ホーム > 特許ランキング > ＭＥＴＲＯＨＭ ＡＧ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-02
(45)【発行日】2023-08-10
(54)【発明の名称】化学分析法の試料調製用透析セル
(51)【国際特許分類】
G01N 1/34 20060101AFI20230803BHJP
G01N 1/10 20060101ALI20230803BHJP
【ＦＩ】
G01N1/34
G01N1/10 B
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2020507674
(86)(22)【出願日】2018-08-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-10-08
(86)【国際出願番号】 EP2018071821
(87)【国際公開番号】W WO2019030404
(87)【国際公開日】2019-02-14
【審査請求日】2021-06-03
(31)【優先権主張番号】17185845.9
(32)【優先日】2017-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】515090684
【氏名又は名称】メトローム・アクチェンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＴＲＯＨＭ ＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロイブリ，マルクス
(72)【発明者】
【氏名】フレンツェル，ボルフガング
(72)【発明者】
【氏名】マルケビシューテ，インガ
(72)【発明者】
【氏名】アブデルハルデン，ダニエル
【審査官】岩永 寛道
(56)【参考文献】
【文献】米国特許第０４４９１０１１（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１６／００５６０３０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２００２－１２６０７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第０４３１１７８９（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許第０５８６１０９７（ＵＳ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１２／０７３５６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００６－０６１８７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】De Borba, Brian M.，On-line dialysis as a sample preparation technique for ion chromatography，Journal of Chromatography A，2001年，volume 919，p.59-65
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ １／００ － １／４４
Ｂ０１Ｊ ２０／２８１－ ２０／２９２
Ｇ０１Ｎ ３０／００ － ３０／９６
Ｂ０１Ｄ ５３／２２
Ｂ０１Ｄ ６１／００ － ７１／８２
Ｃ０２Ｆ １／４４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学分析法、特にイオンクロマトグラフィ、のための試料調製用透析セル（１）であって、ドナーチャネル（２）と、並行して延びるアクセプタチャネル（３）とを備え、前記ドナーチャネル（２）および前記アクセプタチャネル（３）は、意図された通りに使用される場合の選択的透過性の透析膜（４）によって互いから分離され、かつ具体的には、前記ドナーチャネル（２）内のドナー溶液に溶解した被検質（５）は、前記透析膜（４）を介して、前記アクセプタチャネル（３）内のアクセプタ溶液へ入り込むことができ、前記アクセプタチャネル（３）は、断面平面の領域において、前記アクセプタチャネル（３）と並行して延びる前記ドナーチャネル（２）の対応する単位長さ当たりの容積ＶＤ／Ｌより小さい単位長さ当たりの容積ＶＡ／Ｌを、少なくとも部分的に有し、前記透析セルは、２つのハーフセル（６、７）を備え、これらの間に前記透析膜（４）が配置されることを特徴とし、前記ドナーチャネル（２）および前記アクセプタチャネル（３）は、いずれの場合も、前記ハーフセル（６、７）の一方と前記透析膜（４）との接触面（８、８’）における陥凹部として形成され、
前記アクセプタチャネル（３）の断面は、少なくとも部分的に、前記透析膜（４）とは反対側に面する側面（ｍ）に丸められた角（２９’、２９’’）を有する長方形である、透析セル（１）。
【請求項2】
前記アクセプタチャネル（３）は、その長さの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％で、並行して延びる前記ドナーチャネル（２）の容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有する、請求項１に記載の透析セル（１）。
【請求項3】
前記アクセプタチャネル（３）は、その長さ全体で、並行して延びる前記ドナーチャネル（２）の容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有する、請求項２に記載の透析セル（１）。
【請求項4】
前記アクセプタチャネルは、少なくとも部分的に、０．００５ｍｍ３／ｍｍ～２．０ｍｍ３／ｍｍ、好ましくは０．０２０ｍｍ３／ｍｍ～１．５ｍｍ３／ｍｍ、より好ましくは０．１０ｍｍ３／ｍｍ～１．０ｍｍ３／ｍｍの単位長さ当たりの容積ＶＡ／Ｌを有する、請求項１から３のいずれかに記載の透析セル（１）。
【請求項5】
前記ドナーチャネル（２）は、少なくとも部分的に、０．２５ｍｍ３／ｍｍ～３．５ｍｍ３／ｍｍ、好ましくは０．３０ｍｍ３／ｍｍ～３．０ｍｍ３／ｍｍ、より好ましくは０．３５ｍｍ３／ｍｍ～２．０ｍｍ３／ｍｍの単位長さ当たりの容積ＶＤ／Ｌを有する、請求項１から４のいずれかに記載の透析セル（１）。
【請求項6】
前記透析膜（４）は、０．０１μｍ～１．０μｍ、好ましくは０．０２μｍ～０．５μｍ、より好ましくは０．０５μｍ～０．２μｍの孔径を有する、請求項１から５のいずれかに記載の透析セル（１）。
【請求項7】
前記透析膜（４）は、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネート、混合セルロースエステル、水和セルロースおよび再生セルロースよりなるリストから選択される材料、好ましくは、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネートおよび混合セルロースエステルまたはポリアミドよりなるリストから選択される材料からなる、請求項１から６のいずれかに記載の透析セル（１）。
【請求項8】
前記ドナーチャネル（２）および前記アクセプタチャネル（３）は、直線状、螺旋状または蛇行状である、請求項１から７のいずれかに記載の透析セル（１）。
【請求項9】
前記透析膜（４）により境界をつけられる前記側面の幅（ｗ）の、前記アクセプタチャネル（３）の断面の深さ（ｄＡ）に対する割合は、８０：１～１０：１、好ましくは４０：１～１５：１、特に好ましくは２５：１～２０：１であり、かつ／または、前記丸められた角（２９’、２９’’）は、０．０５～１ｍｍ、好ましくは０．１～０．８ｍｍ、特に好ましくは０．２～０．４ｍｍの曲率半径を有する、請求項１から８のいずれかに記載の透析セル（１）。
【請求項10】
前記アクセプタチャネル（３）内には、少なくとも１つ、好ましくは複数の支持エレメント（３０’、３０’’）が形成され、前記支持エレメントは、前記透析膜（４）を前記透析膜とは反対側に面する前記アクセプタチャネル（３）の前記側面（ｍ）から離間させる、請求項９に記載の透析セル（１）。
【請求項11】
請求項１から１０のいずれかに記載の透析セルを備える、透析プロセスにおける化学分析法、特にクロマトグラフィ、のための試料調製用デバイスであって、ドナー回路は、ドナー液を前記透析セル（１）に運ぶ第１のポンプデバイス（１６）を有し、かつ前記ドナー液を前記透析セル（１）から離して運ぶ第２のポンプデバイス（１６’’）を有し、かつ／または、アクセプタ回路は、アクセプタ液を前記透析セル（１）に運ぶ第１のポンプデバイス（１６’）を有し、かつ前記アクセプタ液を前記透析セルから離して運ぶ第２のポンプデバイス（１６’’’）を有することを特徴とする、デバイス。
【請求項12】
前記ドナー回路の前記第１のポンプデバイス（１６）および前記第２のポンプデバイス（１６’’）は、第１の２チャネルポンプに、好ましくは第１の蠕動式２チャネルポンプに組み合わされ、かつ／または、前記アクセプタ回路の前記第１のポンプデバイス（１６’）および前記第２のポンプデバイス（１６’’’）は、第２の２チャネルポンプに、好ましくは第２の蠕動式２チャネルポンプに組み合わされる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項13】
前記第１および第２の２チャネルポンプは、これらが互いに独立して作動され得るように制御可能である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項14】
アクセプタ溶液の容器（１８）をアクセプタチャネル（３）へ連接する第１の細管（３１）、および／または前記アクセプタチャネル（３）を分析デバイス、特にクロマトグラフィデバイスの注入器（１９）、へ連接する第２の細管（３１’）は、最大０．５ｍｍ、好ましくは最大０．２５ｍｍの直径を有する、請求項１１から１３のいずれかに記載のデバイス。
【請求項15】
特にイオンクロマトグラフィ（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動（ＣＥ）および質量分析（ＭＳ）よりなるリストから選択される、化学分析法における試料調製用の、請求項１から１０のいずれかに記載の透析セル（１）の使用および／または請求項１１から１４のいずれかに記載のデバイスの使用。
【請求項16】
特にイオンクロマトグラフィ（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動（ＣＥ）および質量分析（ＭＳ）よりなるリストから選択される、化学分析法のための試料調製用の、請求項１から９のいずれかに記載の透析セル（１）における、透析膜（４）としての膜の使用。
【請求項17】
－アクセプタ溶液を提供するステップと、－ある一定量の前記アクセプタ溶液を、前記アクセプタチャネル（３）へ、または前記アクセプタチャネル（３）を含むアクセプタ回路へ導入するステップと、
－前記ある一定量の前記アクセプタ溶液を、前記アクセプタチャネル（３）内に、または前記アクセプタチャネル（３）を含む前記アクセプタ回路内に保持するステップと、
－少なくとも１つの被検質（５）を含むドナー溶液を提供するステップと、
－前記ドナー溶液を前記ドナーチャネル（２）に通すステップであって、その結果、前記ドナー溶液内に存在する前記少なくとも１つの被検質（５）は、前記透析膜（４）を介して前記アクセプタ溶液に入るステップと、
を含み、
少なくとも、前記アクセプタ溶液中の前記少なくとも１つの被検質（５）の濃度が、前記ドナー溶液中の前記少なくとも１つの被検質（５）の濃度の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％になるまで、前記ドナーチャネル（２）を介して新しいドナー溶液が導かれる、請求項１５および１６のいずれかに記載の使用。
【請求項18】
前記アクセプタ溶液中の前記少なくとも１つの被検質（５）の濃度が、前記ドナー溶液中の前記少なくとも１つの被検質（５）の濃度の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％になる時点で、次のステップ、すなわち、－前記ドナー溶液を前記ドナーチャネル（２）内に、または前記ドナーチャネルを含むドナー回路内に保持するステップと、
－前記アクセプタ溶液を前記アクセプタチャネル（３）から吐出し、かつ前記アクセプタ溶液を、特にイオンクロマトグラフィデバイス（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ用デバイス（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動デバイス（ＣＥ）および質量分析デバイス（ＭＳ）よりなるリストから選択される、分析デバイスの分析法へ供給するステップと
が実行されることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項19】
前記アクセプタ溶液中の前記少なくとも１つの被検質（５）の濃度が、前記ドナー溶液中の前記少なくとも１つの被検質（５）の濃度の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％になる時点まで、前記ドナーチャネル（２）を介して前記新しいドナー溶液が連続的に導かれる、請求項１７および１８のいずれかに記載の使用。
【請求項20】
請求項１から１０のいずれかに記載の透析セル（１）を備える分析システム、特に、イオンクロマトグラフィシステム（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ用システム（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動システム（ＣＥ）および質量分析システム（ＭＳ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、請求項１の前提部分に記載の化学分析法の試料調製用透析セル、請求項１１の前提部分に記載の試料調製用デバイス、請求項１５に記載の透析セルの使用、および請求項１６に記載の、このような透析セルにおける膜の透析膜としての使用に関する。本発明は、さらに、請求項１の前提部分に記載の透析セルを備える分析システムに関する。
【背景技術】
【0002】
多くの化学分析法では、実際の分析の実行を可能にするために、事前に試料を調製手順にかける必要がある。例えば、イオンクロマトグラフィによる分析のための試料には、分析対象のイオン、すなわち被検質、に加えて、腐食性である、または沈殿物となり得るマトリックス構成物が含まれることが多い。このマトリックス構成物は、分析を困難にする、または不可能にさえすることがある。さらに、ひどく汚染された試料は、分離カラムを損傷したり、その耐用年数を著しく短縮することになる可能性がある。したがって、多くの分析アプリケーションにとって、適切な試料調製手順は、絶対条件である。試料調製ステップは、伝統的に全て手作業で行われてきたが、最近は、所謂インライン試料調製技術が受け入れられるようになってきている。こうした技術は、調製方法の完全自動化を可能にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
例えば、欧州特許出願公開第０８２０８０４Ａ１号明細書は、特にイオンクロマトグラフィに使用されるインライン透析について記述している。この透析方法は、ドナーチャネルと、並行して延びるアクセプタチャネルとを備える透析セルによって実行される。これらの２チャネル間に、選択的透過性の透析膜が配置される。透析は、所謂ストップトフロー透析として実行される。これには、ドナー溶液とも称される液体試料が、ドナーチャネルを通じて継続的に導かれることが含まれる。これと同時に、アクセプタチャネルを通るアクセプタ溶液の流体フローは、ある一定期間に渡って停止される。ドナー溶液とアクセプタ溶液との間の濃度勾配は、ドナー溶液からアクセプタ溶液への被検質の拡散をもたらす。アクセプタ溶液は、濃度平衡が略達成された後に、イオンクロマトグラフィ分離手順へ供給される。
【0004】
アクセプタフローの停止から、典型的にはアクセプタ溶液が透析セルより送られる時点で発生する透析終了までのタイムスパンを、透析時間ｔＤと称する。
【0005】
回収率Ｒは、透析時間ｔＤ終了時点における、アクセプタチャネル内の被検質濃度の、ドナーチャネル内の被検質濃度に対する割合として定義される。回収率Ｒは、典型的には、透析時間ｔＤの増加に伴って完全に単調増加する。
【0006】
平衡時間ｔＡは、アクセプタチャネル内の被検質濃度がドナーチャネル内の被検質濃度に略到達していった時間を指す。この文脈では、平衡時間ｔＡは、透析期間に一致し、この後、アクセプタチャネル内の被検質濃度の相対的変化が初めて２％／分未満となる。
【0007】
上述の技術は、被検質からの粒子だけでなく、コロイド、油成分および大分子も分離する。これにより、具体的にはタンパク質含有試料は、イオンクロマトグラフィによって直に処理されることが可能である。これにより、例えばカレッツ試薬によるタンパク質の析出などの手作業による時間のかかるステップが省かれる。試料が粒子で汚染されていて、フィルタの目詰まりにより濾過手順を適用できない場合でも、インライン透析は、実用的な試料調製手順である。
【0008】
この試料調製技術には、多くの利点があるものの、概して、透析は、分析プロセスの律速段階であるという問題がある。これは、特に、多くの試料を連続して処理するような場合、この方法が試料調製の結果として時間のかかる、かつ費用集約的なものとなるという理由で不利である。さらに、試料がひどく汚染されている場合には、透析膜を介してマトリックス不純物の部分的な破過が発生し得るという問題もある。さらに不利な点は、ストップトフロー透析における試料消費量が比較的多いことにある。
【0009】
米国特許第４，３１１，７８９号明細書および米国特許第４，４９１，０１１号明細書は、上流の透析ユニットへ連接される分析器を開示している。どちらの場合も、透析セルは、複合的な流体培地、具体的には血液がチャネルを通って誘導されるように設計され、このチャネルは、さらに、全体または一部が選択的透過性の膜から形成される流体ガイド、例えば選択透過膜で構成されるファイバまたは細管を含む。アクセプタ溶液は、このさらなる流体ガイドに提供される。アクセプタチャネルの容積が、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを、少なくとも部分的に有する場合、これは、平衡時間に有利な影響を及ぼすことができる。しかしながら、既知の透析セルは、ドナーチャネルとアクセプタチャネルとの間の圧力差を適切に制御することなく作動する。ドナーチャネルおよび／またはアクセプタチャネルにおける圧力勾配は、望ましくない濾過を引き起こす。特に粒子充填マトリックスにおける濾滓の増加は、透析膜の透過性を変える。透過性の変化は、個々の被検質事例でも異なり得る。その結果、平衡時間ｔＡは、予測不可能に影響を受け、よって制御が困難である。
【0010】
したがって、本発明の目的は、従来技術における上述の欠点を克服することにある。より具体的には、本発明の目的は、平衡時間ｔＡを短縮し、而して全体としてより高い試料スループットを達成することにある。さらに、本発明が対処する課題は、試料がひどく汚染されている場合のマトリックスからの被検質除去の向上を達成することにある。さらに、本発明の目的は、制御可能な平衡時間ｔＡ内で信頼性の高い正確な平衡を可能にする、透析による試料調製用のデバイスおよび方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0011】
これらの目的は、請求項１に記載の特徴を有する、化学分析法、特にイオンクロマトグラフィ、のための試料調製用透析セルによって達成される。透析セルは、ドナーチャネルと、並行して延びるアクセプタチャネルとを備える。ドナーチャネルおよびアクセプタチャネルは、意図された通りに使用される場合の選択的透過性の透析膜によって互いから分離される。これは、具体的には、ドナーチャネル内のドナー溶液に溶解した被検質が、透析膜を介して、アクセプタチャネル内のアクセプタ溶液へ入り込めることを意味する。アクセプタチャネルは、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを、少なくとも部分的に有する。
【0012】
透析セルのこのような非対称構造は、平衡時間ｔＡを著しく短縮できることが分かっている。これにより、透析時間ｔＤが短くなり、よって、試料スループットが全体的に高くなり、かつこれに付随して、時間およびコストがめざましく節約される。さらに、より短い透析時間ｔＤは、透析膜が試料マトリックスと接触する時間期間を短縮する。その結果、マトリックス不純物の破過を大幅に減らすことができる。さらに、透析は、明らかに少ない量の試料で実行することが可能である。
【0013】
本発明による透析セルは、２つのハーフセルを備え、これらの間に選択的透過性の透析膜が配置される。ドナーチャネルおよびアクセプタチャネルは、いずれの場合も、ハーフセルの一方と透析膜との接触面における陥凹部として形成される。透析セルのこの構造は、製造面で特にロバストで費用効果が高く、かつ操作および保全の面でユーザフレンドリであることが分かっている。
【0014】
さらに、このような構造の場合、双方のハーフセルの容積は、既知でありかつ一定である。ドナー液またはアクセプタ液を供給しかつ除去する量／流量を適切に選択すれば、ハーフセルの一方における正圧または負圧を回避することが可能である。このような正圧または負圧によって生じる濾過は、拡散の結果として到達されるドナー溶液およびアクセプタ溶液内の被検質の濃度平衡に干渉効果を及ぼし得る。例えば、ドナーチャネル内が正圧であれば、濾過液は、アクセプタチャネルへと通り過ぎる可能性がある。
【0015】
無加圧透析、すなわち透析セル内に圧力勾配のない透析は、変化する培地またはマトリックスに基づくドナー液が透析を受ける場合に特に有利であることが分かる。例えば医療用途での血清の透析および／または分析において存在するような不変のマトリックスの場合、流量、延ては圧力を、相応の努力を伴う経験値に基づいて、結果的に分析値の精度を過度に低下させることなく、適切に調整することができる。これに対して、イオン分析においてよく発生する可変マトリックスの場合、圧力差により、透析時間または平衡時間が制御不能および予測不能となる。
【0016】
圧力の制御は、透析がストップトフロー法で実行される場合にさらに支援される。
本発明の好ましい一実施形態において、アクセプタチャネルは、その長さの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％で、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有する。本発明のさらに好ましい一実施形態において、アクセプタチャネルは、その長さ全体で、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有する。
本発明の好ましい一実施形態において、アクセプタチャネルは、その長さの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％で、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有する。本発明のさらに好ましい一実施形態において、アクセプタチャネルは、その長さ全体で、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有する。
【0017】
アクセプタチャネルは、少なくとも部分的に、０．００５ｍｍ３／ｍｍ～２．０ｍｍ３／ｍｍ、好ましくは０．０２０ｍｍ３／ｍｍ～１．５ｍｍ３／ｍｍ、より好ましくは０．１０ｍｍ３／ｍｍ～１．０ｍｍ３／ｍｍの単位長さ当たりの容積ＶＡ／Ｌを有することが可能である。ドナーチャネルは、少なくとも部分的に、０．２５ｍｍ３／ｍｍ～３．５ｍｍ３／ｍｍ、好ましくは０．３０ｍｍ３／ｍｍ～３．０ｍｍ３／ｍｍ、より好ましくは０．３５ｍｍ３／ｍｍ～２．０ｍｍ３／ｍｍの単位長さ当たりの容積ＶＤ／Ｌを有することが可能である。同時に、ドナーチャネルおよびアクセプタチャネルは、通常、各々が１０ｍｍ～１０００ｍｍ、好ましくは２０ｍｍ～５００ｍｍ、より好ましくは１００ｍｍ～３００ｍｍの長さを有する。
【0018】
ドナーチャネルおよび／またはアクセプタチャネルのこうした寸法は、特にイオンクロマトグラフィ用途において効果的であることが分かっている。第１に、その結果、明らかに短い平衡時間ｔＡを達成することができる。第２に、これらの寸法は、分離カラムへ供給される被検質の物質量が、通常のイオンクロマトグラフィシステムの検出限界内であることを保証する。ドナーチャネルに関して言えば、これらの寸法は、試料が特に粒子でひどく汚染されている場合でも、ドナーチャネルが詰まらないことをさらに保証する。
【0019】
選択的透過性の透析膜は、０．０１μｍ～１．０μｍ、好ましくは０．０２μｍ～０．５μｍ、より好ましくは０．０５μｍ～０．２μｍの孔径を有することが可能である。必要とされる回収率Ｒは、同じ透析膜を有する透析セルの本発明による非対称構造の結果としてより迅速に到達されることから、所与の分析用途用のより微細な孔径の透析膜を、より長い平衡時間ｔＡを受容する必要なく使用することも可能である。その結果、特に試料がひどく汚染されている場合に、被検質からのマトリックスのより良い分離を達成することができる。
【0020】
選択的透過性の透析膜は、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネート、混合セルロースエステル、水和セルロースおよび再生セルロースよりなるリストから選択される材料でなることが可能である。好ましくは、材料は、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネートおよび混合セルロースエステルまたはポリアミドよりなるリストから選択される。これらの膜材料は、具体的には金属カチオンおよび無機アニオンの分離に特に有利であることが分かっている。
【0021】
ドナーチャネルおよびアクセプタチャネルは、直線状、螺旋状または蛇行状であってもよい。これにより、チャネルの長さに対して透析セルの特にコンパクトな設計が可能となる。
【0022】
ドナーチャネルおよび／またはアクセプタチャネルの断面は、円セグメントの形状であってもよく、特に、半円形、半楕円形、正方形または長方形であってもよい。これらのチャネル形状は、ハーフセルの製造およびその性能特性の双方に関して特に有利であることが分かっている。
【0023】
しかしながら、ドナーチャネルの断面が半円形であれば、特に好ましい。半円形の設計は、高分子量の成分、例えば脂肪またはタンパク質が妨げなしに流れることができ、一方で、ドナー溶液が透析膜へと曝露される面積が最大となることを意味する。
【0024】
さらに、アクセプタチャネルの断面は、少なくとも部分的に、透析膜とは反対側に面する側面に丸められた角を有する長方形であれば、特に好ましい。ここで、丸められた角は、透析膜とは反対側のアクセプタチャネルの部分を、透析膜へ付着されるアクセプタチャネルの側面境界へ連接する部分を意味するものと理解される。この部分は、断面が弧状であって、０．０５～１ｍｍ、好ましくは０．１～０．８ｍｍ、特に好ましくは０．２～０．４ｍｍの曲率半径ｒを有する。あるいは、または追加的に、透析膜により境界をつけられる側面の、長方形の深さに対する割合は、好ましくは８０：１～１０：１、特に好ましくは４０：１～１５：１、特に好ましくは２５：１～２０：１である。
【0025】
上述の寸法を選択することにより、アクセプタ液と透析膜との間に大きい接触面があるにも関わらず、ドナー液は、セルの断面当たりで可能な限り最小の容積のアクセプタ液に直面する。言い替えれば、アクセプタチャネルは、並行して延びるドナーチャネルの容積部分ＶＤと比較して最小化される容積ＶＡを有し、これにより、平衡時間ｔＡが短縮される。
【0026】
丸くない角と比較すると、丸められた角は、アクセプタ液の蓄積に起因するセルの汚染を防止する。このような汚染は、典型的には、丸くない角において際立つと思われる、チャネル壁付近で流速が遅くなる結果として生じる。ゆっくり流れるアクセプタ液が蓄積する問題は、選択される曲率半径が小さすぎても発生する。対照的に、選択される曲率半径が大きすぎれば、水溶液内で厚さ０．１５ｍｍまで膨れ上がる可能性もある透析膜がハーフセルの壁および／または陥凹部の底に接触し、よってハーフセルを介する流れを塞ぐ、という危険性がある。したがって、曲率半径は、０．０５～１ｍｍ、好ましくは０．１～０．８ｍｍ、特に好ましくは０．２～０．４ｍｍであることが好適である。
【0027】
さらに、透析セルは、アクセプタチャネル内に少なくとも１つ、好ましくは複数の支持エレメントが形成されるように構成されることが好ましく、これらの支持エレメントは、透析膜を透析膜とは反対側に面するアクセプタチャネルの側面から離間させる。好ましくは、支持エレメントは、アクセプタチャネルの深さに一致する高さを有する。好ましくは、支持エレメントは、円筒対称性であって、支持体上縁の直径は、５～５００μｍ、好ましくは１０～２００μｍ、特に好ましくは３０～６０μｍである。しかしながら、支持体の断面形状は、円筒対称性から外れることもある。好ましくは、支持体の面積、すなわち断面積は、膜側の上縁から減少する。好ましくは、支持エレメントは、アクセプタチャネルの幅に渡って規則的なパターンで配分され、特に好ましくは、アクセプタチャネルの真ん中に支持エレメントの列が配置される。好ましくは、全ての隣接する２つの支持体間の距離、および／または支持体と、直に隣接するチャネル上縁との距離は、常に同じである。
【0028】
少なくとも１つの支持エレメントの機能は、アクセプタ側チャネルの容積が一定に保たれ、よって、例えば透析膜が重力下または圧力下で垂れ下がる結果として、減少されないことにある。原則として、支持エレメントは、例えば透析膜が重力下または圧力下でドナーチャネルの方向へ垂れ下がる結果としてのドナー側の容積減少を防止するために、ドナー側へも取り付けられてもよい。しかしながら、アクセプタチャネルは、本発明によれば、並行して延びるドナーチャネルの容積ＶＤより小さい容積ＶＡを有することから、アクセプタチャネルにおける垂れ下がり作用の相対的効果は、ドナー側より大きく、かつ結果として生じる潜在的な流れの障害がドナー側より激烈である。
【0029】
支持エレメントの形状および数は、第１に、デバイスの安定性が保証されるように、第２に、チャネルを介する流体の流れにおける障害が可能な限り少ないように、さらに、覆われる膜面積が可能な限り小さくなるように選択される。この目的に適するものは、具体的には、円錐台形状、または表面側で凹状に湾曲する支持エレメントである。
【0030】
好ましくは、支持エレメントは、ハーフセルと一体成形される。好ましくは、支持エレメントは、フライス加工、射出成形、ホットスタンピングまたは３Ｄ印刷によって生産される。
【0031】
本発明は、さらに、先に述べたような透析セルを備える、透析プロセスにおける化学分析法、特にクロマトグラフィ、のための試料調製用デバイスを提供し、本デバイスは、ドナー回路が、ドナー液を透析セルに運ぶ第１のポンプデバイスを有し、かつドナー液を透析セルから離して運ぶ第２のポンプデバイスを有することを特徴とする。あるいは、または追加的に、アクセプタ回路は、アクセプタ液を透析セルに運ぶ第１のポンプデバイスを有し、かつアクセプタ液を透析セルから離して運ぶ第２のポンプデバイスを有する。
【0032】
流体回路当たり２つのポンプは、単位時間当たり同量が運搬されるように一度に調整されてもよく、よって、特定のハーフセル、アクセプタハーフセルまたはドナーハーフセルにおける不変圧力を保証することができる。
【0033】
ドナー回路およびアクセプタ回路において、いずれの場合もポンプが１つしか使用されない場合、液体の流入を停止する遮断エレメント、例えばバルブ、が必要とされる。これにより、透析のストップトフロー状態を実現することができる。
【0034】
ドナー回路の第１のポンプデバイスおよび第２のポンプデバイスは、好ましくは２チャネルポンプに、好ましくは蠕動式２チャネルポンプに組み合わされる。あるいは、または追加的に、アクセプタ回路の第１のポンプデバイスおよび第２のポンプデバイスは、好ましくは２チャネルポンプに、好ましくは蠕動式２チャネルポンプに組み合わされる。
【0035】
２チャネルポンプの使用には、ドナー液またはアクセプタ液が同じストローク動作によって運ばれることから、透析セルに供給されるドナー液またはアクセプタ液の量と、透析セルから除去されるドナー液またはアクセプタ液の量とが常に同じであるという利点がある。特定のハーフセルへの液体供給と、特定のハーフセルからの液体除去は、自動的に同期される。
【0036】
第１および第２の蠕動式２チャネルポンプは、これらが互いに独立して作動されるように制御可能であることが特に好ましい。典型的には、透析時間ｔＤの間、第１の蠕動ポンプのみが作動され、その結果、ドナー液体が連続的に流れるのに対し、アクセプタ液は、アクセプタチャネル内に保持される。好ましくは、平衡時間ｔＡの経過後、第１の蠕動ポンプが停止されて第２の蠕動ポンプのみが作動され、その結果、アクセプタ液が流れるのに対し、ドナー液体は、ドナーチャネル内に保持される。
【0037】
こうした制御可能性には、望ましくない濾過をもたらす可能性もある負圧または正圧を、ハーフセルのいずれかにおいて防止できるという利点がある。
【0038】
好ましくは、アクセプタ溶液の容器を好ましくは第２のポンプデバイスを介してアクセプタチャネルへ連接する第１の細管、および／またはアクセプタチャネルを好ましくは第１のポンプデバイスを介して、特にクロマトグラフィカラム上へ注入するための、注入デバイスへ連接する第２の細管は、細管の直径が最大０．５ｍｍ、好ましくは最大０．２５ｍｍであるように設計される。
【0039】
選択される直径は、移送操作中の被検質の拡散を制限するために、小さいものであるべきである。細管に沿った拡散の進行が速すぎれば、達成可能な最大限の回収率Ｒが下がるが、こうした効果は、小径を有する細管の使用により抑制されるべきである。同じ理由で、移送速度も、好ましくは最小化され、延ては、これが小さい細管直径によって促進される。
【0040】
本発明は、特にイオンクロマトグラフィ（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動（ＣＥ）および質量分析（ＭＳ）よりなるリストから選択される、化学分析法における試料調製用の先に述べたような透析セルの使用をさらに提供する。
【0041】
本発明は、さらなる態様において、特にイオンクロマトグラフィ（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動（ＣＥ）および質量分析（ＭＳ）よりなるリストから選択される、化学分析法のための試料調製用の先に述べたような透析セルにおける、透析膜としての膜の使用を規定する。
【0042】
しかしながら、本発明の文脈においては、ＩＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣ－ＭＳまたはＣＥ－ＭＳなどのカップリング技術も使用可能であることは、自明である。
【0043】
上述の２つの使用は、
－アクセプタ溶液を提供するステップと、
－ある一定量のアクセプタ溶液を、アクセプタチャネルへ、またはアクセプタチャネルを含むアクセプタ回路へ導入するステップと、
－ある一定量のアクセプタ溶液を、アクセプタチャネル内に、またはアクセプタチャネルを含むアクセプタ回路内に保持するステップと、
－少なくとも１つの被検質を含むドナー溶液を提供するステップと、
－ドナー溶液をドナーチャネルに通すステップであって、その結果、ドナー溶液内に存在する少なくとも１つの被検質は、透析膜を介してアクセプタ溶液に入るステップと、
を含む。
－アクセプタ溶液を提供するステップと、
－ある一定量のアクセプタ溶液を、アクセプタチャネルへ、またはアクセプタチャネルを含むアクセプタ回路へ導入するステップと、
－ある一定量のアクセプタ溶液を、アクセプタチャネル内に、またはアクセプタチャネルを含むアクセプタ回路内に保持するステップと、
－少なくとも１つの被検質を含むドナー溶液を提供するステップと、
－ドナー溶液をドナーチャネルに通すステップであって、その結果、ドナー溶液内に存在する少なくとも１つの被検質は、透析膜を介してアクセプタ溶液に入るステップと、
を含む。
【0044】
このプロセスでは、少なくともアクセプタ溶液中の少なくとも１つの被検質の濃度が、ドナー溶液中の少なくとも１つの被検質の濃度の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％になるまで、ドナーチャネルを介して新しいドナー溶液が導かれる。
【0045】
アクセプタ溶液中の被検質の濃度が既定の閾値に達すると、この時点で、次のステップ、すなわち、
－ドナー溶液をドナーチャネル（２）内に、またはドナーチャネルを含むドナー回路内に保持するステップと、
－アクセプタ溶液を吐出し、かつアクセプタ溶液を、特にイオンクロマトグラフィデバイス（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ用デバイス（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動デバイス（ＣＥ）および質量分析デバイス（ＭＳ）よりなるリストから選択される、分析デバイスへ供給するステップと
が実行される。
－ドナー溶液をドナーチャネル（２）内に、またはドナーチャネルを含むドナー回路内に保持するステップと、
－アクセプタ溶液を吐出し、かつアクセプタ溶液を、特にイオンクロマトグラフィデバイス（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ用デバイス（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動デバイス（ＣＥ）および質量分析デバイス（ＭＳ）よりなるリストから選択される、分析デバイスへ供給するステップと
が実行される。
【0046】
アクセプタ溶液を吐出しながら、ドナー溶液をドナーチャネル（２）内またはドナーチャネルを含むドナー回路内に保持することには、アクセプタ溶液を分析デバイスへ移送する間でさえ、例えば、ドナー回路およびアクセプタ回路に各々位置づけられるポンプの非同期スイッチングの帰結としての、ドナーチャネルとアクセプタチャネルとの間の圧力差がない、という利点がある。これにより、達成される平衡を歪める可能性もある望ましくない濾過の不在が保証される。
【0047】
このプロセスでは、ドナーチャネルを介して新しいドナー溶液を連続的に導くことができる。ドナーチャネルを介するドナー溶液の流量は、０．０１ｍｌ／分～１０．０ｍｌ／分、好ましくは０．０５ｍｌ／分～５．０ｍｌ／分、好ましくは０．１０ｍｌ／分～１．０ｍｌ／分の範囲内であってもよい。これらの流量は、こうした透析において習慣的に観察される質量移動の速度に対して効果的であることが分かっている。
【0048】
本発明は、先に述べたような透析セルを備える分析システム、特に、イオンクロマトグラフィシステム（ＩＣ）、高速液体クロマトグラフィ用システム（ＨＰＬＣ）、キャピラリ電気泳動システム（ＣＥ）および質量分析システム（ＭＳ）またはこのようなシステムの組合せよりなるリストから選択されるシステム、をさらに提供する。
【0049】
本発明のさらなる利点および個々の特徴は、例示的な実施形態に関する以下の説明および図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】本発明による透析セルの分解斜視図である。
【図2】従来技術による透析セルの断面図である。
【図3】本発明による透析セルの断面図である。
【図4】本発明による透析セルを備えるイオンクロマトグラフィシステム（ＩＣ）を示す図である。
【図5】アクセプタチャネルの容積ＶＡが回収率Ｒに与える影響を示す図である。
【図6】リグニンの破過に関する、本発明による透析セルと従来技術によるこうした透析セルとの比較を示す図である。
【図7】リグニンの破過に関する、本発明による透析セルと従来技術によるこうした透析セルとの比較を示す図である。
【図8】本発明による透析セルを用いる試料処理の例を示す図である。
【図9】本発明による透析セルを用いる試料処理の例を示す図である。
【図10】本発明による透析セルの、支持エレメントのないアクセプタチャネルの断面図である。
【図11】本発明による透析セルの、支持エレメントを有するアクセプタチャネルの断面図である。
【図12】本発明による透析セルのアクセプタチャネルの斜視図である。
【図13】本発明による、支持エレメントを有する透析セルの２つのハーフセルの代替配置の断面図である。
【図14】本発明による、支持エレメントを有する透析セルの２つのハーフセルの代替配置の断面図である。
【図15】透析プロセスにおける、化学分析法の試料調製用デバイスの略図である。
【発明を実施するための形態】
【0051】
図１から明らかであるように、本発明による透析セル１の一実施形態は、２つのハーフセル６および７からなり、これらの間に、選択的透過性の透析膜４が配置される。ハーフセル６および７は各々、その透析膜４との接触面８、８’上に、各々ドナーチャネル２およびアクセプタチャネル３を形成する螺旋状の陥凹部を有する。ドナーチャネル２は、供給ライン９へ連接され、試料は、供給ライン９を介して供給されることが可能である。さらに、ドナーチャネル２は、吐出ライン１０へ連接され、これによって試料は、透析セル１を通過した後に吐き出されることが可能であり、かつ通常は、廃棄ポイント１７へ供給されることが可能である。アクセプタチャネル３も同じく、供給ライン１１および吐出ライン１２へ連接される。アクセプタチャネル３の供給ライン１１および吐出ライン１２は、一体化されてアクセプタ回路を形成してもよい。ドナーチャネル２を介して導かれる試料溶液は、本明細書では象徴的に金属イオン５として描いている少なくとも１つの被検質を含み、かつ本明細書では象徴的にタンパク質１３として描いているマトリックス分子も含む。金属イオン５は、選択的透過性の透析膜４を通り越すことができる（矢印参照）のに対して、タンパク質１３は、くい止められる。その結果、例えばイオンクロマトグラフィで、金属イオン５を含有する試料の処理が可能である。
【0052】
図２は、従来技術による同種の透析セルの断面を示す。ドナーチャネル２およびアクセプタチャネル３は、同じ幅ｗを有することが分かる。さらに、ドナーチャネルの深さｄＤも、アクセプタチャネルの深さｄＡと同じである。対照的に、図３は、本発明による透析セルの断面を示し、この断面は図２に対応する。ドナーチャネル２およびアクセプタチャネル３は、共に、なおも幅ｗを有する。また、ドナーチャネルの深さｄＤも、図２の例と同じである。しかしながら、アクセプタチャネルは、低減された深さｄＡを有する。したがって、アクセプタチャネル３が、断面平面の領域において、ドナーチャネル２の対応する単位長さ当たりの容積ＶＤ／Ｌより小さい単位長さ当たりの容積ＶＡ／Ｌを有することは、自明である。
【0053】
図４は、本発明による透析セル１を備えるクロマトグラフィシステム１４を示す。このシステム１４において、本明細書ではドナー溶液とも称する試料溶液が、試料容器１５に提供される。ドナー溶液は、ポンプ１６により、透析セル１の第１のハーフセル６を介して圧送され、次いで、廃棄目的で収集容器１７内に収集される。アクセプタ溶液は、アクセプタ容器１８に提供され、さらなるポンプ１６’により、透析セル１の第２のハーフセル７を介して圧送される。過剰なアクセプタ溶液も同様に、廃棄目的で収集容器１７’内に収集される。既に先で解明したように、所謂ストップトフロー透析は、ハーフセル６を介する、本明細書においてドナーフローとも称するドナー溶液の流れを継続しながら、ハーフセル７を介する、本明細書においてアクセプタフローとも称するアクセプタ溶液の流れを停止することによって実行される。これは、ハーフセル７内のアクセプタ溶液が、ハーフセル６内のドナー溶液中の被検質の所望される最小の濃度比率を有するまで保持される。このような最小比率は、例えば、９０％、９５％または９９％であってもよい。
【0054】
透析が実行された後は、注入バルブ１９を切り替えることができ、その結果、被検質がクロマトグラフィカラム２０へ供給される。被検質がクロマトグラフィカラム２０へ供給される間、ドナーフローは、停止される。クロマトグラフィシステム１４の実際のクロマトグラフィ部は、ここではかなり単純化して描かれている。溶離液は、溶離液容器２１内に提供され、ポンプ１６’’’’、特に高圧ポンプ、により、注入バルブ１９から分離カラム２０を介して圧送される。検出器２２による検出が実行された後、イオンクロマトグラフィにより分離された試料は、同様に、廃棄目的で収集容器１７’’に収集される。しかしながら、本発明の文脈においては、所謂タンデム技術、例えば電気伝導度検出器と質量分析計（ＭＳ）とのカップリング、も実現可能であることは、自明である。
【0055】
図５は、回収率Ｒに対するアクセプタチャネルの容積ＶＡの影響を示す。棒線２３、２３’、２３’’、２３’’’は各々、塩化物の観測値を表すのに対して、棒線２４、２４’、２４’’、２４’’’は、硫酸塩のデータを表す。描かれている値は各々、２分間の透析時間ｔＤ後の回収率Ｒを示す。全ての測定に、深さ５１５μｍおよび容積ＶＤ２４０μｌのドナーチャネルを用いた。試験したのは、容積ＶＡが２４０μｌ、１３５μｌ、９３μｌおよび６１μｌのアクセプタチャネルである。透析時間ｔＤが同じままで、回収率Ｒは、アクセプタチャネルの容積ＶＡの減少とともに高くなることが分かる。
【0056】
図６および図７は、マトリックス分子の破過に関する、本発明による透析セルと従来技術によるこうした透析セルとの比較を示す。これに関して、２５ｍｇ／ｌのリグニン濃度を有する試料を調製した。リグニン濃度は、ＵＶ検出器を用いて、２７４ｎｍの波長で決定した。グラフ２７は、５１５μｍのドナーチャネル深さおよびアクセプタチャネル深さ、２４０μｌのドナーチャネル容積ＶＤおよびアクセプタチャネル容積ＶＡおよび孔径０．２μｍの酢酸セルロース膜を有する対称透析セルの場合の、リグニンの破過率Ｂを透析時間ｔＤの関数として示している。４分の透析時間ｔＤを過ぎると、破過率Ｂが７０％を超えることは、明らかである。これに対して、グラフ２８が示すように、５１５μｍのドナーチャネル深さ、２４０μｌのドナーチャネル容積ＶＤ、５１５μｍのアクセプタチャネル深さ、９０μｌのアクセプタチャネル容積ＶＡおよび孔径０．１μｍのポリカーボネート膜を有する非対称透析セルの場合の破過率Ｂは、透析期間を通じて増加速度がかなり遅く、１０分の透析時間ｔＤを以てしても正確に１０％の値にしか到達しない。
【0057】
図７は、図６に示す透析構成の場合の、硝酸塩の回収率Ｒを透析時間ｔＤの関数として示している。グラフ２９および３０は、各々図６のグラフ２７および２８に対応する硝酸塩の回収率Ｒを示している。図７からは、図６に示すような、微細孔の膜を用いる非対称透析の場合の低減されたマトリックス破過は、平衡時間ｔＡが粗い孔の膜を用いる対称透析の場合より微細孔膜を用いる非対称透析の場合で短い場合であっても存在することが明らかである。
【0058】
【0059】
以下、図８および図９により、本発明による透析セル１のアプリケーション例について述べる。具体的にはＢｒｉｔｚｅｒ Ｋｉｒｃｈｔｅｉｃｈ社（ドイツ、ベルリン所在）製の水試料の硝酸塩および硫酸塩含有量について解明した。この場合の懸念は、富栄養化の兆候を示しかつ腐植含有量の高い表面水である。合計５つの水試料を採集し、イオンクロマトグラフィによって前述のアニオンの濃度を測定した。試料調製を、ストップトフロー透析によって実行した。
【0060】
利用したのは、共に図１に示す構造に対応する構造を有する２つの異なる透析セルである。第１の透析セルは、従来技術から知られる透析セルであって、ドナーチャネルおよびアクセプタチャネルが共に深さ５１５μｍ、および各々容積ＶＡおよびＶＤ２４０μｌであった。第２の透析セルは、本発明による透析セルであって、ドナーチャネルは、同様に深さ５１５μｍおよび容積ＶＤ２４０μｌであった。アクセプタチャネルは、深さが僅か２１０μｍ、容積ＶＡ９０μｌであった。
【0061】
いずれの場合も、混合セルロースエステルで構成されかつ０．０５μｍの孔径を有する膜（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）を用いた。小さい孔径に起因して、この膜は、潜在的な干渉物質、特に例えばフミンまたはリグニンなどの高分子物質、に対する高レベルの保留性を特徴とする。
【0062】
図８および図９に示すように、硝酸塩および硫酸塩の双方に必要な透析時間ｔＤを予備実験として決定した。この目的に沿って、濃度５ｍｇ／ｌの標準溶液を調製し、各イオンについて透析した。図８は、アニオン性硝酸塩に関する結果を示す。グラフ２５は、２４０μｌの容積ＶＡを有するアクセプタチャネルの回収率Ｒを表す。グラフ２６は、９０μｌの容積ＶＡを有するアクセプタチャネルの対応する回収率Ｒを表す。非対称透析セルの場合、硝酸塩に関しては、透析時間ｔＤが２分であっても９０％を超える回収率Ｒが存在することが分かる。これに対して、対称透析セルの場合、この値は、６分を超える透析時間ｔＤでようやく達成可能である。図９は、アニオン性硫酸塩に関する同様の図を示す。本図では、非対称透析セルを用いれば、９０％の回収率Ｒが約５分の透析時間ｔＤで達成されるのに対して、対称セル構造の場合には、１５分を超える透析時間ｔＤでようやく対応する値を達成できることが分かる。次表は、硝酸塩および硫酸塩、および他のアニオンに関するこれらの予備実験の結果をまとめたものである。
【0063】
【表1】
【0064】
上の表から分かるように、非対称透析セル１では、試験した全てのアニオンについて、より短い透析時間ｔＤを達成することが可能であった。達成された回収率Ｒについては、対称透析セルと同じ範囲にあり、またはこれを上回ることが多かった。さらに、基本的には、透析セルの非対称構造で、試料消費量を削減することが可能であった。
【0065】
次表は、上述の表面水分析の硝酸塩および硫酸塩の含有量をまとめたものである。
【0066】
【表2】
【0067】
個別試料の濃度値の他に、濃度の相対標準偏差（ＲＳＤ）が追加して報告されている。
要約すると、非対称構造を有する本発明による透析セル１を使用すれば、明らかに短縮された透析時間ｔＤ、延てはより高い試料スループットを達成可能であると述べることができる。さらに、このような透析セル１を用いれば、必要な試料の量を少なくとも２分の１に減らせることが確定された。さらに、マトリックスが透析膜４と接触している時間が短いことにより、マトリックス構成物の望ましくない破過、およびこれに付随するイオンクロマトグラフィシステムへの悪影響が減少する。
要約すると、非対称構造を有する本発明による透析セル１を使用すれば、明らかに短縮された透析時間ｔＤ、延てはより高い試料スループットを達成可能であると述べることができる。さらに、このような透析セル１を用いれば、必要な試料の量を少なくとも２分の１に減らせることが確定された。さらに、マトリックスが透析膜４と接触している時間が短いことにより、マトリックス構成物の望ましくない破過、およびこれに付随するイオンクロマトグラフィシステムへの悪影響が減少する。
【0068】
図１０は、アクセプタチャネル３を含む、本発明によるアクセプタハーフセル７の断面を示す。アクセプタチャネル７を介する断面は、膜とは反対側に面する側面ｍ上に丸められた角２９’、２９’’を有する長方形として形成される。図示されている、膜４により境界をつけられる側面の幅ｗの、断面で示される長方形の深さｄＡに対する割合は、縮尺通りではない。これは、曲率半径ｒについても同じである。本発明によれば、膜により境界をつけられる側面の幅ｗの、断面で示される長方形の深さｄＡに対する割合は、８０：１～１０：１、特に好ましくは４０：１～１５：１、極めて好ましくは２５：１～２０：１である。透析膜に対向するアクセプタチャネル３の部分ｍを、透析膜に付着されるアクセプタチャネル３の側面境界へ連接する弧状部分の曲率半径は、０．０５～１ｍｍであり、好ましくは０．１～０．８ｍｍ、特に好ましくは０．２～０．４ｍｍである。図示されているチャネル構成は、部分当たりの流体容積の、同じ部分における膜４との接触面に対する割合を最小限に抑える。さらに、流体の流れの間に防止されるものは、膜４とは反対向きの断面の角２９’、２９’’におけるアクセプタ溶液の堆積である。
【0069】
図１１は、内部に複数の支持エレメント３０’、３０’’が取り付けられたアクセプタチャネル３を含む、本発明によるアクセプタハーフセル７の断面を示し、これらの支持エレメントは、膜４を膜とは反対側に面するアクセプタチャネル３の側面ｍから離間させる。支持エレメント３０’、３０’’の高さｄＡは、アクセプタチャネル３の深さに対応する。この場合の支持エレメントは、流体の流れを可能な限り妨害せず、同時に、膜４へ可能な限り堅固な支持を提供するように、胴部がくびれた円筒として設計される。膜に向かってサイズが広がることで、円錐状に先細る円筒端または円錐設計の支持エレメント３０’、３０’’によって膜４が穿孔される危険性が減る。
【0070】
図１２は、アクセプタチャネル３を含む、本発明によるアクセプタハーフセル７の斜視図を示す。この場合、支持エレメントは、凹状に湾曲した円錐形状である。支持エレメント３０’、３０’’は、アクセプタチャネル３と一体成形されている。支持エレメント３０’、３０’’は、アクセプタチャネル３の幅ｗの中央に配列される。各々隣接する２つの支持エレメント間の距離は、チャネルの長さに渡って一定である。アクセプタ溶液の供給ライン１１も、図示されている。支持エレメント３０’は、膜４（不図示）がアクセプタチャネル３の壁および／または基部に、またさらに具体的には供給ライン１１の開口にもたれることを防止するために、供給ライン１１の近くに存在する。
【0071】
図１３および図１４は各々、いずれの場合も支持エレメント３０’、３０’’を伴って組み立てられた状態における、いずれの場合も本発明による透析セルの２つのハーフセル配置の断面を示す。図１３において、ドナーチャネル２を備えるドナーハーフセル６は、断面が半円を示すように設計されている。アクセプタチャネル３を備えるアクセプタセル７は、図１０～図１２に関して既に述べたように設計される。図１４において、支持エレメント３０’、３０’’は、ドナーチャネル２およびアクセプタチャネル３の双方に形成されている。好ましくはないものの、これも本発明の一部である。
【0072】
図１５は、透析プロセスにおける、化学分析法の試料調製用デバイスを示す略図である。図４と同様に、本システムは、本発明による透析セル１を含む。試料容器１５内のドナー溶液は、ポンプ１６により、透析セル１の第１のハーフセルを介して圧送され、次いで、ポンプ１６’’を介して収集容器１７へ導かれる。アクセプタ容器１８内のアクセプタ溶液は、さらなるポンプ１６’により、透析セル１の第２のハーフセルを介して圧送される。過剰なアクセプタ溶液も同様に、廃棄目的で収集容器１７’内に収集される。アクセプタ溶液の収集容器１７’への送りは、ポンプ１６’’’によってさらに駆動される。
【0073】
ストップトフロー法は、図４に関連して説明した方式に対応する。さらに、本システムは、過剰なアクセプタ溶液が収集容器１７’へ供給される間、または既定の被検質濃度を含むアクセプタ溶液が分析法に供給される間のいずれかで、ドナー回路内の流れが停止されるように構成される。
【0074】
これにより、透析セル１の２つのハーフセルのうちで、常に最大１つは流れを呈することが保証される。言い替えれば、一方のポンプ１６、１６’’、他方のポンプ１６’および１６’’’が交互に作動される。透析時間ｔＤの間は、ドナー回路のポンプのみが動作され、透析時間ｔＤが経過すると、アクセプタ回路のポンプのみが作動される。
【0075】
注入バルブ１９の切り替えにより、アクセプタ液が収集容器１７’へ供給されるか、クロマトグラフィカラム２０へ供給されるかが決定される。クロマトグラフィシステムの実際のクロマトグラフィ部は、溶離液容器２１および高圧ポンプ１６’’’’に加えて、溶離液脱気装置３３を含んでもよい。検出器２２における検出の前に、クロマトグラフィで分離された試料は、少なくとも１つのサプレッサモジュール３２を通過してもよい。
【0076】
図示していないが、ポンプ１６およびポンプ１６’’が２チャネルポンプ、好ましくは蠕動式２チャネルポンプに組み合わされることも、本発明の一部である。これにより、ドナーハーフセルへの／からのドナー液の流入および流出が、同じストローク動作によって決定され、かつ結果として同期されることが保証される。あるいは、または追加的に、アクセプタ回路のポンプ１６’および１６’’’は、２チャネルポンプとして、特に蠕動式２チャネルポンプとして設計されることが可能であり、その結果、アクセプタハーフセルへの／からのアクセプタ液の流入および流出は、同じストローク動作によって決定され、かつ結果として同期される。このような実施形態により、個々のハーフセル内の圧力変動が防止される。
【0077】
さらに、アクセプタ溶液容器１８をポンプ１６’を介してアクセプタハーフセルへ連接する細管３１、およびアクセプタハーフセルを注入バルブ１９へ連接する第２の細管３１’が、細管の直径が最大０．５ｍｍであるように設計されることも、本発明の一部である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】