特許 7327832 ＲＰＥメラニンレベルの判定に基づいて網膜光線療法を安全に提供するためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-07

(45)【発行日】2023-08-16

(54)【発明の名称】ＲＰＥメラニンレベルの判定に基づいて網膜光線療法を安全に提供するためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   A61F 9/008 20060101AFI20230808BHJP

   A61B 3/10 20060101ALI20230808BHJP

【ＦＩ】

A61F9/008 120B

A61B3/10 100

A61F9/008 120D

A61F9/008 120Z

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021520161

(86)(22)【出願日】2019-04-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-09

(86)【国際出願番号】 US2019029660

(87)【国際公開番号】W WO2020112164

(87)【国際公開日】2020-06-04

【審査請求日】2022-01-31

(31)【優先権主張番号】16/203,970

(32)【優先日】2018-11-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】16/241,812

(32)【優先日】2019-01-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516120205

【氏名又は名称】オーハイ レチナル テクノロジー，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン，デイビッド ビー．

(72)【発明者】

【氏名】ラトラル，ジェフリー ケイ．

【審査官】松江 雅人

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１７－２０９３８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５１０５２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０２１３６９３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１１－５１０６９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０９２１１２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】Qiu-Xiang Zhang , et al.，In vivo Optical Coherence Tomography of Light-Driven Melanosome Translocation in Retinal Pigment Epithelium，SCIENTIFIC REPORTS，vol3・2644，ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3770963/pdf/srep02644.pdf

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｆ ９／００８

Ａ６１Ｂ ３／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

網膜光線療法を安全に提供するためのシステムであって、前記システムは、
干渉信号または干渉パターンを生成するための手段であって、眼の網膜に適用するための近赤外光線を含む、手段と、
網膜から反射された干渉信号または干渉パターンを検出し、検出された干渉信号または干渉パターンを用いて、眼の網膜の網膜色素上皮中のメラニンのレベルまたは濃度が、正常なレベルまたは濃度と比べて上昇しているかどうかを判定するための手段と、
眼の網膜色素上皮中のメラニンのレベルまたは濃度が、正常なレベルまたは濃度をあらかじめ定められた量だけ超えた場合に、網膜光線療法の１つ以上の処置パラメータを調節するための手段と、
を含む、システム。

【請求項2】

近赤外光線は、６００ｎｍ～１０００ｎｍの間の波長を有し、約３～１０ミクロンの深さ分解能を有する、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

近赤外光線は、参照ビームと、網膜に適用されるサンプルビームとに分割される、請求項１に記載のシステム。

【請求項4】

近赤外光線を網膜に適用し、干渉信号または干渉パターンを検出する光干渉断層撮影装置をさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載のシステム。

【請求項5】

干渉信号または干渉パターンの変化が１０％以上の場合に、１つ以上の処置パラメータは調節される、請求項１から４のいずれかに記載のシステム。

【請求項6】

網膜色素上皮中のメラニンのレベルまたは濃度が、正常なレベルまたは濃度よりも少なくとも３倍大きい場合に、１つ以上の処置パラメータは調節される、請求項１から５のいずれかに記載のシステム。

【請求項7】

前記光干渉断層撮影装置は、以下の計算に従って、異常な網膜色素上皮メラニンと正常な網膜色素上皮メラニンの密度との比率を計算し、

【数1】

ここで、
Ｎは近赤外光線を吸収および散乱させるメラニン凝集体の数密度であり、
σ_ｓは後方散乱のためのメラニン凝集体の断面積を示し、
σ_ａは吸収のためのメラニン集合体の断面積を示し、および、
μ_{ｂａｃｋ ｓｃａｔ}は、網膜の構造マトリックスからの後方散乱のための係数である、請求項４に記載のシステム。

【請求項8】

前記調節は、処置光線の網膜スポットサイズ、処置光線のパルス列持続時間、処置光線のデューティサイクル、または処置光線の出力の少なくとも１つを調節することを意味する、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。

【請求項9】

前記調節は、処置光線の網膜スポットサイズを増加させること、処置光線のパルス列持続時間を減少させること、処置光線のデューティサイクルを減少させること、または処置光線の出力を減少させることを意味する、請求項８に記載のシステム。

【請求項10】

眼の網膜色素上皮中のメラニンの濃度が、あらかじめ定められた量を超過する場合に、網膜治療システムの１つ以上の処置パラメータを自動的に調節するための手段を含む、請求項１から９のいずれかに記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は一般に、網膜光線療法を安全に提供するためのプロセスに関する。とりわけ、本発明は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）のメラニン含有量の増加の判定に基づいて網膜光線療法の処置パラメータを調節することにより、網膜光線療法を安全に提供するためのプロセスを対象としている。

【背景技術】

【0002】

眼の健康に対する黄斑色素の重要性は、網膜におけるその密度または濃度を測定するための方法の発展と興味を促してきた。しかしながら、従来のシステムと方法は、現在市販されていない装置に基づいているか、時間を浪費するものであるか、あるいは複雑化して高価である。

【0003】

ここで図１を参照すると、参照番号（１０）で一般に参照される眼の概略図が示されている。眼（１０）は、虹彩を覆う眼の透明な前面部分である角膜（１２）と、眼に入る光の量を調節する虹彩の中央にあるサイズ可変の黒い円形またはスリット状の開口部である瞳孔（１４）を含んでいる。水晶体（１６）は、角膜（１２）と一緒に、網膜（１８）上に集中する光を屈折させるのを助ける眼内の透明な両凸構造である。網膜は、眼球の裏側にある神経細胞の薄い層であり、光をとらえて脳への電気信号に変換する。網膜には多くの血管（２０）が張り巡らされ、栄養を供給している。参照番号（２２）によって参照される中心窩／黄斑の領域は、色覚と細かい詳細な視覚のために使用される眼の一部である。網膜色素上皮（ＲＰＥ）（２４）は、網膜視細胞に栄養を与える網膜神経感覚上皮（１８）のすぐ外側にある色素細胞層である。それは、網膜（１８）と強膜との間にある眼（１０）の血管板である、脈絡膜（２６）の下層に密着している。脈絡膜（２６）は、網膜（１８）の外側層に酸素および栄養を供給する。

【0004】

眼の多くの疾患が網膜に関連しており、そのような疾患および疾病を処置するため方法論が開発されてきた。光刺激と光凝固などの光線療法のいくつかの形態は、それらの治療効果を作り出すために網膜組織の加熱に依存する。過度の加熱は、網膜組織を破損するか、さらには破壊する可能性があり、これは、ある処置方法論では意図的な場合もあるが、他の処置方法論では回避される場合もある。異常なレベルの色素沈着、特に、ＲＰＥ内のメラニンのレベルまたは濃度により、そのような処置中に予期しない過度の熱が引き起こされ、潜在的に網膜組織を破損する可能性があることが分かっている。

【0005】

眼内のメラニンは、まだ完全には理解されていない多くの重要な機能を有する。眼内のメラニンは、有害な紫外線を吸収することによって眼を保護する。メラニンは、杆体および錐体から離れて迷光を散乱させ、眼の後部から反射された光を吸収することによって視力を向上させる。メラニンは、加齢黄斑変性症などの網膜疾患の予防を助ける抗酸化剤としても機能する。

【0006】

これらの特性の多くは、メラニンの吸収スペクトルが非常に広いという事実に起因する。この点で、メラニンは色素の中でもユニークである。このユニークな性質について多くのメカニズムが示唆されている。例として、広帯域吸収は、化学的不均質性、非晶質半導性、および散乱に起因している。しかし、散乱損失は、広帯域減衰の数パーセントしか占めていないことが示された。化学的不均質性および非晶質半導性の仮説に関する問題もある。重合体の電荷ホッピング（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃｈａｒｇｅ ｈｏｐｐｉｎｇ）を提案している者もいる。水和作用とメラニンへの遊離基導入の重要性を指摘している者もいる。さらに、メラニン励起子がその広帯域吸収に役割を果たす可能性を示唆している者もいる。任意の特定な説明がメラニンの電気的性質および光学的性質のすべてを説明することができるという、普遍的な合意はないようである。

【0007】

上に示されるように、眼内のメラニンは多くの重要な機能を果たしている。眼内のメラニンのレベルまたは濃度の決定は、確認に重要であり得る。例えば、眼疾患の光線療法レーザー処置は、ＲＰＥの温度上昇を引き起こすことに基づくこともあり、これは眼の自然な修復機構を活性化する。近赤外線では、これは、ＲＰＥ中のメラニン色素による赤外線の吸収に起因する。相当なメラニンがＲＰＥの後ろにある脈絡膜にも存在するが、脈絡膜のメラニンによる吸収は、比較的短い処置時間中のＲＰＥへの拡散性熱伝達の不足により、および、脈絡膜ならびに脈絡毛細管中の血管による対流冷却により、ＲＰＥの温度の上昇に重要な役割を果たさない。

【0008】

網膜損傷を回避する眼疾患のレーザーの真の閾値以下の損傷光線療法処置では、温度上昇が１０℃程度を超えない限り、レーザー処置は有効である。この温度上昇の制限は、処置時間中にＲＰＥによって吸収することができる最大のレーザーエネルギーを決定する。しかし、ほとんどの患者に適したレーザー出力では、患者のＲＰＥメラニン含有量あるいは濃度が異常に高い場合、温度上昇が損傷の閾値を越える可能性があることが考慮され得る。

【0009】

したがって、眼内の、特に、眼のＲＰＥ中のメラニンのレベルまたは濃度を決定し、その結果、ＲＰＥ中のメラニンの異常に高い含有量あるいは濃度を有する患者の眼を破損しないように必要に応じて、網膜光線療法処置の１つ以上の処置パラメータを調節することができる、単純で比較的安価なプロセスが引き続き必要とされている。本発明はこうした必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、眼のＲＰＥ中のメラニンの含有量または濃度が異常に過剰である場合に、網膜光線療法の１つ以上の処置パラメータを調節することにより、網膜光線を安全に提供するためのプロセスを対象としている。

【0011】

干渉信号または干渉パターンは、近赤外光線を眼の網膜に適用することによって生成される。好ましくは、近赤外光線は、６００ｎｍ～１０００ｎｍの間の波長を有し、約３～１０ミクロンの深さ分解能を有する。この近赤外光線は、参照ビームと、眼の網膜の網膜色素上皮に適用されるサンプルビームとに分割される。

【0012】

干渉信号または干渉パターンが検出される。これは、網膜から反射された光を検出するために光検出器を使用することを含んでもよい。光干渉断層撮影装置は、上記光線を網膜に適用し、干渉信号または干渉パターンを検出するために、使用されてもよい。

【0013】

検出された干渉信号または干渉パターンを用いて、眼の網膜の網膜色素上皮中のメラニンのレベルまたは濃度が、正常なレベルまたは濃度と比べて上昇しているかどうかが判定される。これは、異常な網膜色素上皮のメラニンと正常な網膜色素上皮のメラニンの濃度の比を計算することによって行われてもよい。これは、以下の計算に従うことがある：

【0014】

【数1】

ここで、Ｎは上記光線を吸収および散乱させるメラニン凝集体の数密度であり；σ_ｓは後方散乱のためのメラニン凝集体の断面積を示し；σ_ａは吸収のためのメラニン凝集体の断面積を示し；および、μ_{ｂａｃｋ ｓｃａｔ}は、網膜の構造マトリックスからの後方散乱のための係数である。

【0015】

眼の網膜色素上皮中のメラニンのレベルまたは濃度が、正常なレベルまたは濃度をあらかじめ定められた量だけ超えた場合に、網膜光線療法の１つ以上の処置パラメータが調節される。干渉信号または干渉パターンの変化が１０％以上の場合に、１つ以上の処置パラメータが調節され得る。網膜色素上皮中のメラニンのレベルまたは濃度が、正常なレベルまたは濃度よりも少なくとも３倍大きい場合に、１つ以上の処置パラメータが調節され得る。

【0016】

調節する工程は、処置光線の網膜スポットサイズ、処置光線のパルス列持続時間、処置光線のデューティーサイクル、または処置光線の出力の少なくとも１つを調節することを含む。例えば、処置光線の網膜スポットサイズは増加することもある。代替的に、または、加えて、処置光線のパルス列持続時間は減少することがある。代替的に、または、加えて、処置光線のデューティーサイクルは減少することがある。代替的に、または、加えて、処置光線の出力は減少することがある。

【0017】

眼の網膜色素上皮のメラニン濃度があらかじめ定められた量を超えた場合に、網膜治療システムの１つ以上の処置パラメータが自動的に調節され得る。網膜の処置パラメータの１つ以上が自動的に調節されたという通知が提供されることもある。本発明の他の特徴と利点は、例として、本発明の原則を例証する添付の図面と共に、以下の詳細な記載から明白になるだろう。

【図面の簡単な説明】

【0018】

添付の図面は本発明を例証する。そのような図面では：

【図1】眼の概略図を示す。

【図2】眼のＲＰＥ内のメラニンのレベルを判定するための、本発明に合わせて使用されるシステムの概略図である。

【図3】本発明に従って使用されるＯＣＴシステムの概略図である。

【図4】ＯＣＴ装置を使用して、眼の網膜層のマッピングの画像である。

【図5】第１の眼の色素（ｐｒｉｍａｒｙ ｏｃｕｌａｒ ｐｉｇｍｅｎｔｓ）の吸収の波長依存を例示するグラフである。

【図6】より狭い波長範囲の第１の眼の色素の吸収の波長依存を例示するグラフである。

【図7】波長の関数としてのユーメラニンの吸光度を例示するグラフである。

【図8】通常の濃度でのＲＰＥメラニンを介する双方向の透過を描くグラフである。

【図9】様々な波長でのＲＰＥメラニンの透過の変動を例示するグラフである。

【図10】ＲＰＥメラノソーム密度対標準密度の比率を表すＯＣＴシグナルの変化率を描くグラフである。

【図11】パルス光光線療法のパルス列持続時間と比較して、損傷が生じ得る正常なＲＰＥメラニン含有量に対する異常なＲＰＥメラニン含有量の損傷比率を示すグラフである。

【図12】２００ミリ秒～５００ミリ秒の光光線療法パルス列持続時間の範囲での損傷比率を例示する、図１１に似たグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0019】

例示目的のために、本発明は、眼内、特に眼の網膜色素上皮（ＲＰＥ）内のメラニンの濃度を判定することにより、網膜光線療法を安全に提供するためのプロセスを対象としている。眼のＲＰＥ内のメラニンの濃度を判定することは、眼疾患の処置を決定する上で重要となり得る。例えば、ＲＰＥ内のメラニンの濃度またはレベルが異常に高い場合、これは、治療プロセスの一部として組織が加熱される、光凝固または光刺激などの網膜光線療法で使用されるような、赤外線または近赤外線レーザー光線などの光源を用いて、眼、特に網膜を処置する際に、予期せぬ加熱の上昇、ひいては組織の破壊を引き起こす可能性がある。光凝固療法または光刺激療法の間に網膜が光源にさらされると、メラニン層は過剰な加熱や損傷を引き起こす可能性がある層であるため、ＲＰＥ内のメラニンのレベルまたは濃度を判定することがしばしば重要となる。

【0020】

眼のメラニンは主にユーメラニンであり、そのモノマーは化学式Ｃ_１８Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_４、分子量３１８．２８３、密度１．７ｇ／ｃｃ、および屈折率１．７７２を備えている。ＲＰＥでは、メラニンはメラノソームと呼ばれるタンパク質でコード化された小器官に含まれている。メラノソームの中では、１０オングストローム未満の大きさのメラニンモノマーが結合して凝集体を形成している。凝集体は数十オングストロームの大きさを有し、共有結合したモノマーのシートが重なってできており、そのシートの間隔は３．４オングストロームである。このシートは、より弱いπ－π結合力で結合している。

【0021】

ＲＰＥのメラニンは神経外胚葉に由来する。ＲＰＥでは、メラノソームは主にＲＰＥ細胞の頂端領域に位置し、杆体や錐体に密着するために長手寸法が頂端領域に沿った細長い形状をしている。すべての異物であるＲＰＥメラノソームの典型的な幅は２５０～５００ｎｍ、典型的な長さは６４０～８００ｎｍである。このことから、典型的なメラノソームの体積は６．５ｘ１０^－１４立方センチメートルとなる。メラニンはＲＰＥメラノソームの中でかなり密に詰まっており、モノマーのメラニン密度は１．７ｇ／ｃｃである。

【0022】

ＲＰＥでは、前述の数値から、メラニンの数密度は３．３８ｘ１０^１８ｃｍ^－３、質量密度は１．８ｘ１０^－３ｇ／ｃｃであり、メラニンはすべてメラノソームに含まれているため、ＲＰＥ中のメラノソームの数密度は１０ｘ１０^１０ｃｍ^－３となる。これにより、ＲＰＥ内のメラノソームの直線的な分離は３．６８ミクロンとなる。

【0023】

ここで図２を参照すると、本発明に従って使用することができるシステム（１００）が示されている。レーザーコンソール（１０２）は、近赤外の波長を有する光線を生成する。その波長範囲は、６００ｎｍ～１０００ｎｍの間、典型的には６００ｎｍ～８５０ｎｍの間であってよい。本発明の所定の波長範囲以下の波長は、他の色素からの光を吸収して散乱し始め、本発明の所定の波長範囲を超える波長は、水によってますます吸収される。しかしながら、本発明の所定の波長範囲である６００ｎｍ～１０００ｎｍは、ＲＰＥのメラニンレベルの測定に理想的である。

【0024】

生成された光線は次に光学系（１０４）に通され、光学系（１０４）は、光線を集束するため、光線をフィルタリングするため、生成された第１の光線から複数の光線を生成するため、などに使用されてもよい。その後、光線は、眼（１０）に投影するために、より詳細には、眼（１０）のＲＰＥ（２４）に第１の光線を適用するために、網膜カメラなどであり得るプロジェクタ（１０６）に通される。必要に応じて、追加の光学系（１０８）を使用して、光線を網膜のＲＰＥ（２４）上に向けることができる。ＲＰＥからの反射は、検出器（１１０）によって検出される。特に好ましい実施形態における検出器（１１０）は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）装置などの干渉計を検出する。

【0025】

光線によってＲＰＥから反射された光の量が測定され、その後、光線からのＲＰＥから反射された光の測定量を使用して、眼のＲＰＥ内のメラニンの濃度が判定される。ＲＰＥ内の判定されたメラニンのレベルまたは濃度を、ＲＰＥ内の通常の予想されるまたは平均的なメラニンのレベルと比較して、その眼のＲＰＥ内のメラニンのレベルが上昇しているか、または予想される範囲あるいはあらかじめ定められた量の外側にあるかどうかを判定することができる。

【0026】

図３を参照すると、特に好ましい実施形態では、ＲＰＥ内のメラニンのレベルまたは濃度が危険なほど上昇しているかどうかを判定することができる干渉信号または干渉パターンが生成および検出される。これは、光源（ＬＳ）を用いて赤外光線を生成することを含む。本明細書でさらに詳細に記載されるように、光線は６００ｎｍ～１０００ｎｍの間の波長を有し、より好ましくは６００ｎｍ～８５０ｎｍの間の波長を有する。ビームスプリッター（ＢＳ）は、光線を参照ビーム（ＲＥＦ）と、網膜、とりわけ、ＲＰＥに適用されるサンプルビーム（ＳＭＰ）とに分割する。一般に、参照ビームは可動式ミラーまたは他の参照点に適用される。

【0027】

引き続き図３を参照すると、光線、具体的には光線のサンプルビーム部分（ＳＭＰ）は、ＲＰＥの厚さに対応する約３～１０ミクロンの深さ分解能に集束される。ＲＰＥから反射された光は、光検出器（ＰＤ）などを用いて検出される干渉信号または干渉パターンを含む。マイクロコントローラーおよび／またはコンピューターを含む電子機器の形態のデジタル信号処理（ＤＳＰ）が反射光を処理し、表示可能な画像（ＩＭＡＧＥ）を作成し、および／または、眼の網膜のＲＰＥ内のメラニンのレベルまたは濃度が通常のレベルまたは濃度に比べて上昇しているかどうかの判定を提供する。

【0028】

近赤外光線を生成し、干渉信号または干渉パターンを検出する装置やシステムは通常、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）装置またはシステムである。ＯＣＴの原理は、光、すなわち、低コヒーレンスの干渉法である。光学装置は、低コヒーレンスの干渉計と光源からなる。光は、上記のように、それぞれサンプルアームの参照に分割され、再結合される。ＯＣＴでは、使用する光源の使用に起因して、干渉はマイクロメートルの距離になる。上記のように、ＯＣＴシステムの光は、２つのアーム、すなわち、対象アイテムを含むサンプルアームと、通常はミラーである参照アームとに分かれる。サンプルアームからの反射光と参照アームからの参照光の組み合わせは、両方のアームからの光がほぼ同じ光学的距離を移動した場合に、干渉パターンを生じさせる。参照アームのミラーを走査することによって、サンプルの反射率プロファイルを得ることができ、これがタイムドメインＯＣＴである。多くの光を反射するサンプルの領域は、そうでない領域よりも大きな干渉を引き起こす。図４に例示されるように、断面の断層撮影は、一連のこのような軸方向の前後走査（ｄｅｐｔｈ ｓｃａｎｓ）を横方向に組み合わせることで、実現され得る。ＯＣＴは、低出力の顕微鏡と同等の解像度で、半透明または不透明な材料の表面下画像を得るために使用することができる。図３に一般的に記載されるＯＣＴ装置は、必要に応じて、追加の光学系、カメラ、フィルタ、回折格子などの追加のコンポーネントを有し得ることが理解されるであろう。本発明に従ってＯＣＴ装置を使用することの利点は、それらが眼科分野で一般的に使用されており、そこから得られたデータを本発明に従って使用することができ、あるいは本発明を達成するために必要に応じてＯＣＴシステムを変更することができることである。

【0029】

ＯＣＴは、網膜専門医が網膜を撮影するために日常的に使用されている。どのような処置を行うにしても、処置を開始する前に、一般的にＯＣＴを使用して網膜の状態を評価する。図４は、網膜層の２つのＯＣＴによるマッピングを例示する。左側のＯＣＴ画像は、深さ分解能が１０ミクロンであり、中心波長８４３ｎｍのスーパールミネッセントダイオード（ＳＬＤ）を用いて得られたものである。右側のＯＣＴ画像は、深さ分解能が３ミクロンであり、平均波長８００ｎｍのＴＩ：Ａｌ_２Ｏ_３レーザーを用いて得られたものである。これらの画像では、ＲＰＥが一般的に最も明るい層となっている。

【0030】

引き続き図４を参照すると、乳頭黄斑軸の～３ｍｍに沿った中心窩における網膜層の組織分布的なインビボマッピングの一例が示されている。信号の対数は、図に示された偽のカラースケールで表される。（ａ）ＳＬＤ：平均波長 λ＝８４３、Δλ＝３０ｎｍ、深さ分解能１０μｍ。（ｂ）Ｔｉ：Ａｌ_２Ｏ_３レーザー：平均波長λ＝８００ｎｍ、Δλ_ｎｍ；３μｍの深さ分解能。層は（上から）：ＩＬＭ／ＮＦＬ＝内境界膜／神経線維層；ＩＰＬ＝内網状層；ＯＰＬ＝外網状層；ＯＮＬ＝外顆粒レベル；ＥＬＭ＝外境界膜；ＰＲ－ＩＳ＝光受容体内節；ＰＲ－ＯＳ＝光受容体外節、ＲＰＥ＝網膜色素上皮；Ｃｈ＝脈絡毛細管板および脈絡膜。

【0031】

前述のように、ＯＣＴは低コヒーレンス干渉法に基づいており、通常は近赤外光を使用する。その最も簡易な形態では、ＯＣＴシステムでは、この近赤外光を２つのアーム：対象の標的を含むサンプルアームと、可動ミラーを含む参照アームとに分割される。サンプルアームからの反射光と参照アームからの反射光と組み合わされると干渉パターンが発生するが、これは両方のアームからの光が同じ距離に近い距離を移動した場合に限られる。ここで「近い」とは、２つの経路が「放射線源のコヒーレンス長」以内でなければならないことを意味する。このことは、コヒーレンス長が短い場合には、参照アームのミラーを動かして参照アームの長さを調整するだけで、ＯＣＴ装置を標的の特定の深さに「焦点を合わせる」ことができることを意味する。これにより、標的の他のすべての深さは、所望の信号への寄与から除外される。

【0032】

ＯＣＴについて、深さ分解能Δｚは、以下のように与えられることが多い：

【0033】

【数2】

【0034】

これは理想的なガウス振幅スペクトルを仮定する。この式は、波束のより一般的な不確定性関係の推定値の限定的なケースである：

【0035】

【数3】

【0036】

ここで、ｋ＝２π／λであり、

【0037】

【数4】

【0038】

これにより、以下が得られる。

【0039】

【数5】

【0040】

例えば、図７のλ＝８００ｎｍ、および、Δλ＝２６０ｎｍの場合には、方程式［２３］により、深さ分解能

【0041】

【数6】

が与えられ、実際のＴｉ：Ａｌ_２Ｏ_３ ＯＣＴシステムから得られた３μｍの分解能とさほど変わらない。

【0042】

干渉計の検出器における全電界Ｅ_Ｔ（ｔ）をスカラーとして処理すると、参照アームからの電界Ｅ_Ｒ（ｔ＋Δｔ）とサンプルアームからの電界Ｅ_Ｓ（ｔ）の和として書くことができる：

【0043】

【数7】

【0044】

この式では、参照アームとサンプルアームの経路長の違いを考慮するために、参照信号に時間遅延Δｔが導入されている。

【0045】

各電界Ｅ（ｔ）に関連する強度Ｉ（ｔ）は以下の通りである：

【0046】

【数8】

【0047】

我々は、各電界が以下の形態を有していると考えることができる：

【0048】

【数9】

【0049】

ここで、Ａ（ｔ）ｅｘｐ［Φ（ｔ）］は電界のエンベロープであり、ωはＥ（ｔ）の出力スペクトルの平均角周波数である。ＯＣＴの対象の電界について、エンベロープの時間変化率は、平均角周波数ωによって記載されるものに比べて小さくなっている。

【0050】

その後、干渉計の検出器における平均化された強度は次のとおりである：

【0051】

【数10】

【0052】

ここで、角ブラケット（ａｎｇｕｌａｒ ｂｒａｃｋｅｔ）は集合平均を示す。平均強度がｔに依存しないように、そのプロセスはエルゴード的であると見なすことができる。

【0053】

方程式［２．４］－［２．６］を方程式［２．７］へ挿入すると、以下の結果が得られる：

【0054】

【数11】

【0055】

このとき、以下の通りである：

【0056】

【数12】

【0057】

量Ｇ_ＳＲ（Δｔ）は、標的に関する情報を与える望ましい干渉情報を含む。この式では、γ_ＳＲ（Δｔ）は２つの波の複素コヒーレンス度であり、δ_ＳＲ（Δｔ）は、Δｔ＝Δｚ／ｃによって参照ビームとサンプルビームとの間の経路差Δｚに関連付けられる時間遅延Δを伴う位相遅延である。量α_ＳＲは、標的に関する情報を判定するための何の意味もない一定の位相である。

【0058】

式［２．９］は、参照アームの可動式ミラーなどにより、参照アームとサンプルアームとの間で経路長の差が生じる単純なＯＣＴのために開発された。式［２．９］は、参照アームと標的アームからの電界間の相関関数から生じるため、相関関数とスペクトル出力密度とに関連するウィーナー＝ヒンチンの定理を応用して、周波数ドメインのＯＣＴ装置の式も簡単に求めることができる。しかし、ＯＣＴの根本にある基本的な物理は、参照アームからの信号とサンプルアームからの信号の低コヒーレンス干渉に過ぎない。

【0059】

以上の記載から、ＯＣＴは、コヒーレンスタイムが非常に短い光源から発生する参照アームとサンプルアームの信号間の干渉に基づいている。ＯＣＴには非常に短いコヒーレンス時間の光源が使われているため、この現象は２つの持続時間の短い波束の干渉に非常によく似ている。２つの経路間の差が、波束の持続時間よりも短い時間差に相当する場合にのみ、干渉信号が発生する。これは、コヒーレンス時間が非常に短い場合、干渉信号のピークは、サンプルの所定の深さからのみ発生するということを意味する。この深さは、参照アームの可動ミラーで判定され：この深さは、（ミラーへのおよびミラーからの）参照アームの光の経路長のちょうど半分になる。信号は、深さが式［２．３］の深さ分解能推定値分だけこの値から異なるときに、ゼロになる。

【0060】

ＲＰＥのメラニン含有量を測定する意義は、ＲＰＥのメラニン厚さ（６～８ミクロン）に匹敵する光源コヒーレンス距離を選択することによって、ＯＣＴを使用してＯＣＴ信号に対するＲＰＥメラニンの寄与を分離することが可能であり、それによりＲＰＥメラニン濃度が危険なほど高くなったときを判定することができることである。

【0061】

具体的には、約６～８ミクロンの光源コヒーレンス距離の場合、参照アーム信号と相互作用するＲＰＥからの放射線から生じるＯＣＴ干渉信号の合計は、以下によって判定される：
○ＲＰＥからの後方散乱、および
○ＲＰＥと網膜前部とに広がる吸収と散乱による減衰。

【0062】

ＯＣＴの光源コヒーレンス距離は、ＲＰＥの厚さに匹敵する：時には短く、時には長くなる。例えば、図４の２つのケースでは、コヒーレンス距離は３μｍと１０μｍである。以下に展開される近似方程式は、ＲＰＥメラニン含有量に対する結果の依存性を示すのに十分なものであるはずである：特に、それらは、正常なメラニン含有量と危険なほど異常なメラニン含有量から予想される信号の相対的な大きさを推定するのに使用できるはずである。

【0063】

サンプルアーム内の近赤外放射は、吸収と散乱の両方を経験する（後者は干渉計の検出器への放射線の反射をもたらす）。

【0064】

ここで図５に眼を向けると、グラフは、４つの主要な眼球色素、すなわち、メラニン、酸素化ヘモグロビン、ヘモグロビン、および水の吸収の、主に近赤外の波長依存性を示している。同様に、水晶体の吸収も示されている。メラニンの吸収スペクトルは非常に広いという点で、他のすべての色素の吸収スペクトルとは異なるということがわかる。しかし、ＲＰＥのメラニンは、放射線を吸収すると同時に散乱させる。図５に示すように、６００～８００＋ｎｍの範囲では、メラニンの吸収は、眼球内の水の中の他のすべての色素の吸収よりも大きい。

【0065】

ここで図６を参照すると、血液、メラニン、黄斑色素、水晶体、水、長波長感受性視覚色素（ＬＷＳ）、および中波長感受性視覚色素（ＭＷＳ）の主に可視波長範囲における吸収が例示されている。血液層の厚さは２３ミクロン、酸素化は９５％とされている。メラニンの密度は５００ｎｍで１．３２であり、黄斑の密度は４６０ｎｍで０．５４である。水晶体の密度は４２０ｎｍで０．５４であり、水の密度は７４０ｎｍで０．０２５である。視覚色素は両方ともピークで０．５７である。眼では、図６に示すように、メラニンは、一般的には５５０ｎｍ～１０００ｎｍの間、より具体的には６００ｎｍ～８５０ｎｍの間の波長範囲のレーザー光の吸収を支配している。

【0066】

人の眼の分光反射率の従来のモデルでは、ＲＰＥメラニンについて３．６１～８．０５ｍｍｏｌ／Ｌの値が用いられた。ＲＰＥのメラニン層の厚さは１０ミクロン未満であり、典型的には約６ミクロンである。ＲＰＥのメラニン含有量は通常、患者ごとにあまり変わらないことがわかっている。

【0067】

図６に見られるように、メラニンの吸収係数は、波長が長くなるにつれてかなり減少する。したがって、メラニンにより支配される吸収ウィンドウの下端６００ｎｍでは、ＲＰＥのメラニン吸収は、特に好ましい波長範囲の上端８５０ｎｍでの吸収よりもはるかに大きくなる。しかし、メラニン吸収が波長によってどのように変化するかについては、普遍的な合意はない。

【0068】

図７は、特に２５０ｎｍ～７００ｎｍの間での波長の関数としてのユーメラニンの吸光度を示すグラフである。ユーメラニンは眼内のメラニンの中で圧倒的に多い成分である。波長による光学密度の変化について普遍的な合意はないが、本発明ではｅｘｐ［－０．０６２λ（ｎｍ）］の指数関数的な依存性を仮定しており、これが図７に反映されている。この結果が５００ｎｍでの光学密度が０．２２であるという先行研究の結果と組み合わされると、ＲＰＥを介した双方向の透過率は以下のようになる：

【0069】

【数13】

【0070】

他方では、５００ｎｍでの０．２９の光学密度が使用される場合、以下の結果が得られる：

【0071】

【数14】

【0072】

式［３．１］と［３．２］は図８でプロットされており、これは通常の濃度におけるＲＰＥメラニンを介した双方向の透過性（大きな吸収断面積によって決定される）を描いたグラフである。上の曲線は、５００ｎｍでの光学密度が０．２２であると仮定しており、下の曲線は、５００ｎｍでの光学密度が０．２９であると仮定している。メラニンにより支配される吸収ウィンドウの８５０ｎｍの限界に向かって、ＲＰＥメラニンの吸収係数は小さくなり、脈絡膜からの反射信号を検出器（１１０）に通過させることができることがわかる。ＲＰＥメラニンのレベルが高く、危険なレベルになると、６００ｎｍでの脈絡膜からの反射信号は、ＲＰＥを通過する際に大幅に減少するが、８００ｎｍではほとんど減少しない。

【0073】

図９は、ＲＰＥメラニン濃度が正常（ｎ＝１）から正常の３倍の上昇した危険な閾値（ｎ＝３）まで変化するときの、７５０ｎｍ（上の曲線）と６００ｎｍ（下の曲線）におけるＲＰＥメラニン透過率（大きな吸収係数によって決まる）の変化を示すグラフである。図９では、正常なＲＰＥ濃度の場合、５００ｎｍの光学密度が０．２２であると仮定している。引き続き図９を参照すると、このグラフは、濃度が正常（ｎ＝１）から正常の３倍の危険なレベル（ｎ＝３）まで変化するときの、６００ｎｍと７５０ｎｍにおけるＲＰＥメラニン透過率の挙動を示している。図９のグラフを見ると、６００ｎｍでは透過信号が４倍近く減少しているのに対し、７５０ｎｍでは約１．５倍しか減少していない。しかし、この大きな違いは、反射率の式において他の因子によって多少軽減される可能性がある。

【0074】

メラニンは、６００ｎｍ～８００ｎｍ＋の波長範囲の放射線の支配的な吸収体であるだけでなく、放射線を散乱させる。メラニンはメラノソーム内で密集している。上記のように、ＲＰＥではメラノソームは細長い形状をしており、杆体と錐体に密着している。メラノソームは、基本的な散乱体と考えられている。メラノソームは、対象となる６００ｎｍ～８５０ｎｍの波長に匹敵する大きさを有する。典型的なＲＰＥメラノソームは、幅２５０～４００ｎｍ（平均３００ｎｍ）×長さ６４０ｎｍ～８００ｎｍ（平均７２０ｎｍ）の寸法を持つ。

【0075】

したがって、この波長範囲における散乱は、ミー散乱ドメインである。ミー散乱の場合、後方方向の漸近的な散乱断面積は、λ^２にほぼ比例する。その結果、ＲＰＥ内のメラノソームからの後方散乱の断面積は、以下の通りである：

【0076】

【数15】

【0077】

ここで、λ_ｎｍはナノメートルで表現された波長を表示する。

【0078】

６００ｎｍ～８００ｎｍ＋の波長範囲ではメラニンによる吸収が支配的であるが、メラノソームが埋め込まれた構造的なマトリックスからも散乱が生じ得る。波長８５５ｎｍのＯＣＴスキャンによる網膜と脈絡膜の散乱特性は、以下の通りであると決定されている：
○散乱係数 １．６４ｘ１０^－４λ_ｎｍ ^２ _ＲＰＥ＝１２０ｃｍ^－１
○異方性係数 ｇ_ＲＰＥ＝＜ｃｏｓθ＞＝０．９７

【0079】

後方散乱係数は、散乱係数に（１－ｇ）を乗じることで散乱係数から得られる。

【0080】

散乱は、細胞膜から細胞全体まで、様々な組織成分の屈折率の不一致によって生じる。細胞核とミトコンドリアは、最も重要な散乱体である。細胞核やミトコンドリアの大きさは１００ｎｍ～６μｍの範囲であり、したがって近赤外ウィンドウ内に含まれる。これらの細胞小器官の多くはミー領域に属し、高度に異方的な前方指向性散乱を示す。

【0081】

上記は網膜全体の散乱係数と異方性係数を与えているだけで、網膜の奥の層を形成するＲＰＥ層のための散乱係数と異方性係数を個別に与えているわけではない。ここでは、網膜全体の量を用いて、ＲＰＥの散乱係数と異方性係数を近似させることとする。

【0082】

式［３．３］のλ^２係数を適用して、他の波長での散乱係数を求めることとし、その結果は以下の通りである：

【0083】

【数16】

【0084】

これらは、正常なメラノソーム密度（Ｎ_ＲＰＥ＝２ｘ１０^１０ｃｍ^－３）についてメラニンの散乱係数と比較可能である。

【0085】

【数17】

【0086】

ＲＰＥの構造的マトリックスからの散乱は、メラニンからの散乱よりも小さいことがわかる。さらに、散乱係数は、通常のメラニン密度での吸収係数よりも小さい：

【0087】

【数18】

【0088】

メラノソームの数密度と散乱断面積は、６００～８００ｎｍ＋の波長範囲の波長の放射線のＲＰＥを通過する際にはあまり散乱が起こらないことを示している。これは、メラニンによる吸収の光学密度よりもはるかに小さい。網膜前部での散乱光学密度も小さい。

【0089】

メラノソームの密度が２ｘ１０^１０ｃｍ^－３であるＲＰＥでは、平均自由行程は以下の通りである：

【0090】

【数19】

【0091】

これは、ＲＰＥの厚さ６～１０ミクロンよりもはるかに大きいため、ＲＰＥを通過する際に光子が散乱する確率は非常に小さい。ＲＰＥでの散乱の光学密度は以下の通りである：

【0092】

【数20】

【0093】

これは、メラニンによる吸収の光学密度よりもはるかに小さい。さらに、網膜前部での散乱光学密度も小さい。したがって、６００～８００ｎｍの波長範囲において、ＲＰＥでは吸収が散乱よりも重要である。

【0094】

ＲＰＥにおける近赤外放射の散乱は非常に小さいため、Ｋｕｂｅｌｋａ ａｎｄ Ｍｕｎｋ（１９３１）によって開発された輸送方程式を使用することにする。モンテカルロ数値計算法を用いれば、より厳密な処理が可能であるが［Ｐｒｅｅｃｅ ａｎｄ Ｃｌａｒｉｄｇｅ（２００２）などを参照］、ここでは、ＯＣＴの結果が関連するパラメータに依存することを簡単に理解するために、単純なクベルカ・ムンク（Ｋｕｂｅｌｋａ－Ｍｕｎｋ）方程式を使用する。

【0095】

処理は全反射率の計算に似ている。しかしながら、それが後者と異なるのは、ＲＰＥ内の点に対応する時間遅延を持ち、ＲＰＥの厚さに匹敵する深さ分解能を持つ低コヒーレンス光源の干渉信号が、脈絡膜からは信号への寄与がまったく生じないことを意味しているからである。

【0096】

さらに、吸収のための断面積がＲＰＥでのみ大きいことがわかったため、網膜前部を通る放射線の減衰を無視することにする。（これは、相対的な信号が、ＲＰＥ中の正常なメラニン濃度と、ＲＰＥ中の危険なほど高いメラニン濃度から、干渉計の検出器によってどのように受け取られるかを示すのに十分なはずである）。

【0097】

従って、短いコヒーレンス干渉計の信号は、ＲＰＥ自体で反射（および減衰）された放射線からのみ生じると仮定する。定常状態における近似的な輸送方程式は以下の通りである：

【0098】

【数21】

【0099】

【数22】

【0100】

ここで、
○ Ｉ（＋）は、入力された放射線がＲＰＥを通過するときの強度である；
○ Ｉ（－）は、反射放射線がＲＰＥを通過してＲＰＥの前面に戻るときの強度である；
○ ｘは、ＲＰＥの前面から測定されたＲＰＥ内の距離である；
○ ｙ＝ｗ－ｘであり、ここで、ｗはＲＰＥのメラニン層の厚さである；
○ Ｎは放射線を吸収および散乱するメラニン凝集体の数密度である；
○ σ_ｓは後方散乱のためのメラニン凝集体の断面積を示す；
○ σ_ａは、吸収のためのメラニン凝集体の断面積を示す；および、
○ μ_{ｂａｃｋ ｓｃａｔ}は、構造的なマトリックスからの後方散乱のための係数である。

【0101】

σ_ａ／（σ_ｓ＋σ_ａ）は非常に大きく、紫外線範囲と光学範囲のすべての波長において、全光減衰量に対する散乱の寄与率は６％未満であることが実験的に示されている。Ｎ（σ_ｓ＋σ_ａ）ｗという量は、単純に２．３０３×ＲＰＥメラニン層の全減衰（吸収＋散乱）光学密度となる。式［３．９］と［３．１０］は、式［３．９］の項＋Ｎσ_ｓＩ（－）を無視することによってさらに簡略化可能であり、その理由は、反射信号Ｉ（－）は入力信号Ｉ（＋）よりもはるかに小さいからである。そして、以下のことを要求する：

【0102】

【数23】

【0103】

【数24】

【0104】

この方程式を直接解くことで、ｘ＝０のときの出力強度Ｉ（－）を得ることができる。

【0105】

【数25-1】

【0106】

【数25-2】

【0107】

式［３．１１］では、ＲＰＥに関する量であることを示すために、「ＲＰＥ」という下付き文字が加えられている。

【0108】

方程式［２．９］から、ＯＣＴ干渉信号は以下に比例する：

【0109】

【数26】

【0110】

【数27-1】

【0111】

【数27-2】

【0112】

ここで、定数は、システムの効率と形状の仕様によって決定される。

【0113】

システムの仕様に関する質問を避けるために、異常なＲＰＥ密度と正常なＲＰＥ密度のＯＣＴ信号の比率に注目する：

【0114】

ＯＣＴ信号（異常なＲＰＥメラニン密度）／ＯＣＴ信号（正常なＲＰＥメラニン密度）＝

【0115】

【数28-1】

【0116】

【数28-2】

【0117】

ここで、図１０を参照すると、ＲＰＥのメラノソーム密度が正常値である２ｘ１０^１０ｃｍ^－３からｎ倍に増加したときの、方程式［３．１２］と［３．１３］で示されるＯＣＴ信号の変化率を示すプロットである。図１０は、ｎに対する方程式［３．１２］のＯＣＴ信号の変化率を示し、ここで、ｎは、２ｘ１０^１０ｃｍ^－３の正常な密度に対する異常なＲＰＥメラノソーム密度の比率である。図１０は、ＯＣＴ信号の２０％の変化が、ＲＰＥメラノソーム密度からの約５倍の増加をもたらすことを示している。正常なＲＰＥメラノソーム密度の３～８倍の危険閾値は、約１０％のＯＣＴ信号の減少をもたらし、光電セルまたは他の同様の検出器によって確実に測定可能である。中心波長が６００～９００ｎｍの波長範囲であり、深さ分解能が約３～１０ミクロンである処理前の低コヒーレンス光干渉断層撮影（ＯＣＴ）が、危険なレベルのＲＰＥメラニン濃度を検出するために使用可能である。光電セルは、図１０に示すような種類の変化を十分に検出することができる。このことは、光検出器を使用して、明るさにおける危険閾値の変化率の信頼できる検出を得ることができることを示唆している。これは、ＯＣＴ検出器の光電信号に直接アクセスすることによって、または、光電セルを使用してＯＣＴビジュアルディスプレイの明るさを測定することによって、行うことができる。これは、正常な患者では約２ｘ１０^１０ｃｍ^－３である、正常なメラニンＲＰＥレベルの含有量と考えられるものと比較され得る。

【0118】

ＲＰＥメラニン濃度が眼内の横方向位置によって変化することに留意すべきである。それは、黄斑部の中心でピークに達し、その後、いずれかの側で約５°の範囲で減少して、いずれかの側で約１０°の比較的一定の値になり、その後、赤道に向かって－２０°と＋１５°で再び上昇する。一貫した結果を得るためには、濃度が比較的一定の領域、または、言い換えれば、黄斑部の中心から約１０°離れた領域で検出器（１１０）を動作させるのが最適である。

【0119】

以下の表１は、ＲＰＥメラニン含有量が異なる値をとる場合に、ＨＳＰ活性化のアレニウス積分を保守的な値である１（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｕｎｉｔｙ）に維持する光線療法網膜処置のピークレーザー出力を示している。スポット半径、列持続時間、デューティーサイクル、および異常なＲＰＥメラニン比率含有量の異なる値に対するピーク出力が示されている。この表は、処置パルス波長を８１０ｎｍと仮定している。

【0120】

【表1-1】

【0121】

【表1-2】

【0122】

【表1-3】

【0123】

【表1-4】

【0124】

【表1-5】

【0125】

上記の表１に示すように、正常なＲＰＥメラニン含有量に対する異常なＲＰＥメラニン含有量の比率の範囲は、１から８の間の範囲にとられている。ピークのレーザー出力は、網膜におけるレーザースポット半径、マイクロパルス列の持続時間、およびデューティーサイクルに依存する。これらのケースのそれぞれについて、正常なＲＰＥメラニン含有量に対する異常なＲＰＥメラニン含有量の比率は、１、３、５、および８とされている。

【0126】

任意の異常なＲＰＥメラニン含有量は、入射するレーザー放射線に対するＲＰＥの吸収係数の変化を通じて現れる：この吸収係数は、ＲＰＥのメラニン含有量の合計に比例する。したがって、この表では、ＲＰＥメラニン含有量は、正常な吸収係数αに対する異常な吸収係数αの比率の４つの値で表されている：

【0127】

α／α_{ｎｏｒｍａｌ}＝１、３、５、８。

【0128】

ピークレーザー処置出力Ｐ_ｓｄｍに対するメラニン含有量の影響は、レーザーの網膜スポット半径（Ｒ）、マイクロパルス列の持続時間（ｔ_Ｆ）、およびマイクロパルス列（ｔ_Ｆ）のデューティサイクル（ｄｃ）に依存する。表では、以下のすべての可能な組み合わせに対するＰ_ｓｄｍ（ワット）の例が示されている：

【0129】

Ｒ＝１００ミクロン、２００ミクロン

【0130】

ｔ_Ｆ＝０．２秒、０．３秒、０．４秒、および０．５秒

【0131】

ｄｃ＝２％、３％、４％、５％

【0132】

上記は、比率α／α_{ｎｏｒｍａｌ}の４つの値の各々についてのものである。

【0133】

表示されているλ_ｎｍの値は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）活性化のアレニウス積分Ω_ｈｓｐを（保守的な）処理値である１（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｕｎｉｔｙ）に保つためのピーク出力の値である：

【0134】

Ω_ｈｓｐ＝１である。

【0135】

また、処置レーザーの波長は８１０ｎｍ－とし、α_{ｎｏｒｍａｌ}＝１０４ｃｍ^－１であると仮定している。

【0136】

任意の近赤外波長（ナノメートル）λ_ｎｍの場合、表中の処置出力に係数ξ（λ_ｎｍ）を乗じなければならない：

【0137】

【数29】

【0138】

【数30】

【0139】

以上のことから、α／α_{ｎｏｒｍａｌ}が増加するにつれて、Ｐ_ｓｄｍは減少することがわかる；スポット半径（Ｒ）が大きいほど、Ｐ_ｓｄｍの値は大きくなる；列持続時間ｔ_Ｆが小さいほど、Ｐ_ｓｄｍの値は大きくなる；および、デューティサイクル（ｄｃ）が小さいほど、Ｐ_ｓｄｍの値は大きくなる。

【0140】

図１１と図１２は、損傷が発生しうる、正常なＲＰＥメラニン含有量に対する異常なＲＰＥメラニン含有量の比率ｒ_{ｄａｍａｇｅ}を示すグラフである。これらのグラフは、ＨＳＰ活性化のアレニウス積分と損傷のアレニウス積分の大まかな近似式に基づいており、これは、正確な式と驚くほどよく一致している。両方のグラフとも、ｒ_{ｄａｍａｇｅ}対パルス列持続時間ｔ_Ｆの比率をプロットしている。図１１のグラフは、０．０１秒から１秒までのｔ_Ｆの範囲をカバーしている。図１２のグラフは、０．２～０．５秒のｔ_Ｆのより現実的な臨床的範囲をカバーしている。

【0141】

図１１と図１２で見られるように、損傷が発生し得る、正常なＲＰＥメラニン含有量に対する異常なＲＰＥメラニン含有量の臨界比ｒ_{ｄａｍａｇｅ}は、０．２秒から０．５秒の範囲のパルス列持続時間にわたって３～約８まで変化し得る。このように、１つ以上の処置パラメータは、上記のように、ＲＰＥ中のメラニンの含有量が、ＲＰＥにおける正常なメラニンの含有量よりも少なくとも３倍大きいと判定された場合に、調節される。したがって、正常なＲＰＥ密度を２ｘ１０^１０ｃｍ^－３と仮定すると、ＲＰＥ中のメラニンの含有量が６ｘ１０^１０ｃｍ^－３よりも大きいと判定されたときに、１つ以上の処置パラメータが調節される。

【0142】

この臨界比では、処置パラメータを正常な値から変更することで、損傷を回避し、効果的なＨＳＰの活性化を保証することができる。例えば、ほとんどの所望の臨床処置パラメータでは：

【0143】

ピーク出力Ｐを、以下の範囲内に収まるようにその正常値Ｐ_{ｎｏｒｍａｌ}から減少させることができる；

【0144】

Ｐ_{ｎｏｒｍａｌ}／ｒ_{ｄａｍａｇｅ}＜Ｐ＜Ｐ_{ｎｏｒｍａｌ}、

【0145】

ただし、デューティーサイクルと網膜スポット半径が正常値のままであるとする。

【0146】

デューティーサイクルｄｃを、以下の範囲内に収まるようにその正常値ｄｃ_{ｎｏｒｍａｌ}から減少させることができる：

【0147】

ｄｃ_{ｎｏｒｍａｌ}／ｒ_{ｄａｍａｇｅ}＜ｄｃ＜ｄｃ_{ｎｏｒｍａｌ}、

【0148】

ただし、レーザーピーク出力と網膜スポット半径が正常値のままであるとする。

【0149】

網膜スポット半径Ｒを、以下の範囲内に収まるようにその正常値Ｒ_{ｎｏｒｍａｌ}から増加させることができる：

【0150】

Ｒ_{ｎｏｒｍａｌ}＜Ｒ＜Ｒ_{ｎｏｒｍａｌ} ｒ_{ｄａｍａｇｅ}、

【0151】

ただし、レーザーピーク出力とデューティーサイクルが正常値のままであるとする。

【0152】

単一のレーザー光線療法パラメータを調節することができるが、これらのパラメータのうち２つ以上を同時に調節することも可能であることが理解されるであろう。例えば、レーザースポット半径の直径を大きくし、出力を小さくすることができるが、出力のみを小さくした場合に必要とされる程度までは小さくすることはできない。同様に、すべてのパラメータをわずかに調節することができ、例えば、ＲＰＥ中に異常に大きな濃度または量のメラニンを有する患者の網膜および眼への損傷を避けるために、アレニウス積分の１（ｕｎｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ ｉｎｔｅｇｒａ）が達成されるように、処置光線の網膜スポットサイズをわずかに増加させ、処置光線のパルス列持続時間を減少させ、処置光線のデューティーサイクルを減少させ、および、処置光線の出力を減少させることができる。

【0153】

いくつかの実施形態は例示目的のために詳細に記載されているが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更を行ってもよい。これに応じて、本発明は添付の請求項による場合を除けば、限定されないものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】