特許 7331116 ＴＧＦ－βＲ１キナーゼ阻害剤としての５－（４－ピリジルオキシ）ピラゾール類化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-14

(45)【発行日】2023-08-22

(54)【発明の名称】ＴＧＦ－βＲ１キナーゼ阻害剤としての５－（４－ピリジルオキシ）ピラゾール類化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20230815BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230815BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230815BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20230815BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230815BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230815BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230815BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230815BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/4439

A61K31/444

A61K31/497

A61P35/00

A61P37/02

C07D401/14

C07D405/14

【請求項の数】 25

(21)【出願番号】P 2021543265

(86)(22)【出願日】2020-01-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-15

(86)【国際出願番号】 CN2020073832

(87)【国際公開番号】W WO2020151749

(87)【国際公開日】2020-07-30

【審査請求日】2021-09-01

(31)【優先権主張番号】201910069936.2

(32)【優先日】2019-01-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519214754

【氏名又は名称】チアンスー アオサイカン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】フー、シアンユイ

(72)【発明者】

【氏名】ティン、チャールズ ゼット．

(72)【発明者】

【氏名】フー、リーホン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シューホイ

【審査官】阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２２－５４５３２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１３／０８６３９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５３５７４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５３５４０４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化1】

（ただし、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立的に

【化2】

Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルは１、２又は３個の独立的にＦ又はＣから選ばれる置換基により任意に置換され、
又はＲ_１及びＲ_２はそれらに隣接している炭素原子と一緒に連結されて、

【化3】

から選ばれることになり、
Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル、５～６員ヘテロアリール、フェニル又は５～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキル、５～６員ヘテロアリール、フェニル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲ_ｃにより任意に置換され、
各Ｒ_ｃは独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ_４は５～６員ヘテロアリール又はフェニルであり、前記５～６員ヘテロアリール及びフェニルは１、２又は３個のＲ_ｄにより任意に置換され、
各Ｒ_ｄは独立的に

【化4】

或いは１、２又は３個の独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ及びＮＨ_２から選ばれる置換基により任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆはそれぞれ独立的にＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ
_２ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
前記５～６員ヘテロアリール及び５～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立的にＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選ばれるヘテロ原子を含む。）

【請求項2】

前記Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立的に

【化5】

１、２又は３個の独立的にＦ又はＣから選ばれる置換基により任意に置換される請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項3】

前記Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立的に

【化6】

請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項4】

式（Ｉ－Ａ）で表される構造を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化7】

（ただし、前記Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１に定義される通りである。）

【請求項5】

式（Ｉ－Ｂ）又は（Ｉ－Ｃ）で表される構造を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化8】

（ただし、前記Ｒ_３及びＲ_４は請求項１に定義される通りである。）

【請求項6】

前記各Ｒ_ｃは独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項7】

前記Ｒ_３はＣ_１－３アルキル、ピリジル、フェニル又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、前記Ｃ_１－３アルキル、ピリジル、フェニル及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルは１、２又は３個のＲ_ｃにより任意に置換される請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項8】

前記Ｒ_３は、

【化9】

請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項9】

前記Ｒ_３は、

【化10】

請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項10】

式（Ｉ－Ａ１）～（Ｉ－Ａ３）のいずれか１つで表される構造を有する請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化11】

（ただし、前記各Ｒ_ｃは請求項１又は６に定義される通りであり、Ｒ_１は請求項１～３のいずれか一項に定義される通りであり、Ｒ_４は請求項１に定義される通りである。）

【請求項11】

式（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ３）又は（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ３）のいずれか１つで表される構造を有する請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化12】

（ただし、前記各Ｒ_ｃは請求項１又は６に定義される通りであり、Ｒ_４は請求項１に定義される通りである。）

【請求項12】

前記各Ｒ_ｄは独立的に

【化13】

或いは１、２又は３個の独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ及びＮＨ_２から選ばれる置換基により任意に置換されたＣ_１－４アルキルである請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項13】

前記各Ｒ_ｄは独立的に

【化14】

請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項14】

前記Ｒ_４はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はフェニルであり、前記ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びフェニルは１、２又は３個のＲ_ｄに置換されてもよい請求項１、４、５又は１０～１３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項15】

前記Ｒ_４は

【化15】

請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項16】

前記Ｒ_４は、

【化16】

請求項１５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項17】

前記Ｒ _４ は

【化17】

請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項18】

前記Ｒ _４ は

【化18】

請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【請求項19】

式（Ｉ－Ａ４）～（Ｉ－Ａ１２）のいずれか１つで表される構造を有する請求項１５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化19】

【化20】

（ただし、前記各Ｒ_ｃは請求項１又は請求項６に定義される通りであり、Ｒ_１は請求項１～３のいずれか一項に定義される通りであり、Ｒ_ｄは請求項１、請求項１２又は請求項１３に定義される通りである。）

【請求項20】

式（Ｉ－Ａ１３）～（Ｉ－Ａ１５）のいずれか１つで表される構造を有する請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化21】

（ただし、前記各Ｒ _ｃ は請求項１又は請求項６に定義される通りであり、Ｒ _１ は請求項１～３のいずれか一項に定義される通りである。）

【請求項21】

式（Ｉ－Ｂ４）～（Ｉ－Ｂ６）又は（Ｉ－Ｃ４）～（Ｉ－Ｃ６）のいずれか１つで表される構造を有する請求項１５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化22】

（ただし、前記各Ｒ_ｃは請求項１又は６に定義される通りであり、Ｒ_ｄは請求項１、１２又は１３に定義される通りである。）

【請求項22】

下記の式の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体。

【化23】

【化24】

【請求項23】

請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体のＴＧＦ－β Ｒ１阻害剤薬物の調製における使用。

【請求項24】

請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体の固形腫瘍薬物の調製における使用。

【請求項25】

治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその立体異性体、及び薬学的に許容できるキャリアを含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は以下の優先権を主張する。
ＣＮ２０１９１００６９９３６．２、出願日２０１９年０１月２４日。

【0002】

本発明は、ＴＧＦ－β Ｒ１阻害剤としての５－（４－ピリジルオキシ）ピラゾール類化合物、及びそれらのＴＧＦ－β Ｒ１阻害剤薬物の調製における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、又はその異性体を開示する。

【背景技術】

【0003】

トランスフォーミング成長因子β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β，ＴＧＦ－β）は、多機能成長因子のスーパーファミリーであり、幅広い生物学的活性を持ち、初期の胚胎発育、軟骨及び骨の形成、細胞外マトリックスの合成、炎症，間質性線維化、免疫および内分泌機能の調節、腫瘍の形成と進行に関与する。

【0004】

ＴＧＦ－βスーパーファミリーは、構造と機能が相関しているポリペプチド成長因子からなり、ＴＧＦ－βはこのファミリーの重要メンバーの１つである。哺乳類では、ＴＧＦ－βは主にＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３の三種類として存在し、これらは異なる染色体上にあり、ＴＧＦ－β１は体細胞で最も高い割合を占め（＞９０％）、活性が最も強く、機能が最も多く、分布も最も広い。

【0005】

ＴＧＦ－βシグナル分子は、膜貫通型受容体複合物を介してシグナル伝達を行う。ＴＧＦ－β受容体は細胞表面に存在する膜貫通タンパク質であり、Ｉ型受容体（ＴＧＦ－β Ｒ１）、ＩＩ型受容体（ＴＧＦ－β Ｒ２）、及びＩＩＩ型受容体（ＴＧＦ－β Ｒ３）に分類され、ＴＧＦ－β Ｒ１はアクチビン受容体様キナーゼ５（ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ ５，ＡＬＫ５）とも呼ばれている。ＴＧＦ－β Ｒ３は、固有活性を欠けており、主にＴＧＦ－βの貯蔵に関連するものである。ＴＧＦ－β Ｒ１とＴＧＦ－β Ｒ２はセリン／スレオニンキナーゼファミリーに属し、ＩＩ型受容体は高い親和力でＴＧＦ－βリガンドに結合でき、I型受容体と異種受容体複合物を形成し、Ｉ型受容体の膜近くのグリシン、セリン残基が豊富な領域（ＧＳドメイン）をリン酸化し、細胞内シグナルのカスケード反応を開始させることができる。

【0006】

Ｓｍａｄｓは、細胞内の重要なＴＧＦ－βシグナル伝達及び調節分子であり、ＴＧＦ－βシグナルを細胞膜から細胞核内に直接伝達でき、ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄｓシグナル伝達経路は腫瘍の発生と進行に重要な役割を果たす。ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄｓシグナル伝達において、活性化されたＴＧＦ－βはまず細胞膜表面のＴＧＦ－β Ｒ２に結合し、異種二量体複合物を形成し、ＴＧＦ－β Ｒ１はこの二量体複合物を認識して結合する。

【0007】

ＴＧＦ－β Ｒ２はＴＧＦ－β Ｒ１の細胞質領域のＧＳドメインのセリン／スレオニンをリン酸化することで、ＴＧＦ－β Ｒ１を活性化する。活性化されたＴＧＦ－β Ｒ１はさらにＲ－Ｓｍａｄｓ（Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ３）タンパク質をリン酸化し、後者はさらにＣｏ－Ｓｍａｄ（Ｓｍａｄ４）と結合して異種三量体複合物になり、この複合物は細胞核内に入り、他の共活性化因子（ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｏｒ）及び共抑制因子（ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と共同作用し、標的遺伝子の転写を調節する。ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄｓシグナル伝達経路において、いずれかの段階が変化すると、シグナル伝達経路の異常が生じる。

【0008】

現在の研究によれば、腫瘍細胞では、ＴＧＦ－βは、腫瘍の成長に直接影響を与える（ＴＧＦ－βシグナルの外因性効果）か、上皮間葉転換の誘発、抗腫瘍免疫応答のブロック、腫瘍関連線維化の増加、及び血管再生の強化により、間接的に腫瘍の成長に影響を及ぼす

【0009】

（ＴＧＦ－βの内因性効果）。同時に、ＴＧＦ－βは強い線維化誘発作用があり、腫瘍に関連する線維芽細胞の活性化因子である。これらの線維芽細胞は、コラーゲンI型及び他の線維化因子の主要な供給源である。線維芽細胞及び他の線維化因子の誘導産物は、免疫応答を低下させ、薬物耐性を増加させ、腫瘍血管新生を強化する微小環境を培養し続ける可能性があり、また、個体発育と腫瘍成長の過程で、ＴＧＦ－βは血管再生に影響する。例えば、ＴＧＦ－β Ｒ１型を欠損したマウス胚は、重度な血管発達障害を示し、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路が血管内皮及び平滑筋細胞の発育における重要な調節因子であることを証明した。

【0010】

最近の研究報告では、ＴＧＦ－βは明らかに免疫回避に関連しており、ＣＤ８＋ Ｔ細胞によって媒介される抗腫瘍免疫反応に大きく影響を与えることも指摘された。転移性尿路上皮がんに対する臨床試験では、ＴＧＦ－β遺伝子発現が高い患者のＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体に対する応答及び模擬生存率は低い。ＴＧＦ－βモノクローナル抗体の基礎研究も、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と併用すると、より多くのＣＤ８＋Ｔ細胞が浸潤して役割を果たすことが証明され、ＴＧＦ－βの阻害が免疫の活性化に対する作用及びそのメカニズムを明らかにした。ＴＧＦ－βの免疫調節作用により、小分子ＴＧＦ－β Ｒ１阻害剤は、単独で、又はＰＤ－（Ｌ）１モノクローナル抗体と組み合わせて、様々な固形腫瘍の治療に大きな応用可能性がある。

【0011】

イーライリリーの特許出願ＷＯ２００２０９４８３３Ａ１は、化合物Ａ（即ち、ＬＹ２１５７２９９又はＧａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）がＴＧＦ－β阻害活性を有することを報告した。この化合物は、腫瘍細胞の浸潤と転移を阻害できるとともに、腫瘍細胞の血管への浸潤を阻害できる。現在、多くの臨床実験が進行中で、この分野で最も進んだ化合物である。イーライリリーの別の特許出願ＷＯ２０１６０５７２７８Ａ１は、同社によって新しく開発されたＴＧＦ－β小分子阻害剤である化合物Ｂ（即ち、ＬＹ３２００８８２）を報告した。この化合物をＰＤ－Ｌ１と併用して固形腫瘍を治療する第Ｉ相臨床試験が進行中である。

【化1】

【発明の概要】

【0012】

一方、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩又はその異性体を提供する。

【化2】

【0013】

ただし、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立的に

【化3】

Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルは１、２又は３個の独立的にＦ又はＣから選ばれる置換基により任意に置換される。

【0014】

又は、Ｒ_１及びＲ_２はそれらに隣接している炭素原子と一緒に連結されて、

【化4】

から選ばれることになる。

【0015】

Ｒ_３はＣ_１－６アルキル、５～６員ヘテロアリール、フェニル又は５～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキル、５～６員ヘテロアリール、フェニル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｃにより任意に置換される。

【0016】

各Ｒ_ｃは独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルである。

【0017】

Ｒ_４は５～６員ヘテロアリール又はフェニルであり、前記５～６員ヘテロアリール及びフェニルは１、２又は３個のＲｄにより任意に置換される。

【0018】

各Ｒ_ｄは独立的に

【化5】

或いは１、２又は３個の独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ及びＮＨ_２から選ばれる置換基により任意に置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0019】

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆはそれぞれ独立的にＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0020】

前記５～６員ヘテロアリール及び５～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立的にＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選ばれるヘテロ原子を含む。

【0021】

本発明のある形態では、上記のＲ_１及びＲ_２はそれぞれ独立的に

【化6】

１、２又は３個の独立的にＦ又はＣから選ばれる置換基により任意に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。

【0022】

本発明のある形態では、上記のＲ_１及びＲ_２はそれぞれ独立的に

【化7】

他の変数は本発明に定義される通りである。

【0023】

本発明のある形態では、上記の化合物は式（Ｉ－Ａ）で表される構造を有する。

【化8】

【0024】

ただし、前記Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は本発明に定義される通りである。
本発明のある形態では、上記の化合物は式（Ｉ－Ｂ）又は（Ｉ－Ｃ）で表される構造を有する。

【化9】

【0025】

ただし、前記Ｒ_３及びＲ_４は本発明に定義される通りである。
本発明のある形態では、上記の各Ｒ_ｃは独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変数は本発明に定義される通りである。

【0026】

本発明のある形態では、上記のＲ_３はＣ_１－３アルキル、ピリジル、フェニル又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、前記Ｃ_１－３アルキル、ピリジル、フェニル及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルは１、２又は３個のＲｃにより任意に置換され、Ｒ_ｃ及び他の変数は本発明に定義される通りである。

【0027】

本発明のある形態では、上記のＲ_３は

【化10】

Ｒ_ｃ及び他の変数は本発明に定義される通りである。

【0028】

本発明のある形態では、上記のＲ_３は

【化11】

他の変数は本発明に定義される通りである。

【0029】

本発明のある形態では、上記の化合物は式（Ｉ－Ａ１）～（Ｉ－Ａ３）で表される構造を有する。

【化12】

【0030】

ただし、前記各Ｒ_ｃ、Ｒ_１及びＲ_４は本発明に定義される通りである。
本発明のある形態では、上記の化合物は式（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ３）又は（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ３）で表される構造を有する。

【化13】

【0031】

ただし、前記各Ｒ_ｃ及びＲ_４は本発明に定義される通りである。

【0032】

本発明のある形態では、上記の各Ｒ_ｄは独立的に

【化14】

或いは、１、２又は３個の独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ及びＮＨ_２から選ばれる置換基により任意に置換されたＣ_１－４アルキルであり、他の変数は本発明に定義される通りである。

【0033】

本発明のある形態では、上記の各Ｒ_ｄは独立的に

【化15】

他の変数は本発明に定義される通りである。

【0034】

本発明のある形態では、上記のＲ_４はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はフェニルであり、前記ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びフェニルは１、２又は３個のＲ_ｄにより任意に置換され、Ｒ_ｄ及び他の変数は本発明に定義される通りである。

【0035】

本発明のある形態では、上記のＲ_４は

【化16】

Ｒ_ｄ及び他の変数は本発明に定義される通りである。

【0036】

本発明のある形態では、上記のＲ_４は

【化17】

Ｒ_ｄ及び他の変数は本発明に定義される通りである。

【0037】

本発明のある形態では、上記のＲ_４は

【化18】

他の変数は本発明に定義される通りである。

【0038】

本発明のある形態では、上記のＲ_４は

【化19】

他の変数は本発明に定義される通りである。

【0039】

本発明のある形態では、上記の化合物は式（Ｉ－Ａ４）～（Ｉ－Ａ１５）で表される構造を有する。

【化20】

【化21】

【0040】

ただし、前記各Ｒ_ｃ、Ｒ_１及びＲ_ｄは本発明に定義される通りである。

【0041】

本発明のある形態では、上記の化合物は式（Ｉ－Ｂ４）～（Ｉ－Ｂ６）又は（Ｉ－Ｃ４）～（Ｉ－Ｃ６）で表される構造を有する。

【化22】

【0042】

ただし、前記各Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは本発明に定義される通りである。

【0043】

本発明では、上記の変数を任意に組み合わせた形態もある。

【0044】

本発明はさらに次の式の化合物、その薬学的に許容できる塩又はその異性体を提供する。

【化23】

【化24】

【0045】

もう一方、本発明は、上記の化合物、その薬学的に許容できる塩、又はその異性体のＴＧＦ－β Ｒ１阻害剤薬物の調製における使用を提供する。本発明はさらに上記の化合物、その薬学的に許容できる塩、又はその異性体の固形腫瘍薬物の調製における使用を提供する。

【0046】

さらにもう一方、本発明は治療有効量の上記の化合物、その薬学的に許容できる塩、又はその異性体、及び薬学的に許容できるキャリアを含有する医薬組成物を提供する。

【発明の効果】

【0047】

本発明の化合物は、細胞においてＴＧＦ－βの下流シグナルに対して有意な阻害を示し、同時に、優れた薬物動態、薬力学性質、及び体内薬効を有する。

【0048】

本発明の化合物は優れた体外ｐＳｍａｄ阻害活性を有する。同時に、本発明の化合物は優れた薬物動態特性を示し、マウスの薬物動態の体内実験でも連続投与による体内薬効試験でも、いずれも極めて良いシステム曝露量を示し、本発明の化合物が臨床的によく吸収されてより高い曝露量に達し、さらに標的占有率と阻害率を向上させ、さらに薬効を保証することができることを示唆する。マウスのＣＴ２６モデルでは、本発明の化合物は予想外に極めて良い腫瘍成長の阻害率を示し、臨床的に本発明の化合物は優れた薬効を有することを示唆する。さらに、本発明の化合物は非常に高い腫瘍組織薬物濃度を示し、本発明の化合物がより良い組織分布を有し、固形腫瘍の治療においてより有利であることを示唆する。

【発明を実施するための形態】

【0049】

［定義と説明］
特に明記しない限り、本明細書で用いられる下記の用語と略語は以下の意味を有する。ある特定な用語又は略語は特に定義されていない場合、不確定又は不明白であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れるとき、対応する商品又はその活性成分を指すことを意味する。

【0050】

ここで使用される用語「薬学的に許容できる」は、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形について、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトと動物の組織との接触使用に適用でき、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又はその他の問題或いは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に相応しい。

【0051】

用語「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物の塩であり、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と相対的に無毒の酸又は塩基から調製される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を有する場合、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒において十分な量の塩基をこのような化合物と接触させる方法により塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、又はマグネシウム塩若しくは類似する塩を含む。本発明の化合物が相対的にアルカリ性の官能基を有する場合、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒において十分な量の酸をこのような化合物と接触させる方法により酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩の実例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸塩；及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸等のような酸を含む有機酸塩；及びアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸等のような有機酸の塩を含む。本発明のいくつかの特定な化合物は、アルカリ性と酸性の官能基を有するため、塩基又は酸付加塩のいずれにも転化できる。

【0052】

本発明の薬学的に許容できる塩は、酸基又は塩基を有する親化合物から、従来の化学的方法により合成できる。一般的に、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又はそれらの混合物において、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって調製される。

【0053】

本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体の形態が存在し得る。本発明は、すべてのこのような化合物は、シスとトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物、ならびにエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物を含み、これらの混合物のすべては本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に別の不斉炭素原子が含まれてもよい。これらのすべての異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。

【0054】

特に明記しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像関係である立体異性体を指す。

【0055】

特に明記しない限り、用語「シス‐トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環形成炭素原子単結合のために自由に回転できないことによって引き起こされる。

【0056】

特に明記しない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子が２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子間は非鏡像関係である立体異性体を指す。

【0057】

特に明記しない限り、「（＋）」は右旋、「（－）」は左旋、「（±）」はラセミを意味する。

【0058】

特に明記しない限り、

【化25】

【0059】

特に明記しない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子に２つの異なる置換基が結合されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における一対の孤立電子対はそれに連結されている１つの置換基と見なされる）、この化合物において二重結合における原子とその置換基の間を

【化26】

で連結すれば、この化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種の異性体の混合物を表す。例えば、次の式（Ａ）は、化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体として、または式（Ａ－１）及び式（Ａ－２）の２つの異性体の混合物として存在することを表す。次の式（Ｂ）は、該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体として、または式（Ｂ－１）及び式（Ｂ－２）の２つの異性体の混合物として存在することを表す。次の式（Ｃ）は、この化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体として、または式（Ｃ－１）及び式（Ｃ－２）の２つの異性体の混合物として存在することを表す。

【化27】

【0060】

特に明記しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、室温で、異なる官能基異性体が動的平衡にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば溶液中で）、互変異性体の化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ））はプロトン移動による相互変換、例えば、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合形成電子の再結合による相互変換を含む。その中で、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの２つの互変異性体の間の互変である。

【0061】

特に明記しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

【0062】

特に明記しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0063】

キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術によって、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１つのエナンチオマーを得たい場合、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを提供する、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化作用により調製できる。あるいは、分子がアルカリ性官能基（例えば、アミノ）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の方法によりジアステレオマーの分離を行い、そして純粋なエナンチオマーを回収する。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用し、化学的誘導体化法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからアミノギ酸塩を生成する）クロマトグラフィーにより行われる。

【0064】

本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ又は複数の原子上に不自然な比率の原子同位体を含んでもよい。例えば、放射性同位体、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、又はＣ－１４（^１４Ｃ）で、化合物を標識できる。また、例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成でき、重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強く、未重水素化薬物に比べて、重水素化薬物は、毒性と副作用が減少し、薬物安定性が向上し、治療効果が増強し、薬物の生物学的半減期が延長するなどの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体からなる変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

【0065】

薬物又は薬理活性物質について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるが予期効果を達成できる薬物又は薬剤の十分な用量を意味する。本発明における経口剤形について、組成物中の１つの活性物質の「有効量」とは、この組成物中の別の活性物質と併用される場合、予期効果を達成するために必要な用量を意味する。有効量の決定は人によって異なり、受容体の年齢および一般状況に依存し、具体的な活性物質にも依存するが、それぞれの場合の適切な有効量は当業者が常例的な試験によって決定できる。

【0066】

「任意に」又は「してもよく」とは、後述する事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、且つこの説明は、前記事象又は状況が発生する場合と前記事象又は状況が発生しない場合を含む。

【0067】

用語「置換される」とは、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されることを意味し、特定の原子の原子価が正常であり、置換された化合物が安定である限り、重水素と水素の変体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。用語「任意に置換される」とは、置換されても、置換されなくてもよく、特に指定しない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現できる上で任意であってもよい。

【0068】

いずれの変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、それぞれの場合の定義は独立である。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲにより置換される場合、前記基は多くとも２つのＲにより置換されてもよく、且つそれぞれの場合のＲは独立な選択肢がある。さらに、置換基及び／又はその変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0069】

連結基の数が０である場合、例えば－（ＣＲＲ）_０－、この連結基が単結合であることを表す。

【0070】

１つの変数が単結合である場合、それに連結する２つの基が直接接続されていることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。

【0071】

置換基が空である場合、この置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸにおいてＸが空である場合、この構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基におけるどの原子を介して置換された基に連結しているかを示さない場合、この置換基は任意の原子を介して結合でき、例えば、ピリジルは置換基としてピリジン環のいずれか１つの炭素原子を介して置換された基に連結できる。

【0072】

列挙された連結基について連結基方向が示されていない場合、その連結基方向は任意であり、

【化28】

前記連結基、置換基及び／又はその変体の組み合わせでは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみに許容される。

【0073】

特に指定しない限り、ある基が１つ又は複数の連結可能なサイトを有する場合、この基の任意の１つ又は複数のサイトは化学結合によって他の基と連結できる。前記サイトと他の基を連結する化学結合は、

【化29】

例えば、－ＯＣＨ_３における直線実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基と連結していることを表す。

【化30】

【0074】

特に指定しない限り、環上の原子数は通常環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が環状に配置された「環」を指す。

【0075】

特に指定しない限り、用語「５～６員環」は、５～６個の環原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表す。前記環は、単環だけではなく、スピロ環、縮合環及び架橋環等の二環系も含む。特に指定しない限り、この環は、１、２又は３個の独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を含んでもよい。前記５～６員環は、５員、６員環等を含む。「５～６員環」は、例えばフェニル、ピリジル及びピペリジニル等を含む。一方、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニル等を含むが、フェニルを含まない。用語「環」はさらに少なくとも１つの環を有する環系を含み、各「環」はそれぞれ独立的に上記の定義を満たす。

【0076】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の１から６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルは、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキル等を含み、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチル）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。

【0077】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_１－４アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の１から４個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルは、Ｃ_１－２、Ｃ_１－３及びＣ_２－３アルキル等を含み、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルとイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）等を含むが、これらに限定されない。

【0078】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の１から３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルはＣ_１－２及びＣ_２－３アルキル等を含み、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等を含むが、これらに限定されない。

【0079】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_１－６アルコキシ」は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する１から６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－６アルコキシは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシ等を含む。Ｃ_１－６アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシ）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。

【0080】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_１－４アルコキシ」は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する１から４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－４アルコキシは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－４、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシ等を含む。Ｃ_１－６アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。

【0081】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する１から３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシ等を含む。Ｃ_１－３アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等を含むが、これらに限定されない。

【0082】

特に指定しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」自身又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。

【0083】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_３－６シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環及び二環系であり、前記Ｃ_３－６シクロアルキルは、Ｃ_３－５、Ｃ_４－５及びＣ_５～６シクロアルキル等を含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－６シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。

【0084】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_５～６シクロアルキル」は、５から６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環及び二環系であり、前記Ｃ_５～６シクロアルキルはＣ_５及びＣ_６シクロアルキル等を含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_５～６シクロアルキルの実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。

【0085】

特に指定しない限り、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」自身又は他の用語と一緒に、それぞれ５から６個の環原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は第四級アンモニウム化されてもよく、窒素と硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。単環及び二環系を含み、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環であってもよい。さらに、該「５～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の他の部分の連結位置を占めてもよい。前記５～６員ヘテロシクロアルキルは、５員と６員ヘテロシクロアルキルを含む。５～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニル等を含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニル等を含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニル等を含む）、ジオキサニル、ジチアジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニル等を含むが、これらに限定されない。

【0086】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_６－１２芳香族環」及び「Ｃ_６－１２アリール」は交換して使用でき、用語「Ｃ_６－１２芳香族環」又は「Ｃ_６－１２アリール」は、６から１２個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、縮合二環又は縮合三環系であってもよく、それぞれの環はいずれも芳香族性である。一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ_６－１２アリールはＣ_６－１０、Ｃ_６－９、Ｃ_６－８、Ｃ_１２、Ｃ_１０及びＣ_６アリール等を含む。Ｃ_６－１２アリールの実例はフェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチル等を含む）を含むが、これらに限定されない。

【0087】

特に指定しない限り、用語「Ｃ_６－１０アリール環」及び「Ｃ_６－１０アリール」は交換して使用でき、用語「Ｃ_６－１０アリール環」又は「Ｃ_６－１０アリール」は、６から１０個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、縮合二環又は縮合三環系であってもよく、各環はいずれも芳香族性である。一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ_６－１０アリールは、Ｃ_６－９、Ｃ_９、Ｃ_１０及びＣ_６アリール等を含む。Ｃ_６－１０アリールの実例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチル等を含む）を含むが、これらに限定されない。

【0088】

特に指定しない限り、用語「５～６員ヘテロ芳環」と「５～６員ヘテロアリール」は交換して使用でき、用語「５～６員ヘテロアリール」は、５から６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環基であり、その１、２、３又は４個の環原子は独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。窒素原子は第四級アンモニウム化されてもよく、窒素と硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールはヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に連結できる。前記５～６員ヘテロアリールは５員と６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル等）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリル等）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フラニル（２－フラニル及び３－フラニル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）を含むが、これらに限定されない。

【0089】

特に指定しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれかの具体的な状況を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍにおける任意の範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員からｎ＋ｍ員は環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍにおける任意の範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

【0090】

用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、別の官能基又は原子により置換できる官能基又は原子である。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸塩；塩素、臭素、ヨウ素；スルホン酸塩基、例えば、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等；アシルオキシ、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等を含む。

【0091】

用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ窒素位での副反応の防止に適した保護基である。代表的なアミノ保護基は、ホルミル；アシル、例えば、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）；アルコキシカルボニル、例えばｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；アリールメトキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）と９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アリールメチル、例えばベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル；シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）とｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシの副反応の防止に適した保護基である。代表的なヒドロキシ保護基は、アルキル、例えば、メチル、エチルとｔ－ブチル；アシル、例えば、アルカノイル（例えば、アセチル）；アリールメチル、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）とジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）；シリル、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）とｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等を含むが、これらに限定されない。

【0092】

本発明の化合物は、以下に列挙される具体的な実施方法、それらと他の化学合成方法の組み合わせからなる実施方法、及び当業者に周知の均等な方法を含む当業者に周知の様々な合成方法により調製でき、好ましい実施方法は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0093】

本発明で使用される溶媒は市販のものであってもよい。

【0094】

本発明では以下の略語を使用する。ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニルを表す。

【0095】

本発明の化合物は、本分野の常例的な命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は供給業者のカタログ名を使用する。

【0096】

以下、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明に不利な制限を課すことを意図するものではない。本明細書は、本発明を詳しく説明し、具体的な実施例方法も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施方法に対して様々な変更や完全を行うことができることは自明である。

【0097】

【化31】

【0098】

ステップＡ：化合物１－１（４．７ｇ、３８．４７ｍｍｏｌ、１当量）と１－２（５．２６ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ、１．０５当量）を４０ｍＬ酢酸に溶解し、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、混合液を真空で濃縮させて溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調整した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0099】

ステップＢ：１－３（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量）と１－４（７６８．７０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０ｍＬＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１２０℃で６時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１－５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0100】

ステップＣ：１－５（０．７７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）、１－６（３３３．８１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９６．３１μＬ、１．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１４８．６３ｍｇ、２５６．８８μｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（５７．６７ｍｇ、２５６．８８μｍｏｌ、０．１当量）を１０ｍＬジオキサンに溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物１－７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0101】

ステップＤ：水酸化ナトリウム（１４０．５２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍＬ水に溶解し、２０ｍＬメタノールを加え、さらに化合物１－７（１．３４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）とジメチルスルホキシド（４１１．７２ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、４１１．７２μＬ、１．５当量）を加えた。過酸化水素（５９７．４０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、５０６．２７μＬ、濃度３０％、１．５当量）を０．５ｍＬ水に溶解し、そして一滴ずつ前記反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８－２．２４（ｍ，３Ｈ）。

【0102】

【化32】

【0103】

ステップＡ：化合物２－１（１９ｇ、１４８．９４ｍｍｏｌ、１６．２４ｍＬ、１当量）をヒドラジン水和物（５９．２６ｇ、１．１６モル，５７．５３ｍＬ、純度９８％、７．７９当量）に溶解し、窒素雰囲気で１２０℃で３０時間反応させた。反応液をマイナス１０℃に冷却し、大量の白い固体が析出し、濾過し、濾滓を集め、真空で乾燥して化合物２－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0104】

ステップＢ：２－３（１５．２６ｇ、１８１．４８ｍｍｏｌ、１５．１１ｍＬ、１．５当量）を１００ｍＬメタノールに溶解し、０℃で一滴ずつ２－２（１４．９ｇ、１２０．９９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で４時間反応させた。２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物２－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0105】

ステップＣ：化合物２－４（１３．６ｇ、６５．６３ｍｍｏｌ、１当量）を１３６ｍＬメタノールに溶解し、トリエチルアミン（３．３２ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ、０．５当量）を加え、７０℃で８時間反応させた。真空で濃縮して溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物２－５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0106】

ステップＤ：２－５（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）と１－４（８２５．９１ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０ｍＬＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、そして、炭酸カリウム（２．３７ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、３当量）を反応液に加え、１２０℃で１２時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物２－６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0107】

ステップＥ：２－６（４１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、１－６（１８７．６４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、９６．３１μＬ、１．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（８３．５５ｍｇ、１４４．３９μｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３当量）と酢酸パラジウム（３２．４２ｍｇ、１４４．３９μｍｏｌ、０．１当量）を５ｍＬ１，４－ジオキサンに溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加えて粗製品を溶解し、１ｇメルカプトシリカゲルを加え、２５℃で１時間攪拌した。濾過し、ろ液を真空で濃縮して化合物２－７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0108】

ステップＦ：水酸化ナトリウム（７７．３１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）を０．９ｍＬ水に溶解し、８ｍＬエタノールを加え、さらに化合物２－７（７１２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）とジメチルスルホキシド（２２６．５１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２２６．５１μＬ、１．５当量）を加えた。過酸化水素（３２８．６６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、７８．５３μＬ、濃度３０％、１．５当量）を０．３ｍＬ水に溶解し、一滴ずつ前記反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0109】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５０－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

【0110】

【化33】

【0111】

ステップＡ：化合物２－２（３ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１当量）と３－１（４．１５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、３．９１ｍＬ、１当量）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物３－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0112】

ステップＢ：化合物３－２（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１当量）と１－４（８６０．５４ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、窒素雰囲気のままで１２０℃で１６時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物３－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0113】

ステップＣ：化合物３－３（０．２８ｇ、８２１．５８μｍｏｌ、１当量）、１－６（９７．０６ｍｇ、８２１．５８μｍｏｌ、１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（４７．５４ｍｇ、８２．１６μｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（８０３．０６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３当量）と酢酸パラジウム（１８．４５ｍｇ、８２．１６μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物３－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0114】

ステップＤ：化合物３－４（０．１３ｇ、３０７．７１μｍｏｌ、１当量）、ジメチルスルホキシド（４８．０８ｍｇ、６１５．４１μｍｏｌ、４８．０８μＬ、２当量）と水酸化ナトリウム（６．１５ｍｇ、１５３．８５μｍｏｌ、０．５当量）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、一滴ずつ過酸化水素（５２．３３ｍｇ、４６１．５６μｍｏｌ、４４．３５μＬ、３０％純度、１．５当量）を加え、２５℃で２時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0115】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６８－１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３５－２．４１（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．７０（ｍ，３ Ｈ）６．２６－６．３２（ｍ，１Ｈ）６．４６－６．５３（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２２－７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３３－７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．７２－７．８７（ｍ，３Ｈ）８．００－８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０６－８．１２（ｍ，１Ｈ）９．１１－９．１６（ｍ，１Ｈ）。

【0116】

【化34】

【0117】

ステップＡ：化合物２－２（１０ｇ、８１．２０ｍｍｏｌ、１当量）とプロピオニル酢酸エチル（１２．２９ｇ、８５．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間反応させた。真空で溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物４－１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0118】

ステップＢ：４－１（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１当量）と１－４（７１１．９１ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に溶解し、炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１２０℃で６時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物４－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0119】

ステップＣ：４－２（１．０９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）、１－６（４５０．００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、９６．３１μＬ、１．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（２００．３７ｍｇ、３４６．２９μｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（３．３８ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（７７．７４ｍｇ、３４６．２９μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解し、１ｇメルカプトシリカゲルを加え、２５℃で１時間攪拌した。濾過し、ろ液を濃縮して化合物４－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0120】

ステップＤ：水酸化ナトリウム（１８１．６１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）を水（２ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、化合物４－３（１．８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）とジメチルスルホキシド（５３２．１１ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、５３２．１１μＬ、１．５当量）を加えた。過酸化水素（７７２．０９ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、６５４．３１μＬ、濃度３０％、１．５当量）を水（０．６ｍＬ）に溶解し、一滴ずつ前記反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。亜硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加えてクエンチし、水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0121】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８－７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0122】

【化35】

【0123】

ステップＡ：アセチル酢酸エチル（３．３３ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ、１．０５当量）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、化合物２－２（３ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、８０℃で８時間反応させた。２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調整し、０～５℃に冷却し、１５分間攪拌した。濾過し、濾滓を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥して化合物５－１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0124】

ステップＢ：化合物５－１（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）と化合物１－４（８３４．２０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１９ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１２０℃で８時間反応させた。２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物５－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0125】

ステップＣ：化合物５－２（２００ｍｇ、６６５．０２μｍｏｌ、１当量）、化合物３－１（１５４．８１ｍｇ、９９７．５３μｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０．９０ｍｇ、６６．５０μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（７６．９６ｍｇ、１３３．００μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（６５０．０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３当量）を順にジオキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素を３回置換した後に１００℃に加熱して１２時間攪拌した。システム温度を２５℃に下げ、メルカプトシリカゲル（１ｇ）を加えて１５分間攪拌し、濾過し、ろ液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．４Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0126】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）。

【0127】

【化36】

【0128】

ステップＡ：化合物５－２（３．０９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１－６（１．８２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９４０．２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１．１９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（１０．０４ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ、３当量）を１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気で１００℃で８時間反応させた。２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でろ液のｐＨを４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。さらに水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で水相のｐＨを９に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物６－１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0129】

ステップＢ：水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，９．９４ｍＬ、１当量）をエタノール（４０ｍＬ）に加え、化合物６－１（３．８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）とジメチルスルホキシド（１．５５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、２当量）を加えた。過酸化水素（２．２５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、純度：３０％、２当量）を水（２ｍＬ）に溶解し、２５～３５℃で徐々に反応液に滴下し、滴下終了してから２５℃で８時間反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、真空でエタノールを除去した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0130】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３－７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

【0131】

【化37】

【0132】

化合物５－２（２００ｍｇ、６６５．０２μｍｏｌ、１当量）、化合物７－１（１３８．８５ｍｇ、９９７．５３μｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０．９０ｍｇ、６６．５０μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（７６．９６ｍｇ、１３３．００μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（６５０．０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３当量）を順に１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気で１００℃で８時間反応させた。２５℃に冷却し、メルカプトシリカゲル（０．１ｇ）を加え、１５分間攪拌し、濾過し、ろ液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４に調整し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で水相のｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0133】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0134】

【化38】

【0135】

化合物５－２（０．１５ｇ、４９８．７７μｍｏｌ、１当量）、８－１（５６．９２ｍｇ、５９８．５２μｍｏｌ、１．２当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（２８．８６ｍｇ、４９．８８μｍｏｌ、０．１当量）、酢酸パラジウム（１１．２０ｍｇ、４９．８８μｍｏｌ、０．１当量）と炭酸セシウム（４８７．５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気で１００℃で１６時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0136】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．１０－９．９８（ｍ，１Ｈ）、９．０７－８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．２４－８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４－６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１８（ｍ，３Ｈ）。

【0137】

【化39】

【0138】

化合物５－２（１５０ｍｇ、４９８．７７μｍｏｌ、１当量）、化合物９－１（９１．０９ｍｇ、５９８．５２μｍｏｌ、１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５．６７ｍｇ、４９．８８μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（５７．７２ｍｇ、９９．７５μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（４８７．５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を順に１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、窒素雰囲気で１００℃で８時間反応させた。２５℃に冷却し、メルカプトシリカゲル（０．１ｇ）を加えて１５分間攪拌し、濾過し、ろ液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２０－８．１６（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。

【0140】

【化40】

【0141】

５－２（２００ｍｇ、６６５．０２μｍｏｌ、１当量）、１０－１（１０９．９２ｍｇ、８６４．５３μｍｏｌ、１．３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０．９０ｍｇ、６６．５０μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（７６．９６ｍｇ、１３３．００μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（６５０．０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３当量）を４ｍＬジオキサンに溶解し、窒素雰囲気で１００℃で５時間反応させた。冷却し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸条件）精製により化合物１０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0142】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。

【0143】

【化41】

【0144】

ステップＡ：化合物１１－１（１．１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ウェットパラジウム炭素（４００ｍｇ、１０％）を加え、水素で置換し、水素雰囲気で２５℃で２時間反応させた。濾過し、濃縮して化合物１１－２が得られた。

【0145】

ステップＢ：化合物５－２（３００ｍｇ、９９７．５３μｍｏｌ、１当量）、１１－２（１７０．３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１１５．４４ｍｇ、１９９．５１μｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（９７５．０４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３当量）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１．３５ｍｇ、９９．７５μｍｏｌ、０．１当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気で１００℃で５時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（アルカリ性条件）精製により化合物１１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0146】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１－６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．１８－６．１３（ｍ，２Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）。

【0147】

【化42】

【0148】

ステップＡ：化合物１２－１（１０ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ、８．２６ｍＬ、１当量）のヒドラジン水和物（３５．５８ｇ、６９６．５２ｍｍｏｌ、３４．５４ｍＬ、１０当量）溶液を１２０℃で１２時間反応させ、濃縮して化合物１２－２が得られた。

【0149】

ステップＢ：化合物１２－２（１６ｇ、１１４．９８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（１６０ｍＬ）溶液に化合物アセチル酢酸エチル（１７．９６ｇ、１３７．９８ｍｍｏｌ、１７．４３ｍＬ、１．２当量）を加え、８０℃で１２時間反応させた。冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１２－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0150】

ステップＣ：化合物１２－３（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に１－４（７６９．１６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）と炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、８０℃で１２時間反応させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）精製により化合物１２－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0151】

ステップＤ：化合物１２－４（１００ｍｇ、３１５．７１μｍｏｌ、１当量）と１－６（５５．９５ｍｇ、４７３．５７μｍｏｌ、１．５当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３０８．６０ｍｇ、９４７．１４μｍｏｌ、３当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１８．２７ｍｇ、３１．５７μｍｏｌ、０．１当量）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８．９１ｍｇ、３１．５７μｍｏｌ、０．１当量）を加え、窒素雰囲気で１００℃で１２時間反応させた。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、濾過し、ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を２０ｍＬ１ｍｏｌ／Ｌの塩酸に入れ、分液して得られた水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１２－５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0152】

ステップＥ：化合物１２－５（６０ｍｇ、１５０．６０μｍｏｌ、１当量）のエタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（２３．５３ｍｇ、３０１．１９μｍｏｌ、２３．５３μＬ、２当量）、水酸化ナトリウム（１２．０５ｍｇ、３０１．１９μｍｏｌ、２当量）と過酸化水素（３４．１５ｍｇ、３０１．１９μｍｏｌ、２８．９４μＬ、純度３０％、２当量）を加え、２５℃で１２時間反応させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）精製により化合物１２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0153】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１０－８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８７－７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。

【0154】

【化43】

【0155】

ステップＡ：化合物２－２（２ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、１当量）と化合物１３－１（２．５４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、１当量）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。２５℃で０．５時間反応させた。濃縮して化合物１３－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0156】

ステップＢ：化合物１３－２（４ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、１当量）とナトリウムメトキシド（１．６５ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、２当量）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１３－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0157】

ステップＣ：化合物１３－３（１．７４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１当量）と１－４（１．５９ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、窒素雰囲気で１２０℃で１６時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製して化合物１３－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0158】

ステップＤ：化合物１３－４（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）、１－６（４３７．４３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸パラジウム（７５．５７ｍｇ、３３６．６２μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１９４．７７ｍｇ、３３６．６２μｍｏｌ、０．１当量）と炭酸セシウム（３．２９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、３当量）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１３－５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0159】

ステップＥ：化合物１３－５（１．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルスルホキシド（４５９．１０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４５９．１０μＬ、２当量）と水酸化ナトリウム（５８．７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．５当量）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気で過酸化水素（４９９．６６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、４２３．４４μＬ、純度３０％、１．５当量）を一滴ずつ反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物１３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0160】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．１９－９．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．０３－８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８６－７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５３－６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．３７－６．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．６０－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．２２（ｍ，３Ｈ）。

【0161】

【化44】

【0162】

ステップＡ：化合物１４－１（１０ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３．２０ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、２５℃で１０時間反応させた。濃縮して化合物１４－２が得られた。

【0163】

ステップＢ：化合物１４－２（８ｇ、３７．３４ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２５℃で１時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）をバッチに加え、２０℃で２時間反応させた。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１４－３が得られた。

【0164】

ステップＣ：化合物１４－３（７．２ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸メタノール（４ｍｏｌ／Ｌ，４０ｍＬ）を加え、２０℃で４時間反応させた。濃縮して化合物１４－４が得られた。

【0165】

ステップＤ：化合物１４－４（４．１ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１当量，２塩酸塩）とアセチル酢酸エチル（９．１９ｇ、７０．５９ｍｍｏｌ、２当量）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で９０℃で１０時間反応させた。冷却し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸条件）精製により化合物１４－５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0166】

ステップＥ：化合物１４－５（１．１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１当量）と化合物１－４（８７３．４４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、９０℃で１２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１４－６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0167】

ステップＦ：化合物１４－６（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、１－６（１４４．７８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１１８．１９ｍｇ、２０４．２６μｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（９９８．２６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３当量）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８７．０４ｍｇ、２０４．２６μｍｏｌ、０．２当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で１２時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１４－７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0168】

ステップＧ：化合物１４－７（２７０ｍｇ、７１８．１９μｍｏｌ、１当量）、水酸化ナトリウム（７１９．１９μＬ、２ｍｏｌ／Ｌ，２当量）とジメチルスルホキシド（１１２．３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。室温で過酸化水素（１６３．０９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１３８．２１μＬ、純度３０％、２当量）を徐々に反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物１４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0169】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0170】

【化45】

【0171】

ステップＡ：化合物１４－４（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１５－１（９９１．８４ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、９７２．３９μＬ、１．３０当量）を加え、８０℃で８時間反応させた。冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを７に調整し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合溶媒（体積比３：１，３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１５－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0172】

ステップＢ：化合物１５－２（０．８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量）と化合物１－４（５８９．８３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、９０℃で８時間反応させた。冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１５－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0173】

ステップＣ：化合物１５－３（２００ｍｇ、６４９．８３μｍｏｌ、１当量）と化合物１－６（９２．１２ｍｇ、７７９．７９μｍｏｌ、１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５９．５１ｍｇ、６４．９８μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（７５．２０ｍｇ、１２９．９７μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（６３５．１８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３当量）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で１２時間反応させた。冷却し、メルカプトシリカゲル（０．１ｇ）を加えて１５分間攪拌し、濾過し、ろ液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４に調整し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１５－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0174】

ステップＤ：化合物１５－４（２５２ｍｇ、６４７．０７μｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，６４７．０７μＬ、１当量）、ジメチルスルホキシド（１０１．１２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１０１．１２μＬ、２当量）と過酸化水素（１４６．７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１２４．３５μＬ、純度３０％、２当量）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、減圧でエタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物１５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６７（ｍ，５Ｈ）。

【0176】

【化46】

【0177】

ステップＡ：化合物１３－１（１．０２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、９７１．４３μＬ、１．２３当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１４－４（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２５℃で２時間反応させた。ナトリウムメトキシド（１．０６ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ、３．７当量）を加え、７０℃で１時間反応させた。冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを７に調整し、減圧でメタノールを除去し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合溶媒（体積比３：１，３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１６－１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0178】

ステップＢ：化合物１６－１（１．１３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）と化合物１－４（７８５．０８ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、９０℃で８時間反応させた。冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１６－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0179】

ステップＣ：化合物１６－２（２００ｍｇ、６２５．４２μｍｏｌ、１当量）、化合物１－６（８８．６６ｍｇ、７５０．５０μｍｏｌ、１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５７．２７ｍｇ、６２．５４μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（７２．３８ｍｇ、１２５．０８μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（６１１．３２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３当量）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、窒素雰囲気で１００℃で１２時間反応させた。冷却し、メルカプトシリカゲル（０．１ｇ）を加えて１５分間攪拌し、濾過し、ろ液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４に調整し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１６－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0180】

ステップＤ：化合物１６－３（１７７ｍｇ、４４０．８９μｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，４４０．８９μＬ、１当量）、ジメチルスルホキシド（６８．９０ｍｇ、８８１．７８μｍｏｌ、６８．９０μＬ、２当量）と過酸化水素（９９．９８ｍｇ、８８１．７８μｍｏｌ、８４．７３μＬ、純度３０％、２当量）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、減圧でエタノールを除去した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物１６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0181】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３５－２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ）。

【0182】

【化47】

【0183】

ステップＡ：化合物１４－４（５２０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、化合物３－１（７６１．９３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、７１８．８０μＬ、１．６３当量）を加え、２５℃で２時間反応させた。ナトリウムメトキシド（７２４．７４ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、４．８８当量）を加え、７０℃で１時間反応させた。冷却し、真空でメタノールを除去し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを６に調整し、ジクロロメタン／イソプロパノール（体積比３：１，２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１７－１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0184】

ステップＢ：化合物１７－１（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、化合物１－４（２６０．３７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）と炭酸カリウム（７４６．１１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１００℃で８時間反応させた。冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１７－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0185】

ステップＣ：化合物１７－２（２７３ｍｇ、８１７．８３μｍｏｌ、１当量）、化合物１－６（１０７．１６ｍｇ、８９９．６１μｍｏｌ、１．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７４．８９ｍｇ、８１．７８μｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（９４．６４ｍｇ、１６３．５７μｍｏｌ、０．２当量）と炭酸セシウム（７９９．３９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３当量）を順に１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気で１００℃で１２時間反応させた。冷却し、メルカプトシリカゲル（０．１ｇ）を加えて１５分間攪拌し、濾過し、ろ液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で９に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１７－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0186】

ステップＤ：水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，３２４．９２μＬ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）に加え、順に化合物１７－３（１３５ｍｇ、３２４．９２μｍｏｌ、１当量）、ジメチルスルホキシド（５０．７７ｍｇ、６４９．８４μｍｏｌ、５０．７７μＬ、２当量）と過酸化水素（７３．６８ｍｇ、６４９．８４μｍｏｌ、６２．４４μＬ、純度３０％、２当量）を加え、２５℃で２時間反応させた。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、真空でエタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）精製により化合物１７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0187】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．６３（ｍ，６Ｈ）。

【0188】

【化48】

【0189】

ステップＡ：１４－４（３ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、１当量） と１８－１（２．６０ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、８９．５５μＬ、１．０５当量）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で８０℃で１２時間反応させた。冷却し、濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液ｐＨ＝７に調整した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１８－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0190】

ステップＢ：化合物１８－２（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）と１－４（６９４．７６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、４当量）を加え、１００℃で４時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（９０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１８－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0191】

ステップＣ：化合物１８－３（３００ｍｇ、９３８．１３μｍｏｌ、１当量）、１－６（１２１．９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９６．３１μＬ、１．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（５４．２８ｍｇ、９３．８１μｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（９１６．９８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）と酢酸パラジウム（２１．０６ｍｇ、９３．８１μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１８－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0192】

ステップＤ：水酸化ナトリウム（３９．８５ｍｇ、９９６．３６μｍｏｌ、１当量）を０．５ｍＬ水に溶解し、５ｍＬメタノールを加え、さらに化合物１８－４（４００ｍｇ、９９６．３６μｍｏｌ、１当量）とジメチルスルホキシド（１１６．７７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１１６．７７μＬ、１．５当量）を加えた。過酸化水素（１６９．４３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１４３．５９μＬ、３０％純度、１．５当量）を０．１５ｍＬ水に溶解し、そして一滴ずつ前記反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。水（８０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸条件）精製により化合物１８のトリフルオロ酢酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0193】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔｔ，Ｊ＝４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｔｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３－０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0194】

【化49】

【0195】

ステップＡ：１４－４（３ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、１当量、２塩酸塩）と１９－１（２．６４ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ、１．０５当量）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で８０℃で１２時間反応させた。冷却し、濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液ｐＨ＝７に調整した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１９－２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0196】

ステップＤ：化合物１９－２（０．８７２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量） と１－４（６００．０３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、４当量）を加え、１００℃で２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラム分離精製により化合物１９－３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0197】

ステップＥ：化合物１９－３（３００ｍｇ、９３２．２５μｍｏｌ、１当量）、１－６（１２１．１５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９６．３１μＬ、１．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（５３．９４ｍｇ、９３．２３μｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（９１１．２４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３当量）と酢酸パラジウム（２０．９３ｍｇ、９３．２３μｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気で１００℃で３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１９－４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0198】

ステップＦ：水酸化ナトリウム（３９．６６ｍｇ、９９１．３８μｍｏｌ、１当量）を０．５ｍＬ水に溶解し、５ｍＬメタノールを加え、さらに化合物１９－４（０．４ｇ、９９１．３８μｍｏｌ、１当量）とジメチルスルホキシド（１１６．１９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１１６．１９μＬ、１．５当量）を加えた。過酸化水素（１６８．５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１４２．８７μＬ、純度３０％、１．５当量）を０．１５ｍＬ水に溶解し、そして一滴ずつ前記反応液に加え、２５℃で２時間反応させた。水（８０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸条件）精製により化合物１９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔｔ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８４（Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。

【0200】

活性の測定
実験例１：Ｓｍａｄリン酸化阻害活性実験
実験の材料：
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ－ＴＧＦβ細胞とＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ試薬はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社から購入し、ＴＧＦβはＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。

【0201】

実験の方法：
測定化合物をマイクロピペットで８回目の濃度まで５倍希釈し、つまり、１ｍｍｏｌ／Ｌから１２．８ｎｍｏｌ／Ｌに希釈し、ジメチルスルホキシドの最終濃度を１００％とし、ダブルマルチウェル実験を行った。マイクロプレートに２μＬ各濃度勾配の阻害剤、１８μＬＴＧＦβ（２０ｎｇ／ｍＬ）、１８０μＬの細胞懸濁液（１４００００細胞／ｍＬ）を加え、この時点で、化合物の最終濃度勾配は１０μｍｏｌ／Ｌから０．１３ｎｍｏｌ／Ｌに希釈された。細胞プレートを３７℃にし、５％のＣＯ_２インキュベーターに２４時間続けて培養した。反応終了後、各ウェルから４０μＬ細胞培養上清を新しい透明マイクロプレートに取り出し、各ウェルに１６０μＬＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ試薬を加え、３７℃で６０分間続けて反応し、反応終了後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルマイクロプレートアッセイシステムで６３０ｎｍの吸収光を読み取った。

【0202】

データの分析：
元のデータを阻害率に換算し、ＩＣ_５０の値は４パラメータによるカーブフィッティングによって取得できる。表１は、本発明の化合物のＳｍａｄリン酸化に対する阻害活性を示す。

【0203】

実験の結果：表１に示される。

【表1】

【0204】

結論：本発明の化合物は、優れたｐＳｍａｄ阻害活性を有する。本発明の化合物がＴＧＦ－β／ＳＭＡＤシグナル経路を阻害する作用があることが証明された。

【0205】

実験例２：カセットドージングによる生体内薬物動態学研究
実験の目的：
本実験の目的は、化合物の単回静脈注射と胃内投与後の薬物動態学的挙動を評価し、胃内投与後の生物学的利用率を考察することである。

【0206】

実験の操作：
７～１０週齢のＣＤ－１オスマウスを選び、静脈と経口投与の用量はそれぞれ１ｍｇ／ｋｇと１．５ｍｇ／ｋｇであった。マウスは投与前に少なくとも１２時間断食し、投与後４時間に摂食を再開し、全試験期間中は自由に飲水できる。
実験当日に静脈組動物は尾静脈を通して対応する化合物を単回注射し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであった。経口組は対応する化合物を単回胃内投与し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであった。投与前に動物の体重を測り、体重に基づいて投与体積を計算した。サンプリング時間：注射組は０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間であり、胃内投与組は０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間であった。各時点で伏在静脈から約３０μＬの全血を採取し、濃度測定を行うための高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に用いられる血漿を調製した。最後の時点のＰＫサンプルを採取した後、すべての動物をＣＯ_２麻酔で安楽死させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルで血漿濃度を処理し、線形対数台形法で薬物動態パラメータを計算した。

【0207】

実験の結果：ＰＫ性質の評価結果は表２に示される。

【0208】

実験の結論：
本発明の化合物は文献で報告された化合物Ａに比べて、半減期がより長く、組織分布がより広く、且つ生物学的利用率が顕著に向上した。化合物Ａよりも明らかに優れた薬物動態特性を有する。

【表2】

【0209】

実験例３：マウス結腸癌ＣＴ－２６細胞ＢＡＬＢ／ｃマウス皮下同種移植腫瘍モデルの体内抗腫瘍効果の研究
実験の目的：
本研究の主な目的は、ＣＴ２６マウス同種移植腫瘍モデルに対して測定化合物の抗腫瘍効果を研究することである。

【0210】

実験の操作：
細胞培養：マウス結腸癌ＣＴ－２６細胞を体外で単層培養し、培養条件は、ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％牛胎児血清を加え、３７℃で５％二酸化炭素のインキュベーターで培養した。週２回トリプシン－エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で常例的な消化処理と継代を行った。細胞の飽和度が８０％～９０％で、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種した。
動物：ＢＡＬＢ／ｃマウス、雌、６～８週齢。
腫瘍接種：３×１０^５個のＣＴ２６細胞を含むＤＰＢＳ細胞懸濁液０．１ｍＬを各マウスの右側鼡径部に皮下接種し、接種当日に投与を開始した。
実験の指標：実験の指標は、腫瘍の成長が阻害、遅延、又は治癒したかどうかを考察することである。週２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ^２であり、ＬとＷはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

【0211】

実験の結果：化合物の腫瘍阻害効果は表３に示される。

【0212】

実験の結論：本発明の化合物は、マウス結腸癌ＣＴ－２６細胞ＢＡＬＢ／ｃマウス皮下同種移植腫瘍モデルにおいて明らかな体内抗腫瘍効果を有する。同じ用量（５０ｍｇ／ｋｇ、一日二回）で、化合物Ａよりも明らかに優れた腫瘍阻害効果を示す。

【表3】

【0213】

実験例４：体内薬物動態の研究
実験の目的：
本実験の目的は、化合物の単回静脈注射と胃内投与後の薬物動態学的挙動を評価し、胃内投与後の生物学的利用率を考察することである。

【0214】

実験の操作：
７～１０週齢のＣＤ－１オスマウスを選び、静脈と経口投与の用量はそれぞれ１ｍｇ／ｋｇと２．５ｍｇ／ｋｇであった。マウスは投与前に少なくとも１２時間断食し、投与後４時間に摂食を再開し、全試験期間中は自由に飲水できる。

【0215】

実験当日に静脈組動物は尾静脈を通して対応する化合物を単回注射し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、経口組動物は対応する化合物を単回胃内投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。投与前に動物の体重を測り、体重に基づいて投与体積を計算した。サンプリング時間：注射組は０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間であり、胃内投与組は０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間であった。各時点で伏在静脈から約３０μＬの全血を採取し、濃度測定を行うための高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に用いられる血漿を調製した。最後の時点のＰＫサンプルを採取した後、すべての動物をＣＯ_２麻酔で安楽死させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルで血漿濃度を処理し、線形対数台形法で薬物動態パラメータを計算した。

【0216】

実験の結果：ＰＫ性質の評価結果は表４に示される。

【0217】

実験の結論：
本発明の化合物は文献で報告された化合物Ａに比べて、半減期がより長く、且つ生物学的利用率が顕著に向上した。化合物Ａよりも明らかに優れた薬物動態特性を有する。

【表4】