特許 7333824 凝固検査デバイス、システムおよび使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-17

(45)【発行日】2023-08-25

(54)【発明の名称】凝固検査デバイス、システムおよび使用方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/86 20060101AFI20230818BHJP

   G01N 35/08 20060101ALI20230818BHJP

   G01N 37/00 20060101ALI20230818BHJP

【ＦＩ】

G01N33/86

G01N35/08 A

G01N37/00 101

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2021555887

(86)(22)【出願日】2019-03-15

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-25

(86)【国際出願番号】 US2019022558

(87)【国際公開番号】W WO2020190266

(87)【国際公開日】2020-09-24

【審査請求日】2022-03-15

(73)【特許権者】

【識別番号】521424530

【氏名又は名称】コアギュレイション・サイエンシーズ・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドスタイン，シェルドン

(72)【発明者】

【氏名】カガン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ローダー，ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】コスマン，マウリー・ディー

【審査官】三木 隆

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５２０８２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５２７３６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１８／０３０６７７４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５２５７８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０３－１１５８６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－１８１３２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００３－５０５６７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１５－２００６１２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／８６

Ｇ０１Ｎ ３５／０８

Ｇ０１Ｎ ３７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

全血検体を含むカートリッジであって、該カートリッジは複数の検査チャンバと各検査チャンバ内の金属球体とを含む、前記カートリッジと、
前記カートリッジを受け入れるように構成されたデバイスと
を含むシステムであって、前記デバイスは、
各センサが前記検査チャンバのうちの１つに隣接して配置された複数のセンサと、
各検査チャンバ内で金属球体を移動させる力が加わるように前記カートリッジを振動させるように構成されたアクチュエータと、
コントローラと
を含み、前記コントローラは、
前記検査チャンバのそれぞれに前記全血検体の一部を移動するように真空源を作動させ、
前記アクチュエータを作動させて前記カートリッジを振動させ、
前記カートリッジが振動している間に前記センサのそれぞれから信号を受信し、
前記金属球体が前記検査チャンバ内を移動しているか否かを判定し、
各検査チャンバ内の前記全血検体が凝血障害を示しているか否かを判定し、
各検査チャンバの前記全血中に凝血障害が存在するか否かを示す標識をディスプレイ上に出力する
ように構成された、システム。

【請求項2】

請求項１に記載のシステムであって、各センサは磁石とホール効果センサとを含む、システム。

【請求項3】

請求項２に記載のシステムであって、前記磁石は当該磁石に関連付けられた検査チャンバの近傍に磁界を生じさせ、前記検査チャンバ内の前記金属球体は前記磁界に乱れを生じさせ、前記センサは、前記乱れを検出し、前記球体が前記検査チャンバ内で移動しているか否かを判定するように前記コントローラに信号を送信する、システム。

【請求項4】

請求項１に記載のシステムであって、前記真空源に選択的に結合された、前記カートリッジにおける複数の真空ポートをさらに含み、前記真空ポートのそれぞれに沿った複数の疎水性フィルタをさらに含む、システム。

【請求項5】

請求項４に記載のシステムであって、前記カートリッジは、１つの試薬チャンバが前記検査チャンバのうちの１つに関連付けられた複数の試薬チャンバを含み、前記疎水性フィルタは前記試薬チャンバのそれぞれが満たされると血液の流れを停止させるように構成された、システム。

【請求項6】

請求項５に記載のシステムであって、前記デバイスは、前記カートリッジと前記全血検体とに熱エネルギーを加えるように構成された加熱素子をさらに含む、システム。

【請求項7】

請求項６に記載のシステムであって、前記加熱素子は、前記全血検体を摂氏３４度と摂氏３７度の間の温度に加熱する、システム。

【請求項8】

請求項６に記載のシステムであって、前記加熱素子は、前記全血検体を摂氏３０度と摂氏３３度の間の温度に加熱する、システム。

【請求項9】

請求項７に記載のシステムであって、前記全血検体は、前記試薬チャンバのそれぞれの中で試薬と混合され、１分から１０分の間、インキュベートされる、システム。

【請求項10】

請求項９に記載のシステムであって、前記試薬チャンバのそれぞれの中の前記試薬は、隣接する試薬チャンバから離隔されている、システム。

【請求項11】

請求項１に記載のシステムであって、前記コントローラは、前記検査チャンバのそれぞれにおける血餅形成までの時間の長さを判定するようにさらに構成された、システム。

【請求項12】

請求項１１に記載のシステムであって、前記時間の長さは、前記検査チャンバのうちの１つに関連付けられた前記センサにより前記金属球体の移動が検出されている時間の長さに基づき判定される、システム。

【請求項13】

請求項１に記載のシステムであって、各検査チャンバは前記センサのうちの２つを含む、システム。

【請求項14】

請求項１３に記載のシステムであって、前記コントローラは、血餅形成を判定するようにさらに構成された、システム。

【請求項15】

請求項１４に記載のシステムであって、
前記コントローラは、前記カートリッジの前記振動の各サイクルにおいて、前記２つのセンサからの信号にピークが存在しないかを検出するように構成され、
前記２つのセンサからの信号にピークが存在しないことは、血餅形成により前記金属球体が前記検査チャンバ内での移動を停止したことを示す、
システム。

【請求項16】

請求項１４に記載のシステムであって、前記コントローラは、血餅強度を判定するようにさらに構成された、システム。

【請求項17】

請求項１６に記載のシステムであって、
各検査チャンバが含む前記２つのセンサは、前記金属球体の移動経路に沿って配置され、各々が磁石とホール効果センサとを含み、
ある検査チャンバにおける前記血餅形成後に当該ある検査チャンバに含まれる前記２つのセンサのいずれも信号を発生しない場合に、当該ある検査チャンバにおける高強度の血餅が判定される、
システム。

【請求項18】

請求項１６に記載のシステムであって、
各検査チャンバが含む前記２つのセンサは、前記金属球体の移動経路に沿って配置され、各々が磁石とホール効果センサとを含み、
ある検査チャンバが含む前記２つのセンサの一方からの信号のみが前記金属球体の移動を示し続ける場合に、低強度の血餅により、当該ある検査チャンバ内での前記金属球体の移動範囲が限定されていると判定される、システム。

【請求項19】

請求項５に記載のシステムであって、前記カートリッジは１８個の検査チャンバを含む、システム。

【請求項20】

請求項１９に記載のシステムであって、前記１８個の検査チャンバのそれぞれは、前記試薬チャンバのうちの１つに関連付けられ、前記１８個の検査チャンバのそれぞれが、関連付けられた前記試薬チャンバから全血－試薬複合体を受け取る、システム。

【請求項21】

請求項１に記載のシステムであって、各検査チャンバ内の前記金属球体は、各検査チャンバ内の前記全血検体の粘度に比例する信号を発生するように、各検査チャンバに関連付けられた前記センサの上を通過する、システム。

【請求項22】

請求項１に記載のシステムであって、前記コントローラは、前記凝血障害の結果に基づいて診断を判定するようにさらに構成された、システム。

【請求項23】

請求項２２に記載のシステムであって、前記コントローラは、前記診断を前記ディスプレイ上に出力するようにさらに構成された、システム。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

[0001]ポイントオブケア（ＰＯＣ）ベースと検査室ベースの両方のほとんどの既存の凝固検査は、出血異常を診断するが、出血の根本原因に関しては不十分な情報しか提供しない。出血患者の現行の管理には、しばしば「大量輸血プロトコル」（ＭＴＰ）の使用が含まれる。このプロトコルによる方針は、画一的手法を使用し、患者個人個人における凝血障害の根本原因を考慮せずに、すべての患者を管理する。因子レベルの臨床検査または粘弾性検査は、実行に時間と熟練した技術スタッフとを必要とする。

【発明の概要】

【0002】

[0002]本明細書に記載の凝固検査デバイスは、操作のための検査技術をほとんどまたはまったく必要とせず、個別化された、根拠に基づく結果を提示し、これらの結果は、検体チューブを挿入してから結果を得るまでに１５分以内で治療の決定を下すのに役立ち得る。また、血栓塞栓発症に至った治療の選択および投薬の事例が報告されている。このデバイスは、可能性のある治療薬の体外検査を可能にし、これは凝血障害の根本原因を判定するのに助けとなり得、血栓塞栓発症を生じさせる可能性のある薬剤の投与に対する防護となり得る。

【0003】

[0003]本明細書に記載の凝固検査デバイスは、異なる止血条件下で全血検体の凝固時間および血餅特性を測定するための体外診断ポイントオブケアデバイスである。検査の結果は、医師が出血を止めるための適切な臨床行為を決定するのを支援するために、原因が未知の凝固障害を有する患者の管理における支援として使用される。さらに、このデバイスは、特定の止血治療薬が出血患者の全血凝固時間に与える効果を検査することによって、周術期医学における重要な問題に対処し、この問題を解決する。

【0004】

[0004]診療の現状では、異常検査結果には、一般に、投与に至る治療の経過における経験ベースの知識に基づく推測によって対処されている。本明細書に記載の凝固検査デバイスは、患者の特定の凝血障害の病因に関する個別化された、臨床ガイダンスを医師に提供する。このデバイスは、いくつかの止血剤が全血凝固時間に与える効果を同時に比較し、それらの止血剤間の実測反応に基づいて根本病因を導き出す。

【0005】

[0005]一実施形態では、本明細書において、全血検体が入ったカートリッジを処理するためのデバイスが開示される。このデバイスは、カートリッジを受け入れるための凹部と、カートリッジに結合された真空源と、カートリッジを振動させるようにカートリッジに連結されたアクチュエータと、コントローラとを含む。コントローラは、全血検体を容器からカートリッジ内の複数の流路に移動させ、その後、血液が試薬と混合する複数の試薬チャンバに移動させ、次に複数の蛇行形状の流路を通って複数の検査チャンバまで移動させるために、真空源を作動させ、カートリッジを振動させるためにアクチュエータを作動させ、各センサが検査チャンバのうちの１つに付随する複数のセンサから、検査チャンバのそれぞれに隣接して配置された磁石が発生する磁界内の球形部材の存在に基づく信号を受信し、各検査チャンバの全血中に凝血障害が存在するか否かを判定し、各検査チャンバの全血中に凝血障害が存在するかを示す標識をディスプレイに出力するように構成される。

【0006】

[0006]別の実施形態では、本明細書において、複数の検査チャンバと各検査チャンバ内の金属球体とを含む、全血検体を収容するカートリッジと、カートリッジを受け入れるように構成されたデバイスとを含むシステムが開示される。デバイスは、各センサが検査チャンバの１つに隣接して配置された複数のセンサと、コントローラとを含み、コントローラは、全血検体の一部を検査チャンバのそれぞれに移動させるために真空源を作動させ、カートリッジを移動させ、カートリッジが移動する間にセンサのそれぞれから信号を受信し、検査チャンバ内で金属球体が移動しているか否かを判定し、各検査チャンバ内の全血検体が凝血障害を示しているか否かを判定し、各検査チャンバの全血中に凝血障害が存在するか否かを示す標識をディスプレイに出力するように構成される。

【0007】

[0007]さらなる実施形態では、本明細書において、全血検体の凝固特性を判定する方法が開示される。この方法は、各検査流路が試薬チャンバと、検査チャンバと、各検査チャンバ内の金属球体とを含む、複数の検査流路を有するカートリッジ内に全血検体を導入することと、全血検体を試薬チャンバのそれぞれの中の試薬と混合することと、カートリッジを振動させることと、検査チャンバのそれぞれに隣接して配置された２つのセンサによって検査チャンバのそれぞれの中の金属球体の移動を検出することと、コントローラによって、金属球体の移動の検出に基づいて全血検体の１つまたは複数の血餅特性を判定することと、ユーザに表示するために血餅特性の標識を生成することとを含む。

【0008】

[0008]本発明のその他の態様は、詳細な説明および添付図面を検討することによって明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】[0009]一実施形態による凝固検査デバイスを示す透視図である。

【図2】[0010]図１に示す凝固検査デバイスを示すブロック図である。

【図3】[0011]検査カートリッジと保護カバーとが取り除かれた、図１に示す凝固検査デバイスを示す透視図である。

【図4】[0012]図１に示す凝固検査デバイスとともに使用される検体チューブが挿入された検査カートリッジを示す透視上面図である。

【図5A】[0013]図４に示す検査カートリッジの流体経路を示す透視図である。

【図5B】[0014]図４に示す検査カートリッジを示し、疎水性膜を示す背面透視図である。

【図6】[0015]検査の前に検査カートリッジが所定位置に配置された凝固検査デバイスを示す透視図である。

【図7】[0016]図４に示す検査カートリッジ内の検査チャンバと球形部材とを示す拡大断面図である。

【図8】[0017]検査チャンバ内の球形部材の移動速度とその結果として検査チャンバ内の血液検体に加えられるずり速度との関係をグラフで示す図である。

【図9】[0018]磁界線図の相違を示す図である。

【図10】[0019]検査チャンバ内の球形部材のセンサ検出をグラフで示す図である。

【図11】[0020]図１に示す凝固検査デバイスの動作方法を示すフローチャートである。

【図12】[0021]止血試薬に対する反応に基づいて凝血障害の原因を判定するための決定木を示す図である。

【図13】[0022]血餅形成の開始時のセンサ信号をグラフで示す図である。

【図14】[0023]検査チャンバ内に弱い血餅が存在する場合の検査チャンバ内の球形部材の移動の検出をグラフで示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

[0024]本発明の実施形態について詳細に説明する前に、本発明は、その適用が、以下の説明に記載されているかまたは以下の図面に示されている構造の詳細および構成要素の配置に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態も可能であり、様々な方式で実施され、実行されることができる。

【0011】

[0025]以下の説明および添付図面では、１つまたは複数の実施形態について説明し、図示する。これらの実施形態は、本明細書に記載の特定の詳細には限定されず、様々な方式で変更可能である。また、本明細書に記載されていない他の実施形態も存在し得る。また、本明細書において１つの構成要素によって実行されるものとして記載されている機能は、複数の構成要素によって分散方式で実行されることもできる。同様に、複数の構成要素によって実行される機能は、統合されて単一の構成要素によって実行されてもよい。同様に、特定の機能を実行するものとして記載されている構成要素が本明細書に記載されていない追加の機能も実行してもよい。例えば、特定の方式で「構成されている」デバイスまたは構造体は、少なくともその方式で構成されるが、記載されていな方式でも構成されてよい。また、本明細書に記載の一部の実施形態は、非一過性のコンピュータ可読媒体に記憶された命令を実行することによって記載されている機能を実行するように構成された、１つまたは複数の電子プロセッサを含み得る。同様に、本明細書に記載の実施形態は、記載されている機能を実行するように１つまたは複数の電子プロセッサによって実行可能な命令を記憶する非一過性のコンピュータ可読媒体として実施され得る。本出願で使用されている「非一過性のコンピュータ可読媒体」は、あらゆるコンピュータ可読媒体を含むが、一過性の伝播信号からなるものではない。したがって、非一過性のコンピュータ可読媒体は、例えば、ハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、光学式記憶デバイス、磁気記憶デバイス、ＲＯＭ（読取り専用メモリ）、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、ＳＩＭカード、レジスタメモリ、プロセッサキャッシュ、またはこれらの任意の組合せを含み得る。

【0012】

[0026]さらに、本明細書で使用する表現および用語は、説明を目的としており、限定的であるものとみなされるべきではない。例えば、本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびこれらの変形の使用は、その前に記載されている細目およびその均等物と追加の細目とを包含することが意図されている。「接続されている」および「結合されている」という用語は広義に使用されており、直接と間接の両方の接続および結合を包含する。また、「接続されている」および「結合されている」は、物理的または機械的接続または結合には限定されず、直接か間接かを問わず、電気的接続または結合を含み得る。さらに、電子通信および通知は、有線接続、無線接続、またはこれらの組合せを使用して行われることができ、様々な種類のネットワーク、通信チャネルおよび接続により直接に、または１つまたは複数の中間デバイスを介して送信され得る。また、第１および第２、上および下などの関係語は、本明細書では、そのような実体または動作間のいかなる実際のそのような関係または順序も必ずしも必要または含意することなく、１つの実体または動作を別の実体または動作と区別するためにのみ使用されている場合がある。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（少なくとも１つ）を指すために使用されている。例えば、「一要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、少なくとも１つの要素を意味し、複数の要素を含み得る。別に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語は、本開示が属する技術分野の業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。

【0013】

[0027]本明細書では、実施形態についてフローチャート図および／またはブロック図および／または図面を参照しながら説明する。本開示におけるフローチャート、ブロック図およびその他の図は、本発明の様々な実施形態による、システム、方法、コンピュータプログラム製品（１組の機能を実行するためにマイクロプロセッサなどの１電子プロセッサの実行可能な命令を記憶する非一過性のコンピュータ可読媒体）などの可能な実装形態のアーキテクチャ、機能および動作を示す。これに関連して、本明細書のフローチャートもしくはブロック図、または添付図面の各ブロックは、規定されている論理機能を実装するための１つまたは複数の実行可能命令を含む、命令のモジュール、セグメントまたは部分を表す場合がある。一部の別の実装形態では、ブロックまたは図に記載されている機能は、図に記載されている順序とは異なる順序で行われてもよい。例えば、連続して示されている２つのブロックは、関与する機能に応じて、実際には実質的に並行して実行されてよく、またはそれらのブロックは場合によっては逆の順序で実行されてもよい。また、ブロック図および／またはフローチャート図および／または図面の各ブロック、および／またはブロック図および／またはフローチャート図および／または図面のブロックの組合せは、規定されている機能または動作を実行する専用ハードウェア・ベースのシステムによって実装可能であるか、または専用ハードウェアとコンピュータ命令との組合せを実施することができることもわかるであろう。

【0014】

[0028]本明細書では、当業者によってよく理解されている様々な用語が使用されている。それらの用語の意図されている意味は、一般に受け入れられている意味から逸脱しない。

【0015】

[0029]抗凝固剤または抗凝血剤という用語は交換可能に使用されることがあり、自然または人工的な凝固を妨げ、凝固時間を長引かせる、生物試料に添加されるかまたは存在する組成物を指す。抗凝固剤の例には、クエン酸ナトリウム、ヒルジン、および、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，２－ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）によって、またはヘパリンなどの錯化剤、およびヘパリン硫酸塩および低分子ヘパリンなどのヘパリン種によって代表されるキレート剤、クマリンおよびインダンジオン、Ｘａ因子阻害剤、およびトロンビン阻害剤が含まれるが、これらには限定されない。

【0016】

[0030]本明細書で使用する凝血障害という用語は、患者の血液が凝固する仕方に影響を与えるあらゆる出血性疾患を指す。本明細書で使用する凝固亢進という用語は、血餅形成に向かう異常な上昇の状態を指す。本明細書で使用する凝固性低下という用語は、血餅形成から離れる異常な低下の状態を指す。

【0017】

[0031]本明細書で使用する励起源の例は、磁界、電磁界、光または超音波エネルギーであり得る。本明細書で使用する励起センサは、検体中の検査要素によって影響されるかまたは妨害されるときの励起源の存在、欠如、変化を検出することができる手段である。

【0018】

[0032]血餅溶解およびフィブリン溶解という用語は交換可能に使用される場合があり、本明細書では、通常はプラスミンの酵素作用による、フィブリンの分解を指す。血餅完全性と血餅強度という用語は交換可能に使用される場合があり、本明細書では、フィブリンおよび網血小板の結果として形成された血餅の強度を指す。本明細書で使用する早期血栓溶解という用語は、形成後の血餅の早期溶解を指し、止血の欠陥を示す。

【0019】

[0033]図１および図２に、一部の実施形態による凝固検査デバイス１０を示す。凝固検査デバイス１０は、一部の実施形態によると、複数の止血条件下で同時に全血の凝固時間を評価し、血餅特性を判定する能力を提供する。図１に示すように、凝固検査デバイス１０は、ハウジング１４と、カートリッジ３０を受け入れるように構成された凹部区画１８と、ディスプレイ２６とを含む。図のように、凹部区画１８とディスプレイ２６とはハウジング１４内で互いに隣接して配置されるが、凹部区画１８とディスプレイ２６との間の他の構成および向きも可能である。

【0020】

[0034]図２を参照すると、凝固検査デバイス１０は、ハウジング１４によって支持された真空源１２と、ハウジング１４によって支持されたヒータ１６も含む。凝固検査デバイス１０は、電子プロセッサ２４とコンピュータ可読非一過性メモリ２８とを含むコントローラ２０をさらに含む。メモリ２８は、本明細書に記載のようにコントローラ２０の機能を実現するように電子プロセッサ２４によって実行される命令を記憶する。コントローラ２０は、ディスプレイ２６にも結合され、グラフ情報およびデータを出力するように構成される。例えば、実装形態によっては、デバイス１０は、検査の進行中に被検止血試薬と、各流路の全血凝固時間とに関する特定のデータをディスプレイ２６に出力するように構成される。止血剤は、フィブリノゲン、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、クレオプレシピテート、ヒト血漿、ＶＩＩＩ因子およびフォン・ヴィレブランド因子、３因子プロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、４因子プロトロンビン複合体凝縮製剤（ＰＣＣ）、硫酸プロタミン、血小板、ヘパリナーゼ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩａ因子、およびＸＩＩＩ因子を含み得るが、他の適切な止血剤も採用可能である。検査が完了すると、ディスプレイ２６は、検査流路データの分析から導き出された診断およびその他の検査特性も表示することができる。コントローラ２０は、作動および停止を制御するために真空源１２およびヒータ１６にも結合される。

【0021】

[0035]図３を参照すると、凹部区画１８は、単一のカートリッジ３０における凝固時間検査の最大１８本の流路を可能にする、カートリッジ３０を受け入れるように構成される。１つの構成では、カートリッジ３０はマイクロタイタープレートの大きさ程度（例えば９．７ｍｍ×１１．８ｍｍ）であり、１８の個別凝固検査を行う。カートリッジ３０のエンベロープ内で追加またはより少ない数の流路も使用可能である。例えば、例示のために、図４から図５Ｂにカートリッジ３０における１８本の流路を示すが、カートリッジ３０は１８本より多いかまたは少ない流路を含んでもよい。一実施形態では、デバイス１０は４．５ｍｌの全血を収容する検体チューブを受け入れる。１８本の凝血検査流路の場合、この実施形態は、検査のために約１５０マイクロリットルの１８のアリコートを作成する。カートリッジ３０の構造および寸法は、試薬チャンバおよび後続の検査チャンバのサイズを小さくすることによってサンプル量を２．７ｍｌに低減するように変更してもよい。

【0022】

[0036]図３を続けて参照すると、凹部区画１８は、カートリッジ３０とその中の検体とを振動させるための歯車駆動部３８に機械的に連結される。歯車駆動部３８は、アクチュエータ３２（例えばモータ、ポンプなど）を介してコントローラ２０と連絡している。一実施例では、アクチュエータは、１０度と７５度の間の揺動角度で、毎秒９０度と１８０度の間の振動／揺動速度を実現する。１サイクル期間は１秒と５秒の間である。他の実施例では、アクチュエータは、本明細書で示すパラメータを下回るかまたは上回り得る適切な揺動速度および揺動角度を実現してもよい。同様に、サイクル期間は、デバイス１０の動作の範囲内で適切に調整可能である。

【0023】

[0037]凹部区画１８は、カートリッジ３０とインターフェースする１つまたは複数の真空ポート４２と、インキュベーションおよび検査領域のための１つまたは複数のヒータ領域４６と、複数の磁石５０と、コントローラ２０と通信する複数のセンサ５４も含む。

【0024】

[0038]図４に、カートリッジ３０の一実施形態を示す。カートリッジ３０は、ハウジング５８と、廃棄物収集領域６２と、凹部区画１８上で１つまたは複数の真空ポート４２とインターフェースするように構成された１つまたは複数の真空ポート６６とを含む。カートリッジ３０は、試薬真空領域７０と、検体チューブインターフェース７４と、（図４で検体チューブハウジング７８内に示されている）検体チューブ８２を受け入れるように構成された検体チューブハウジング７８と、検査流路真空領域８４も含む。

【0025】

[0039]カートリッジ３０は、射出成形および二次アセンブリ操作用に設計されている。カートリッジ３０は、血液と適合性があって凝固に影響を与えない膜で密封されている。カートリッジ３０は、互いに離隔された複数のチャンバを含む。血液検体は、真空源１２によってカートリッジ３０内に導入される。血液が完全に吸引されると血液の流れを停止させるために、疎水性フィルタ３４（図５Ｂ）が使用される。真空ポート６６は、カートリッジ３０がデバイス１０の外部にあるときに大気圧にある。検体に圧力が加えられていないため、検体チューブ８２がデバイス１０上に搭載されて検体シーケンスが開始するまでは検体は検体チューブ８２内に留まる。

【0026】

[0040]カートリッジ３０は、検体注入を、個別の止血試薬を収容するチャンバに接続する共通供給流路Ｘ（図５Ａに示す）を含む。各試薬チャンバは、流路ごとに一連の疎水性フィルタ３４を介して真空ポート６６の１つに接続される。検体がカートリッジ３０内に吸引されるにつれて、真空源１２の所定の減圧によって設定される流率で各流路が順次に満たされる。個別流路が完全に満たされると、その流路のための図５Ｂに示す疎水性フィルタ３４が遮断され、流路はその容量を超えて満たすのを停止する。残りの流路も、フィルタのそれぞれが遮断されるまで満たされる。コントローラ２０が、流路のすべてが満たされるときを判定するために、印加減圧の期間を監視するとともにフィルタ全体にわたる圧力降下も監視することができる。

【0027】

[0041]カートリッジ３０の流体系について、一部の実施形態によりさらに説明し、図５Ａおよび図５Ｂに示す。カートリッジ３０は、廃棄物領域８６と、廃棄物領域８６と連通する検体供給流路９０と、それぞれの流路９８を介して検体供給流路９０と連通する１つまたは複数の止血試薬チャンバ９４とを含む。カートリッジ３０は、それぞれの止血試薬チャンバ９４の流出口における１つまたは複数の蛇行混合流路１０２も含む。蛇行混合流路１０２は、（全血検体を抗凝固処理するために抗凝固剤が使用された場合のための）１つまたは複数の抗凝固剤逆転チャンバ１０６とそれぞれ流体連通し、抗凝固剤逆転チャンバ１０６はそれぞれ１つまたは複数の凝固検査チャンバ１１０と連通している。上述し、本明細書で図示するように、カートリッジ３０は、各流路が試薬チャンバ９４と、蛇行流体路１０２と、検査チャンバ１１０とを含む１８本の個別検査流路１１２を備えるように示されているが、他の構成では、カートリッジ３０は、１８本より多いかまたは少ない検査流路１１２を含んでもよい。

【0028】

[0042]図６に、デバイス１０とカートリッジ３０とを含む、全血検体１００の凝固特性を判定するためのシステムを示す。具体的には、カートリッジ３０は、デバイス１０の凹部区画１８内の所定位置にあるのが示されている。凹部区画１８内の真空ポート４２がカートリッジ３０上の真空ポート６６と連通している。

【0029】

[0043]全血または血漿中の血餅形成は、多くの異なる方法で測定可能である。電気伝導は全血との接触を必要とする。容量性測定は接触を必要とせず、バリア膜を介して測定することができるが、これらの技術は、デバイスに信号を送り、デバイスから信号を取り出すために検査デバイスとの何らかのタイプの電気接続を必要とする。本明細書に記載の凝固検査デバイス１０は、磁性材料からなる球体１１４が１８個の検査チャンバ１１０のそれぞれの内部にあり、各検査チャンバ１１０内の全血の粘度を判定するために使用される、非接触測定法を使用する。図７に、拡大された検査チャンバ１１０とその中に配置された球形部材１１４の断面図を示す。検査チャンバ１１０を振動させると、球形部材１１４が各検査チャンバ１１０内の全血中で回転する。デバイス１０によって振動させられるときに検査チャンバ１１０内の球形部材１１４の存在を測定するために、検査チャンバ１１０に近接してセンサ５４が配置される。一構成では、検査チャンバ１１０は、約１５０マイクロリットルの検体アリコート量を収容するように３．０ｍｍの幅と１８ｍｍの長さを有する。他の構成では、検査チャンバ１１０は、検体アリコート量を約７０マイクロリットルに減らすように、１．５ｍｍの幅と１０ｍｍの長さを有してもよい。例示の一構成では、検査チャンバ１１０間の間隔が４．５ｍｍとされ、それによって凝固時間検査の１８本の流路がカートリッジ３０のエンベロープ内に組み込まれることができる。本明細書に記載のデバイスの範囲内で他の適切な寸法も可能である。

【0030】

[0044]検査チャンバ１１０内の移動速度の検知は、球形部材１１４が、各検査チャンバ１１０の経路に沿って配置されたセンサ５４の近傍を通過するときの磁束の変化を測定することによって行われる。センサ５４は、検査チャンバ１１０との接触を必要とせず、検査チャンバ表面から最大０．８ｍｍまで離隔され得る。センサ５４は、カートリッジ３０のハウジング５８内で発生される信号をそれぞれの検査チャンバ１１０から検知する。この非接触測定法は、カートリッジ３０とデバイス１０との完全な離隔を可能にし、それによってデバイス１０が全血検体と接触する必要をなくす。この構成は、検体間でのデバイスの洗浄またはメンテナンスステップもなくす。さらに、デバイス流体経路内の血餅に起因してデバイスが機能しなくなる可能性もなくす。

【0031】

[0045]各検査チャンバ１１０には、距離（例えば９．５ｍｍ）をあけて検査チャンバ内の球形部材１１４の移動経路に直線的に沿って配置された２つのセンサ５４が付随している。図９を参照すると、各センサ５４は、十分な磁界強度の（例えば１つまたは複数の希土類金属からなる）磁性部材１１８からなり、それによって検査チャンバ領域内と、磁性部材１１８と検査チャンバ１１０との間に配置されたホール効果センサ１２２とに磁界が延びる。ホール効果センサ１２２は、１ガウス当たり８ミリボルトと１０ミリボルトの間の磁界に比例する電圧信号を発生する。振動サイクルの開始時に、コントローラ２０が、各センサ５４の磁界のベースラインである静止読み取り値を記録する。このベースライン測定値は、球形部材１１４がセンサ５４の上を通過するときの磁界の乱れの量を設定するために使用される。球形部材１１４がセンサ５４の上を通過するとき、球形部材１１４は静止磁界において乱れを生じさせ、センサ５４によって検出される。この磁束の乱れは、ホール効果センサ１２２によって検出され、電圧に変換される。各センサ５４の電圧信号は次にコントローラ２０に送信される。信号アーチファクトを除去するために信号閾値が設定される。センサ５４からの電圧信号は、一連のアナログ－デジタル変換器によってデジタル信号に変換される。検査チャンバ１１０ごとに配置された２つのセンサ５４があるため、２つのセンサ５４の乱れのピーク間の時間は、検査チャンバ１１０内の球形部材１１４の移動時間に直接関係している。この方法により、一定期間にわたりデバイス１０が検査チャンバ１１０を振動させて球形部材１１４をセンサ５４のそばを通過させるときの検査チャンバ１１０内の流体の粘度を追跡することができる。図９に、検査チャンバ１１０および球形部材１１４との相互作用を示す磁界マップを示す。図９に示すように、左側のマップは、球形部材が、球形部材が存在しない右側のマップよりも多くの力線を生じさせる様子を示している。

【0032】

[0046]検査チャンバ１１０と、センサ５４と、コントローラ２０とが、所定のプログラム可能な振動速度での各検査チャンバ内の球形部材１１４の移動時間を判定する。各検査チャンバ１１０内の流体の粘度はそのチャンバ内の移動時間に比例する。したがって、凝固の進行は、流体粘度の上昇と時間との関係とみることができる。凝固カスケードは、真に事象のカスケードであり、したがって非線形である。デバイス１０の移動時間の追跡により、凝固に近づくときの静止血液状態を検出し、監視することができる。この凝固の初期発現の直後、図１３に示すように、血餅を形成することによって流体は急速に高粘度に近づく。流体状態から血餅形成までの軌跡の角度も測定され、明らかな因子または結晶板機能の欠乏の診断の根拠として使用される。

【0033】

[0047]凝固時間に加えて、デバイス１０は形成中の血餅の完全性または強度を判定することができる。デバイス１０内の各検査チャンバ１１０は（上述のように）２つの独立したセンサ５４を有し、それによって移動時間が計算される。球形部材１１４が検査チャンバ内で両方のセンサ５４を横切ることができない場合、移動時間を計算することができない。これは、検査チャンバ１１０内の球形部材１１４の完全な移動を妨げている血餅を示すものである。しかし、検査チャンバ内の球形部材１１４にかかる重力が１Ｇ未満であるため、球形部材１１４が弱い血餅によって保持される可能性があり、その場合、球形部材１１４はチャンバ全長の限られた範囲を移動し続けることになる。デバイス１０は、両方のセンサ５４からの信号を監視し、２つのセンサ５４のうちの一方が信号を出し続けていることを検出することができる。この信号は、球形部材１１４が検査チャンバ１１０の全長を完全に移動するのを妨げてはいるが、それでも球形部材１１４が移動することを可能にしている、弱い血餅を示している。図１４に示すように、２つのセンサのうちの一方のみが、球形部材１１４の移動を示し続ける。

【0034】

[0048]図１４は、球形部材１１４が、カートリッジの各振動またはデューティサイクルによりセンサ５４のうちの一方のみを横切っており、弱い血餅を示している状態を示す。球形部材１１４が２つのセンサ５４のうちの一方によって検出される頻度は、血餅の完全性を示し、信号発生の高い頻度は弱い血餅を示す。単一センサ信号の数が減少すると、これは血餅強度の上昇を示す。球形部材１１４の移動がない場合は、血餅形成後の強い血餅を示し、頻度ゼロまたはデバイス１０によって設定された閾値を下回る頻度となる。デバイス１０は、血餅完全性のカットオフ値を設定する。

【0035】

[0049]一実施例では、球形部材１１４のデューティサイクルは血餅の完全性に比例し、４０％を上回るデューティサイクルは著しく弱い血餅を示し、２５％と４０％の間のデューティサイクルはやや弱い血餅を示し、１０％と２５％の間のデューティサイクルはやや強い血餅を示し、０％と１０％の間のデューティサイクルは強い血餅を示す。

【0036】

[0050]検査チャンバ内の球形部材１１４の相対的な大きさと検査チャンバの直径とは、生理学的凝固メカニズムに類似した方式で凝固を生じさせやすくする。ヒト血管系内のずり応力が凝固を促進することが知られている。多くの凝固検査システムは、通常の凝固時間を急速凝固時間の必要を満たすレベルまで短縮するために、セリットまたはカオリンなどの高表面積凝血促進剤の添加を必要とする。本明細書に記載の方法および装置は、各検査流路内に５００秒^－１と４，０００秒^－１の間または毎秒１００ダインから１，０００ダインの生理学的ずり速度およびずり応力を生じさせることによって、凝血促進剤の必要をなくす。図８に、検査チャンバ１１０の直径と検査チャンバ内の球形部材１１４の相対的大きさとに基づく、検査チャンバ１１０内の球形部材１１４の移動速度とその結果のずり速度との関係を示す。ずり速度は、振動角度と、検査チャンバの直径と、相対的な球形部材の直径とを変更することによって調整可能である。しかし、検査結果を得るまでのより迅速な時間が望まれる場合には、このシステムは、カオリン、クエン酸塩、組織因子、リン脂質、またはその他の適切な活性化物質などの凝血促進剤の添加とともに使用することもできる。

【0037】

[0051]図１１を参照すると、（２００で）デバイス１０の電源投入によって検体処理が開始する。（２０４で）デバイス１０は品質管理試験を受ける。デバイス１０は、すべての電子機械サブシステムが正常な順調動作状態であることを確認するための品質検査を実行する。ユーザが検体検査を開始することができるようにする前に、真空システム、測温要素、および磁気センサなどのサブシステムがすべて検査される。さらに、デバイスには、再利用可能ＱＣカートリッジが与えられ、デバイスはすべての電子機械システムが正常に動作していることを確認するために、ＱＣカートリッジを検体検査と同様にして振動させる。再利用可能カートリッジ試験結果がコントローラまたはメモリに記録される。ＱＣカートリッジが取り外され、デバイスは次に患者検体を受け入れる準備が整う。次に、検体チューブ（患者からの全血で満たされ、検体チューブは固有バーコードを含む）を（２０８で）デバイス１０に識別させる。デバイス１０は、操作者が入力せずに、検査を実行するのに必要なすべての情報の入力を可能にする。デバイス１０は、コントローラ２０と通信するバーコードスキャナ４０を含み得る。操作者は、スキャナ４０の前に検体チューブのバーコードを置く。スキャナ４０はバーコードと検体情報をメモリ２８またはその他の記憶デバイス（例えばデバイス１０のローカルまたはリモートにあるデータベース）に記録する。デバイス１０は、ディスプレイ２６（例えばタッチスクリーン）を介した患者情報の手動入力を可能にすることができるオーバーライド機能を有する。患者検体は検査カートリッジ３０にも関連付けられる必要がある。操作者は、カートリッジに付けられたバーコードをスキャナ４０の前に置く。スキャナ４０は、カートリッジ３０情報をメモリ２８またはその他の記憶デバイス（例えばデバイス１０のローカルまたはリモートにあるデータベース）に記録する。検体チューブがバーコードを有していない場合は、ディスプレイ２６上のオンスクリーンキーボードを介して情報を入力するように操作者に促すことができる。

【0038】

[0052]検体およびカートリッジ３０が（２１２で）デバイス１０に装填され、（２１６で）操作者がディスプレイ２６上のユーザインターフェースを介して検体とカートリッジ３０とを確認する。デバイス上のカバー１３０が凹部区画１８上に降ろされる。カバー１３０は、検体処理中および凝固時間検査を開始する前に、カートリッジ３０を通って流体を移動させるために必要な、カートリッジ３０上の真空ポート６６とインターフェースする真空接続部を含む。カートリッジ３０上の真空ポート６６は、カバー１３０を閉じる動作によってデバイス１０の真空ポート４２に接続される。カバー１３０は、カートリッジ３０とデバイス１０内のセンサ５４との間の均一な距離を維持するように、カートリッジ３０に圧力も加える。操作者は、ディスプレイ２６上のユーザインターフェースを介して検査シーケンスを開始する。

【0039】

[0053]検体採取と検体検査との間の時間を見込んでおくために、デバイス１０に提示される検体は、典型的には抗凝固処理される。これは、ほとんどの血液検査手順で一般的に行われることである。デバイス１０は、抗凝固剤拮抗剤（例えばカルシウム）が入っていないカートリッジを使用した抗凝固処理されていない検体を検査することもできるが、抗凝固処理されていない検体をカートリッジ３０に入れ、デバイス１０に配置するための時間の制約がある。

【0040】

[0054]カートリッジ３０は、検体チューブハウジング７８内の検体注入デバイスとして検体真空ドローチューブ（例えば可撓性キャップを備えた真空容器）を受け入れるように構成される。これにより、検査室器具に共通するプロセスであるがデバイス１０では必要がないプロセスである、検体をカートリッジ３０にピペットで入れる必要がなくなる。操作者は、検体ドローチューブを（検体チューブハウジング７８内の）カートリッジ３０に直接挿入し、カートリッジ３０をデバイス１０の凹部区画１８に配置する。カートリッジ３０は、デバイス１０に配置される前に流出経路が開かれないように制御することによって、血液検体がカートリッジ内に移動するのを防ぐ。チューブ内の検体には、可撓性キャップを刺し通す１本または複数の針（例えば２本の針）によってアクセスする。操作者は、検体チューブをカートリッジ上の検体チューブ受けに挿入する。穏やかな挿入力で、針アセンブリが検体チューブキャップを刺し通す。真空が加えられると、一方の針が検体を吸引する機能を果たし、他方の針は血液をドローチューブから流出させる流出口の機能を果たす。

【0041】

[0055]デバイス１０は、（２２０で）既知のプログラム済みパラメータのセットを使用して検体を処理する。最初のステップは、検体チューブから血液を引き出すために可撓性キャップを刺し通し、検体供給流路９０および接続された試薬収容チャンバ９４を満たすことである。血液は（図５Ａに示す）点Ｘで検体チューブからカートリッジ３０内に移動し、検体供給流路９０を満たし、試薬収容チャンバ９４を満たし始める。コントローラ２０が、カートリッジ内の血液検体に真空を加えるようにハウジング１４内の真空源１２を作動させる。圧力が既定値に制御されるように、真空ポンプに沿った圧力調整器がデバイス１０によって読み取られる。検体吸引のための典型的な真空レベルは、５０ミリバール（ｍｂ）と１００ｍｂの間である。このシーケンスにおいて、最初の検体が血液検体の等分に分離された１８のアリコートに分割される。

【0042】

[0056]コントローラ２０が、真空ポート６６における特定のバルブを選択し、それによって真空の方向を制御する。血液検体は、カートリッジ３０内の様々な流路を通って移動し続ける。試薬チャンバ９４には様々な止血剤の個別の用量が入っている。これらの止血剤は、製造プロセスの一環として乾燥されて試薬チャンバ９４内に残っている。乾燥方法は、試薬の特性に応じて、凍結乾燥または空気乾燥とすることができる。カートリッジの設計は、真空源１２によって、血液検体が試薬チャンバ９４の底部から試薬チャンバ９４内に引き込まれ、チャンバの上部に引き込まれるようになっている。乾燥試薬は、（２２４で）流入する血液検体量によって再水和される。各試薬チャンバ９４は、試薬チャンバが過剰充填されるのを防ぐ疎水性フィルタを収容する。デバイス１０は、既定期間にわたって真空を加えるか、または、すべての疎水性フィルタが遮断されるまで疎水性フィルタの圧力降下を監視する。

【0043】

[0057]各検体試薬複合体は、相互汚染を避けるためにその最も近接した隣接検体試薬複合体から分離される必要がある。個別の試薬チャンバ９４の充填後、デバイス１０は、検体を試薬チャンバ９４に向けるために使用されるバルブを閉じ、検体供給流路９０の内容物をカートリッジ３０内の廃棄物領域６２に向けるためのバルブを開くことによって、試薬チャンバ９４を接続する検体供給流路９０を空にする。吸収材料が供給流路９０からの廃棄物を収集する。これで各検体アリコートが空の供給流路９０によって生じた広い空隙によってその隣接試薬チャンバ９４から分離される。

【0044】

[0058]凝固は温度依存現象である。コントローラ２０は、（凹部区画１８のヒータ領域３６を介して）カートリッジ３０に熱エネルギーを供給し、通常の検査温度が摂氏３７度である試薬チャンバ９４内の検体アリコートを、摂氏２５度と４０度の間のプログラム可能温度値にするために、ヒータ１６を作動させる。この範囲により、正常条件と低体温条件と高体温条件下での検体を検査することが可能になる。検体アリコートは、止血剤を使用して典型的には１分と１０分の間であるプログラム可能期間にわたってインキュベートされる。他の実施形態では、検体アリコートは、止血剤を使用して３分と５分の間にわたってインキュベートされる。これにより、検体アリコートの温度を適正な温度に平衡化させることができるとともに、止血剤が完全に溶解し、検体アリコート中に拡散することを可能にする。

【0045】

[0059]ここまでで、すべての検体アリコートが検査の準備が整うまで血液検体が凝固し始めるのを防ぐために、血液検体と試薬とが抗凝固処理される。各検査流路の凝固時間検査を開始する前に、抗凝固剤を逆転する必要がある。蛇行形状流路１０２が試薬チャンバ９４を検査チャンバ１１０に接続する。流体が試薬領域から検査領域に移動するときに、蛇行部の狭い直径が流体速度を上昇させる。各流路の流れに、正確な量の乾燥または凍結乾燥されたカルシウムが沿っている。移動する流体がカルシウムを再水和させ、移動時に検体アリコートと混合する。カートリッジ３０は、検体が検査領域に入る直前に、各流路内で個別の量のカルシウムを含有している。カルシウムは、アリコートが検査領域に進むときにアリコートと混合する。これで各アリコート中の抗凝固剤が逆転され、凝固カスケードが開始する。

【0046】

[0060]コントローラ２０は、（２２８で）バルブを介して真空源１２の方向を変えるために信号を送信し、検体アリコートの流れを試薬チャンバ９４から検査チャンバ１１０に向ける。典型的な真空レベルは５０ｍｂと１００ｍｂの間である。流路の充填を容易にし、検査チャンバ１１０内に気泡を閉じ込める可能性を最小限にするように、カートリッジ３０と検査チャンバ１１０はデバイスに置かれるときにカートリッジの水平位置に対して１０度と４０度の間の所定角度に配置される。各検査チャンバ１１０は、検査チャンバの過剰充填とデバイス真空システムへの血液の引き込みとを防ぐために、真空源１２に沿わせた疎水性フィルタを有する。

【0047】

[0061]検査チャンバ１１０のすべて（または一部）が満たされ、検体アリコートの抗凝固状態が逆転された状態で、コントローラ２０は、（２３２で）検査流路１１０を中心とした中心軸の周りのカートリッジ３０の振動を開始し、凝固検査を開始するために、アクチュエータ３２を作動させる。この動作は、カートリッジ３０内の球形部材１１４を検査流路の一端から他端まで均一に回転させる。各振動サイクルにより、各検査流路内で球形部材１１４が、各流路１１０に付随するセンサ５４の上を通過し、各検査流路１１０内の血液検体の粘度に比例する信号を発生する。センサ５４は発生した信号をコントローラ２０に送信する。

【0048】

[0062]上述のように、デバイス１０は、カートリッジ流路内の球形部材１１４の動きと移動時間とを検出する非接触法を使用する。現行の方法は、４００シリーズステンレス鋼ボールの磁性を使用するが、超音波、電磁気、光学式など他の非接触検出方法も使用可能である。

【0049】

[0063]各センサ５４は、流路１１０ごとに１対のネオジム・鉄・ホウ素希土類磁石１１８と２つのホール効果センサ１２２とを含む。各磁石１１８は、各検査流路の直線経路に沿って約９．５ｍｍ離隔され、ホール効果センサ１２２を通ってカートリッジ３０のその特定の領域に入る局在磁界を生じさせる。磁気ステンレス鋼ボールが磁界を通過すると、ホール効果センサ１２２が、磁石ボールの存在によって生じる静止ベースライン信号を上回る磁束の変化を検出し、電圧を生じさせる。デバイスは、各サイクルの開始時にベースライン（静止）磁気信号を測定する。（検出された電圧がある場合）各センサ５４からの電圧はさらなる処理のためにコントローラ２０に送られる。

【0050】

[0064]各流路の凝固作用を測定するために他の励起源およびセンサ技術を採用することも可能であるが、流路間クロストークを受ける可能性がある。各流路に超音波センサも使用することができる。この場合、各流路内の球形部材１１４は磁性である必要はないが、超音波反射が信号を受信するのに十分な大きさとなるように、全血よりもはるかに大きい密度のものである必要がある。小型金属探知機に類似した電磁気センサも使用可能である。この場合、球体部材は導電性である必要があるが、磁性である必要はない。球形部材の光学的探知も使用可能である。この場合、励起光源と、隣接する光検出器とを提供する反射式センサ要素が、球形部材が光学センサの上を通過するときに球形部材の反射を検出することになる。磁気検知を使用する利点は、流路間の磁界が、すべて同じ極性であり、４ｍｍの近い離隔距離で隣接する流路と干渉しないため、自己離隔性であることである。

【0051】

[0065]検査の最初の数分間に、検体アリコートのベースラインまたは正常粘度が設定される。検査流路のそれぞれでフィブリンが形成され始めると、１０％と２０％の間の粘度の上昇がコントローラ２０によって観察され、記録される。この上昇の直後に、凝固カスケードが急速に進行し、所与の流路内の検体の粘度が、球形部材の検体内を通過する能力を上回る点に達する。その特定の流路１１０に沿ったセンサ５４は、発生される電圧がなくなったことを検知する。コントローラ２０は、これを血餅形成と解釈し、血餅の時刻を記録する。検査はすべての流路が凝固するかまたは事前プログラムされた最大検査時間に達するまで進行する（例えば検査は２３６で完了する）。

【0052】

[0066]前述のように、凝固時間を考慮し、完全な血餅を判定する際に、血餅完全性または強度も考慮される。凝血障害の原因の判定では堅固な血餅に関連する凝固時間のみが考慮される。弱い血餅を物理的に観察すると、球体が検査流路の全長を移動するのを妨げる球形部材の周囲に形成された小さい繊維がわかるが、球形部材は短距離および検査流路における２つのセンサのうちの一方を横切って移動することができる。それに対して、高完全性血餅は球形部材を完全に捕捉し、血餅形成後はほとんどまたはまったく移動させない。

【0053】

[0067]血餅形成後、センサ信号により血餅完全性を評価することができる。血餅形成は、センサ５４が各デバイス振動サイクルで２つのセンサピークを検知しなくなる時点で判定される。高い完全性／強度の血餅においては、血餅形成後にいずれのセンサ５４も信号を発生しない。低完全性の、弱い血餅においては、センサ５４の一方が信号を発生し続け、血餅が球形部材１１４を限られた距離にわたって移動させていることを示す。血餅完全性は、少なくとも一方のセンサが信号を報告しないときの、血餅が最初に形成された時点から、３００秒と１，８００秒の間のプログラム可能検査期間の終わりまでの、流路内の平均信号を調べることによって定量化される。数値が小さいほど、血餅完全性が高い。高完全性血餅は、ゼロと１００の間の値を生じさせる。中程度の完全性血餅は、１０１と４００の間の値を生じさせる。低完全性血餅は、４０１を上回り、２，０００もの高い血餅強度値を生じさせる。

【0054】

[0068]デバイス１０は、凝固時間および血餅完全性を、治療を含む流路に対するカートリッジ３０内の２つの未処理流路または基準流路と比較する。他の凝固検査は、凝固時間を秒単位で判定し、設定済みの凝固時間範囲と比較する。デバイス１０は、様々な止血剤に対する反応を判定する方法として、基準検体流路に対して相対的な凝固時間を凝固時間比の形態で調べる。値１．０は、止血剤と基準検体流路とに差がないことを示す。１．０未満の値は、基準流路と比較して凝固時間の短縮を示し、１．０より大きい値は凝固時間の増大を示す。凝固時間の変動係数（ＣＶ）は、１２％と高くなることがあり、したがって試薬に対する「反応」の閾値はこのＣＶより大きい短縮に基づく。（１００以下の）高完全性の血餅による２０％を超える、基準流路に対して正規化された凝固時間の短縮は、特定の流路内の試薬に対する妥当な反応とみなされる。検査チャンバの凝固時間が設定正常範囲（典型的には１２０秒と２７０秒の間）の下限を下回る場合、そのチャンバの結果は凝固性亢進の可能性があるものとして示される。凝固時間が設定正常範囲の上限を上回る場合、その検査チャンバは凝固性低下として示される。

【0055】

[0069]凝血障害の病因は、カートリッジ３０内に含まれる基準検体アリコートと比較した、前述の凝固時間比と各検査チャンバ１１０の血餅強度とによって判定される。凝固時間を短縮する止血剤と凝固時間を短縮しない止血剤の情報が組み合わされて、特定の病因または、欠乏しているために凝血障害を引き起こしている可能性のある因子群を隔離する。例えば、図１２の決定木を参照すると、カートリッジ３０と検体がクリオレシピテート流路において短縮凝固時間で応答する（＜０．８比で示される）が、ＶＩＩＩ因子流路では応答しない（＞０．８比で示される）場合、クリオレシピテートは３つの凝固因子をすべて含有しているため、その欠乏症はフォン・ヴィレブランド因子またはフィブリノゲンである可能性がある。同様に、検体がフィブリノゲン流路とクリオレシピテート流路とに反応するが、ＶＩＩＩ因子またはＶＩＩＩ／ｖＷＦ因子複合体流路には反応しない場合、判定はフィブリノゲン欠乏症である可能性がある。

【0056】

[0070]様々な止血剤に対するこれらの反応は、検査シーケンスの終わりに報告される特定の条件を示すパターンまたはシグネチャを形成する。ディスプレイ２６は各流路の凝固時間および未処理の基準流路に対する比の視覚的表示を提供することができる。ディスプレイ２６は、すべての検査流路にわたる凝固時間、凝固比、および血餅強度に基づいて、凝血障害の考えられる原因に関する医師による解釈の対象となる結果の欠乏症または診断も提供することができる。コントローラによって行われる分析は、多変量的性質のものであり、凝血障害の病因の判定の際にすべての流路データを調べる。デバイス１０は、ディスプレイ２６上に出力される情報およびデータを印刷するプリンタも含み得る。基準流路に対する比の閾値によって治療に対する反応が設定される。最大１２％の流路間の固有の変動があるため、閾値はこれを考慮に入れて設定される。止血試薬に対する反応は、所定の閾値より大きい比（例えば、基準流路と比較して２０％またはそれ以上の変化）として定義される。

【0057】

[0071]デバイス１０は、血餅形成が確証された後で血餅がどのように解体するかを検査する際にも使用することができる。通常は、血餅が自然に溶解するフィブリン溶解と呼ばれるプロセスがある。本明細書に記載のデバイス１０では、カートリッジ３０は、球形部材１１４が移動を再開しないか監視しながら、約３０分から６０分間、振動を続けることができる。これは、通常の検体では起こらないはずであるが、一部の患者、例えば外傷患者は、血餅の溶解が速すぎ、再び出血が開始する、線溶亢進になる場合がある。

【0058】

[0072]１秒と２秒の間の初期振動サイクルにより、球形部材１１４がカートリッジ３０の一端から他端まで移動するのに十分な時間が与えられる。血餅形成が開始すると、検体アリコートの粘度が上昇し、移動時間を増大させる。デバイスは、振動サイクルパラメータに適応アプローチを適用することができる。

【0059】

[0073]完全を期するために、以下の番号付き項目に本発明の様々な態様を記載する。
[0074]項目１．複数の検査チャンバと各検査チャンバ内の金属球体とを含む、全血検体を含むカートリッジと、
カートリッジを受け入れるように構成されたデバイスとを含むシステムであって、
デバイスは、
各センサが検査チャンバのうちの１つに隣接して配置された複数のセンサと、
コントローラとを含み、
コントローラは、
検査チャンバのそれぞれに全血検体の一部を移動するように真空源を作動させ、
カートリッジを動かし、
カートリッジが動いている間にセンサのそれぞれから信号を受信し、
金属球体が検査チャンバ内を移動しているか否かを判定し、
各検査チャンバ内の全血検体が凝血障害を示しているか否かを判定し、
各検査チャンバの全血中に凝血障害が存在するか否かを示す標識をディスプレイ上に出力するように構成された、システム。

【0060】

[0075]項目２．各センサは磁石とホール効果センサとを含む、項目１に記載のシステム。
[0076]項目３．磁石はその磁石に関連付けられた検査チャンバの近傍に磁界を生じさせ、検査チャンバ内の金属球体は磁界に乱れを生じさせ、センサは、乱れを検知し、球体が検査チャンバ内で移動しているか否かを判定するようにコントローラに信号を送信する、項目２に記載のシステム。

【0061】

[0077]項目４．真空源に選択的に結合された、カートリッジにおける複数の真空ポートをさらに含み、真空ポートのそれぞれに沿った複数の疎水性フィルタをさらに含む、項目１に記載のシステム。

【0062】

[0078]項目５．カートリッジは、１つの試薬チャンバが検査チャンバのうちの１つに関連付けられた複数の試薬チャンバを含み、疎水性フィルタは試薬チャンバのそれぞれが満たされると血液の流れを停止させるように構成された、項目４に記載のシステム。

【0063】

[0079]項目６．デバイスは、カートリッジと全血検体とに熱エネルギーを加えるように構成された加熱素子をさらに含む、項目５に記載のシステム。
[0080]項目７．加熱素子は、全血検体を摂氏３４度と摂氏３７度の間の温度に加熱する、項目６に記載のシステム。

【0064】

[0081]項目８．加熱素子は、全血検体を摂氏３０度と摂氏３３度の間の温度に加熱する、項目６に記載のシステム。
[0082]項目９．全血検体は、試薬チャンバのそれぞれの中で試薬と混合され、１分間と１０分間の間、インキュベートされる、項目７に記載のシステム。

【0065】

[0083]項目１０．試薬チャンバのそれぞれの中の試薬は、隣接する試薬チャンバから離隔されている、項目９に記載のシステム。
[0084]項目１１．コントローラは、検査チャンバのそれぞれにおける血餅形成までの時間の長さを判定するようにさらに構成された、項目１に記載のシステム。

【0066】

[0085]項目１２．時間の長さは、検査チャンバのうちの１つに関連付けられたセンサが金属球体の移動をどれだけ長く検出するかに基づく、項目１１に記載のシステム。
[0086]項目１３．各検査チャンバはセンサのうちの２つを含む、項目１に記載のシステム。

【0067】

[0087]項目１４．コントローラは、血餅形成を判定するようにさらに構成された、項目１３に記載のシステム。
[0088]項目１５．血餅形成は、コントローラが、各振動サイクルにおける２つのピークが存在しないことを検出し、金属球体が検査チャンバ内での移動を停止したことを示すときに判定される、項目１４に記載のシステム。

【0068】

[0089]項目１６．コントローラは、血餅完全性を判定するようにさらに構成された、項目１４に記載のシステム。
[0090]項目１７．血餅形成後に２つのセンサのいずれも信号を発生しない場合に高完全性の血餅が判定される、項目１６に記載のシステム。

【0069】

[0091]項目１８．２つのセンサの一方が、血餅が金属球体を限定された距離にわたって移動することを可能にしていることを示す信号を発生し続ける場合に、低完全性の血餅が判定される、項目１６に記載のシステム。

【0070】

[0092]項目１９．血餅完全性は、血餅が形成された時点から検査の終了までに２つのセンサによって発生された検査チャンバにおける平均信号に基づく、項目１６に記載のシステム。

【0071】

[0093]項目２０．カートリッジは１８個の検査チャンバを含む、項目５に記載のシステム。
[0094]項目２１．１８個の検査チャンバのそれぞれは、試薬チャンバのうちの１つに関連付けられ、１８個の検査チャンバのそれぞれが、関連付けられた試薬チャンバから全血－試薬複合体を受け取る、項目２０に記載のシステム。

【0072】

[0095]項目２２．各検査チャンバ内の金属球体は、各検査チャンバ内の全血検体の粘度に比例する信号を発生するように、各検査チャンバに関連付けられたセンサの上を通過する、項目１に記載のシステム。

【0073】

[0096]項目２３．コントローラは、凝血障害の結果に基づいて診断を判定するようにさらに構成された、項目１に記載のシステム。
[0097]項目２４．コントローラは、診断をディスプレイ上に出力するようにさらに構成された、項目２３に記載のシステム。

【0074】

[0098]項目２５．全血検体を収容したカートリッジを処理するためのデバイスであって、
カートリッジを受け入れるための凹部と、
カートリッジに結合された真空源と、
カートリッジを振動させるためにカートリッジに連結されたアクチュエータと、
コントローラとを含み、
コントローラは、
全血検体を容器からカートリッジ内の複数の流路へ、その後、血液が試薬と混合する複数の試薬チャンバ内へ、次に複数の蛇行形状流路を通って複数の検査チャンバ内へと移動させるように、真空源を作動させ、
カートリッジを振動させるためにアクチュエータを作動させ、
各センサが検査チャンバのうちの１つに関連付けられた複数のセンサから、検査チャンバのそれぞれに隣接して配置された磁石によって発生される磁界内の球状部材の存在に基づく信号を受信し、
各検査チャンバの全血中に凝血障害が存在するか否かを判定し、
各検査チャンバの全血中に凝血障害が存在するか否かを示す標識をディスプレイに出力するように構成された、デバイス。

【0075】

[0099]項目２６．真空源に選択的に結合された、カートリッジにおける複数の真空ポートをさらに含み、真空ポートのそれぞれに沿った複数の疎水性フィルタをさらに含み、疎水性フィルタは試薬チャンバのそれぞれが満たされると血液の流れを停止させるように構成された、項目２５に記載のデバイス。

【0076】

[00100]項目２７．カートリッジと全血検体とに熱エネルギーを加えるように構成された加熱素子をさらに含む、項目２５に記載のデバイス。
[00101]項目２８．加熱素子は、全血検体を摂氏３４度と摂氏３７度の間の温度に加熱する、項目２７に記載のデバイス。

【0077】

[00102]項目２９．加熱素子は、全血検体を摂氏３０度と摂氏３３度の間の温度に加熱する、項目２７に記載のデバイス。
[00103]項目３０．全血検体は、試薬チャンバのそれぞれの中で試薬と混合され、１分間と１０分間の間、インキュベートされる、項目２８に記載のデバイス。

【0078】

[00104]項目３１．試薬チャンバのそれぞれの中の試薬は、隣接する試薬チャンバから離隔されている、項目３０に記載のデバイス。
[00105]項目３２．コントローラは、検査チャンバのそれぞれにおける血餅形成までの時間の長さを判定するようにさらに構成された、項目２５に記載のデバイス。

【0079】

[00106]項目３３．時間の長さは、検査チャンバのうちの１つに関連付けられたセンサが球形部材の移動をどれだけ長く検出するかに基づく、項目３２に記載のデバイス。
[00107]項目３４．各検査流路はセンサのうちの２つを含む、項目２５に記載のデバイス。

【0080】

[00108]項目３５．コントローラは、血餅形成を判定するようにさらに構成された、項目３４に記載のデバイス。
[0109]項目３６．血餅形成は、コントローラが、各振動サイクルにおける２つのピークが存在しないことを検出し、球形部材が検査チャンバ内での移動を停止したことを示すときに判定される、項目３５に記載のデバイス。

【0081】

[00110]項目３７．コントローラは、血餅完全性を判定するようにさらに構成された、項目３５に記載のデバイス。
[00111]項目３８．血餅形成後に２つのセンサのいずれも信号を発生しない場合に高完全性の血餅が判定される、項目３７に記載のデバイス。

【0082】

[00112]項目３９．２つのセンサの一方が、血餅が球形部材を限定された距離にわたって移動することを可能にしていることを示す信号を発生し続ける場合に、低完全性の血餅が判定される、項目３７に記載のデバイス。

【0083】

[00113]項目４０．血餅完全性は、血餅が形成された時点から検査の終了までに２つのセンサによって発生された検査チャンバにおける平均信号に基づく、項目３７に記載のデバイス。

【0084】

[00114]項目４１．カートリッジは１８個の検査チャンバを含む、項目２５に記載のデバイス。
[00115]項目４２．１８個の検査チャンバのそれぞれは、試薬チャンバのうちの１つに関連付けられ、１８個の検査チャンバのそれぞれが、関連付けられた試薬チャンバから全血－試薬複合体を受け取る、項目４１に記載のデバイス。

【0085】

[00116]項目４３．各検査チャンバ内の球状部材は、各検査チャンバ内の全血検体の粘度に比例する信号を発生するように、各検査チャンバに関連付けられたセンサの上を通過する、項目２５に記載のデバイス。

【0086】

[00117]項目４４．コントローラは、凝血障害の結果に基づいて診断を判定するようにさらに構成された、項目２５に記載のデバイス。
[00118]項目４５．コントローラは、診断をディスプレイ上に出力するようにさらに構成された、項目２５に記載のデバイス。

【0087】

[00119]項目４６．全血検体の凝固特性を判定する方法であって、
各検査流路が試薬チャンバと、検査チャンバと、各検査チャンバのそれぞれの中の金属球体とを含む複数の検査流路を有するカートリッジ内に、全血検体を導入するステップと、
全血検体を試薬チャンバのそれぞれの中の試薬と混合するステップと、
カートリッジを振動させるステップと、
検査チャンバのそれぞれに隣接して配置された２つのセンサによって、検査チャンバのそれぞれの中の金属球体の移動を検出するステップと、
コントローラによって、金属球体の移動の検出に基づいて、全血検体の１つまたは複数の血餅特性を判定するステップと、
ユーザに表示するための血餅特性を示す標識を生成するステップとを含む方法。

【0088】

[00120]項目４７．全血検体が検査チャンバに入る前に全血検体中の抗凝固剤を逆転させるステップをさらに含む、項目４６に記載の方法。
[00121]項目４８．カートリッジはカルシウムを含み、さらに、全血検体は試薬チャンバの出口と検査チャンバの入口との間でカルシウムと接触する、項目４７に記載の方法。

【0089】

[00122]項目４９．１つまたは複数の血餅特性を判定するステップは、全血検体の血餅形成を判定するステップを含む、項目４６に記載の方法。
[00123]項目５０．血餅形成を判定するステップは、検査チャンバ内で金属球体が移動を停止したことを示す、各振動サイクルにおける２つのピークが存在しないことをコントローラが検出するステップを含む、項目４９に記載の方法。

【0090】

[00124]項目５１．血餅特性の１つは血餅完全性である、項目５０に記載の方法。
[00125]項目５２．血餅形成後に２つのセンサのいずれも信号を発生しない場合に高完全性の血餅が判定される、項目５１に記載の方法。

【0091】

[00126]項目５３．２つのセンサの一方が、血餅が金属球体を限定された距離にわたって移動することを可能にしていることを示す信号を発生し続ける場合に、低完全性の血餅が判定される、項目５１に記載の方法。

【0092】

[00127]項目５４．血餅完全性は、血餅が形成された時点から検査の終了までに２つのセンサによって発生された検査チャンバにおける平均信号に基づく、項目５１に記載の方法。

【0093】

[00128]項目５５．カートリッジを振動させるステップは、カートリッジを所定のデューティサイクルで揺動させることを含み、金属球体のデューティサイクルは金属球体の移動の検出に基づく、項目５１に記載の方法。

【0094】

[00129]項目５６．金属球体のデューティサイクルは血餅完全性に比例する、項目５５に記載の方法。
[00130]項目５７．血餅完全性は、金属球体のデューティサイクルが４０％を超える場合に低い、項目５６に記載の方法。

【0095】

[00131]項目５８．血餅完全性は、金属球体のデューティサイクルが２５％と４０％の間である場合に中程度である、項目５６に記載の方法。
[00132]項目５９．血餅完全性は、金属球体のデューティサイクルが１０％と２５％の間である場合に高い、項目５６に記載の方法。

【0096】

[00133]項目６０．血餅完全性は、金属球体のデューティサイクルが０％と１０％の間である場合にきわめて高い、項目５６に記載の方法。
[00134]項目６１．１つまたは複数の血餅特性を判定するステップは、全血検体の粘度を判定するステップを含む、項目４６に記載の方法。

【0097】

[00135]項目６２．粘度は、２つのセンサ間の金属球体の移動時間に基づく、項目６１に記載の方法。
[00136]項目６３．粘度は、全血検体中に血餅が形成されるにつれて上昇する、項目６２に記載の方法。

【0098】

[00137]項目６４．粘度が所定のベースラインの１０％と２０％の間であるときに血餅形成が開始する、項目６３に記載の方法。
[00138]上記の詳細な説明は、例示に過ぎず、添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ規定される本発明の範囲に対する限定と捉えるべきではないことを理解されたい。

【0099】

[00139]開示されている実施形態の様々な変更および修正が、当業者には明らかであろう。本発明の様々な特徴および利点は以下の特許請求の範囲に記載されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】