＢｕを用いたＤＭＦ中の２－クロロ－５－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）ニコチノニトリルの同様の閉環により、収率２４％で６９が得られた、融点（ＤＣＭ／石油エーテル）183-186 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (brs, 2H), 4.37( s, 2H), 3.37 (s, 3H); HPLC 99.9%; LCMS [M+H]=204, C₉H₉N₃O₂: 計算値: C, 59.1, H, 4.5, N, 20.7; 実測値: C, 59.2, H, 4.3; N, 20.7%。

【0252】

方法２．代表例

【0253】

Ｎ⁶，Ｎ⁶－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（１８）

【化55】

【0254】

６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミンのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、４０％ジメチルアミン水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４日間撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、得られた沈殿物を濾過し、固体を集めた。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出して、更なる物質を得た。合わせた生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃの０～７５％勾配で溶出するＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーに付して、Ｎ⁶，Ｎ⁶－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，６－ジアミン（１８）（８１ｍｇ；７７％ ）を白色固体として得た。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 2H, NH₂); 3.09 [s, 6H, N(CH₃)₂]. LCMS [M+H]=179; HPLC 99.7%; 元素分析: C₈H₁₀N₄O: 計算値：C, 53.9; H, 5.7; N, 31.4; 実測値: C, 54.1; H, 5.6; N, 31.5%。

【0255】

同様に以下を調製した。

【0256】

Ｎ⁴，Ｎ⁴－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３，４－ジアミン（１９）

【化56】

【0257】

４－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミンから収率７４％で。融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）218-220 °C; LCMS [M+H]=179; HPLC 99.9%. HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₇H₁₁N₄O: 計算値: 179.0927; 実測値: 179.0926。

【0258】

方法２．更なる例
一般的な実験手順

【化57】

【0259】

ＤＭＳＯ中のＡ（１．０当量）の溶液にＢ（２．０当量）及びＫＦ（３．０当量）を加え、得られた混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して所望の生成物を得た。

【0260】

上記方法を用いて以下の化合物が調製された：

【表1】

【0261】

方法３．代表例
５－クロロ－Ｎ³，４，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２０）

【化58】

【0262】

オルトギ酸トリメチル（３ｍＬ）中の５－クロロ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．２１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流した。過剰量のオルトギ酸トリメチルを真空下で除去し、残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ₄（２８４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で３時間、次に５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）中で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、更に水で洗浄した。回収した固体を、０～４０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ₂上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。ＤＣＭ／石油エーテル、次に石油エーテル／ＥｔＯＡｃ及び最後にＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏからの再結晶により、生成物である５－クロロ－Ｎ³，４，６－トリメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２０）（５０ｍｇ、２２．５％）を得た。融点 167-170 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 6.53 [(q, J=4.4 Hz 1H, NH(CH₃)], 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3H, NCH₃); 2.62 (s, 3H, CH₃), 2.60 (s, 3H, CH₃); LCMS [M+H]=212.5; HPLC 97.5%; 元素分析: C₉H₁₀ClN₃O: 計算値: C, 51.1; H, 4.8; N, 19.8; 実測値: C, 51.0; H, 4.5; N, 19.9%。

【0263】

方法４．代表例

【0264】

５－クロロ－Ｎ³，Ｎ³，４，６－テトラメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２１）

【化59】

【0265】

ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の５－クロロ－４，６－ジメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．１０ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（０．６５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（０．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＳｉＯ₂上の０～７５％石油エーテル／ＤＣＭの勾配で溶出するクロマトグラフィーを行って、５－クロロ－Ｎ³，Ｎ³，４，６－テトラメチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２１）（４５ｍｇ；３９％）を得た。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）112-113 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 2.90 [s, 6H, N(CH₃)₂], 2.65 (s, 3H, CH₃), 2.63 (s, 3H, CH₃); LCMS [M+H]=226.5; HPLC 98.3%; 元素分析: C₁₀H₁₂ClN₃O: 計算値: C, 53.2; H, 5.4; N,18.6; 実測値: C, 53.1; H, 5.3; N,18.5%。

【0266】

方法５．代表例
５－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ’］ピリジン－３－アミン（２２）

【化60】

【0267】

１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の５－ブロモイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（３－メトキシフェニル）ボロン酸（０．２３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）と２Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄（３ｍＬ）をＮ₂で脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、９％ｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、７０℃で一晩加熱した。ジオキサンを真空下で蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させた。残渣を０～３０％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するクロマトグラフィーを行って、５－（３－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２２）（６６ｍｇ、３６％）を得た、融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル） ２００～２０２℃、¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.68 (s, 2H, NH₂), 3.85 (s, 3H, OCH₃), LCMS [M+H]= 242, HPLC: 98.2%, 元素分析: C₁₃H₁₁N₃O₂: 計算値: C, 64.7; H, 4.6; N, 17.4; 実測値: C, 64.7; H, 4.6, N, 17.4%

【0268】

同様に以下を調製した。：

【0269】

５－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２３）

【化61】

【0270】

（２－メトキシフェニル）ボロン酸から収率１９％で；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）191-193 °C; HPLC 98.6%: HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₃H₁₂N₃O₂: 計算値: 242.0924; 実測値: 242.0928。

【0271】

５－フェニルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２４）

【化62】

【0272】

５－ブロモイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン及びフェニルボロン酸から収率１３％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）249-252 °C; LCMS [M+H]=212; HPLC 99.3%. 元素分析: C₇H₉N₃O.1/4 H₂O: 計算値: C, 67.5; H, 4.4; N, 19.7; 実測値: C, 67.4; H, 4.2; N, 19.8%。

【0273】

５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２５）

【化63】

【0274】

３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸から収率１８％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）258-261 °C; LCMS [M+H]=260; HPLC 99.6%; C₁₃H₁₀FN₃O: C, 60.2; H, 4.0; N, 16.2; 実測値: C, 60.1; H, 3.8; N, 16.2%。

【0275】

５－（ピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２６）

【化64】

【0276】

３－ピリジルボロン酸から収率６％で；融点（ＭｅＯＨ）239-242 °C; HPLC 98.8%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₁H₉N₄O: 計算値: 213.0771; 実測値: 213.0779。

【0277】

５－（ピリジン－４－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２７）

【化65】

【0278】

４－ピリジルボロン酸から収率６％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）291-294 °C; HPLC 98.6%; HRMS (ESI⁺); calcd. for C₁₁H₉N₄O: 計算値: 213.0771; 実測値: 213.0774。

【0279】

２－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２８）

【化66】

【0280】

（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸から収率４％で；融点（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）208-211 °C; HPLC 95.7%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₂H₁₀N₃O₂: 計算値: 228.0768; 実測値: 228.0771。

【0281】

４－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェノール（２９）

【化67】

【0282】

（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸から収率４％で；融点（ＭｅＯＨ）272-275 °C; HPLC 99.6%. HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₂H₁₀N₃O₂: 計算値: 228.0768; 実測値: 228.0763。

【0283】

５－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３０）

【化68】

【0284】

（４－フルオロフェニル）ボロン酸から収率１６％で；融点（ＭｅＯＨ）235-238 °C; HPLC 99.6%; 元素分析: C₁₂H₈FN₃O: 計算値: C, 62.9; H, 3.5; N, 18.3; 実測値: C, 62.3; H, 3.4; N, 18.3%。

【0285】

５－（３－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３１）

【化69】

【0286】

（３－フルオロフェニル）ボロン酸から収率３８％で；融点（ＭｅＯＨ）233-236°C; HPLC 98.4%; 元素分析: C₁₂H₈FN₃O: 計算値: C, 62.9; H, 3.5; N, 18.3; 実測値: C, 62.5; H, 3.5; N, 18.1%。

【0287】

５－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３２）

【化70】

【0288】

（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸から収率１８％で；融点（ＭｅＯＨ）258-261 °C; HPLC 99.5%; C₁₂H₇F₂N₃O: 計算値: C, 58.3; H, 2.8; N, 17.0; 実測値: C, 58.2; H, 2.7; N, 16.9%。

【0289】

５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３３）

【化71】

【0290】

（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸から収率５％で；融点（ＭｅＯＨ）210-211°C; HPLC 99%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₃H₁₀F₂N₃O₂: 計算値: 278.0737; 実測値: 278.0736。

【0291】

５－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３４）

【化72】

【0292】

（２，４－ジクロロフェニル）ボロン酸から収率５％で；融点（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）233-236 °C; HPLC 97%; 元素分析: C₁₂H₇Cl₂N₃O: 計算値: C 51.4; H, 2.5; N, 15.0; 実測値: C, 51.3; H, 2.6; N, 14.8%。

【0293】

５－（２，３，４－トリクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３５）

【化73】

【0294】

（２，３，４－トリクロロフェニル）ボロン酸から収率３％で；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）250-153 °C; HPLC 97.5% LCMS [M+H] 314 及び 316. HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₂H₇Cl₃N₃O: 計算値: 313.9648; 実測値: 313.9649。

【0295】

５－（４－（トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３６）

【化74】

【0296】

（４－トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸から収率１７％で；融点（ＭｅＯＨ）267-270 °C; HPLC 99.9%; LCMS (M+H) 281; C₁₃H₈F₃N₃O: 計算値: C, 55.9; H, 3.0; N, 15.0; 実測値: C, 55.8; H, 2.8; N, 15.0%。

【0297】

５－（３－アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３７）

【化75】

【0298】

（３－アミノフェニル）ボロン酸から収率８３％で；融点（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）220-221 ^oC; HPLC 96.0%; LCMS (M+H) 227; 元素分析: C₁₂H₁₀N₄O: 計算値: C, 63.7; H, 4.5; N, 24.8; C, 64, H, 4.5; N, 24.5%。

【0299】

メチル３－（３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾエート（３８）

【化76】

【0300】

（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸から収率２８％で；融点（ＭｅＯＨ）221-223 °C; HPLC 98.2%; LCMS (M+H) 270; 元素分析: C₁₄H₁₁N₃O₃: 計算値: C, 62.4; H, 4.1; N, 15.6; 実測値: C, 62.1; H, 4.1; N, 15.6%。

【0301】

５－（６－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３９）

【化77】

【0302】

（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸から収率３７％で；融点（ＭｅＯＨ）278-281 °C; HPLC 99.4%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₁H₈FN₄O: 計算値: 231.0677; 実測値: 231.0680。

【0303】

５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４０）

【化78】

【0304】

（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸から収率８．２％で；融点（ＭｅＯＨ）195-198 °C; LCMS [M+H]=314; HPLC 98.5%; 元素分析: C₁₃H₇ClF₃N₃O: 計算値: C, 49.2; H, 2.2; N, 13.4; 実測値: C, 49.7; H, 2.1; N, 13.3%。

【0305】

方法６．代表的な手順及び更なる例

【0306】

６－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７０）

【化79】

【0307】

ジメトキシエタン（６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（６ｍｌ）中の２，６－ジクロロニコチン酸（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（０．９６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．５ｇ、３．５当量）の混合物をＮ₂で脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１８０ｍｇ）を加え、反応混合物をＮ₂下で２時間還流した。混合物を蒸発乾固させ、得られた固体をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過した。集めた固体を少量の水に溶解し、溶液を２Ｍ ＨＣｌで注意深く酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、母液を更にＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発させると更に物質が得られた。両方の固体を合わせ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから再結晶化させて、２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ニコチン酸（１９６ｍｇ、１６％）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 13.62 (br , 1H, CO₂H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.03 (s, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H, OCH₃)。これを更に精製することなく直接使用した。

【0308】

痕跡量のＤＭＦを含む２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ニコチン酸（１９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ₂（１０ｍｌ）の混合物を２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ₂を真空下で除去し、得られた残渣を無水１，４－ジオキサンに溶解し、氷中で冷却した。ＮＨ₃水溶液（１０ｍｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ニコチンアミド（１５３ｍｇ、７８％）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (brs, 1 H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.73 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3 H)。これを更に精製することなく直接使用した。

【0309】

２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ニコチンアミド（１５３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）及びＰＯＣｌ₃（０．５ｍＬ）の混合物中で１時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で注意深く塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次に乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／０～２０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に付して、２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、８４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)。これを更に精製することなく使用した。

【0310】

一般的な方法１によるＤＭＦ中のアセトヒドロキサム酸及びＫＯ^tＢｕを用いた２－クロロ－６－（４－メトキシフェニル）ニコチノニトリルの閉環により、（７０）を収率５７％で得た。融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）249-252 °C, ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H, NH₂), 3.84 (s, 3H, OCH₃); HPLC 96.4%; LCMS [M+H]=242.5; 元素分析: C₁₃H₁₁N₃O₂: 計算値: C, 64.7; H, 4.6, N, 17.4; 実測値: C, 64.4; H, 4.4; N, 17.4%。

【0311】

６－（４－フルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７１）

【化80】

【0312】

２，６－ジクロロニコチン酸と（４－フルオロフェニル）ボロン酸の同様のスズキカップリングにより、２－クロロ－６－（４－フルオロフルオロフェニル）ニコチン酸を収率４９％で得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 13.72 (br s,1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (br dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H)。これを更に精製することなく直接使用した。

【0313】

２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ニコチン酸と塩化チオニルとの反応、次にＮＨ₃水溶液との反応により、２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ニコチンアミドを得た；¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.17-8.13 (m, 2H), 8.05-8.36 ( m, 2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H)。これをＰＯＣｌ₃／トルエン中で還流して２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ニコチノニトリルを２段階で収率８３％で得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.55 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H)。

【0314】

ＤＭＦ中の２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ニコチノニトリルとアセトヒドロキサム酸及びＫＯ^tＢｕとの反応により、（７１）が収率２１％で得られた、融点（ＤＣＭ／石油エーテル）265-268 °C; ¹ H NMR [(CD₃)₂SO]δ 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H); HPLC 99.8%; 元素分析: C₁₂H₈FN₃O計算値: C, 61.7; H, 3.7; N, 18.0; 実測値: C, 61.8; H, 3.6; N, 18.1%。

【0315】

６－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７２）

【化81】

【0316】

２，６－ジクロロニコチン酸と（２，４－ジクロロフェニル）ボロン酸との同様のスズキカップリング、次に塩化チオニル及びＮＨ₃水溶液を用いる処理によって、２－クロロ－６－（２，４－ジクロロフェニル）ニコチンアミドを得た。これを還流下でＰＯＣｌ₃／トルエンと反応させると、２－クロロ－６－（２，４－ジクロロフェニル）ニコチノニトリルが全体収率１５％で得られた。¹H NMR [(CD₃)₂SO δ 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H); LCMS [M+H]=279。

【0317】

ＤＭＦ中の２－クロロ－６－（２，４－ジクロロフェニル）ニコチノニトリルとアセトヒドロキサム酸及びＫＯ^tＢｕとの反応により、（７２）を、収率４１％で得た。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）231-233 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H); HPLC 99.3%; 元素分析: C₁₂H₇Cl₂N₃O: 計算値: C, 51.5; H, 2.5; N, 15.0; 実測値: C, 51.6; H, 2.4; N, 15.1%

【0318】

６－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７３）

【化82】

【0319】

２，６－ジクロロニコチン酸と（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸との同様のスズキカップリングと、次に塩化チオニル／ＮＨ₃水溶液を用いることにより、２－クロロ－６－（２，４－ジフルオロフェニル）ニコチンアミドを得て、この物質をＰＯＣｌ₃／トルエンを用いて還流下で処理して、２－クロロ－６－（２，４－ジフルオロフェニル）ニコチノニトリルを収率１９％で得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 11.8, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H)。

【0320】

ＤＭＦ中の２－クロロ－６－（２，４－ジフルオロフェニル）ニコチノニトリルとアセトヒドロキサム酸及びＫＯ^tＢｕとの反応により、（７３）を収率７４％で得た。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）235-238 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO δ 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 11.7, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.71 (s, 2H); HPLC 97.8%。

【0321】

６－（２－チエニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７４）

【化83】

【0322】

２，６－ジクロロニコチン酸と２－チエニルボロン酸との同様のスズキカップリング、次に生成物の処理により、（７４）を得た。融点 241-244 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.6 (br s, 2H). HPLC 99.2%; LCMS [M+H]=218。

【0323】

６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７５）

【化84】

【0324】

２，６－ジクロロニコチン酸と（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸との同様のスズキカップリング、次に生成物の処理により、（７５）が得られた。¹H NMR [CD₃OD] δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H); HPLC 97%; ESI⁺ Found 216.0872, C₁₀H₉N₅O requires 216.0880。

【0325】

方法７．代表例

【化85】

【0326】

２０℃で無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）にナトリウム（１２９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加することによって生成された溶液に、６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）中で撹拌して白色沈殿物を得て、これを濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、１００℃で乾燥して、６－メトキシイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４１）（７ｍｇ、４６％）を得た、融点 (H₂O), 213-215 ^oC; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.42 (bs, 2H, NH₂), 3.91, (s, 3H, OCH₃), HPLC 99.8%; HRMS (ESI⁺), 元素分析: C₇H₈N₃O₂: 計算値: 166.0611; 実測値: 166.0606。

【0327】

方法７．更なる例

【0328】

６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７６）

【化86】

【0329】

同様に、６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノプロパノールから収率３３％で。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）164-166 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (brs, 2H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.86 ( p, J = 6.8Hz, 1H); HPLC 99.7%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₁H₁₇N₄O₂: 計算値: [M+H] 237.1346, 実測値: 237.1346。

【0330】

６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７７）

【化87】

【0331】

同様に、６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノエタノールから収率４３％で。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）168-170 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (brs, 2H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H); HPLC 99.9%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₀H₁₅N₄O₂: 計算値: [M+H] 223.1190, 実測値: 223.1197。

【0332】

６－（２－モルホリノエトキシ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７８）

【化88】

【0333】

同様に、６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン及び２－モルホリノエタノールから収率２４％で。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）151-153 °C; ¹H NMR [CD₃)₂SO] δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (brs 2H), 4.42 (brm, 2H), 3.56 (brm, 4H), 2.70 (brm, 2H), 2.40 (brm, 4H); HPLC 99.9%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₁₂H₁₇N₄O₃: 計算値: [M+H] 265.1295, 実測値: 265.1295。

【0334】

一般的な方法：

【化89】

【0335】

０℃でＤＭＦ中のＢ（２．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．９当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にＡ（１．０当量）を加え、得られた混合物を９０℃で６～１６時間撹拌した（ＴＬＣで追跡した）。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して所望の生成物を得た。

【0336】

以下の化合物Ｃは、この一般的な方法によって調製された：

【表2】

【0337】

方法８．代表的な手順

【0338】

６－（メチルチオ）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（７９）及び６－（メチルスルホニル）イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（８０）

【化90】

【0339】

ＤＭＦ中の６－クロロイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミンと３当量のナトリウムチオメトキシドとを室温で１８時間反応させて、（７９）を収率６８％で得た。融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）230-233 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (brs, 2H), 2.56 (s, CH₃); HPLC 99.3%; HRMS (ESI⁺) 元素分析: C₇H₈N₃OS [M+H]: 計算値: 182.0383; 実測値: 182.0380。

【0340】

ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（７９）（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、過酢酸（酢酸中の３２％溶液０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０℃で３０時間撹拌した。溶媒を２０℃で蒸発させ、残渣をＨ₂Ｏで希釈し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／石油エーテルからの残渣の結晶化により、（８０）（１９ｍｇ、収率８９％）が得られた。融点（ＤＣＭ／石油エーテル）231-234 °C; ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 3.35 (s, CH₃); HPLC 98.5%; LCMS Found [M+H]=214。

【0341】

３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（８１）

【化91】

【0342】

６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）に溶解し、次にＣｒＯ₃（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２０時間攪拌を続けた。次に、混合物を氷中で撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、エーテル及び石油エーテル／ＤＣＭの１：１混合物で洗浄し、次にオーブン中で乾燥して８１（８．０ｍｇ、１４％）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 12.78 (br,1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (brs, 2H). HPLC 96%. LCMS 実測値: [M+H]=178。

【0343】

メチル３－アミノイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（８２）
６－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（２４８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０ｍｌ）に０℃で溶解し、次にＣｒＯ₃（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物２０℃で３日間攪拌した。０℃に冷却後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、２０℃で２０時間撹拌を続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣで分離して８２（４４ｍｇ）を得た。¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (brs, 2 H), 3.92 (s, 3H) 元素分析: C₈H₇N₃O₃: 計算値: C, 49.7; H, 3.6; N, 21.7; 実測値: C, 49.8; H, 3.5; N, 21.8%. HPLC 99.6%。

【0344】

ＩＤＯ１活性の酵素アッセイ
ｐＲＥＰ４及びｐＱＥ９－ＩＤＯプラスミドで形質転換した大腸菌のＥＣ５３８株の培養物から、組換えヒトＩＤＯ１（ｒｈＩＤＯ１）を発現させ、精製した。総容量３０μＬのアッセイ培地中で９ｎＭの最終濃度のｒｈＩＤＯ１（１５μＬ）と混合した、５０ｍＭリン酸緩衝液、１０ｍＭアスコルビン酸、１０μＭメチレンブルー、１００μｇ／ｍＬカタラーゼ、８０μＭ ＴＲＰ、０．０１％ツイーン２０（ｖ／ｖ）を含む３８４ウェルマイクロプレートに、反応混合物を入れた。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、ピペリジン（２００ｍＭ）を加え、６５℃で２０分間加熱して酵素反応を停止させた。蛍光強度をλ_ex４００ｎｍ及びλ_em５００ｎｍで読み取った。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ｒｈＩＤＯ１を添加する前にアッセイ培地で予め希釈した。ＩＤＯ１阻害率（％）は、
（［阻害されていない酵素アッセイシグナル］－［阻害された酵素アッセイシグナル］×100）／
（［阻害されていない酵素アッセイシグナル］－［アッセイ培地シグナル］）
として計算される。
すべての実験を３重測定で行い、Prism v5 (Graphpad Software, Inc., La Jolla, CA, USA) を用いて統計分析を行った。

【0345】

ＩＤＯ１阻害のための細胞ベースのアッセイ
細胞ＩＤＯ１活性の阻害のアッセイのために、ヒトＩＤＯ１（ＬＬＴＣ－ｈＩＤＯ１）又はネズミ（ＬＬＴＣ－ｍＩＤＯ１）を発現するようにトランスフェクトされたルイス肺癌細胞を、試験化合物と共に３７℃、５％ＣＯ₂ で２４時間培養した。次に、各ウェルからの培養上清を新鮮な平底９６ウェルプレートに移し、トリクロロ酢酸（最終濃度１０％）と混合し、６０℃で２０分間インキュベートした。次に、プレートを遠心分離し（２５００ｇで１０分間）、新しいプレート中に上清を移し、４－（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（酢酸中２０ｍｇ／ｍＬ）と１：１で混合した。各ウェルの吸光度を４８０ｎｍで読み取り、細胞酵素活性を５０％阻害した濃度を計算した。

【0346】

同じ実験で各ウェルの細胞の生存率を、３－（４，５－ジメチルチアゾリル－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）比色アッセイを用いて測定した。ＩＤＯ１阻害の測定のために上清を除去した後、結晶形成が観察されるまで細胞をＭＴＴ（５００μｇ／ｍＬ）とともにインキュベートした。プレートを２５００ｇで１５分間遠心分離し、次にウェルの上清をすべて廃棄した。ＤＭＳＯ（１００μＬ／ウェル）を加えて結晶を溶解させ、各ウェルの吸光度を５７０ｎｍで測定した。各ウェル中の細胞生存率は、未処理対照のパーセントとして表した。別段の記載がない限り、すべての実験に３重培養物を使用した。

【0347】

アッセイの結果を以下の表に示す。

【表3-1】

【表3-2】

【0348】

ＴＤＯ阻害のための細胞ベースのアッセイ
細胞ＴＤＯの阻害のアッセイのために、完全長ヒトＴＤＯを過剰発現するようにトランスフェクトされたＧＬ２６１細胞を試験化合物とともに、３７℃、５％ＣＯ₂で２４時間培養した。次に、各ウェルからの培養上清を新鮮な平底９６ウェルプレートに移し、ＩＤＯ１アッセイについて上記したようにキヌレニン含量を測定し、細胞酵素活性を５０％阻害する濃度を計算した。

【0349】

同じ実験で各ウェルの細胞の生存率を、３－（４，５－ジメチルチアゾリル－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）比色アッセイを用いて測定した。

【0350】

アッセイの結果を以下の表に示す。

【表4】

【0351】

腫瘍増殖阻害の測定
同系のＣ５７Ｂｌ／６マウスの皮下に腫瘍を移植し、腫瘍が約３×３ｍｍのサイズに達した時に、異なる治療群に割り当てた。化合物をＤＭＳＯに溶解し、５０ｍｌの用量を腹腔内注射又は皮下注射のいずれかによって毎日投与した。腫瘍を１日おきに測定し、人道的倫理的終点に達するまでマウスを追跡した。

【0352】

試験の結果は、ヒトＩＤＯ１を産生するようにトランスフェクトされたルイス肺ＴＣ癌細胞系を用いて、化合物３について図１に示されている。腫瘍体積はｍｍ³で示される。１群あたりＮ＝７。＊は、反復測定のある分散分析による有意性を示す。

【0353】

キヌレニン対トリプトファン比（Ｋ：Ｔ）の変化の測定
１６日間の皮下ＧＬ－２６１－ｈＩＤＯ１腫瘍（腫瘍サイズ１５～２０ｍｍ）を有するマウスの血漿及び腫瘍中のＫ：Ｔ比を、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物３で処置後、０．２５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、及び２４時間目に、分析ＨＰＬＣにより測定した。１時点についてｎ＝３。３匹のマウスからプールしたＤＭＳＯビヒクル対照群（ｎ＝２１）、ＤＭＳＯで処置後０．２５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、及び２４時間目。＊及び＊＊は、片側分散分析と、ＤＭＳＯ対照と比較したＳｉｄａｋの多重比較による有意性（それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１）を示す。
この試験の結果を図２に示す。

【0354】

免疫チェックポイント阻止と組み合わせた相乗効果の決定
図３は、ビヒクル（Ａ）；腫瘍移植の８日後に開始した、毎日７５ｍｇ／ｋｇの化合物３（Ｂ）の腹腔内投与；抗ＰＤ１（上：腫瘍移植後８，１１及び１４日目に２５０μｇ／マウスを腹腔内投与）又は抗ＣＴＬＡ４（下：腫瘍移植の６日後に１ｍｇ／マウスを腹腔内投与）に対する抗免疫チェックポイント抗体（Ｃ）；又は化合物３＋免疫チェックポイント抗体の組み合わせ（Ｄ）、で処置したｓｃ ＧＬ２６１－ｈＩＤＯ１腫瘍を有するマウスを用いた試験の、人道的倫理的終点に対するまでの生存率を示す。Ｐ値は、ビヒクル生存曲線と比較した対数順位分析による有意差を示す。色付きの矢頭は投与スケジュールを示す。
この試験の結果を図３に示す。

【0355】

本明細書で使用する「含む（comprising）」は、「含む（including）」、「含有する（containing）」又は「によって特徴づけられる」と同義語であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。本明細書で使用される場合、「からなる（consisting of）」は、請求項要素に特定されていない全ての要素、工程、及び成分を除外する。本明細書で使用する「から基本的になる」とは、請求項の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない材料又は工程を排除するものではない。本明細書の各例において、「含む」、「から基本的になる」及び「からなる」の用語は、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。

【0356】

材料、組成物、成分、又は化合物の群が本明細書に開示されている場合、これらの群のすべての個々のメンバー及びこれらのすべてのサブグループが別々に開示されていると理解される。マーカッシュグループ又は他のグループが本明細書で使用される場合、そのグループのすべての個々のメンバー及びそのグループの可能なすべての組み合わせ及びサブ組合せは、開示に個別に含まれていると意図される。本明細書に記載又は例示された成分のすべての配合物又は組合せは、特に別の指定がなければ、本発明の実施に使用することができる。明細書に、例えば温度範囲、時間範囲、又は組成範囲などの範囲が示されている場合は、すべての中間範囲と部分範囲、ならびに与えられた範囲に含まれるすべての個々の値は、その開示に含まれると意図される。開示及び請求項において、「及び／又は」は、追加的又は代替的を意味する。更に、単数での用語の使用は、複数形をも包含する。

【0357】

本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書の開示と矛盾しない範囲で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるいくつかの参考文献は、出発物質の供給源、追加の出発物質、追加の試薬、追加の合成方法、追加の分析方法、追加の生物学的物質、追加の細胞、及び本発明の追加の用途に関する詳細を提供するために、参照のため本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるすべての見出しは、便宜上のものに過ぎない。本明細書中で言及されたすべての特許及び刊行物は、本発明が関係する当業者の技術水準を示しており、個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個々に参照により組み込まれるのと同程度に、参照のため本明細書に組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、これらの出版物又は出願日現在の技術水準を示すためにその全体が参照により本明細書に組み込まれており、この情報は、必要に応じて、先行技術中に存在する具体例を排除するために本明細書において使用することができることが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】