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7324930カルバメート置換スチリルスルホン類化合物及びその製造方法ならびにその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-02
(45)【発行日】2023-08-10
(54)【発明の名称】カルバメート置換スチリルスルホン類化合物及びその製造方法ならびにその使用
(51)【国際特許分類】
C07C 317/18 20060101AFI20230803BHJP
C07D 213/64 20060101ALI20230803BHJP
C07D 333/36 20060101ALI20230803BHJP
C07D 307/10 20060101ALI20230803BHJP
C07D 295/205 20060101ALI20230803BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20230803BHJP
A61P 17/18 20060101ALI20230803BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230803BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230803BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/27 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/695 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/4402 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/341 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20230803BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20230803BHJP
C07C 315/04 20060101ALI20230803BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20230803BHJP
【ＦＩ】
C07C317/18 CSP
C07D213/64
C07D333/36
C07D307/10
C07D295/205
A61P39/06
A61P17/18
A61P29/00
A61P25/00
A61P25/16
A61K31/27
A61K31/695
A61K31/4402
A61K31/381
A61K31/341
A61K31/40
A61K31/495
C07C315/04
C07F7/18 U
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2022503475
(86)(22)【出願日】2019-07-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-21
(86)【国際出願番号】 CN2019096502
(87)【国際公開番号】W WO2021007840
(87)【国際公開日】2021-01-21
【審査請求日】2022-03-17
(73)【特許権者】
【識別番号】522022708
【氏名又は名称】フアシアシェンシェン ファーマシューティカル ベイジン カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100165157
【弁理士】
【氏名又は名称】芝 哲央
(74)【代理人】
【識別番号】100205659
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 拓也
(74)【代理人】
【識別番号】100126000
【弁理士】
【氏名又は名称】岩池 満
(74)【代理人】
【識別番号】100185269
【弁理士】
【氏名又は名称】小菅 一弘
(72)【発明者】
【氏名】ルー シンアン
(72)【発明者】
【氏名】リュウ ジュンイー
(72)【発明者】
【氏名】チョウ ショウシン
(72)【発明者】
【氏名】アオ シアン
(72)【発明者】
【氏名】マー ジーチョン
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】特開２００４－１０７３２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４２３０７７０（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３９３６６３７（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｆ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（式（Ｉ）中、
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基；－ＯＳｉ（Ｒ６）３；及び－ＯＨから選ばれる。
Ｗは、無置換もしくは１～３個ハロゲン元素、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基である。
各々のＲは、独立してハロゲン元素；ニトロ基；－ＯＲ７；－Ｎ（Ｒ４）２；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基又はＣ５－９ヘテロアリール基から選ばれる。
ｎは、０～５の整数である。
ただし、
各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキルアシル基又はＣ７－１０アリールアシル基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基から選ばれる。或いは、２つのＲ３は、それらと連結する窒素原子とともに、無置換もしくは１～２個のＲ６により置換されている５～７員窒素含有飽和ヘテロ環基（例えば、１－ピロリジニル基、１－ピペリジル基、４－モルホリニル基又は１－ピペラジニル基）を形成する。
各々のＲ４は、独立して－Ｈ又はＣ１－６飽和アルキル基である。
各々のＲ５は、独立して－Ｈ、Ｃ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基とＣ５－９ヘテロアリール基から選ばれる。
各々のＲ６は、独立して無置換もしくは１－６個のハロゲン元素により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とＣ６－８アリール基から選ばれる。
各々のＲ７は、独立してＨ；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、Ｎ（Ｒ４）２又はＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキルアシル基又はＣ７－１０アリールアシル基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基；Ｓｉ（Ｒ６）３から選ばれる。）
【請求項2】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素又はＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基；無置換もしくは－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基；及び－ＯＳｉ（Ｒ６）３から選ばれる。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立してカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（５－メチル－２－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メトキシフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メチルアミノフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－クロロフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ブロモフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ヨードフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－チエニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－フリルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－メタンスルホニルカルバモイルオキシ基とＮ－メチル－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニルカルバモイルオキシ基からなる群より選ばれる。
Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立してカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（５－メチル－２－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メトキシフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メチルアミノフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－クロロフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ブロモフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ヨードフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－チエニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－フリルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－メタンスルホニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニルカルバモイルオキシ基からなる群より選択され、或いは、独立してメトキシ基、エトキシ基、ｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，３－ジブロモブトキシ基、２－メトキシエトキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、メトキシアセトキシ基、４－メトキシブチリルオキシ基、３－アミノプロピオニルオキシ基、２－アミノプロピオニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリメチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、クロロメチル（ジメチル）シロキシ基及びジメトキシ（フェニル）シロキシ基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｗは、無置換もしくは１～２個のハロゲン元素、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基であり、より好ましくは、Ｗは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｂｒ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＮＯ２）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＯ２）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＯ２）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
各々のＲは、独立してハロゲン元素；ニトロ基；－ＯＲ７；－Ｎ（Ｒ４）２及び無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基から選ばれ、より好ましくは、各々のＲは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ－ブトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２－メチルアミノエトキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメトキシ基、アリルオキシ基、フェノキシ基、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、トリメチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、クロロメチル（ジメチル）シロキシ基、ジメトキシ（フェニル）シロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－ニトロフェニル基と３，４－ジメトキシフェニル基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
ｎは、０～３の整数である。好ましくは、各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素又はＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基；無置換もしくは－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基；及び－ＯＳｉ（Ｒ６）３から選ばれる。Ｗは、無置換もしくは１－２個のハロゲン元素、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基である。
各々のＲは、独立してハロゲン元素；ニトロ基；－ＯＲ７；－Ｎ（Ｒ４）２；及び無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基から選ばれる。
ｎは、０～３の整数である。
ただし、各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基から選ばれる。
好ましくは、以下の化合物からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【請求項7】
ａ） 一般式（ＩＩ）で表される化合物とトリホスゲンを塩基性条件下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成するステップと、【化24】
【化25】
ただし、ＲａとＲｂのうちの少なくとも一方は、独立して－ＯＨである。ＲａとＲｂのうちの他方は、独立して－ＯＨ；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基；－ＯＳｉ（Ｒ６）３から選ばれる。
ＲｃとＲｄのうちの少なくとも一方は、独立して、－ＯＣＯＣｌである。ＲｃとＲｄのうちの他方は、独立して－ＯＣＯＣｌ；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基；無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基；－ＯＳｉ（Ｒ６）３；－ＯＨから選ばれる。
ただし、Ｗ、Ｒ、ｎとＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の定義は、請求項１ないし６のいずれか一項の通りである。
好ましくは、ステップａ）で使用される塩基は、中アルカリ性または弱アルカリ性の無機塩基または有機塩基である。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸セシウムからなる群より選ばれる１種又は複数種である。前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロウンデカン－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－５－エン）及びＭＴＢＤ（７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカン－５－エン）からなる群より選ばれる。
好ましくは、ステップｂ）において、塩基を使用しなくてもよい。塩基を使用する場合、前記塩基は、中アルカリ性または弱アルカリ性の無機塩基または有機塩基である。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸セシウムからなる群より選ばれる１種又は複数種である。前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロウンデカン－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－５－エン）及びＭＴＢＤ（７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカン－５－エン）からなる群より選ばれる。
【請求項8】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬用担体を含む、薬物組成物。
【請求項9】
抗酸化、抗炎症、抗神経コリナーゼ又は神経保護の薬物の調製における請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項８に記載の薬物組成物の使用。
【請求項10】
パーキンソン病の治療及び／又は予防する薬物における請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項８に記載の薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学の技術分野に属し、具体的にカルバメート置換スチリルスルホン類化合物及びその製造方法ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
パーキンソン病は、臨床上よく見られる中枢神経系変性疾患であり、主に６５歳以上の中年者、高齢者が患い、年齢の上昇に伴って発症率が年々高まる傾向にあり、中国では６５歳以上の者の罹病率が約１．７％である。パーキンソン病が、複数種の要素により引き起こされ、従来の研究では、その危険要素が年齢要素、遺伝要素、環境要素などを含み、発症の機序が主に脳脊髄液生物学、ｐ３８経路、酸化ストレス、免疫炎症反応及び神経経路異常などに関連すると考えられている。
【0003】
脳脊髄液生物学の観点から、パーキンソン病患者の脳脊髄液内で選択的にリン酸化されたα－シヌクレイン（ｐ－α－ｓ）が非パーキンソン病患者より遥かに高く、多くの研究により、ｐ－α－ｓが参与して形成されたレビー小体は、パーキンソン病の主な病理学的な特徴の１つであることが見い出された。さらに、パーキンソン病マウスモデルのドパミン作動性ニューロンのマーカーであるチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）の含有量が正常対照群より顕著に低いことが見い出された。
【0004】
パーキンソン病を引き起こす主な機序は、黒質内のドパミン神経細胞のアポトーシスである。ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）は、各種の刺激による神経細胞のアポトーシスの強力なエフェクターである。ｐ３８ ＭＡＰＫは、脱リン酸化状態では非活性である。細胞が各種の刺激を受けると、ＭＫＫ３及びＭＫＫ６遺伝子はｐ３８ ＭＡＰＫのリン酸化を迅速に媒介してｐｐ３８を形成させることにより、複数のルート及び制御方式により炎症反応、細胞の分化、細胞周期停止、細胞のアポトーシス等を誘発し得る。パーキンソン病患者に対して死体検査を行うと、脳組織内にｐｐ３８が発見され、パーキンソン病動物モデル及び細胞モデルにおいてもｐｐ３８活性型が発見され、ｐｐ３８が主に神経炎症反応及びニューロンアポトーシスの誘発によってパーキンソン病の進行過程に参与することを示す証拠が多くなりつつある。
【0005】
酸化ストレス説は、パーキンソン病の機序の研究において重要であり、遅発性神経損傷及び蓄積性神経損傷をよく解釈することができる。酸化ストレスとは、生体が各種の有害刺激を受けるとき、体内で高活性分子、例えば活性酸素ラジカル及び活性窒素ラジカルを過剰に生成し、酸化の程度が酸化物消去の程度を上回り、酸化系と抗酸化系のバランスが崩れ、組織が損傷することを指す。パーキンソン患者に対する死体検査により、黒質中、幾つかの酸化により損傷したマーカーが顕著に増加し、また、抗酸化物の作用を有する還元型グルタチオンレベルが３０～６０％低下したことがわかった。第ＩＩ相解毒酵素は、内在性の保護性タンパク質であり、ラジカルから非毒性生成物への転化を促進すること、及びその水溶性を増加させることにより、ラジカルの消去に寄与して保護作用を発揮し得る。第ＩＩ相解毒酵素は、ヘムオキシゲナーゼ－１（ＨＯ－１）、グルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット（ＧＣＬＣ）などを含み、大量の研究により、それらがパーキンソン病において神経保護作用を有することが明らかにされている。
【0006】
神経炎症は諸刃の剣である。一方、正常の場合、ミクログリア細胞及びアストロサイト細胞が中枢神経系正常組織の定常状態を維持している。他方、それらが炎症因子を過剰に生成した場合、これらの炎症因子がそれぞれ各自の毒性を強め、最後にニューロンの損傷、変性ひいては死亡を引き起こす。ミクログリア細胞は、脳内で防御反応を実施する主なイン・サイチュ免疫細胞であり、活性化されたミクログリア細胞は異なる表面抗原、例えばＣＤ１１ｂなどを発現し、活性化されたミクログリア細胞は、複数のルートによりドパミン作動性ニューロンを損傷し得る。アストロサイト細胞は、中枢神経系内で最も数が多く、最も広く分布し、最も体積が大きいグリア細胞であり、その特異性マーカーがグリア繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）であり、活性化されたアストロサイト細胞は、複数のルートによりドパミン作動性ニューロンを損傷し得る。
【0007】
多くの研究では、パーキンソン病は、典型的に化学の神経伝達物質異常による神経変性疾患であり、黒質線条体系のドパミン作動性ニューロンの減少を主な病理学の特徴とし、パーキンソン病患者の前頭葉、側頭葉、頭頂葉及び右側海馬等の皮質中のコリントランスフェラーゼ活性の低下、コリン作動性ニューロンの損傷は、パーキンソン病認知機能障害及び認知症が発生する主な生化学の機序である可能性があると考えられている。多くの研究により、コリンエステラーゼ阻害剤、特にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、パーキンソン病認知症患者の予後状況の改善、その認知機能の向上に有利であることが示されている。リバスチグミンは、カルバメート類薬物の１種であり、アセチルコリンエステラーゼのアセチルコリンに対する加水分解作用を可逆的に阻害することにより薬理作用を発揮し、パーキンソン病に関連する軽度から中程度までの認知症の治療への使用が許可されている。
【0008】
発症機序の複雑化、多様化により、従来の治療薬は、主に単一ターゲットを絞り込んだものであり、疾患の早期段階において患者の症状に応じて適切な薬物を選択し、単独治療又は組合せ治療を行う必要がある。一般的な薬物としては、ドパミン類薬物（レボドパ、カルビドパ）、ドパミン受容体アゴニスト（カベルゴリン、プラミペキソール）、ドパミン保留剤（セレギリン、エンタカポン）、抗コリン作動薬（塩酸トリヘキシフェニジル）、その他の薬物（アダマンタンアミン）などが挙げられ、さらに、臨床実験中の薬物もあり、例えば、抗炎症剤（ミノサイクリン、ピオグリタゾン）、抗酸化剤（補酵素Ｑ１０、エダラボン）、コリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、リバスチグミン）、興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト（メマンチン）などが挙げられ、これらの薬物のうち、パーキンソン病による併発症、例えば認知症などの改善だけのために用いられるものが多い。パーキンソン病自体又は中間期、進行期のパーキンソン病にとって、既存の治療薬による症状制御効果は、通常、限られており、新規な治療薬に対して依然として臨床上の需要が高い。従って、有効率が高く、マルチターゲットにより作用するパーキンソン病を治療又は予防する薬物の開発は、重要な社会の意義及び経済の価値を有する。
【0009】
天然生成物であるカフェイン酸フェネチルを基礎として改造してなるスチリルスルホン類化合物は、マルチターゲット神経保護活性を有する化合物であり、カフェイン酸フェネチルを踏まえて、生体内安定性を強化し、血液脳関門透過能力を改善しながら、抗酸化活性、抗炎症作用、興奮性毒性損傷阻害作用などを維持又は強化した。一部の化合物、その製造方法及び生物活性が特許文献ＣＮ１０４２３０７７０Ｂに記載されている。この特許は、関連化合物のパーキンソン病治療作用を絞り込んで検証しておらず、抗酸化活性実験結果及び膜透過能力評価結果から、パーキンソン病を含む複数種の神経変性疾患に対して治療作用を有する可能性があると推測しているに過ぎない。コリンエステラーゼ阻害剤は、コリンエステラーゼと結合し、コリンエステラーゼ活性を阻害し得る薬物である。その作用は、コリン作動性神経終末から放出されたアセチルコリンを堆積させ、Ｍ様及びＮ様作用を強化してコリン受容体を興奮させる作用を示すので、このような薬物は、コリン様作動薬とも称される。それが２種類に分けられ、第１種類は、高可逆性あるいは一時的なコリンエステラーゼ阻害剤、例えばリバスチグミン、ネオスチグミンブロミド、フィゾスチグミン等であり、それらがいずれもカルバメート官能基を有することを共通の特徴としている。第２種類は、低可逆性あるいは不可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤、例えば有機リン酸エステル類であり、農業用殺虫剤及び戦争用毒ガスを含み、人体に対する毒性が非常に強く、薬物として開発することが難しい。このような化合物は、アセチルコリンエステラーゼのアセチルコリンに対する加水分解作用を阻害し、アセチルコリン濃度を向上させ、コリン作動性ニューロンを保護することにより、パーキンソン病関連の認知症の症状を改善することができる一方、複数種のカルバメート類化合物との長期間接触によりパーキンソン病の罹病確率が高まることが実証されており、ＦＤＡにより許可されたリバスチグミンであっても、最もよく見られる不良反応が振せん（発生率が５％超え）を含み、また、対照群と比べて、パーキンソン病悪化、運動機能減退又は障害等、複数種の変性不良反応がさらに存在する。
【発明の概要】
【0010】
本発明が解決する技術課題は、神経保護活性を有するスチリルスルホン類化合物を踏まえ、カルバメート官能基を導入することにより、パーキンソン病の治療及び／又は予防に利用可能な新規な化合物を得、さらにその製造方法、及びパーキンソン病を治療及び／又は予防する薬物の製造への使用を提供することである。本発明の設計の初志は、カフェイン酸フェネチル類化合物のマルチターゲット神経保護活性に対してなるべく影響を与えない上、カルバメート官能基のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を導入することにより、パーキンソン病の進展を遅延できるとともにパーキンソン病認知症の症状を改善できる新規な薬物を得ることである。実験結果により、本発明者は、驚くべきことに、目標化合物がカルバメート類陽性薬物と比べて顕著に強化したアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有するとともに、構造が類似するカフェイン酸フェネチル類化合物と比べて顕著に強化したパーキンソン病治療作用を有することを見出した。従来技術によれば、この見出しは予見不可である。本発明は、以下の技術的な解決手段により上記技術課題を解決する。
【0011】
一つの態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｉ
【化1】
【0012】
式Ｉ中、
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基、－ＯＳｉ（Ｒ６）３と－ＯＨから選ばれる。
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基、－ＯＳｉ（Ｒ６）３と－ＯＨから選ばれる。
【0013】
Ｗは、無置換もしくは１～３個ハロゲン元素、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基である。
【0014】
各々のＲは、独立してハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ４）２、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基又はＣ５－９ヘテロアリール基からなる群より選ばれる。
【0015】
ｎは、０～５の整数である。
【0016】
ただし、
各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキルアシル基又はＣ７－１０アリールアシル基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基からなる群より選ばれ、或いは、２つのＲ３は、それらと連結する窒素原子とともに無置換もしくは１－２個のＲ６により置換されている５－７員窒素含有飽和ヘテロ環基（例えば、１－ピロリジニル基、１－ピペリジル基、４－モルホリニル基又は１－ピペラジニル基）からなる群より選ばれる。
各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキルアシル基又はＣ７－１０アリールアシル基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基からなる群より選ばれ、或いは、２つのＲ３は、それらと連結する窒素原子とともに無置換もしくは１－２個のＲ６により置換されている５－７員窒素含有飽和ヘテロ環基（例えば、１－ピロリジニル基、１－ピペリジル基、４－モルホリニル基又は１－ピペラジニル基）からなる群より選ばれる。
【0017】
各々のＲ４は、独立しては、－Ｈ又はＣ１－６飽和アルキル基である。
【0018】
各々のＲ５は、独立して－Ｈ、Ｃ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基とＣ５－９ヘテロアリール基からなる群より選ばれる。
【0019】
各々のＲ６は、独立して無置換もしくは１－６個ハロゲン元素により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とＣ６－８アリール基からなる群より選ばれる。
【0020】
各々のＲ７は、独立してＨ、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、Ｎ（Ｒ４）２又はＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキルアシル基又はＣ７－１０アリールアシル基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基、Ｓｉ（Ｒ６）３からなる群より選ばれる。
【0021】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素又はＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基と－ＯＳｉ（Ｒ６）３から選ばれる。
【0022】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立してカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（５－メチル－２－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メトキシフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メチルアミノフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－クロロフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ブロモフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ヨードフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－チエニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－フリルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－メタンスルホニルカルバモイルオキシ基とＮ－メチル－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニルカルバモイルオキシ基からなる群より選ばれる。
【0023】
Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立してカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（５－メチル－２－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロアニリノ）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メトキシフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－（ｐ－メチルアミノフェニル）カルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－クロロフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ブロモフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－ヨードフェニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－チエニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－フリルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－メタンスルホニルカルバモイルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニルカルバモイルオキシ基からなる群より選ばれ、或いは、メトキシ基、エトキシ基、ｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，３－ジブロモブトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－ベンジルオキシエトキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、メトキシアセトキシ基、４－メトキシブチリルオキシ基、３－アミノプロピオニルオキシ基、２－アミノプロピオニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリメチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、クロロメチル（ジメチル）シロキシ基とジメトキシ（フェニル）シロキシ基からなる群より選ばれる。
【0024】
好ましくは、Ｗは、無置換もしくは１－２個のハロゲン元素、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基である。
【0025】
より好ましくは、Ｗは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｂｒ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＮＯ２）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＯ２）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＯ２）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－からなる群より選ばれる。
【0026】
好ましくは、各々のＲは、独立してハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ４）２と無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基からなる群より選ばれる。
【0027】
より好ましくは、各々のＲは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ－ブトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２－メチルアミノエトキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメトキシ基、アリルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ－メチルアミノベンジルオキシ基、３，４－ジメトキシベンジルオキシ基、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、ｐ－メトキシベンゼンアセトキシ基、トリメチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、クロロメチル（ジメチル）シロキシ基、ジメトキシ（フェニル）シロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－ニトロフェニル基と３，４－ジメトキシフェニル基からなる群より選ばれる。
【0028】
好ましくは、ｎは、０～３の整数である。
【0029】
好ましくは、各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基からなる群より選ばれる。
【0030】
好ましくは、１つの具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基から選ばれる。Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、独立して無置換もしくは１～２個のＲ３により置換されているカルバモイルオキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素又はＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基と－ＯＳｉ（Ｒ６）３から選ばれる。
【0031】
Ｗは、無置換もしくは１－２個のハロゲン元素、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基である。
【0032】
各々のＲは、独立してハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ４）２と無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基からなる群より選ばれる。
【0033】
ｎは、０～３の整数である。
【0034】
ただし、各々のＲ３は、独立して無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、ニトロ基、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６飽和アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－９ヘテロアリール基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニル基からなる群より選ばれる。
【0035】
１つのより具体的な実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる。
化合物Ｂ１－１
化合物Ｃ１－１
化合物Ｄ１－１
化合物Ｇ１－１
化合物Ｅ２－２
化合物Ｋ３－３
化合物Ｋ１－４
化合物Ｐ１－７
化合物Ｈ２－４
化合物Ｍ１－３
化合物Ｌ１－４
化合物Ｋ１－３
化合物Ｊ１－４
化合物Ａ１－３
化合物Ｍ１－１
化合物Ｐ１－３
化合物Ｍ１－５
化合物Ｒ１－５
化合物Ｄ５－４
化合物Ｓ１－６
化合物Ｓ６－６
化合物Ｐ１－１
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【0036】
もう一つの態様では、本発明は、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。当該方法は、
ａ） 一般式（ＩＩ）で表される化合物とトリホスゲンを塩基性条件下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成するステップと、
ｂ） 一般式（ＩＩＩ）化合物とＮＨ３、Ｒ３ＮＨ２又は（Ｒ３）２ＮＨを反応させ、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成するステップと、
ｃ） 一般式（Ｉ）で表される化合物をその薬学的に許容される塩に変換しても良いステップと、を含み、
ただし、ＲａとＲｂのうちの少なくとも一方は、独立しては、－ＯＨである。ＲａとＲｂのうちの他方は、独立して－ＯＨ、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基、－ＯＳｉ（Ｒ６）３からなる群より選ばれる。
ａ） 一般式（ＩＩ）で表される化合物とトリホスゲンを塩基性条件下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成するステップと、
【化24】
【化25】
ただし、ＲａとＲｂのうちの少なくとも一方は、独立しては、－ＯＨである。ＲａとＲｂのうちの他方は、独立して－ＯＨ、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基、－ＯＳｉ（Ｒ６）３からなる群より選ばれる。
【0037】
ＲｃとＲｄのうちの少なくとも一方は、独立しては、－ＯＣＯＣｌである。ＲｃとＲｄのうちの他方は、独立して－ＯＣＯＣｌ、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルコキシ基、無置換もしくは１～６個のハロゲン元素、－Ｎ（Ｒ４）２又は－ＯＲ５により置換されているＣ１－６アルキルアシルオキシ基又はＣ７－１０アリールアシルオキシ基、Ｃ１－３アルキル基又はＣ６－８アリール基により置換されているスルホニルオキシ基、－ＯＳｉ（Ｒ６）３、－ＯＨからなる群より選ばれる。
【0038】
ただし、Ｗ、Ｒ、ｎとＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の定義は、前記の通りである。
【0039】
好ましくは、ステップａ）で使用される塩基は、中アルカリ性または弱アルカリ性の無機塩基または有機塩基であり、上記無機塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸セシウム等のいずれも使用可能であり、塩基の強度に応じて使用量と濃度を調整すれば良い。有機塩基は、アミノ基、第一級および第二級アミン構造を含まないのであれば使用しても良い。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン）、ＭＴＢＤ（７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン）である。
【0040】
好ましくは、ステップｂ）において、塩基を使用せず、反応原料ＮＨ３、Ｒ３ＮＨ２又は（Ｒ３）２ＮＨ自体のアルカリ性で反応を完了させても良く、反応の完了を促進するようにステップａ）で使用される中アルカリ性または弱アルカリ性の無機塩基または有機塩基を適量添加しても良い。
【0041】
もう一つの態様では、本発明は、更に、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬用担体を含む薬物組成物を提供する。
【0042】
本発明の化合物にかかる薬物組成物は、経口、スプレー吸入、直腸用薬、鼻腔用薬、頬部用薬、局所用薬、非腸管用薬、例えば皮下、静脈、筋内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内又は静脈内投与方式のいずれかで使用しても良い。本発明の薬物組成物は、単独で、または他の神経保護薬物と組み合わせて投与することができる。治療される動物は、哺乳動物、爬行動物、甲殻動物、両生類、魚類、家禽類を含む。主な範囲は、哺乳動物、特に人類である。
【0043】
経口投与される場合、本発明の化合物は、任意の経口的に許容される制剤形態とすることができ、錠剤、カプセル、水溶液或水懸濁液を含んでも良いが、これに限らない。ただし、錠剤に使用される担体は、充填剤、滑剤、崩壊剤、粘合剤を含んでも良い。充填剤は、デンプン、α化デンプン、デキストリン、粉飴、乳糖、マンニトール、微結晶セルロースを含んでも良いが、これに限らない。滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、酸化植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、微粉末シリカゲル、タルクを含んでも良いが、これに限らない。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプンおよびその誘導体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、発泡性崩壊剤を含んでも良いが、これに限らない。粘合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、デンプンシロップ、デキストリン、粉飴、シロップ、コロイド溶液、セルロースおよびその誘導体を含んでも良いが、これに限らない。カプセル制剤に使用される希釈剤は、一般的に、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液制剤は、有効成分と適当な懸濁液とを混合してなるものであり、懸濁液は、湿潤剤、凝集剤、凝集防止剤を含んでも良いが、これに限らない。必要に応じて、以上の経口制剤には、更に、いくつかの甘味料、香味料又は着色剤を添加しても良い。
【0044】
局所投与される場合、特に、局所施用で容易に効く患部表面または器官、例えば、眼、皮膚又は下部腸管神経性疾患を治療する際に、異なる患部表面又は器官によって、本発明の化合物を異なる局所用薬制剤形態に作製することができる。具体的な説明は以下の通りである。
【0045】
眼に局所投与される場合、本発明の化合物は、微粉化懸濁液又は溶液のような制剤形態に調製することができる。使用される担体は、特定のｐＨの等張滅菌生理食塩水であり、そこに防腐剤、例えばベンジルアルコキシドクロリドを添加しても、添加しなくても良い。眼科用の場合、化合物をワセリン軟膏などの軟膏の形態に調製することができる。
【0046】
皮膚に局所投与される場合、本発明の化合物は、適切に、軟膏、洗剤又はクリーム製剤形態に調製することができ、そこで、有効成分を１種または複種の担体に懸濁又は溶解させる。軟膏制剤に使用される担体は、鉱油、液体ワセリン、白ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス及び水を含んでも良いが、これに限らない。洗剤又はクリーム製剤に使用される担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセンアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含んでも良いが、これに限らない。
【0047】
本発明の化合物は、更に、無菌の注射可能な製剤形態で投与されてもよく、無菌の注射水、油懸濁又は無菌の注射溶液を含む。ここで、使用される担体又は溶剤は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。また、滅菌される非揮発油は、溶剤或懸濁媒介として使用してもよく、例えば、モノグリセリドまたはジグリセリドである。
【0048】
もう一つの態様では、本発明は、抗酸化、抗炎症、抗神経コリナーゼ又は神経保護薬の調製における上述の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は薬物組成物の使用を提供する。
【0049】
好ましくは、本発明は、パーキンソン病の治療及び／又は予防する薬物における上述一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は薬物組成物の使用を提供する。
【0050】
もう一つの態様では、本発明は、必要とする患者に上述一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩又は上述薬物組成物を投与することを含む、パーキンソン病の治療方法を提供する。
【0051】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物は、価値のある薬理学の特性、特に抗酸化、抗炎症、抗神経コリナーゼ等の薬理学の活性、更には神経保護特性を有し、パーキンソン病の治療及び／又は予防に使用することができる。
【0052】
なお、本発明の化合物の投与量と使用方法は、患者の年齢、体重、性別、健康状况、化合物の活性強度、投与時間、代謝の速度、病気の重症度などの多くの要因に依存しており、具体的な投与量と使用方法は、主治医が患者の具体的な病状に応じて判断される。
【発明を実施するための形態】
【0053】
本発明をさらに説明するために、以下、一連の実施例を示す。これらの実施例は、完全に例示的なものであり、本発明を具体的に説明するために使用され、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。特に説明のない限り、以下の実施例における“減圧で溶剤を蒸発乾燥”は、一般的に“ウォーターポンプの減圧条件でロータリーエバポレーターを用いて溶剤を蒸発乾固させる”を指すことである。
【0054】
本発明の出発原料は、ＣＮ１０４２３０７７０Ｂにおける方法又は当技術分野で知られている方法に従って合成することができ、或いはＢａｉｌｉｎｇｗｅｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ａｌａｄｄｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）社、ＢＥＩＪＩＮＧ ＯＵＨＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ社などの試薬会社から直接に購入しても良い。
【0055】
実施例１：（Ｅ）－４－｛２－［（４－トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝－１，２－フェニレンビス（ジエチルカルバメート）（化合物Ｂ１－１）の製造
【0056】
ステップ１、（Ｅ）－４－｛２－［（４－トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝－１，２－フェニレンビスクロロホルメート（化合物Ｂ１－１－ａ）の製造
化合物Ｂ１－１－ａ
【化26】
【0057】
トリホスゲン（４７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却し、３０分内で（Ｅ）－４－｛２－［（４－トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝ベンゼン－１，２－ジオール（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。１５分間撹拌した後、更に１５分内でピリジン（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下した。以上の滴下過程中、反応液の温度は５℃を超えないように制御する必要がある。滴下後、反応液を自然に室温まで温め、２時間撹拌した。反応液を予備冷水で洗浄し（２５ｍＬ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、淡黄色の油性液体である化合物Ｂ１－１－ａを得た。精製せずに次の反応に使用しても良い。
【0058】
ステップ２、（Ｅ）－４－｛２－［（４－トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝－１，２－フェニレンビス（ジエチルカルバメート）（化合物Ｂ１－１）の製造
化合物Ｂ１－１
【化27】
【0059】
ステップ１で得た化合物Ｂ１－１－ａをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０－５℃でジエチルアミン（０．５２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に添加し、反応液を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応をモニターした後、３０ｍＬの水を加えて、エーテルで抽出した（２５ｍＬ×３回）。有機相を合わせて、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水溶液で各５０ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、その残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、ｖ／ｖ＝９：１）で精製して、オフホワイトの固体生成物である化合物Ｂ１－１を得た（６０６ｍｇ、２段階の収率４５％）。
融点１０７－１０９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．１９ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．２３ （ｑ， ８Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ７．０６－７．１７ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３５－７．４１ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １２．７ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊４）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊４）， ６２．８ （ＳＯ２ＣＨ２）， １１８．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．６ （ＡｒＣ）， １２１．７ （ＡｒＣ）， １２４．２ （ＣＦ３）， １２５．８ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣ＊２）， １２８．８ （ＡｒＣ＊２）， １２９．５ （ＡｒＣ）， １３０．１ （ＡｒＣ）， １３２．０ （ＡｒＣ）， １３４．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４３．６ （ＡｒＣ）， １４５．１ （ＡｒＣ）， １５４．３ （ＮＣＯＯ）， １５４．８ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ， 計算値：５５６．１８５５， 実測値：５５６．１８６５。
融点１０７－１０９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．１９ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．２３ （ｑ， ８Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ７．０６－７．１７ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３５－７．４１ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １２．７ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊４）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊４）， ６２．８ （ＳＯ２ＣＨ２）， １１８．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．６ （ＡｒＣ）， １２１．７ （ＡｒＣ）， １２４．２ （ＣＦ３）， １２５．８ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣ＊２）， １２８．８ （ＡｒＣ＊２）， １２９．５ （ＡｒＣ）， １３０．１ （ＡｒＣ）， １３２．０ （ＡｒＣ）， １３４．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４３．６ （ＡｒＣ）， １４５．１ （ＡｒＣ）， １５４．３ （ＮＣＯＯ）， １５４．８ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ， 計算値：５５６．１８５５， 実測値：５５６．１８６５。
【0060】
実施例２：（Ｅ）－４－［２－（３－フェニルプロパンスルホニル）ビニル］－１，２－フェニレンビス（ジエチルカルバメート）（化合物Ｃ１－１）の製造
化合物Ｃ１－１
【化28】
【0061】
（Ｅ）－４－｛２－［（３－フェニルプロピル）スルホニル］ビニル｝ベンゼン－１，２－ジオールを出発原料とし、実施例１の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｃ１－１を得た（２段階の収率４２％）。
融点９６－９９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２６ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ２．１９ （ｔｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６， ５．４Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ２．８１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．４３ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２０－７．４２ （ｍ， ８Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， １４．１ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ２４．２ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３４．２ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ５４．４ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， １２３．４（ＡｒＣ）， １２４．３ （ＡｒＣ）， １２５．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．５ （ＡｒＣ）， １２６．６ （ＡｒＣ）， １２８．５ （ＡｒＣ＊２）， １２８．７ （ＡｒＣ＊２）， １３０．１（ＡｒＣ）， １３９．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４３．６ （ＡｒＣ）， １４３．９ （ＡｒＣ）， １４６．０ （ＡｒＣ）， １５２．８ （ＮＣＯＯ）， １５３．０ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ， 計算値：５１６．２２９４， 実測値：５１６．２２８２。
融点９６－９９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２６ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ２．１９ （ｔｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６， ５．４Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ２．８１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．４３ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２０－７．４２ （ｍ， ８Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， １４．１ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ２４．２ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３４．２ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ５４．４ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， １２３．４（ＡｒＣ）， １２４．３ （ＡｒＣ）， １２５．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．５ （ＡｒＣ）， １２６．６ （ＡｒＣ）， １２８．５ （ＡｒＣ＊２）， １２８．７ （ＡｒＣ＊２）， １３０．１（ＡｒＣ）， １３９．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４３．６ （ＡｒＣ）， １４３．９ （ＡｒＣ）， １４６．０ （ＡｒＣ）， １５２．８ （ＮＣＯＯ）， １５３．０ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ， 計算値：５１６．２２９４， 実測値：５１６．２２８２。
【0062】
実施例３：（Ｅ）－４－｛２－［（４－クロロフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝－１，２－フェニレンビス（ジエチルカルバメート）（化合物Ｄ１－１）の製造
化合物Ｄ１－１
【化29】
【0063】
（Ｅ）－４－｛２－［（４－クロロフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝ベンゼン－１，２－ジオールを出発原料とし、実施例１の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｄ１－１を得た（２段階の収率５３％）。
融点１０８－１１０℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２８ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．４６ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．３２－７．４５ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， １４．２ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ６１．２ （ＳＯ２ＣＨ２）， １２３．５（ＡｒＣ）， １２４．１ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２４．４ （ＡｒＣ）， １２６．５ （ＡｒＣ）， １２９．２ （ＡｒＣ＊２）， １３０．０（ＡｒＣ）， １３２．３ （ＡｒＣ＊２）， １３４．９ （ＡｒＣ）， １３５．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １４４．７ （ＡｒＣ）， １４６．１ （ＡｒＣ）， １５２．８ （ＮＣＯＯ）， １５３．０ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ，計算値：５２２．１５９１，実測値：５２２．１５８５。
融点１０８－１１０℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２８ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．４６ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．３２－７．４５ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， １４．２ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ６１．２ （ＳＯ２ＣＨ２）， １２３．５（ＡｒＣ）， １２４．１ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２４．４ （ＡｒＣ）， １２６．５ （ＡｒＣ）， １２９．２ （ＡｒＣ＊２）， １３０．０（ＡｒＣ）， １３２．３ （ＡｒＣ＊２）， １３４．９ （ＡｒＣ）， １３５．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １４４．７ （ＡｒＣ）， １４６．１ （ＡｒＣ）， １５２．８ （ＮＣＯＯ）， １５３．０ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ，計算値：５２２．１５９１，実測値：５２２．１５８５。
【0064】
実施例４：（Ｅ）－４－｛２－［（４－ｔ－ブチルフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝－１，２－フェニレンビス（ジエチルカルバメート）（化合物Ｇ１－１）の製造
化合物Ｇ１－１
【化30】
【0065】
（Ｅ）－４－｛２－［（４－ｔ－ブチルフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝ベンゼン－１，２－ジオールを出発原料とし、実施例１の製造方法に従って、２つのステップで、白い固体である化合物Ｇ１－１を得た（２段階の収率５６％）。
融点９５－９８℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２３ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， １．３６ （ｍ， ９Ｈ， ｔ－Ｂｕ）， ３．４２ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２４－７．３３ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， １４．１ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３１．３ （Ｃ（ＣＨ３）３）， ３４．７ （Ｃ（ＣＨ３）３）， ４２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ６１．６ （ＳＯ２ＣＨ２）， １２３．４（ＡｒＣ）， １２４．３ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＡｒＣ）， １２４．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２５．９ （ＡｒＣ＊２）， １２６．４ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ）， １３０．６ （ＡｒＣ＊２）， １４３．９ （ＡｒＣ）， １４４．１ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４５．９ （ＡｒＣ）， １５２．０ （ｔ－Ｂｕ－ＡｒＣ）， １５２．８ （ＮＣＯＯ）， １５３．０ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓ，計算値：５４４．２６０７，実測値：５４４．２６０４。
融点９５－９８℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２３ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， １．３６ （ｍ， ９Ｈ， ｔ－Ｂｕ）， ３．４２ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２４－７．３３ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， １４．１ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３１．３ （Ｃ（ＣＨ３）３）， ３４．７ （Ｃ（ＣＨ３）３）， ４２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ４２．４ （ＮＣＨ２ＣＨ３）， ６１．６ （ＳＯ２ＣＨ２）， １２３．４（ＡｒＣ）， １２４．３ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＡｒＣ）， １２４．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２５．９ （ＡｒＣ＊２）， １２６．４ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ）， １３０．６ （ＡｒＣ＊２）， １４３．９ （ＡｒＣ）， １４４．１ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４５．９ （ＡｒＣ）， １５２．０ （ｔ－Ｂｕ－ＡｒＣ）， １５２．８ （ＮＣＯＯ）， １５３．０ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓ，計算値：５４４．２６０７，実測値：５４４．２６０４。
【0066】
実施例５：（Ｅ）－４－｛２－［２－クロロ－２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）エタンスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニル－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ｅ２－２）の製造
【0067】
ステップ１、（Ｅ）－４－｛２－［２－クロロ－２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）エタンスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニルクロロホルメート（化合物Ｅ２－２－ａ）の製造
化合物Ｅ２－２－ａ
【化31】
【0068】
トリホスゲン（２３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却し、３０分内で（Ｅ）－４－｛２－［２－クロロ－２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）エタンスルホニル］ビニル｝ベンゼン－１，２－ジオール（１００３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。１５分間撹拌した後、更に１５分内でピリジン（０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下した。以上の滴下過程中、反応液の温度は５℃を超えないように制御する必要がある。滴下後、反応液を自然に室温まで温め、２時間撹拌した。反応液を予備冷水で洗浄し（２５ｍＬ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、黄色の油性液体である化合物Ｅ２－２－ａを得た。精製せずに次の反応に使用しても良い。
【0069】
ステップ２、（Ｅ）－４－｛２－［２－クロロ－２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）エタンスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニル－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ｅ２－２）の製造
化合物Ｅ２－２
【化32】
【0070】
ステップ１で得た化合物Ｅ２－２－ａをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０－５℃でメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に添加し、反応液を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応をモニターした後、３０ｍＬの水を加えて、エーテルで抽出した（２５ｍＬ×３回）。有機相を合わせて、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水溶液で各５０ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、ｖ／ｖ＝１５：２）で精製して、淡黄色の固体生成物である化合物Ｅ２－２を得た（４０３ｍｇ、２段階の収率３５％）。
融点２１１－２１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．８９ （ｓ， ３Ｈ， ＮＨＣＨ３）， ３．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ７．０Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２）， ４．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ７．０Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２）， ４．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ５．６７ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＣｌ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９５－７．３３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＯＨ， ＡｒＨ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ），７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２７．５ （ＮＨＣＨ３）， ４９．３ （ＣＨＣｌ）， ６２．５ （ＳＯ２ＣＨ２）， １１５．２ （ＡｒＣ）， １２０．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２１．６ （ＡｒＣ）， １２２．７ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣ）， １２５．９ （ＡｒＣ）， １２８．７ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ）， １３０．８ （ＡｒＣ）， １３４．９ （ＡｒＣ）， １３９．３ （ＡｒＣ－ＯＣＯ）， １４２．５ （ＡｒＣ－ＮＯ２）， １４３．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４９．１ （ＡｒＣ－ＯＨ）， １５５．２ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓ，計算値：４７４．００５５，実測値：４７４．００７２。
融点２１１－２１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．８９ （ｓ， ３Ｈ， ＮＨＣＨ３）， ３．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ７．０Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２）， ４．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ７．０Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２）， ４．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ５．６７ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＣｌ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９５－７．３３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＯＨ， ＡｒＨ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ），７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２７．５ （ＮＨＣＨ３）， ４９．３ （ＣＨＣｌ）， ６２．５ （ＳＯ２ＣＨ２）， １１５．２ （ＡｒＣ）， １２０．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２１．６ （ＡｒＣ）， １２２．７ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣ）， １２５．９ （ＡｒＣ）， １２８．７ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ）， １３０．８ （ＡｒＣ）， １３４．９ （ＡｒＣ）， １３９．３ （ＡｒＣ－ＯＣＯ）， １４２．５ （ＡｒＣ－ＮＯ２）， １４３．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４９．１ （ＡｒＣ－ＯＨ）， １５５．２ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓ，計算値：４７４．００５５，実測値：４７４．００７２。
【0071】
実施例６：（Ｅ）－２－メトキシ－４－｛２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝－フェニル－Ｎ，Ｎ－ジフェニルカルバメート（化合物Ｋ３－３）の製造
化合物Ｋ３－３
【化33】
【0072】
（Ｅ）－２－メトキシ－４－｛２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝フェノールを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、オフホワイトの固体である化合物Ｋ３－３を得た（２段階の収率５１％）。
融点１９５－１９７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ３．８５ （ｍ， １２Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ６．７５－７．２１ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３５－７．５１ （ｍ， １０Ｈ， Ｎ－ＡｒＨ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ５６．０ （ＯＣＨ３＊２）， ５６．２ （ＯＣＨ３）， ５９．３ （ＳＯ２ＣＨ２）， ６０．７ （ＯＣＨ３）， １０８．９ （ＡｒＣ＊２）， １１１．４（ＡｒＣ）， １２０．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ＊４）， １２７．２ （ＡｒＣ）， １２８．１ （ＡｒＣ＊２）， １２９．９ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ＊４）， １３７．１ （ＡｒＣ）， １３７．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４１．２ （ＡｒＣ＊２）， １４４．６ （ＡｒＣ）， １４９．９ （ＡｒＣ＊２）， １５０．７ （ＡｒＣ）， １５４．７ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３２Ｈ３１ＮＯ８Ｓ，計算値：５８９．１７７０，実測値：５８９．１７６１。
融点１９５－１９７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ３．８５ （ｍ， １２Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ６．７５－７．２１ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３５－７．５１ （ｍ， １０Ｈ， Ｎ－ＡｒＨ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ５６．０ （ＯＣＨ３＊２）， ５６．２ （ＯＣＨ３）， ５９．３ （ＳＯ２ＣＨ２）， ６０．７ （ＯＣＨ３）， １０８．９ （ＡｒＣ＊２）， １１１．４（ＡｒＣ）， １２０．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ＊４）， １２７．２ （ＡｒＣ）， １２８．１ （ＡｒＣ＊２）， １２９．９ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ＊４）， １３７．１ （ＡｒＣ）， １３７．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４１．２ （ＡｒＣ＊２）， １４４．６ （ＡｒＣ）， １４９．９ （ＡｒＣ＊２）， １５０．７ （ＡｒＣ）， １５４．７ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３２Ｈ３１ＮＯ８Ｓ，計算値：５８９．１７７０，実測値：５８９．１７６１。
【0073】
実施例７：４－｛（Ｅ）－２－［（Ｅ）－３－（４－アリルオキシフェニル）プロプ－１－エン－１－イル］スルホニルビニル｝－２－（Ｎ，Ｎ－ジアリルカルバモイルオキシ）フェニルアセテート（化合物Ｋ１－４）の製造
化合物Ｋ１－４
【化34】
【0074】
４－｛（Ｅ）－２－［（Ｅ）－３－（４－アリルオキシフェニル）プロプ－１－エン－１－イル］スルホニルビニル｝－２－ヒドロキシフェニル酢酸エステルを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、白い固体である化合物Ｋ１－４を得た（２段階の収率３８％）。
融点１４６－１４９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．５４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ３．６６ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ）， ４．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， ５．１９－５．５３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， ５．８９－６．０５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， ６．７３－７．３０ （ｍ， ８Ｈ， ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．４６ （ｄｔ， １Ｈ， ｊ＝１５．１Ｈｚ， ６．２Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２０．３ （ＣＨ３ＣＯ）， ３８．１ （ＣＨ２Ａｒ）， ４９．８ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ＊２）， ６８．５ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， １１５．０ （ＡｒＣ＊２）， １１７．５ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ＊２）， １１７．９ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， １２２．１ （ＡｒＣ）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２４．７ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２９．１ （ＡｒＣ＊２）， １３０．８ （ＡｒＣ）， １３２．７ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ＊２）， １３３．１ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， １３３．９ （ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３５．０ （ＡｒＣ）， １３７．４ （ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， １４２．１ （ＡｒＣ）， １４２．９ （ＡｒＣ）， １４３．３ （ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， １５３．６ （ＮＣＯＯ）， １５７．４ （ＡｒＣ）， １６８．６ （ＣＨ３ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ７Ｓ，計算値：５３７．１８２１，実測値：５３７．１８０４。
融点１４６－１４９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．５４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ３．６６ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ）， ４．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， ５．１９－５．５３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， ５．８９－６．０５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ， ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， ６．７３－７．３０ （ｍ， ８Ｈ， ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．４６ （ｄｔ， １Ｈ， ｊ＝１５．１Ｈｚ， ６．２Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２０．３ （ＣＨ３ＣＯ）， ３８．１ （ＣＨ２Ａｒ）， ４９．８ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ＊２）， ６８．５ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， １１５．０ （ＡｒＣ＊２）， １１７．５ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ＊２）， １１７．９ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， １２２．１ （ＡｒＣ）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２４．７ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２９．１ （ＡｒＣ＊２）， １３０．８ （ＡｒＣ）， １３２．７ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｎ＊２）， １３３．１ （ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ）， １３３．９ （ＡｒＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３５．０ （ＡｒＣ）， １３７．４ （ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， １４２．１ （ＡｒＣ）， １４２．９ （ＡｒＣ）， １４３．３ （ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）， １５３．６ （ＮＣＯＯ）， １５７．４ （ＡｒＣ）， １６８．６ （ＣＨ３ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ７Ｓ，計算値：５３７．１８２１，実測値：５３７．１８０４。
【0075】
実施例８：４－｛（Ｅ）－１－［（Ｅ）－３－（クロロメチルジメチルシロキシ）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルオキシ）スチリルスルホニル］プロプ－１－エン－２－イル｝フェニル－２－（４－メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｐ１－７）の製造
化合物Ｐ１－７
【化35】
【0076】
４－｛（Ｅ）－１－［（Ｅ）－３－（クロロメチルジメチルシロキシ）－４－ヒドロキシスチリルスルホニル］プロプ－１－エン－２－イル｝フェニル－２－（４－メトキシフェニル）アセテートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、白い固体である化合物Ｐ１－７を得た（２段階の収率４３％）。
融点１２３－１２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ０．１３ （ｓ， ６Ｈ， ＳｉＣＨ３＊２）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｃ＝ＣＨ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣｌＣＨ２Ｓｉ）， ３．１５ （ｓ ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ３．２７ （ｓ ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＯＣＨ２）， ６．７５ （ＳＯ２ＣＨ＝Ｃ）， ６．８５－７．０５ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．２０－７．３２ （ｍ， ６Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： －１．８ （ＳｉＣＨ３＊２）， １５．３ （ＣＨ３Ｃ＝ＣＨ）， ２９．８ （ＣｌＣＨ２Ｓｉ）， ３６．８ （ＮＣＨ３＊２）， ４１．２ （ＯＣＯＣＨ２）， ５５．３ （ＯＣＨ３）， １１４．４ （ＡｒＣ＊２）， １１６．７ （ＡｒＣ）， １２１．０ （ＡｒＣ）， １２１．３ （ＡｒＣ＊２）， １２１．５ （ＡｒＣ）， １２４．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．７ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ＊２）， １２８．７ （ＳＯ２ＣＨ＝Ｃ）， １３０．０ （ＡｒＣ）， １３０．５ （ＡｒＣ＊２）， １３１．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３７．６ （ＡｒＣ）， １４２．２ （ＡｒＣ）， １４７．８ （ＡｒＣ）， １４８．８ （ＣＨ３Ｃ＝ＣＨ）， １５０．９ （ＡｒＣ）， １５４．８ （ＮＣＯＯ）， １５８．０ （ＡｒＣ）， １６９．７ （ＯＣＯＣＨ２）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮＯ８ＳＳｉ，計算値：６５７．１６１９，実測値：６５７．１６３３。
融点１２３－１２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ０．１３ （ｓ， ６Ｈ， ＳｉＣＨ３＊２）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｃ＝ＣＨ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣｌＣＨ２Ｓｉ）， ３．１５ （ｓ ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ３．２７ （ｓ ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＯＣＨ２）， ６．７５ （ＳＯ２ＣＨ＝Ｃ）， ６．８５－７．０５ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．２０－７．３２ （ｍ， ６Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： －１．８ （ＳｉＣＨ３＊２）， １５．３ （ＣＨ３Ｃ＝ＣＨ）， ２９．８ （ＣｌＣＨ２Ｓｉ）， ３６．８ （ＮＣＨ３＊２）， ４１．２ （ＯＣＯＣＨ２）， ５５．３ （ＯＣＨ３）， １１４．４ （ＡｒＣ＊２）， １１６．７ （ＡｒＣ）， １２１．０ （ＡｒＣ）， １２１．３ （ＡｒＣ＊２）， １２１．５ （ＡｒＣ）， １２４．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．７ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ＊２）， １２８．７ （ＳＯ２ＣＨ＝Ｃ）， １３０．０ （ＡｒＣ）， １３０．５ （ＡｒＣ＊２）， １３１．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３７．６ （ＡｒＣ）， １４２．２ （ＡｒＣ）， １４７．８ （ＡｒＣ）， １４８．８ （ＣＨ３Ｃ＝ＣＨ）， １５０．９ （ＡｒＣ）， １５４．８ （ＮＣＯＯ）， １５８．０ （ＡｒＣ）， １６９．７ （ＯＣＯＣＨ２）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮＯ８ＳＳｉ，計算値：６５７．１６１９，実測値：６５７．１６３３。
【0077】
実施例９：（Ｅ）－４－｛２－［３－（４－ベンジルオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－２，３－ジエトキシプロピル］スルホニルビニル｝－２－［Ｎ－（４－メチルアミノフェニル）カルバモイルオキシ］フェニルアセテート（化合物Ｈ２－４）の製造
化合物Ｈ２－４
【化36】
【0078】
（Ｅ）－４－｛２－［３－（４－ベンジルオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－２，３－ジエトキシプロピル］スルホニルビニル｝－２－ヒドロキシフェニル酢酸エステルを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｈ２－４を得た（２段階の収率１８％）。
融点１８２－１８３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．１９ （ｍ， ６Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３＊２）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ３．８１ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ８．１Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．１９ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ８．１Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨＡｒ）， ５．２２ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ａｒ－ＯＨ）， ６．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．６８－６．８１ （ｍ， ３Ｈ， ＮＨＣＯＯ， ＡｒＨ）， ６．９８－７．０９ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２５－７．４５ （ｍ， ９Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １５．３ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， １５．４ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， ２０．５ （ＣＨ３ＣＯ）， ２９．８ （ＣＨ３ＮＨ）， ５０．７ （ＳＯ２ＣＨ２）， ６４．８ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， ６５．２ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７０．７ （ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７１．９ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ）， ８１．５ （ＯＣＨＡｒ）， １１４．９ （ＡｒＣ）， １１５．８ （ＡｒＣ）， １１６．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １１７．１ （ＡｒＣ＊２）， １１９．９ （ＡｒＣ）， １２１．９ （ＡｒＣ）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２２．８ （ＡｒＣ＊２）， １２５．３ （ＡｒＣ）， １２７．６ （ＡｒＣ＊２）， １２７．８ （ＡｒＣ）， １２８．５ （ＡｒＣ＊２）， １２９．８ （ＡｒＣ）， １３３．０ （ＡｒＣ）， １３３．３ （ＡｒＣ）， １３４．２ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３５．１ （ＡｒＣ）， １４２．３ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １４６．１ （ＡｒＣ）， １４６．２ （ＡｒＣ）， １５１．６ （ＡｒＣ）， １５４．１ （ＮＨＣＯＯ）， １６８．６ （ＣＨ３ＣＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３８Ｈ４２Ｎ２Ｏ１０Ｓ，計算値：７１８．２５６０，実測値：７１８．２５３７。
融点１８２－１８３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．１９ （ｍ， ６Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３＊２）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ３．８１ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ８．１Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．１９ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ８．１Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ４．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨＡｒ）， ５．２２ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ５．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ａｒ－ＯＨ）， ６．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．６８－６．８１ （ｍ， ３Ｈ， ＮＨＣＯＯ， ＡｒＨ）， ６．９８－７．０９ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２５－７．４５ （ｍ， ９Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １５．３ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， １５．４ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， ２０．５ （ＣＨ３ＣＯ）， ２９．８ （ＣＨ３ＮＨ）， ５０．７ （ＳＯ２ＣＨ２）， ６４．８ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， ６５．２ （ＯＣＨ２ＣＨ３）， ７０．７ （ＯＣＨ２Ｐｈ）， ７１．９ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ）， ８１．５ （ＯＣＨＡｒ）， １１４．９ （ＡｒＣ）， １１５．８ （ＡｒＣ）， １１６．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １１７．１ （ＡｒＣ＊２）， １１９．９ （ＡｒＣ）， １２１．９ （ＡｒＣ）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２２．８ （ＡｒＣ＊２）， １２５．３ （ＡｒＣ）， １２７．６ （ＡｒＣ＊２）， １２７．８ （ＡｒＣ）， １２８．５ （ＡｒＣ＊２）， １２９．８ （ＡｒＣ）， １３３．０ （ＡｒＣ）， １３３．３ （ＡｒＣ）， １３４．２ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３５．１ （ＡｒＣ）， １４２．３ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １４６．１ （ＡｒＣ）， １４６．２ （ＡｒＣ）， １５１．６ （ＡｒＣ）， １５４．１ （ＮＨＣＯＯ）， １６８．６ （ＣＨ３ＣＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３８Ｈ４２Ｎ２Ｏ１０Ｓ，計算値：７１８．２５６０，実測値：７１８．２５３７。
【0079】
実施例１０：（Ｅ）－２－［（メチルアミノ）メトキシ］－４－｛２－［１－（４’－ニトロ－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）エチルスルホニル］ビニル｝フェニルカルバメート（化合物Ｍ１－３）の製造
化合物Ｍ１－３
【化37】
【0080】
（Ｅ）－２－［（メチルアミノ）メトキシ］－４－｛２－［１－（４’－ニトロ－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）エチルスルホニル］ビニル｝フェノールを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、黄色の固体である化合物Ｍ１－３を得た（２段階の収率３３％）。
融点２５６－２５８℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， １．７３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， ４．３９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， ４．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＮＨ２ＣＯＯ）， ５．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＮＨＣＨ２Ｏ）， ５．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＮＨＣＨ２Ｏ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１２－７．３３ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６８ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １５．３ （ＣＨ３ＣＨ）， ３５．０ （ＣＨ３ＮＨ）， ６７．５ （ＣＨ３ＣＨ）， ８２．１ （ＮＨＣＨ２Ｏ）， １１３．８ （ＡｒＣ）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２３．９ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．７ （ＡｒＣ＊２）， １２８．２ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ＊２）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．９ （ＡｒＣ）， １３４．７ （ＡｒＣ）， １３６．０ （ＡｒＣ）， １３７．５ （ＡｒＣ）， １３８．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３８．９ （ＡｒＣ）， １４２．７ （ＡｒＣ）， １４８．５ （ＡｒＣ）， １５６．１ （ＮＨ２ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ，計算値：５１１．１４１３，実測値：５１１．１４１８。
融点２５６－２５８℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， １．７３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＨ）， ４．３９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， ４．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＮＨ２ＣＯＯ）， ５．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＮＨＣＨ２Ｏ）， ５．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＮＨＣＨ２Ｏ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１２－７．３３ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６８ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １５．３ （ＣＨ３ＣＨ）， ３５．０ （ＣＨ３ＮＨ）， ６７．５ （ＣＨ３ＣＨ）， ８２．１ （ＮＨＣＨ２Ｏ）， １１３．８ （ＡｒＣ）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２３．９ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．７ （ＡｒＣ＊２）， １２８．２ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ＊２）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．９ （ＡｒＣ）， １３４．７ （ＡｒＣ）， １３６．０ （ＡｒＣ）， １３７．５ （ＡｒＣ）， １３８．５ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３８．９ （ＡｒＣ）， １４２．７ （ＡｒＣ）， １４８．５ （ＡｒＣ）， １５６．１ （ＮＨ２ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ，計算値：５１１．１４１３，実測値：５１１．１４１８。
【0081】
実施例１１：（Ｅ）－５－｛２－［（４－［ピリジン－２－イル－オキシ］フェニル）ジフルオロメチルスルホニル］ビニル｝－２－［Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）カルバモイルオキシ］フェニル－２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピオネート（化合物Ｌ１－４）の製造
化合物Ｌ１－４
【化38】
【0082】
（Ｅ）－５－｛２－［（４－［ピリジン－２－イル－オキシ］フェニル）ジフルオロメチルスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニル－２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピオネートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｌ１－４を得た（２段階の収率４０％）。
融点１５３－１５６℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＦ３ＣＯＮＨ）， ６．７９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０３－７．０９ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２３－７．３２ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３３－７．５４ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ８．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．３ （ＣＦ３ＣＦ２ＣＯ）， ２３．９ （ＣＦ３ＣＯ）， ２７．２ （ＣＦ３ＣＦ２ＣＯ）， ５８．５ （ＳＯ２ＣＦ２）， １１２．９ （ＡｒＣ）， １１９．１ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．４ （ＡｒＣ）， １２０．９ （ＡｒＣ）， １２１．５ （ＡｒＣ＊２）， １２３．８ （ＡｒＣ）， １２５．２ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．７ （ＡｒＣ）， １３４．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３９．４ （ＡｒＣ）， １４１．８ （ＡｒＣ）， １４３．６ （ＡｒＣ）， １４７．７ （ＡｒＣ）， １５１．９ （ＮＨＣＯＯ）， １５３．０ （ＡｒＣ）， １６２．８ （ＡｒＣ）， １６９．１ （ＣＦ３ＣＯ），１７２．８ （ＣＦ３ＣＦ２ＣＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２６Ｈ１４Ｆ１０Ｎ２Ｏ８Ｓ，計算値：７０４．０３１１，実測値：７０４．０３３６。
融点１５３－１５６℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＦ３ＣＯＮＨ）， ６．７９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０３－７．０９ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２３－７．３２ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３３－７．５４ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ８．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ＡｒＨ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．３ （ＣＦ３ＣＦ２ＣＯ）， ２３．９ （ＣＦ３ＣＯ）， ２７．２ （ＣＦ３ＣＦ２ＣＯ）， ５８．５ （ＳＯ２ＣＦ２）， １１２．９ （ＡｒＣ）， １１９．１ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．４ （ＡｒＣ）， １２０．９ （ＡｒＣ）， １２１．５ （ＡｒＣ＊２）， １２３．８ （ＡｒＣ）， １２５．２ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．７ （ＡｒＣ）， １３４．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３９．４ （ＡｒＣ）， １４１．８ （ＡｒＣ）， １４３．６ （ＡｒＣ）， １４７．７ （ＡｒＣ）， １５１．９ （ＮＨＣＯＯ）， １５３．０ （ＡｒＣ）， １６２．８ （ＡｒＣ）， １６９．１ （ＣＦ３ＣＯ），１７２．８ （ＣＦ３ＣＦ２ＣＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２６Ｈ１４Ｆ１０Ｎ２Ｏ８Ｓ，計算値：７０４．０３１１，実測値：７０４．０３３６。
【0083】
実施例１２：（Ｅ）－２－（２，３－ジブロモブトキシ）－４－｛２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェネチルスルホニル］ビニル｝フェニル－Ｎ－（チオフェン－３－イル）カルバメート（化合物Ｋ１－３）の製造
化合物Ｋ１－３
【化39】
【0084】
（Ｅ）－２－（２，３－ジブロモブトキシ）－４－｛２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェネチルスルホニル］ビニル｝フェノールを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、オレンジイエローの固体である化合物Ｋ１－３を得た（２段階の収率２５％）。
融点１１０－１１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．７９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ３．０９－３．２８ （ｍ， ４Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ４．２５－４．３５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＦ３ＣＨ２Ｏ， ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．６３ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＮＨＣＯＯ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５－７．２９ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １４．７ （ＣＦ３）， ２３．０ （ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ３０．１ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４９．５ （ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ５２．６ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ６０．２ （ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ６４．２ （ＯＣＨ２ＣＦ３）， ７０．１ （ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， １０５．７ （ＡｒＣ）， １１３．８ （ＡｒＣ）， １１４．７ （ＡｒＣ＊２）， １２０．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２３．４ （ＡｒＣ）， １２４．１ （ＡｒＣ）， １２６．８ （ＡｒＣ）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．４ （ＡｒＣ）， １３０．８ （ＡｒＣ）， １３３．１ （ＡｒＣ）， １３６．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４４．４ （ＡｒＣ）， １４９．２ （ＡｒＣ）， １５４．１ （ＮＨＣＯＯ）， １５７．１ （ＡｒＣ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２７Ｈ２６Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ６Ｓ２，計算値：７４０．９５００，実測値：７４０．９４９５。
融点１１０－１１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．７９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ３．０９－３．２８ （ｍ， ４Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ４．２５－４．３５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＦ３ＣＨ２Ｏ， ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．６３ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＮＨＣＯＯ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５－７．２９ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １４．７ （ＣＦ３）， ２３．０ （ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ３０．１ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４９．５ （ＣＨ３ＣＨＢｒ）， ５２．６ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ６０．２ （ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， ６４．２ （ＯＣＨ２ＣＦ３）， ７０．１ （ＯＣＨ２ＣＨＢｒ）， １０５．７ （ＡｒＣ）， １１３．８ （ＡｒＣ）， １１４．７ （ＡｒＣ＊２）， １２０．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２２．６ （ＡｒＣ）， １２３．４ （ＡｒＣ）， １２４．１ （ＡｒＣ）， １２６．８ （ＡｒＣ）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．４ （ＡｒＣ）， １３０．８ （ＡｒＣ）， １３３．１ （ＡｒＣ）， １３６．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４４．４ （ＡｒＣ）， １４９．２ （ＡｒＣ）， １５４．１ （ＮＨＣＯＯ）， １５７．１ （ＡｒＣ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２７Ｈ２６Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ６Ｓ２，計算値：７４０．９５００，実測値：７４０．９４９５。
【0085】
実施例１３：（Ｅ）－２－［Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルカルバモイルオキシ］－４－｛２－［３－（５－メチルフラン－２－イル）フェネチルスルホニル］ビニル｝フェニルアセテート（化合物Ｊ１－４）の製造
化合物Ｊ１－４
【化40】
【0086】
（Ｅ）－２－ヒドロキシ－４－｛２－［３－（５－メチルフラン－２－イル）フェネチルスルホニル］ビニル｝フェニルアセテートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｊ１－４を得た（２段階の収率４３％）。
融点１９１－１９３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．３４ （ｆｕｒａｎ－ＣＨ３）， ２．５２ （ＣＨ３ＣＯ）， ３．１３ （ｍ， ５Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２， ＣＨ３Ｎ）， ３．３６ （ＣＨ３Ｏ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ３ＯＣＨ２， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ６．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．１５－７．３２ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．５ （ｆｕｒａｎ－ＣＨ３）， ２０．７ （ＣＨ３ＣＯ）， ３０．２ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４２．７ （ＣＨ３Ｎ）， ４９．８ （ＣＨ２ＮＣＨ３）， ５３．１ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ５８．２ （ＣＨ３Ｏ）， ７２．７ （ＣＨ３ＯＣＨ２）， １０７．１ （ＡｒＣ）， １０８．５ （ＡｒＣ）， １２０．４ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２１．９ （ＡｒＣ）， １２２．５ （ＡｒＣ）， １２２．８ （ＡｒＣ）， １２４．８ （ＡｒＣ）， １２７．１ （ＡｒＣ）， １２７．９ （ＡｒＣ）， １２９．６ （ＡｒＣ）， １３０．０ （ＡｒＣ）， １３０．９ （ＡｒＣ）， １３５．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３８．０ （ＡｒＣ）， １４２．１ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １５０．９ （ＡｒＣ）， １５２．６ （ＡｒＣ）， １５４．５ （ＮＣＯＯ）， １６８．８ （ＣＨ３ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ８Ｓ，計算値：５４１．１７７０，実測値：５４１．１７９３。
融点１９１－１９３℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．３４ （ｆｕｒａｎ－ＣＨ３）， ２．５２ （ＣＨ３ＣＯ）， ３．１３ （ｍ， ５Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２， ＣＨ３Ｎ）， ３．３６ （ＣＨ３Ｏ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ３ＯＣＨ２， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ６．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．１５－７．３２ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １３．５ （ｆｕｒａｎ－ＣＨ３）， ２０．７ （ＣＨ３ＣＯ）， ３０．２ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４２．７ （ＣＨ３Ｎ）， ４９．８ （ＣＨ２ＮＣＨ３）， ５３．１ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ５８．２ （ＣＨ３Ｏ）， ７２．７ （ＣＨ３ＯＣＨ２）， １０７．１ （ＡｒＣ）， １０８．５ （ＡｒＣ）， １２０．４ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２１．９ （ＡｒＣ）， １２２．５ （ＡｒＣ）， １２２．８ （ＡｒＣ）， １２４．８ （ＡｒＣ）， １２７．１ （ＡｒＣ）， １２７．９ （ＡｒＣ）， １２９．６ （ＡｒＣ）， １３０．０ （ＡｒＣ）， １３０．９ （ＡｒＣ）， １３５．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３８．０ （ＡｒＣ）， １４２．１ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １５０．９ （ＡｒＣ）， １５２．６ （ＡｒＣ）， １５４．５ （ＮＣＯＯ）， １６８．８ （ＣＨ３ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ８Ｓ，計算値：５４１．１７７０，実測値：５４１．１７９３。
【0087】
実施例１４：（Ｅ）－２－（２－ベンジルオキシエトキシ）－４－｛２－［４－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ）フェネチルスルホニル］ビニル｝フェニル－Ｎ－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ａ１－３）の製造
化合物Ａ１－３
【化41】
【0088】
（Ｅ）－２－（２－ベンジルオキシエトキシ）－４－｛２－［４－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ）フェネチルスルホニル］ビニル｝フェノールを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、オレンジレッドの固体である化合物Ａ１－３を得た（２段階の収率３１％）。
融点１７０－１７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．３２ （ｍ， １２Ｈ， ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．７７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．８４ （ｍ， ５Ｈ， ＢｚＯＣＨ２， ＮＣＨ３）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＯＡｒ）， ４．４７ （ｍ， ４Ｈ， ＰｈＣＨ２Ｏ， ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ６．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０６－７．２１ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２０．９ （ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ３０．３ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３５．１ （ＮＣＨ３）， ４８．９ （ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ５２．８ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ６９．３ （ＣＨ２ＯＡｒ）， ７０．２ （ＢｚＯＣＨ２）， ７３．０ （ＰｈＣＨ２Ｏ）， ８８．２ （Ｉ－ＡｒＣ）， １１４．１ （ＡｒＣ）， １１８．１ （ＡｒＣ＊２）， １１９．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．６ （ＡｒＣ＊２）， １２２．８ （ＡｒＣ）， １２３．０ （ＡｒＣ）， １２７．９ （ＡｒＣ＊２）， １２８．１ （ＡｒＣ）， １２８．８ （ＡｒＣ＊２）， １２９．９ （ＡｒＣ＊２）， １３０．２ （ＡｒＣ）， １３１．１ （ＡｒＣ）， １３６．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３６．８ （ＡｒＣ＊２）， １３８．１ （ＡｒＣ）， １４３．９ （ＡｒＣ）， １４４．７ （ＡｒＣ）， １４７．６ （ＡｒＣ）， １４９．３ （ＡｒＣ）， １５５．４ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３９Ｈ４５ＩＮ２Ｏ６Ｓ，計算値：７９６．２０４３，実測値：７９６．２０４８。
融点１７０－１７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．３２ （ｍ， １２Ｈ， ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．７７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３．８４ （ｍ， ５Ｈ， ＢｚＯＣＨ２， ＮＣＨ３）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＯＡｒ）， ４．４７ （ｍ， ４Ｈ， ＰｈＣＨ２Ｏ， ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ６．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０６－７．２１ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２０．９ （ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ３０．３ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ３５．１ （ＮＣＨ３）， ４８．９ （ＣＨ（ＣＨ３）２＊２）， ５２．８ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ６９．３ （ＣＨ２ＯＡｒ）， ７０．２ （ＢｚＯＣＨ２）， ７３．０ （ＰｈＣＨ２Ｏ）， ８８．２ （Ｉ－ＡｒＣ）， １１４．１ （ＡｒＣ）， １１８．１ （ＡｒＣ＊２）， １１９．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．６ （ＡｒＣ＊２）， １２２．８ （ＡｒＣ）， １２３．０ （ＡｒＣ）， １２７．９ （ＡｒＣ＊２）， １２８．１ （ＡｒＣ）， １２８．８ （ＡｒＣ＊２）， １２９．９ （ＡｒＣ＊２）， １３０．２ （ＡｒＣ）， １３１．１ （ＡｒＣ）， １３６．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３６．８ （ＡｒＣ＊２）， １３８．１ （ＡｒＣ）， １４３．９ （ＡｒＣ）， １４４．７ （ＡｒＣ）， １４７．６ （ＡｒＣ）， １４９．３ （ＡｒＣ）， １５５．４ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３９Ｈ４５ＩＮ２Ｏ６Ｓ，計算値：７９６．２０４３，実測値：７９６．２０４８。
【0089】
実施例１５：（Ｅ）－４－｛２－［２－（３’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）２－ニトロエチルスルホニル］ビニル｝－１，２－フェニレンビス（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバメート）（化合物Ｍ１－１）の製造
化合物Ｍ１－１
【化42】
【0090】
（Ｅ）－４－｛２－［２－（３’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ジフェニル］－４－イル）２－ニトロエチルスルホニル］ビニル｝ベンゼン－１，２－ジオールを出発原料とし、実施例１の製造方法に従って、２つのステップで、白い固体である化合物Ｍ１－１を得た（２段階の収率６７％）。
融点１５９－１６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２２ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ３．１６ （ｓ， ６Ｈ， ＮＣＨ３＊２）， ３．３８－３．５５ （ｍ， ４Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂＣＨ， ＮＣＨａＨｂＣＨ３＊２）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂＣＨ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂＣＨ３）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂＣＨ３）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５－７．３３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ３２．３ （ＣＨＮＯ２）， ３６．１ （ＮＣＨ３＊２）， ４６．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ５４．３ （ＳＯ２ＣＨ２）， ５６．５ （ＯＣＨ３＊２）， １１２．０ （ＡｒＣ）， １１３．５ （ＡｒＣ）， １１７．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １１９．０ （ＡｒＣ）， １２１．６ （ＡｒＣ）， １２３．１ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣ）， １２６．８ （ＡｒＣ＊２）， １２８．２ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ）， １３４．１ （ＡｒＣ）， １３６．２ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３８．３ （ＡｒＣ）， １４１．９ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １４４．７ （ＡｒＣ）， １５０．６ （ＡｒＣ）， １５１．１ （ＡｒＣ）， １５４．７ （ＮＣＯＯ）， １５４．９ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０Ｓ，計算値：６５５．２２００，実測値：６５５．２１７４。
融点１５９－１６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２２ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ３．１６ （ｓ， ６Ｈ， ＮＣＨ３＊２）， ３．３８－３．５５ （ｍ， ４Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂＣＨ， ＮＣＨａＨｂＣＨ３＊２）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂＣＨ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂＣＨ３）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂＣＨ３）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１５－７．３３ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １２．０ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ３２．３ （ＣＨＮＯ２）， ３６．１ （ＮＣＨ３＊２）， ４６．３ （ＮＣＨ２ＣＨ３＊２）， ５４．３ （ＳＯ２ＣＨ２）， ５６．５ （ＯＣＨ３＊２）， １１２．０ （ＡｒＣ）， １１３．５ （ＡｒＣ）， １１７．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １１９．０ （ＡｒＣ）， １２１．６ （ＡｒＣ）， １２３．１ （ＡｒＣ）， １２６．１ （ＡｒＣ）， １２６．８ （ＡｒＣ＊２）， １２８．２ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ）， １３４．１ （ＡｒＣ）， １３６．２ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３８．３ （ＡｒＣ）， １４１．９ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １４４．７ （ＡｒＣ）， １５０．６ （ＡｒＣ）， １５１．１ （ＡｒＣ）， １５４．７ （ＮＣＯＯ）， １５４．９ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０Ｓ，計算値：６５５．２２００，実測値：６５５．２１７４。
【0091】
実施例１６：（Ｅ）－４－｛１－アミノ－２－［４－ｔ－ブトキシ－３－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルカルバモイルオキシ）スチレンスルホニル］エチル｝フェニル－２－（４－メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｐ１－３）の製造
化合物Ｐ１－３
【化43】
【0092】
（Ｅ）－４－｛１－アミノ－２－［４－ｔ－ブトキシ－３－ヒドロキシスチリルスルホニル］エチル｝フェニル－２－（４－メトキシフェニル）アセテートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、ベージュ色の固体である化合物Ｐ１－３を得た（２段階の収率５８％）。
融点１４６－１４９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．３６ （ｂｒｓ， １１Ｈ， ＮＨ２， ＯＣ（ＣＨ３）３）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ， ＯＣＯＣＨａＨｂ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ， ＯＣＯＣＨａＨｂ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ， ＮＨ２ＣＨ）， ６．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１８ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３０－７．４２ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２８．２ （ＯＣ（ＣＨ３）３）， ３４．９ （ＮＣＨ３）， ４２．３ （ＯＣＯＣＨ２）， ５２．９ （ＳＯ２ＣＨ２）， ５４．６ （ＮＨ２ＣＨ）， ５５．８ （ＯＣＨ３）， ８１．５ （ＯＣ（ＣＨ３）３）， １１２．７ （ＡｒＣ＊２）， １１６．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．３ （ＡｒＣ）， １２１．９ （ＡｒＣ＊２）， １２２．２ （ＡｒＣ＊２）， １２３．５ （ＡｒＣ）， １２５．３ （ＡｒＣ＊２）， １２７．１ （ＡｒＣ）， １２８．２ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ）， １２９．７ （ＡｒＣ＊２）， １３０．８ （ＡｒＣ＊２）， １３４．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３７．８ （ＡｒＣ）， １４２．５ （ＡｒＣ）， １４３．１ （ＡｒＣ）， １４５．９ （ＡｒＣ）， １５１．０ （ＡｒＣ）， １５４．７ （ＮＣＯＯ）， １５８．３ （ＡｒＣ）， １７０．１ （ＯＣＯＣＨ２）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３７Ｈ４０Ｎ２Ｏ８Ｓ，計算値：６７２．２５０５，実測値：６７２．２５０１。
融点１４６－１４９℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．３６ （ｂｒｓ， １１Ｈ， ＮＨ２， ＯＣ（ＣＨ３）３）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ， ＯＣＯＣＨａＨｂ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ， ＯＣＯＣＨａＨｂ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ， ＮＨ２ＣＨ）， ６．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１８ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．３０－７．４２ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２８．２ （ＯＣ（ＣＨ３）３）， ３４．９ （ＮＣＨ３）， ４２．３ （ＯＣＯＣＨ２）， ５２．９ （ＳＯ２ＣＨ２）， ５４．６ （ＮＨ２ＣＨ）， ５５．８ （ＯＣＨ３）， ８１．５ （ＯＣ（ＣＨ３）３）， １１２．７ （ＡｒＣ＊２）， １１６．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．３ （ＡｒＣ）， １２１．９ （ＡｒＣ＊２）， １２２．２ （ＡｒＣ＊２）， １２３．５ （ＡｒＣ）， １２５．３ （ＡｒＣ＊２）， １２７．１ （ＡｒＣ）， １２８．２ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ）， １２９．７ （ＡｒＣ＊２）， １３０．８ （ＡｒＣ＊２）， １３４．９ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３７．８ （ＡｒＣ）， １４２．５ （ＡｒＣ）， １４３．１ （ＡｒＣ）， １４５．９ （ＡｒＣ）， １５１．０ （ＡｒＣ）， １５４．７ （ＮＣＯＯ）， １５８．３ （ＡｒＣ）， １７０．１ （ＯＣＯＣＨ２）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３７Ｈ４０Ｎ２Ｏ８Ｓ，計算値：６７２．２５０５，実測値：６７２．２５０１。
【0093】
実施例１７：（Ｅ）－４－｛２－［４－（４－ジメチルアミノベンジル）フェニルブロモスルホニル］ビニル｝－２－［２－（４－ジメチルアミノフェニル）アセチル］フェニル－２－トリフルオロメチルピロリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｍ１－５）の製造
化合物Ｍ１－５
【化44】
【0094】
（Ｅ）－５－｛２－［４－（４－ジメチルアミノベンジル）フェニルブロモスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニル－２－（４－ジメチルアミノフェニル）アセテートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｍ１－５を得た（２段階の収率４４％）。
融点２１３－２１５℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．７３－２．０１ （ｍ， ４Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ２．９８ （ｓ， １２Ｈ， ＮＣＨ３＊４）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨＣＦ３， ＣＨａＨｂＣＯＯ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ， ＰｈＣＨ２Ｐｈ）， ４．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＣＨａＨｂＣＯＯ）， ６．５８ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨＢｒ， ＡｒＨ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２２ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １７．６ （ＣＦ３）， ２４．９ （ＮＣＨ２ＣＨ２）， ３５．１ （ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４０．５ （ＣＨ２ＣＯＯ）， ４１．２ （ＮＣＨ３＊４）， ４１．９ （ＰｈＣＨ２Ｐｈ）， ４７．０ （ＮＣＨ２）， ５６．４ （ＮＣＨＣＦ３）， ６１．５ （ＣＨＢｒ）， １１４．０ （ＡｒＣ＊２）， １１４．５ （ＡｒＣ＊２）， １１７．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．９ （ＡｒＣ）， １２１．７ （ＡｒＣ）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２６．３ （ＡｒＣ）， １２８．１ （ＡｒＣ＊２）， １２９．６ （ＡｒＣ＊２）， １２９．８ （ＡｒＣ＊２）， １２９．９ （ＡｒＣ＊２）， １３０．７ （ＡｒＣ）， １３１．５ （ＡｒＣ）， １３２．５ （ＡｒＣ）， １３５．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４０．２ （ＡｒＣ）， １４２．３ （ＡｒＣ）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １５１．１ （ＡｒＣ＊２）， １５５．３ （ＮＣＯＯ）， １７０．４ （ＣＨ２ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ４０Ｈ４１ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ，計算値：８２７．１８５２，実測値：８２７．１８２９。
融点２１３－２１５℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．７３－２．０１ （ｍ， ４Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ２．９８ （ｓ， １２Ｈ， ＮＣＨ３＊４）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．６８ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨＣＦ３， ＣＨａＨｂＣＯＯ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ， ＰｈＣＨ２Ｐｈ）， ４．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＣＨａＨｂＣＯＯ）， ６．５８ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨＢｒ， ＡｒＨ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２２ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １７．６ （ＣＦ３）， ２４．９ （ＮＣＨ２ＣＨ２）， ３５．１ （ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）， ４０．５ （ＣＨ２ＣＯＯ）， ４１．２ （ＮＣＨ３＊４）， ４１．９ （ＰｈＣＨ２Ｐｈ）， ４７．０ （ＮＣＨ２）， ５６．４ （ＮＣＨＣＦ３）， ６１．５ （ＣＨＢｒ）， １１４．０ （ＡｒＣ＊２）， １１４．５ （ＡｒＣ＊２）， １１７．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．９ （ＡｒＣ）， １２１．７ （ＡｒＣ）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２６．３ （ＡｒＣ）， １２８．１ （ＡｒＣ＊２）， １２９．６ （ＡｒＣ＊２）， １２９．８ （ＡｒＣ＊２）， １２９．９ （ＡｒＣ＊２）， １３０．７ （ＡｒＣ）， １３１．５ （ＡｒＣ）， １３２．５ （ＡｒＣ）， １３５．０ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４０．２ （ＡｒＣ）， １４２．３ （ＡｒＣ）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １５１．１ （ＡｒＣ＊２）， １５５．３ （ＮＣＯＯ）， １７０．４ （ＣＨ２ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ４０Ｈ４１ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ，計算値：８２７．１８５２，実測値：８２７．１８２９。
【0095】
実施例１８：（Ｅ）－４－｛２－［４－（ジエチルフェニルシロキシ）フェニルクロロメタンスルホニル］ビニル｝－２－（３－クロロ－２－メトキシベンゾイルオキシ）フェニル－２，６－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレート（化合物Ｒ１－５）の製造
化合物Ｒ１－５
【化45】
【0096】
（Ｅ）－５－｛２－［４－（ジエチルフェニルシロキシ）フェニルクロロメタンスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニル－３－クロロ－２－メトキシベンゾエートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、黄色の固体である化合物Ｒ１－５を得た（２段階の収率３７％）。
融点１６７－１７０℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ０．７８ （ｍ， ４Ｈ， ＳｉＣＨ２＊２）， １．０２ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ＳｉＣＨ２ＣＨ３＊２）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， １．３４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， ３．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．４１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨＣＨ３＊２）， ３．９９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ４．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ， ＣｌＣＨ）， ７．１５ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．２４－７．４３ （ｍ， ８Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３， ２．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．９ （ＳｉＣＨ２ＣＨ３＊２）， １１．２ （ＳｉＣＨ２ＣＨ３＊２）， １８．９ （ＯＣＨＣＨ３＊２）， ５２．１ （ＮＣＨ２＊２）， ６２．８ （ＯＣＨ３）， ７１．４ （ＯＣＨＣＨ３＊２）， ７９．５ （ＣｌＣＨ）， １２０．１ （ＡｒＣ）， １２１．５ （ＡｒＣ＊２）， １２１．８ （ＡｒＣ）， １２３．５ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＡｒＣ）， １２４．９ （ＡｒＣ）， １２５．３ （ＡｒＣ）， １２５．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．１ （ＡｒＣ＊２）， １２７．９ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ＊２）， １３０．４ （ＡｒＣ）， １３１．１ （ＡｒＣ）， １３２．５ （ＡｒＣ）， １３４．１ （ＡｒＣ）， １３４．６ （ＡｒＣ＊２）， １４０．２ （ＡｒＣ）， １４２．３ （ＡｒＣ）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １５２．８ （ＡｒＣ）， １５４．０ （ＮＣＯＯ）， １５５．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １５９．２ （ＡｒＣ）， １６７．３ （ＡｒＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ４０Ｈ４３Ｃｌ２ＮＯ９ＳＳｉ，計算値：８１１．１８０５，実測値：８１１．１７８８。
融点１６７－１７０℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ０．７８ （ｍ， ４Ｈ， ＳｉＣＨ２＊２）， １．０２ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ＳｉＣＨ２ＣＨ３＊２）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， １．３４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ＣＨＣＨ３）， ３．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．４１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨＣＨ３＊２）， ３．９９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ４．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５， ６．９Ｈｚ， ＮＣＨａＨｂ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ， ＣｌＣＨ）， ７．１５ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．２４－７．４３ （ｍ， ８Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， １．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３， ２．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．９ （ＳｉＣＨ２ＣＨ３＊２）， １１．２ （ＳｉＣＨ２ＣＨ３＊２）， １８．９ （ＯＣＨＣＨ３＊２）， ５２．１ （ＮＣＨ２＊２）， ６２．８ （ＯＣＨ３）， ７１．４ （ＯＣＨＣＨ３＊２）， ７９．５ （ＣｌＣＨ）， １２０．１ （ＡｒＣ）， １２１．５ （ＡｒＣ＊２）， １２１．８ （ＡｒＣ）， １２３．５ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＡｒＣ）， １２４．９ （ＡｒＣ）， １２５．３ （ＡｒＣ）， １２５．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２６．１ （ＡｒＣ＊２）， １２７．９ （ＡｒＣ）， １３０．２ （ＡｒＣ＊２）， １３０．４ （ＡｒＣ）， １３１．１ （ＡｒＣ）， １３２．５ （ＡｒＣ）， １３４．１ （ＡｒＣ）， １３４．６ （ＡｒＣ＊２）， １４０．２ （ＡｒＣ）， １４２．３ （ＡｒＣ）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １５２．８ （ＡｒＣ）， １５４．０ （ＮＣＯＯ）， １５５．７ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １５９．２ （ＡｒＣ）， １６７．３ （ＡｒＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ４０Ｈ４３Ｃｌ２ＮＯ９ＳＳｉ，計算値：８１１．１８０５，実測値：８１１．１７８８。
【0097】
実施例１９：（Ｅ）－２－［Ｎ－（３－メチル－４－ニトロベンゾイル）カルバモイルオキシ］－４－｛２－［（パーフルオロフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝フェニルアセテート（化合物Ｄ５－４）の製造
化合物Ｄ５－４
【化46】
【0098】
（Ｅ）－２－ヒドロキシ－４－｛２－［（パーフルオロフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝フェニルアセテートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、黄色の固体である化合物Ｄ５－４を得た（２段階の収率４２％）。
融点２６４－２６７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．３２ （ｓ， ３Ｈ， Ｐｈ－ＣＨ３）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ５．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， ２．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １９．９ （Ｐｈ－ＣＨ３）， ２０．８ （ＣＨ３ＣＯ）， ５６．１ （ＳＯ２ＣＨ２）， １０５．３ （ＡｒＣ）， １１８．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２３．１ （ＡｒＣ）， １２５．２ （ＡｒＣ）， １２７．６ （ＡｒＣ）， １２９．１ （ＡｒＣ）， １３０．４ （ＡｒＣ），１３０．６ （ＡｒＣ）， １３３．５ （ＡｒＣ）， １３４．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３６．７ （ＡｒＣ）， １３７．８ （ＡｒＣ）， １３８．８ （ＡｒＣ）， １４１．７ （ＡｒＣ）， １４２．２ （ＡｒＣ＊２）， １４３．１ （ＡｒＣ）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １４５．８ （ＡｒＣ）， １５２．４ （ＮＨＣＯＯ）， １６５．７ （ＣＯＮＨＣＯＯ）， １６９．１ （ＣＨ３ＣＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２６Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ９Ｓ，計算値：６２８．０５７５，実測値：６２８．０５５３。
融点２６４－２６７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．３２ （ｓ， ３Ｈ， Ｐｈ－ＣＨ３）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＯ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２）， ５．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， ２．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １９．９ （Ｐｈ－ＣＨ３）， ２０．８ （ＣＨ３ＣＯ）， ５６．１ （ＳＯ２ＣＨ２）， １０５．３ （ＡｒＣ）， １１８．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２３．１ （ＡｒＣ）， １２５．２ （ＡｒＣ）， １２７．６ （ＡｒＣ）， １２９．１ （ＡｒＣ）， １３０．４ （ＡｒＣ），１３０．６ （ＡｒＣ）， １３３．５ （ＡｒＣ）， １３４．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３６．７ （ＡｒＣ）， １３７．８ （ＡｒＣ）， １３８．８ （ＡｒＣ）， １４１．７ （ＡｒＣ）， １４２．２ （ＡｒＣ＊２）， １４３．１ （ＡｒＣ）， １４４．０ （ＡｒＣ）， １４５．８ （ＡｒＣ）， １５２．４ （ＮＨＣＯＯ）， １６５．７ （ＣＯＮＨＣＯＯ）， １６９．１ （ＣＨ３ＣＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２６Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ９Ｓ，計算値：６２８．０５７５，実測値：６２８．０５５３。
【0099】
実施例２０：（Ｅ）－４－｛［４－（エチルスルホニルオキシ）－３－（Ｎ－メチル－Ｎ－メタンスルホニルアミノメタンスルホニルオキシ）スチリルスルホニル］メチル｝フェニルエタンスルホネート（化合物Ｓ１－６）の製造
化合物Ｓ１－６
【化47】
【0100】
（Ｅ）－４－｛［４－（エチルスルホニルオキシ）－３－ヒドロキシスチリルスルホニル］メチル｝フェニルエタンスルホネートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｓ１－６を得た（２段階の収率２９％）。
融点２５５－２５７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２）， １．５３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＳＯ２）， ３．０７ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２＊２）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．５ （ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２＊２）， ３１．５ （ＣＨ３Ｎ）， ４２．３ （ＣＨ３ＳＯ２）， ４５．７ （ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２＊２）， ５９．３ （ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， １１８．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．６ （ＡｒＣ）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２３．５ （ＡｒＣ＊２）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ）， １２７．６ （ＡｒＣ＊２）， １２８．１ （ＡｒＣ）， １３４．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４１．５ （ＡｒＣ）， １４６．３ （ＡｒＣ）， １４８．６ （ＡｒＣ）， １５０．２ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ１２Ｓ４，計算値：６２５．０４１６，実測値：６２５．０４０４。
融点２５５－２５７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２）， １．５３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＳＯ２）， ３．０７ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２＊２）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．５ （ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２＊２）， ３１．５ （ＣＨ３Ｎ）， ４２．３ （ＣＨ３ＳＯ２）， ４５．７ （ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２＊２）， ５９．３ （ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， １１８．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．６ （ＡｒＣ）， １２２．３ （ＡｒＣ）， １２３．５ （ＡｒＣ＊２）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２６．９ （ＡｒＣ）， １２７．６ （ＡｒＣ＊２）， １２８．１ （ＡｒＣ）， １３４．８ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １４１．５ （ＡｒＣ）， １４６．３ （ＡｒＣ）， １４８．６ （ＡｒＣ）， １５０．２ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ１２Ｓ４，計算値：６２５．０４１６，実測値：６２５．０４０４。
【0101】
実施例２１：（Ｅ）－２－（Ｎ－メチル－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニルカルバモイルオキシ）－４－｛２－［（４－ｐ－トルエンスルホニルオキシフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝フェニル－ｐ－トルエンスルホネート（化合物Ｓ６－６）の製造
化合物Ｓ６－６
【化48】
【0102】
（Ｅ）－２－ヒドロキシ－４－｛２－［（４－ｐ－トルエンスルホニルオキシフェニル）メタンスルホニル］ビニル｝フェニル－ｐ－トルエンスルホネートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、オフホワイトの固体である化合物Ｓ６－６を得た（２段階の収率４７％）。
融点２７１－２７４℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．４２ （ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３Ｐｈ＊３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１５－７．２３ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．２６－７．３５ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４８ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２１．５ （ＣＨ３Ｐｈ＊３）， ３２．６ （ＣＨ３Ｎ）， ５９．５ （ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， １１９．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２１．３ （ＡｒＣ）， １２２．０ （ＡｒＣ）， １２４．１ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＡｒＣ＊２）， １２６．５ （ＡｒＣ）， １２７．９ （ＡｒＣ＊２）， １２８．６ （ＡｒＣ＊２）， １２８．８ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ）， １２９．３ （ＡｒＣ＊２）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．１ （ＡｒＣ＊４）， １３４．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３６．３ （ＡｒＣ）， １３６．８ （ＡｒＣ）， １３７．２ （ＡｒＣ）， １４０．４ （ＡｒＣ＊２）， １４２．１ （ＡｒＣ）， １４３．０ （ＡｒＣ）， １４４．５ （ＡｒＣ）， １４６．９ （ＡｒＣ）， １４９．９ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３８Ｈ３５ＮＯ１２Ｓ４，計算値：８２５．１０４２，実測値：８２５．１０１９。
融点２７１－２７４℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．４２ （ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３Ｐｈ＊３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｎ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１５－７．２３ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２， ＡｒＨ）， ７．２６－７．３５ （ｍ， ５Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４８ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ８．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２１．５ （ＣＨ３Ｐｈ＊３）， ３２．６ （ＣＨ３Ｎ）， ５９．５ （ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）， １１９．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２１．３ （ＡｒＣ）， １２２．０ （ＡｒＣ）， １２４．１ （ＡｒＣ）， １２４．６ （ＡｒＣ＊２）， １２６．５ （ＡｒＣ）， １２７．９ （ＡｒＣ＊２）， １２８．６ （ＡｒＣ＊２）， １２８．８ （ＡｒＣ＊２）， １２８．９ （ＡｒＣ）， １２９．３ （ＡｒＣ＊２）， １２９．５ （ＡｒＣ＊２）， １３０．１ （ＡｒＣ＊４）， １３４．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３６．３ （ＡｒＣ）， １３６．８ （ＡｒＣ）， １３７．２ （ＡｒＣ）， １４０．４ （ＡｒＣ＊２）， １４２．１ （ＡｒＣ）， １４３．０ （ＡｒＣ）， １４４．５ （ＡｒＣ）， １４６．９ （ＡｒＣ）， １４９．９ （ＮＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ３８Ｈ３５ＮＯ１２Ｓ４，計算値：８２５．１０４２，実測値：８２５．１０１９。
【0103】
実施例２２：（Ｅ）－４－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－４－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシルオキシ）フェニル）ブチルスルホニル］ビニル｝－２－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルカルバモイルオキシ）フェニル－４－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物Ｐ１－１）の製造
化合物Ｐ１－１
【化49】
【0104】
（Ｅ）－４－｛４－［（３，４－ジヒドロキシスチリル）スルホニル］－１－（ジメチルアミノ）ブチル｝フェニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネートを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで（Ｅ）－４－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－４－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシルオキシ）フェニル）ブチルスルホニル］ビニル｝－２－ヒドロキシフェニル－４－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物Ｐ１－１－ａ）が得られ、２段階の収率は２６％であり、更に、化合物Ｐ１－１－ａを出発原料とし、実施例５の製造方法に従って、２つのステップで、淡黄色の固体である化合物Ｐ１－１を得た（２段階の収率４３％）。
融点２７１－２７４℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨＣＨａＨｂ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨａＨｂ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨａＨｂ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨＮＣＨ３）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨＮＣＨ３）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｐｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＣＨ２）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＣＨ２）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ）， ２．９９－３．０８ （ｍ， ３Ｈ， ＮＣＨＣＨａＨｂ， ＣＨａＨｂＮＣＯ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ）， ３．１８－３．３０ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＮＣＨａＨｂ＊２， ＣＯＣＨａＨｂＮ）， ３．３９－３．４３ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＣＨＮ， ＣＨａＨｂＮＣＯ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ， ＰｈＮＣＨ３）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨａＨｂ， ＣＯＣＨａＨｂＮ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ， ＣＨａＨｂＮＣＯ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＮＣＨａＨｂ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨａＨｂＮＣＯ）， ６．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０３ （ｍ，． ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５， ２．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １８．９ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ２１．０ （ＣＨ３Ｐｈ）， ３２．６ （ＣＨ２ＣＨＮ）， ３５．７ （ＰｈＮＣＨ３）， ４２．７ （ＣＨＮ（ＣＨ３）２）， ４５．８ （ＣＯＮ（ＣＨ２）２）， ４６．５ （ＡｒＮ（ＣＨ２）２）， ４７．２ （ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）， ５５．１ （ＳＯ２ＣＨ２）， ６０．６ （ＣＯＣＨ２Ｎ）， ７２．１ （ＡｒＣＨＮ）， １１２．９ （ＡｒＣ＊２）， １１９．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．８ （ＡｒＣ）， １２１．５ （ＡｒＣ）， １２１．８ （ＡｒＣ＊２）， １２２．３ （ＡｒＣ＊２）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２５．５ （ＡｒＣ）， １２７．３ （ＡｒＣ）， １２８．６ （ＡｒＣ＊２）， １２９．１ （ＡｒＣ）， １２９．４ （ＡｒＣ＊２）， １３０．１ （ＡｒＣ＊２）， １３５．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３７．５ （ＡｒＣ）， １４０．１ （ＡｒＣ）， １４１．３ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １４９．０ （ＡｒＣ）， １４９．５ （ＡｒＣ）， １５２．３ （ＣＨ２ＮＣＯＯ）， １５４．７ （ＣＨ３ＮＣＯＯ）， １６８．３ （ＣＨ２ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５Ｏ８Ｓ，計算値：８１１．３６１５，実測値：８１１．３６５２。
化合物Ｐ１－１－ａ
融点２７１－２７４℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４４ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨＣＨａＨｂ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨａＨｂ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨ２ＣＨａＨｂ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨＮＣＨ３）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨＮＣＨ３）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｐｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＣＨ２）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３ＮＣＨ２）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ）， ２．９９－３．０８ （ｍ， ３Ｈ， ＮＣＨＣＨａＨｂ， ＣＨａＨｂＮＣＯ， ＳＯ２ＣＨａＨｂ）， ３．１８－３．３０ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＮＣＨａＨｂ＊２， ＣＯＣＨａＨｂＮ）， ３．３９－３．４３ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＣＨＮ， ＣＨａＨｂＮＣＯ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ， ＰｈＮＣＨ３）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨａＨｂ， ＣＯＣＨａＨｂＮ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ， ＣＨａＨｂＮＣＯ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＮＣＨａＨｂ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨａＨｂＮＣＯ）， ６．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．０３ （ｍ，． ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５， ２．０Ｈｚ， ＡｒＨ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １８．９ （ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２）， ２１．０ （ＣＨ３Ｐｈ）， ３２．６ （ＣＨ２ＣＨＮ）， ３５．７ （ＰｈＮＣＨ３）， ４２．７ （ＣＨＮ（ＣＨ３）２）， ４５．８ （ＣＯＮ（ＣＨ２）２）， ４６．５ （ＡｒＮ（ＣＨ２）２）， ４７．２ （ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）， ５５．１ （ＳＯ２ＣＨ２）， ６０．６ （ＣＯＣＨ２Ｎ）， ７２．１ （ＡｒＣＨＮ）， １１２．９ （ＡｒＣ＊２）， １１９．３ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １２０．８ （ＡｒＣ）， １２１．５ （ＡｒＣ）， １２１．８ （ＡｒＣ＊２）， １２２．３ （ＡｒＣ＊２）， １２５．０ （ＡｒＣ）， １２５．５ （ＡｒＣ）， １２７．３ （ＡｒＣ）， １２８．６ （ＡｒＣ＊２）， １２９．１ （ＡｒＣ）， １２９．４ （ＡｒＣ＊２）， １３０．１ （ＡｒＣ＊２）， １３５．６ （ＣＨ＝ＣＨＳＯ２）， １３７．５ （ＡｒＣ）， １４０．１ （ＡｒＣ）， １４１．３ （ＡｒＣ）， １４３．２ （ＡｒＣ）， １４９．０ （ＡｒＣ）， １４９．５ （ＡｒＣ）， １５２．３ （ＣＨ２ＮＣＯＯ）， １５４．７ （ＣＨ３ＮＣＯＯ）， １６８．３ （ＣＨ２ＣＯＯ）； ＨＲＭＳ－ＥＩ（Ｍ＋）： Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５Ｏ８Ｓ，計算値：８１１．３６１５，実測値：８１１．３６５２。
【化50】
【0105】
実施例２３：目標化合物のラット胎児中脳ニューロンパーキンソン病損傷に対する阻害活性の評価（ＭＰＰ＋で誘導された初代中脳ニューロンの生存率を評価指標とする）
【0106】
一．実験原理
パーキンソン病（ＰＤ）の主な病理学な特徴は、中脳黒質－線条体ドパミン作動性ニューロンの変性、欠損である。１－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン（１－Ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ、ＭＰＰ＋）は、ドパミンキャリアに高親和性であり、ドパミン作動性ニューロンに対して選択的に毒性作用を生じるので、ＭＰＰ＋は、ＰＤ細胞モデルの製造にとって最も理想的な典型的に神経毒素の１つとなる。ラット胎児中脳初代細胞の培養は、近年、ＰＤ細胞モデルの確立によく用いられ、細胞株の培養と比べて繁雑で、技術要求が高いが、よりＰＤの病理学の特徴に接近するため、ラット胎児中脳初代細胞の培養したニューロンを用いてＭＰＰ＋誘導によりＰＤ細胞モデルを確立し、目標化合物の当該モデルニューロンに対する保護作用を評価する。
パーキンソン病（ＰＤ）の主な病理学な特徴は、中脳黒質－線条体ドパミン作動性ニューロンの変性、欠損である。１－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン（１－Ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ、ＭＰＰ＋）は、ドパミンキャリアに高親和性であり、ドパミン作動性ニューロンに対して選択的に毒性作用を生じるので、ＭＰＰ＋は、ＰＤ細胞モデルの製造にとって最も理想的な典型的に神経毒素の１つとなる。ラット胎児中脳初代細胞の培養は、近年、ＰＤ細胞モデルの確立によく用いられ、細胞株の培養と比べて繁雑で、技術要求が高いが、よりＰＤの病理学の特徴に接近するため、ラット胎児中脳初代細胞の培養したニューロンを用いてＭＰＰ＋誘導によりＰＤ細胞モデルを確立し、目標化合物の当該モデルニューロンに対する保護作用を評価する。
【0107】
二．実験方法
妊娠１５日のＳＤラットの胎児の中脳を剥がして、断片に切り、トリプシン処理、ピペッティング、濾過、再懸濁等のステップを経て、予めポリ－Ｄ－リシンでコーディングされた２４メッシュの細胞培養プレートに接種し、１２ｈ培養した後、シタラビンを加えてグリア細胞の増殖を阻害し、ニューロン増殖から５日目、毒素ＭＰＰ＋を加え、ＰＤ細胞モデルを作製することができる。目標化合物の活性を検出する際に、目標化合物と中脳ニューロンとを３ｈプレインキュベートし、次いで、ＭＰＰ＋を加え、４８ｈ共同インキュベートした後、ＣＣＫ－８法でニューロンの生存能力を検出し、ニューロンの生存率を算出することにより、目標化合物の中脳ニューロンＰＤ損傷に対する阻害活性を評価する。実験は、ブランク対照群、ＭＰＰ＋モデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄおよび３Ｇ）及び目標化合物群（本発明の実施例１～２２で製造されてなる）を含む。
妊娠１５日のＳＤラットの胎児の中脳を剥がして、断片に切り、トリプシン処理、ピペッティング、濾過、再懸濁等のステップを経て、予めポリ－Ｄ－リシンでコーディングされた２４メッシュの細胞培養プレートに接種し、１２ｈ培養した後、シタラビンを加えてグリア細胞の増殖を阻害し、ニューロン増殖から５日目、毒素ＭＰＰ＋を加え、ＰＤ細胞モデルを作製することができる。目標化合物の活性を検出する際に、目標化合物と中脳ニューロンとを３ｈプレインキュベートし、次いで、ＭＰＰ＋を加え、４８ｈ共同インキュベートした後、ＣＣＫ－８法でニューロンの生存能力を検出し、ニューロンの生存率を算出することにより、目標化合物の中脳ニューロンＰＤ損傷に対する阻害活性を評価する。実験は、ブランク対照群、ＭＰＰ＋モデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄおよび３Ｇ）及び目標化合物群（本発明の実施例１～２２で製造されてなる）を含む。
【0108】
ここで、プロトタイプ対照群の構造式は、以下の通りである。
三．実験結果
各群のＭＰＰ＋によって誘発された初代中脳ニューロン損傷作用に対する影響を以下の表に示す。
【化51】
各群のＭＰＰ＋によって誘発された初代中脳ニューロン損傷作用に対する影響を以下の表に示す。
【0109】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【0110】
＊同一濃度の陽性薬対照群のデータと比較分析する
【0111】
＊＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0112】
全ての化合物群の生存率は、モデル群と比較して、統計学の有意差の上昇が見られ、これらの化合物がＭＰＰ＋で誘導された初代中脳ニューロン損傷に対して明らかな保護作用を有することが証明されている。ほとんどの化合物は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、生存率がやや顕著又は顕著に上昇し、これらの化合物は、ＭＰＰ＋で誘導された初代中脳ニューロン損傷に対する保護作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、生存率がいずれも顕著に上昇し、これらの化合物は、カルバメート官能基を導入しなかったプロトタイプ化合物と比べて、ＭＰＰ＋で誘導された初代中脳ニューロン損傷に対する保護作用が顕著に強くなったことが証明されている。
【0113】
実施例２４：目標化合物の神経グリア細胞炎症反応に対する阻害活性の評価（ＬＰＳで誘導された初代神経グリア細胞のＮＯ放出に対する阻害作用について、細胞培養液中のＮＯ含有量を評価指標とする）
【0114】
一．実験原理
リポ多糖類（ＬＰＳ）は、グラム陰性細菌の細胞壁の主な組成部分であり、強力な炎症性作用因子であり、グリア細胞を直接に活性化することができ、活性化されたグリア細胞が大量の炎症媒介物質、例えば腫瘍壊死因子、インターロイキン及び一酸化窒素などを分泌することにより、炎症反応及び酸化ストレス反応を誘発し、最後にニューロンの変性、死亡を招く。近年、ラットの黒質又は線条体に対してＬＰＳを所定位置注射して神経炎症を誘発することでＰＤモデルを成功に作製することができ、このモデルは、ＰＤのほとんどの臨床的な発現及び病理学の特徴をシミュレーションすることができ、ＰＤに関連する神経炎症機序の研究に用いられている。ＬＰＳで誘導された初代神経グリア細胞ＰＤ炎症性モデルは、神経保護剤の抗神経炎症の初歩的な選別に適し、ＬＰＳで初代神経グリア細胞を直接に活性化し、神経炎症発症機序をシミュレーションすることにより、目標化合物の初代神経グリア細胞炎症反応に対する阻害活性を考察することができる。
リポ多糖類（ＬＰＳ）は、グラム陰性細菌の細胞壁の主な組成部分であり、強力な炎症性作用因子であり、グリア細胞を直接に活性化することができ、活性化されたグリア細胞が大量の炎症媒介物質、例えば腫瘍壊死因子、インターロイキン及び一酸化窒素などを分泌することにより、炎症反応及び酸化ストレス反応を誘発し、最後にニューロンの変性、死亡を招く。近年、ラットの黒質又は線条体に対してＬＰＳを所定位置注射して神経炎症を誘発することでＰＤモデルを成功に作製することができ、このモデルは、ＰＤのほとんどの臨床的な発現及び病理学の特徴をシミュレーションすることができ、ＰＤに関連する神経炎症機序の研究に用いられている。ＬＰＳで誘導された初代神経グリア細胞ＰＤ炎症性モデルは、神経保護剤の抗神経炎症の初歩的な選別に適し、ＬＰＳで初代神経グリア細胞を直接に活性化し、神経炎症発症機序をシミュレーションすることにより、目標化合物の初代神経グリア細胞炎症反応に対する阻害活性を考察することができる。
【0115】
二．実験方法
ラット胎児の脳組織から素材を採取し、初代神経グリア細胞を培養し、７～１０日間培養し、ＬＰＳを加えてグリア細胞を活性化し、一酸化窒素（ＮＯ）を放出し、目標化合物を加えた後、細胞培養液におけるＮＯ含有量の低下値を測定し、化合物の抗神経炎症活性を評価する。実験は、ブランク対照群、ＬＰＳモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、化合物構造は前記の通り）及び目標化合物群を含む。
ラット胎児の脳組織から素材を採取し、初代神経グリア細胞を培養し、７～１０日間培養し、ＬＰＳを加えてグリア細胞を活性化し、一酸化窒素（ＮＯ）を放出し、目標化合物を加えた後、細胞培養液におけるＮＯ含有量の低下値を測定し、化合物の抗神経炎症活性を評価する。実験は、ブランク対照群、ＬＰＳモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、化合物構造は前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0116】
三．実験結果
各群のＬＰＳによって誘発された初代神経ケラチノサイトのＮＯ放出に対する阻害作用を以下の表に示す。
各群のＬＰＳによって誘発された初代神経ケラチノサイトのＮＯ放出に対する阻害作用を以下の表に示す。
【0117】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【0118】
＊ ここで、ブランク対照群とＬＰＳモデル群の実験結果は、計算の根拠のみとされ、阻害率として表現しない。
【0119】
＊＊変化状況を比較するとき、一濃度の陽性群又はプロトタイプ群のみと比較し、Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0120】
全ての化合物群の各濃度群は、ある程度のＮＯ阻害率が示され、これらの化合物は、ＬＰＳによって誘発された初代神経ケラチノサイトのＮＯ放出に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。ここで、一部の化合物は、同一濃度陽性対照群と比べて、より強い阻害率を有し、これらの化合物は、ＬＰＳによって誘発された初代神経ケラチノサイトのＮＯ放出に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又は高い阻害率を有し、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、ＬＰＳによって誘発された初代神経ケラチノサイトのＮＯ放出に対する保護作用にある程度の増強が見られることが証明されている。
【0121】
実施例２５：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護活性の評価（中脳ｐ－α－ｓを評価指標とする）
【0122】
一．実験原理
神経毒素を利用してＰＤ動物モデルを確立することができ、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、現在、唯一に公認される、ヒト及び非ヒト霊長類動物ならびにマウスのＰＤ症状を誘発し得る合成毒素である。ＭＰＴＰ亜急性モデルの確立方法を利用して、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスに対して、１日に１回、５日間連続して３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹腔内注射した。実験動物をブランク対照群と、ＭＰＴＰモデル群と、化合物治療群とに分けた。ＭＰＴＰモデル群及び化合物治療群に対して、モデル確立終了後、２１日間連続して化合物を胃内注入し、ＭＰＴＰモデル群に対して、モデル確立終了後、２１日間連続して生理食塩水を胃内注入し、ブランク対照群に対して、まず、５日間、生理食塩水を腹腔内注射し、次いで、２１日間、生理食塩水を胃内注入した。
神経毒素を利用してＰＤ動物モデルを確立することができ、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、現在、唯一に公認される、ヒト及び非ヒト霊長類動物ならびにマウスのＰＤ症状を誘発し得る合成毒素である。ＭＰＴＰ亜急性モデルの確立方法を利用して、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスに対して、１日に１回、５日間連続して３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹腔内注射した。実験動物をブランク対照群と、ＭＰＴＰモデル群と、化合物治療群とに分けた。ＭＰＴＰモデル群及び化合物治療群に対して、モデル確立終了後、２１日間連続して化合物を胃内注入し、ＭＰＴＰモデル群に対して、モデル確立終了後、２１日間連続して生理食塩水を胃内注入し、ブランク対照群に対して、まず、５日間、生理食塩水を腹腔内注射し、次いで、２１日間、生理食塩水を胃内注入した。
【0123】
α－シヌクレインは、天然状態において「非フォールディングタンパク質」であり、単量体の形で存在し、神経伝達物質の放出、シナプス連結の構築およびシナプスの可塑性調節などの生理機能に参与する。病理学の状態において、α－シヌクレインの９０％以上は、１２９位にセリンがリン酸化してリン酸化されたα－シヌクレイン（ｐ－α－ｓ）に転化し、レビー小体を形成する。レビー小体の形成は、パーキンソン病の主な病理学的な発現及び病理学的な機序の１つであり、ＰＤの形成及び進行において重要な役を演ずる。ＰＤモデルマウスの中脳及び黒質中のｐ－α－ｓ発現状況を検出することにより、化合物の神経保護活性を評価することができる。
【0124】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法により中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法により中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0125】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0126】
【表9】
【表10】
【0127】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0128】
モデル群と比較して、全ての化合物群のｐ－α－ｓタンパク質発現量は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ｐ－α－ｓタンパク質発現量が変わらないか又はやや顕著又は顕著に低下し、これらの化合物のパーキンソン病モデルマウス中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量上昇に対する阻害作用は陽性対照物ＣＡＰＥと相当するか、ひいてはより強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又は顕著に低い発現量が見られ、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウス中脳ｐ－α－ｓタンパク質発現量上昇に対する阻害作用がやや顕著な増強が見られることが証明されている。
【0129】
実施例２６：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護活性の評価（黒質ｐ－α－ｓを評価指標とする）
【0130】
一．実験原理
実施例２５と同様である。
実施例２５と同様である。
【0131】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質－線条体領域を取り、パラフィン切片を制作し、各群のマウスの脳切片にｐ－α－ｓ免疫蛍光染色を行い、ｐ－α－ｓの発現情况を観察し、ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質－線条体領域を取り、パラフィン切片を制作し、各群のマウスの脳切片にｐ－α－ｓ免疫蛍光染色を行い、ｐ－α－ｓの発現情况を観察し、ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0132】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ｐ－α－ｓタンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0133】
【表11】
【表12】
【0134】
＊ 発現量は、ブランク対照群の免疫蛍光強度の平均値に占めす各群の免疫蛍光強度の百分率で示す
【0135】
＊＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0136】
モデル群と比較して、全ての化合物群のｐ－α－ｓタンパク質発現量は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス黒質ｐ－α－ｓタンパク質発現量の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。ほとんどの化合物は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ｐ－α－ｓタンパク質発現量が顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウス黒質ｐ－α－ｓタンパク質発現量上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又は顕著に低い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス黒質ｐ－α－ｓタンパク質発現量上昇に対する阻害作用がやや顕著な増強が見られることが証明されている。
【0137】
実施例２７：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護活性の評価（中脳ＴＨを評価指標とする）
【0138】
一．実験原理
ＰＤモデルマウスの原理及び確立方法は実施例２５と同様である。
ＰＤモデルマウスの原理及び確立方法は実施例２５と同様である。
【0139】
ＰＤの主な原因は、大脳黒質－線条体投射系の病変発生、ドパミン作動性ニューロンの進行性変性、欠損である。チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）は、カテコールアミン類神経伝達物質の生合成における最初の酵素であり、ドパミン合成の最初の律速酵素であり、神経伝達物質ＤＡの合成代謝において重要な役割を果たし、ＰＤ動物モデル及び患者のＴＨは、遺伝子発現から酵素タンパク質の含有量及び酵素活性まで広い異常、変化がある。ＰＤモデルマウスの中脳及び黒質中のＴＨ発現状況を検出することにより、化合物の神経保護活性を評価することができる。
【0140】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法を采用して中脳ＴＨの変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法を采用して中脳ＴＨの変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0141】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＴＨ発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＴＨ発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
【0142】
【表13】
【表14】
【0143】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0144】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＴＨ発現量は、統計学な有意差の上昇が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ＴＨ発現に対して明らかな保護作用を有することが証明されている。ほとんどの化合物は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＴＨ発現量が変わらないか又はやや顕著又は顕著に上昇し、これらの化合物のパーキンソン病モデルマウス中脳ＴＨ発現の保護作用は陽性対照物ＣＡＰＥと相当するか、ひいてはより強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に高い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス中脳ＴＨ発現に対する保護作用の増強が見られることが証明されている。
【0145】
実施例２８：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスの神経保護活性の評価（黒質ＴＨを評価指標とする）
【0146】
一．実験原理
実施例２７と同様である。
実施例２７と同様である。
【0147】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質－線条体領域を取り、パラフィン切片を制作し、各群のマウスの脳切片にＴＨ免疫蛍光染色を行い、ＴＨの発現情况を観察し、ＴＨ陽性発現ニューロン数量の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質－線条体領域を取り、パラフィン切片を制作し、各群のマウスの脳切片にＴＨ免疫蛍光染色を行い、ＴＨの発現情况を観察し、ＴＨ陽性発現ニューロン数量の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0148】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ＴＨ発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ＴＨ発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
【0149】
【表15】
【表16】
【0150】
＊ 発現量は、ブランク対照群の免疫蛍光強度の平均値に占めす各群の免疫蛍光強度の百分率で示す
【0151】
＊＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0152】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＴＨ発現量は、統計学の有意差の上昇が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス黒質ＴＨ発現に対して明らかな保護作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＴＨ発現量が変わらないか又はやや顕著又は顕著に上昇し、これらの化合物のパーキンソン病モデルマウス黒質ＴＨ発現の保護作用は陽性対照物ＣＡＰＥと相当するか、ひいてはより強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又は顕著に高い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス黒質ＴＨ発現に対する保護作用がやや顕著な増強が見られることが証明されている。
【0153】
実施例２９：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護作用機序の研究（ｐ３８ ＭＡＰＫリン酸化活性化に対する阻害作用について、中脳ｐｐ３８を評価指標とする）
【0154】
一．実験原理
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）は、ニューロン、神経グリア細胞のいずれにおいても発現し、ニューロン－グリア細胞ネットワーク情報制御の合流点であり、ｐ３８シグナル経路の活性化は、ニューロン変性の重要な初期化因子であり、複数のルートからドパミン作動性ニューロンのアポトーシスを誘導し続け、現在では、ＰＤ治療の研究焦点となっている。ＣＡＰＥの、グルタミン酸で誘導された初代培養小脳顆粒ニューロンに対する死亡保護機序は、ｐ３８リン酸化の活性化を阻害し、さらにｃａｓｐａｓｅ３ アポトーシスルートの活性化を阻害し、ニューロンのアポトーシスを阻止することであることを示す研究がある。従って、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウスモデルを採用して、動物全体のレベルで目標化合物のｐ３８リン酸化活性化に対する阻害作用を考察することができる。
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）は、ニューロン、神経グリア細胞のいずれにおいても発現し、ニューロン－グリア細胞ネットワーク情報制御の合流点であり、ｐ３８シグナル経路の活性化は、ニューロン変性の重要な初期化因子であり、複数のルートからドパミン作動性ニューロンのアポトーシスを誘導し続け、現在では、ＰＤ治療の研究焦点となっている。ＣＡＰＥの、グルタミン酸で誘導された初代培養小脳顆粒ニューロンに対する死亡保護機序は、ｐ３８リン酸化の活性化を阻害し、さらにｃａｓｐａｓｅ３ アポトーシスルートの活性化を阻害し、ニューロンのアポトーシスを阻止することであることを示す研究がある。従って、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウスモデルを採用して、動物全体のレベルで目標化合物のｐ３８リン酸化活性化に対する阻害作用を考察することができる。
【0155】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法を采用して中脳リン酸化ｐ３８タンパク質発現量の変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法を采用して中脳リン酸化ｐ３８タンパク質発現量の変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0156】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ｐｐ３８タンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ｐｐ３８タンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0157】
【表17】
【表18】
【0158】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0159】
モデル群と比較して、全ての化合物群のｐｐ３８タンパク質発現量は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ｐｐ３８タンパク質発現量の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ｐｐ３８タンパク質発現量が変わらないか又はやや顕著又は顕著に低下し、これらの化合物のパーキンソン病モデルマウス中脳ｐｐ３８タンパク質発現量上昇に対する阻害作用は陽性対照物ＣＡＰＥと相当するか、ひいてはより強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又は顕著に低い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス中脳ｐｐ３８タンパク質発現量上昇に対する阻害作用がやや顕著な増強が見られることが証明されている。
【0160】
実施例３０：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護作用機序の研究（ｐ３８ ＭＡＰＫリン酸化活性化に対する阻害作用について、黒質ｐｐ３８を評価指標とする）
【0161】
一．実験原理
実施例２９と同様である。
実施例２９と同様である。
【0162】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、取黒質－線条体領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＴＨとリン酸化ｐ３８の免疫蛍光二重染色を行い、ＴＨとリン酸化ｐ３８の共発現情况を観察し、リン酸化ｐ３８タンパク質発現量の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、取黒質－線条体領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＴＨとリン酸化ｐ３８の免疫蛍光二重染色を行い、ＴＨとリン酸化ｐ３８の共発現情况を観察し、リン酸化ｐ３８タンパク質発現量の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0163】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ｐｐ３８タンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ｐｐ３８タンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0164】
【表19】
【表20】
【0165】
＊ 発現量は、ブランク対照群の免疫蛍光強度の平均値に占めす各群の免疫蛍光強度の百分率で示す
【0166】
＊＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0167】
モデル群と比較して、全ての化合物群のｐｐ３８タンパク質発現量は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス黒質ｐｐ３８タンパク質発現量の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ｐｐ３８タンパク質発現量が顕著又はやや顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウス黒質ｐｐ３８タンパク質発現量上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又は顕著に低い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス黒質ｐｐ３８タンパク質発現量上昇に対する阻害作用がやや顕著な増強が見られることが証明されている。
【0168】
実施例３１：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護作用機序の研究（神経グリア細胞の活性化に対する阻害作用について、中脳ＣＤ１１ｂを評価指標とする）
【0169】
一．実験原理
神経グリア細胞は、ニューロンの成長をサポートすること、及び中枢神経系の免疫生体内環境の定常状態を維持することに対して重要な役割を果たすことを示す証拠がますます多くなっている。ニューロン－グリア細胞ネットワークの定常状態のバランス崩れは、ＰＤにおいて黒質中のＤＡ作動性ニューロンが選択的に、進行的に死亡する重要な要素である。ＭＰＴＰの神経毒性作用により、ミクログリア細胞及びアストロサイト細胞が過度に活性化して複数種の炎症誘発細胞因子および活性酸素（ＲＯＳ）が発生し、これらの炎症因子及びＲＯＳがそれぞれ各自の毒性を強め、悪性フィードバック循環を媒介し、カスケード・ウォーターホール様炎症反応を誘発し、ＰＤの病理進行過程を深刻化する。ＣＤ１１ｂ及びＧＦＡＰはそれぞれミクログリア細胞及びアストロサイト細胞の活性化のマーカータンパク質である。したがって、目標化合物の、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウス黒質領域、海馬領域および中脳のミクログリア細胞及びアストロサイト細胞の活性化に対する影響を考察し、目標化合物が神経炎症を阻害することで抗ＰＤを機能する機序を検討することができる。
神経グリア細胞は、ニューロンの成長をサポートすること、及び中枢神経系の免疫生体内環境の定常状態を維持することに対して重要な役割を果たすことを示す証拠がますます多くなっている。ニューロン－グリア細胞ネットワークの定常状態のバランス崩れは、ＰＤにおいて黒質中のＤＡ作動性ニューロンが選択的に、進行的に死亡する重要な要素である。ＭＰＴＰの神経毒性作用により、ミクログリア細胞及びアストロサイト細胞が過度に活性化して複数種の炎症誘発細胞因子および活性酸素（ＲＯＳ）が発生し、これらの炎症因子及びＲＯＳがそれぞれ各自の毒性を強め、悪性フィードバック循環を媒介し、カスケード・ウォーターホール様炎症反応を誘発し、ＰＤの病理進行過程を深刻化する。ＣＤ１１ｂ及びＧＦＡＰはそれぞれミクログリア細胞及びアストロサイト細胞の活性化のマーカータンパク質である。したがって、目標化合物の、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウス黒質領域、海馬領域および中脳のミクログリア細胞及びアストロサイト細胞の活性化に対する影響を考察し、目標化合物が神経炎症を阻害することで抗ＰＤを機能する機序を検討することができる。
【0170】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法により中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量の変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、中脳の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ法により中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量の変化を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0171】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0172】
【表21】
【表22】
【0173】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0174】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＣＤ１１ｂタンパク質発現量は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。ほとんどの化合物は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＣＤ１１ｂタンパク質発現量が顕著又はやや顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウス中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、変わらないか又はより低い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス中脳ＣＤ１１ｂタンパク質発現量上昇に対する阻害作用がやや顕著な増強が見られることが証明されている。
【0175】
実施例３２：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスの神経保護作用機序の研究（神経グリア細胞活性化に対する阻害作用について、黒質ＣＤ１１ｂを評価指標とする）
【0176】
一．実験原理
実施例３１と同様である。
実施例３１と同様である。
【0177】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＣＤ１１ｂ免疫組織化学染色を行い、ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＣＤ１１ｂ免疫組織化学染色を行い、ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0178】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0179】
【表23】
【表24】
【0180】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0181】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス黒質ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数が顕著又はやや顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウス黒質ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に低い陽性細胞数が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス黒質ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の上昇に対する阻害作用が顕著な増強が見られることが証明されている。
【0182】
実施例３３：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスの神経保護作用機序の研究（神経グリア細胞活性化に対する阻害作用について、海馬ＣＤ１１ｂを評価指標とする）
【0183】
一．実験原理
実施例３５と同様である。
実施例３５と同様である。
【0184】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、海馬領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＣＤ１１ｂ免疫組織化学染色を行い、ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、海馬領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＣＤ１１ｂ免疫組織化学染色を行い、ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0185】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウスの海馬ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウスの海馬ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0186】
【表25】
【表26】
【0187】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0188】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウスの海馬ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数が顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウスの海馬ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に低い陽性細胞数が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウスの海馬ＣＤ１１ｂ陽性発現ミクログリア細胞数の上昇に対する阻害作用が顕著な増強が見られることが証明されている。
【0189】
実施例３４：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスの神経保護作用機序の研究（神経グリア細胞活性化に対する阻害作用について、黒質ＧＦＡＰを評価指標とする）
【0190】
一．実験原理
実施例３１と同様である。
実施例３１と同様である。
【0191】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＧＦＡＰ免疫組織化学染色を行い、ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、黒質領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＧＦＡＰ免疫組織化学染色を行い、ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0192】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス黒質ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0193】
【表27】
【表28】
【0194】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0195】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス黒質ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数が顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウス黒質ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に低い陽性細胞数が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス黒質ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の上昇に対する阻害作用が顕著な増強が見られることが証明されている。
【0196】
実施例３５：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスの神経保護作用機序の研究（神経グリア細胞活性化に対する阻害作用について、海馬ＧＦＡＰを評価指標とする）
【0197】
一．実験原理
実施例３１と同様である。
実施例３１と同様である。
【0198】
二．実験方法
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、海馬領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＧＦＡＰ免疫組織化学染色を行い、ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
各群の実験マウスの半分を採取し、灌流して、固定後に中脳を採取し、組織をトリミングし、海馬領域を取り、パラフィン切片を制作し、ＧＦＡＰ免疫組織化学染色を行い、ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化を統計した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0199】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウスの海馬ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウスの海馬ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の変化に対する影響を以下の表に示す。
【0200】
【表29】
【表30】
【0201】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0202】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数は、統計学の有意差の低下が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウスの海馬ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の上昇に対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数が顕著に低下し、これらの化合物は、パーキンソン病モデルマウスの海馬ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の上昇に対する阻害作用が陽性対照物ＣＡＰＥよりも強いことが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に低い陽性細胞数が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウスの海馬ＧＦＡＰ陽性発現アストロサイト細胞数の上昇に対する阻害作用が顕著な増強が見られることが証明されている。
【0203】
実施例３６：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護作用機序の研究（酸化ストレスによる損傷に対する阻害作用について、ＨＯ－１を評価指標とする）
【0204】
一．実験原理
酸化ストレスは、ＰＤの重要な誘発機序であり、ドパミン作動性ニューロンは、より酸化ストレスに敏感であり、より酸化ストレスによる損傷を受けやすい。ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ－１）は、第ＩＩ相酵素であり、名高い抗酸化酵素であり、ラジカルの非毒性生成物への転化を触媒すること、およびその水溶性を増加することにより、ラジカルの消去に寄与して重要な保護作用を発揮し、生体の酸化還元のバランスを維持し、細胞を保護して酸化ストレスによる損傷を防止する過程において重要な役割を果たす。ｐ３８タンパク質のリン酸化の活性化は、第ＩＩ相酵素に対してマイナス方向の調節作用を有し、研究により、ＰＤマウスモデル及び細胞モデルにおいて、ｐ３８の活性化を阻害してＮＡＤＰＨ酸化酵素の発現を低下させることにより、ＨＯ－１の発現を向上させ、酸化による損傷を防止できることが明らかにされている。ＨＯ－１を指標として採用することにより、目標化合物の、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウス酸化ストレスによる損傷に対する阻害作用を考察することができる。
酸化ストレスは、ＰＤの重要な誘発機序であり、ドパミン作動性ニューロンは、より酸化ストレスに敏感であり、より酸化ストレスによる損傷を受けやすい。ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ－１）は、第ＩＩ相酵素であり、名高い抗酸化酵素であり、ラジカルの非毒性生成物への転化を触媒すること、およびその水溶性を増加することにより、ラジカルの消去に寄与して重要な保護作用を発揮し、生体の酸化還元のバランスを維持し、細胞を保護して酸化ストレスによる損傷を防止する過程において重要な役割を果たす。ｐ３８タンパク質のリン酸化の活性化は、第ＩＩ相酵素に対してマイナス方向の調節作用を有し、研究により、ＰＤマウスモデル及び細胞モデルにおいて、ｐ３８の活性化を阻害してＮＡＤＰＨ酸化酵素の発現を低下させることにより、ＨＯ－１の発現を向上させ、酸化による損傷を防止できることが明らかにされている。ＨＯ－１を指標として採用することにより、目標化合物の、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウス酸化ストレスによる損傷に対する阻害作用を考察することができる。
【0205】
二．実験方法
ＨＯ－１は、アストロサイト細胞、ミクログリア細胞及ニューロンのいずれにおいても発現し、各実験群のマウス中脳組織の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法によりマウス中脳第ＩＩ相酵素ＨＯ－１の発現情况を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
ＨＯ－１は、アストロサイト細胞、ミクログリア細胞及ニューロンのいずれにおいても発現し、各実験群のマウス中脳組織の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法によりマウス中脳第ＩＩ相酵素ＨＯ－１の発現情况を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0206】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＨＯ－１の発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＨＯ－１の発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
【0207】
【表31】
【表32】
【0208】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0209】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＨＯ－１の発現量は、統計学の有意差の上昇が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ＨＯ－１の発現に対して明らかな上昇作用があり、酸化の損傷の抑制に有用することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＨＯ－１の発現量が顕著の上昇が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ＨＯ－１の発現に対する上昇作用は、陽性対照物ＣＡＰＥよりも強く、酸化の損傷を更に抑制できることが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に高い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス中脳ＨＯ－１の発現に対する上昇作用が顕著な増強が見られることが証明されている。
【0210】
実施例３７：目標化合物のパーキンソン病モデルマウスに対する神経保護作用機序の研究（酸化ストレスによる損傷に対する阻害作用について、ＧＣＬＣを評価指標とする）
【0211】
一．実験原理
酸化ストレスは、ＰＤの重要な誘発機序であり、ドパミン作動性ニューロンは、より酸化ストレスに敏感であり、より酸化ストレスによる損傷を受けやすい。グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞内の重要な抗酸化物質であり、グルタミン酸システインリガーゼ（ＧＣＬ）は、ＧＳＨ合成律速酵素であり、触媒サブユニット（ＧＣＬＣ）及び調整サブユニット（ＧＣＬＭ）で構成される。ＧＣＬＣ発現の増加により、ＧＳＨの合成を促進し、組織細胞の抗酸化ストレス能力を強化することができる。ＧＣＬは第ＩＩ相酵素に属し、ラジカルの非毒性生成物への転化を触媒すること、及びその水溶性を増加することにより、ラジカルの消去に寄与して重要な保護作用を発揮し、生体の酸化還元のバランスを維持し、細胞を保護して酸化ストレスによる損傷を防止する過程において重要な役割を果たす。ｐ３８タンパク質のリン酸化の活性化は、第ＩＩ相酵素に対してマイナス方向の調節作用を有し、研究により、ＰＤマウスモデル及び細胞モデルにおいて、ｐ３８の活性化を阻害してＮＡＤＰＨ酸化酵素の発現を低下させることにより、ＧＣＬＣの発現を向上させ、酸化による損傷を防止できることが明らかにされている。ＧＣＬＣを指標として採用することにより、目標化合物の、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウス酸化ストレスによる損傷に対する阻害作用を考察することができる。
酸化ストレスは、ＰＤの重要な誘発機序であり、ドパミン作動性ニューロンは、より酸化ストレスに敏感であり、より酸化ストレスによる損傷を受けやすい。グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞内の重要な抗酸化物質であり、グルタミン酸システインリガーゼ（ＧＣＬ）は、ＧＳＨ合成律速酵素であり、触媒サブユニット（ＧＣＬＣ）及び調整サブユニット（ＧＣＬＭ）で構成される。ＧＣＬＣ発現の増加により、ＧＳＨの合成を促進し、組織細胞の抗酸化ストレス能力を強化することができる。ＧＣＬは第ＩＩ相酵素に属し、ラジカルの非毒性生成物への転化を触媒すること、及びその水溶性を増加することにより、ラジカルの消去に寄与して重要な保護作用を発揮し、生体の酸化還元のバランスを維持し、細胞を保護して酸化ストレスによる損傷を防止する過程において重要な役割を果たす。ｐ３８タンパク質のリン酸化の活性化は、第ＩＩ相酵素に対してマイナス方向の調節作用を有し、研究により、ＰＤマウスモデル及び細胞モデルにおいて、ｐ３８の活性化を阻害してＮＡＤＰＨ酸化酵素の発現を低下させることにより、ＧＣＬＣの発現を向上させ、酸化による損傷を防止できることが明らかにされている。ＧＣＬＣを指標として採用することにより、目標化合物の、ＭＰＴＰで誘導されたＰＤマウス酸化ストレスによる損傷に対する阻害作用を考察することができる。
【0212】
二．実験方法
ＧＣＬＣは、アストロサイト細胞、ミクログリア細胞及ニューロンのいずれにおいても発現し、各実験群のマウス中脳組織の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ 法によりマウス中脳第ＩＩ相酵素ＨＯ－１の発現情况を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
ＧＣＬＣは、アストロサイト細胞、ミクログリア細胞及ニューロンのいずれにおいても発現し、各実験群のマウス中脳組織の総タンパク質を抽出し、ＧＡＰＤＨを内部参照として使用し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ 法によりマウス中脳第ＩＩ相酵素ＨＯ－１の発現情况を検測した。実験は、ブランク対照群、ＭＰＴＰモデル群、陽性対照群（カフェイン酸フェネチルＣＡＰＥ）、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄと３Ｇ、その構造式は、前記の通り）及び目標化合物群を含む。
【0213】
三．実験結果
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＧＣＬＣの発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
各群のパーキンソン病モデルマウス中脳ＧＣＬＣの発現量変化に対する影響を以下の表に示す。
【0214】
【表33】
【表34】
【0215】
＊Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１及びＧ１－１の４つの化合物群のみを、それぞれ対応する構造のプロトタイプ化合物（即ち、スチリルスルホン類３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇ）と比較分析する
【0216】
モデル群と比較して、全ての化合物群のＧＣＬＣの発現量は、統計学の有意差の上昇が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ＧＣＬＣの発現に対して明らかな上昇作用があり、酸化の損傷の抑制に有用することが証明されている。全ての化合物群は、陽性対照物ＣＡＰＥと比べて、ＧＣＬＣの発現量が顕著の上昇が見られ、これらの化合物がパーキンソン病モデルマウス中脳ＧＣＬＣの発現に対する上昇作用は、陽性対照物ＣＡＰＥよりも強く、酸化の損傷を更に抑制できることが証明されている。Ｂ１－１、Ｃ１－１、Ｄ１－１、Ｇ１－１の４つの化合物群は、それぞれスチリルスルホン類プロトタイプ化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｇと比べて、顕著に高い発現量が見られ、これらの化合物は、カルバメート官能基が導入されていないプロトタイプ化合物と比べて、パーキンソン病モデルマウス中脳ＧＣＬＣの発現に対する上昇作用が顕著な増強が見られることが証明されている。
【0217】
実施例３８：目標化合物のコリンエステラーゼに対する阻害活性の評価（アセチルコリンエステラーゼＩＣ５０値を評価指標とする）
【0218】
一．実験原理
中枢コリン作動系は、中枢神経系の重要な組成部分であり、アセチルコリン（ＡＣｈ）およびブチリルコリン（ＢＣｈ）は、中枢コリン作動性ニューロンの合成および分泌に対して重要な神経伝達物質であり、各種のコリン作動性受容体に特異的に作用し、シナプス可塑性の調節、学習記憶機能などに対して重要な作用を有する。従って、神経伝達物質の合成、放出及び摂取などの代謝機能に障害が発生し、あるいはコリン作動性受容体及びポストレセプターシグナル伝達が破壊される場合、学習記憶機能の減退を招くことができる。研究により、ＰＤ患者の前頭葉、側頭葉、頭頂葉及び右側海馬などの皮質中のコリントランスフェラーゼ活性の低下、コリン作動性ニューロンの損害は、ＰＤ認知機能障害及び認知症が発生する主な生化学の機序であることが明らかにされている。目標化合物の、２種類のコリンエステラーゼに対する阻害活性を評価することにより、ＰＤ認知機能障害及び認知症に対する可能な治療効果を評価することができる。
中枢コリン作動系は、中枢神経系の重要な組成部分であり、アセチルコリン（ＡＣｈ）およびブチリルコリン（ＢＣｈ）は、中枢コリン作動性ニューロンの合成および分泌に対して重要な神経伝達物質であり、各種のコリン作動性受容体に特異的に作用し、シナプス可塑性の調節、学習記憶機能などに対して重要な作用を有する。従って、神経伝達物質の合成、放出及び摂取などの代謝機能に障害が発生し、あるいはコリン作動性受容体及びポストレセプターシグナル伝達が破壊される場合、学習記憶機能の減退を招くことができる。研究により、ＰＤ患者の前頭葉、側頭葉、頭頂葉及び右側海馬などの皮質中のコリントランスフェラーゼ活性の低下、コリン作動性ニューロンの損害は、ＰＤ認知機能障害及び認知症が発生する主な生化学の機序であることが明らかにされている。目標化合物の、２種類のコリンエステラーゼに対する阻害活性を評価することにより、ＰＤ認知機能障害及び認知症に対する可能な治療効果を評価することができる。
【0219】
二．実験方法
改良されたＥｌｌｍａｎ法を採用してアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を測定し、その原理は、アセチルチオコリンヨージドがアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）の作用により分解し、チオコリンを生成し、チオコリンが顕色剤ＤＴＮＢと迅速に作用し、黄色物質を生成し、４０５ｎｍで光吸収が見られることである。９６ウェルイライザプレートに、５０μｌの酵素反応緩衝液と、１２５μｌのＤＴＮＢ（３ｍＭ）と、２５μｌの測定すべき試料又は陽性対照薬と、２５μｌのＡｃｈＥ（０．２Ｕ／ｍｌ）と、をこの順に添加し、室温で５ｍｉｎインキュベートした後、２５μｌのＡＴＣＩ（１５ｍＭ）を添加し、室温で８ｍｉｎインキュベートした後、イライザを用いて４０５ｎｍでその吸光度の値を測定した。また、酵素を添加しなかったブランク対照群を設置した（測定すべき試料の代わりに２５μｌのＰＢＳを用いた）。測定結果に基づいて阻害率を算出し、相応する化合物のモル濃度の負の対数を横座標とし、酵素阻害率を縦座標とし、線形方程式を得た。阻害率が５０％である場合、当該化合物のモル濃度、即ち、当該化合物のＩＣ５０値を算出する。実験は、ブランク対照群、ＣＡＰＥ対照群、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇであり、その構造式が前述した通りである）、陽性薬対照群（リバスチグミンＲｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）及び目標化合物群を含む。
改良されたＥｌｌｍａｎ法を採用してアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を測定し、その原理は、アセチルチオコリンヨージドがアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）の作用により分解し、チオコリンを生成し、チオコリンが顕色剤ＤＴＮＢと迅速に作用し、黄色物質を生成し、４０５ｎｍで光吸収が見られることである。９６ウェルイライザプレートに、５０μｌの酵素反応緩衝液と、１２５μｌのＤＴＮＢ（３ｍＭ）と、２５μｌの測定すべき試料又は陽性対照薬と、２５μｌのＡｃｈＥ（０．２Ｕ／ｍｌ）と、をこの順に添加し、室温で５ｍｉｎインキュベートした後、２５μｌのＡＴＣＩ（１５ｍＭ）を添加し、室温で８ｍｉｎインキュベートした後、イライザを用いて４０５ｎｍでその吸光度の値を測定した。また、酵素を添加しなかったブランク対照群を設置した（測定すべき試料の代わりに２５μｌのＰＢＳを用いた）。測定結果に基づいて阻害率を算出し、相応する化合物のモル濃度の負の対数を横座標とし、酵素阻害率を縦座標とし、線形方程式を得た。阻害率が５０％である場合、当該化合物のモル濃度、即ち、当該化合物のＩＣ５０値を算出する。実験は、ブランク対照群、ＣＡＰＥ対照群、プロトタイプ対照群（スチリルスルホン類化合物３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｇであり、その構造式が前述した通りである）、陽性薬対照群（リバスチグミンＲｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）及び目標化合物群を含む。
【0220】
三．実験結果
各群のアセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用を以下の表に示す。
各群のアセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用を以下の表に示す。
【0221】
【表35】
【0222】
全ての化合物群のＩＣ５０値は、１００μＭ未満であることが見られ、これらの化合物がアセチルコリンエステラーゼに対して明らかな阻害作用を有することが証明されている。ＣＡＰＥ対照群とプロトタイプ対照群とのＩＣ５０値は、いずれも１００μＭより大きく、これらの化合物が明らかな阻害作用を有しなく、設計された化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用は、新しく導入されたカルバメート官能基に由来することが証明されている。陽性対照薬群と比べて、全ての化合物群がより低いＩＣ５０値を有し、これらの化合物のアセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が陽性対照薬よりも強いことが証明されている。