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発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

Ｎ．メニンギティディスについての疫学は、複雑であり、予測不能であり、地域的に差があり、経時的に変化するものである、と記載することができる。このように、改善されたＮ．メニンギティディスワクチンを開発する必要性が存在している。特に、現存する多糖結合体ワクチンは、１人またはそれ以上の乳幼児、幼児、青年、および／もしくは高齢者への投与に適していないことがある、または一部のレシピエントには弱い、もしくは検出不能な血清応答をもたらすことがある。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物、方法、および／または使用は、１つもしくはそれ以上の利益を提供する、または少なくとも社会に有用な選択肢を提供する。そのような利益は、ＭｅｎＡ、ＭｅｎＣ、ＭｅｎＹ、およびＭｅｎＷの１つ、２つ、３つ、または４つ全てに対する改善された免疫原性；２人、３人、または４人の乳幼児、幼児、青年、および高齢者における免疫原性；ならびに液体製剤として、例え・・・　続きを知財ポータルサイト IP Force にログインして見る

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1A】 血清型Ａ多糖－ＡＤＨ連結タンパク質結合体の概略を示す図である。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による活性化、場合により、多糖のヒドロキシル基でのアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）による誘導体化、およびタンパク質（例えば、破傷風トキソイド（ＴＴ））との反応によって形成された、反応性部位残基１１を有する血清型Ａ多糖１０である。活性化された／誘導体化された多糖は、基１４において直接的または間接的に連結１２を介してタンパク質１３に架橋される。例えば、直接的な連結は、例えば、カルバメート連結（例えば、ＣＤＩから誘導された）を形成することによって、タンパク質の第一級アミンを使用することができる。間接的な連結は、ＡＤＨおよびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）から誘導され、タンパク質のカルボキシルを活性化する。
【図1B】 タンパク質のカルボキシル基（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン側鎖、またはＣ末端における）と反応するＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）を使用する、担体タンパク質（例えば、ＴＴ）の活性Ｏ－アシルイソ尿素中間体の調製を例示する図である。この中間体は、活性化された誘導体化多糖（示されず）のアミン基へのカップリングに適している。
【図1C】 担体タンパク質（例えば、ＴＴ）に連結した血清型Ａ多糖－ＡＤＨ結合体の生成に使用することができる、活性化された誘導体化血清型Ａ多糖を生成する一般スキームを例示する図である。この実施形態では、多糖をＣＤＩによりヒドロキシル基で活性化して、イミダゾールカルバメート中間体を形成し、これをＡＤＨにより更に誘導体化する。ＡＤＨ誘導体化血清型Ａ多糖は、ＡＤＨリンカーの第一級アミン基と、担体タンパク質（示されず）の活性Ｏ－アシルイソ尿素中間体とのアミンカップリングを介して、担体タンパク質に共有結合することに適している。
【図1D】 カルバメートを介して破傷風トキソイド結合体に連結している血清型Ａ多糖を生成する一般スキームを示す図である。多糖（ＰＳ）をＣＤＩによりヒドロキシル基で活性化して、イミダゾールカルバメート活性中間体を形成する。次に活性中間体をタンパク質担体（ＰＲ）と反応させる。カルバメート連結を、求核置換反応を介して形成し、ここでタンパク質の第一級アミンは、カルバメート炭素に作用して、イミダゾールの欠失および多糖とタンパク質との間のカルバメート連結の形成をもたらす。
【図1E】 （Ｅ）ＣＤＩ活性化の後、ならびに（Ｆ）ＣＤＩ活性化およびＡＤＨによる誘導体化の後の血清型Ａ多糖の構造を示す図である。
【図1F】 （Ｅ）ＣＤＩ活性化の後、ならびに（Ｆ）ＣＤＩ活性化およびＡＤＨによる誘導体化の後の血清型Ａ多糖の構造を示す図である。
【図1G】 破傷風トキソイド担体タンパク質およびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）から形成された、活性化された誘導体化多糖および活性Ｏ－アシルイソ尿素中間体からの担体タンパク質（例えば、ＴＴ）に連結した血清型Ａ多糖－ＡＤＨ結合体の生成を例示する図である。活性化された誘導体化多糖の第一級アミンは、脱離基として機能するイソ尿素を置換して、タンパク質が、アミド結合、ＡＤＨの残基、およびカルバメート連結を介して多糖に連結している生成物をもたらし、ここでカルボニルはＣＤＩから誘導される。排除された尿素副産物は示されていない。
【図1H】 連結多糖反復単位（ＡＤＨ残基を含む）の構造が描かれている、図１Ｆにおける反応の生成物を示す図である。
【図2A】 血清型Ｃ多糖－タンパク質結合体の概略を示す図である。血清型Ｃ多糖２０は、それらの末端でタンパク質（例えば、破傷風トキソイド）２１に結合している。
【図2B】 メタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用する血清型Ｃ多糖（多糖反復単位に従来の炭素番号付けを示している）の活性化を例示する図である。メタ過ヨウ素酸ナトリウム処理は、７番と８番の炭素の間に開裂をもたらし、多糖を酸化的に脱重合して、対応する末端アルデヒドにする。
【図2C】 還元的アミノ化を介した血清型Ｃ多糖－タンパク質（例えば、ＴＴ）結合体の形成を例示する図である。タンパク質（ＰＲ）の第一級アミン（例えば、リシン側鎖またはＮ末端）は、脱重合された活性化血清型Ｃ多糖（ＰＳ）の末端アルデヒドと反応して、シッフ塩基中間体（示されず）を形成し、これを還元して（例えば、ピリジンボラン、ピコリンボラン、またはシアノ水素化ホウ素を使用して）、第二級アミン連結をもたらす。多糖部分は、タンパク質に末端連結している。個別のタンパク質分子は、１つを超える多糖と反応することができ、一部の多糖末端は未反応であってもよい（示されず；図２Ａの例示を参照すること）。未反応アルデヒドをキャップすることができる、すなわち、シッフ塩基（示されず）を還元した後、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を使用して、アルコールに還元することができる。
【図2D】 連結多糖反復単位の構造が描かれている、図２Ｃにおける反応の生成物を示す図である。追加の多糖へのタンパク質の連結が可能である（示されず）。
【図3】 血清型Ｗ－１３５または血清型Ｙ多糖－タンパク質結合体の概略を示す図である。血清型Ｗ－１３５または血清型Ｙ多糖３１は、１つまたはそれ以上の位置で、１つまたはそれ以上のタンパク質（例えば、破傷風トキソイド）３０に結合している。
【図4A】 血清型Ｗ－１３５多糖の脱重合および活性化を例示する図である。多糖を、例えば、高温の使用によって脱重合し、次にメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理して活性化し、このことは、例えばシアル酸部分の７番と８番の炭素の間のような近接ジオールを開裂し、酸化してアルデヒドにする。
【図4B】 還元的アミノ化を介した血清型Ｗ－１３５多糖－タンパク質（例えば、ＴＴ）結合体の形成を例示する図である。タンパク質（ＰＲ）の第一級アミン（例えば、リシン側鎖またはＮ末端）は、脱重合された活性化血清型Ｗ－１３５多糖（ＰＳ）のアルデヒドと反応して、シッフ塩基中間体（示されず）を形成する。中間体をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、第二級アミン連結をもたらす。個別のタンパク質分子は、１つを超える多糖と反応することができ、その逆も同じである（示されず；図３の例示を参照すること）。未反応アルデヒドをキャップすることができる、すなわち、シッフ塩基（示されず）を還元した後、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を使用して、アルコールに還元することができる。
【図4C】 連結多糖反復単位の１つの可能な構造が描かれている、図４Ｂにおける反応の生成物を示す図である。追加の多糖へのタンパク質が可能であり、その逆も同じである（示されず；図３の例示を参照すること）。
【図5A】 血清型Ｙ多糖の脱重合および活性化を例示する図である。多糖を、例えば、高温の使用によって脱重合し、次にメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理して活性化し、このことは、例えばシアル酸部分の７番と８番の炭素の間のような近接ジオールを開裂し、酸化してアルデヒドにする。
【図5B】 還元的アミノ化を介した血清型Ｙ多糖－タンパク質（例えば、ＴＴ）結合体の形成を例示する図である。タンパク質（ＰＲ）の第一級アミン（例えば、リシン側鎖またはＮ末端）は、脱重合された活性化血清型Ｙ多糖（ＰＳ）のアルデヒドと反応して、シッフ塩基中間体（示されず）を形成する。中間体を還元して（例えば、ピリジンボラン、ピコリンボラン、またはシアノ水素化ホウ素を使用して）、第二級アミン連結をもたらす。個別のタンパク質分子は、１つを超える多糖と反応することができ、その逆も同じである（示されず；図３の例示を参照すること）。未反応アルデヒドをキャップすることができる、すなわち、シッフ塩基（示されず）を還元した後、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を使用して、アルコールに還元することができる。
【図5C】 連結多糖反復単位の１つの可能な構造が描かれている、図５Ｂにおける反応の生成物を示す図である。追加の多糖へのタンパク質が可能であり、その逆も同じである（示されず；図３の例示を参照すること）。
【図6】 最後のワクチン投与の３０日（Ｄ３０）後に、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、およびＷで１：８以上のｈＳＢＡ力価を達成した群１～４における対象の百分率を示すグラフである。
【図7】 最後のワクチン投与のＤ３０後に、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、およびＷで１：８以上のｒＳＢＡ力価を達成した群１～４における対象の百分率を示すグラフである。
【図8】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチン投与後の７日間以内に、１つまたはそれ以上の応答型（ｓｏｌｉｃｉｔｅｄ）注射部位反応を報告した参加者の累積百分率を示すグラフである。
【図9】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチン＋ルーチンワクチン、またはルーチンワクチンの単独のいずれかを投与した７日間以内に、応答型全身反応を有した対象の百分率を示すグラフである。
【図10】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭｅｎｏｍｕｎｅ（登録商標）－Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ－１３５（ＭＰＳＶ４）ワクチンのいずれかの投与のＤ３０後に、異なる血清型においてｈＳＢＡ力価の≧１：８を達成した対象の百分率を示すグラフである。
【図11】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＰＳＶ４ワクチンのいずれかの投与のＤ３０後の、ｈＳＢＡ幾何学平均力価（ＧＭＴ）の要約を示すグラフである。
【図12】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＰＳＶ４ワクチンのいずれかの投与のＤ３０後に、異なる血清型においてｒＳＢＡ力価の≧１：８を達成した対象の百分率を示すグラフである。
【図13】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＰＳＶ４ワクチンのいずれかの投与後に、応答型注射部位反応を有する対象の百分率をタイプおよびグレード別に示すグラフである。
【図14】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＰＳＶ４ワクチンのいずれかの投与後に、応答型全身反応を有する対象の百分率をタイプおよびグレード別に示すグラフである。
【図15】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンＭＣＶ４－ＴＴワクチンのいずれかの投与のＤ３０後に、ｈＳＢＡワクチン血清応答を達成した対象の百分率を示すグラフである。
【図16】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＣＶ４－ＴＴワクチンのいずれかの投与後の、ワクチン接種後ｈＳＢＡ幾何学平均を示すグラフである。
【図17】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＣＶ４－ＴＴワクチンのいずれかの投与後Ｄ０～Ｄ７での応答型注射部位反応を示すグラフである。
【図18】 ＭｅｎＡＣＹＷ－ＴＴワクチンまたはＭＣＶ４－ＴＴワクチンのいずれかの投与後Ｄ０～Ｄ７での応答型全身反応を示すグラフである。

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