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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B1)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-10
(45)【発行日】2023-08-21
(54)【発明の名称】磁気顕微鏡
(51)【国際特許分類】
G01N 27/72 20060101AFI20230814BHJP
C12M 1/00 20060101ALI20230814BHJP
G01R 33/02 20060101ALI20230814BHJP
G01R 33/10 20060101ALI20230814BHJP
C12M 1/34 20060101ALI20230814BHJP
G01N 33/483 20060101ALI20230814BHJP
【ＦＩ】
G01N27/72
C12M1/00 A
G01R33/02 L
G01R33/02 B
G01R33/10
C12M1/34 A
G01N33/483 E
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2023042374
(22)【出願日】2023-03-16
【審査請求日】2023-03-22
(31)【優先権主張番号】P 2022177734
(32)【優先日】2022-11-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】713000630
【氏名又は名称】マグネデザイン株式会社
(72)【発明者】
【氏名】本蔵 義信
(72)【発明者】
【氏名】本蔵 晋平
【審査官】村田 顕一郎
(56)【参考文献】
【文献】特許第５５２６３８４（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特開２０２２－１６７６０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０７－２３４９２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０２１－１１３８０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第１１３７８５３４（ＵＳ，Ｂ２）
【文献】磁気センサーの"異端児"がウェアラブルを変える，EE Times Japan [online]，2016年04月05日，[2023年5月10日検索]，インターネット<URL:https://eetimes.itmedia.co.jp/ee/articles/1604/05/news065.html>
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ２７／７２－２７／９０９３
Ｃ１２Ｑ １／００－３／００
Ｃ１２Ｍ １／００－３／１０
Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８
Ｇ０１Ｒ ３３／００－３３／２８
Ａ６１Ｂ ５／２４２－５／２４８
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞観察用シャーレの細胞液側の基板面に設置された磁気センサ素子グリッドと、前記磁気センサ素子グリッドで、細胞内に流れる電流素片から生じる微小磁界に対応するグリッド電圧を検知して、前記グリッド電圧をグリッド磁界の値に変換する信号処理回路と、
前記磁気センサ素子グリッドは、センサグリッド基板上のＸ軸とＹ軸に沿った碁盤目状の交点の位置に、磁気センサ素子を配置して、交点の位置の磁界を測定し、
前記グリッド磁界の絶対値を等高線図として表示する表示装置とを備えていることを特徴とする磁気顕微鏡。
【請求項2】
請求項１において、前記磁気センサ素子は、Ｈｚ磁界、Ｈｘ磁界、Ｈｙ磁界のいずれか１磁界を測定する１軸素子からなることを特徴とする磁気顕微鏡。
【請求項3】
請求項１において、前記磁気センサ素子は、Ｈｘ磁界およびＨｙ磁界を測定する２軸素子からなることを特徴とする磁気顕微鏡。
【請求項4】
請求項１において、前記磁気センサ素子は、Ｈｘ磁界、Ｈｙ磁界およびＨｚ磁界を測定する３軸素子からなることを特徴とする磁気顕微鏡。
【請求項5】
請求項１～請求項４のいずれか一項 において、前記グリッド磁界の値から細胞内に流れる前記電流素片を計算するプログラムおよび前記プログラムにより計算した値をイメージ画像としてスクリーンに表示する前記表示装置からなることを特徴とする磁気顕微鏡。
【請求項6】
請求項５において、細胞内の前記電流素片から発する磁界を前記磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定してその測定値をｍＨｉｊ（→）とし、ｍＨｉｊ絶対値の等高線図を作成し、
前記ｍＨｉｊ（→）のピークから前記電流素片Ｉｄｓの位置Ｐ（ｘ,ｙ,ｚ）を仮定し、前記ｍＨｉｊ（→）のピークの山の広がりから前記電流素片Ｉｄｓの長さを仮定して、細胞集合体内にｎ個の前記電流素片Ｉｄｓが存在しているとの計算モデルを作成し、
次に、ｋ番目の前記電流素片Ｉｋｄｓｋの位置Ｐｋ（ｘｋ，ｙｋ，ｚｋ）とし、磁界の測定位置Ｇｉｊ（ｘｉｊ，ｙｉｊ，０）として前記電流素片位置Ｐｋ（ｘｋ，ｙｋ，ｚｋ）と前記磁界測定位置Ｇｉｊ（ｘｉｊ，ｙｉｊ，０）との距離Ｒｉｊｋとすると、
ｋ番目の前記電流素片Ｉｋｄｓｋが前記センサグリッド基板上に作る磁界は、それぞれＨｋ（→）＝１／４πＲｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｋ（→）の方程式から求めることができるので、それらの磁界を加算して、前記磁気センサ素子グリッドの測定位置Ｇ（ｉ，ｊ）番の位置に作る理論値ｔＨｉｊ（→）とし、
両者の誤差をｅｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）－ｔＨｉｊ（→）とし、
誤差関数Ｅ＝Σ（ｅ ｉｊ ） ２ を作成し、
Ｉｋ（→）の向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφｋとして、Ｘ軸に対する角度をθｋとし、
この誤差関数からＩｋとｄｓｋとθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋに関する７ｎ個の連立方程式を求め、その式から未知数を求め、
前記細胞集合体に流れるｎ個の前記電流素片Ｉｄｓを計算し、その結果を用いて前記電流素片Ｉｄｓの分布図を作成し、スクリーンに表示することを特徴とする磁気顕微鏡。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞研究で使用される光学顕微鏡で観察されている細胞の構造や動きと同時に、細胞集合体内から発する磁界と磁界を生み出す素である電流素片を測定することによって、細胞集合体全体の活力を観察する磁気顕微鏡に関する。
【背景技術】
【0002】
ｉＰＳ細胞などの細胞の生育観察を行う場合、光学顕微鏡による細胞体の形態変化や運動観察に加えて、細胞集合体内に流れる電流素片を観察して、細胞集合体全体の活力を観察することが求められている。
【0003】
しかし、細胞の大きさは２０μｍ程度でその集合体の大きさは５ｍｍ以下である。このような微細な細胞内に流れる電流から発する磁界を測定して、電流素片の強さと方向からその細胞の活力が予測される。しかし、現在そのような微細な細胞内に流れる電流素片を測定できる磁気顕微鏡は知られていない。
ここで、磁気顕微鏡とは、微小な細胞から発する微小な磁界を検出し、細胞形状に即して、そのサイズを倍率１００倍から１０００倍に増幅して、磁界の分布または磁界の素となる電流素片の分布を観察する装置であると定義することができる（図１）。
ここで、磁気顕微鏡とは、微小な細胞から発する微小な磁界を検出し、細胞形状に即して、そのサイズを倍率１００倍から１０００倍に増幅して、磁界の分布または磁界の素となる電流素片の分布を観察する装置であると定義することができる（図１）。
【0004】
なお、磁気センサを利用した細胞評価装置が、特許文献１に開示されている。その文献の図１７に直径２０μｍのアモルファスワイヤを８０μｍ間隔で碁盤目状構造に配置し、各ワイヤの両端から高周波交流電流を通電して両端の電圧からアモルファスワイヤのインピーダンスを測定して、ワイヤの交点の磁界ＨｘまたはＨｙを測定することができると記載されている。
しかし、磁気インピーダンスセンサは、ワイヤ両端に電圧をかけて交流電流を通電した時に、流れるワイヤに係る磁界の平均値をとるものであって、交点の磁界を単独に測定できないことは理論的に明らかである。事実、本発明を裏付ける論文は発表されていないし、製品も販売されていない。
しかし、磁気インピーダンスセンサは、ワイヤ両端に電圧をかけて交流電流を通電した時に、流れるワイヤに係る磁界の平均値をとるものであって、交点の磁界を単独に測定できないことは理論的に明らかである。事実、本発明を裏付ける論文は発表されていないし、製品も販売されていない。
【0005】
発明者は、おそらくグリッド（ｉ，ｊ）番目に素子を配置して、ｉ番目のワイヤからｊ番目のワイヤに交流電流が流れるようにスイッチ操作をして、（ｉ，ｊ）番目に配置した素子だけを駆動させるグリッドセンサ、この種のタイプのセンサは広く知られているが、その技術と勘違いしているように思われる。つまり、２ｍｍ間隔以下の碁盤目状に磁気センサが配置された磁気グリッドセンサは、いまだ開発されていない。
【0006】
細胞から発する磁界は細胞直上で１０ｎＴ以下程度と考えられる。特許文献１によると１ｎＴ以下と説明しているが、センサの測定位置が細胞体から９００μｍと離れているが、本発明は３００μｍ以下を想定しており、発生する磁界が距離の自乗に反比例することから、両者の見解は整合していると言える。
【0007】
その磁界を検出するための磁気センサ素子のサイズは、細胞のサイズを考慮すると、１０μｍ～５００μｍ程度が求められる。現在知られているＧＳＲセンサは、長さ５００μｍの場合には検出力は１５ｎＴ程度であり、上記要求を満たす小型で高感度の磁気センサは知られていない。しかもこの磁気センサ素子をＸ軸とＹ軸にグリッド上に緻密に多数個グリッド状に配置する製造技術も確立されていない。
【0008】
小型で高感度な磁気センサとそれを使った磁気センサグリッドを開発して、磁気顕微鏡の開発が求められている。なお、磁気顕微鏡に関する先行技術文献について、j-platpatによる検索では見出ことができなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
特許第５５２６３８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明は、２０μｍサイズの細胞から発する磁界を測定し、細胞内に発生する微小な磁界とその素となる電流素片を観察することによって細胞の活力を計測するものである。
【0011】
本発明者は、小型ＧＳＲセンサを開発し、その素子をＸ軸とＹ軸に沿った碁盤目状の複数列のグリッド線上に、各列に沿って複数個配置すれば２０μｍ程度大きさの細胞を観察する磁気顕微鏡を発明できるのではとの考えを思いついた。
【0012】
具体的には、光学顕微鏡で観察中のシャーレの下側に、Ｘ軸とＹ軸に沿って碁盤目状に多数の磁気センサを配置した磁気センサグリッドを取り付けて、微小磁界を測定し、その測定値から電流素片を算出すれば、細胞レベルの微小磁界と電流素片と細胞の活性度がリアルタイムで測定できるのではとの着想であった。そして、その実用可能性の検討を行った結果、以下の６つの課題が横たわっていることに思い至った。
【0013】
そのための技術開発課題として、
第１の課題は、検出力が１ｐＴ～１０ｎＴ程度で、サイズが１０μｍ～２ｍｍ以下の磁気センサを開発することである。具体的には現状のＧＳＲセンサの小型化と高性能化を図ることであるが、磁気センサの検出力はサイズに比例し、両者の間には背反性が存在し、両特性を同時に改善するのは難しい課題である。
第１の課題は、検出力が１ｐＴ～１０ｎＴ程度で、サイズが１０μｍ～２ｍｍ以下の磁気センサを開発することである。具体的には現状のＧＳＲセンサの小型化と高性能化を図ることであるが、磁気センサの検出力はサイズに比例し、両者の間には背反性が存在し、両特性を同時に改善するのは難しい課題である。
【0014】
第２の課題は、ＡＳＩＣ基板の上に、磁気センサ素子をＸ軸とＹ軸に沿ってグリッド上に１００個～４００万個程度配置する技術を開発することである。なお素子の数は、４０倍～１，０００倍の倍率および１０ｍｍ径～５０ｍｍ径程度の測定面積によって選択すべき課題である。
【0015】
第３の課題は、電流素片から発する磁界を磁気センサグリッドで測定し、それから細胞集合体に流れる電流素片分布および磁界分布の等高線図を計算して、イメージ画像をスクリーンに表示するプログラムを開発する課題である。
【0016】
第４の課題は、超高密度に配置された磁気センサグリッドを使って、イメージ画像の画素の大きさを２０μｍ程度とし、磁界分布の分解能を１μｍ程度にして、倍率１，０００の磁気顕微鏡を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【0017】
第１の課題については、磁気センサとして、ＧＳＲセンサを採用した。コイルピッチを０．１μｍ～３μｍとし、および磁性ワイヤの本数を必要に応じて複数本設置することで、コイル巻き数を１５０回～２，０００回として、検出力は１ｐＴ～５０ｐＴと高感度化する。ＧＳＲセンサを小型で高感度化を実現することでこの問題を解決できる。ＧＳＲセンサ素子を図２に示す。
【0018】
ここで、ＧＳＲセンサについては、本発明者による特許公報第５８３９５２７号公報に詳細に記載されており、本発明において引用する。ＧＳＲセンサは、基板上に導電性を有する磁界検出用磁性ワイヤとそれに巻回した周回コイルで形成した検出用コイルと磁性ワイヤ通電用の電極２個とコイル電圧検出用電極２個の電極を接続する配線で構成されるＧＳＲ素子、およびその磁性ワイヤにＧＨｚの周波数を持つパルス電流を流す手段とパルス電流を流した時に生じるコイル電圧を検知し、コイル電圧を外部磁界Ｈに変換する電子回路とからなる超高感度マイクロ磁気センサである。
【0019】
第２の課題については、多数個の素子をＡＳＩＣ基板の上に形成し、磁性ワイヤをＸ軸とＹ軸に沿って碁盤目状に貼り、そこにコイル配線と電極配線を焼き付ける技術を利用して、この課題を解決した。ＡＳＩＣと多数個の素子とはベアホールを使って接合した。ＡＳＩＣは、多数個の素子に対応して、素子1個に対応して多数個使用してもよいし、チャンネルの切り替え機能を有する多数個の素子を制御するＡＳＩＣを使用してもよい。磁気センサ素子グリッドを図３～図５に示す。
図３は磁気センサ素子グリッドの上面図、図４（図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ）は磁気センサ素子グリッドの単位素子の構造の平面図、図５（図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ）は磁気センサ素子グリッドの断面図を示している。
図３は磁気センサ素子グリッドの上面図、図４（図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ）は磁気センサ素子グリッドの単位素子の構造の平面図、図５（図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ）は磁気センサ素子グリッドの断面図を示している。
【0020】
磁界の測定値としては、Ｘ軸素子とＹ軸素子の多数個の交点の磁界、図４Ａ（ａー１）はＨｚ、図４Ａ（ａー２）はＨｘ，図４Ａ（ａー３）はＨｙを計測し、それらの値をグリッドの磁界として、磁界分布および電流素片分布を計算することにした。すなわち、Ｈｚ＝（Ｈｚ１＋Ｈｚ２＋Ｈｚ３＋Ｈｚ４）/４、Ｈｘ＝（Ｈｘ１＋Ｈｘ２＋Ｈｘ３＋Ｈｘ４）/４、Ｈｙ＝（Ｈｙ１＋Ｈｙ２＋Ｈｙ３＋Ｈｙ４）/として求めた。
【0021】
グリッド素子基板の上面を平坦にして、その平坦面を細胞観察用シャーレの細胞液側の基板面に直接接触させて、観察用細胞から素子までの距離を３００μｍ以下として、細胞から発する微小磁界の測定を容易にすることである。観察用細胞から素子までの距離が小さければ小さいほど良い。
【0022】
第３の課題については、観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求め、その値をＸ軸とＹ軸平面上のグリッドサイズに対応した磁界分布として表示する。
【0023】
次にシャーレに細胞を設置してから、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ａ）を求め、そこからｍＨｉｊ（→）（ｂ）を差し引いて、測定値とする。すなわち、ｍＨｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）（ａ）－ｍＨｉｊ（→）（ｂ）となる。
【0024】
この値を細胞集合体内の電流素片Ｉｄｓから発する磁界と考え、磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定してその測定値をｍＨｉｊ（→）とし、ｍＨｉｊ絶対値の等高線図を作成し、ｍＨｉｊ（→）のピークから電流素片Ｉｄｓの位置Ｐ（ｘ,ｙ,ｚ）とｍＨｉｊ（→）のピークの山の広がりから電流素片Ｉｄｓ（→）の長さを仮定して、細胞集合体内に電流素片Ｉｄｓが存在しているとする。ピークの箇所がｎ個ある場合、ｎ個の電流素片Ｉｄｓがあると仮定して計算のモデルを作成する。
【0025】
次に、ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋ（→）の位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）とし、磁界の測定位置Ｇｉｊ（ｘ
ｉｊ
,ｙ
ｉｊ
,０）として、前記電流素片位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）と前記測定位置Ｇｉｊ（ｘ
ｉｊ
,ｙ
ｉｊ
,０）との距離Ｒｉｊｋ（→）とすると、
ｋ番目の前記電流素片Ｉｋｄｓｋ（→）が前記測定位置Ｇ（ｉ，ｊ）番の位置に作る磁界は、Ｈｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）の基本方程式から求めることができるので、それらの磁界を加算して、前記磁気センサ素子グリッドの前記測定位置Ｇ（ｉ，ｊ）番の位置に作る理論値ｔＨｉｊ（→）は、ｔＨｉｊ（→）＝ΣｔＨｉｊｋ（→）とする。(Σは、ｋを１からｎ個加算する。）
ｋ番目の前記電流素片Ｉｋｄｓｋ（→）が前記測定位置Ｇ（ｉ，ｊ）番の位置に作る磁界は、Ｈｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）の基本方程式から求めることができるので、それらの磁界を加算して、前記磁気センサ素子グリッドの前記測定位置Ｇ（ｉ，ｊ）番の位置に作る理論値ｔＨｉｊ（→）は、ｔＨｉｊ（→）＝ΣｔＨｉｊｋ（→）とする。(Σは、ｋを１からｎ個加算する。）
【0026】
両者の誤差をｅｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）－ｔＨｉｊ（→）とし、 誤差関数Ｅ＝Σ（ｅ
ｉｊ
）
２
を作成し、
Ｉｋ（→）の向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφｋとして、Ｘ軸に対する角度をθｋとし、この誤差関数からガウスニュートン法で誤差関数を偏微分して、７ｎ個の連立方程式を導出し、Ｉｋの絶対値とｄｓｋとθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋとからなる７ｎ個の連立方程式を求め、その式から７ｎ個の未知数を求め、細胞集合体に流れる多数個の電流素片を計算し、その結果を用いて電流素片の分布図を作成し、スクリーンに表示することである。
Ｉｋ（→）の向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφｋとして、Ｘ軸に対する角度をθｋとし、この誤差関数からガウスニュートン法で誤差関数を偏微分して、７ｎ個の連立方程式を導出し、Ｉｋの絶対値とｄｓｋとθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋとからなる７ｎ個の連立方程式を求め、その式から７ｎ個の未知数を求め、細胞集合体に流れる多数個の電流素片を計算し、その結果を用いて電流素片の分布図を作成し、スクリーンに表示することである。
【0027】
ここで、各ベクトル物理量のベクトル表示は（→）を添付することにした。
磁気顕微鏡の磁界測定値から求めた磁界分布図を図６に示し、電流素片を求める計算プログラムのフローチャートを図７に示す。
なお、本発明は磁気顕微鏡の構成を旨としたものなので、誤差関数から電流素片ベクトルを算出する方法は上記方法に限られるものではない。
磁気顕微鏡の磁界測定値から求めた磁界分布図を図６に示し、電流素片を求める計算プログラムのフローチャートを図７に示す。
なお、本発明は磁気顕微鏡の構成を旨としたものなので、誤差関数から電流素片ベクトルを算出する方法は上記方法に限られるものではない。
【0028】
第４の課題については、センサグリッドの単位素子において、コイルピッチを０．１μｍとして、素子の長さ１０μｍ、磁性ワイヤの本数を２本とし、コイル巻き数を１８０回とすることで、センサグリッドの画素を１０μｍ×１０μｍとする。磁気センサの検出力は５ｐＴを確保する。これらの測定値から、磁界分布図を作成すると、磁界分布図の画素は１μｍ程度となり、倍率１０００倍の磁気顕微鏡を得ることができる。
【0029】
次に、光学顕微鏡で観察した細胞の形状図の上に、磁気顕微鏡で測定した電流素片分布を重ねて、その画像をスクリーンに表示することにした。これによりリアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動きと各細胞の活性化度の両方を容易に観察できるようにすることができる。
光学顕微鏡と磁気顕微鏡を一体としたイメージを図８に示し、それぞれの観察結果（磁気顕微鏡はイメージ図）を図９に示す。
光学顕微鏡と磁気顕微鏡を一体としたイメージを図８に示し、それぞれの観察結果（磁気顕微鏡はイメージ図）を図９に示す。
【0030】
なお、磁界分解空間能を光学顕微鏡の分解能に一致させるために、離散的に測定した磁界測定値の中間の磁界は、補間法により磁界分布を関数近似して、その中間の位置での磁界の値を求めることにした。この補間法により、グリッド間隔の１/２０程度の磁界空間分解能を得ることができる。
電流素片の位置精度は、電流素片の位置を算出するプログラムから、理論的にグリッド間隔の１/２０程度の精度となることを確認した。
電流素片の位置精度は、電流素片の位置を算出するプログラムから、理論的にグリッド間隔の１/２０程度の精度となることを確認した。
【0031】
以上の４つの解決策を組み合わせて、磁気顕微鏡を発明することができた。
なお、本発明は、小型かつ高感度の磁気センサを対象としており、ＧＳＲセンサに限るものでない。このことはその構成から明白である。
なお、本発明は、小型かつ高感度の磁気センサを対象としており、ＧＳＲセンサに限るものでない。このことはその構成から明白である。
【発明の効果】
【0032】
本発明により、細胞観察に細胞の活力度合いを観察できるようになる。しかも光学顕微鏡と一体化することで形状とその動きの様子と個々の細胞の活力がリアルタイムかつ同時に測定することができるようになり、細胞の研究の基本ツールになることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1】磁気顕微鏡のイメージ図である。（ａ）は斜視図で、（ｂ）は側面図である。
【図2】ＧＳＲセンサ素子を示す図である。
【図3】磁気センサ素子グリッドの平面図である。
【図4A】磁気センサ素子のグリッド単位の平面図で、Ｚ軸素子またはＸ軸素子またはＹ軸素子からなる１軸素子を示す図である。
【図4B】磁気センサ素子のグリッド単位の平面図で、Ｘ軸素子およびＹ軸素子からなる２軸素子を示す図である。
【図4C】磁気センサ素子のグリッド単位の平面図で、素子台座に配置されているＸ軸素子およびＹ軸素子からなる３軸素子を示す図である。
【図5A】１軸素子グリッドにて、ｚ軸タイプ、ｘ軸タイプ、ｙ軸タイプのＡ１ －Ａ２線の断面図である。
【図5B】２素子グリッドのＡ１－Ａ２線の断面図である。
【図5C】３素子グリッドのＡ１－Ａ２線の断面図である。
【図6】磁気顕微鏡の磁界測定値から求めた磁界分布図である。
【図7】電流素片を求める計算プログラムのフローチャートを示す図である。
【図8】光学顕微鏡と磁気顕微鏡を一体としたイメージ図である。
【図9】磁気顕微鏡の観察結果のイメージ図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0034】
本発明の第１実施形態は、以下の通りである。
細胞観察用シャーレの細胞液側の基板面に設置された磁気センサ素子グリッドと、
磁気センサ素子グリッドで、細胞内に流れる電流素片から生じる微小磁界に対応するグリッド電圧を検知して、グリッド電圧をグリッド磁気信号に変換する信号処理回路と、
磁気センサ素子グリッドは、センサグリッド基板上のＸ軸とＹ軸に沿った碁盤目状の交点の位置に、厳密には交点を挟んだ４か所に磁気センサ素子を配置して、交点の位置の磁界を測定し、
グリッド磁界の絶対値を等高線図として表示する表示装置とを備えていることを特徴とする磁気顕微鏡である。
細胞観察用シャーレの細胞液側の基板面に設置された磁気センサ素子グリッドと、
磁気センサ素子グリッドで、細胞内に流れる電流素片から生じる微小磁界に対応するグリッド電圧を検知して、グリッド電圧をグリッド磁気信号に変換する信号処理回路と、
磁気センサ素子グリッドは、センサグリッド基板上のＸ軸とＹ軸に沿った碁盤目状の交点の位置に、厳密には交点を挟んだ４か所に磁気センサ素子を配置して、交点の位置の磁界を測定し、
グリッド磁界の絶対値を等高線図として表示する表示装置とを備えていることを特徴とする磁気顕微鏡である。
【0035】
また、磁気顕微鏡の磁気センサ素子は、
Ｈｚ磁界、Ｈｘ磁界、Ｈｙ磁界のいずれか１磁界を測定する１軸素子からなることを特徴とする。
Ｈｚ磁界、Ｈｘ磁界、Ｈｙ磁界のいずれか１磁界を測定する１軸素子からなることを特徴とする。
【0036】
また、磁気顕微鏡の磁気センサ素子は、
Ｈｘ磁界およびＨｙ磁界を測定する２軸素子からなることを特徴とする。
Ｈｘ磁界およびＨｙ磁界を測定する２軸素子からなることを特徴とする。
【0037】
また、磁気顕微鏡の磁気センサ素子は、
Ｈｘ磁界、Ｈｙ磁界およびＨｚ磁界を測定する３軸素子からなることを特徴とする。
Ｈｘ磁界、Ｈｙ磁界およびＨｚ磁界を測定する３軸素子からなることを特徴とする。
【0038】
また、磁気顕微鏡は、
グリッド磁界の値から細胞内に流れる前記電流素片を計算するプログラムおよびその値をイメージ画像としてスクリーンに表示する装置とからなることを特徴とする。
グリッド磁界の値から細胞内に流れる前記電流素片を計算するプログラムおよびその値をイメージ画像としてスクリーンに表示する装置とからなることを特徴とする。
【0039】
また、磁気顕微鏡は、
観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求め、その値をＸ軸とＹ軸平面上のグリッドサイズに対応した磁界分布として表示する。
観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求め、その値をＸ軸とＹ軸平面上のグリッドサイズに対応した磁界分布として表示する。
【0040】
次にシャーレに細胞を設置してから、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ａ）を求め、そこからｍＨｉｊ（→）（ｂ）を差し引いて、測定値ｍＨｉｊ（→）とする。すなわち、測定値ｍＨｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）（ａ）－ｍＨｉｊ（→）（ｂ）となる。
【0041】
この測定値ｍＨｉｊ（→）を細胞集合体内の電流素片から発する磁界と考え、磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定してその測定値をｍＨｉｊ（→）とし、ｍＨｉｊ絶対値の等高線図を作成し、
ｍＨｉｊ（→）の絶対値のピークから電流素片Ｉｄｓの位置Ｐ（ｘ,ｙ,ｚ）を仮定し、前記ｍＨｉｊ（→）の絶対値のピークの山の広がりから電流素片Ｉｄｓの長さｄｓを仮定して、前記細胞集合体内にｎ個の電流素片Ｉｄｓが存在しているとの計算モデルを作成する。
ｍＨｉｊ（→）の絶対値のピークから電流素片Ｉｄｓの位置Ｐ（ｘ,ｙ,ｚ）を仮定し、前記ｍＨｉｊ（→）の絶対値のピークの山の広がりから電流素片Ｉｄｓの長さｄｓを仮定して、前記細胞集合体内にｎ個の電流素片Ｉｄｓが存在しているとの計算モデルを作成する。
【0042】
次に、ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋの位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）とし、磁界の測定位置Ｇｉｊ（ｘｉｊ,ｙｉｊ,０）として電流素片位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）と磁界測定位置Ｇｉｊ（ｘｉｊ,ｙｉｊ,０）との距離Ｒｉｊｋとすると、
ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋが作る磁界は、Ｈｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）の方程式から求めることができるので、1からｎ個の磁界を加算して、前記磁気センサ素子グリッドの測定位置Ｇｉｊ（ｉ，ｊ）の位置に作る磁界の理論値をｔＨｉｊ（→）＝ΣＨｉｊｋ（→）とし、
両者の誤差をｅｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）－ｔＨｉｊ（→）とし、
誤差関数Ｅ＝Σ（ｅ ｉｊ ） ２ を作成する。
ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋが作る磁界は、Ｈｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）の方程式から求めることができるので、1からｎ個の磁界を加算して、前記磁気センサ素子グリッドの測定位置Ｇｉｊ（ｉ，ｊ）の位置に作る磁界の理論値をｔＨｉｊ（→）＝ΣＨｉｊｋ（→）とし、
両者の誤差をｅｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）－ｔＨｉｊ（→）とし、
誤差関数Ｅ＝Σ（ｅ ｉｊ ） ２ を作成する。
【0043】
Ｉｋ（→）の向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφｋとして、Ｘ軸に対する角度をθｋとし、
この誤差関数からＩｋとｄｓｋとθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋに関する７ｎ個の連立方程式を求め、その式から未知数を求め、
細胞集合体に流れるｎ個の電流素片を計算し、その結果を用いて電流素片の分布図を作成し、スクリーンに表示することを特徴とする。
この誤差関数からＩｋとｄｓｋとθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋに関する７ｎ個の連立方程式を求め、その式から未知数を求め、
細胞集合体に流れるｎ個の電流素片を計算し、その結果を用いて電流素片の分布図を作成し、スクリーンに表示することを特徴とする。
【0044】
以下、発明の実施形態について、図１～図９を用いて詳細に説明する。
＜磁気顕微鏡＞
図１に磁気顕微鏡を構成する磁気センサ素子グリッドと被検体の細胞（細胞集合体）との位置関係を示す。なお、磁気顕微鏡は磁気センサ素子で検出した磁界の信号を変換する信号処理回路および表示装置等からなる。
磁気センサ素子グリッド１０は、多数個の磁気センサ素子１０１からなる。
シャーレ（細胞観察用）１１に細胞（細胞集合体）１２を載置し、その上に磁気センサ素子グリッド１０を設置する。または、図１に示すように磁気センサ素子グリッド１０の上にシャーレ１１を設置してもよい。
両者の位置関係は、観察する細胞（細胞集合体）のサイズ・体積と磁気センサ素子グリッドの検出能、さらに光学顕微鏡との組み合わせにより任意に選択できる。
＜磁気顕微鏡＞
図１に磁気顕微鏡を構成する磁気センサ素子グリッドと被検体の細胞（細胞集合体）との位置関係を示す。なお、磁気顕微鏡は磁気センサ素子で検出した磁界の信号を変換する信号処理回路および表示装置等からなる。
磁気センサ素子グリッド１０は、多数個の磁気センサ素子１０１からなる。
シャーレ（細胞観察用）１１に細胞（細胞集合体）１２を載置し、その上に磁気センサ素子グリッド１０を設置する。または、図１に示すように磁気センサ素子グリッド１０の上にシャーレ１１を設置してもよい。
両者の位置関係は、観察する細胞（細胞集合体）のサイズ・体積と磁気センサ素子グリッドの検出能、さらに光学顕微鏡との組み合わせにより任意に選択できる。
【0045】
＜磁気センサ＞
磁気センサとして、ＧＳＲセンサを採用する。そのＧＳＲ素子の基本構造を図２に示し、磁気センサ素子グリッドの構造を図３～図５に示して説明する。
磁性ワイヤ２２の直径は、１μｍ～１０μｍとする。検出コイル２３のコイルピッチは０．１μｍ～３μｍとし、コイル幅は３μｍ～３０μｍとする。磁性ワイヤの本数は、必要に応じて１本～８本とする。
なお、磁気顕微鏡を構成する磁気センサとして、サイズおよび性能の点から磁気顕微鏡として特性を発揮できる場合には、ＧＳＲセンサに限定されるものではない。
磁気センサとして、ＧＳＲセンサを採用する。そのＧＳＲ素子の基本構造を図２に示し、磁気センサ素子グリッドの構造を図３～図５に示して説明する。
磁性ワイヤ２２の直径は、１μｍ～１０μｍとする。検出コイル２３のコイルピッチは０．１μｍ～３μｍとし、コイル幅は３μｍ～３０μｍとする。磁性ワイヤの本数は、必要に応じて１本～８本とする。
なお、磁気顕微鏡を構成する磁気センサとして、サイズおよび性能の点から磁気顕微鏡として特性を発揮できる場合には、ＧＳＲセンサに限定されるものではない。
【0046】
磁気センサ素子グリッド３の単位素子（磁気センサ素子）３２のサイズは、１０μｍ～１ｍｍである。
単位素子３２のサイズが１０μｍの場合は、コイルピッチは０．１μｍとし、コイル幅は３μｍとし、磁性ワイヤ本数は２本としてコイル巻き数を１５０回とすることが好ましい。
一方、単位素子３２のサイズが１ｍｍの場合には、コイルピッチは３μｍとし、コイル幅は３０μｍとし、磁性ワイヤ本数は１本～８本までとし、コイル巻き数を２４００回とすることが好ましい。
単位素子３２のサイズが１０μｍの場合は、コイルピッチは０．１μｍとし、コイル幅は３μｍとし、磁性ワイヤ本数は２本としてコイル巻き数を１５０回とすることが好ましい。
一方、単位素子３２のサイズが１ｍｍの場合には、コイルピッチは３μｍとし、コイル幅は３０μｍとし、磁性ワイヤ本数は１本～８本までとし、コイル巻き数を２４００回とすることが好ましい。
【0047】
ここで、ＧＳＲセンサについては、図２に示すように、基板２１上に導電性を有する磁界検出用磁性ワイヤ２２とそれに巻回した周回コイルで形成した検出用コイル２３とワイヤ通電用の電極２４の２個とコイル電圧検出用電極２８の２個の電極を接続する配線２６、２９で構成されるＧＳＲ素子２、およびその磁性ワイヤにＧＨｚの周波数を持つパルス電流を流す手段とパルス電流を流した時に生じるコイル電圧を検知し、コイル電圧を外部磁界Ｈに変換する電子回路とからなる超高感度マイクロ磁気センサである。
【0048】
＜磁気センサ素子グリッド（グリッド）＞
磁気センサ素子グリッド３は、図３に示すように、単位素子（磁気センサ素子）３２をグリッド基板３１に多数個配置したものである。
磁気センサ素子グリッド３のサイズは、５ｍｍ角～２０ｍｍ角、または直径５ｍｍ～直径２０ｍｍとする。その単位素子３２のサイズは、１０μｍ～１ｍｍである。単位素子３２の数は、最小の５×５の２５画素～最大の２０００×２０００の４００万画素である。
磁気センサ素子グリッド３は、図３に示すように、単位素子（磁気センサ素子）３２をグリッド基板３１に多数個配置したものである。
磁気センサ素子グリッド３のサイズは、５ｍｍ角～２０ｍｍ角、または直径５ｍｍ～直径２０ｍｍとする。その単位素子３２のサイズは、１０μｍ～１ｍｍである。単位素子３２の数は、最小の５×５の２５画素～最大の２０００×２０００の４００万画素である。
【0049】
単位素子３２は、図４に示すように、１軸素子（図４Ａ）のタイプ、２軸素子（図４Ｂ）のタイプ、３軸素子（図４Ｃ）の３つのタイプがある。
そして、３つのタイプについて、図３のＡ１－Ａ２線における断面図を図５（５Ａ、５Ｂ、５Ｃ）に示す。断面図は、シャーレの上に設置した磁気センサ素子グリッドの断面を示している。
そして、３つのタイプについて、図３のＡ１－Ａ２線における断面図を図５（５Ａ、５Ｂ、５Ｃ）に示す。断面図は、シャーレの上に設置した磁気センサ素子グリッドの断面を示している。
【0050】
まず、１軸素子（図４Ａ）のタイプは、グリッド基板３１にＧＳＲセンサ素子３２１をＸ軸とＹ軸の交点３２１ｏを中心にして対称に、
（ａ－１）Ｚ軸素子３２１ｚをＺ軸方向に各１個配置した１軸素子のタイプ、
（ａ－２）Ｘ軸素子３２１ｘをＸ軸方向に各１個配置した１軸素子のタイプ、
（ａ－３）Ｙ軸素子３２１ｙをＹ軸方向に各１個配置した１軸素子のタイプ
がある。
（ａ－１）Ｚ軸素子３２１ｚをＺ軸方向に各１個配置した１軸素子のタイプ、
（ａ－２）Ｘ軸素子３２１ｘをＸ軸方向に各１個配置した１軸素子のタイプ、
（ａ－３）Ｙ軸素子３２１ｙをＹ軸方向に各１個配置した１軸素子のタイプ
がある。
【0051】
これらの断面図（図５Ａ）は、
（ａ－１）１軸素子グリッド－ｚ軸タイプ（４（４１））にて、ＧＳＲ素子４１１とＡＳＩＣ４１２、電極４１３およびグリッド配線４１４を保護する被覆剤４１５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
（ａ－２）１軸素子グリッド－ｘ軸タイプ（４（４２））は、ＧＳＲ素子４２１とＡＳＩＣ４２２、電極４２３およびグリッド配線４２４を保護する被覆剤４２５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
（ａ－３）１軸素子グリッド－ｙ軸タイプ（４（４３））は、ＧＳＲ素子４３１とＡＳＩＣ４３２、電極４３３およびグリッド配線４３４を保護する被覆剤４３５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
（ａ－１）１軸素子グリッド－ｚ軸タイプ（４（４１））にて、ＧＳＲ素子４１１とＡＳＩＣ４１２、電極４１３およびグリッド配線４１４を保護する被覆剤４１５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
（ａ－２）１軸素子グリッド－ｘ軸タイプ（４（４２））は、ＧＳＲ素子４２１とＡＳＩＣ４２２、電極４２３およびグリッド配線４２４を保護する被覆剤４２５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
（ａ－３）１軸素子グリッド－ｙ軸タイプ（４（４３））は、ＧＳＲ素子４３１とＡＳＩＣ４３２、電極４３３およびグリッド配線４３４を保護する被覆剤４３５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
【0052】
次に、２軸素子（図４Ｂ）のタイプは、グリッド基板３１にＧＳＲセンサ素子３２１をＸ軸とＹ軸の交点３２１ｏに沿って、
（ｂ）横方向に２個のＸ軸素子３２１ｘと縦方向に２個のＹ軸素子３２１ｙを原点３２１ｏ中心にして対象に配置した２軸素子のタイプ
がある。
（ｂ）横方向に２個のＸ軸素子３２１ｘと縦方向に２個のＹ軸素子３２１ｙを原点３２１ｏ中心にして対象に配置した２軸素子のタイプ
がある。
【0053】
この２軸素子のタイプ（４（４４））の断面図は、図５Ｂに示すように、ＧＳＲ素子４４１とＡＳＩＣ４４２、電極４４３およびグリッド配線４４４を保護する被覆剤４４５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
【0054】
最後に、３軸素子（図４Ｃ）のタイプは、グリッド基板３１に磁界ベクトルセンサをＸ軸とＹ軸の交点３２１ｏに沿って配置した３軸タイプである。
この３軸素子タイプは、四角錐台、八角錐台または変則八面錐台からなる台座３３０の傾斜面３３１に４個のＧＳＲ素子またはｏｎ－ＡＳＩＣタイプのＧＳＲセンサを傾斜方向とＧＳＲ素子の磁性ワイヤ３２１ｗが一致するように４回対称で鏡像対称に配置したものである。
２個のＸ軸素子３２１ｘと２個のＹ軸素子３２１ｙからＸ軸方向とＹ軸方向の磁界を測定するとともにＺ軸方向の磁界を計算により求めるものである。
なお、ｏｎ－ＡＳＩＣタイプのＧＳＲセンサは、発明者らが発明したもので特許公報（特許第７０６２２１６号公報）にて開示されている。詳細な内容は、当該特許公報の記載を参照する。また、この磁界ベクトルセンサは、発明者らが発明したもので特許公報（特許第７２１５７０２号公報）にて開示されている。詳細な内容は、当該特許公報の記載を参照する。
この３軸素子タイプは、四角錐台、八角錐台または変則八面錐台からなる台座３３０の傾斜面３３１に４個のＧＳＲ素子またはｏｎ－ＡＳＩＣタイプのＧＳＲセンサを傾斜方向とＧＳＲ素子の磁性ワイヤ３２１ｗが一致するように４回対称で鏡像対称に配置したものである。
２個のＸ軸素子３２１ｘと２個のＹ軸素子３２１ｙからＸ軸方向とＹ軸方向の磁界を測定するとともにＺ軸方向の磁界を計算により求めるものである。
なお、ｏｎ－ＡＳＩＣタイプのＧＳＲセンサは、発明者らが発明したもので特許公報（特許第７０６２２１６号公報）にて開示されている。詳細な内容は、当該特許公報の記載を参照する。また、この磁界ベクトルセンサは、発明者らが発明したもので特許公報（特許第７２１５７０２号公報）にて開示されている。詳細な内容は、当該特許公報の記載を参照する。
【0055】
この３軸素子のタイプ（４（４５））の断面図は、図５Ｃに示すように、ＧＳＲ素子４５１とＡＳＩＣ４５２、電極４５３およびグリッド配線４５４を保護する被覆剤４５５からなり、シャーレ４０の上に載置されている。
なお、Ｚ軸方向の磁界は計算により求めるもので素子４５１ｚは計算上の素子である。
なお、Ｚ軸方向の磁界は計算により求めるもので素子４５１ｚは計算上の素子である。
【0056】
＜磁気センサ素子グリッドと細胞との位置関係＞
磁気センサ素子グリッド１０の位置は、シャーレ１１の厚みは２００μｍ以下とし、磁気センサ素子グリッド１０の上面を平坦にして、平坦面をシャーレの裏側に直接押し当てて、細胞から磁気センサ素子１０１の測定部までの距離を３００μｍ以下とすることが好ましい。細胞が発する磁界は距離の二乗に反比例するので、この距離を極力小さくすることが求められるわけである。
磁気センサ素子グリッド１０の位置は、シャーレ１１の厚みは２００μｍ以下とし、磁気センサ素子グリッド１０の上面を平坦にして、平坦面をシャーレの裏側に直接押し当てて、細胞から磁気センサ素子１０１の測定部までの距離を３００μｍ以下とすることが好ましい。細胞が発する磁界は距離の二乗に反比例するので、この距離を極力小さくすることが求められるわけである。
【0057】
＜単位素子の交点における磁界成分の測定＞
（Ａ）１軸素子における磁界成分の測定
（ａ－１）交点３２１ｏを中心に４個の単位素子３２１ｚで測定したＨｚ１、Ｈｚ２、Ｈｚ３，Ｈｚ４の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｚは、Ｈｚ＝（Ｈｚ１＋Ｈｚ２＋Ｈｚ３＋Ｈｚ４）／４から求めることができる。
（ａ－２）交点３２１ｏを中心に４個の単位素子３２１ｘで測定したＨｘ１、Ｈｘ２、Ｈｘ３、Ｈｘ４の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｘは、Ｈｘ＝（Ｈｘ１＋Ｈｘ２＋Ｈｘ３＋Ｈｘ４）／４から求めることができる。
（ａ－３）交点３２１ｏを中心に４個の単位素子３２１ｙで測定したＨｙ１、Ｈｙ２、Ｈｙ３、Ｈｙ４の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｙは、Ｈｙ＝（Ｈｙ１＋Ｈｙ２＋Ｈｙ３＋Ｈｙ４）／４から求めることができる。
（Ａ）１軸素子における磁界成分の測定
（ａ－１）交点３２１ｏを中心に４個の単位素子３２１ｚで測定したＨｚ１、Ｈｚ２、Ｈｚ３，Ｈｚ４の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｚは、Ｈｚ＝（Ｈｚ１＋Ｈｚ２＋Ｈｚ３＋Ｈｚ４）／４から求めることができる。
（ａ－２）交点３２１ｏを中心に４個の単位素子３２１ｘで測定したＨｘ１、Ｈｘ２、Ｈｘ３、Ｈｘ４の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｘは、Ｈｘ＝（Ｈｘ１＋Ｈｘ２＋Ｈｘ３＋Ｈｘ４）／４から求めることができる。
（ａ－３）交点３２１ｏを中心に４個の単位素子３２１ｙで測定したＨｙ１、Ｈｙ２、Ｈｙ３、Ｈｙ４の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｙは、Ｈｙ＝（Ｈｙ１＋Ｈｙ２＋Ｈｙ３＋Ｈｙ４）／４から求めることができる。
【0058】
（Ｂ）２軸素子における磁界成分の測定
（ｂ）交点３２１ｏを中心にＸ軸向きの２個の単位素子３２１ｘとＹ軸向きの２個の単位素子３２１ｙとで測定したＨｘ１、Ｈｘ２、Ｈｙ１、Ｈｙ２の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｘとＨｙは、Ｈｘ＝（Ｈｘ１＋Ｈｘ２）／２、Ｈｙ＝（Ｈｙ１＋Ｈｙ２）／２から求めることができる。
（ｂ）交点３２１ｏを中心にＸ軸向きの２個の単位素子３２１ｘとＹ軸向きの２個の単位素子３２１ｙとで測定したＨｘ１、Ｈｘ２、Ｈｙ１、Ｈｙ２の４個のデータから、交点の磁界成分であるＨｘとＨｙは、Ｈｘ＝（Ｈｘ１＋Ｈｘ２）／２、Ｈｙ＝（Ｈｙ１＋Ｈｙ２）／２から求めることができる。
【0059】
（Ｃ）３軸素子における磁界成分の測定
（ｃ）磁界ベクトルセンサにおいて、台座の傾斜角度をθとし、交点３２１ｏを中心にＸ軸向きの２個の単位素子３２１ｘとＹ軸向きの２個の単位素子３２１ｙとで測定したＨｘ１、Ｈｘ２、Ｈｙ１、Ｈｙ２の４個のデータから、交点３２１ｏの磁界成分であるＨｘとＨｙは、Ｈｘ＝（１／２ｃｏｓθ）（Ｈｘ１－Ｈｘ２）、Ｈｙ＝（１／２ｓｉｎθ）（Ｈｙ１－Ｈｙ２）から求めることができる。そして、Ｚ軸方向のＨｚは、Ｈｚ＝（１／４ｓｉｎθ）（Ｈｘ１＋Ｈｘ２＋Ｈｙ１＋Ｈｙ２）からもとめることができる。
（ｃ）磁界ベクトルセンサにおいて、台座の傾斜角度をθとし、交点３２１ｏを中心にＸ軸向きの２個の単位素子３２１ｘとＹ軸向きの２個の単位素子３２１ｙとで測定したＨｘ１、Ｈｘ２、Ｈｙ１、Ｈｙ２の４個のデータから、交点３２１ｏの磁界成分であるＨｘとＨｙは、Ｈｘ＝（１／２ｃｏｓθ）（Ｈｘ１－Ｈｘ２）、Ｈｙ＝（１／２ｓｉｎθ）（Ｈｙ１－Ｈｙ２）から求めることができる。そして、Ｚ軸方向のＨｚは、Ｈｚ＝（１／４ｓｉｎθ）（Ｈｘ１＋Ｈｘ２＋Ｈｙ１＋Ｈｙ２）からもとめることができる。
【0060】
なお、測定前にまず環境磁界を測定し、シャーレに細胞を載せて観察する際に、測定値から環境磁界を差し引くと、外部磁界の影響を受けることはない。
【0061】
磁気センサ素子グリッドは、単位素子３２の交点の位置をＸ軸方向のｉ番とＹ軸方向のｊ番の位置をＰｉｊとし表し、Ｐｉｊにおける測定値をＨｉｊとして、Ｈｉｊを電流素片分布計算プログラムに転送する電子回路を兼ね備えている。
なお、単位素子３２を構成する各素子（Ｘ軸方向、Ｙ軸方向およびＺ軸方向の素子）のグリッド基板上の位置を（ｉ，ｊ）番として、各素子の測定値を直接グリッド磁界測定値として、磁界分布および電流素片分布を計算してもよい。
なお、単位素子３２を構成する各素子（Ｘ軸方向、Ｙ軸方向およびＺ軸方向の素子）のグリッド基板上の位置を（ｉ，ｊ）番として、各素子の測定値を直接グリッド磁界測定値として、磁界分布および電流素片分布を計算してもよい。
【0062】
＜電流素片分布を計算するプログラム＞
電流素片分布を計算するプログラムは、細胞集合体内の電流素片から発する磁界を磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定し、その測定値をｍＨｉｊとする。
電流素片分布を計算するプログラムは、細胞集合体内の電流素片から発する磁界を磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定し、その測定値をｍＨｉｊとする。
【0063】
実際には環境磁界の影響を受けるので、観察前に、磁気センサ素子グリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求め、その値をＸ軸とＹ軸平面上のグリッドサイズに対応した磁界分布として表示する。
【0064】
次にシャーレに細胞を設置してから、磁気センサ素子グリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ａ）を求め、そこからｍＨｉｊ（→）（ｂ）を差し引いて、測定値とする。
すなわち、ｍＨｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）（ａ）－ｍＨｉｊ（→）（ｂ）となる。
この値を細胞集合体内の電流素片から発する磁界と考え、磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定してその測定値をｍＨｉｊ（→）とする。
すなわち、ｍＨｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）（ａ）－ｍＨｉｊ（→）（ｂ）となる。
この値を細胞集合体内の電流素片から発する磁界と考え、磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置にある磁気センサで測定してその測定値をｍＨｉｊ（→）とする。
【0065】
ｍＨｉｊ絶対値の等高線図を作成し、ｎ個のピーク位置を特定し、各ｍＨｉｊ絶対値のピークから電流素片の位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）とピークの山の広がりから電流素片ｄｓｋ（→）の長さを仮定して、細胞集合体内の位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）に電流素片Ｉｋｄｓｋ（→）が存在していると仮定する。ピークの箇所がｎ個（１個以上の複数個）ある場合、ｎ個の電流素片があると仮定して計算のモデルを作成する。
【0066】
次に、ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋの位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）とし、磁界の測定位置Ｇｉｊ（ｘｉｊ,ｙｉｊ,ｏ）として電流素片位置Ｐｋ（ｘｋ,ｙｋ,ｚｋ）と測定位置Ｇｉｊ（ｘｉｊ,ｙｉｊ,ｏ）との距離Ｒｉｊｋとすると、
ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋが作る磁界は、Ｈｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）の方程式から求めることができるので、ｎ個の電流素片が作る磁界を加算して、磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置に作る理論値ｔＨｉｊ（→）＝ΣｔＨｉｊｋ（→）とする。
ｋ番目の電流素片Ｉｋｄｓｋが作る磁界は、Ｈｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）の方程式から求めることができるので、ｎ個の電流素片が作る磁界を加算して、磁気センサ素子グリッドの（ｉ，ｊ）番の位置に作る理論値ｔＨｉｊ（→）＝ΣｔＨｉｊｋ（→）とする。
【0067】
両者の誤差をｅｉｊ＝ｍＨｉｊ（→）－ｔＨｉｊ（→）とし、誤差関数Ｅ＝Σ（ｅｉｊ）２を作成し、
Ｉｋの向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφｋとして、Ｘ軸に対する角度をθｋとし、この誤差関数からガウスニュートン法で誤差関数を偏微分して、７ｎ個の連立方程式を導出し、Ｉｋとｄｓｋ とθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋとからなる７ｎ個の連立方程式を求め、その式から７ｎ個の未知数を求め、細胞集合体に流れる多数個の電流素片を計算し、その結果を用いて電流素片の分布図を作成し、磁界分布図としてスクリーンに表示する。
Ｉｋの向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφｋとして、Ｘ軸に対する角度をθｋとし、この誤差関数からガウスニュートン法で誤差関数を偏微分して、７ｎ個の連立方程式を導出し、Ｉｋとｄｓｋ とθｋとφｋおよびＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋとからなる７ｎ個の連立方程式を求め、その式から７ｎ個の未知数を求め、細胞集合体に流れる多数個の電流素片を計算し、その結果を用いて電流素片の分布図を作成し、磁界分布図としてスクリーンに表示する。
【0068】
プログラムの手順は次の通りである（図７）。なお、ベクトル表示は、（→）とする。
第１ステップ（１０１）；
観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求める。
ただし、センサグリッド座標系Ｏ-ＸＹＺとして、各素子の位置を特定しておくものとする。
第１ステップ（１０１）；
観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求める。
ただし、センサグリッド座標系Ｏ-ＸＹＺとして、各素子の位置を特定しておくものとする。
【0069】
第２ステップ（１０２）；
シャーレに細胞を設置してから、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ａ）を求め、そこからｍＨｉｊ（→）（ｂ）を差し引いて、測定値ｍＨｉｊ（→）とし、磁界分布を計算し、ｍＨｉｊ（→）絶対値分布にｋ個のピークがある場合、そのピーク位置Ｐｋ（Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋ）に電流素片Ｉｋｄｓｋが存在すると仮定する。ｄｓの長さはピーク位置を中心に、その山の広がりから定めるものとする。
シャーレに細胞を設置してから、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ａ）を求め、そこからｍＨｉｊ（→）（ｂ）を差し引いて、測定値ｍＨｉｊ（→）とし、磁界分布を計算し、ｍＨｉｊ（→）絶対値分布にｋ個のピークがある場合、そのピーク位置Ｐｋ（Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋ）に電流素片Ｉｋｄｓｋが存在すると仮定する。ｄｓの長さはピーク位置を中心に、その山の広がりから定めるものとする。
【0070】
図６に磁界分布図の例を示す。
細胞集合体４は、細胞４１～細胞４５の５個（ｎ＝５）からなり、それぞれの細胞の等高線４１１～等高線４５１が図示され、等高線図を示している。それぞれの等高線図のピークに電流素片Ｉ１ｄｓ１～電流素片Ｉ５ｄｓ５があり、その位置が位置Ｐ１～位置Ｐ５でなる。
それを電流素片分布計算プログラムに転送する。
細胞集合体４は、細胞４１～細胞４５の５個（ｎ＝５）からなり、それぞれの細胞の等高線４１１～等高線４５１が図示され、等高線図を示している。それぞれの等高線図のピークに電流素片Ｉ１ｄｓ１～電流素片Ｉ５ｄｓ５があり、その位置が位置Ｐ１～位置Ｐ５でなる。
それを電流素片分布計算プログラムに転送する。
【0071】
第３ステップ（１０３）；
ピーク位置Ｐｋに電流素片Ｉｋｄｓｋが存在すると仮定してＰｋの位置にあるｎ個の電流素片Ｉｄｓが作る各磁気センサ素子グリッドの位置Ｇｉｊ（Ｘｉｊ，Ｙｉｊ）における理論的磁界強度は、ｋ番目の電流素片が発する磁界は、計算式ｔＨｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）で求めることができる。電流素片は１からｎ個あるので、Ｇｉｊ（Ｘｉｊ，Ｙｉｊ）の位置における理論的磁界強度は、ｔＨ ｉｊ ＝Σ １/４πＲ ｉｊｋ ３ ×Ｉ ｋ ｄｓ ｋ ×Ｒ ｉｊｋ とｎ個の和で求める。
ピーク位置Ｐｋに電流素片Ｉｋｄｓｋが存在すると仮定してＰｋの位置にあるｎ個の電流素片Ｉｄｓが作る各磁気センサ素子グリッドの位置Ｇｉｊ（Ｘｉｊ，Ｙｉｊ）における理論的磁界強度は、ｋ番目の電流素片が発する磁界は、計算式ｔＨｉｊｋ（→）＝１／４πＲｉｊｋ ３×Ｉｋｄｓｋ（→）×Ｒｉｊｋ（→）で求めることができる。電流素片は１からｎ個あるので、Ｇｉｊ（Ｘｉｊ，Ｙｉｊ）の位置における理論的磁界強度は、ｔＨ ｉｊ ＝Σ １/４πＲ ｉｊｋ ３ ×Ｉ ｋ ｄｓ ｋ ×Ｒ ｉｊｋ とｎ個の和で求める。
【0072】
第４ステップ（１０４）；
ｋ番目の電流素片の位置Ｉｋｄｓｋと磁界の測定位置Ｇｉｊ（Ｘｉｊ，Ｙｉｊ）までの距離ベクトルＲｉｊｋ（→）と、電流素片のＺ軸との傾きをφｋとし、Ｘ軸との傾きをθｋとすると、
ｔＨ ｉｊ は、電流強度Ｉｋと電流素片の長さｄｓｋと位置Ｘｉｊｋ、Ｙｉｊｋ、Ｚｉｊｋと方位角θｋ、φｋの関数となる。
ｋ番目の電流素片の位置Ｉｋｄｓｋと磁界の測定位置Ｇｉｊ（Ｘｉｊ，Ｙｉｊ）までの距離ベクトルＲｉｊｋ（→）と、電流素片のＺ軸との傾きをφｋとし、Ｘ軸との傾きをθｋとすると、
ｔＨ ｉｊ は、電流強度Ｉｋと電流素片の長さｄｓｋと位置Ｘｉｊｋ、Ｙｉｊｋ、Ｚｉｊｋと方位角θｋ、φｋの関数となる。
【0073】
第５ステップ（１０５）；
測定誤差を計算する。
ｅ ｉｊ （→） ＝ ｍＨ ｉｊ （→）－ｔＨ ｉｊ （→）
測定誤差を計算する。
ｅ ｉｊ （→） ＝ ｍＨ ｉｊ （→）－ｔＨ ｉｊ （→）
【0074】
第６ステップ（１０６）；
誤差の平方和を求める。
Ｅ ＝ Σｅ ｉｊ ２
誤差の平方和を求める。
Ｅ ＝ Σｅ ｉｊ ２
【0075】
第７ステップ（１０７）；
ガウスニュートン法で 誤差平方和が最小となる電流強度Ｉｋと電流素への長さｄｓｋとＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋと方位角θｋ、φｋを算出する。
ガウスニュートン法で 誤差平方和が最小となる電流強度Ｉｋと電流素への長さｄｓｋとＸｋ、Ｙｋ、Ｚｋと方位角θｋ、φｋを算出する。
【0076】
第８ステップ（１０８）；
各電流素片の大きさＩｋｄｓｋと位置Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋの値から、電流素片分布を計算し、それをＰＣ画面にイメージ画像として表示する。または各電流素片の電流の強度Ｉｋと位置Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋの値から、電流分布を計算し、それをＰＣ画面にイメージ画像として表示する
各電流素片の大きさＩｋｄｓｋと位置Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋの値から、電流素片分布を計算し、それをＰＣ画面にイメージ画像として表示する。または各電流素片の電流の強度Ｉｋと位置Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋの値から、電流分布を計算し、それをＰＣ画面にイメージ画像として表示する
【0077】
電流素片の中心位置は、画素の大きさの１／１０以下の位置精度を持ち、電流の強度は、±１０％以下の精度で計算することができる。
【0078】
また、各電流素片の分布と電流保存の法則によって制約を受けており、電流保存の法則と矛盾しないか、確認する。
【0079】
本発明の実施形態は、図８および図９に示すように、シャーレ５１の基板面の下方に磁気センサ素子グリッド５０を設置し、上方には光学顕微鏡が設置されていて、細胞５２の動きを光学的に観察し、同時に磁気的に観察することができる。
【0080】
光学顕微鏡で観察し、撮影した細胞５２の形状図の上に、磁気顕微鏡で測定した電流素片分布を重ねて、その画像をスクリーンに表示する。
これによりリアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動き（図９（ａ））と各細胞の活性化度７１（図９（ｂ））の両方を容易に観察できるようにすることができる。
これによりリアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動き（図９（ａ））と各細胞の活性化度７１（図９（ｂ））の両方を容易に観察できるようにすることができる。
【実施例】
【0081】
［実施例１］
本発明の第１実施形態において、各設計要素を、以下の通りとしたものである。
磁気センサとして、ＧＳＲセンサを採用する。ＧＳＲ素子の構造を図２に示す。
磁性ワイヤ２２の長さを０．９５ｍｍとし、ワイヤ径は１０μｍとし、コイルピッチは３μｍとし、コイルの幅は３０μｍとし、および磁性ワイヤの本数は、４本とした。コイル巻き数を１，２００回とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、１ｍｍとした。これにより、単位素子の磁気検出力は１ｐＴであった。
本発明の第１実施形態において、各設計要素を、以下の通りとしたものである。
磁気センサとして、ＧＳＲセンサを採用する。ＧＳＲ素子の構造を図２に示す。
磁性ワイヤ２２の長さを０．９５ｍｍとし、ワイヤ径は１０μｍとし、コイルピッチは３μｍとし、コイルの幅は３０μｍとし、および磁性ワイヤの本数は、４本とした。コイル巻き数を１，２００回とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、１ｍｍとした。これにより、単位素子の磁気検出力は１ｐＴであった。
【0082】
ここで、用いたＧＳＲセンサについては、図２に示すように、基板上に導電性を有する磁界検出用磁性ワイヤとそれに巻回した周回コイルで形成した検出用コイルとワイヤ通電用の電極２個とコイル電圧検出用電極２個の電極を接続する配線で構成されるＧＳＲ素子、およびその磁性ワイヤに１．２ＧＨｚの周波数を持つパルス電流を流す手段とパルス電流を流した時に生じるコイル電圧を検知し、コイル電圧を外部磁界Ｈに変換する電子回路とからなる超高感度マイクロ磁気センサである。
【0083】
磁気センサ素子グリッドは、単位素子を図３のように多数個配置したものである。単位素子は２軸素子からなり、図４Ｂ（ｂ）に示すように、グリッド基板にＧＳＲセンサ素子をＸ軸とＹ軸に沿って各２個配置し、Ｘ軸素子とＹ軸素子の交点の磁界（Ｈｘ，Ｈｙ）が計測できる構造としたものである。グリッドセンサのサイズは、２０ｍｍ角とした。グリッドの素子の数は、３６１画素とした。
【0084】
グリッド基板は、平坦な絶縁素材や絶縁被膜コーティングしたＡＳＩＣ基板を用いた。グリッド基板は、最上面の素子の配置面と信号処理をする電子回路面と機械的強度を保証する強度素材から成り立っている。電子回路と強度部材からなるＡＳＩＣ基板面にＧＳＲ素子を配置して、両者をベアホールで接続した。
【0085】
グリッド基板の位置は、シャーレの厚みを１６０μｍとし、磁気センサ素子グリッドの上面を平坦にして、平坦面をシャーレの裏側に直接押し当てて、細胞から細胞液面までの磁気センサ素子の測定部までの距離を２４０μｍとした。
【0086】
単位素子で測定したＨｘ１，Ｈｘ２，Ｈｙ１，Ｈｙ２の4個のデータから、交点の磁界成分であるＨｘとＨｙは、Ｈｘ＝（Ｈｘ１＋Ｈｘ２）／２、Ｈｙ＝（Ｈｙ１＋Ｈｙ２）／２から求めた。測定前にまず環境磁界を測定し、シャーレに細胞を載せて観察する際に、測定値から環境磁界を差し引いて、外部磁界の影響を受けないようにした。
【0087】
センサグリッドは、センサ素子の交点の位置をＸ軸方向のｉ番とＹ軸方向のｊ番の位置をＰｉｊと表し、Ｐｉｊにおける測定値をＨｉｊ（→）とし、磁界測定分布を求めた。この測定値Ｈｉｊ（→）は電流素片分布計算プログラムに電子回路を経由して転送された。
さらに、グリッド間の磁界については、補間法で近似曲線を作成し、グリッド間隔の１／２０程度の磁界空間分布能を得ることができた。
さらに、グリッド間の磁界については、補間法で近似曲線を作成し、グリッド間隔の１／２０程度の磁界空間分布能を得ることができた。
【0088】
電流素片分布を計算するプログラムは、細胞集合体内の電流素片から発する磁界を磁気センサグリッドの（ｉ，Ｊ）番の位置にある磁気センサで測定し、その測定値をｍＨｉｊ（→）とし、ｋ番目の電流素片が作る理論値ｔＨｉｊ（→）は、各電流素片が作る磁界はｔＨ
ｉｊｋ
（→）
＝１／４πＲ
ｉｊｋ
３
×Ｉ
ｋ
ｄｓ
ｋ
（→）×Ｒ
ｉｊｋ
（→）となるので、ｎ個の電流素片が作る磁界を加算して求めた。両者の誤差をｅｉｊ（→）＝ｍＨｉｊ（→）－ｔＨｉｊ（→）とし、誤差関数Ｅ＝Σ（ｅｉｊ）２と定義する。Ｉの向きについては、ＸＹ軸平面に対して、傾斜角をφとして、Ｘ軸に対する角度をθと定義した。
【0089】
６個の電流素片がある場合（つまりｎ＝６個）、ガウスニュートン法で誤差関数を偏微分すると、４２個の連立方程式を導出し、それから求めることができる。
【0090】
プログラムの手順は以下の通り（図７）である。なお、ベクトル表示は、（→）とする。
第１ステップ（１０１）は、観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求める。
ただし、センサグリッド座標系Ｏ-ＸＹＺとして、各素子の位置を特定しておくものとする。
第１ステップ（１０１）は、観察前に、センサグリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して初期の磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ｂ）を求める。
ただし、センサグリッド座標系Ｏ-ＸＹＺとして、各素子の位置を特定しておくものとする。
【0091】
第２ステップ（１０２）は、シャーレに細胞を設置してから、磁気センサ素子グリッド位置（ｉ，ｊ）における磁界を計測して磁界測定値ｍＨｉｊ（→）（ａ）を求め、そこからｍＨｉｊ（→）（ｂ）を差し引いて、磁界測定値ｍＨｉｊ（→）とし、磁界分布を計算し、ｍＨｉｊ（→）絶対値分布にｎ個のピークがある場合、そのｋ番目のピーク位置Ｐｋ（ｘｋ、ｙｋ、ｚk）に電流素片Ｉｋｄｓｋが存在すると仮定する。ｄｓの長さはピーク位置を中心に、その山の広がりから定めるものとする。それを電流素片分布計算プログラムに転送する。
【0092】
第３ステップ（１０３）は、ピーク位置Ｐｋに電流素片Ｉｄｓｋが存在すると仮定してＰｋの位置にあるｎ個（ｋは１からｎの値を取る）の電流素片Ｉｄｓが作る各磁気センサ素子グリッドの位置Ｐ（ｉ，ｊ）における理論的磁界強度は、電流素片が発する磁界は、計算式ｔＨｉｊ＝１／４πＲｉｊ
３×Ｉｄｓ×Ｒｉｊで求めることができる。電流素片はｎ個あるので、Ｐ（ｉ，ｊ）の位置における理論的磁界強度は、ｔＨ
ｉｊ
＝Σ １/４πＲ
ｉｊｋ
３
×Ｉ
ｋ
ｄｓ
ｋ
×Ｒ
ｉｊｋ
とｎ個の和で求める。
【0093】
第４ステップ（１０４）は、ｋ番目の電流素片位置Ｉｋｄｓｋと磁界の測定位置Ｇｋまでの距離ベクトルＲｉｊｋ（→）と、電流素片のＺ軸との傾きをφｋとし、Ｘ軸との傾きをθｋとすると、理論的磁界強度ｔＨｉｊは、電流強度Ｉｋと電流素片の長さｄｓｋと位置Ｘｉｊｋ、Ｙｉｊｋ、Ｚｉｊｋと方位角θｋ、φｋの関数となる。
【0094】
第５ステップ（１０５）は、測定誤差を計算する。
ｅ ｉｊ （→） ＝ ｍＨ ｉｊ （→）－ｔＨ ｉｊ （→）
ｅ ｉｊ （→） ＝ ｍＨ ｉｊ （→）－ｔＨ ｉｊ （→）
【0095】
第６ステップ（１０６）は、誤差の平方和を求める。
Ｅ ＝ Σｅ ｉｊ ２
Ｅ ＝ Σｅ ｉｊ ２
【0096】
第７ステップ（１０７）は、ガウスニュートン法で 誤差平方和が最小となるＩｋとｄｓｋとＸk、Ｙk、Ｚkと方位角θｋ、φｋを算出する。
【0097】
第８ステップ（１０８）は、各電流素片の大きさＩｋとｄｓｋと位置Ｘｋ、Ｙｋ、Ｚｋと方位角θｋ、φｋの値から、電流素片ベクトル分布または電流素片の電流強度を計算し、それをＰＣ画面にイメージ画像として表示する。
電流素片の中心位置と強度・方位は、画素の大きさの１/１０以下の位置精度を持ち、電流の強度はと方位は、±１０％以下の精度で計算することができる。
また、各電流素片の分布と電流保存の法則とが矛盾していなかった。
電流素片の中心位置と強度・方位は、画素の大きさの１/１０以下の位置精度を持ち、電流の強度はと方位は、±１０％以下の精度で計算することができる。
また、各電流素片の分布と電流保存の法則とが矛盾していなかった。
【0098】
センサグリッドのサイズは、２０ｍｍ角とした。グリッドの素子の数は、４００画素とした。
磁気顕微鏡の磁界空間分解能と電流素片の中心位置の位置精度は５０μｍで、これにより２０倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±１０％以下の精度になると電流素片の計算プログラムを使ったシュミユレーション計算の結果、見積もることができた。
磁気顕微鏡の磁界空間分解能と電流素片の中心位置の位置精度は５０μｍで、これにより２０倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±１０％以下の精度になると電流素片の計算プログラムを使ったシュミユレーション計算の結果、見積もることができた。
【0099】
［実施例２］
実施例１において、ＧＳＲセンサとして、磁性ワイヤ長さを１０μｍとし、ワイヤ径は８μｍとし、コイルピッチは０．１μｍとし、コイルの幅は２０μｍとし、およびワイヤの本数は、２本とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、０．１０ｍｍとした。コイル巻き数を２００回とした。これにより、単位素子の磁気検出力は１００ｐＴであった。
実施例１において、ＧＳＲセンサとして、磁性ワイヤ長さを１０μｍとし、ワイヤ径は８μｍとし、コイルピッチは０．１μｍとし、コイルの幅は２０μｍとし、およびワイヤの本数は、２本とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、０．１０ｍｍとした。コイル巻き数を２００回とした。これにより、単位素子の磁気検出力は１００ｐＴであった。
【0100】
センサグリッドのサイズは、１０ｍｍ角とした。グリッドの素子の数は、２５００画素とした。
【0101】
磁気顕微鏡の磁界空間分解能と電流素片の中心位置の位置精度は１０μｍで、これ
により１００倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±１０％以下の精度となると理論的に予測された。
により１００倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±１０％以下の精度となると理論的に予測された。
【0102】
［実施例３］
実施例１において、ＧＳＲセンサとして、磁性ワイヤ長さを１０μｍとし、ワイヤ径は２μｍとし、コイルピッチは０．２μｍとし、コイルの幅は４．５μｍとし、およびワイヤの本数は、２本とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、０．０１１ｍｍとした。コイル巻き数を１００回とした。これにより、単位素子の磁気検出力は５００ｐＴであった。
実施例１において、ＧＳＲセンサとして、磁性ワイヤ長さを１０μｍとし、ワイヤ径は２μｍとし、コイルピッチは０．２μｍとし、コイルの幅は４．５μｍとし、およびワイヤの本数は、２本とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、０．０１１ｍｍとした。コイル巻き数を１００回とした。これにより、単位素子の磁気検出力は５００ｐＴであった。
【0103】
センサグリッドのサイズは、５ｍｍ角とした。グリッドの素子の数は、２５万画素とした。
【0104】
磁気顕微鏡の磁界空間分解能と電流素片の中心位置の位置精度は１μｍで、これに
より１０００倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±５％以下の精度となると電流素片の計算プログラムを使ったシュミュレーション計算の結果、見積もることができた。
より１０００倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±５％以下の精度となると電流素片の計算プログラムを使ったシュミュレーション計算の結果、見積もることができた。
【0105】
［実施例４］
実施例１において、ＧＳＲセンサとして、磁性ワイヤ長さを２ｍｍとし、ワイヤ径は１０μｍとし、コイルピッチは３μｍとし、コイルの幅は４０μｍとし、およびワイヤの本数は、４本とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、０．０１１ｍｍとした。コイル巻き数を２０００回とした。これにより、単位素子の磁気検出力は５ｐＴであった。
実施例１において、ＧＳＲセンサとして、磁性ワイヤ長さを２ｍｍとし、ワイヤ径は１０μｍとし、コイルピッチは３μｍとし、コイルの幅は４０μｍとし、およびワイヤの本数は、４本とした。センサグリッドの単位素子のサイズは、０．０１１ｍｍとした。コイル巻き数を２０００回とした。これにより、単位素子の磁気検出力は５ｐＴであった。
【0106】
センサグリッドのサイズは、５０ｍｍ角とした。グリッドの素子の数は、６２５画素とした。
【0107】
磁気顕微鏡の磁界空間分解能と電流素片の中心位置の位置精度は５０μｍで、これ
により１０倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±１０％以下の精度となると電流素片の計算プログラムを使ったシュミュレーション計算の結果、見積もることができた。
により１０倍の光学顕微鏡の精度に対応することができた。電流の強度と方位は、±１０％以下の精度となると電流素片の計算プログラムを使ったシュミュレーション計算の結果、見積もることができた。
【0108】
［実施例５］
実施例１～実施例４の磁気顕微鏡に光学顕微鏡を組み合わせたものである。
図８に示すように、磁気センサ素子グリッド５０をシャーレ５１の基板面の下方に設置し、上方には光学顕微鏡５３が設置したことにより、細胞５２の動きを光学的に観察してＣＣＤカメラ６４で撮影し、同時に磁気的に観察することができた。光学顕微鏡で観察した細胞の形状図の上に、磁気顕微鏡で測定した電流素片分布を重ねて、その画像をスクリーンに表示した。これによりリアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動きと各細胞の活性化度の両方を容易に観察できた（図９）。
実施例１～実施例４の磁気顕微鏡に光学顕微鏡を組み合わせたものである。
図８に示すように、磁気センサ素子グリッド５０をシャーレ５１の基板面の下方に設置し、上方には光学顕微鏡５３が設置したことにより、細胞５２の動きを光学的に観察してＣＣＤカメラ６４で撮影し、同時に磁気的に観察することができた。光学顕微鏡で観察した細胞の形状図の上に、磁気顕微鏡で測定した電流素片分布を重ねて、その画像をスクリーンに表示した。これによりリアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動きと各細胞の活性化度の両方を容易に観察できた（図９）。
【産業上の利用可能性】
【0109】
本発明により、リアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動きと各細胞の活性化度の両方を容易に観察できるようになり、細胞特にＩＰＳ細胞の生育観察がより正確に観察できるようになる。
【符号の説明】
【0110】
１０：磁気センサ素子グリッド、１０１：磁気センサ素子、１１：シャーレ、１２：細胞（細胞集合体）
２：磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）
２１：基板、２２：磁性ワイヤ、２３：検出コイル、２４：ワイヤ端子、２５：ワイヤ電極、２６：配線、２７：コイル端子、２８：コイル電極、２９：配線
３：磁気センサ素子グリッド
３１：センサグリッド基板（基板）
３２：グリッド単位素子（単位素子）
３２１ｘ：Ｘ軸方向の磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、３２１ｙ：Ｙ軸方向の磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、３２１ｚ：Ｚ軸方向の磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、３２１ｏ：原点（単位素子の原点、磁界ベクトルセンサの原点）、３２１ｗ：磁性ワイヤ
３３：素子台座
３３０：台座、３３１：台形斜面、３３２：稜線、３３３：上面
４：単位素子
４（４１）：１軸素子グリッド－Ｚ軸タイプ
４０：シャーレ、４１１：ＧＳＲ素子、４１２：ＡＳＩＣ、４１３：電極、４１４：グリッド配線（配線）、４１５：被覆剤
４（４２）：１軸素子グリッド－Ｘ軸タイプ
４０：シャーレ、４２１：ＧＳＲ素子、４２２：ＡＳＩＣ、４２３：電極、４２４：グリッド配線（配線）、４２５：被覆剤
４（４３）：１軸素子グリッド－Ｙ軸タイプ
４０：シャーレ、４３１：ＧＳＲ素子、４３２：ＡＳＩＣ、４３３：電極、４３４：グリッド配線（配線）、４３５：被覆剤
４（４４）：２軸素子グリッド
４０：シャーレ、４４１：ＧＳＲ素子、４４２：ＡＳＩＣ、４４３：電極、４４４：グリッド配線（配線）、４４５：被覆剤
４（４５）：３軸素子グリッド
４０：シャーレ、４５１：ＧＳＲ素子、４５２：ＡＳＩＣ、４５３：電極、４５４：グリッド配線（配線）、４５５：被覆剤
５：細胞集合体
５１：細胞、５１１：等高線、５１２：電流素片
５２：細胞、５２１：等高線、５２２：電流素片
５３：細胞、５３１：等高線、５３２：電流素片
５４：細胞、５４１：等高線、５４２：電流素片
５５：細胞 ５５１：等高線、５５２：電流素片
６：磁気顕微鏡と光学顕微鏡の一体システム
６１：磁気顕微鏡、６１１：磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、６２：シャーレ、６３：細胞集合体、６４：光学顕微鏡、６５：ＣＣＤカメラ
７：細胞集合体
７１：激しい運動箇所
２：磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）
２１：基板、２２：磁性ワイヤ、２３：検出コイル、２４：ワイヤ端子、２５：ワイヤ電極、２６：配線、２７：コイル端子、２８：コイル電極、２９：配線
３：磁気センサ素子グリッド
３１：センサグリッド基板（基板）
３２：グリッド単位素子（単位素子）
３２１ｘ：Ｘ軸方向の磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、３２１ｙ：Ｙ軸方向の磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、３２１ｚ：Ｚ軸方向の磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、３２１ｏ：原点（単位素子の原点、磁界ベクトルセンサの原点）、３２１ｗ：磁性ワイヤ
３３：素子台座
３３０：台座、３３１：台形斜面、３３２：稜線、３３３：上面
４：単位素子
４（４１）：１軸素子グリッド－Ｚ軸タイプ
４０：シャーレ、４１１：ＧＳＲ素子、４１２：ＡＳＩＣ、４１３：電極、４１４：グリッド配線（配線）、４１５：被覆剤
４（４２）：１軸素子グリッド－Ｘ軸タイプ
４０：シャーレ、４２１：ＧＳＲ素子、４２２：ＡＳＩＣ、４２３：電極、４２４：グリッド配線（配線）、４２５：被覆剤
４（４３）：１軸素子グリッド－Ｙ軸タイプ
４０：シャーレ、４３１：ＧＳＲ素子、４３２：ＡＳＩＣ、４３３：電極、４３４：グリッド配線（配線）、４３５：被覆剤
４（４４）：２軸素子グリッド
４０：シャーレ、４４１：ＧＳＲ素子、４４２：ＡＳＩＣ、４４３：電極、４４４：グリッド配線（配線）、４４５：被覆剤
４（４５）：３軸素子グリッド
４０：シャーレ、４５１：ＧＳＲ素子、４５２：ＡＳＩＣ、４５３：電極、４５４：グリッド配線（配線）、４５５：被覆剤
５：細胞集合体
５１：細胞、５１１：等高線、５１２：電流素片
５２：細胞、５２１：等高線、５２２：電流素片
５３：細胞、５３１：等高線、５３２：電流素片
５４：細胞、５４１：等高線、５４２：電流素片
５５：細胞 ５５１：等高線、５５２：電流素片
６：磁気顕微鏡と光学顕微鏡の一体システム
６１：磁気顕微鏡、６１１：磁気センサ素子（ＧＳＲセンサ素子）、６２：シャーレ、６３：細胞集合体、６４：光学顕微鏡、６５：ＣＣＤカメラ
７：細胞集合体
７１：激しい運動箇所
【要約】 （修正有）
【課題】個々の細胞の活力を観察できる磁気顕微鏡を提供する。
【解決手段】本発明は、従来のＧＳＲセンサをより小型化して、磁気センサ素子グリッド基板に緻密に配置して、磁気センサグリッドを作製して、それを細胞観察時のシャーレ６２の下に配置して、細胞が発する磁界を計測し、細胞内に流れる電流素片分布を計算し、それをＰＣ画像にイメージ図として表示することを可能にした磁気顕微鏡６１である。この磁気顕微鏡と光学顕微鏡６４を組み合わせることで、リアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動きと各細胞の活性化度を容易に観察できるようにすることができる。
【選択図】図８
【解決手段】本発明は、従来のＧＳＲセンサをより小型化して、磁気センサ素子グリッド基板に緻密に配置して、磁気センサグリッドを作製して、それを細胞観察時のシャーレ６２の下に配置して、細胞が発する磁界を計測し、細胞内に流れる電流素片分布を計算し、それをＰＣ画像にイメージ図として表示することを可能にした磁気顕微鏡６１である。この磁気顕微鏡と光学顕微鏡６４を組み合わせることで、リアルタイムで細胞の機械的運動と形状変化の動きと各細胞の活性化度を容易に観察できるようにすることができる。
【選択図】図８
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】