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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-07
(45)【発行日】2023-08-16
(54)【発明の名称】ホスホジエステラーゼ阻害剤の結晶形、その調製方法、及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230808BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20230808BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230808BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230808BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230808BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230808BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230808BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230808BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230808BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230808BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230808BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230808BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 113
C07D471/04 CSP
A61K31/4375
A61P3/10
A61P3/06
A61P25/00
A61P25/08
A61P25/28
A61P25/24
A61P25/18
A61P9/04
A61P7/06
A61K45/00
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2021555554
(86)(22)【出願日】2020-03-13
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-03
(86)【国際出願番号】 CN2020079337
(87)【国際公開番号】W WO2020187165
(87)【国際公開日】2020-09-24
【審査請求日】2022-03-17
(31)【優先権主張番号】201910199611.6
(32)【優先日】2019-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910228418.0
(32)【優先日】2019-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910789020.4
(32)【優先日】2019-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520070459
【氏名又は名称】トランステラ サイエンシーズ （ナンジン）， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＡＮＳＴＨＥＲＡ ＳＣＩＥＮＣＥＳ （ＮＡＮＪＩＮＧ），ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ジョンフゥイ
(72)【発明者】
【氏名】リー， リン
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／０６２７２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／０１９７２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／０１９７２４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／０１９７２６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００１－１９２３８５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４７１／０４
Ａ６１Ｋ ３１／４３７５
Ａ６１Ｐ ３／１０
Ａ６１Ｐ ３／０６
Ａ６１Ｐ ２５／００
Ａ６１Ｐ ２５／０８
Ａ６１Ｐ ２５／２８
Ａ６１Ｐ ２５／２４
Ａ６１Ｐ ２５／１８
Ａ６１Ｐ ９／０４
Ａ６１Ｐ ７／０６
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形Ｉ。
【請求項2】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、１４．２±０．２°、１６．１±０．２°、１９．４±０．２°、及び２５．６±０．２° ２θで特徴的なピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項3】
請求項１に記載の結晶形Ｉを調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に溶解させること、完全に溶解するまで、温度を上昇させて還流させること、及び前記結晶形Ｉが析出するまで、前記温度を緩やかに下降させることを含むか、又は
式（Ｉ）の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に完全に溶解させること、及び系が飽和して前記結晶形Ｉが析出するまで、前記単一溶媒若しくは混合溶媒を揮発させることを含み、
前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水のうちの１つ又は混合物から選択される、方法。
【請求項4】
前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、水／エタノール、水／イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン／アセトン、ジクロロメタン／アセトニトリル、ジクロロメタン／酢酸エチル、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／エタノール、ジクロロメタン／イソプロパノール、ジクロロメタン／トルエン、ジクロロメタン／水／エタノール、及びジクロロメタン／水／イソプロパノールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
式（Ｉ）【化2】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、４．０±０．２°、６．７±０．２°、７．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、２０．２±０．２°、及び２２．０±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形ＩＩ。
【請求項6】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、１０．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、２６．４０±０．２°、及び２６．８０±０．２° ２θで特徴的なピークをさらに含む、請求項５に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項7】
請求項５に記載の結晶形ＩＩを調製する方法であって、塩酸中の式（Ｉ）の化合物に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び前記結晶形ＩＩが析出するまで、前記加熱した混合物を緩やかに冷却することを含み、
前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水のうちの１つ又は混合物から選択される、方法。
【請求項8】
前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水／メタノール、水／エタノール、及び水／イソプロパノールから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
式（Ｉ）【化3】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、５．２±０．２°、６．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．６±０．２°、２２．０±０．２°、及び２６．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形ＩＩＩ。
【請求項10】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、８．０±０．２°、１０．３±０．２°、１３．５±０．２°、及び２５．０±０．２° ２θで特徴的なピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形ＩＩＩ。
【請求項11】
請求項１０に記載の結晶形ＩＩＩを調製する方法であって、塩酸中の式（Ｉ）の化合物に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、温かい間にろ過を実施すること、及び前記結晶形ＩＩＩが析出するまで、ろ液を濃縮することを含み、前記単一溶媒又は混合溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルのうちの１つ又は混合物から選択される、方法。
【請求項12】
式（Ｉ）【化4】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、５．８±０．２°、７．８±０．２°、９．３±０．２°、１１．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．８±０．２°、及び１５．７±０．２° ２θで特徴的なピークを含み、１７．１±０．２°、１８．７±０．２°、２０．０±０．２°、及び２２．４±０．２° ２θで特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形ＩＶ。
【請求項13】
式（Ｉ）【化5】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１３．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、及び２１．７±０．２° ２θで特徴的なピークを含み、１６．９±０．２°、１８．６±０．２°、１９．１±０．２°、２０．２±０．２°、及び２８．０±０．２° ２θで特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形Ｖ。
【請求項14】
式（Ｉ）【化6】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θで特徴的なピークを含み、２５．５±０．２°及び２７．７±０．２ ２θで特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形ＶＩ。
【請求項15】
式（Ｉ）【化7】
前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、７．１±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含み、１５．０±０．２°、１６．１±０．２°、１７．４±０．２°、及び１９．４±０．２° ２θで特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形ＶＩＩ。
【請求項16】
請求項１または２に記載の結晶形Ｉ、請求項５または６に記載の結晶形ＩＩ、請求項９または１０に記載の結晶形ＩＩＩ、請求項１２に記載の結晶形ＩＶ、請求項１３に記載の結晶形Ｖ、請求項１４に記載の結晶形ＶＩ、又は請求項１５に記載の結晶形ＶＩＩと、１種又は複数種の第２の治療上有効な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項17】
請求項１または２に記載の結晶形Ｉ、請求項５または６に記載の結晶形ＩＩ、請求項９または１０に記載の結晶形ＩＩＩ、請求項１２に記載の結晶形ＩＶ、請求項１３に記載の結晶形Ｖ、請求項１４に記載の結晶形ＶＩ、又は請求項１５に記載の結晶形ＶＩＩと、１種又は複数種の薬学的担体とを含む医薬調製物。
【請求項18】
ＰＤＥ９媒介性関連疾患の処置又は予防のための薬物の製造における、請求項１または２に記載の結晶形Ｉ、請求項５または６に記載の結晶形ＩＩ、請求項９または１０に記載の結晶形ＩＩＩ、請求項１２に記載の結晶形ＩＶ、請求項１３に記載の結晶形Ｖ、請求項１４に記載の結晶形ＶＩ、請求項１５に記載の結晶形ＶＩＩ、請求項１６に記載の医薬組成物、又は請求項１７に記載の医薬調製物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
本発明は、医学の技術分野に含まれ、具体的には、ホスホジエステラーゼ阻害剤の結晶形、その調製方法、及びその使用に関する。
本発明は、医学の技術分野に含まれ、具体的には、ホスホジエステラーゼ阻害剤の結晶形、その調製方法、及びその使用に関する。
【0002】
［背景技術］
ホスホジエステラーゼ９は、ＰＤＥファミリの重要なメンバーであり、ｃＧＭＰに対する非常に高い選択性を有する。ホスホジエステラーゼ９阻害剤は、中枢神経障害により引き起こされる認知障害に関する疾患（例えば、アルツハイマー病及び統合失調症）、並びに脳の神経変性疾患を処置するために使用され得る。
ホスホジエステラーゼ９は、ＰＤＥファミリの重要なメンバーであり、ｃＧＭＰに対する非常に高い選択性を有する。ホスホジエステラーゼ９阻害剤は、中枢神経障害により引き起こされる認知障害に関する疾患（例えば、アルツハイマー病及び統合失調症）、並びに脳の神経変性疾患を処置するために使用され得る。
【0003】
薬剤開発のプロセスでは、結晶形に関する研究が非常に重要であり、化合物の結晶形は、安定性、溶解性等の点で、この化合物の他の形態とは全く異なる。本発明者らは、薬学的に許容される結晶形を得るために、ＰＤＥ９阻害剤化合物に関する調査を行っている。
【0004】
［発明の概要］
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の結晶形及びその調製方法を提供することである。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の結晶形及びその調製方法を提供することである。
【0005】
本発明は、式（Ｉ）で示す化合物の結晶形Ｉを提供する：
式（Ｉ）
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
式（Ｉ）
【化1】
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0006】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、１４．２±０．２°、１６．１±０．２°、１９．４±０．２°、及び２５．６±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0007】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、１５．１±０．２°及び１７．６±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0008】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0009】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｉを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物を、単一溶媒又は混合溶媒に溶解させること、完全に溶解するまで、温度を上昇させて還流させること、及び結晶形Ｉが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
この方法は、式（Ｉ）の化合物を、単一溶媒又は混合溶媒に溶解させること、完全に溶解するまで、温度を上昇させて還流させること、及び結晶形Ｉが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
【0010】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水のうちの１つ又は混合物から選択される。
【0011】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、水／エタノール、水／イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトニトリルから選択される。
【0012】
本発明のある実施形態では、「温度を下降させる」という語句は、温度を３０℃未満まで下降させ、好ましくは室温まで下降させることを指す。「室温」という語句は、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａに基づいて、１５℃～２５℃又は１０℃～３０℃を指す。
【0013】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒を、式（Ｉ）の化合物の体積の２０～３０倍の量で使用する。
【0014】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｉを調製する別の方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に完全に溶解させること、及び系が飽和して結晶形Ｉが析出するまで、この単一溶媒又は混合溶媒を揮発させることを含む。
この方法は、式（Ｉ）の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に完全に溶解させること、及び系が飽和して結晶形Ｉが析出するまで、この単一溶媒又は混合溶媒を揮発させることを含む。
【0015】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水のうちの１つ又は混合物から選択される。
【0016】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、水／エタノール、水／イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン／アセトン、ジクロロメタン／アセトニトリル、ジクロロメタン／酢酸エチル、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／エタノール、ジクロロメタン／イソプロパノール、ジクロロメタン／トルエン、ジクロロメタン／水／エタノール、及びジクロロメタン／水／イソプロパノールから選択される。
【0017】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトニトリルから選択される。
【0018】
本発明のある実施形態では、この混合溶媒は、ジクロロメタン及びアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、トルエン、水／エタノール、並びに水／イソプロパノールの混合物から選択され、体積比は１：０．５～３であり、好ましくは１：１．５～３である。
【0019】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒を、式（Ｉ）の化合物の体積の３０倍超の量で使用する。
【0020】
本発明のある実施形態では、「揮発させる」という語句は、自然な揮発を指してもよいし、又はある特定の温度まで加熱することにより促進された揮発を指してもよい。
【0021】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩の結晶形ＩＩを提供する：
式（Ｉ）で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの塩酸塩の結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．０±０．２°、６．７±０．２°、７．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、２０．２±０．２°、及び２２．０±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
式（Ｉ）で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの塩酸塩の結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．０±０．２°、６．７±０．２°、７．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、２０．２±０．２°、及び２２．０±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0022】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、１０．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、２６．４０±０．２°、及び２６．８０±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0023】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図６に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0024】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＩを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＩＩが析出するまで、この加熱した混合物を緩やかに冷却することを含む；
この方法は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＩＩが析出するまで、この加熱した混合物を緩やかに冷却することを含む；
【0025】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水のうちの１つ又は混合物から選択され、好ましくは、この単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水／メタノール、水／エタノール、及び水／イソプロパノールから選択される。
【0026】
本発明のある実施形態では、「冷却する」という語句は、室温まで冷却することを指す。「室温」という語句は、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａに基づいて、１５℃～２５℃を指すか、又は１０℃～３０℃を指す。
【0027】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩の結晶形ＩＩＩを提供する：
式（Ｉ）で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの塩酸塩の結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．２±０．２°、６．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．６±０．２°、２２．０±０．２°、及び２６．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
式（Ｉ）で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの塩酸塩の結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．２±０．２°、６．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．６±０．２°、２２．０±０．２°、及び２６．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0028】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、８．０±０．２°、１０．３±０．２°、１３．５±０．２°、及び２５．０±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0029】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図９に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0030】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＩＩを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、温かい間にろ過を実施すること、及び結晶形ＩＩＩが析出するまで、ろ液を濃縮することを含む。
この方法は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、温かい間にろ過を実施すること、及び結晶形ＩＩＩが析出するまで、ろ液を濃縮することを含む。
【0031】
本発明のある実施形態では、この単一溶媒又は混合溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルのうちの１つ又は混合物から選択される。
【0032】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶを提供する：
式（Ｉ）
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルのｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．８±０．２°、７．８±０．２°、９．３±０．２°、１１．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．８±０．２°、及び１５．７±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
式（Ｉ）
【化2】
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルのｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．８±０．２°、７．８±０．２°、９．３±０．２°、１１．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．８±０．２°、及び１５．７±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0033】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、１７．１±０．２°、１８．７±０．２°、２０．０±０．２°、及び２２．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0034】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図１２に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0035】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＩＶを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物をｐ－トルエンスルホン酸に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＩＶが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
この方法は、式（Ｉ）の化合物をｐ－トルエンスルホン酸に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＩＶが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
【0036】
本発明のある実施形態では、「温度を下降させる」という語句は、温度を３０℃未満まで下降させ、好ましくは室温まで下降させることを指す。「室温」という語句は、好ましくは、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａに基づいて、１５℃～２５℃又は１０℃～３０℃を指す。
【0037】
本発明のある実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸を、式（Ｉ）の化合物の体積の５～３０倍の量で使用する。
【0038】
本発明のある実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、濃度が異なるｐ－トルエンスルホン酸であってもよいし、又はｐ－トルエンスルホン酸の水溶液であってもよい。
【0039】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶形Ｖを提供する：
式（Ｉ）で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルのメタンスルホン酸塩の結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１３．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、及び２１．７±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
式（Ｉ）で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルのメタンスルホン酸塩の結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１３．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、及び２１．７±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0040】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、１６．９±０．２°、１８．６±０．２°、１９．１±０．２°、２０．２±０．２°、及び２８．０±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0041】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｖは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図１３に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0042】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｖを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物をメタンスルホン酸に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、次いで溶媒を添加すること、この混合物を吸引ろ別にかけること、及び吸引ろ別された混合物を乾燥させてＶを得ることを含み、この溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。
この方法は、式（Ｉ）の化合物をメタンスルホン酸に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、次いで溶媒を添加すること、この混合物を吸引ろ別にかけること、及び吸引ろ別された混合物を乾燥させてＶを得ることを含み、この溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。
【0043】
本発明のある実施形態では、メタンスルホン酸を、式（Ｉ）の化合物の体積の５～３０倍の量で使用する。
【0044】
本発明のある実施形態では、メタンスルホン酸は、濃度が異なるメタンスルホン酸であってもよいし、又はメタンスルホン酸の水溶液であってもよい。
【0045】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の硫酸塩の結晶形ＶＩを提供する：
式（Ｉ）
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの硫酸塩の結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
式（Ｉ）
【化3】
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの硫酸塩の結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0046】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、２５．５±０．２°及び２７．７±０．２ ２θで特徴的なピークを含む。
【0047】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図１４に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0048】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶＩを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物を硫酸の水溶液に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び式（Ｉ）の化合物の硫酸塩の結晶形ＶＩが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含むか、又は
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩を、単一溶媒若しくは混合溶媒に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＶＩが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
この方法は、式（Ｉ）の化合物を硫酸の水溶液に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び式（Ｉ）の化合物の硫酸塩の結晶形ＶＩが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含むか、又は
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩を、単一溶媒若しくは混合溶媒に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＶＩが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
【0049】
本発明のある実施形態では、「温度を下降させる」という語句は、温度を３０℃未満まで下降させ、好ましくは室温まで下降させることを指す。「室温」という語句は、１０℃～３０℃を指し、好ましくは１５℃～２５℃を指す。
【0050】
本発明のある実施形態では、硫酸の水溶液を、式（Ｉ）の化合物の体積の２～３０倍の量で使用し、好ましくは２～１０倍の量で使用し、より好ましくは、４倍、５倍、及び６倍の量で使用する。
【0051】
本発明のある実施形態では、単一溶媒又は混合溶媒を、式（Ｉ）の化合物の硫酸塩の体積の５～６０倍の量で使用し、好ましくは５～５０倍の量で使用し、より好ましくは、１０倍、１５倍、及び５０倍の量で使用する。
【0052】
本発明のある実施形態では、単一溶媒又は混合溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、及びテトラヒドロフランのうちの１つ又は混合物から選択され、好ましくは、この溶媒は単一溶媒であり、より好ましくは、この単一溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、及びテトラヒドロフランから選択される。
【0053】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の硫酸塩の結晶形ＶＩＩを提供する：
式（Ｉ）
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの硫酸塩の結晶形ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．１±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
式（Ｉ）
【化4】
で示される化合物６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの硫酸塩の結晶形ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．１±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【0054】
本発明のある実施形態では、上述した特徴的なピークに加えて、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、１５．０±０．２°、１６．１±０．２°、１７．４±０．２°、及び１９．４±０．２° ２θで特徴的なピークを含む。
【0055】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用した場合に、図１８に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを示す。
【0056】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形ＶＩＩを調製する方法をさらに提供する：
この方法は、式（Ｉ）の化合物の硫酸塩をイソプロパノールに添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＶＩＩが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
この方法は、式（Ｉ）の化合物の硫酸塩をイソプロパノールに添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形ＶＩＩが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
【0057】
本発明のある実施形態では、「温度を下降させる」という語句は、温度を３０℃未満まで下降させ、好ましくは室温まで下降させることを指す。「室温」という語句は、１０℃～３０℃を指し、好ましくは１５℃～２５℃を指す。
【0058】
本発明のある実施形態では、イソプロパノールを、結晶形ＶＩの体積の５～６０倍の量で使用し、好ましくは１０～５０倍の量で使用し、より好ましくは３０～５０倍の量で使用する。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩと、１種又は複数種の第２の治療上有効な薬剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0059】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩを含む医薬調製物をさらに提供する。
【0060】
本発明のある実施形態では、この医薬調製物は、１種又は複数種の医薬担体を含み得る。
【0061】
本発明の医薬担体は、ヒトでの使用に適した１種又は複数種の固体又は液体の充填剤であり得る。この医薬担体は、好ましくは、十分な純度及び十分に低い毒性を有し、本発明により提供される化合物の有効性を有意に低下させることなく、この化合物に適合する。例えば、この医薬担体は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、水性溶媒、非水性溶媒等であり得る。
【0062】
本発明の医薬調製物を、任意の薬学的に許容される剤形にし得、上述した式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの「治療上有効な量」を、任意の適切な方法（例えば、経口、非経口、経直腸、又は経肺）で、そのような処置が必要な患者又は対象に投与する。経口投与に使用される場合には、この医薬調製物を、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等に調製し得る。非経口投与に使用される場合には、この医薬調製物を、注射剤、注射用の無菌散剤等に調製し得る。
【0063】
本発明は、ＰＤＥ９媒介性疾患を処置するか又は予防するための薬物の製造での、式（Ｉ）に示される化合物の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩ、又は結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩを含む医薬調製物若しくは医薬組成物の使用をさらに提供する。具体的には、ＰＤＥ９媒介性関連疾患にはＣＮＳ疾患が含まれ、より具体的には下記が含まれる：知覚、注意力、記憶、及び学習と関連する機能障害、老年認知症、統合失調症、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後の認知症、外傷後の認知症、一般的な注意欠陥、子供における学習及び記憶の問題を伴う注意欠陥、アルツハイマー病、レビー小体病、前頭側頭葉変性認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、皮質基底神経節変性認知症（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂａｓａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病での認知症、ＨＩＶ認知症、統合失調症、てんかん、コルサコフ症候群、うつ病、双極性感情障害等。具体的には、ＰＤＥ９媒介性関連疾患には、ＣＮＳ関連疾患が含まれ、より具体的には、睡眠障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、高血糖、脂質異常症、耐糖能障害等が含まれる。具体的には、ＰＤＥ９媒介性関連疾患には、心臓病及び血液疾患が含まれ、より具体的には、心不全、貧血、鎌状赤血球症等が含まれる。
【0064】
本発明は、ＰＤＥ９媒介性関連疾患の処置又は予防での式（Ｉ）に示される化合物の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩ、又は結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩを含む医薬調製物若しくは医薬組成物の使用をさらに提供する。
【0065】
本発明は、ＰＤＥ９媒介性関連疾患を処置するか又は予防する方法であって、上述した式（Ｉ）の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩ、又は結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩを含む医薬調製物若しくは医薬組成物の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【0066】
【図1】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図2】式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。
【図3】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図4】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図5】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図6】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図7】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図8】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図9】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図10】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図11】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図12】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図13】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図14】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図15】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図16】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図17】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図18】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【0067】
［発明を実施するための形態］
本発明での「室温」という語句は、通常は１５℃～２５℃である室内温度を指すか、又はＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａに基づいて１０℃～３０℃を指す。
本発明での「室温」という語句は、通常は１５℃～２５℃である室内温度を指すか、又はＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａに基づいて１０℃～３０℃を指す。
【0068】
本発明での「体積の何倍」という語句は、物質１ｇを溶解させるのに必要な溶媒の量（ｍｌ）を指し、例えば、式（Ｉ）の化合物１ｇを溶解させるのに必要な溶媒の量が２０ｍｌである場合には、この量は、この体積の２０倍と呼ばれる。
【0069】
本発明での「治療上有効な量」という語句は、患者に投与された場合に、この患者の状態の症状を少なくとも緩和し得る、上述の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び立体異性体、組成物、又は医薬調製物の量を指す。「治療上有効な量」を含む実際の量は、様々な状況（例えば、限定されないが、処置される具体的な状態、この状態の重症度、患者の身体状態及び健康状態、並びに投与経路）に従って変動するだろう。適切な量を、医療分野で既知の方法を使用して、熟練した医師により容易に決定し得る。
【0070】
［本発明の優れた効果］
本発明の結晶形は、物理化学的特性及び薬学的安定性が優れており、創薬可能性に関する研究に寄与する薬力学的特性及び薬物動態学的特性もより大きく改善されていることが、本発明の研究に基づいて発見されている。
本発明の結晶形は、物理化学的特性及び薬学的安定性が優れており、創薬可能性に関する研究に寄与する薬力学的特性及び薬物動態学的特性もより大きく改善されていることが、本発明の研究に基づいて発見されている。
【実施例】
【0071】
［実施形態の詳細な説明］
上述した本発明の内容を、特定の実施例によりさらに詳細に説明するが、このことは、本発明の上述した主題の範囲を下記の実施例に限定すると解釈すべきではない。上述した本発明の内容に基づいて実現される技術は全て、本発明の範囲に含まれる。
上述した本発明の内容を、特定の実施例によりさらに詳細に説明するが、このことは、本発明の上述した主題の範囲を下記の実施例に限定すると解釈すべきではない。上述した本発明の内容に基づいて実現される技術は全て、本発明の範囲に含まれる。
【0072】
本明細書で使用される略語は、下記の通りである：
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
「ＲＨ」は、相対湿度を意味し、
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
「ＲＨ」は、相対湿度を意味し、
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【0073】
調製例１：中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
工程１：６－クロロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３０ｇ、０．１７３８ｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、０．２９５５ｍｏｌ、１．７当量）をバッチ式で添加し、この混合物を、一晩中、室温まで緩やかに温めた。この反応の完了をＬＣ－ＭＳにより確認し、室温まで冷却し、処理することなく次の工程に直接使用する。
工程１：６－クロロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
【化5】
５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３０ｇ、０．１７３８ｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、０．２９５５ｍｏｌ、１．７当量）をバッチ式で添加し、この混合物を、一晩中、室温まで緩やかに温めた。この反応の完了をＬＣ－ＭＳにより確認し、室温まで冷却し、処理することなく次の工程に直接使用する。
【0074】
工程２：６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
上述した反応液に、トリエチルアミン（３５．１８２ｇ、０．３４７８ｍｏｌ、２当量）及びシアノ酢酸エチル（１９．６６５ｇ、０．１７３８ｍｏｌ）を添加し、３時間にわたり１５０℃で反応させ、この反応の完了をＬＣ－ＭＳモニタリングにより確認し、次いで、この反応液を、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１に調整し、１５分にわたり撹拌し、吸引ろ別し、フィルタケーキをＥＡで２回洗浄し、４０℃で乾燥させて、明るいレンガ色がかった赤色の固体として生成物を得た（２５．６５５ｇ、収率：６６％）。
【化6】
上述した反応液に、トリエチルアミン（３５．１８２ｇ、０．３４７８ｍｏｌ、２当量）及びシアノ酢酸エチル（１９．６６５ｇ、０．１７３８ｍｏｌ）を添加し、３時間にわたり１５０℃で反応させ、この反応の完了をＬＣ－ＭＳモニタリングにより確認し、次いで、この反応液を、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１に調整し、１５分にわたり撹拌し、吸引ろ別し、フィルタケーキをＥＡで２回洗浄し、４０℃で乾燥させて、明るいレンガ色がかった赤色の固体として生成物を得た（２５．６５５ｇ、収率：６６％）。
【0075】
工程３：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５．０ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、１当量）及びオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を、反応フラスコに入れ、この反応フラスコを、約６分にわたり、反応のために、１００℃まで既に加熱されている油浴に入れ、固体が緩やかに溶解し始め、色が淡黄色から徐々に濃くなった。この反応の完了をＴＬＣ検出により確認し、室温まで冷却し、このフラスコに、適量のＤＣＭを添加し、この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分にわたり撹拌し、吸引ろ別し、フィルタケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、液切りし、４０℃で真空乾燥させて、淡黄色の固体として生成物を得た。この材料を、５つのバッチで供給し、６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル 合計２５．６５５ｇ（０．１１５７ｍｏｌ）を供給して、生成物１９．４８６ｇを得た（収率：７０．１％）。
【化7】
６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５．０ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、１当量）及びオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を、反応フラスコに入れ、この反応フラスコを、約６分にわたり、反応のために、１００℃まで既に加熱されている油浴に入れ、固体が緩やかに溶解し始め、色が淡黄色から徐々に濃くなった。この反応の完了をＴＬＣ検出により確認し、室温まで冷却し、このフラスコに、適量のＤＣＭを添加し、この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分にわたり撹拌し、吸引ろ別し、フィルタケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、液切りし、４０℃で真空乾燥させて、淡黄色の固体として生成物を得た。この材料を、５つのバッチで供給し、６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル 合計２５．６５５ｇ（０．１１５７ｍｏｌ）を供給して、生成物１９．４８６ｇを得た（収率：７０．１％）。
【0076】
実施例１ 式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０当量）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン トリフルオロアセテート（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を、２時間にわたり８０℃で反応させた。この反応の完了をＬＣ－ＭＳ検出により確認し、水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物を得た（粗物質２．７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ 分子量：３３２．７９ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【化8】
工程１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
【化9】
中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０当量）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン トリフルオロアセテート（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を、２時間にわたり８０℃で反応させた。この反応の完了をＬＣ－ＭＳ検出により確認し、水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物を得た（粗物質２．７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ 分子量：３３２．７９ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0077】
工程２：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
中間体６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（粗物質２．７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（３．９６５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロリド（２９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を、８時間にわたり１００℃で窒素保護下にて反応させた。この反応の完了をＬＣ－ＭＳ検出により確認し、水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）で精製して、黄色固体として生成物を得た（１．１５ｇ、収率：４３％）。
【化10】
中間体６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（粗物質２．７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（３．９６５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロリド（２９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を、８時間にわたり１００℃で窒素保護下にて反応させた。この反応の完了をＬＣ－ＭＳ検出により確認し、水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）で精製して、黄色固体として生成物を得た（１．１５ｇ、収率：４３％）。
【0078】
工程３：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
中間体４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を水素置換（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）に３回かけ、１時間にわたり水素雰囲気下で反応させ、この反応の完了をＬＣ－ＭＳ検出により確認した。この混合物を吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して生成物を得た（１２０ｍｇ、収率：８０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２７（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２６．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化11】
中間体４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を水素置換（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）に３回かけ、１時間にわたり水素雰囲気下で反応させ、この反応の完了をＬＣ－ＭＳ検出により確認した。この混合物を吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して生成物を得た（１２０ｍｇ、収率：８０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２７（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２６．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0079】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
５０Ｌの反応ケトルに、エタノール（２１Ｌ、３０Ｖ）を入れ、この反応系に、式（Ｉ）の化合物９８５ｇを添加し、反応系を加熱して還流させ、この系が完全に溶解するまで１時間にわたり撹拌し、この系に、活性炭（７０ｇ、１０％）を添加し、半時間にわたり撹拌し、温かい間にろ過して活性炭及び不純物を除去し、この系が完全に溶解するまでろ液の温度を上昇させ、エタノールを減圧下で留去し、結果物を還流させ、温度が室温まで自然に冷却するまで撹拌して結晶化させた。
５０Ｌの反応ケトルに、エタノール（２１Ｌ、３０Ｖ）を入れ、この反応系に、式（Ｉ）の化合物９８５ｇを添加し、反応系を加熱して還流させ、この系が完全に溶解するまで１時間にわたり撹拌し、この系に、活性炭（７０ｇ、１０％）を添加し、半時間にわたり撹拌し、温かい間にろ過して活性炭及び不純物を除去し、この系が完全に溶解するまでろ液の温度を上昇させ、エタノールを減圧下で留去し、結果物を還流させ、温度が室温まで自然に冷却するまで撹拌して結晶化させた。
【0080】
この結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１４．２±０．２°、１６．１±０．２°、１９．４±０．２°、及び２５．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１５．１±０．２°及び１７．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１に示す通りである。
【0081】
この結晶形Ｉの示差走査熱量計により測定した場合の融点は、図２に示すように、約２５６℃～２５８℃である。
【0082】
実施例３ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してメタノール２０ｍＬに溶解させ、この混合物を、この系が完全に溶解するまで加熱して還流させ、結果物を５０℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してメタノール２０ｍＬに溶解させ、この混合物を、この系が完全に溶解するまで加熱して還流させ、結果物を５０℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Ｉを得た。
【0083】
この結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１４．２±０．２°、１６．１±０．２°、１９．４±０．２°、及び２５．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１５．１±０．２°及び１７．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図３に示す通りである。
【0084】
実施例４ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでアセトン３０ｍＬを添加し、この混合物を５０℃で蒸発させて溶媒３０ｍＬを除去し、アセトン 更なる３０ｍＬを添加し、５０℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでアセトン３０ｍＬを添加し、この混合物を５０℃で蒸発させて溶媒３０ｍＬを除去し、アセトン 更なる３０ｍＬを添加し、５０℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Ｉを得た。
【0085】
実施例５ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでアセトニトリル３０ｍＬを添加し、この混合物を５０℃で蒸発させて溶媒３０ｍＬを除去し、アセトニトリル 更なる３０ｍＬを添加し、５０℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでアセトニトリル３０ｍＬを添加し、この混合物を５０℃で蒸発させて溶媒３０ｍＬを除去し、アセトニトリル 更なる３０ｍＬを添加し、５０℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Ｉを得た。
【0086】
実施例６ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いで酢酸エチル２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いで酢酸エチル２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0087】
実施例７ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0088】
実施例８ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでジクロロメタン２０ｍＬを添加し、この混合物を、５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させて、結晶形Ｉを直接得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでジクロロメタン２０ｍＬを添加し、この混合物を、５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させて、結晶形Ｉを直接得た。
【0089】
この結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１４．２±０．２°、１６．１±０．２°、１９．４±０．２°、及び２５．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１５．１±０．２°及び１７．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図４に示す通りである。
【0090】
実施例９ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0091】
実施例１０ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでエタノール２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでエタノール２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0092】
実施例１１ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでイソプロパノール２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでイソプロパノール２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0093】
実施例１２ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでトルエン２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いでトルエン２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0094】
実施例１３ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いで（水：エタノール＝１：４）２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いで（水：エタノール＝１：４）２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0095】
実施例１４ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いで（水：イソプロパノール＝３：２）２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
式（Ｉ）の化合物１ｇを採取してジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、次いで（水：イソプロパノール＝３：２）２０ｍＬを添加し、この混合物を、固体が析出するまで５日にわたり１５℃～２０℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Ｉを得た。
【0096】
この結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１４．２±０．２°、１６．１±０．２°、１９．４±０．２°、及び２５．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１５．１±０．２°及び１７．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図５に示す通りである。
【0097】
実施例１５ 式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の調製
４５℃で、式（Ｉ）の化合物２ｇを１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（５０ｍＬ）に添加し、この混合物を、固体が完全に溶解するまで１５分にわたり撹拌して、黄色の透明溶液を得、２分後、黄色固体が析出した。この溶液を、多数の黄色固体が析出するまで、室温まで緩やかに冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩１．３ｇを得た。
４５℃で、式（Ｉ）の化合物２ｇを１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（５０ｍＬ）に添加し、この混合物を、固体が完全に溶解するまで１５分にわたり撹拌して、黄色の透明溶液を得、２分後、黄色固体が析出した。この溶液を、多数の黄色固体が析出するまで、室温まで緩やかに冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩１．３ｇを得た。
【0098】
実施例１６ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、水を添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、水を添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
【0099】
この結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．０±０．２°、６．７±０．２°、７．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、２０．２±０．２°、及び２２．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１０．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、２６．４０±０．２°、及び２６．８０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図６に示す通りである。
【0100】
実施例１７ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、８０％イソプロパノール（水：イソプロパノール＝１：４）を添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、８０％イソプロパノール（水：イソプロパノール＝１：４）を添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
【0101】
この結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．０±０．２°、６．７±０．２°、７．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、２０．２±０．２°、及び２２．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１０．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、２６．４０±０．２°、及び２６．８０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図７に示す通りである。
【0102】
実施例１８ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、メタノールを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、メタノールを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
【0103】
この結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．０±０．２°、６．７±０．２°、７．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、２０．２±０．２°、及び２２．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１０．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、２６．４０±０．２°、及び２６．８０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図８に示す通りである。
【0104】
実施例１９ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、エタノールを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、エタノールを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、６０℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩを得た。
【0105】
実施例２０ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、アセトニトリルを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで加熱して還流させ、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、アセトニトリルを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで加熱して還流させ、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
【0106】
この結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．２±０．２°、６．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．６±０．２°、２２．０±０．２°、及び２６．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、８．０±０．２°、１０．３±０．２°、１３．５±０．２°、及び２５．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図９に示す通りである。
【0107】
実施例２１ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、アセトンを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、６０℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、アセトンを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、６０℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
【0108】
実施例２２ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、酢酸エチルを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、６０℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、酢酸エチルを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、６０℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
【0109】
この結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．２±０．２°、６．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．６±０．２°、２２．０±０．２°、及び２６．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、８．０±０．２°、１０．３±０．２°、１３．５±０．２°、及び２５．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１０に示す通りである。
【0110】
実施例２３ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、テトラヒドロフランを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、６０℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩２００ｍｇに、テトラヒドロフランを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、６０℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＩＩを得た。
【0111】
この結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．２±０．２°、６．４±０．２°、１５．３±０．２°、１８．６±０．２°、２２．０±０．２°、及び２６．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、８．０±０．２°、１０．３±０．２°、１３．５±０．２°、及び２５．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１１に示す通りである。
【0112】
実施例２４ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＶの調製
ｐ－トルエンスルホン酸の１ｍｏｌ／Ｌ水溶液１０ｍＬに、式（Ｉ）の化合物１．３ｇを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、５０℃まで加熱し、黄色固体が析出するまで撹拌下で室温まで緩やかに冷却した。析出物を吸引ろ別し、フィルタケーキを少量の水で洗浄し、１時間にわたり吸引ろ別し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＶを得た。
ｐ－トルエンスルホン酸の１ｍｏｌ／Ｌ水溶液１０ｍＬに、式（Ｉ）の化合物１．３ｇを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、５０℃まで加熱し、黄色固体が析出するまで撹拌下で室温まで緩やかに冷却した。析出物を吸引ろ別し、フィルタケーキを少量の水で洗浄し、１時間にわたり吸引ろ別し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形ＩＶを得た。
【0113】
この結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、５．８±０．２°、７．８±０．２°、９．３±０．２°、１１．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．８±０．２°、及び１５．７±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１７．１±０．２°、１８．７±０．２°、２０．０±０．２°、及び２２．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１２に示す通りである。
【0114】
実施例２５ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖの調製
メタンスルホン酸の１ｍｏｌ／Ｌ水溶液１０ｍＬに、式（Ｉ）の化合物１．３ｇを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、５０℃まで加熱し、撹拌下で室温まで緩やかに冷却し、メタノールを添加し、吸引ろ別し、フィルタケーキを少量のメタノールで洗浄し、１時間にわたり吸引ろ別し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形Ｖを得た。
メタンスルホン酸の１ｍｏｌ／Ｌ水溶液１０ｍＬに、式（Ｉ）の化合物１．３ｇを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、５０℃まで加熱し、撹拌下で室温まで緩やかに冷却し、メタノールを添加し、吸引ろ別し、フィルタケーキを少量のメタノールで洗浄し、１時間にわたり吸引ろ別し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形Ｖを得た。
【0115】
この結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．０±０．２°、９．７±０．２°、１３．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、及び２１．７±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１６．９±０．２°、１８．６±０．２°、１９．１±０．２°、２０．２±０．２°、及び２８．０±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１３に示す通りである。
【0116】
実験例２６ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩの調製
原料６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１０ｇ、３０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、硫酸（１Ｎ）（４０ｍＬ）にバッチ式で添加して溶解させ、この混合物を、１時間にわたり反応させ、この原料が溶解して透明溶液を得た後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物（即ち、結晶形ＶＩ）の硫酸塩６．９ｇを得た。
原料６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１０ｇ、３０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、硫酸（１Ｎ）（４０ｍＬ）にバッチ式で添加して溶解させ、この混合物を、１時間にわたり反応させ、この原料が溶解して透明溶液を得た後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物（即ち、結晶形ＶＩ）の硫酸塩６．９ｇを得た。
【0117】
この結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、２５．５±０．２°及び２７．７±０．２ ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１４に示す通りである。
【0118】
実施例２７ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩの調製
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、溶解によっても透明な溶液は得られず、加熱を停止させ、この溶液を室温まで冷却して吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、溶解によっても透明な溶液は得られず、加熱を停止させ、この溶液を室温まで冷却して吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
【0119】
この結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、２５．５±０．２°及び２７．７±０．２ ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１５に示す通りである。
【0120】
実施例２８ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩの調製
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
【0121】
この結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、２５．５±０．２°及び２７．７±０．２ ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１６に示す通りである。
【0122】
実施例２９ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩの調製
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
【0123】
実施例３０ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩの調製
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この反応の溶解した清澄化が実現されなかった場合には、加熱を停止させ、この溶液を室温まで冷却して吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この反応の溶解した清澄化が実現されなかった場合には、加熱を停止させ、この溶液を室温まで冷却して吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩを得た。
【0124】
この結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、４．４±０．２°、７．１±０．２°、８．８±０．２°、１４．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．６±０．２°、及び２１．６±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、２５．５±０．２°及び２７．７±０．２ ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１７に示す通りである。
【0125】
実施例３１ 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＶＩＩの調製
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩＩを得た。
式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解させて還流させ、この混合物を３時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを５０℃で乾燥させて、結晶形ＶＩＩを得た。
【0126】
この結晶形ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用することにより決定した場合に、７．１±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、２２．０±０．２°、及び２３．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークを含み、１５．０±０．２°、１６．１±０．２°、１７．４±０．２°、及び１９．４±０．２° ２θ（°）で特徴的なピークをさらに含む。ＸＲＰＤ分析は、図１８に示す通りである。
【0127】
下記の実験例に従って、本発明をより理解し得る。しかしながら、この実験例で説明されている内容は、本発明を説明するためにのみ使用され、特許請求の範囲で詳細に説明されている本発明を制限すべきではなく、且つ制限しないであろうことを、当業者は容易に理解し得る。
【0128】
実験例１ 酵素的方法によるＰＤＥ９の評価
試験物質：式（Ｉ）の化合物を、本発明の実施例１により調製し、結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製し、結晶形ＩＩを本発明の実施例１６により調製した。
試験物質：式（Ｉ）の化合物を、本発明の実施例１により調製し、結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製し、結晶形ＩＩを本発明の実施例１６により調製した。
【0129】
１．実験材料及び機器
ＰＤＥ９Ａ２酵素（ＢＰＳ、カタログ番号６００９０）
３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７２７９）
ＩＭＡＰ ＦＰ ＰＤＥ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（酵素活性を検出するためのキット）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐ／Ｎ Ｒ８１７５）。
ＰＤＥ９Ａ２酵素（ＢＰＳ、カタログ番号６００９０）
３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７２７９）
ＩＭＡＰ ＦＰ ＰＤＥ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（酵素活性を検出するためのキット）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐ／Ｎ Ｒ８１７５）。
【0130】
２．試験工程
試験物質の調製：溶媒ＤＭＳＯを使用して、試験物質を、長期保存用の１０ｍＭストック溶液へと調製し、このストック溶液をＤＭＳＯで１００倍希釈して、試験物質の１００μＭワーキング溶液を得、この化合物のワーキング溶液をＤＭＳＯで３倍希釈して、試験物質の希釈溶液の合計８～１０個の濃度勾配を得た（１００×）。
試験物質の調製：溶媒ＤＭＳＯを使用して、試験物質を、長期保存用の１０ｍＭストック溶液へと調製し、このストック溶液をＤＭＳＯで１００倍希釈して、試験物質の１００μＭワーキング溶液を得、この化合物のワーキング溶液をＤＭＳＯで３倍希釈して、試験物質の希釈溶液の合計８～１０個の濃度勾配を得た（１００×）。
【0131】
処理を伴うインキュベーション：試験物質の希釈溶液を、ごく少量の液体をピペットするためのシステムであるＥｃｈｏを使用して、３８４ウェルプレートにピペットし、各試験物質ウェルに、試験物質の希釈溶液２００ｎＬ及びＰＤＥ９Ａ２酵素溶液１０μＬを添加し、このプレートを１分にわたり１０００ｒｐｍで遠心分離し、次いで１５分にわたり室温でインキュベートした。ＩＭＡＰ ＦＰ ＰＤＥ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（酵素活性を検出するためのキット）の説明書に従って、基質混合液１０μＬを添加し、この混合物を、１分にわたり１０００ｒｐｍで遠心分離し、３０分にわたり室温で、振盪させつつインキュベートした。最後に、停止溶液を添加して反応系を終了させ、この混合物を、６０分にわたり室温で、振盪させつつインキュベートした。最大読み取りウェル（Ｍａｘ）では、化合物を溶媒ＤＭＳＯに置き換え、最小読み取りウェル（Ｍｉｎ）では、試験物質及び酵素溶液を溶媒ＤＭＳＯに置き換えた。
【0132】
検出：マイクロプレートリーダーを使用して、４８０ｎｍ／５３５ｎｍでの蛍光読み取り値（Ｆ）を検出した。
【0133】
計算：阻害率を、下記式
に従って算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を使用してＩＣ５０にフィットさせた。
【数1】
に従って算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を使用してＩＣ５０にフィットさせた。
【0134】
３．下記の表１に示す実験結果。
【表1】
【0135】
表１から、本発明の式（Ｉ）の化合物、結晶形Ｉ、及び結晶形ＩＩは全て、優れたＰＤＥ９酵素阻害活性を有しており、ＰＤＥ９媒介性関連疾患の処置への潜在的な適用価値を有することを見出し得る。
【0136】
実験例２ ラットでの本発明の化合物及び結晶形Ｉの薬物動態評価実験
動物：雄のＳＤラット
試験物質：式（Ｉ）の化合物を、本発明の実施例１により調製し、結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製した。
動物：雄のＳＤラット
試験物質：式（Ｉ）の化合物を、本発明の実施例１により調製し、結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製した。
【0137】
動物へ投与及びサンプル採取：
この実験用の式（Ｉ）の化合物を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）生理食塩水に溶解させて溶液を調製し、この試験物質の溶液を、５．０ｍｇ／ｋｇの用量での強制経口投与によりＳＤラットに投与し、血液サンプリングの時点は、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間であった。
この実験用の式（Ｉ）の化合物を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）生理食塩水に溶解させて溶液を調製し、この試験物質の溶液を、５．０ｍｇ／ｋｇの用量での強制経口投与によりＳＤラットに投与し、血液サンプリングの時点は、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間であった。
【0138】
この実験用の式（Ｉ）の化合物を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）生理食塩水に溶解させて溶液を調製し、この試験物質の溶液を、１ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内ボーラスによりＳＤラットに投与し、血液サンプリングの時点は、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間であった。
【0139】
この実験用の結晶形Ｉを、５％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８５％（２０％ｃａｐｔｉｓｏｌ）生理食塩水に溶解させて溶液を調製し、この試験物質の溶液を、６０．０ｍｇ／ｋｇの用量での強制経口投与によりＳＤラットに投与し、血液サンプリングの時点は、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３０時間、及び４８時間であった。
【0140】
この実験用の結晶形Ｉを、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）生理食塩水に溶解させて溶液を調製し、この試験物質の溶液を、５ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内ボーラスによりＳＤラットに投与し、血液サンプリングの時点は、投与後５分、１５分、３０分、１時間、４時間、８時間、１２時間、及び２４時間であった。
【0141】
式（Ｉ）の化合物：通常のＳＤラットを使用して固定し、各時点の１０分前に、ラットの尾を水浴中で加熱し、血液約１００μＬを尾静脈から採取し、次いで、ＥＤＴＡ－Ｋ２が入った抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを、６分にわたり４℃にて８０００ｒｐｍで遠心分離して血漿サンプルを得、この血漿サンプルを、血液採取後３０分以内に調製した。この血漿を、試験前に－８０℃で冷蔵庫中にて保存した。
【0142】
結晶形Ｉ：ラットに頸静脈カニューレ挿入し（ＪＶＣ）、各時点で、血液約０．３５ｍｌを、頸静脈カニューレにより、ラットから１５％ ＥＤＴＡ－Ｋ２ ５μｌが入った遠心チューブへと採取し、この混合物を緩やかに混合して均一な混合物を得、次いで、この遠心チューブを直ちに氷浴中に置いた。全血の採取後１時間以内に、この混合物を、５分にわたり４℃及び２４００×ｇで遠心分離し、上清を直ちに採取して血漿サンプルを得た。この血漿を、試験前に－８０℃で冷蔵庫中にて保存した。
【0143】
サンプル分析方法：
式（Ｉ）の化合物：
試験する血漿サンプルを、－８０℃の冷蔵庫から取り出して室温で自然に融解させ、次いで５分にわたりボルテックスし、血漿サンプル２０μｌを、１．５ｍＬの遠心チューブに正確にピペットし、１００ｎｇ／ｍＬの濃度で内部標準ワーキング溶液（メタノール中のトルブタミド）２００μＬを添加し、この混合物を均一に混合し、この均一な混合物を、５分にわたりボルテックスし、次いで５分にわたり１２０００ｒｐｍで遠心分離し、上清５０μＬを、ウェル当たり水１５０μＬを予め入れた９６ウェルプレートに正確にピペットし、このプレートを、５分にわたりボルテックスして均一にし、５μＬのサンプルローディング量でＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイにかけた。
式（Ｉ）の化合物：
試験する血漿サンプルを、－８０℃の冷蔵庫から取り出して室温で自然に融解させ、次いで５分にわたりボルテックスし、血漿サンプル２０μｌを、１．５ｍＬの遠心チューブに正確にピペットし、１００ｎｇ／ｍＬの濃度で内部標準ワーキング溶液（メタノール中のトルブタミド）２００μＬを添加し、この混合物を均一に混合し、この均一な混合物を、５分にわたりボルテックスし、次いで５分にわたり１２０００ｒｐｍで遠心分離し、上清５０μＬを、ウェル当たり水１５０μＬを予め入れた９６ウェルプレートに正確にピペットし、このプレートを、５分にわたりボルテックスして均一にし、５μＬのサンプルローディング量でＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイにかけた。
【0144】
結晶形Ｉ：
試験する血漿サンプルを、－８０℃の冷蔵庫から取り出して室温で自然に融解させ、次いで約３０秒にわたりボルテックスして均一にし、サンプル５０μｌ（ブランクサンプル及び内部標準ブランクサンプルのために採取したブランクラット血漿５０μｌ）を、９６ウェルプレート（プレート－１）にピペットし、ＩＳ－Ｗ溶液２０μｌを添加し［ブランクサンプルの場合、メタノール２０μｌを添加した］、この混合物を均一に混合し、アセトニトリル４００μｌを添加し、この混合物を、９６ウェルプレートを蓋で覆って約３分にわたりボルテックスし、５分にわたり３２００×ｇ及び４℃で遠心分離した。上清１００μＬを採取して９６ウェルプレート（プレート－２）に入れ、４０℃にて窒素流でブロー乾燥させ、再構成溶液［０．４％のギ酸水溶液（ｐＨ３．２）：アセトニトリル（６５：３５）］２００μｌを添加し、この混合物を、９６ウェルプレートを覆って約３分にわたりボルテックスし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実施した。
試験する血漿サンプルを、－８０℃の冷蔵庫から取り出して室温で自然に融解させ、次いで約３０秒にわたりボルテックスして均一にし、サンプル５０μｌ（ブランクサンプル及び内部標準ブランクサンプルのために採取したブランクラット血漿５０μｌ）を、９６ウェルプレート（プレート－１）にピペットし、ＩＳ－Ｗ溶液２０μｌを添加し［ブランクサンプルの場合、メタノール２０μｌを添加した］、この混合物を均一に混合し、アセトニトリル４００μｌを添加し、この混合物を、９６ウェルプレートを蓋で覆って約３分にわたりボルテックスし、５分にわたり３２００×ｇ及び４℃で遠心分離した。上清１００μＬを採取して９６ウェルプレート（プレート－２）に入れ、４０℃にて窒素流でブロー乾燥させ、再構成溶液［０．４％のギ酸水溶液（ｐＨ３．２）：アセトニトリル（６５：３５）］２００μｌを添加し、この混合物を、９６ウェルプレートを覆って約３分にわたりボルテックスし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実施した。
【0145】
データ処理方法：
Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３（ＡＢ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの出力結果を、試験物質の濃度として使用した。平均、標準偏差、及び変動係数等のパラメータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで算出し（Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３からの直接出力結果に関しては、算出は不要であった）、薬物動態パラメータを、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ６．１ソフトウェアＮＣＡを使用して算出した（Ｔｍａｘを中央値に関して表した）。
Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３（ＡＢ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの出力結果を、試験物質の濃度として使用した。平均、標準偏差、及び変動係数等のパラメータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで算出し（Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３からの直接出力結果に関しては、算出は不要であった）、薬物動態パラメータを、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ６．１ソフトウェアＮＣＡを使用して算出した（Ｔｍａｘを中央値に関して表した）。
【0146】
実験結果。
【表2】
【0147】
上記表から、本発明の式（Ｉ）の化合物及び結晶形Ｉは両方とも、優れた薬物動態特性を有することを見出し得る。
【0148】
実験例３ 本発明の結晶形Ｉの安定性試験
試験物質：結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製した。
方法：適量の結晶形Ｉサンプルを採取し、照光下で６０℃及びＲＨ９２．５％にて開放的に放置し、５日目、１０日目、及び３０日目にサンプルを採取して、このサンプルの特性、含有量、及び水分の変化を調べた。
試験物質：結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製した。
方法：適量の結晶形Ｉサンプルを採取し、照光下で６０℃及びＲＨ９２．５％にて開放的に放置し、５日目、１０日目、及び３０日目にサンプルを採取して、このサンプルの特性、含有量、及び水分の変化を調べた。
【0149】
結果。
【表3】
【0150】
結論：様々な影響因子の条件下での３０日にわたる放置後、本発明の結晶形Ｉは、特性、関連物質、含有量、及び水分の明らかな変化を示さず、良好な安定性を示す。
【0151】
実験例４ 様々なｐＨ及び水での試験溶液中における本発明の化合物の溶解度の決定
試験物質：式（Ｉ）の化合物を、本発明の実施例１により調製し、結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製し、結晶形ＩＩを、本発明の実施例１６により調製し、結晶形ＩＩＩを、本発明の実施例２０により調製し、結晶形ＩＶを、本発明の実施例２４により調製し、結晶形Ｖを、本発明の実施例２５により調製し、結晶形ＶＩを、本発明の実施例２７により調製し、結晶形ＶＩＩを、本発明の実施例３１により調製した。
試験物質：式（Ｉ）の化合物を、本発明の実施例１により調製し、結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製し、結晶形ＩＩを、本発明の実施例１６により調製し、結晶形ＩＩＩを、本発明の実施例２０により調製し、結晶形ＩＶを、本発明の実施例２４により調製し、結晶形Ｖを、本発明の実施例２５により調製し、結晶形ＶＩを、本発明の実施例２７により調製し、結晶形ＶＩＩを、本発明の実施例３１により調製した。
【0152】
様々なｐＨでの緩衝塩溶液の調製：
ｐＨ１．０の塩酸溶液：塩酸９ｍｌをピペットし、水を添加して１０００ｍｌに希釈し、この混合物を均一に混合して、ｐＨ１．０３の塩酸溶液を得た。ｐＨ４．５のリン酸緩衝溶液：リン酸二水素ナトリウム二水和物１．５６ｇを秤量し、水２００ｍｌを添加して、ｐＨ４．５０のリン酸緩衝溶液を得た。ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液：リン酸二水素ナトリウム二水和物１．５６ｇを秤量し、水２００ｍｌを添加し、この混合物を、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．８０に調整した。
ｐＨ１．０の塩酸溶液：塩酸９ｍｌをピペットし、水を添加して１０００ｍｌに希釈し、この混合物を均一に混合して、ｐＨ１．０３の塩酸溶液を得た。ｐＨ４．５のリン酸緩衝溶液：リン酸二水素ナトリウム二水和物１．５６ｇを秤量し、水２００ｍｌを添加して、ｐＨ４．５０のリン酸緩衝溶液を得た。ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液：リン酸二水素ナトリウム二水和物１．５６ｇを秤量し、水２００ｍｌを添加し、この混合物を、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．８０に調整した。
【0153】
実験プロセス：
様々なｐＨでの緩衝溶液（溶解度の決定用のサンプル）の調製：
各試験物質５０ｍｇを秤量し、塩酸溶液（ｐＨ１．０）５ｍｌを添加し、この混合物を、振盪により均一に混合した。各試験物質 約２．５ｍｇを秤量し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ４．５）５ｍｌ、リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）５ｍｌ、及び超純水５ｍｌをそれぞれ添加し、これらの混合物を振盪により均一に混合し、次いで３７℃の水浴振盪器に入れて振盪し、２４時間でサンプルを採取して遠心分離にかけ、上清を採取して直接注射した（溶解度が高い場合には、上清を、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液で適切な倍数に希釈した後に注射した）。
様々なｐＨでの緩衝溶液（溶解度の決定用のサンプル）の調製：
各試験物質５０ｍｇを秤量し、塩酸溶液（ｐＨ１．０）５ｍｌを添加し、この混合物を、振盪により均一に混合した。各試験物質 約２．５ｍｇを秤量し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ４．５）５ｍｌ、リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）５ｍｌ、及び超純水５ｍｌをそれぞれ添加し、これらの混合物を振盪により均一に混合し、次いで３７℃の水浴振盪器に入れて振盪し、２４時間でサンプルを採取して遠心分離にかけ、上清を採取して直接注射した（溶解度が高い場合には、上清を、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液で適切な倍数に希釈した後に注射した）。
【0154】
サンプルの溶解度を、一点外部標準法（ｓｉｎｇｌｅ－ｐｏｉｎｔ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ ｍｅｔｈｏｄ）に従って定量的に算出した。この実験結果は、下記に示す通りである。
【0155】
【表4】
【0156】
結論：式（Ｉ）の化合物及び様々な結晶形の溶解度は、溶液の酸性度の増加に伴い増加し、これらの溶解度は、ｐＨ１．０での試験溶液中で良好である。
【0157】
実験例５ 本発明の化合物の様々な結晶形の安定性試験
試験物質：結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製し、結晶形ＩＩを、本発明の実施例１６により調製し、結晶形ＩＩＩを、本発明の実施例２０により調製し、結晶形ＩＶを、本発明の実施例２４により調製し、結晶形Ｖを、本発明の実施例２５により調製し、結晶形ＶＩを、本発明の実施例２７により調製し、結晶形ＶＩＩを、本発明の実施例３１により調製した。
試験物質：結晶形Ｉを、本発明の実施例２により調製し、結晶形ＩＩを、本発明の実施例１６により調製し、結晶形ＩＩＩを、本発明の実施例２０により調製し、結晶形ＩＶを、本発明の実施例２４により調製し、結晶形Ｖを、本発明の実施例２５により調製し、結晶形ＶＩを、本発明の実施例２７により調製し、結晶形ＶＩＩを、本発明の実施例３１により調製した。
【0158】
方法：適量の様々な試験物質を採取し、それぞれ、３日にわたり１０５℃で、並びに５日及び１０日にわたり照光下で６０℃及びＲＨ９２．５％にて放置し、０日目、３日目、５日目、及び１０日目にサンプルを採取して、このサンプルの特性及び含有量の変化を調べた。
【0159】
結果：
表５及び表６は、３日にわたる１０５℃での放置後の特性及び含有量の結果を示す。表７及び表８は、５日にわたる照光下での６０℃及びＲＨ９２．５％での放置後の特性及び含有量の結果を示す。表９及び表１０は、１０日にわたる照光下でのＲＨ９２．５％での放置後の特性及び含有量の結果を示す。
表５及び表６は、３日にわたる１０５℃での放置後の特性及び含有量の結果を示す。表７及び表８は、５日にわたる照光下での６０℃及びＲＨ９２．５％での放置後の特性及び含有量の結果を示す。表９及び表１０は、１０日にわたる照光下でのＲＨ９２．５％での放置後の特性及び含有量の結果を示す。
【0160】
【表5】
【表6】
【0161】
結論：３日にわたる１０５℃での放置後、本発明の様々な結晶形は、特性及び含有量の明らかな変化を示さず、良好な安定性を示す。
【0162】
【表7】
【表8】
【0163】
結論：５日にわたる様々な影響因子の条件下での放置後、本発明の様々な結晶形は、特性及び含有量の明らかな変化を示さず、良好な安定性を示す。
【0164】
【表9】
【表10】
【0165】
結論：１０日にわたる様々な影響因子の条件下での放置後、本発明の様々な結晶形は、特性及び含有量の明らかな変化を示さず、良好な安定性を示す。
【0166】
上記の説明は、本発明の単に好ましい実施形態であるが、本発明を限定することは意図されておらず、本発明の趣旨及び原理内で行われるあらゆる改変、等価の置き換え、改善等は、本発明の保護範囲に含まれるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
