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7334181癌治療用のスプライセオソームターゲティング薬剤としてのプラジエノライド誘導体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-18
(45)【発行日】2023-08-28
(54)【発明の名称】癌治療用のスプライセオソームターゲティング薬剤としてのプラジエノライド誘導体
(51)【国際特許分類】
   C07D 313/00 20060101AFI20230821BHJP
   A61K 31/496 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 405/06 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 413/14 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 491/107 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 405/12 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 417/10 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/541 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 487/04 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 453/02 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 405/14 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 405/10 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 413/12 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 409/14 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/551 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 471/10 20060101ALI20230821BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20230821BHJP
   A61P 35/02 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 498/08 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 315/00 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 413/10 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20230821BHJP
   C07D 409/12 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/5386 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/513 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/497 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20230821BHJP
   A61K 45/00 20060101ALN20230821BHJP
   A61K 39/395 20060101ALN20230821BHJP
【FI】
C07D313/00 CSP
A61K31/496
A61K31/5377
C07D405/06
C07D413/14
C07D491/107
C07D405/12
C07D417/10
A61K31/541
C07D487/04 140
C07D453/02
C07D405/14
C07D405/10
C07D413/12
C07D409/14
A61K31/551
C07D471/10 101
A61P35/00
A61P35/02
C07D498/08
C07D315/00
C07D413/10
C07D471/04 108A
C07D409/12
A61K31/5386
A61K31/513
A61K31/497
A61K31/506
A61K45/00
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61K39/395 E
【請求項の数】 50
(21)【出願番号】P 2020555482
(86)(22)【出願日】2019-04-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-26
(86)【国際出願番号】 US2019026992
(87)【国際公開番号】W WO2019200100
(87)【国際公開日】2019-10-17
【審査請求日】2022-04-07
(31)【優先権主張番号】62/656,865
(32)【優先日】2018-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/679,658
(32)【優先日】2018-06-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/814,824
(32)【優先日】2019-03-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/814,828
(32)【優先日】2019-03-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(72)【発明者】
【氏名】クック, アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】レイノルズ, ドミニク
(72)【発明者】
【氏名】チョン, チェン
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン, ライアン
(72)【発明者】
【氏名】エラリー, シェルビー
(72)【発明者】
【氏名】サマラクーン, シワンカ
(72)【発明者】
【氏名】リュウ, シャン
(72)【発明者】
【氏名】プラジャーパティ, スディープ
(72)【発明者】
【氏名】シーハン, メーガン
(72)【発明者】
【氏名】ロウ, ジェイソン ティー.
(72)【発明者】
【氏名】パラチノ, ジェームズ
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】特表2017-505282(JP,A)
【文献】国際公開第2007/110704(WO,A2)
【文献】国際公開第02/060890(WO,A1)
【文献】国際公開第2008/111464(WO,A1)
【文献】国際公開第2008/111466(WO,A1)
【文献】米国特許出願公開第2014/0275010(US,A1)
【文献】MULLER,S. et al.,Synthesis of a Pladienolide B Analogue with the Fully Functionalized Core Structure,Organic Letters,2011年,Vol.13, No.15,p.3940-3943
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D 315/00
A61K 31/496
A61K 31/5377
C07D 405/06
C07D 413/14
C07D 491/107
C07D 491/08
C07D 407/12
C07D 405/12
C07D 417/10
A61K 31/541
C07D 487/04
C07D 471/04
C07D 453/02
C07D 405/14
C07D 405/10
C07D 413/12
C07D 409/14
C07D 409/10
A61K 31/519
A61K 31/551
C07D 471/10
A61P 35/00
A61P 35/02
A61K 45/00
A61K 39/395
C07D 313/00
C07D 498/08
C07D 413/10
C07D 409/12
A61K 31/5386
A61K 31/513
A61K 31/497
A61K 31/506
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iで表される化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
は、下式で表される基から選択され、

式中

は、R の結合点を表し、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、C~Cシクロアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、ジメチルアミノ基、及びメトキシC~Cアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
、R、R、R、R、及びRは、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、-O-R10基、及びC~Cアルキル基から選択され;
、R、及びR13は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択され;
10は、水素、C~Cアルキル基、C~Cアミノアルキル基、C~Cアルキルアミノ基、C~Cアルキルカルボン酸基、C~Cシクロアルキル基、ベンジル基、C~Cヘテロシクリル基、-CH-C~Cヘテロシクリル基、-C(O)-C~Cヘテロシクリル基、アシル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、メトキシC~Cアルキル基、-CD、及び-C(O)-NR1112基から選択され;
11及びR12は、独立に、水素、C~Cアルキル基、C~Cアミノアルキル基、C~Cアルキルアミノ基、C~Cシクロアルキル基、及びC~Cヘテロシクリル基から選択され;
Vは、-CH-及び-N(R)-から選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~10員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
Xは、結、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C ~C アルキル基、ヒドロキシC ~C アルキル基、C ~C アルコキシ基、メトキシC ~C アルキル基、-SO -C ~C アルキル基、及び-NR 14 15 基(式中、R 14 及びR 15 は、各々独立に、水素及びC ~C アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項2】
が、下式

及び

で表される基から選択され、この各々は、ハロゲン及びC~Cアルキル基から選択される1~3個の基によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項3】
が、下式で表される基

から選択され、これはC~Cアルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項4】
が、下式で表される基

から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項5】
がメチルであり、及びRが水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項6】
が水素であり、及びRがヒドロキシルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項7】
が水素であり、及びRがメチルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項8】
がメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項9】
Vが-CH-である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項10】
Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項11】
Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC~Cアルキル基から選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項12】
X及びYが、各々独立に、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項13】
Yが水素であり、及びXが、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項14】
式IIaで表される化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~10員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Xは、結、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C ~C アルキル基、ヒドロキシC ~C アルキル基、C ~C アルコキシ基、メトキシC ~C アルキル基、-SO -C ~C アルキル基、及び-NR 14 15 基(式中、R 14 及びR 15 は、各々独立に、水素及びC ~C アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項15】
Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項16】
Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC~Cアルキル基から選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項14又は15に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項17】
X及びYが、各々独立に、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項14~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項18】
Yが水素であり、及びXが、下式で表される基



から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項14~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項19】
Yが水素であり、及びXが結合である、請求項14~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項20】
式IIbで表される化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、結、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C ~C アルキル基、ヒドロキシC ~C アルキル基、C ~C アルコキシ基、メトキシC ~C アルキル基、-SO -C ~C アルキル基、及び-NR 14 15 基(式中、R 14 及びR 15 は、各々独立に、水素及びC ~C アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項21】
X及びYが、各々独立に、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項22】
Yが水素であり、及びXが、下式で表される基


から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項23】
Yが水素であり、及びXが結合である、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項24】
16がフルオロである、請求項20~23のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項25】
式IIcで表される化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
16は、水素及びフルオロから選択され;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
は、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;
は、0であり;及び
は、0~4から選択される]。
【請求項26】
Yが、水素、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項27】
が結合である、請求項25又は26に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項28】
16がフルオロである、請求項25~27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項29】
式IIdで表されるの化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、結合、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
及びLは、独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項30】
Xが、結合、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項29に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項31】
X、L、及びLが、各々、結合である、請求項29又は30に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項32】
16がフルオロである、請求項29~31のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項33】
式IIeで表される化合物の化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、結合、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から独立に選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項34】
Xが、結合、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項33に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項35】
X、L、及びLが、各々、結合である、請求項33又は34に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項36】
16がフルオロである、請求項33~35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項37】
下式IIIaで表されるの化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Xは、結、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C ~C アルキル基、ヒドロキシC ~C アルキル基、C ~C アルコキシ基、メトキシC ~C アルキル基、-SO -C ~C アルキル基、及び-NR 14 15 基(式中、R 14 及びR 15 は、各々独立に、水素及びC ~C アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項38】
式IVaで表される化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~10員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Xは、結、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C ~C アルキル基、ヒドロキシC ~C アルキル基、C ~C アルコキシ基、メトキシC ~C アルキル基、-SO -C ~C アルキル基、及び-NR 14 15 基(式中、R 14 及びR 15 は、各々独立に、水素及びC ~C アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項39】
Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項40】
Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC~Cアルキル基から選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項38又は39に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項41】
X及びYが、各々独立に、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項38~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項42】
Yが水素であり、及びXが、下式で表される基



から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項38~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項43】
Yが水素であり、及びXが結合である、請求項38~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項44】
式Vaで表される化合物:

又はその薬学的に許容可能な
[式中:
は、水素及びC~Cアルキル基から選択され;
10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~10員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Xは、結、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C ~C アルキル基、ヒドロキシC ~C アルキル基、C ~C アルコキシ基、メトキシC ~C アルキル基、-SO -C ~C アルキル基、及び-NR 14 15 基(式中、R 14 及びR 15 は、各々独立に、水素及びC ~C アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から選択され;及び
、n 、n 、n は、独立に、0~4から選択される]。
【請求項45】
Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項44に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項46】
Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC~Cアルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項44又は45に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項47】
X及びYが、各々独立に、下式で表される基

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項44~46のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項48】
Yが水素であり、及びXが、下式で表される基



から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項44~46のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項49】
Yが水素であり、及びXが結合である、請求項44~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【請求項50】
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1H-インダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(3-メチル-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-クロロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-プロパン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-ジクロロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-ジメチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N,N-ジメチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]モルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(1-メチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(シクロペンチルスルファモイル)-2-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-イミダゾール-1-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-フルオロエチニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルペンチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルペンタノイル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-モルホリン-4-イルエチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-エテニルスルホニルピペラジン-1-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(メチルカルバモイル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-オキソ-2-ピラジン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルプロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(シクロプロピルスルファモイル)-3-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-フルオロ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペラジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(6-メチル-1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-ジメチルインダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-N-メチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(1-メチルピラゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-メトキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(4-メトキシフェニル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-ピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルインドール-6-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(オキサン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-2-(オキサン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキサン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-モルホリン-4-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1,3-オキサゾール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(オキセタン-3-イルスルホニル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-7-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シアノメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-メトキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(オキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-2-(オキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(2-メトキシエチル)ベンズイミダゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキソラン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンズイミダゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(オキサン-4-イルメチル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(3S)-オキソラン-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-メチルオキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(2-メトキシエチル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3S)-オキサン-3-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3R,4S)-3-ヒドロキシオキサン-4-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-シクロヘキシル-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[エチル-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)-プロパン-2-イルアミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-メチルアミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-プロピルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-シクロペンチルスルホニルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)スルホニルピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[1-(ベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1,3-オキサゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(プロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(プロピルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(フェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)オキシフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(アゼチジン-1-イルスルホニル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(4-メチル-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(5-ピロリジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[4-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-[3-(プロパン-2-イルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-(エチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(メチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-シクロプロピルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メタンスルホンアミド)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-[(2-メトキシアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(ピリミジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]モルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,3,4-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロヘプチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-N-メチルカルバメート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(2-シアノエチル)-N-メチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,3,4-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2-メトキシアセチル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(2-シクロプロピルアセチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]メチル2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピリジン-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]メチルモルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルカルバモイルオキシメチル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
2-[4-[3-フルオロ-5-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-6-(ピペラジン-1-カルボニルオキシ)-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-イル]酢酸;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((E)-1-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
又はその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、2018年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/656,865号明細書;2018年6月1日に出願された米国仮特許出願第62/679,658号明細書;2019年3月6日に出願された米国仮特許出願第62/814,824号明細書;及び2019年3月6日に出願された米国仮特許出願第62/814,828号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは全て、参照により本明細書に援用される。
【0002】
本明細書には、新規有機化合物及びかかる化合物を含有する医薬組成物が開示される。本化合物は、癌、特に、スプライセオソーム及びそこにある突然変異を標的化する薬剤が有用であることが公知の癌の治療において有用であり得る。本化合物はまた、少なくとも1つの追加療法と併用して投与したとき癌の治療において有用であり得る。
【背景技術】
【0003】
真核生物では、新規に合成されたメッセンジャーRNAは典型的には複数のイントロンを有し、それらが切り出されて成熟mRNAとなる。スプライセオソームは、この仕事を成し遂げる多サブユニット複合体である。スプライセオソームは、5つの核内低分子RNA(snRNA;U1~6)が種々のタンパク質と組み合わさったものからなる。スプライセオソーム遺伝子の突然変異は、各種の癌に認められている。
【0004】
例えば、スプライセオソームのスプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)の突然変異が幾つもの癌に存在し、抗癌剤の標的となっている。かかる癌としては、限定はされないが、骨髄異形成症候群(MDS)、白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、及び急性骨髄性白血病(AML)など、並びに固形腫瘍、例えば、乳癌及びぶどう膜黒色腫などが挙げられる。
【0005】
細菌ストレプトミセス・プラテンシス(Streptomyces platensis)から単離された化合物(Sakai,Takashi;Sameshima,Tomohiro;Matsufuji,Motoko;Kawamura,Naoto;Dobashi,Kazuyuki;Mizui,Yoshiharu.Pladienolides,New Substances from Culture of Streptomyces platensis Mer-11107.I.Taxonomy,Fermentation,Isolation and Screening(ストレプトミセス・プラテンシスMer-11107培養からの新規物質、プラジエノライド I 分類、発酵、分解及びスクリーニング).The Journal of Antibiotics.2004,Vol.57,No.3.)は、プラジエノライド類と呼ばれる、血管内皮成長因子(VEGF)プロモーターの阻害因子をスクリーニングする間に発見されたものであり、これはヒトVEGFプロモーターの制御下にあるレポーター遺伝子の発現を阻害し、その阻害は抗癌剤に有用な作用機序であることが公知である。
【0006】
この化合物はまた、インビトロでU251ヒト神経膠腫細胞の増殖も阻害する。この化合物のうち最も効力の高いプラジエノライドBは、VEGFによって促進される遺伝子発現を1.8nMのIC50で阻害し、神経膠腫細胞増殖を3.5nMのIC50で阻害する。プラジエノライドBの構造は公知であり(Sakai,Takashi;Sameshima,Tomohiro;Matsufuji,Motoko;Kawamura,Naoto;Dobashi,Kazuyuki;Mizui,Yoshiharu.Pladienolides,New Substances from Culture of Streptomyces platensis Mer-11107.II.Physico-chemical Properties and Structure Elucidation(ストレプトミセス・プラテンシスMer-11107培養からの新規物質、プラジエノライド II 物理化学的性質と構造決定).The Journal of Antibiotics.Vol.57,No.3.(2004))、プラジエノライドBは、SF3bスプライセオソームを標的化してスプライシングを阻害し、遺伝子発現パターンを変化させることが公知である(Kotake et al.,“Splicing factor SF3b as a target of the antitumor natural product pladienolide(抗癌性天然産物プラジエノライドの標的としてのスプライシング因子SF3b)”,Nature Chemical Biology 2007,3,570-575)。
【0007】
同様に、以下の特許出願:国際公開第2002/060890号パンフレット;国際公開第2004/011459号パンフレット;国際公開第2004/011661号パンフレット;国際公開第2004/050890号パンフレット;国際公開第2005/052152号パンフレット;国際公開第2006/009276号パンフレット;国際公開第2008/126918号パンフレット;及び国際公開第2015/175594号パンフレットに開示されるとおり、ある種のプラジエノライドB化合物、並びに他のプラジエノライド化合物も公知である。例えば、プラジエノライド化合物、(8E,12E,14E)-7-((4-シクロヘプチルピペラジン-1-イル)カルボニル)オキシ-3,6,16,21-テトラヒドロキシ-6,10,12,16,20-ペンタメチル-18,19-エポキシトリコサ-8,12,14-トリエン-11-オリド、別名E7107は、天然産物プラジエノライドDの半合成誘導体であり、その第I相試験の結果が報告されている。別の例として、プラジエノライドピリジン化合物(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((R,2E,4E)-6-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-2,4-ジエン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(別称「(2S,3S,4E,6S,7R,10R)-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((2E,4E,6R)-6-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-2,4-ジエン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート」)、別名H3B-8800は、ある種の血液癌の治療用にオーファンドラッグ指定を受けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
しかしながら、癌、特に、スプライセオソーム及びそこにある突然変異を標的化する薬剤が有用であることが公知の癌の治療において有用な更なる薬剤が必要とされている。
【0009】
近年、免疫チェックポイント遮断(ICB)が、幾つかの異なる癌種の治療にとってパラダイムシフトであることが明らかになっている。しかしながら、全ての患者がICBにロバストな/持続性のある奏効を示すわけではない。例えば、Zappasodi,R.et al. Emerging Concepts for Immune Checkpoint Blockade-Based Combination Therapies(免疫チェックポイント遮断に基づく併用療法の新しい概念).Cancer Cell 33,581-598,doi:10.1016/j.ccell.2018.03.005(2018);及びWolchok,J.D.et al.Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma(進行性黒色腫におけるニボルマブ及びイピリムマブ併用による全生存).N Engl J Med 377,1345-1356,doi:10.1056/NEJMoa1709684(2017)を参照のこと。従って、患者の奏効性を改善し及び/又は最大化するための、ICBと併用して投与する補完的治療剤又は任意の他の療法を発見することもまた必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本明細書には、式Iの化合物:
【化1】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
は、
【化2】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、C~Cシクロアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、ジメチルアミノ基、及びメトキシC~Cアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
、R、R、R、R、及びRは、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、-O-R10基、及びC~Cアルキル基から選択され;
、R、及びR13は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択され;
10は、水素、C~Cアルキル基、C~Cアミノアルキル基、C~Cアルキルアミノ基、C~Cアルキルカルボン酸基、C~Cシクロアルキル基、ベンジル基、C~Cヘテロシクリル基、-CH-C~Cヘテロシクリル基、-C(O)-C~Cヘテロシクリル基、アシル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、メトキシC~Cアルキル基、-CD、及び-C(O)-NR1112基から選択され;
11及びR12は、独立に、水素、C~Cアルキル基、C~Cアミノアルキル基、C~Cアルキルアミノ基、C~Cシクロアルキル基、及びC~Cヘテロシクリル基から選択され;
Vは、-CH-及び-N(R)-から選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR基、C~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、及びC~Cシクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C~Cアルキル基、ヒドロキシC~Cアルキル基、C~Cアルコキシ基、メトキシC~Cアルキル基、-SO-C~Cアルキル基、及び-NR1415基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC~Cアルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
及びLは、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O)-、-S(O)-N(R13)-、-S(O)-、及び-N(R13)-から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]が開示される。
【発明を実施するための形態】
【0011】
また、本明細書には、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物も開示される。一部の実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を更に含む。
【0012】
また、本明細書には、癌を有する対象の治療方法であって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法も開示される。一部の実施形態において、癌は、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び/又は肺癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、表1に掲載されるものなど、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する。
【0013】
また、本明細書には、療法的治療方法、例えば癌の治療方法における、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の使用も開示される。一部の実施形態において、癌は、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び/又は肺癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、表1に掲載されるものなど、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する。
【0014】
また、本明細書には、医薬品の調製における使用のための、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物も開示される。一部の実施形態において、医薬品は癌の治療に有用である。一部の実施形態において、癌は、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び/又は肺癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、表1に掲載されるものなど、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する。
【0015】
また、本明細書には、スプライセオソーム、例えば、SF3Bスプライセオソームのサブユニット1を標的化するための、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の使用も開示される。
【0016】
また、本明細書には、少なくとも1つのネオ抗原の誘導方法であって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることを含む方法も開示される。一部の実施形態において、かかる接触は、少なくとも1つのネオ抗原の産生を誘導し得る。
【0017】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象における少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答の誘導方法であって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することを含む方法も開示される。
【0018】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法も開示される。一部の実施形態において、本方法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することを含み、ここで投与により、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答の誘導が起こり得る。一部の実施形態において、本方法はまた、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に対象において1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答を検出することも含み得る。一部の実施形態において、本方法はまた、1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与を継続することも含み得る。
【0019】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することを含む方法も提供される。
【0020】
また、本明細書には、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドを含むネオ抗原ワクチンも提供される。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む。
【0021】
本明細書に提供される方法及び使用は、一部の実施形態では、少なくとも1つの追加療法を投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、本明細書に提供される方法及び使用は、全身毒性の低下及び/又は忍容性の向上をもたらし得る。
【0022】
また、本明細書には、それを必要としている対象における癌の治療方法であって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの追加療法とを投与することを含む方法も開示される。
【0023】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの追加療法とを投与することを含む方法も開示される。
【0024】
本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り以下の定義が適用されるものとする。
【0025】
本明細書に記載されるとおり、化合物は、概して本明細書に説明されるものなどの、又は本開示の詳細なクラス、サブクラス、及び種によって例示されるとおりの1つ以上の置換基で置換されていてもよい。一般に、用語「置換されている」は、所与の構造中の水素基が指定置換基の基によって置き換えられていることを指す。特に指示されない限り、置換されている基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有してもよく、いずれかの所与の構造において2つ以上の位置が、指定される群から選択される2つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置において同じであっても又は異なっても、いずれであってもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【0026】
「安定」は、本明細書に開示される目的の1つ以上のためのその生成、検出、並びにその回収、精製、及び使用を可能にする条件に供したときも実質的に化学的及び/又は物理的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物は、40℃以下の温度で水分の非存在下又は他の化学的に反応性の条件下に少なくとも1週間置いたとき実質的に変化しないものである。
【0027】
「異性体」は、同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の並び方又は配置の点で異なる化合物を指す。「立体異性体」は、原子の結合順は同じだが、空間内におけるそれらの原子の並び方が異なる化合物を指す。「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。「幾何異性体」は、二重結合又は環又は中心原子に対する基の位置が異なるシス-トランス異性体を指す。
【0028】
本明細書に教示されるエナンチオマーには、特定の1つ又は複数の不斉中心に実質的に単一のエナンチオマー、例えば、90%、92%、95%、98%、又は99%以上の、又は100%に等しい単一のエナンチオマーを含む「エナンチオ純粋な」異性体が含まれ得る。「不斉中心」又は「キラル中心」は、4つの異なる置換基を含む四面体炭素原子を指す。
【0029】
「立体異性的に純粋な」は、本明細書で使用されるとき、化合物の1つの立体異性体を含み、且つ当該化合物の他の立体異性体が実質的にない化合物又はその組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーが実質的にないことになる。一部の実施形態において、2つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物のジアステレオマーが実質的になく、且つ逆のエナンチオマーが実質的にないことになる。一部の実施形態において、立体異性的に純粋な化合物は、化合物の1つの立体異性体が約80重量%超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約20重量%未満を占める、例えば、化合物の1つの立体異性体が約90重量%超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約10重量%未満を占めるなど、更に例えば、化合物の1つの立体異性体が約95重量%超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約5重量%未満を占めるなど、及び更に例えば、化合物の1つの立体異性体が約97重量%超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約3重量%未満を占めるなどする。例えば、米国特許第7,189,715号明細書を参照のこと。
【0030】
異性体を記述する用語としての「R」及び「S」は、非対称に置換された炭素原子における立体化学的配置を記述するものである。非対称に置換された炭素原子の「R」又は「S」の指定は、当業者に周知のとおり、カーン・インゴルド・プレローグ順位則を適用することにより行われ、国際純正・応用化学連合(IUPAC)有機化学命名法規則集のセクションE、立体化学(International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry.Section E,Stereochemistry)に記載されている。
【0031】
「アミンオキシド」又は「アミン-N-オキシド」又は「N-オキシド」は、3つの追加的な水素及び/又は炭化水素側鎖がNに結び付いたN-O結合である官能基R3N+-O-を含有する化学的化合物である。これはR3N→Oと書かれることもある。
【0032】
「Ar」又は「アリール」は、1つ以上の閉環を有する芳香族炭素環式部分を指す。例としては、限定なしに、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル、及びピレニルが挙げられる。特定の実施形態において、アリール基は6個の炭素原子を含有する(「C6アリール」)。
【0033】
「アルキル」又は「アルキル基」は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和している直鎖、分枝状、又は環状炭化水素鎖を意味する。特定の実施形態において、アルキル基は1~8個の炭素原子を含有する(「C1~C8アルキル」)。特定の実施形態において、アルキル基は1~6個の炭素原子を含有する(「C1~C6アルキル」)。特定の実施形態において、アルキル基は1~3個の炭素原子を含有する。なおも他の実施形態において、アルキル基は2~3個の炭素原子を含有し、更に他の実施形態においてアルキル基は1~2個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、用語「アルキル」又は「アルキル基」はシクロアルキル基を指す。特定の実施形態において、シクロアルキル基は3~8個の炭素原子を含有する(「C3~C8シクロアルキル」)。特定の実施形態において、シクロアルキル基は3~6個の炭素原子を含有する(「C3~C6シクロアルキル」)。例示的アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【0034】
「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおりのアルキル基が酸素(「アルコキシ」)原子を介して炭素主鎖に結び付いたものを指す。
【0035】
「炭素環」は、本明細書で使用されるとき、芳香族(例えば、アリール)及び非芳香族(例えば、シクロアルキル)の両方の基を含む。特定の実施形態において、炭素環基は3~10個の炭素原子を含有する(「3~10員炭素環」)。特定の実施形態において、炭素環基は3~8個の炭素原子を含有する(「3~8員炭素環」)。特定の実施形態において、炭素環基は3~6個の炭素原子を含有する(「3~6員炭素環」)。特定の実施形態において、炭素環基は3~5個の炭素原子を含有する(「3~5員炭素環」)。
【0036】
「ハロアルキル」は、1個以上のハロ原子(F、Cl、Br、I)で置換されているアルキル基を指す。例えば、「フルオロメチル」は、1個以上のフルオロ原子で置換されているメチル基を指す(例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル)。
【0037】
「ヘテロ原子」は、O、S又はNを指す。
【0038】
「ヘテロアリール」は、1つ以上の閉環を有し、それらの環のうちの少なくとも1つに1つ以上のヘテロ原子(酸素、窒素又は硫黄)がある環状部分を指し、ここで環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、1つ又は複数の環は独立に縮合、及び/又は架橋されていてもよい。例としては、限定なしに、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。
【0039】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」は、本明細書で使用されるとき、その環に少なくとも1つのヘテロ原子を含有する単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、又は三環式ヘテロ環を意味する。ヘテロ環(hetercocyle)は芳香族(例えば、ヘテロアリール)又は非芳香族であってもよい。特定の実施形態において、ヘテロ環基は、2~10個の炭素原子、3~10個の炭素原子、2~8個の炭素原子、3~8個の炭素原子、2~6個の炭素原子、3~6個の炭素原子、2~4個の炭素原子、3~4個の炭素原子、又は3個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、ヘテロ環は、3~10員環、3~8員環、3~6員環、3~4員環、又は3員環であってもよい。
【0040】
単環式ヘテロ環は、O、N、及びSから独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3、4、5、6、7、又は8員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、O、N及びSから選択される1個のヘテロ原子を含有する3又は4員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、0又は1個の二重結合と、O、N及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子とを含有する5員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、0、1又は2個の二重結合と、O、N及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子とを含有する6、7、又は8員環である。単環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ジヒドロピラニル(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルを含む)、1,3-ジチオラニル、1,3-ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルを含む)、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。
【0041】
本開示の二環式ヘテロ環は、アリール基と縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した単環式ヘテロ環により例示される。二環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,3-ベンゾジチオリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【0042】
一部の実施形態において、二環式ヘテロ環はスピロヘテロ環である。当該技術分野において公知のとおり、「スピロ」ヘテロ環は、環同士がたった1個の原子だけでつながっている二環式部分である。このつないでいる原子はスピロ原子とも称され、ほとんどの場合に炭素又は窒素などの四級原子である。スピロ化合物は、接中辞スピロと、それに続く角括弧で括られたスピロ原子それ自体を除く小環の原子の数及び大環の原子の数(これらの数は点で区切られる)で表記されてもよい。かかる化合物の例は、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを含むが、これに限定されない。
【0043】
三環式ヘテロ環は、アリール基と縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した二環式ヘテロ環である。三環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-カルバゾリル、5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロジベンゾ[b,d]フラニル、及び5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロジベンゾ[b,d]チエニルが挙げられる。
【0044】
本開示のヘテロ環基は、その基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素、酸素若しくは硫黄原子を介して親分子部分につながり、各々がそれらの基の2個の非隣接炭素原子をつなぎ合わせる、1、2、3、又は4個の炭素原子の1又は2つのアルキレン架橋を含有し得る。かかる「架橋された」ヘテロ環基の例としては、限定はされないが、オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デシル(2-オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デシルを含む)、2,4-ジオキサビシクロ[4.2.1]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル(2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルを含む)及び2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【0045】
上記のヘテロアリール及びヘテロ環において、窒素又は硫黄原子は任意選択で様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体的な例では、基S(O)0~2は、それぞれ、-S-(硫化物)、-S(O)-(スルホキシド)、及び-SO2-(スルホン)を指す。便宜上、窒素、特に限定はされないが、環状芳香族窒素として定義されるものには、その対応するN-オキシド型が含まれることが意図される。従って、例えばピリジル環を有する本開示の化合物について;対応するピリジル-N-オキシドは、本開示の別の化合物として含まれることが意図される。
【0046】
「治療」、癌を「治療する」、又は「治療すること」は、本明細書に記載されるとおりの癌を逆転させる(例えば、細胞の分化遮断を解消する)、それを改善する(例えば、貧血による疲労、低血球数等の1つ以上の症状を改善する)、及び/又はその進行を遅延させる(例えば、AMLへの転換など、病態の進行を遅延させる)ことを指す。
【0047】
「対象」は、本明細書で使用されるとき、動物対象、例えば哺乳類対象、特にヒトなどを意味する。
【0048】
用語「抗体」は、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述の組み合わせなど、標的を免疫グロブリン分子の可変領域内にある少なくとも1つの抗原認識部位によって認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を指して最も広義に使用される。抗体の重鎖は、重鎖可変ドメイン(VH)と重鎖定常領域(CH)とで構成される。軽鎖は、軽鎖可変ドメイン(VL)と軽鎖定常ドメイン(CL)とで構成される。本願の目的上、成熟重鎖及び軽鎖可変ドメインは、各々、N末端からC末端に:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4に並んだ4つのフレームワーク領域(FR1、FR2、FR3、及びFR4)内にある3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2及びCDR3)を含む。「抗体」は、天然に存在するものであってもよく、又は従来のハイブリドーマ技術によって作製されたモノクローナル抗体など、人工であってもよい。用語「抗体」には、完全長モノクローナル抗体及び完全長ポリクローナル抗体、並びにFab、Fab’、F(ab’)2、Fv、及び単鎖抗体などの抗体断片が含まれる。抗体は、5つの主要な免疫グロブリンクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgM、又はそのサブクラス(例えば、アイソタイプIgG1、IgG2、IgG3、IgG4)のうちのいずれか1つであってもよい。この用語は更に、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び所望の生物学的活性(例えば、標的抗原と結合する、標的抗原発現細胞内にインターナライズする)を示す限りにおいて、抗原認識部位を含む任意の修飾された免疫グロブリン分子を包含する。
【0049】
「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又は媒体を指す。本開示の組成物中に使用し得る薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は媒体としては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【0050】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持している、且つ望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。かかる塩の例は、(a)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩;及び有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成される塩;及び(b)塩素、臭素、及びヨウ素などの元素アニオンから形成される塩である。例えば、Haynes et al.,“Commentary:Occurrence of Pharmaceutically Acceptable Anions and Cations in the Cambridge Structural Database(注解:ケンブリッジ構造データベース中の薬学的に許容可能なアニオン及びカチオンの出現),” J.Pharmaceutical Sciences,vol.94,no.10(2005)、及びBerge et al.,“Pharmaceutical Salts(医薬品用の塩)”,J.Pharmaceutical Sciences,vol.66,no.1(1977)(これらは参照によって本明細書に援用される)を参照のこと。
【0051】
特に指示がない限り、本明細書で使用されるとおりの化学基又は化学部分の記載に用いられる命名法は、名称を左から右に読み、分子の残りの部分への結合点がその名称の右側にあるという慣習に従う。例えば、基「(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル」は、アルキル末端で分子の残りの部分に結合している。更なる例としては、結合点がエチル末端にあるメトキシエチル、及び結合点がアミン末端にあるメチルアミノが挙げられる。
【0052】
特に指示がない限り、「-」で指示される末端結合部分を有する化学式又は構造によって化学基が記載される場合、「-」が結合点を表すことは理解されるであろう。
【0053】
特に指定されない限り、本明細書に描かれる化合物は、構造のあらゆるエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、及び幾何学的(又は立体配座的)形態;例えば、各不斉中心についてのR配座及びS配座、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体を含む。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的(又は立体配座的)混合物が、本開示の範囲内にある。特に指定されない限り、本開示の化合物のあらゆる互変異性形態が、本開示の範囲内にある。加えて、特に指定されない限り、本明細書に描かれる構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換わっている点又は炭素が13C若しくは14C濃縮炭素に置き換わっている点を除いて本明細書に開示される式を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【0054】
本明細書には、一部の実施形態によれば、式Iの化合物:
【化3】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R1は、
【化4】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、C3~C8シクロアルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、ジメチルアミノ基、及びメトキシC1~C6アルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、-O-R10基、及びC1~C6アルキル基から選択され;
R8、R9、及びR13は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択され;
R10は、水素、C1~C6アルキル基、C1~C6アミノアルキル基、C1~C6アルキルアミノ基、C1~C6アルキルカルボン酸基、C3~C8シクロアルキル基、ベンジル基、C3~C8ヘテロシクリル基、-CH2-C3~C8ヘテロシクリル基、-C(O)-C3~C8ヘテロシクリル基、アシル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、メトキシC1~C6アルキル基、-CD3、及び-C(O)-NR11R12基から選択され;
R11及びR12は、独立に、水素、C1~C6アルキル基、C1~C6アミノアルキル基、C1~C6アルキルアミノ基、C3~C8シクロアルキル基、及びC3~C8ヘテロシクリル基から選択され;
Vは、-CH2-及び-N(R9)-から選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]が提供される。
一部の実施形態において、式Iの化合物のR1は、
【化5】

から選択される。一部の実施形態において、式Iの化合物のR1は、ハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されている。
【0055】
一部の実施形態において、式Iの化合物のR1は、C1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されている
【化6】

(式中、R10はメチルである)である。一部の実施形態において、式Iの化合物のR1は非置換である。
【0056】
一部の実施形態において、式Iの化合物のR2及びR3は、それぞれ、メチル及び水素である。
【0057】
一部の実施形態において、式Iの化合物のR4及びR5は、それぞれ、水素及びヒドロキシルである。
【0058】
一部の実施形態において、式Iの化合物のR6及びR7は、それぞれ、水素及びメチルである。
【0059】
一部の実施形態において、式Iの化合物のR8はメチルである。
【0060】
一部の実施形態において、式Iの化合物のVは-CH2-である。
【0061】
一部の実施形態において、式Iの化合物のWは、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0062】
一部の実施形態において、式Iの化合物のWはベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0063】
一部の実施形態において、式Iの化合物のX及びYは、各々独立に、結合、
【化7】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0064】
一部の実施形態において、式Iの化合物のYは水素であり、及び式Iの化合物のXは、
【化8】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-S(O2)-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0065】
一部の実施形態において、式Iの化合物のYは水素であり、及び式Iの化合物のXは結合である。
【0066】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IIaの化合物:
【化9】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0067】
一部の実施形態において、式IIaの化合物のWは、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0068】
一部の実施形態において、式IIaの化合物のWはベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0069】
一部の実施形態において、式IIaの化合物のX及びYは、各々独立に、結合、
【化10】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0070】
一部の実施形態において、式IIaの化合物のYは水素であり、及び式IIaの化合物のXは、
【化11】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-S(O2)-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0071】
一部の実施形態において、式IIaの化合物のYは水素であり、及び式IIaの化合物のXは結合である。
【0072】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IIbの化合物:
【化12】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0073】
一部の実施形態において、式IIbの化合物のX及びYは、各々独立に、結合、
【化13】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0074】
一部の実施形態において、式IIbの化合物のYは水素であり、及び式IIbの化合物のXは、
【化14】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-S(O2)-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0075】
一部の実施形態において、式IIbの化合物のYは水素であり、及び式IIbの化合物のXは結合である。
【0076】
一部の実施形態において、式IIbの化合物のR16はフルオロである。
【0077】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IIcの化合物:
【化15】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;
n3は、0であり;及び
n4は、0~4から選択される]から選択される。
【0078】
一部の実施形態において、式IIcの化合物のYは、水素、
【化16】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0079】
一部の実施形態において、式IIcの化合物のL2は結合である。
【0080】
一部の実施形態において、式IIcの化合物のR16はフルオロである。
【0081】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IIdの化合物:
【化17】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0082】
一部の実施形態において、式IIdの化合物のXは、結合、
【化18】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0083】
一部の実施形態において、式IIdの化合物のXは結合である。一部の実施形態において、式IIdの化合物のX、L1、及びL2は結合である。
【0084】
一部の実施形態において、式IIdの化合物のR16はフルオロである。
【0085】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IIeの化合物:
【化19】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から独立に選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0086】
一部の実施形態において、式IIeの化合物のXは、結合、
【化20】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0087】
一部の実施形態において、式IIeの化合物のXは結合である。一部の実施形態において、式IIeの化合物のX、L1、及びL2は結合である。
【0088】
一部の実施形態において、式IIeの化合物のR16はフルオロである。
【0089】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IIIaの化合物:
【化21】

及びその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0090】
一部の実施形態において、式IIIaの化合物のWは、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0091】
一部の実施形態において、式IIIaの化合物のWはベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0092】
一部の実施形態において、式IIIaの化合物のX及びYは、各々独立に、結合、
【化22】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0093】
一部の実施形態において、式IIIaの化合物のYは水素であり、及び式IIIaの化合物のXは、
【化23】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-S(O2)-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0094】
一部の実施形態において、式IIIaの化合物のYは水素であり、及び式IIIaの化合物のXは結合である。一部の実施形態において、式Iの化合物は、式IVaの化合物:
【化24】

又はその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0095】
一部の実施形態において、式IVaの化合物のWは、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0096】
一部の実施形態において、式IVaの化合物のWはベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0097】
一部の実施形態において、式IVaの化合物のX及びYは、各々独立に、結合、
【化25】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0098】
一部の実施形態において、式IVaの化合物のYは水素であり、及び式IVaの化合物のXは、
【化26】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-S(O2)-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0099】
一部の実施形態において、式IVaの化合物のYは水素であり、及び式IVaの化合物のXは結合である。
【0100】
一部の実施形態において、式Iの化合物は、式Vaの化合物:
【化27】

又はその薬学的に許容可能な塩
[式中:
R9は、水素及びC1~C6アルキル基から選択され;
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]から選択される。
【0101】
一部の実施形態において、式Vaの化合物のWは、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0102】
一部の実施形態において、式Vaの化合物のWはベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0103】
一部の実施形態において、式Vaの化合物のX及びYは、各々独立に、結合、
【化28】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0104】
一部の実施形態において、式Vaの化合物のYは水素であり、及び式Vaの化合物のXは、
【化29】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-S(O2)-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい。
【0105】
一部の実施形態において、式Vaの化合物のYは水素であり、及び式Vaの化合物のXは結合である。
【0106】
一部の実施形態において、式Vaの化合物のR9は、水素及びメチルから選択される。
【0107】
また、本明細書には、
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1H-インダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(3-メチル-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-クロロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-プロパン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-ジクロロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-ジメチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N,N-ジメチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]モルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(1-メチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(シクロペンチルスルファモイル)-2-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-イミダゾール-1-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-フルオロエチニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルペンチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルペンタノイル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-モルホリン-4-イルエチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-エテニルスルホニルピペラジン-1-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(メチルカルバモイル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-オキソ-2-ピラジン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルプロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(シクロプロピルスルファモイル)-3-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-フルオロ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペラジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(6-メチル-1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-ジメチルインダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-N-メチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(1-メチルピラゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-メトキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(4-メトキシフェニル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-ピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルインドール-6-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(オキサン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-2-(オキサン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキサン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-モルホリン-4-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1,3-オキサゾール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(オキセタン-3-イルスルホニル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-7-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シアノメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-メトキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(オキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-2-(オキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(2-メトキシエチル)ベンズイミダゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキソラン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンズイミダゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(オキサン-4-イルメチル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(3S)-オキソラン-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(3S)-オキソラン-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-メチルオキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(2-メトキシエチル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3S)-オキサン-3-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3S)-オキサン-3-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3R,4S)-3-ヒドロキシオキサン-4-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-シクロヘキシル-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[エチル-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)-プロパン-2-イルアミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-メチルアミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-プロピルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-シクロペンチルスルホニルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)スルホニルピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[1-(ベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1,3-オキサゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(プロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(プロピルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(フェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)オキシフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(アゼチジン-1-イルスルホニル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(4-メチル-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(5-ピロリジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[4-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-[3-(プロパン-2-イルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-(エチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(メチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-シクロプロピルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メタンスルホンアミド)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-[(2-メトキシアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(ピリミジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]モルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,3,4-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロヘプチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-N-メチルカルバメート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(2-シアノエチル)-N-メチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,3,4-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2-メトキシアセチル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(2-シクロプロピルアセチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]メチル2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピリジン-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]メチルモルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルカルバモイルオキシメチル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
2-[4-[3-フルオロ-5-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-6-(ピペラジン-1-カルボニルオキシ)-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-イル]酢酸;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((E)-1-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物も開示される。
【0108】
本明細書には、本開示の少なくとも1つの化合物(例えば、式I、式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩)と少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とを含む組成物が開示される。少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体は、本組成物が意図される詳細な投与経路に応じて選択され得る。
【0109】
本開示の医薬組成物は、非経口、経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、頬側、腟内及び/又は植込みリザーバ投与などに向けて製剤化されてもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。一部の実施形態において、本組成物は、静脈内に、経口的に、皮下に、又は筋肉内投与によって投与される。滅菌注射液形態の本開示の組成物は水性又は油性懸濁液であってもよい。このような懸濁液は、当該技術分野において公知の技法に従い好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化されてもよい。滅菌注射液製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液溶液又は懸濁液であってもよい。利用し得る許容可能な媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張食塩溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒として滅菌固定油が従来利用されている。
【0110】
合成モノ又はジグリセリド類を含め、任意の無刺激固定油を利用し得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など、脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油など、特にそのポリオキシエチル化されたバージョンの天然の薬学的に許容可能な油と同様に、注射液の調製において有用である。これらの油剤又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロース又はエマルション及び懸濁液を含めた薬学的に許容可能な剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤など、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Tween、Span及び薬学的に許容可能な固体、液体、又は他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ促進物質もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
【0111】
経口投与には、化合物(例えば、式I、式IIa~e、式IIIa、式IVa、又は式Vaの化合物又はその薬学的に許容可能な塩)は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含めた許容可能な経口剤形で提供されてもよい。経口使用向けの錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた添加されてよい。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤としては、ラクトース及びドライコーンスターチが挙げられる。経口使用向けに水性懸濁液が必要な場合、活性成分が乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、ある種の甘味剤、香味剤又は着色剤もまた添加されてよい。
【0112】
本開示の化合物及び組成物は、SF3B1を標的化する薬剤が奏効する癌を含め、各種の癌の治療に使用し得る。上述のとおり、プラジエノライドBの抗腫瘍活性は、それによるSF3b複合体の標的化、スプライシングの阻害及び遺伝子発現パターンの変化に関係があると報告されている(Kotake et al.,“Splicing factor SF3b as a target of the antitumor natural product pladienolide(抗腫瘍性天然産物プラジエノライドの標的としてのスプライシング因子SF3b),”Nature Chemical Biology 2007,3,570-575)。スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)タンパク質などのスプライセオソーム遺伝子の突然変異は、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍など、幾つもの癌に関与することが公知である。Scott et al.,“Acquired mutations that affect pre-mRNA splicing in hematologic malignancies and solid tumors(血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍におけるプレmRNAスプライシングに影響を及ぼす後天性突然変異),”JNCI 105,20,1540-1549。
【0113】
従って、本開示の化合物(例えば、式I、式IIa~e、式IIIa、式IVa及び式Vaの化合物並びにその薬学的に許容可能な塩)並びに組成物は、例えば、血液の癌(白血病)及びリンパ節の癌(リンパ腫)など、血液学的悪性腫瘍の治療に使用し得る。白血病には、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(acute myleogenous leukemia)(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、急性単球性白血病(AMoL)等が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が含まれる。他の血液学的悪性腫瘍には、骨髄異形成症候群(MDS)が含まれ得る。
【0114】
固形腫瘍には、腺癌などの癌腫、例えば、乳癌、膵癌、前立腺癌、結腸又は結腸直腸癌、肺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胆管癌、神経膠腫、黒色腫等が含まれる。
【0115】
本開示の化合物及び組成物(例えば、式I、式IIa~e、式IIIa、式IVa、又は式Vaの化合物)及びその薬学的に許容可能な塩)はまた、SF3B1以外のスプライセオソーム遺伝子又はタンパク質を標的化する薬剤が奏効し得る癌の治療にも使用し得る。以下は、スプライセオソームを標的化する薬剤が奏効し得る癌の非限定的な例である。従って、本開示の化合物は、種々のかかる癌又は病態の治療のため対象、例えば以下を患う患者又は対象に投与し得る:
【0116】
a)骨髄異形成症候群(MDS):例えば、“SF3B1 mutations in myelodysplastic syndromes:clinical associations and prognostic implications(骨髄異形成症候群におけるSF3B1突然変異:臨床的関連性及び予後診断上の意味),”Damm F.et al.Leukemia,2011,1-4;“Frequent pathway mutations in splicing machinery in myelodysplasia(骨髄形成異常におけるスプライシング機構の高頻度経路突然変異),”Yoshida K.et al,Nature,2011,478,64-69;“Clinical significance of SF3B1 mutations in myelodysplastic syndromes and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms(骨髄異形成症候群及び骨髄異形成性/骨髄増殖性新生物におけるSF3B1突然変異の臨床的重要性),”Malcovati L.et al.,Blood,2011,118,24,6239-6246;“Mutations in the spliceosome machinery,a novel and ubiquitous pathway in leukemogenesis(スプライセオソーム機構の突然変異、白血病誘発における新規の遍在的経路),”Makishima et al,Blood,2012,119,3203-3210;“Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts(環状鉄芽球を伴う骨髄形成異常における体細胞SF3B1突然変異),”Pappaemannuil,E.et al,New England J.Med.2011,DOI 10.1056/NEJMoa1103283を参照のこと。
【0117】
b)慢性リンパ球性白血病(CLL):例えば、“Defects in the spliceosomal machinery:a new pathway of leukaemogenesis(スプライセオソーム機構の欠陥:白血病誘発の新規経路),”Maciejewski,J.P.,Padgett,R.A.,Br.J.Haematology,2012,1-9;“Mutations in the SF3B1 splicing factor in chronic lymphocytic leukemia:associations with progression and fludarabine-refractoriness(慢性リンパ球性白血病におけるSF3B1スプライシング因子の突然変異:進行及びフルダラビン不応性との関連性),”Rossi et al,Blood,2011,118,6904-6908;“Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia(エクソームシーケンシングは慢性リンパ球性白血病におけるスプライシング因子SF3B1遺伝子の反復突然変異を同定する),” Quesada et al,Nature Genetics,2011,44,47-52を参照のこと。
【0118】
c)慢性骨髄単球性白血病(CMML):例えば、Yoshida et al,Nature 2011;“Spliceosomal gene mutations are frequent events in the diverse mutational spectrum of chronic myelomonocytic leukemia but largely absent in juvenile myelomonocytic leukemia(スプライセオソーム遺伝子突然変異は慢性骨髄単球性白血病の多様な突然変異スペクトルにおける高頻度イベントであるが、若年性骨髄単球性白血病にはほとんど存在しない),” Kar S.A.et al,Haematologia,2012,DOI:10.3324/haematol.2012.064048;DeBoever et al.,“Transcriptome sequencing reveals potential mechanism of cryptic 3’splice site selection in SF3B1-mutated cancers(トランスクリプトームシーケンシングはSF3B1突然変異癌における潜在的なクリプティック3’スプライス部位選択機構を明らかにする),” PLOS Computational Biology,2013,DOI:10.1371/journal.pcbi.1004105を参照のこと。
d)急性骨髄性白血病(AML):例えば、Malcovati et al.,Blood 2011;Yoshida et al,Nature 2011を参照のこと。
e)乳癌:例えば、“Whole genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition(全ゲノム解析が乳癌に対するアロマターゼ阻害の奏効に関する情報を与える),” Ellis et al,Nature,2012,486,353-360;DeBoever et al.,“Transcriptome sequencing reveals potential mechanism of cryptic 3’splice site selection in SF3B1-mutated cancers(トランスクリプトームシーケンシングはSF3B1突然変異癌における潜在的なクリプティック3’スプライス部位選択機構を明らかにする),” PLOS Computational Biology,2013,DOI:10.1371/journal.pcbi.1004105;Maguire et al.,“SF3B1 mutations constitute a novel therapeutic target in breast cancer(SF3B1突然変異は乳癌における新規治療標的をなす),” J Pathol 2015,235,571-580を参照のこと。
f)ぶどう膜黒色腫:例えば、“SF3B1 mutations are associated with alternative splicing in uveal melanoma(SF3B1突然変異はぶどう膜黒色腫における選択的スプライシングに関連する)”,Furney et al,Cancer Disc.2013,10,1122-1129;DeBoever et al.,“Transcriptome sequencing reveals potential mechanism of cryptic 3’splice site selection in SF3B1-mutated cancers(トランスクリプトームシーケンシングはSF3B1突然変異癌における潜在的なクリプティック3’スプライス部位選択機構を明らかにする),” PLOS Computational Biology,2013,DOI:10.1371/journal.pcbi.1004105を参照のこと。
【0119】
g)子宮内膜癌:例えば、Tefferi et al.,“Myelodysplastic syndromes(骨髄異形成症候群).”N Engl J Med.2009;361:1872-85を参照のこと。
【0120】
h)胃癌:例えば、Int J Cancer.2013 Jul;133(1):260-5,“Mutational analysis of splicing machinery genes SF3B1,U2AF1 and SRSF2 in myelodysplasia and other common tumors(骨髄形成異常及び他の一般的腫瘍におけるスプライシング機構遺伝子SF3B1、U2AF1及びSRSF2の突然変異解析).”Je et al.を参照のこと。
【0121】
i)卵巣癌:例えば、Int J Cancer.2013 Jul;133(1):260-5,“Mutational analysis of splicing machinery genes SF3B1,U2AF1 and SRSF2 in myelodysplasia and other common tumors(骨髄形成異常及び他の一般的腫瘍におけるスプライシング機構遺伝子SF3B1、U2AF1及びSRSF2の突然変異解析).”Je et al.を参照のこと。
【0122】
j)胆管癌などの胆道癌及び膵癌:例えば、Biankin et al.,“Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes(膵癌ゲノムは軸索ガイダンス経路遺伝子の異常を明らかにする),”Nature 2012,491,399-405を参照のこと。
【0123】
k)肺癌:例えば、“Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia(エクソームシーケンシングは慢性リンパ球性白血病におけるスプライシング因子SF3B1遺伝子の反復突然変異を同定する),”Quesada et al.,Nature Genetics 44,47-52(2012);Scott et al.,“Acquired mutations that affect pre-mRNA splicing in hematologic malignancies and solid tumors(血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍におけるプレmRNAスプライシングに影響を及ぼす後天性突然変異),”JNCI 105,20,1540-1549を参照のこと。
【0124】
加えて、癌における体細胞突然変異カタログ(Catalogue of somatic mutations in cancer:COSMIC)(Wellcome Trust Sanger Institute、Genome Research Limited、英国)が、各種の癌試料に見出されたSF3B1突然変異を報告している。
【0125】
本開示の化合物(例えば、式I、式IIa~e、式IIIa、式IVa又は式Vaの化合物)は、処置有効量又は治療有効量で対象に投与されてもよい。単一剤形の組成物を作製するため担体材料と組み合わされ得る本開示の化合物の量は、治療される対象及び詳細な投与経路に応じて変わることになる。一部の実施形態において、0.01mg/kg~100mg/kg体重/日の用量の本明細書に開示される少なくとも1つの化合物が投与される。一部の実施形態において、用量は、0.01mg~50mgの本明細書に開示される少なくとも1つの化合物である。一部の実施形態において、0.1mg~25mgの本明細書に開示される少なくとも1つの化合物が提供される。一部の実施形態において、5mg~40mgの本明細書に開示される少なくとも1つの化合物が提供される。
【0126】
当業者は、特定の患者に対する具体的な投薬量及び治療レジメンが、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、治療担当医師の判断、及び治療下の特定の疾患の重症度を含め、種々の要因に依存することになると理解するであろう。本明細書に開示される少なくとも1つの化合物の量はまた、使用される特定の化合物/塩にも依存することになる。
【0127】
一部の実施形態において、癌は、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異に関して検査され、及び/又はそれが陽性であり、ここで1つ又は複数の突然変異が存在すること(「陽性」)は、このタンパク質及び/又はスプライセオソームを標的化する化合物の投与を含む治療方法が対象の癌に奏効することを示し得る。かかるスプライセオソーム遺伝子の例としては、限定はされないが、表1に提供されるものが挙げられる。
【0128】
【表1】
【0129】
一部の実施形態において、対象の癌は、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質にかかる突然変異が存在しない場合であっても、このタンパク質及び/又はスプライセオソームを標的化する化合物の投与を含む治療方法が奏効し得るものである。
【0130】
突然変異のスクリーニング又は検査は、核酸増幅、電気泳動、マイクロアレイ、ブロット、機能アッセイ、イムノアッセイ等を用いた任意の公知の手段、例えば、遺伝子タイピング、表現型タイピング等により行われてもよい。スクリーニング方法には、例えば、前記対象から癌性細胞/組織を含む生体試料を採取することが含まれ得る。
【0131】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する対象は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの追加療法とによって治療することができる。
【0132】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法、例えば、本明細書に開示される任意のサイトカイン又はサイトカイン類似体療法を含む。サイトカインは、免疫調節剤としてオートクリンシグナル伝達、パラクリンシグナル伝達、及び/又はエンドクリンシグナル伝達に関与することが示されている小タンパク質の広義のカテゴリーである。例示的サイトカインは本明細書に開示され、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、及び腫瘍壊死因子が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「サイトカイン」は、細胞から分泌されるポリペプチドであって、他の細胞の機能に影響を与えて免疫応答を媒介するものを指し、用語「サイトカイン療法」は、かかるペプチドの投与及び/又は分泌の誘導を指す。一部の実施形態において、サイトカインは組換えサイトカイン又はその類似体である。一部の実施形態において、サイトカインはサイトカイン類似体である。用語「サイトカイン類似体」及び「サイトカイン類似体療法」は修飾されたサイトカインを指し、ここでは天然サイトカインの1つ以上のアミノ酸残基が他の天然又は非天然アミノ酸残基に置換されており、及び/又は1つ以上の天然又は非天然アミノ酸残基が天然サイトカインに付加されている。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法は、かかる治療を必要としている患者に少なくとも1つのサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。
【0133】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、1つ以上の改変された腫瘍ターゲティングT細胞(例えば、CAR-T又は他の細胞ベースの療法)、例えば、本明細書に開示される任意のCAR-T療法を含む。用語「CAR-T」及び「CAR-T療法」は、CARによって修飾された細胞又は細胞集団(例えば、T細胞又はT細胞集団)を指して同義的に使用される。一部の実施形態では、抗原認識配列を使用してキメラT細胞受容体(CAR)を改変することにより、細胞(例えば、T細胞)にCARが発現したとき、CAR及び/又は細胞が標的抗原に対して反応性となるようにすることができる。例えば、一部の実施形態では、CARの改変は、初めに細胞表面に発現する抗原タンパク質ドメインを認識する抗体を同定することによってもよい。次に、選択的ターゲティング及び活性化のため、かかる抗体の抗原認識配列をT細胞受容体ドメインに融合することができる。一部の実施形態では、このCAR配列が、現在利用可能なプロトコルを用いて患者由来T細胞集団にクローニングされ、拡大される。一部の実施形態では、次に改変されたT細胞が、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の前、それと同時、又はその後に、患者の循環に輸注し戻される。少なくとも1つの化合物及び/又は薬学的に許容可能な塩による治療後、一部の実施形態では、腫瘍細胞が、抗原、例えば、改変T細胞集団によって標的化される抗原を提示し始め得る。一部の実施形態では、改変T細胞集団は抗原提示腫瘍細胞と会合し、それを死滅させることができる。
【0134】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法はチェックポイント阻害薬療法、例えば、本明細書に開示される任意のチェックポイント阻害薬療法を含む。免疫チェックポイントは、免疫応答を減速又は停止させて免疫細胞の無制御な活性による過剰な組織損傷を防ぐ抑制経路である。本明細書で使用されるとき、用語「チェックポイント阻害薬」及び「チェックポイント阻害薬療法」は、任意の小分子化学的化合物、抗体、核酸分子、又はポリペプチド、又はその任意の断片を含めた、抑制経路の1つ以上を阻害することにより広範な免疫活性を可能にする任意の治療剤を指して同義的に使用される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、かかる治療を必要としている患者に少なくとも1つのチェックポイント阻害薬を投与することを含む。
【0135】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法はネオ抗原ワクチンを含む。一部の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与することと、ネオ抗原ワクチンを投与することとを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、腫瘍ネオ抗原、及び/又は式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって誘導されるネオ抗原を含む。一部の実施形態において、治療は、チェックポイント阻害薬療法を投与することを更に含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、PD1/PDL1、CTLA4、OX40、CD40、LAG3、TIM3、GITR、及び/又はKIRを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、PD1/PDL1を標的化する(例えば、抗PD1抗体又は抗PDL1抗体)。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法はCTLA4を標的化する(例えば、抗CTLA4抗体)。一部の実施形態において、治療は、初めに(i)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与することの後に、ネオ抗原ワクチンを含む併用療法を投与すること;及び(ii)ネオ抗原(例えば、ネオ抗原ワクチンからのネオ抗原)の存在を検出することを含む。一部の実施形態において、治療の経過中にネオ抗原発現がモニタされる。一部の実施形態において、ネオ抗原が検出されない場合、治療は中断される。
【0136】
また、本明細書には、一部の実施形態において、患者の免疫系がクリアランスの標的とし得る腫瘍細胞のネオ抗原を誘導することにより患者を治療する方法も開示される。理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与すると、免疫応答を誘導するネオ抗原が産生され、例えばイントロン常在内因性レトロウイルスが再発現した結果として二本鎖RNA免疫応答が誘導され、及び/又は、免疫原性細胞死を誘導するネオ抗原が産生され得る。
【0137】
本明細書で使用されるとき、用語「ネオ抗原」は、1つ以上の腫瘍特異的突然変異によって生じる、及び/又は式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物に腫瘍が曝露したことによって生じる、免疫系がそれまで曝露されたことのない任意の抗原を指す。腫瘍特異的突然変異には、ミスセンス突然変異、フレームシフト、転座、及びmRNAスプライシング変異体、並びにリン酸化及びグリコシル化などの翻訳後プロセシングに影響を与える突然変異が含まれ得る。これらの例示的突然変異は、一部の実施形態では、非同義コード変化及び/又はmRNAプロセシング(例えば、スプライシング)を変化させる突然変異に由来し得る。これらの例示的突然変異はいずれも、一部の実施形態では、適切なT細胞受容体によって判別され得る分子の変化をもたらし得る。様々な実施形態において、例示的ネオ抗原は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達によって誘導されるネオ抗原である。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が新規mRNAスプライシングを誘導してもよく、その結果、免疫系がそれまで曝露されたことのない1つ以上の新規ペプチドドメインを含有するタンパク質が翻訳されることになる。一部の実施形態において、腫瘍特異的突然変異は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達又は投与によってもたらされるmRNAスプライシング変異体であってもよい。
【0138】
理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が新規mRNAスプライシング(例えば、エクソンスキッピング、イントロンリテンション)を誘導してもよく、その結果、様々な遺伝子のオープンリーディングフレーム及び/又はコード配列が変化することになる。一部の実施形態において、これらの変化した遺伝子が翻訳されると、免疫系が外来性と認識する1つ以上の新規ペプチドドメインを含有するタンパク質になる。一部の実施形態において、この1つ以上の新規ペプチドドメインは、化合物治療がなければタンパク質に存在せず、又はヒトプロテオームのいかなる他の部分にも存在しない。一部の実施形態において、1つ以上の新規ペプチドドメインを含有するタンパク質は、プロテアソームによって分解されることにより、例えばMHC提示による免疫ペプチド提示機構の基質として働く新規ペプチド断片を作り出し得る。一部の実施形態において、ネオ抗原に相当するこの新規ペプチド断片は、例えば腫瘍細胞上で、MHC1が結合したペプチドームにおいて提示されてもよい。
【0139】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が、1つ以上の腫瘍細胞固有イベント(例えば、細胞成長停止)につながり得る。一部の実施形態において、1つ又は複数の腫瘍細胞固有イベントは、(1)貪食細胞による会合亢進(Bracci et al.(2014)Cell Death Differ.21(1):15-25);(2)腫瘍流入領域リンパ節への新規ペプチド断片の輸送による抗原提示細胞との会合;(3)貪食された腫瘍細胞からの新規ペプチド断片を抗原提示細胞がプロセシングし、その断片をネオ抗原として循環中のナイーブT細胞集団に提示すること;(4)新規ペプチド断片が、その断片をネオ抗原として認識する受容体を発現するT細胞と相互作用すること;(5)エフェクターT細胞応答の成熟及び活性化(例えば、CD4+及び/又はCD8+T細胞;及び/又は(6)化合物治療に曝露された且つその表面MHC1複合体上にネオ抗原に相当する新規ペプチド断片を提示する更なる腫瘍細胞とのT細胞会合につながり得る。一部の実施形態において、1つ又は複数の腫瘍細胞固有イベントは、直接的にも、或いは間接的にも、エフェクター機能のT細胞会合及び/又はネオ抗原を提示する腫瘍細胞の死滅をもたらし得る。
【0140】
また、理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が、イントロン常在内在性レトロウイルスの再発現を生じさせ、二本鎖RNA免疫応答につながり得る。
【0141】
更に、理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が、化合物の誘導による突然変異由来ネオ抗原の放出によって惹起される免疫原性細胞死につながり得る。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が、二本鎖RNA免疫応答を誘導し得る。一部の実施形態において、二本鎖RNA免疫応答は、イントロン常在内在性レトロウイルスが再発現することにより起こり得る。一部の実施形態において、二本鎖RNA免疫応答により、腫瘍細胞死が起こり得る。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の送達が、免疫原性細胞死を誘導し得る。一部の実施形態において、免疫原性細胞死は、突然変異由来ネオ抗原の放出及び/又は腫瘍細胞に対する宿主免疫応答により起こり得る。
【0142】
従って、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される1つ以上の化合物を投与することによりネオ抗原を誘導することを含む治療方法が開示される。一部の実施形態において、本方法は、ネオ抗原の誘導がなかったならば必要となったであろうよりも減少した投薬量の式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、1つ以上の初期導入用量を投与してネオ抗原を産生させ、免疫応答を誘導すること(例えば、ナイーブT細胞を記憶細胞に変換させること)と、続く低減した投薬量又は投与頻度(即ち、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物とネオ抗原の免疫ターゲティングとの併用効果に起因する)を含む。一部の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、少なくとも1つの追加療法(例えば、第2の抗癌療法)との併用を含み得る。例えば、一部の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、1つ以上のチェックポイント阻害薬との併用を含み得る。一部の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、1つ以上のサイトカイン又はサイトカイン類似体との併用を含み得る。一部の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、1つ以上のネオ抗原ワクチンとの併用を含み得る。一部の他の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、1つ以上の改変腫瘍ターゲティングT細胞(例えば、CAR-T)との併用を含み得る。
【0143】
一部の実施形態では、ネオ抗原を使用して、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の有効性をモニタすることができる。例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に、患者試料(例えば、腫瘍生検)を入手し、ネオ抗原に関して、又は免疫応答若しくは炎症反応の同定因子に関してスクリーニングすることができる。ネオ抗原及び/又は免疫応答が検出された場合、更なる治療を例えば低減した投薬量で提供することができる。
【0144】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される1つ以上の化合物を投与することにより二本鎖RNA免疫応答を誘導することを含む治療方法が開示される。
【0145】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される1つ以上の化合物を投与することにより免疫原性細胞死を誘導することを含む治療方法が開示される。
【0146】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、任意の公知の抗癌療法と併用することができる。現行の腫瘍科治療に利用可能な免疫活性化戦略の例としては、限定はされないが、免疫チェックポイント阻害薬(ICI)分子による治療、サイトカイン又はサイトカイン類似体による治療、腫瘍関連ワクチンの接種、及び腫瘍ターゲティングT細胞の改変(例えば、腫瘍浸潤リンパ球又はCAR-Tの拡大)が挙げられる。これらの技術は主に、既に存在している腫瘍抗原(突然変異又は細胞表面タンパク質の異常発現のいずれか)に対する免疫応答を亢進させ又は誘導することに焦点を置いている。これらの戦略のうちの1つ以上に、抗原性T細胞応答の誘導能を有する1つ以上の突然変異が関わり得る。例えば、チェックポイント阻害に対する患者奏効は非同義突然変異荷重と相関し得る。加えて、既存の突然変異及びそれらの突然変異の抗原性に頼る癌ワクチン手法が用いられてもよい。
【0147】
式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩は、多系統に起こる広範囲のトランスクリプトーム変化を誘導し得る。これらのmRNA変化が翻訳されると、MHC1結合ネオペプチドを複数のHLAアイソタイプにわたって高親和性で産生するロバストな再現性のあるタンパク質変化が生じ得る。理論により拘束されるものではないが、トランスクリプトーム及びプロテオームの数多くの変化に起因して、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療は、潜在的に応答性のネオ抗原の数を増強して適応免疫応答の関与を亢進させ得る。
【0148】
一部の実施形態において、本開示は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることにより少なくとも1つのネオ抗原を誘導する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることにより二本鎖RNA免疫応答を誘導する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることにより免疫原性細胞死を誘導する方法を提供する。
【0149】
一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌(例えば、HER2陽性乳癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、前立腺癌、卵巣癌、肺癌(例えば、肺腺癌)、子宮癌(例えば、漿液性子宮内膜癌)、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、HER2陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【0150】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する方法を更に提供する。また本明細書には、一部の実施形態では、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより治療する方法も提供され、ここで式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する。
【0151】
様々な他の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより二本鎖RNA免疫応答を誘導する方法を提供する。また本明細書には、一部の実施形態では、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより治療する方法も提供され、ここで式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、二本鎖RNA免疫応答を誘導する。
【0152】
なおも他の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより免疫原性細胞死を誘導する方法を提供する。更に本明細書には、一部の実施形態では、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を含む式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより治療する方法が提供され、ここで式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。
【0153】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、第2の薬剤を含む1つ以上の追加療法との併用で、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することにより治療する方法を更に提供し、ここで式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。
【0154】
本明細書に記載される治療的方法の一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤の投与される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤の標準的な投薬量と比較したとき、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤の投与量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤の標準的な投薬量と比較したとき、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低い頻度で投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は第2の薬剤の投与量及び/又は投薬量は、全身毒性の低下及び/又は忍容性の向上をもたらす。
【0155】
本明細書で使用されるとき、用語「標準的な投薬量」又は「標準的な投与レジメン」は、治療剤についての任意の通常の又はルーチンの投与レジメン、例えば、製造者によって提案されるレジメン、規制当局によって承認されているレジメン、又はその他、平均的な患者の必要に応えるためヒト対象で試験されるレジメンを指す。一部の実施形態において、治療剤は、抗癌活性を有する、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物である。
【0156】
例えば、例示的抗HER2抗体であるトラスツズマブの標準的な投与レジメンは、90分かけて静脈内投与される8mg/kg(1週目)と、それに続く3週間毎に30~90分かけて静脈内投与される6mg/kg(4週目から療法サイクルの終了時まで)であってもよい(Herceptin(登録商標)(トラスツズマブ)FDA表示補足、2017)。
【0157】
別の例として、例示的抗CTLA4チェックポイント阻害薬抗体であるイピリムマブの標準的な投与レジメンは、4用量にわたって3週間毎に90分かけて静脈内投与される3mg/kgであってもよい(Yervoy(登録商標)(イピリムマブ)FDA表示補足、2018)。イピリムマブの別の標準的な投与レジメンは、4用量にわたって3週間毎に90分かけて静脈内投与される10mg/kgと、それに続く最長3年間の12週間毎の10mg/kgであってもよい(Yervoy(登録商標)(イピリムマブ)FDA表示補足、2018)。
【0158】
別の例として、例示的抗PD1チェックポイント阻害薬抗体であるニボルマブの標準的な投与レジメンは、2週間毎に60分かけて静脈内投与される3mg/kgであってもよい(Opdivo(登録商標)(ニボルマブ)FDA表示、2015)。
【0159】
別の例として、例示的抗PDL1チェックポイント阻害薬抗体であるアテゾリズマブの標準的な投与レジメンは、3週間毎に60分かけて静脈内投与される1200mgであってもよい(Tecentriq(登録商標)(アテゾリズマブ)FDA表示補足、2018)。
【0160】
更に別の例として、例示的抗HER2抗体薬物コンジュゲートであるT-DM1の標準的な投与レジメンは、3週間毎に90分かけて静脈内投与される3.6mg/kgであってもよい(Kadcyla(登録商標)(T-DM1)FDA表示補足、2016)。
【0161】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも1つの追加療法(例えば、チェックポイント阻害薬、ネオ抗原ワクチン、サイトカイン又はサイトカイン類似体、CAR-T等)を投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、二本鎖RNA免疫応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、免疫原性細胞死の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低い頻度で投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与量及び/又は投薬量は、全身毒性の低下及び/又は忍容性の向上をもたらす。
【0162】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つの追加療法の投与前に開始される。他の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つの追加療法の投与後に開始される。なおも他の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つの追加療法の投与と同時に開始される。
【0163】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の標準的な投薬量又は初回投薬量と比較したとき、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。
【0164】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量又は初回投薬量と比較したとき、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。
【0165】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与は、少なくとも1つの追加療法の反復投与と同時である。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる。
【0166】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、チェックポイント阻害薬、例えば、本明細書に開示される任意のチェックポイント阻害薬を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、PD1/PDL1、CTLA4、OX40、CD40、LAG3、TIM3、GITR、及び/又はKIRを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、CTLA4、OX40、CD40、及び/又はGITRを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、その標的に対する阻害活性又はアゴニスト活性を有する抗体である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は阻害抗体又は他の類似の阻害性分子で標的化する。他の実施形態において、チェックポイント阻害薬はアゴニスト抗体又は他の類似のアゴニスト分子で標的化する。
【0167】
一部の他の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、ネオ抗原ワクチン、例えば、本明細書に開示される任意のネオ抗原ワクチンを投与することを含む。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与前に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与後に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与と同時に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。
【0168】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは1つ又は2つ以上のネオ抗原配列を含む。
【0169】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約20アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は基準ペプチド配列(例えば、表3中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか)と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【0170】
ネオ抗原配列の「抗原性部分」又は「抗原性断片」という用語は、本明細書で使用されるとき、T細胞応答(例えば、1つ又は複数のエフェクターT細胞集団の抗原特異的拡大及び/又は成熟)を誘導する能力を保持しているネオ抗原配列の1つ以上の断片を指す。抗原性部分はまた、一部の実施形態では、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)によってインターナライズされ、プロセシングされ、及び/又は提示される能力を保持していてもよい。一部の実施形態において、抗原性部分はまた、T細胞プライミング機能も保持している。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約10~約20アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分(例えば、配列番号30~57のいずれか1つの抗原性部分)、又はそのコードmRNAは、ネオ抗原ワクチンとして製剤化される。
【0171】
抗原性部分の例示的実施形態は、配列番号30のアミノ酸45~53に隣接する1つ又は複数の領域である。抗原性部分の別の例示的実施形態は、配列番号30のアミノ酸82~90に隣接する1つ又は複数の領域である。一部の実施形態において、抗原性部分は、対象において発現する少なくとも1つのHLAアレル(例えば、HLA-A*02:01)に結合する能力を有する。一部の他の実施形態において、抗原性部分は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、抗原性部分は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも1%、少なくとも5%、又は少なくとも10%に存在する腫瘍に対するT細胞応答を誘発する能力を有する。
【0172】
一部の実施形態において、抗原性部分は基準ペプチド配列と排他的に重複せず、又はそれからならない。用語「基準ペプチド配列」は、本明細書で使用されるとき、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物との接触がない中で(例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物との接触がない中で)、及び/又は免疫が過去に曝露したことがある化合物との接触がない中でヒトプロテオームに存在する任意の連続ペプチド配列を指す。一部の実施形態において、基準ペプチド配列は、基準転写物オープンリーディングフレームに由来し、及び/又はそれによってコードされる。例示的基準ペプチド配列には表3中で下線を付す。
【0173】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物が投与されるとき、基準ペプチド配列は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって誘導される異常スプライシングイベントに先行する直ちに5’側のインフレーム24ヌクレオチドに由来し、及び/又はそれによってコードされ得る。従って、一部の実施形態では、基準ペプチド配列は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって誘導されるネオ抗原配列の直ちにN末端側8アミノ酸を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、5’エクソン配列が、あるコドンの終結ヌクレオチドで終結するとき、基準ペプチド配列はそのエクソンの終わりで終結する。一部の他の実施形態において、5’エクソン配列が、あるコドンの3つのヌクレオチドのうちの1つ又は2つで終結するとき、基準ペプチド配列は、その不完全なコドンに先行する24ヌクレオチドに由来し、及び/又はそれによってコードされる。一部の実施形態において、異常スプライシングイベントの3’側のmRNA配列は、5’エクソンに由来する同じオープンリーディングフレーム内において、そこで翻訳が終結し得る終止コドンに達するまで翻訳され得る。一部の実施形態において、異常スプライシングイベント(例えば、エクソンスキッピング)の結果として基準転写物オープンリーディングフレームが保存されるとき、C末端配列は、C末端8アミノ酸をコードする更なる24ヌクレオチドが翻訳され得る。これに関連して、一部の実施形態では、異常エクソン接合部にまたがる領域のみがネオ抗原配列をコードし得る。一部の実施形態において、オープンリーディングフレームがシフトするとき(例えば、イントロンリテンション)、完全なC末端配列(3’mRNAによってコードされる)がネオ抗原配列をコードし得る。
【0174】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は、ネオ抗原配列を基準ペプチド配列と比較することにより;及び基準ペプチド配列と排他的に重複しない、それからならない、及び/又はそれとアラインメントしないネオ抗原配列中の一部分を選び出すことにより選択される。ネオ抗原配列の抗原性部分は、一部の実施形態では、完全長ネオ抗原配列(例えば、抗原性部分の由来元であるネオ抗原配列)と同じようにして抗原性及び/又はT細胞プライミング機能に関してスクリーニングすることができる。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は、本明細書に記載される例示的T細胞プライミング実験など、T細胞プライミングアッセイを用いて抗原性及び/又はT細胞プライミング機能が評価される。
【0175】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンの作成に使用されるネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、個別化されたネオ抗原ワクチンは、例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に、対象の腫瘍に発現するネオ抗原を同定し、且つ患者の腫瘍に認められるネオ抗原配列を含むワクチンを選択することにより選択される。
【0176】
用語「個別化された」は、ネオ抗原ワクチンについての記載に使用されるとき、患者において産生される1つ以上のネオ抗原、好ましくは、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物への曝露後に患者において同定されるものを同定し、次にそれらのネオ抗原のうちの1つ以上を同じ患者用のワクチンのベースとして使用することにより作成されるワクチンを指す。従って、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物が患者に投与され、その治療によって産生されたネオ抗原に関してスクリーニングされる。一部の実施形態において、選択されたネオ抗原ワクチンは、本明細書に開示される、且つ式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物への曝露後に患者に存在することが確認されたネオ抗原ペプチド又はmRNAを含む。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物及び/又はペプチド又はmRNAワクチンは患者に1回又は反復して投与されてもよい。その後、一部の実施形態では、それらのネオ抗原のうちの1つ以上を使用して、患者に投与される個別化されたワクチンが作成される。一部の実施形態において、個別化されたワクチンの作成に使用される1つ以上のネオ抗原は、1つ以上の患者特異的HLAアレルに対して結合親和性を有する。一部の実施形態において、患者は、1つ以上のネオ抗原に結合する1つ以上のMHC1アレルを発現する。所与のネオ抗原が特定のMHC1アレルに結合するかどうかの予測は、当該技術分野において公知の任意の計算的予測方法を用いて決定することができる。例示的な計算的予測方法については、例えば、Meydan et al.(2013)BMC Bioinformatics 14(Suppl.2):S13(これは、かかる方法について参照により本明細書に援用される)に開示されている。
【0177】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。
【0178】
用語「ユニバーサル」は、ネオ抗原ワクチンの記載に使用されるとき、好ましくは式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物への曝露後に、複数の患者及び/又は患者組織試料において産生されるネオ抗原をシーケンシングすることによって認められる共通の又は既知の1つ又は複数のネオ抗原をベースとするペプチド又はmRNA配列を有するワクチンを指す。ワクチンに使用されるペプチド又はmRNA配列があらゆる患者に存在する必要はなく、むしろ少なくとも一部の患者又は患者組織試料に認められることで十分である。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物及び/又はペプチド又はmRNAワクチンは患者に1回又は反復して投与されてもよい。その後、一部の実施形態では、当該のペプチド又はmRNA配列が更なる患者のワクチン接種に使用される。一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物が患者に投与され、次に既知のネオ抗原のペプチド又はmRNAワクチンが投与されることにより、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答が亢進する。一部の実施形態では、患者にユニバーサルペプチド又はmRNAワクチンが投与され、次に、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物が1回又は反復して投与される。一部の実施形態において、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの作成に使用される1つ又は複数のネオ抗原配列は、所与の患者集団における全体的なMHC1アレル頻度に基づき選択される(Maiers et al.(2007)Hum.Immunol.68(9):779-88)。
【0179】
一部の実施形態において、ネオ抗原(例えば、ユニバーサルネオ抗原)配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも1%、少なくとも5%、又は少なくとも10%に存在する腫瘍に対するT細胞応答を誘発する能力を有する。
【0180】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を投与することにより対象において誘導される少なくとも1つのネオ抗原ペプチド、又はそのコードmRNAをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【0181】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体(例えば、本明細書に記載される例示的担体のいずれか)とを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体はリンカーを介して共有結合的に結び付く。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体は融合タンパク質として発現する。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。
【0182】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原mRNAを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原mRNAは1つ又は2つ以上のネオ抗原配列をコードする。
【0183】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。
【0184】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも1%、少なくとも5%、又は少なくとも10%に存在する腫瘍に対するT細胞応答を誘発する能力を有する。
【0185】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、少なくとも1つのネオ抗原のタンパク質配列をシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を投与することにより対象において誘導されるネオ抗原をコードする少なくとも1つのmRNAをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原mRNAは、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【0186】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原mRNAと、薬学的に許容可能な担体(例えば、本明細書に記載される例示的担体のいずれか)とを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原mRNAは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原mRNAと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原mRNAと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原mRNAは封入剤に封入される。一部の実施形態において、封入剤はリポソームである。一部の実施形態において、封入剤はナノ粒子である。
【0187】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、サイトカイン又はサイトカイン類似体、例えば、本明細書に開示される任意のサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はT細胞エンハンサーを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IFNγ、及び/又はTNFαを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、IL-2、IL-10、IL-12、及び/又はIL-15を含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与すると、ネオ抗原の誘導及び提示に起因して、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後のT細胞プライミングが亢進する。
【0188】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、改変腫瘍ターゲティングT細胞(即ち、CAR-T)、例えば、本明細書に開示される任意のCAR-T療法を投与することを含む。
【0189】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に対象において1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答を検出すること、及び、任意選択で、1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答の検出により、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答が検出された場合、低減した投薬量及び/又は頻度で治療が継続される。
【0190】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に対象において二本鎖RNA免疫応答を検出すること、及び、任意選択で、二本鎖RNA免疫応答が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における二本鎖RNA免疫応答の検出により、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、二本鎖RNA免疫応答が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、二本鎖RNA免疫応答が検出された場合、低減した投薬量及び/又は頻度で治療が継続される。
【0191】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に対象において免疫原性細胞死を検出すること、及び、任意選択で、免疫原性細胞死が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における免疫原性細胞死の検出により、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、免疫原性細胞死が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、免疫原性細胞死が検出された場合、低減した投薬量及び/又は頻度で治療が継続される。
【0192】
一部の実施形態において、対象は約150個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約100個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約50個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又はそれを有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、HER2陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【0193】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、(a)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与することであって、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与が少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導すること;(b)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に対象において1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答を検出すること;及び(c)1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答が検出された場合、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与を継続することを含む方法を更に提供する。一部の実施形態において、対象における1つ以上のネオ抗原及び/又はT細胞応答の検出により、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、1つ以上のネオ抗原は配列番号1~29のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、1つ以上のネオ抗原は配列番号1のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、1つ以上のネオ抗原は配列番号3のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、1つ以上のネオ抗原は配列番号10~13のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
【0194】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と、チェックポイント阻害薬療法との併用で治療することができる。
【0195】
免疫チェックポイント阻害による患者の治療は、ある種の臨床適応にロバストな有効性を有することが示されている。最近になって、FDAは、組織系統に関わらず、高マイクロサテライト不安定性を呈する腫瘍を有する患者におけるチェックポイント阻害薬の使用を承認した。この承認は、一部には、奏効率が突然変異荷重と正の相関関係にあるという観察に基づくものであった(Rizvi et al.(2015)Science 348(6230):124-8;Hellmann et al.(2018)Cancer Cell 33(5):853-861)。文献からの推定は、絶対数の点で、及び系統毎にばらつきがあるが、概して、約150~250個の突然変異の閾値を上回ると奏効確率が上昇することが裏付けられる。TCGAデータの分析が示すところによれば、成人発症型腫瘍系統の大部分が比較的低い非同義突然変異荷重を有する(Vogelstein et al.(2013)Science 339:1549-58)。ほとんどの系統について、非同義突然変異率中央値は、チェックポイント阻害薬の奏効可能性が向上する閾値をはるかに下回る患者1人当たり約30~80個である。
【0196】
例えば、HER2陽性乳癌は、患者試料1例当たりに存在する非同義突然変異の中央値が約60個であることが示されている。しかしながら、上述のとおり、チェックポイント阻害薬の治療有効性閾値は約150~250個の非同義突然変異の範囲であると推定され、即ち、この閾値を上回る患者は、完全寛解、部分寛解、及び/又は病勢安定を示す可能性が高く、一方、この閾値を下回る患者は病勢進行を呈する可能性が高い。従って、腫瘍細胞上に提示される見かけ上の非同義突然変異数及び/又はネオ抗原数を亢進させる戦略が望ましく、例えばチェックポイント阻害薬療法の全体的な奏効確率が亢進し得る。サイトカイン(及びその類似体)も同様の作用機序によって働くため、かかる戦略は、サイトカインベースの療法の全体的な奏効確率もまた亢進させ得る。
【0197】
HER2陽性乳癌における現在の奏効率は約15~25%である(CTI NCT02129556)。本明細書に開示される一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬及び/又はサイトカイン療法と併用した、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療では、かかる奏効率が向上し得る。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬及び/又はサイトカイン療法と併用した、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量による治療は、任意の成人発症型腫瘍、特に非同義突然変異率中央値が推定約150個の突然変異の閾値を下回るものに適用され得る。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量による、単独での、又は追加療法(例えば、チェックポイント阻害薬療法、サイトカイン療法)との併用での治療に好適な例示的癌種としては、限定はされないが、食道癌、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、胃癌、子宮内膜癌、膵臓腺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、膠芽腫、乳癌(例えば、HER2陽性乳癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、慢性リンパ球性白血病、及び急性骨髄性白血病が挙げられる。他の例示的な好適な癌種は、例えば、Vogelstein et al.(2013)Science 339:1549-58(これは全体として参照により本明細書に援用される)に特定されている。
【0198】
多くのチェックポイント阻害薬療法が慢性的な腫瘍関連抗原発現に基づくことに伴い、有効性のため、及び応答性T細胞集団の「再ブースト」のため、定期的な治療ブーストが必要である。本明細書に記載される、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物から生じるネオ抗原の誘導可能な性質から、慢性的抗原刺激によって引き起こされることの多いT細胞枯渇を抑えつつ、ネオ抗原応答性T細胞の免疫応答を亢進させるように設計され得る療法的投与レジメンが提供される。例えば、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の初回用量を対象に投与して、異常スプライシング及びネオ抗原ペプチドの産生を惹起する。タンパク質産生及び抗原提示に十分な時間の経過後、一部の実施形態では、次に対象にチェックポイント阻害薬の初回用量を投与して、エフェクターT細胞プライミング及び拡大をブーストし、及び/又は亢進させる。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物とチェックポイント阻害薬との用量間の待機期間は、約2、約3、約4、約5、約6、又は約7日である。一部の実施形態において、待機期間は約3日~約5日である。
【0199】
一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、CTLA4、OX40、CD40、及び/又はGITRを標的化する。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量とチェックポイント阻害薬との併用療法利益は相加的又は超相加的であり得る。
【0200】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、チェックポイント阻害薬の投与前に開始される。
【0201】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、チェックポイント阻害薬の投与後に開始される。
【0202】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与はチェックポイント阻害薬の投与と同時に、例えば単一の製剤化製品で、又は単一の手順で投与される別個の製剤化製品で開始される。
【0203】
一部の実施形態において、T細胞プライミング及び拡大に十分な期間の経過後、次に対象に、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の第2の用量又は後続用量が投与され、ネオ抗原ペプチドの再提示が惹起される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の初回用量と、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の第2の用量又は後続用量との間の待機期間は、約2、約3、約4、又は約5週間である。一部の実施形態において、待機期間は約3週間である。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の第2の用量又は後続用量を受けて、一部の実施形態では、免疫系がネオ抗原提示腫瘍細胞に会合し、及び/又は腫瘍細胞死滅を誘発し得る。一部の実施形態では、二次的T細胞プライミング及び拡大を可能にした後、次に対象にチェックポイント阻害薬の第2の用量又は後続用量が投与され、記憶エフェクターT細胞集団が更に拡大される。
【0204】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の初回用量と、チェックポイント阻害薬の第2の用量又は後続用量との間の待機期間は、約2、約3、約4、又は約5週間である。一部の実施形態において、待機期間は約3週間である。
【0205】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、この例示的初期治療レジメン後、パルス投与であることができ、即ち、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量は、抗原提示、T細胞会合及び/又は腫瘍細胞死滅、及び/又は記憶T細胞集団の回復に十分な長い間隔で(例えば、約4週間毎、約5週間毎、約6週間毎に)投与されてもよい。後の時点で、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量による治療は、枯渇したT細胞集団へのエフェクター機能の回復を標的化する1つ以上のチェックポイント阻害薬と併用されてもよい。例えば、一部の実施形態では、後の時点で、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療は、PD1/PDL1、LAG3、及び/又はTIM3を標的化する1つ以上のチェックポイント阻害薬と併用されてもよい。一部の実施形態において、ネオ抗原提示及びプライミングがパルス状の性質であることにより、チェックポイント阻害薬及び/又は式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を低い頻度及び/又は低い用量で投与することが可能となる。一部の実施形態において、ネオ抗原提示がパルス状の性質であることにより、チェックポイント阻害薬(例えば、イピリムマブなどの抗CTLA4抗体)には、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の同時投与なしに投与されるときのチェックポイント阻害薬と比べて、例えば、チェックポイント阻害薬の標準的な投与レジメンで観察されることの多い有害反応の潜在的リスクが低下することによる1つ以上の治療利益がもたらされ得る。
【0206】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(CTLA4)経路の阻害薬である。CTLA4は、CD152としても知られ、免疫応答を下方制御するタンパク質受容体である。CTLA4は制御性T細胞に構成的に発現するが、従来のT細胞では活性化後にのみ上方制御される。本明細書で使用されるとき、用語「CTLA4阻害薬」とは、CTLA4及び/又はCTLA4経路の任意の阻害薬を指すことが意図される。例示的CTLA4阻害薬としては、限定はされないが、抗CTLA4抗体が挙げられる。ヒトにおける使用のためのCTLA4遮断抗体は、抗腫瘍免疫のマウスモデルで見られる前臨床活性に基づき開発された。例示的抗CTLA4抗体としては、限定はされないが、イピリムマブ(MDX-010)及びトレメリムマブ(CP-675,206)が挙げられ、これらは両方とも完全ヒトである。イピリムマブは、血漿中半減期が約12~14日のIgG1である;トレメリムマブは、血漿中半減期が約22日のIgG2である。例えば、Phan et al.(2003)Proc Natl Acad Sci USA.100:8372-7;Ribas et al.(2005)J Clin Oncol.23:8968-77;Weber et al.(2008)J Clin Oncol.26:5950-6を参照のこと。一部の実施形態において、抗CTLA4抗体はイピリムマブである。
【0207】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、プログラム死-1(PD1)経路の阻害薬である。プログラム細胞死1(PD1)経路は、腫瘍細胞が活性T細胞免疫監視を切り抜けるため会合し得る主要な免疫制御スイッチに相当する。PD1のリガンド(PDL1及びPDL2)は様々な腫瘍に構成的に発現し、又は誘導することができる。腫瘍細胞上でのPDL1(及び程度は低いがPDL2)の高発現は、様々な他の固形腫瘍種における予後不良及び生存と相関することが分かっている。更に、PD1は、悪性黒色腫患者において腫瘍特異的T細胞拡大を制御することが示唆されている。これらの観察は、PD1/PDL1経路が腫瘍免疫回避において決定的な役割を果たすものであり、治療介入に魅力的な標的と見なし得ることを示唆している。本明細書で使用されるとき、用語「PD1阻害薬」は、PD1及び/又はPD1経路の任意の阻害薬を指すことが意図される。例示的PD1阻害薬としては、限定はされないが、抗PD1及び抗PDL1抗体が挙げられる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は抗PD1抗体である。例示的抗PD1抗体としては、限定はされないが、ニボルマブ及びペンブロリズマブ(MK-3475)が挙げられる。例えば、ニボルマブは、PD1受容体とそのリガンドPDL1及びPDL2との相互作用、それによる細胞性免疫応答の抑制を破壊する完全ヒト免疫グロブリンG4(IgG4)PD1免疫チェックポイント阻害薬抗体である(Guo et al.(2017)J Cancer 8(3):410-6)。一部の実施形態において、抗PD1抗体はニボルマブである。例えば、ペンブロリズマブは、PD1とそのリガンドPDL1及びPDL2との間の相互作用を直接遮断するように設計されたIgG4/κアイソタイプの強力で高度に選択的なヒト化mAbである。ペンブロリズマブは、健康ヒトドナー、癌患者、及び霊長類からの培養血液細胞においてTリンパ球免疫応答を強力に亢進させる。ペンブロリズマブはまた、インターロイキン-2(IL-2)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、インターフェロンγ(IFNγ)、及び他のサイトカインのレベルを調節することも報告されている。例示的抗PDL1抗体としては、限定はされないが、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。例えば、アテゾリズマブは、非常に多くの種類の悪性細胞上に発現するPDL1を標的化することによりPD1/PDL1相互作用を遮断することが報告されているIgG1ヒト化mAbである。PD1/PDL1経路のこの遮断は、抗腫瘍免疫防御機構を刺激し得る(Abdin et al.(2018)Cancers(Basel)10(2):32)。一部の実施形態において、抗PDL1抗体はアテゾリズマブである。
【0208】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、PD1/PDL1、CTLA4、OX40、CD40、LAG3、TIM3、GITR、及び/又はKIRを標的化する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、CTLA4、OX40、CD40、及び/又はGITRを標的化する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、阻害抗体又は他の類似の阻害性分子(例えば、阻害性抗CTLA4又は抗PD1/PDL1抗体)で標的化する。特定の他の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、標的のアゴニストで標的化する;このクラスの例としては、刺激性標的OX40、CD40、及び/又はGITRが挙げられる。一部の実施形態において、OX40、CD40、及び/又はGITRを標的化するチェックポイント阻害薬は、アゴニスト抗体である。OX40に仕向けられるアゴニスト抗体は、制御性T細胞の抑制を阻害することと、一方でエフェクターT細胞機能を亢進させることとの二重の役割を有し得る。アゴニスト抗GITR抗体はまた、制御性T細胞によって誘導される抑制に対するエフェクターT細胞の抵抗性を高めることも示されている(Karaki et al.(2016)Vaccines(Basel)4(4):37)。同様に、アゴニストCD40抗体はT細胞依存的抗腫瘍活性も実証している。樹状細胞上でCD40が活性化すると、腫瘍抗原の交差提示が増加し、結果的に活性化腫瘍標的化エフェクターT細胞の数が増加する(Ellmark et al.(2015)Oncoimmunol.4(7):e1011484)。
【0209】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はCTLA4を標的化する(例えば、抗CTLA4抗体)。特定の実施形態において、CTLA4の標的化は、ナイーブT細胞のプライミング及び活性化を促進する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はOX40を標的化する(例えば、抗OX40抗体)。特定の実施形態において、OX40の標的化は、エフェクターT細胞の拡大を亢進させる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はCD40を標的化する(例えば、抗CD40抗体)。特定の実施形態において、CD40の標的化は、T細胞の「寛容原性」プライミング及び/又は制御性T細胞の形成を阻害する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はGITRを標的化する(例えば、抗GITR抗体)。特定の実施形態において、GITRの標的化は、制御性T細胞の活性を阻害する。特定の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量と、CTLA4標的化、OX40標的化、CD40標的化、及び/又はGITR標的化薬剤とによる併用療法の利益(例えば、少なくとも1つの症状又は疾患進行リスク/速度に及ぼす効果)は相加的である。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量と、CTLA4標的化、OX40標的化、CD40標的化、及び/又はGITR標的化薬剤とによる併用療法の利益は超相加的(即ち、相乗的)である。
【0210】
チェックポイント阻害薬治療戦略は、抗原性が弱い又は低い腫瘍に対するT細胞応答のプライミングが治療によって促進される及び/又は亢進するか(例えば、CTLA4)、又は腫瘍抗原に応答するが、抗原提示の慢性的性質に起因して「枯渇した」状態になったT細胞が治療によって回復する及び/又は再活性化する(例えば、PD1、PDL1)という仮説に基づく(Chen and Mellman(2013)Immunity 39(1):1-10)。好適なチェックポイント阻害療法及び薬剤の例、例えば、抗PD1、抗PDL1、又は抗CTLA4抗体については、当該技術分野において公知である。例えば、国際公開第2001/014424号パンフレット 国際公開第2013/173223号パンフレット、国際公開第2016/007235号パンフレットを参照のこと。
【0211】
チェックポイント阻害薬療法後のこれらのプライミングされたT細胞応答と、プライマー免疫系(primer immune system)が反応し得るネオ抗原を腫瘍細胞に誘導する治療(例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与による)との併用は、有益な相乗作用をもたらし得る。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物から生じるネオ抗原は、T細胞プライミングのために提示されたことがまだないため、CTLA4阻害薬との併用が特に有益であり得る。一部の実施形態において、治療は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与してネオ抗原の産生を誘導し、その前、それと同時、又はその後に、CTLA4阻害薬の初回投与を続けてCD8 T細胞プライミングを刺激することを含む。一部の実施形態において、CTLA4阻害薬の追加投与が患者に提供され、例えば、ネオ抗原応答性CD8集団のプライミング及び/又は活性化が更に刺激される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の追加投与を患者に与えることにより、腫瘍によるネオ抗原提示を増加させることができる。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量、及びチェックポイント阻害薬療法の反復投与は、同時に、又は時間をずらした間隔で行うことができる。一部の実施形態において、治療は、PD1/PDL1阻害薬共治療を投与することであって、例えばそれにより腫瘍微小環境内で枯渇したネオ抗原標的化T細胞のエフェクター機能を回復させることを更に含む。
【0212】
用語「併用」又は「併用療法」は、本明細書で使用されるとき、投与される薬剤のうちの1つ以上の共作用による有益な(即ち、相加的又は相乗的な)効果を提供することを意図した治療レジメンの一環として、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を追加の薬剤又は療法(例えば、チェックポイント阻害薬、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ネオ抗原ワクチン、CAR-T)と一緒に投与することを指す。一部の実施形態において、併用にはまた、限定はされないが、化学療法剤、抗血管新生剤、及び免疫抑制を低減する薬剤(例えば、第2のチェックポイント阻害薬)を含めた1つ以上の追加の薬剤も含まれ得る。併用の有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の併用によって生じる薬物動態学的又は薬力学的共作用が挙げられる。これらの治療剤の併用での投与は、典型的には、定義付けられた期間(例えば、選択の併用に応じて数分間、数時間、数日間、又は数週間)にわたって行われる。
【0213】
「併用して」投与される又は「共投与」は、本明細書で使用されるとき、対象が医学的病態(例えば、癌又は新生物障害)に罹患している間に対象に2つ以上の異なる治療がいずれの順序であれ送達されることを意味する。例えば、一部の実施形態では、対象が疾患又は障害と診断された後、且つその疾患又は障害が治癒又は解消する前に、又は対象がその疾患のリスクがあると同定されたとき、しかし対象がその症状を発症する前に、2つ以上の治療が送達される。一部の実施形態において、1つの治療の送達は、第2の治療の送達の開始時になおも行われており、そのため重複がある。一部の実施形態において、第1及び第2の治療は同時に開始される。この種の送達は、本明細書では時に、「同時」、「並行」、又は「併用」送達と称される。他の実施形態では、一つの治療の送達が第2の治療の送達の開始前に終わる。この種の送達は、本明細書では時に、「連続」又は「逐次」送達と称される。
【0214】
一部の実施形態において、2つの治療(例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及びチェックポイント阻害薬)は同じ組成物中に含まれる。かかる組成物は、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって投与されてもよい。他の実施形態において、2つの治療(例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及びチェックポイント阻害薬)は、別個の組成物で、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって投与される。例えば、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を含む組成物、及びチェックポイント阻害薬を含む組成物が、並行して、又はいずれの順序であれ異なる時点で逐次的に投与されてもよい;いずれの場合にも、それらは所望の治療的又は予防的効果をもたらすように時間的に十分に近接して投与されなければならない。
【0215】
同時送達又は逐次送達のいずれの実施形態においても、併用投与であることにより、治療はより有効であり得る。一部の実施形態において、第1の治療は、第2の治療がない中で第1の治療が投与されたならば見られたであろうよりも有効性が高く、例えば、より少ない第1の治療で(例えば、より低い用量で)等価な効果が見られる。一部の実施形態において、第1の治療は、症状、又は疾患若しくは障害に関連する他のパラメータの低減が、第2の治療がない中で第1の治療を送達して観察されるであろうものよりも大幅となるなど有効性が高くなる。他の実施形態において、同様の状況が第2の治療でも観察される。一部の実施形態において、併用療法の利益(例えば、少なくとも1つの症状又は疾患進行リスク/速度に及ぼす効果)は相加的である。一部の実施形態において、併用療法の利益は超相加的である。
【0216】
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象及び/又は新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物;及び少なくとも1つの追加療法(例えば、チェックポイント阻害薬療法、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ネオ抗原ワクチン、CAR-T)の治療有効量を対象に投与することにより癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、二本鎖RNA免疫応答を誘導する。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、又は少なくとも5つの追加療法を含み得る。例えば、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量は、2つのチェックポイント療法と併用して、即ち、2つの異なるチェックポイント阻害薬を使用して投与されてもよい。一部の他の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、チェックポイント阻害薬療法及びネオ抗原ワクチンと併用して投与されてもよい。
【0217】
併用療法の一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低い頻度で投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与量及び/又は投薬量は、全身毒性の低下及び/又は忍容性の向上をもたらす。
【0218】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、少なくとも1つの追加療法の投与前に開始される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、少なくとも1つの追加療法の投与後に開始される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、少なくとも1つの追加療法の投与と同時に開始される。
【0219】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。
【0220】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。
【0221】
一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の反復投与は、少なくとも1つの追加療法の反復投与と同時である。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の反復投与は、少なくとも1つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる。
【0222】
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象及び/又は新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量;及びチェックポイント阻害薬療法を対象に投与することにより癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、少なくとも1つのチェックポイント阻害薬を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時の少なくとも1つのチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、例えば、免疫関連効果判定基準(immune-related Response Criteria:irRC)及び/又は免疫関連固形癌効果判定基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors:irRECIST)を用いて決定したとき、少なくとも1つのチェックポイント阻害薬に不応性又は難反応性であると見なされ得る。例えば、Wolchok et al.(2009)Clin Cancer Res.15(23):7412-20;Bohnsack et al.“Adaptation of the Immune-Related Response Criteria:irRECIST(免疫関連効果判定基準:irRECISTの適応)”(Abstract 4958)ESMO 2014を参照のこと。例示的判定基準には、判定される治療が免疫腫瘍学的薬物(例えば、チェックポイント阻害薬)である場合に、治療中に癌患者の腫瘍が改善したとき(「奏効する」)、同じままであるとき(「安定化する」)、又は悪化したとき(「進行する」)を定義するため当該技術分野で用いられているものが含まれ得る。一部の実施形態において、それぞれのチェックポイント阻害薬(例えば、イピリムマブ)について特定される1つ又は2つ以上の有害な(グレード2以上の)事象が対象に見られる場合、その対象は少なくとも1つのチェックポイント阻害薬に不忍容と見なされ得る。一部の実施形態において、例えば、腸炎、肝炎、皮膚炎(中毒性表皮壊死症を含む)、ニューロパチー、及び内分泌病から選択される1つ以上の有害事象が対象に見られる場合、その対象はイピリムマブ治療に不忍容と見なされ得る(Yervoy(登録商標)(イピリムマブ)FDA表示補足、2018)。
【0223】
一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、PD1/PDL1、CTLA4、OX40、CD40、LAG3、TIM3、GITR、及び/又はKIRを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、CTLA4、OX40、CD40、及び/又はGITRを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は阻害抗体又は他の類似の阻害性分子で標的化する。一部の他の実施形態において、チェックポイント阻害薬はアゴニスト抗体又は他の類似のアゴニスト分子で標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4経路(CTLA4)阻害薬を含む。一部の実施形態において、CTLA4阻害薬は抗CTLA4抗体である。一部の実施形態において、抗CTLA4抗体はイピリムマブである。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はプログラム死-1経路(PD1)阻害薬を含む。一部の実施形態において、PD1阻害薬は抗PD1抗体である。一部の実施形態において、抗PD1抗体はニボルマブである。一部の実施形態において、PD1阻害薬は抗PDL1抗体である。一部の実施形態において、抗PDL1抗体はアテゾリズマブである。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はCTLA4阻害薬及びPD1阻害薬を含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はOX40を標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はCD40を標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はGITRを標的化する。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量と、チェックポイント阻害薬(例えば、CTLA4標的化、PD1/PDL1標的化、OX40標的化、CD40標的化、及び/又はGITR標的化抗体又は分子)とによる併用療法の利益(例えば、少なくとも1つの症状又は疾患進行リスク/速度に及ぼす効果)は相加的である。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量と、チェックポイント阻害薬(例えば、CTLA4標的化、PD1/PDL1、OX40標的化、CD40標的化、及び/又はGITR標的化抗体又は分子)とによる併用療法の利益は超相加的(即ち、相乗的)である。
【0224】
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象及び/又は新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量;及びサイトカイン又はサイトカイン類似体療法を対象に投与することにより癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法は、少なくとも1つのサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時の少なくとも1つのサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【0225】
一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はT細胞エンハンサーを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IFNγ、及び/又はTNFαを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、IL-2、IL-10、IL-12、及び/又はIL-15を含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与すると、ネオ抗原の誘導及び提示に起因して、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与後のT細胞プライミングが亢進する。
【0226】
一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はIL-2を含む。一部の実施形態において、IL-2はエフェクター細胞へのシグナルをブーストしてその拡大を促進する(Rosenberg(2014)J Immunol.192(12):5451-8)。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はIL-10を含む。一部の実施形態において、IL-10はCD8+T細胞プライミング及び活性化をブーストする(Mumm et al.(2011)Cancer Cell 20(6):781-96)。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はIL-12を含む。一部の実施形態において、IL-12は自然免疫応答と適応免疫応答とを結び付けて抗原特異的プライミング及びターゲティングをブーストする(Tugues et al.(2015)Cell Death Differ.22(2):237-46)。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はIL-15を含む。一部の実施形態において、IL-15はTエフェクター(CD8)細胞プライミング及び/又は活性化をブーストする。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はIFNγを含む。一部の実施形態において、IFNγはIFNγのTエフェクター細胞分泌を補足する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はTNFαを含む。一部の実施形態において、TNFαはTNFαのTエフェクター細胞分泌を補足する。
【0227】
一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の初回用量を対象に投与して、異常スプライシング及びネオ抗原ペプチドの産生を惹起する。タンパク質産生及び抗原提示に十分な時間の経過後、一部の実施形態では、次に対象にサイトカイン又はサイトカイン類似体の初回用量を投与して、エフェクターT細胞プライミング及び拡大をブーストし、及び/又は亢進させる。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物とサイトカイン又はサイトカイン類似体との用量間の待機期間は、約2、約3、約4、約5、約6、又は約7日である。一部の実施形態において、待機期間は約3日~約5日である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IFNγ、及び/又はTNFαである。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物とサイトカイン又はサイトカイン類似体との併用療法利益は相加的又は超相加的であり得る。
【0228】
一部の実施形態では、T細胞プライミング及び拡大に十分な期間の経過後、次に対象に、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の第2の用量又は後続用量を投与して、ネオ抗原ペプチドの再提示を惹起する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体の初回用量と式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の第2の用量又は後続用量との間の待機期間は、約2、約3、約4、又は約5週間である。一部の実施形態において、待機期間は約3週間である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体の後続用量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の後続用量の間に投与され、例えば割り込ませてもよい。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の第2の用量又は後続用量を受けて、一部の実施形態では、免疫系がネオ抗原提示腫瘍細胞に会合し、及び/又は腫瘍細胞死滅を誘発し得る。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量の投与は、この例示的初期治療レジメン後、パルス投与であることができ、即ち、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、抗原提示、T細胞会合及び/又は腫瘍細胞死滅、及び/又は記憶T細胞集団の回復に十分な長い間隔で(例えば、約4週間毎、約5週間毎、約6週間毎に)投与されてもよい。
【0229】
一部の実施形態において、対象は約150個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約100個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約50個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又はそれを有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、HER2陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【0230】
一部の実施形態において、対象は癌の治療方法を必要としている。一部の実施形態において、癌は血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、HER2陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【0231】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物とネオ抗原ワクチンとの併用で治療することができる。理論により拘束されるものではないが、単独で、又は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)分子と併用して使用されるワクチンは、初期試験で有望であったが(Ott et al.(2017)Nature 547(7662):217-21;Sahin et al.(2017)Nature 547(7662):222-6)、概して患者腫瘍突然変異のシーケンシングが必要である(Ott et al.(2017)Nature 547(7662):217-21;Aldous and Dong(2018)Bioorg.Med.Chem.26(10):2842-9)。このように、ワクチンは多くの場合に、十分な数の抗原性の非同義突然変異があるかに依存する。一般に、極めて低い突然変異荷重の腫瘍は僅かな抗原候補しか提供せず、急激に増殖する腫瘍では、患者特異的ワクチンの同定及び生産に使える時間が限られている。
【0232】
現在までのところ、大部分の患者に広範な免疫原性があり得るワクチンを開発しようとする試みは、高頻度に突然変異するか、異所的に過剰発現するか、又は増幅するかのいずれかのタンパク質、及び/又は生物内に「自己」タンパク質として存在するタンパク質に焦点が置かれている。加えて、これらのタンパク質は、多くの場合に免疫学的に限定された組織に発現し(例えば、神経内分泌腫瘍型に発現する神経細胞マーカー)、一方、他のものは、胚発生時に正常に発現し得る(例えば、癌胎児性抗原)。従って、かかるタンパク質を抗原として使用するワクチンの有用性は、多くの場合に、抗原のうちの1つ以上が提示される特定の腫瘍系統又はサブセットに限られている。ワクチンの有用性はまた、患者腫瘍試料のシーケンシングによって確認することも必要となり得るが、これには時間がかかり得る。
【0233】
更に、これらの抗原が「自己」タンパク質として存在する場合、免疫系がそれを「自己」として認識するようにプライミングされ、ひいては応答しない可能性もあるであろう。又は、その代わりに、免疫系がそうした抗原に対してエフェクター応答を開始可能な場合、その抗原が発現し得る組織におけるオンターゲット副作用につながり得る。これらのいずれの場合にも、鍵となる課題のうちの一つは、多くの抗原ペプチドが「パッセンジャー」遺伝子(即ち、腫瘍発生の過程で突然変異し又は増幅するが、腫瘍それ自体が生存又は増殖を継続するにおいて決定的な役割は果たさない遺伝子)に由来することである。このように、これらの遺伝子は、腫瘍進行に重大な影響を与えることなくサイレンシングされ得るため、ひいては腫瘍がそれらの抗原に対する免疫応答から「逃れる」ことが可能になり得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、この機構は腫瘍進化において役割を果たし得るものであり、ここでは強力な抗原性のあるランダム突然変異が多くの場合に腫瘍発生の初期段階で腫瘍によって「対抗選択」される(Dunn et al.(2004)Annu.Rev.Immunol.22:329-60)。
【0234】
加えて、あるエビデンスは、慢性的な抗原提示及び免疫刺激が免疫細胞アネルギー及び枯渇につながり得ることも示している(Pardoll(2012)Nat.Rev.Cancer 12(4):252-64)。ICIは免疫細胞枯渇表現型を抑制するか(α-PD1/PD-L1)、又は追加的な免疫細胞応答を促進するか(α-CTLA4)のいずれかであることが示されているとおり、これらの表現型は、現在のICI治療の背後にある療法の理論的根拠の基礎をなす。注目すべきことに、α-CTLA4療法では、ある一部の患者が、T細胞活性化の促進及び自己反応性免疫応答を抑止する免疫寛容機構の破壊に原因を帰し得る重篤な免疫関連有害事象を呈することが報告されている。
【0235】
これらの手法(即ち、ネオ抗原に対するデノボ免疫応答を惹起し若しくは亢進させること又は既存の免疫応答のアネルギー若しくは枯渇を解除すること)は両方とも、慢性的免疫活性化に関係している。このように、これらの手法は、アネルギー、編集、及び免疫会合を抑制するように設計された他の腫瘍媒介性機構に対して感受性がある。
【0236】
対照的に、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療は、ネオ抗原に相当する新規配列に対する免疫応答を誘導し得る。一部の実施形態において、ネオ抗原の提示により、適応免疫系が会合し、活性化する標的が一層多様となる。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は選択的スプライシング及び結果として生じるネオ抗原を急性的に誘導可能であることにより、突然変異由来のネオ抗原への慢性的な曝露に起因する免疫系の疲労リスクが低減され、及び/又は腫瘍細胞が療法を回避するように適合する能力が制限され得る。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物をネオ抗原ワクチンと併用して投与すると、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答が亢進する。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ワクチン接種の前、その最中、又はその後に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物及び/又はワクチンは、治療の経過中に1回又は2回以上投与されてもよい。一部の実施形態において、治療の経過中にワクチンは1回投与され、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は2回以上投与される。一部の実施形態において、治療の経過中にワクチンは1回投与され、次に1つ以上のブースターが投与される。
【0237】
本明細書で使用されるとき、用語「ネオ抗原ワクチン」は、1つ以上の免疫原性ネオ抗原ペプチド又はmRNA、例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5つ、又はそれ以上のネオ抗原ペプチドのプール試料を指す。用語「ワクチン」は、疾患(例えば、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍)の予防及び/又は治療のため免疫を生じさせる組成物を指す。従って、ワクチンは、免疫原性薬剤を含む医薬品であり、ヒト又は動物においてワクチン接種後に特異的な免疫防御及び保護物質を生じさせるため使用することが意図される。ネオ抗原ワクチンは、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び/又はアジュバントを更に含むことができる。
【0238】
本明細書で使用されるとき、用語「免疫原性」は、免疫応答、例えばT細胞応答を誘発することのできる任意の薬剤又は組成物を指す。免疫応答は抗体媒介性又は細胞媒介性、又は両方であり得る。
【0239】
一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物が患者に投与され、次に既知のネオ抗原のペプチド又はmRNAワクチンが投与されることにより、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答を亢進させる。一部の他の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物が患者に投与され、その治療によって産生されたネオ抗原に関してスクリーニングされる。その後、それらのネオ抗原のうちの1つ以上を使用して、患者に投与される個別化されたワクチンが作成される。これらの実施形態のいずれにおいても、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物及び/又はペプチド又はmRNAワクチンは患者に1回又は反復して投与されてもよい。
【0240】
一部の実施形態において、ワクチンに好適なネオ抗原は、患者の1つ以上の組織試料からの(例えば、腫瘍生検からの)スプライシングの変化及びロバストな発現を伴う転写物のパネルをスクリーニングすることによって同定し得る。一部の実施形態において、変異体タンパク質配列は、スクリーニングされた試料において、接合部にわたるアミノ酸変化に隣接するタンパク質配列の一部分(最大12アミノ酸)は保持しながらも異常にスプライシングされたmRNA接合部にまたがる翻訳に基づき同定される。一部の実施形態において、これらの接合部にわたるペプチド断片が、例えばNetMHC1などのツールを使用してMHC1アレルに対する高親和性結合に関してスキャンされる(Nielsen et al.(2003)Protein Sci 12(5):1007-17;Andreatta and Neilsen(2016)Bioinformatics 32(4):511-7)。これらの結果により、ユニークな患者HLAアレル構成に対する高親和性結合剤と予想されるものとなるようにネオペプチドをフィルタリングし、並びに種々の集団で高頻度を呈するHLAアレルに幅広く結合すると予想されるネオペプチドのプールをアセンブルすることが可能となる(Maiers et al.(2007)Hum Immunol 68(9):779-88)。一部の実施形態において、同定されたネオペプチドは、次に、例えば好適な担体又はアジュバントとのコンジュゲーションにより、ワクチンとして製剤化されるか(Ott et al.(2017)Nature 547(7662):217-21)、又はmRNAとしての送達用に製剤化される(Sahin et al.(2017)Nature 547(7662):222-6)。
【0241】
一部の実施形態において、選択されるネオ抗原は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物に対する個々の患者(patent)の腫瘍応答のスクリーニングにより、治療の結果生じる1つ以上のネオ抗原を続くワクチン接種への使用のため同定することに基づく。他の実施形態において、ネオ抗原は、例えば、異なる患者からの試料パネルのスクリーニングにより、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって産生される共通のネオ抗原を同定することに基づき選択され、次に将来の患者にユニバーサルワクチンとして使用される。
【0242】
理論により拘束されるものではないが、選択されるネオ抗原は腫瘍突然変異に依存せず、むしろ、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって産生され、且つ概して生体によって外来性と認識されるネオ抗原を模倣するため、一部の実施形態では、ユニバーサルネオ抗原ワクチンを使用すれば、各患者の腫瘍のユニークな突然変異状態についてシーケンシング及び分析する必要がなくなり得る。加えて、一部の実施形態では、患者の腫瘍細胞は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって産生されるネオ抗原を模倣するものと比較したとき、腫瘍突然変異に依存する1つ以上のネオ抗原の産生から離れて突然変異する可能性がより高いものであり得るため、ネオ抗原ワクチンの使用は特に有効であり得る。これは、大部分の患者にわたって幅広い免疫原性があり得るバルクワクチンの製剤化を可能にし、治療レジームの開始を早め得る。患者は、本明細書に概説されるスケジュールに従いワクチン接種を受け得るとともに、続くワクチン接種の完了前に、例えばネオ抗原ペプチドの発現を誘導するため、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって更に治療される可能性がある。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ワクチン接種の前、それと同時、又はその後に患者に投与されてもよい。一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物が患者に投与され、ユニバーサルネオ抗原のパネルに見られる1つ以上のネオ抗原に関してスクリーニングされ、及びその対象において同定された少なくとも1つのユニバーサルネオ抗原を含むユニバーサルネオ抗原ワクチンが接種される。一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ワクチン接種後1回又は2回以上患者に投与されてもよい。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物及び/又はワクチンは、治療の経過中に1回又は2回以上投与されてもよい。
【0243】
一部の実施形態において、ワクチンは1つ又は2つ以上のネオ抗原ペプチド又はmRNAを含み得る。一部の実施形態において、ワクチンは1つ又は2つ以上のロングネオ抗原ペプチドを含み得る。かかる「ロング」ネオ抗原ペプチドは、一部の実施形態では、樹状細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞において効率的なインターナリゼーション、プロセシング、及び交差提示を受ける。同様に、ロングワクチンペプチドは、他のコンテクストでは、ヒトにおいて細胞傷害性T細胞を誘導することが示されている(Melief and van der Burg(2008)Nat Rev Cancer 8(5):351-60)。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドは、ネオ抗原ペプチド配列それ自体と、それに加えて隣接アミノ酸配列を含むまで伸長される。一部の実施形態において、伸長ペプチド配列は、抗原提示細胞、例えば樹状細胞によるタンパク質取込みを促進する。一部の実施形態において、伸長ペプチド配列は、種々のHLAアイソタイプのモデルにおいて効率的な抗原提示及びT細胞プライミングを可能にする。一部の実施形態において、長いネオ抗原ペプチド及び/又は伸長ペプチド配列ほど、短いネオ抗原ペプチド及び/又は短いペプチド配列(例えば、約10アミノ酸長未満又は約5アミノ酸長未満のペプチド配列)と比較したとき、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)による取込みの増加、抗原提示の増加、及び/又はT細胞プライミングの増加を呈する。一部の実施形態において、ロングネオ抗原ペプチドは約5~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ロングネオ抗原ペプチドは約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ロングネオ抗原ペプチドは約15~約25アミノ酸長の範囲である。
【0244】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約20アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は基準ペプチド配列(例えば、表3中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか)と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【0245】
例示的ロングネオ抗原ペプチドのアミノ酸配列は表3に示す。
【0246】
これらの例示的ネオ抗原ペプチドは、プラジエノライドスプライシング調節因子を含有するADCの投与後に生じるが、しかしながら、類似の作用機序(即ち、類似のスプライシング調節機序)を所与とすれば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物によって類似のネオ抗原ペプチドが産生され得る。
【0247】
【表2】
【0248】
【表3】
【0249】
表2に掲載される29個のネオペプチドのタンパク質配列は伸長させることができる。伸長タンパク質配列は、ネオペプチド配列それ自体と、それに加えて隣接アミノ酸配列の両方を組み込む。伸長タンパク質配列は、樹状細胞によるタンパク質の取込みをより良好に促進し、種々のHLAアイソタイプのモデルにおける抗原提示及びT細胞プライミングを可能にする。29個の伸長ネオペプチドのアミノ酸配列を表3に示す。
【0250】
【表4】
【0251】
【表5】
【0252】
本明細書で使用されるとき、ネオ抗原ペプチド又はmRNAワクチンは、その断片が免疫原性の潜在的能力を保持している限り、ネオ抗原ペプチドの断片又はそのコードmRNAを使用することを包含する。
【0253】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、又は少なくとも20のネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、1つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約5~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、1つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、1つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約15~約25アミノ酸長の範囲である。
【0254】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量;及びネオ抗原ワクチンを対象に投与することにより治療する方法を提供する。ネオ抗原ワクチンは、例えば、ペプチド又はmRNAネオ抗原ワクチンであってもよい。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与前に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与後に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与と同時に投与される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。
【0255】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療における使用のための、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と;ネオ抗原ワクチン(例えば、ユニバーサルネオ抗原ワクチン)とを含む併用を更に提供する。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンはペプチド又はmRNAネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、本併用は少なくとも1つの追加療法を更に含む。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、又は少なくとも5つの追加療法を含む。
【0256】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、(a)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を対象に投与すること;(b)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与後に対象において1つ以上のネオ抗原を検出すること;(c)1つ以上のネオ抗原をユニバーサルネオ抗原のパネルと比較すること;及び(d)対象に存在する少なくとも1つのユニバーサルネオ抗原を含むユニバーサルネオ抗原ワクチンを対象に投与することにより治療する方法を更に提供する。一部の実施形態において、ユニバーサルネオ抗原ワクチンは、単独で、又は少なくとも1つの追加療法と併用して投与される。一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、又は少なくとも5つの追加療法を含む。
【0257】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与を含む。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与前に開始される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与後に開始される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与と同時に開始される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の初回投与及び/又は反復投与に使用される量は、ワクチン治療なしに使用されるときの式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の初回投与及び/又は反復投与に使用される量は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の標準的な投薬量と比較したとき、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。
【0258】
一部の実施形態において、少なくとも1つの追加療法は、チェックポイント阻害薬(例えば、本明細書に記載される例示的チェックポイント阻害薬のいずれか)を投与することを含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び/又は式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与の前に開始される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び/又は式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復の後に開始される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び/又は式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の反復投与と同時に開始される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、初回投与後に少なくとも1回反復される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量は、チェックポイント阻害薬の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量は、チェックポイント阻害薬の標準的な投薬量と比較したとき、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【0259】
また、本明細書には、一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチド又は少なくとも1つのネオ抗原mRNAを含むネオ抗原ワクチンも提供される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の他の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原mRNAを含む。
【0260】
また、本明細書には、一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と;ネオ抗原ワクチン(例えば、ユニバーサルネオ抗原ワクチン)とを含むキットも提供される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンはペプチド又はmRNAネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、本キットは、限定はされないが、使用説明書;他の薬剤、例えば1つ以上の追加の治療剤;式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又はネオ抗原ワクチンを治療的投与用に調製するための装置、容器、又は他の材料;薬学的に許容可能な担体;及び式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又はネオ抗原ワクチンを患者に投与するための装置、容器、又は他の材料を含めた、1つ以上の追加の構成要素を更に含む。使用説明書には、例えば新生物障害を有する又は有する疑いがある患者における推奨される投薬量及び/又は投与方法を含めた治療上の適用に関する手引きが含まれ得る。一部の実施形態において、本キットには、患者の新生物障害を治療又は予防するための治療上の使用、例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及びネオ抗原ワクチンの使用に関する説明書が更に含まれる。一部の実施形態において、本キットには、少なくとも1つの追加の治療剤(例えば、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及びネオ抗原ワクチンと一緒に投与するためのもの、例えば、チェックポイント阻害薬)が更に含まれる。一部の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又はネオ抗原ワクチンは、医薬組成物として製剤化される。
【0261】
本明細書に開示される方法及び組成物の一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約15~約25アミノ酸長の範囲である。
【0262】
一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは、本明細書に開示される1つ又は2つ以上のネオ抗原配列を含む。
【0263】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約20アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は基準ペプチド配列(例えば、表3中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか)と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【0264】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。
【0265】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも1%、少なくとも5%、又は少なくとも10%に存在する腫瘍に対するT細胞応答を誘発する能力を有する。
【0266】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することにより対象において誘導される少なくとも1つのネオ抗原ペプチドをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【0267】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原ペプチド又はmRNAと薬学的に許容可能な担体とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド又はmRNAは、免疫応答を誘発する助けとなるように好適な担体に連結することができる。免疫原性薬剤(例えば、ネオ抗原ペプチド又はmRNA)と連結する例示的担体としては、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン分子、チログロブリン、オボアルブミン、破傷風トキソイド、又は他の病原性細菌由来の、例えばジフテリア、大腸菌(E.coli)、コレラ、若しくはH.ピロリ(H.pylori)などのトキソイド、又は弱毒化毒素誘導体が挙げられる。免疫応答を刺激する又は亢進させる他の担体としては、サイトカイン、例えば、IL-1、IL-1α及びβペプチド、IL-2、γINF、IL-10、GM-CSFなど、及びケモカイン、例えばM1P1α及びβ及びRANTESなどが挙げられる。免疫原性薬剤はまた、例えば、国際公開第97/17613号パンフレット及び国際公開第97/17614号パンフレットに記載されるとおりの、組織間輸送を亢進させるペプチドに連結することもできる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
【0268】
一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド又はmRNAは薬学的に許容可能な担体に連結されてもよい。免疫原性薬剤は、化学的架橋結合によって担体に連結することができる。免疫原性ペプチドを担体に連結するための技法としては、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジル-チオ)プロピオネート(SPDP)及びスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)(ペプチドがスルフヒドリル基を欠いている場合、これはシステイン残基の付加によって提供されてもよい)を使用したジスルフィド結合の形成が挙げられる。これらの試薬は、それ自体と一つのタンパク質上のペプチドシステイン残基との間にジスルフィド結合を作り出し、他のアミノ酸におけるリジン上のε-アミノ、又は他の遊離アミノ基を介してアミド結合を作り出す。種々のかかるジスルフィド/アミド形成薬剤が、Jansen et al.((1982)Immun Rev.62:185)に記載されている。他の二官能性カップリング剤は、ジスルフィド結合よりむしろチオエーテルを形成する。これらのチオエーテル形成薬剤の多くは市販されており、6-マレイミドカプロン酸、2-ブロモ酢酸、及び2-ヨード酢酸、4-(N-マレイミド-メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸の反応性エステルが挙げられる。カルボキシル基は、それをスクシンイミド又は1-ヒドロキシル-2-ニトロ-4-スルホン酸、ナトリウム塩と組み合わせることにより活性化させることができる。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体はリンカーを介して共有結合的に結び付く。
【0269】
ネオ抗原及び他のかかる免疫原性ペプチドはまた、担体との融合タンパク質として発現させることもできる。免疫原性ペプチドは、アミノ末端、カルボキシル末端、又はペプチド内のいずれかの部位で(内部的に)担体に連結することができる。一部の実施形態において、融合タンパク質には免疫原性ペプチドの複数のリピートが存在し得る。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体は融合タンパク質として発現する。
【0270】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原ペプチド又はそのコードmRNAと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原ペプチド又はそのコードmRNAと薬学的に許容可能なアジュバント(例えば、本明細書に記載されるとおりのアジュバント)とを含む。
【0271】
本明細書に開示される方法及び組成物の一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原mRNAを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原mRNAは1つ又は2つ以上のネオ抗原配列をコードする。
【0272】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は約10~約20アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び/又は抗原性部分は基準ペプチド配列(例えば、表3中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか)と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【0273】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。
【0274】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%に発現する少なくとも1つのHLAアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも1%、少なくとも5%、又は少なくとも10%に存在する腫瘍に対するT細胞応答を誘発する能力を有する。
【0275】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することにより対象において誘導される少なくとも1つのネオ抗原mRNAをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原mRNAは、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【0276】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも1つのネオ抗原mRNAと薬学的に許容可能な担体とを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原mRNAは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
【0277】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原mRNAと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも1つのネオ抗原mRNAと薬学的に許容可能なアジュバント(例えば、本明細書に記載されるとおりのアジュバント)とを含む。
【0278】
一部の実施形態において、ネオ抗原mRNAは封入剤に封入される。一部の実施形態において、封入剤はネオ抗原mRNAを分解から保護し、ワクチン送達を向上させる(McNamara et al.(2015)J Immunol Res.2015:794528)。一部の実施形態において、封入剤はリポソームである。一部の実施形態において、リポソームは、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ(dioleoloxy))プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド1(DOTAP)などのカチオン性リポソームである。一部の実施形態において、封入剤はナノ粒子である。一部の実施形態において、ナノ粒子はネオ抗原mRNAをヌクレアーゼ分解から保護し、及び/又は細胞取込み及び/又は送達効率を亢進させる。一部の実施形態において、ナノ粒子は、完全に分解性となるように改変されてもよい。一部の実施形態において、ナノ粒子は、pH応答性ポリ-(b-アミノエステル)(PBAE)コアがリン脂質シェルに包まれた生分解性コア-シェル構造ナノ粒子である(Su et al.(2011)Mol Pharm.8(3):774-87)。一部の実施形態において、かかるナノ粒子は、インビボでのmRNAの送達及び抗腫瘍免疫応答の誘発に特に効率的である。
【0279】
一部の実施形態において、対象は約150個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約100個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約50個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又はそれを有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、HER2陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【0280】
本明細書で使用されるとき、「アジュバント」は、付随する免疫原性薬剤、例えばネオ抗原ペプチド又はmRNAに対する免疫応答を増加させ、増幅し、又は調節する能力を有する物質を指す。特定の実施形態において、本開示のネオ抗原は、アジュバント、即ち、それ自体は適応免疫応答を引き起こさないが、付随するネオ抗原に対する応答を増幅し又は調節する物質と併用して投与することができる。免疫応答を誘発するため、開示されるネオ抗原との併用で種々のアジュバントを使用することができる。一部の実施形態において、1つ又は複数のアジュバントは、応答の定性的形態に影響を及ぼし得るネオ抗原のコンホメーション変化を引き起こすことなくネオ抗原に対する固有の応答を増強するように選択される。一部の実施形態において、1つ又は複数のアジュバントは、Tエフェクター(例えば、CD8)細胞プライミング及び/又は活性化が亢進するように選択される。
【0281】
特定の実施形態において、アジュバントは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及び硫酸アルミニウムなどのアルミニウム塩(ミョウバン)である。かかるアジュバントは、3-O-脱アシル化モノホスホリルリピドA(MPL)又は3-DMP、ポリグルタミン酸又はポリリジンなどの重合体又は単量体アミノ酸など、他の特定の免疫賦活剤と共に又はそれ無しで使用することができる。かかるアジュバントは、ムラミルペプチド(例えば、N-アセチルムラミル-L-スレオニル-D-イソグルタミン(thr-MDP)、N-アセチル-ノルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン(nor-MDP)、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン-2-(1’-2’ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリルオキシ)-エチルアミン(MTP-PE)、N-アセチルグルコサミニル(acetylglucsaminyl)-N-アセチルムラミル-L-Al-D-イソglu-L-Ala-ジパルミトキシプロピルアミド(DTP-DPP))、又は他の細菌細胞壁構成成分など、他の特定の免疫賦活剤と共に又はそれ無しで使用することができる。他のアジュバントは水中油型エマルションであり、(a)Model 110Yマイクロフルイダイザー(Microfluidics)などのマイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤化された、5%スクアレン、0.5%Tween 80、及び0.5%Span 85を含有する(任意選択で様々な量のMTP-PEを含有する)MF59(国際公開第90/14837号パンフレット)、(b)サブミクロンエマルションにマイクロ流体化されるか、又はより大きい粒径のエマルションが生成されるようにボルテックスされるかのいずれかの、10%スクアレン、0.4%Tween 80、5%プルロニックブロック化ポリマーL121、及びthr-MDPを含有するSAF、及び(c)2%スクアレン、0.2%Tween 80、及び1つ以上の細菌細胞壁構成成分であって、モノホスホリルリピドA(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)、及び細胞壁骨格(CWS)、例えばMPL-FCWS(Detox(商標))からなる群からの成分を含有するRibi(商標)アジュバントシステム(RAS)(Ribi ImmunoChem)が挙げられる。一部の実施形態において、アジュバントは、Stimulon(商標)(QS21)などのサポニン、又はISCOM(免疫刺激複合体)及びISCOMATRIXなどの、それから生成される粒子である。他のアジュバントとしては、完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)、サイトカイン類、例えば、インターロイキン類(IL-1、IL-2、及びIL-12)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、及び腫瘍壊死因子(TNF)などが挙げられる。
【0282】
アジュバントは免疫原性薬剤(例えば、ネオ抗原ペプチド又はmRNA)と共に単一の組成物として投与することができ、又は免疫原性薬剤の投与前、それと同時、若しくはその後に投与することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤とアジュバントとは同じバイアルに包装して供給することができ、又は別個のバイアルに包装して使用前に混合することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤及びアジュバントは、意図される治療上の適用を指示する表示を伴い包装することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤とアジュバントとが別個に包装される場合、包装には、使用前に混合するよう指示する説明が含まれ得る。アジュバント及び/又は担体の選択は、アジュバントを含有する免疫原性製剤の安定性、投与経路、投薬スケジュール、ワクチンを接種される種に対するアジュバントの有効性に依存し、ヒトでは、薬学的に許容可能なアジュバントとは、関連する規制当局によってヒト投与が承認済みのもの、又は承認見込みのものである。例えば、完全フロイントアジュバントはヒト投与に好適でない。しかしながら、ミョウバン、MPL又は不完全フロイントアジュバント(Chang et al.(1998)Adv Drug Deliv Rev.32:173-186)は、単独で、又は任意選択で、ミョウバン、QS21、及びMPLのうちのいずれか、及びこれらのあらゆる組み合わせとの併用で、ヒト投与に好適である。
【0283】
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも1つのネオ抗原をスクリーニングして同定する方法を更に提供する。より具体的には、一部の実施形態では、本開示は、(a)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させること;(b)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を新生物細胞に接触させた後、少なくとも1つの選択的にスプライスされたmRNA転写物を検出すること;(c)少なくとも1つの選択的にスプライスされたmRNA転写物から少なくとも1つのペプチドへの翻訳を予測すること;及び(d)少なくとも1つのペプチドを参照プロテオームと比較することによって少なくとも1つのネオ抗原を同定する方法を提供し、ここで少なくとも1つのペプチドが参照プロテオームのいかなるペプチドとも一致しない場合、少なくとも1つのネオ抗原が同定される。一部の実施形態において、本方法は、1つ以上の追加の新生細胞と接触させて少なくとも1つのユニバーサルネオ抗原を同定することを更に含む。一部の実施形態では、1つ以上の追加の新生細胞又は試料(例えば、組織生検)で本方法が繰り返され、(例えば、ネオ抗原ワクチンでの使用に)好適なネオ抗原が確認され、及び/又は1つ以上のユニバーサルネオ抗原が同定される。
【0284】
様々な他の実施形態において、本開示は、(a)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させること;(b)式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を新生物細胞に接触させた後、潜在的ネオ抗原配列を含む少なくとも1つのペプチドを検出すること;及び(c)少なくとも1つのペプチドを参照プロテオームと比較することによって少なくとも1つのネオ抗原を同定する方法を提供し、ここで少なくとも1つのペプチドが参照プロテオームのいかなるペプチドとも一致しない場合、少なくとも1つのネオ抗原が同定される。一部の実施形態において、本方法は、1つ以上の追加の新生細胞と接触させて少なくとも1つのユニバーサルネオ抗原を同定することを更に含む。一部の実施形態では、1つ以上の追加の新生細胞又は試料(例えば、組織生検)で本方法が繰り返され、(例えば、ネオ抗原ワクチンでの使用に)好適なネオ抗原が確認され、及び/又は1つ以上のユニバーサルネオ抗原が同定される。
【0285】
本明細書に記載されるネオ抗原同定方法の一部の実施形態において、少なくとも1つの選択的にスプライスされたmRNA転写物を検出することは、RNAseqを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つの選択的にスプライスされたmRNA転写物の翻訳を予測することは、少なくとも1つの転写物に関するパーセントスプライスイン(dPSI)値の変化を定量化することを含む。一部の実施形態において、少なくとも1つの選択的にスプライスされたmRNA転写物の翻訳を予測することは、RiboSeq及び/又はリボソームプロファイリングを含む。
【0286】
本明細書に記載されるネオ抗原同定方法の一部の実施形態において、本方法は、予測される主要組織適合遺伝子複合体(MHC)結合に関して少なくとも1つのペプチドを評価することを更に含む。一部の実施形態において、予測MHC結合は、少なくとも1つのペプチドの未補正親和性予測結合強度を測定することにより決定される。一部の実施形態において、約500nM以上の未補正親和性予測結合強度がMHC結合を示す。一部の実施形態において、予測MHC結合は、一連のランダムペプチドに関して予測結合強度の分布を同定し;及び少なくとも1つのペプチドの予測結合強度をその分布と比較することにより決定される。一部の実施形態において、分布の上位2%にある予測結合強度が弱いMHC結合を示す。一部の実施形態において、分布の上位0.5%にある予測結合強度が強いMHC結合を示す。
【0287】
本明細書に記載されるネオ抗原同定方法の一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【0288】
また、本明細書には、一部の実施形態において、(a)本明細書に開示される例示的同定方法のいずれかを用いて少なくとも1つのネオ抗原(例えば、少なくとも1つのネオ抗原ペプチド又はそのコードmRNA)を同定すること;及び(b)少なくとも1つのネオ抗原を薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はアジュバント(例えば、本明細書に記載される薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はアジュバントのいずれか)と一緒に製剤化することによってネオ抗原ワクチンを作製する方法も提供される。
【0289】
一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原及び/又は抗原性部分は約10~約50アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原ペプチドは約10~約35アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原及び/又は抗原性部分は約15~約25アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原及び/又は抗原性部分は約10~約20アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも1つのネオ抗原及び/又は抗原性部分は基準ペプチド配列(例えば、表3中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか)と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【0290】
一部の実施形態において、ワクチンに使用される少なくとも1つのネオ抗原は、薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
【0291】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と、1つ以上の改変腫瘍ターゲティングT細胞(即ち、CAR-T)との併用で治療することができる。従って、一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療有効量;及び改変腫瘍ターゲティングT細胞(即ち、CAR-T)を対象に投与することにより治療する方法を提供する。一部の実施形態において、キメラT細胞受容体は、同定されたネオ抗原に反応性のある抗原認識配列を使用して改変することができる。
【0292】
例えば、一部の実施形態では、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物によって誘導される細胞表面タンパク質の細胞外ドメインの変化を標的化するため、初めに細胞表面発現ネオ抗原タンパク質ドメインを認識する抗体を同定することにより、キメラ抗原反応性T細胞受容体(CAR)が改変され得る。
【0293】
様々な他の実施形態において、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物から生じるネオ抗原と腫瘍細胞の抗原提示機構を一体に統合する戦略が用いられる。一部の実施形態において、既知の高頻度に出現するHLAアレル(例えば、HLA-A*02:01)を含有する細胞を、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物で処理することができ、リガンドミクスによってMHC1結合ネオ抗原が同定される。一部の実施形態において、これらのペプチドを使用して、同じHLAアレルを発現する健常ドナーからのT細胞をプライミングし、及び/又は拡大することができる。一部の実施形態において、かかるT細胞を単離し、T細胞受容体(TCR)α鎖及びβ鎖をシーケンシングしてコグネイト抗原認識/可変領域を同定することができる。一部の実施形態において、次にコグネイトCARを改変することができる。
【0294】
一部の実施形態において、CAR配列は、現在利用可能なプロトコルを用いて患者由来T細胞集団にクローニングされ、拡大される。一部の実施形態において、改変されたT細胞は、次に、式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療の前、それと同時、又はその後に患者の循環中に輸注し戻される。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物による治療後、一部の実施形態では、腫瘍細胞が、抗原、例えば、改変されたT細胞集団によって標的とされる抗原を提示し始め得る。一部の実施形態において、改変されたT細胞集団が抗原提示腫瘍細胞に会合し、それを死滅させることができる。
【0295】
本明細書に記載される開示が更に十分に理解され得るようにするため、以下の例を示す。これらの例は例示目的に過ぎず、いかなる形であれ本開示を限定するものと解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【実施例
【0296】
実施例1~268
概要:マイクロ波加熱はBiotage Emrys Liberator又はInitiatorマイクロ波を使用して行った。カラムクロマトグラフィーはCombiflash Rf200dを使用して行った。溶媒除去はBuechiロータリーエバポレータ又はGenevac遠心エバポレータを使用して行った。分取LC/MSはWaters自動精製機及び19×100mm XTerra 5ミクロンMS C18カラムを使用して酸性移動相条件下で行った。NMRスペクトルはVarian 400MHz分光計を使用して記録した。
【0297】
反応器(例えば、反応槽、フラスコ、ガラス反応器など)の記載に用語「不活性」が使用されるとき、それは、反応器内の空気が本質的に無水分の又は乾燥した不活性ガス(窒素、アルゴンなど)に置き換えられていることを意味する。
【0298】
本開示の化合物の調製に関する一般的な方法及び実験を以下に示す。
本明細書では以下の略語を使用する:
MeOH:メタノール
DMF:ジメチルホルムアミド
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LCMS:液体クロマトグラフィー・質量分析法
MS:質量分析法
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
UPLC:超高性能液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
TBSCl:tert-ブチルジメチルシリルクロリド
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
HBTU:ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
TEA:トリエチルアミン
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
ISCO:自動クロマトグラフィー(コンビフラッシュRF200d)
Hex:ヘキサン
EtOAc:酢酸エチル
DMAP:ジメチルアミノピリジン
NaOH:水酸化ナトリウム
MgSO4:硫酸マグネシウム
HCl:塩酸
AcOH:酢酸
AIBN:2,2’-アゾビスイソブチロニトリル
NBS:N-ブロモコハク酸イミド
Boc:N-tert-ブトキシカルボニル
TBDMS:t-ブチルジメチルシリル
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
mCPBA:m-クロロペルオキシ安息香酸
【0299】
材料:以下の化合物は市販されており、及び/又は有機合成分野の当業者に周知の幾つもの方法で調製することができる。より具体的には、開示される化合物は、本明細書に記載される反応及び技法を用いて調製することができる。以下に記載する合成方法の記載の中では、提案される反応条件は全て、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ手順の選択を含め、特に指示されない限り当該の反応に標準的な条件となるように選択し得ることが理解されるべきである。有機合成分野の当業者によれば、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬及び反応と適合性のあるものでなければならないことが理解される。反応条件と適合性のない置換基は、当業者には明らかであろうため、従って代替的な方法が指示される。これらの例の出発材料は、市販されているか、又は公知の材料から標準方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
【0300】
LCMS情報:移動相:A(H2O中0.1%ギ酸)及びB(アセトニトリル中0.1%ギ酸)。グラジエント:B 1.8分で5%→95%。カラム:Acquity BEH C18カラム(1.7um、2.1×50mm)。
【0301】
両方ともに「Process for Total Synthesis of Pladienolide B and Pladienolide D(プラジエノライドB及びプラジエノライドDの全合成方法)」と題される米国特許第7,884,128号明細書及び同第7,816,401号明細書は、プラジエノライドB及びDの合成方法を記載している。プラジエノライドB及びDの合成はまた、当該技術分野において公知の、及びKanada et al.,“Total Synthesis of the Potent Antitumor Macrolides Pladienolide B and D(強力な抗腫瘍性マクロライド、プラジエノライドB及びDの全合成),”Angew.Chem.Int.Ed.46:4350-4355(2007)に記載される方法を用いて実施されてもよい。Kanada et al.及び「Novel Physiologically Active Substances(新規生理活性物質)」と題される国際公開第2003/099813号パンフレットは、プラジエノライドD(国際公開第’813号の11107D)からE7107(国際公開第’813号の化合物45)を合成する方法を記載している。対応する米国特許は、Kotake et al.に対する米国特許第7,550,503号明細書である。
【0302】
化合物の例示的合成
例示化合物を、C6位にヒドロキシル基がない中間体が関わる一般スキームA、又はC6位にヒドロキシル基がある中間体が関わる一般スキームBのいずれかのとおり調製した。
【0303】
一般スキームA
【化30】

ステップ-1:乾燥DCM(84ml、1297.798mmol)中の(3S,4S,E)-1-ヨード-2,4-ジメチルヘキサ-1,5-ジエン-3-オール(001、5.03g、19.966mmol)及び(3R,6S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-メチルノナ-8-エン酸(002、5.0g、16.638mmol)の溶液に、EDC(8.29g、43.26mmol)、DMAP(0.407g、3.328mmol)、続いてTEA(6.96ml、49.915mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。LCMSにより、酸の完全な変換が示唆された。この反応物を水でクエンチし、次にDCM(3×100ml)によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をISCOによって0~20%グラジエントで精製して、生成物(3R,6S)-(3S,4S,E)-1-ヨード-2,4-ジメチルヘキサ-1,5-ジエン-3-イル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-メチルノナ-8-エノエート(003、7.5g、14.03mmol、84%収率)を無色の油として生じさせた。
【0304】
ステップ-2:トルエン(1296ml、9.38mM)中の(3R,6S)-(3S,4S,E)-1-ヨード-2,4-ジメチルヘキサ-1,5-ジエン-3-イル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-メチルノナ-8-エノエート(002、6.5g、12.159mmol)及びベンゾキノン(0.066g、0.608mmol)の溶液を15分間脱気した。次にホベイダ-グラブスII触媒(0.762g、1.216mmol))を加え、窒素下50℃で6時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドでろ過し、過剰量のトルエンで洗浄し、次に濃縮した。粗反応混合物をISCOによって0~20%Hex:EtOAcで精製して、生成物(4R,7S,11S,12S,E)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-12-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-7,11-ジメチルオキサシクロドデカ-9-エン-2-オン(004、5.71g、11.27mmol、93%収率)をオフホワイトの油として生じさせた。
【0305】
ステップ-3:(4R,7S,11S,12S,E)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-12-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-7,11-ジメチルオキサシクロドデカ-9-エン-2-オン(004、6.15g、11.27mmol)をジオキサン(520mL)に溶解して脱気し、二酸化セレン(4.05g、36.477mmol)を加えた。この混合物を80℃に加温し、5時間撹拌した。LCMSにより反応の完了が示唆された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3によって洗浄した。Na2SO4で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。この反応混合物をISCOによって0~30%Hex:EtOAcグラジエントで精製して、(4R,7S,8R,11S,12S,E)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-ヒドロキシ-12-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-7,11-ジメチルオキサシクロドデカ-9-エン-2-オン(005、5.5g、10.53mmol)を生じさせた。
【0306】
ステップ-4:DCM(0.406g、4.784mmol)中の(4R,7S,8R,11S,12S,E)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-ヒドロキシ-12-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-7,11-ジメチルオキサシクロドデカ-9-エン-2-オン(005、2.5g、4.784mmol)の溶液に、DMAP(0.117g、0.957mmol)、トリエチルアミン(2.046ml、14.353mmol)及び4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.447g、7.177mmol)を加えた。得られた黄色がかった懸濁液を5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ISCOによって0~15%Hex:EtOAcグラジエントで精製して、生成物(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル(4-ニトロフェニル)カーボネート(006、3.15g、4.58mmol、96%収率)を生じさせた。
【0307】
ステップ-5:DCM(0.259g、3.054mmol)中の(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル(4-ニトロフェニル)カーボネート(006、2.1g、3.054mmol)の溶液に、DMAP(0.373g、3.054mmol)及び1-メチルピペラジン(0.459g、4.581mmol)を加えた。得られた黄色がかった懸濁液を3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、0~15%DCM:MeOHでISCOに適用して、生成物(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(007、1.89g、2.91mmol、95%収率)を生じさせた。
【0308】
ステップ-6:メタノール(0.089g、2.775mmol)中の(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(007、1.8g、2.775mmol)の溶液に、室温で4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.528g、2.775mmol)を加えた。2時間後、この反応物をTEA(0.560g、5.55mmol)でクエンチした。反応混合物を濃縮し、DCM 300mLに希釈し、次にブライン(3×50mL)によって洗浄した。有機抽出物を濃縮し、0~15%DCM:MeOHでISCOに適用して、生成物(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(008、1.4g、2.62mmol、94%収率)を生じさせた。
【0309】
ステップ-7:(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(009、15.0mg、0.029mmol)及びアリールボロン酸(010、0.035mmol)の溶液に、酸化銀(19mg、0.086mmol)及びPd(0)(3.3mg、0.003mmol)を加えた。この混合物を60℃に5時間加熱した。LCMSにより、009の完全な変換が示唆された。この混合物を冷却し、セライトのショートプラグでろ過し、濃縮した。この粗反応混合物を0~10%DCM:MeOHでISCOに適用して、生成物(010、0.019mmol、68.4%収率)を生じさせた。
【0310】
一般スキームB
【化31】

ステップ1~3は、それぞれ、スキーム1のステップ1~3に従う。
【0311】
ステップ-4:1,4-ジオキサン/水(3:1)中の015及び016の撹拌溶液に、3.0当量Ag2O及び0.1当量テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。この混合物を脱気し、100℃に2時間加熱した。UPLCによる完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過して、化合物017を2つのジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物として得た。異性体A及びBをカラムクロマトグラフィーにより0~100%EtOAc/ヘキサングラジエント、次に0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して別々に分離した。
【0312】
ステップ5及び6は、それぞれ、スキーム1のステップ4及び5に従う。
【0313】
ステップ-7:メタノール中の018の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物を室温で加えた。2時間後、この反応物を過剰量のEt3Nでクエンチし、濃縮した。溶液をEtOAcで抽出し、NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物019を得た。
【0314】
化合物1~85(表4)を手順1~10の一般的方法によって調製した。
【0315】
臭素化アリール中間体の合成:
手順1.
【化32】

DMSO中の1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンに、Cs2CO3又はヒューニッヒ塩基(2.5当量)及びアミン(1.5当量)を加えた。この混合物を封管内において所望の温度で1.5時間マイクロ波加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、ろ過し、真空濃縮して、粗生成物を生じさせた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0316】
手順2.
【化33】

室温でDMF中のアミンの溶液に、2-ブロモエチルエーテル(1.2当量)及びヒューニッヒ塩基(3.0当量)を加えた。この混合物を封管内で140℃に24時間マイクロ波加熱した。反応物を冷却し、NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して、粗生成物を生じさせた。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0317】
ボロン酸ピナコール中間体の合成:
手順3.
【化34】

1,4-ジオキサン(0.1M)中の1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピロリジンの脱気溶液に、酢酸カリウム(2.0当量)、ジボロラン(1.2当量)及びPdCl2(dppf)2(0.05当量)を加えた。反応をLCによってモニタしながらこの混合物を加熱還流した。5時間後、水でワークアップすることにより粗生成物が生じた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、1-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジンを得た。
【0318】
鈴木カップリング中間体の合成:
手順4.
【化35】

p-ジオキサン中のヨウ化物1及びボロン酸ピナコールの撹拌溶液に、3.0当量酸化銀(又はK2CO3)及び0.1当量テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。この混合物を脱気し、80℃に90分間加熱した。UPLCによる完了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して精製することにより、アリールプラジエノライドカップリング生成物を得た。
【0319】
手順5:
【化36】

p-ジオキサン/H2O(3:1)中のヨウ化物1及びボロン酸ピナコールの撹拌溶液に、2.0当量K2CO3及び0.1当量Pd(dppf)Cl2を加えた。この混合物を脱気し、80℃に1時間加熱した。UPLCによる完了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して精製することにより、アリールプラジエノライドカップリング生成物を得た。
【0320】
手順6.
【化37】

1,4-ジオキサン/水(3:1)中のボロン酸塩(例えば、ボロン酸塩1、上記)及びブロモベンゼン1の撹拌溶液に、3.0当量炭酸カリウム(又はAg2O)及び0.1当量Pd(PPh3)4(又はPddppfCl2)を加えた。この混合物を脱気し、100℃に2時間加熱した。UPLCによる完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより0~100%EtOAc/ヘキサングラジエント、次に0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して精製することにより、アリールプラジエノライドカップリング生成物を得た。
【0321】
手順7.
【化38】

1,4-ジオキサン中の1.5当量ブロモベンゼン1の脱気溶液に、3.0当量酢酸カリウム、2.0当量ジボロラン及び0.2当量Pd(dppf)Cl2を加えた。反応をLCによってモニタしながらこの混合物を加熱還流した。5時間後、反応物を冷却した。3.0当量Ag2O、0.2当量Pd(PPh3)4及び1.0当量ヨウ化物2の溶液を加えた。この混合物を脱気し、80℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、直接シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけて、アリールプラジエノライドカップリング生成物を得た。
【0322】
アミド化生成物合成:
手順8.
【化39】

DCM中の炭酸塩1の溶液に、3.0当量トリエチルアミン及び2.0当量アミン1であった。得られた黄色がかった懸濁液を、炭酸塩1が消失するまで12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を生じさせ、カルバミン酸アリールプラジエノライド生成物を液体クロマトグラフィーによって分離した。
【0323】
手順9.
【化40】

室温でDMSO中のアミン2及びカルボン酸1(1.2当量)の溶液に、HBTU(1.2当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)を加えた。この溶液を室温で5時間撹拌した。中に水を加えて反応物をクエンチし、次にそれをEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮して、粗生成物を生じさせた。得られたアリールプラジエノライドアミド生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0324】
手順10.
【化41】

DCM中のアミン2の溶液に、1.2当量塩化スルホニル1、3.0当量ヒューニッヒ塩基、及び0.1当量DMAPを加えた。この混合物をアミン2が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗生成物を生じさせた。アリールプラジエノライドスルホンアミド生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0325】
【表6】
【0326】
【表7】
【0327】
【表8】
【0328】
【表9】
【0329】
【表10】
【0330】
【表11】
【0331】
【表12】
【0332】
【表13】
【0333】
【表14】
【0334】
【表15】
【0335】
【表16】
【0336】
【表17】
【0337】
【表18】
【0338】
【表19】
【0339】
【表20】
【0340】
【表21】
【0341】
【表22】
【0342】
【表23】
【0343】
【表24】
【0344】
【表25】
【0345】
【表26】
【0346】
【表27】
【0347】
【表28】
【0348】
【表29】
【0349】
【表30】
【0350】
【表31】
【0351】
化合物86~166及び264(表5)を手順11~19に従うことにより調製した。
インダゾール中間体の合成:
手順11及び12を用いて以下の一般式のインダゾール中間体を合成した:
【化42】
【0352】
手順11.
【化43】

THF(3.0mL、0.15M)中の6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール(020、100mg、0.465mmol)の溶液に、炭酸セシウム(303mg、0.93mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(021、126mg、0.93mmol)を加えた。室温で、この反応混合物を一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、ブラインによって洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~30%Hex:EtOAcでISCOに適用して両方の異性体を生じさせ、6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール(022、62mg、0.233mmol、50%収率)及び6-ブロモ-2-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール(023、20mg、0.078mmol、17%収率)を回収した。
(022)LCMS(ESI,m/z),269.0[M+H]+.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 0.40-0.50(m,2H),0.57-0.66(m,2H),1.30-1.41(m,1H),1.59(s,1H),4.24(d,J=6.90 Hz,2H),6.96(dd,J=9.16,1.25 Hz,1H),7.43(t,J=1.07 Hz,1H),8.04(d,J=0.75 Hz,1H).
(023)LCMS(ESI,m/z),269.0[M+H]+.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 0.45-0.56(m,2H),0.71-0.80(m,2H),1.38-1.60(m,1H),4.29(d,J=7.15 Hz,2H),6.87(dd,J=9.54,1.25 Hz,1H),7.70(t,J=1.13 Hz,1H),8.12(s,1H).
【0353】
手順12.
【化44】

ステップ-1:THF(30mL、0.12M)中の6-ブロモ-1H-インダゾール(024、900mg、3.688mmol)の溶液に、NaH(66%、221mg、5.532mmol)を加えた。この溶液を30分間撹拌し、次に(ブロモメチル)シクロプロパン(597mg、4.426mmol)を加えた。得られた溶液をN2下に室温で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(200mL)によって希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~20%Hex:EtOAcでISCOに適用して、1-(シクロプロピルメチル)-6-ブロモ-1H-インダゾール(025、450mg、1.509mmol、40.9%収率)を生じさせた。
【0354】
ステップ-2:室温でACN(1.5ml、0.78M)中の1-(シクロプロピルメチル)-6-ブロモ-1H-インダゾール(025、350mg、1.174mmol)の溶液に、酢酸(200μL、3.5mmol)及びSELECTFLUOR(832mg、2.348mmol)を加えた。得られた溶液をN2下に50℃で12時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)によって希釈し、ブラインによって洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~30%Hex:EtOAcでISCOに適用して、1-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-6-ブロモ-1H-インダゾール(026、41mg、0.130mmol、11.05%収率)を生じさせた。LCMS(ESI,m/z),269.0[M+H]+.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 0.33-0.51(m,1H),0.34-0.39(m,2H),0.45-0.51(m,1H),1.14-1.37(m,2H),1.49(s,1H),4.31(d,J=7.03 Hz,2H),7.16-7.17(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.30(dd,J=8.41,4.89 Hz,1H),7.89(d,J=2.26 Hz,1H).
【0355】
手順13.
【化45】

ステップ-1:THF(3.0mL、0.15M)中の6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール(020、100mg、0.465mmol)の溶液に、炭酸セシウム(303mg、0.93mmol)及び2-ブロモ酢酸メチル(142mg、0.93mmol)を加えた。室温で、この反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~30%Hex:EtOAcでISCOに適用して、メチル2-(6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(027、100mg、0.349mmol、75%収率)を生じさせた。
【0356】
ステップ-2:室温でジクロロメタン(0.3mL、0.15M)中のメチル2-(6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(027、13mg、0.045mmol)の溶液に、ピロリジン(32.2mg、0.453mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより、反応物の完全な変換が示唆された。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~30%Hex:EtOAcでISCOに適用して、2-(6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(028、10mg、0.031mmol、67.7%収率)を生じさせた。
【0357】
ベンゾトリアゾール中間体の合成:
手順14及び15を用いて以下の一般式のベンゾトリアゾール中間体を合成した:
【化46】
【0358】
手順14.
【化47】

THF(3.0mL、0.15M)中の6-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(029、100mg、0.463mmol)の溶液に、炭酸セシウム(303mg、0.93mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(021、187mg、0.93mmol)を加えた。室温で、この反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~30%Hex:EtOAcでISCOに適用して、5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(030、40mg、0.148mmol、32%収率)、6-ブロモ-2-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(031、20mg、0.074mmol、16%収率)及び6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(032、16mg、0.059mmol、12%収率)(030)を生じさせた。LCMS(ESI,m/z),270.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.38-0.61(m,4H),1.31-1.45(m,1H),4.53(d,J=7.28Hz,2H),7.18-7.27(m,1H),7.95(d,J=1.38Hz,1H).(031)LCMS(ESI,m/z),270.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.40-0.51(m,2H),0.55-0.67(m,2H),1.48(quint,J=7.72,7.72,7.72,7.72,4.77,4.77Hz,1H),4.49(d,J=7.40Hz,2H),7.08(dd,J=9.54,1.38Hz,1H),7.77(d,J=1.38Hz,1H).(032)LCMS(ESI,m/z),270.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.45-0.57(m,2H),0.64-0.76(m,2H),1.35-1.46(m,1H),4.49(d,J=7.15Hz,2H),7.19(dd,J=9.22,1.32Hz,1H),7.58(d,J=1.38Hz,1H).
【0359】
手順15.
【化48】

ステップ-1:室温でTHF(10mL、0.2M)中の5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(033、500mg、2.101mmol)の溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(034、202mg、1.996mmol)及びトリエチルアミン(0.359ml、2.521mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、グラジエント0~20%Hex:EtOAcでISCOに適用して、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(035、540mg、1.692mmol、81%収率)を生じさせた。
【0360】
ステップ-2:HCl(1M)MeOH(2.5mL)中のN-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(035、80mg、0.251mmol)の溶液に、鉄(280mg、5.014mmol)を加えた。N2下、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより、反応物の完全な変換が示唆された。シリカゲルパッドでろ過し、次に溶媒を蒸発させる。反応混合物をEtOAc(50mL)中に再溶解させて、再びシリカゲルパッドでろ過する。粗生成物5-ブロモ-3-フルオロ-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(036、60mg、0.208mmol、83%収率)を次のステップに直接使用した。
【0361】
ステップ-3:室温で酢酸(1mL、0.2M)中の5-ブロモ-3-フルオロ-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(036、60mg、0.208mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(35.8mg、0.519mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。LC/MSにより、反応の完了が示唆された。この反応混合物を真空にかけ、EtOAc(50mL)中に再懸濁し、次にブラインによって洗浄した。反応混合物を濃縮し、グラジエント0~40%Hex:EtOAcでISCOに適用して、6-ブロモ-4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(037、42mg、0.140mmol、67.4%収率)を生じさせた。LCMS(ESI,m/z),300.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.06-2.13(m,2H),2.42(qd,J=12.09,4.39Hz,2H),3.57(td,J=11.92,2.01Hz,2H),4.06-4.16(m,2H),4.97(tt,J=11.50,4.19Hz,1H),7.19-7.27(m,1H),7.96(d,J=1.38Hz,1H).
【0362】
ベンズイミダゾール中間体の合成:
手順16を用いて以下の一般式のベンゾトリアゾール中間体を合成した:
【化49】
【0363】
手順16.
【化50】

室温でギ酸(3mL、0.11M)中の(1r,4r)-4-((2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール(038、100mg、0.33mmol)の溶液に、数滴の濃HClを加えた。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。LC/MSにより、反応の完了が示唆された。反応混合物を真空にかけ、EtOAc(50mL)中に再懸濁し、次にブラインによって洗浄した。反応混合物を濃縮し、グラジエント0~10%DCM:MeOHでISCOに適用して、(1r,4r)-4-(6-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサノール(039、80mg、0.256mmol、79%収率)を生じさせた。LCMS(ESI,m/z),313.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.55-1.67(m,2H),1.84-1.99(m,2H),2.20-2.30(m,4H),3.84(tt,J=10.89,4.05Hz,1H),4.10-4.22(m,1H),7.15(dd,J=9.66,1.51Hz,1H),7.39(d,J=1.51Hz,1H).
【0364】
フェニルピペラジン中間体の合成:
手順17を用いて以下の一般式のフェニルピペラジン中間体を合成した:
【化51】
【0365】
手順17.
【化52】

ステップ-1:DMSO(5.0mL、0.23M)中の1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン(040、218mg、1.13mmol)の溶液に、K2CO3(187mg、1.356mmol)及びピペラジン(041、146mg、1.694mmol)を加えた。この反応混合物を封管内で140℃に24時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(200mL)によって希釈し、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、グラジエント0~30%DCM:MeOHでISCOに適用して、1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン(042、234mg、0.903mmol、80%収率)を生じさせた。
【0366】
ステップ-2:室温でDMSO(1ml、0.17M)中の1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン(042、45mg、0.174mmol)及び2-(1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(043、32.9mg、0.26mmol)の溶液に、HBTU(231mg、0.608mmol)及びTEA(0.087ml、0.608mmol)を加えた。この反応物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)に希釈し、ブラインによって洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~10%DCM:MeOHでISCOに適用して、1-(4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタノン(044、60mg、0.163mmol、94%収率)を生じさせた。LCMS(ESI,m/z),367.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.80(s,2H),3.08-3.21(m,4H),3.64-3.80(m,4H),5.05(s,2H),6.27-6.40(m,1H),6.43-6.540(m,1H),6.69-6.82(m,2H),7.45-7.63(m,2H).
【0367】
手順18.
【化53】

室温でDCM(1.5mL、0.1mmol)中の1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン(042、40mg、0.154mmol)の溶液に、TEA(31.2mg、0.309mmol)及びオキセタン-3-スルホニルクロリド(045、25mg、0.15mmol)を加え、5分間撹拌した。次にDMAP(0.943mg、7.718μmol)を加える。この反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)に希釈し、ブラインによって洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、グラジエント0~100%Hex:EtOAcでISCOに適用して、1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペラジン(046、40mg、0.11mmol、68.3%収率)を生じさせた。
【0368】
ボロン酸塩カップリング生成物の合成:
手順19.
【化54】

ステップ-1:DMSO(9.0ml、0.1M)中の(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(008、500mg、0.936mmol)の溶液に、Pd(0)(108mg、0.094mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(475mg、1.871mmol)及び酢酸カリウム(184mg、1.871mmol)を加えた。この反応混合物をN2によってフラッシュした後、80℃に加熱し、30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、中にH2O(50mL)を加えた。この反応混合物をEtOAc(4×100mL)によって抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。粗反応混合物を0~10%DCM:MeOHでISCOに適用して、(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((E)-1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロパ-1-エン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(ボロン酸塩1、360mg、0.674mmol、72.0%収率)を黄色がかった固体として生じさせた。LCMS(ESI,m/z),536.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.87-1.08(m,6H),1.19-1.35(m,3H),1.28(s,12H),1.42-1.55(m,1H),1.73-1.85(m,1H),1.88-1.96(m,1H),1.98(s,3H),2.31(s,3H),2.35-2.49(m,5H),2.50-2.65(m,2H),3.39-3.58(m,4H),3.66-3.77(m,1H),4.87(t,J=10.10Hz,1H),5.14(d,J=10.54Hz,1H),5.33-5.47(m,2H),5.56(dd,J=15.00,9.98Hz,1H).
【0369】
ステップ-2:(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((E)-1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロパ-1-エン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート)(ボロン酸塩1、15mg、0.029mmol)及び臭化アリール(047、0.035mmol)の溶液に、酸化銀(19mg、0.086mmol)及びPd(0)(3.3mg、0.003mmol)を加えた。この反応混合物を60℃に5時間加熱した。LCMSにより、ボロン酸塩の完全な変換が示唆された。この混合物を冷却し、セライトのショートプラグでろ過し、濃縮した。粗反応混合物を0~10%DCM:MeOHでISCOに適用して、生成物010を生じさせた。
【0370】
【表32】
【0371】
【表33】
【0372】
【表34】
【0373】
【表35】
【0374】
【表36】
【0375】
【表37】
【0376】
【表38】
【0377】
【表39】
【0378】
【表40】
【0379】
【表41】
【0380】
【表42】
【0381】
【表43】
【0382】
【表44】
【0383】
【表45】
【0384】
【表46】
【0385】
【表47】
【0386】
【表48】
【0387】
【表49】
【0388】
【表50】
【0389】
【表51】
【0390】
【表52】
【0391】
【表53】
【0392】
【表54】
【0393】
【表55】
【0394】
化合物167~196(表5、表6、表8、表10、表12、及び表14)及びその中間体(表4、表7、表9、表11、及び表13)を以下の手順20~29の一般的方法によって調製した。
【0395】
ボロン酸塩中間体の合成:
手順20.
【化55】

メタノール(5mL)中の3-フルオロ-5-ヨードアニリン(250mg、1.055mmol)及びジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(264mg、2.637mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコにチャージした。酢酸(0.121mL、2.11mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(133mg、2.11mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を10mL 1M NaOH水溶液でクエンチし、15分間撹拌した。溶液をEtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。この粗生成物を3gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、24g goldカラム、0~60%EtOAc/ヘキサングラジエント)によって精製して、N-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(047)(208mg、0.648mmol、61%)を分離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.41-1.55(m,2H)1.95-2.09(m,2H)3.38-3.48(m,1H)3.53(td,J=11.61,2.13Hz,2H)3.65-3.80(m,1H)4.02(br d,J=11.54Hz,2H)6.20-6.30(m,1H)6.73(br d,J=1.76Hz,2H).LCMS:322.6[M+H]+.
【0396】
手順21.
【化56】

アセトニトリル(4mL)中のN-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(047)(208mg、0.648mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた10mLバイアルにチャージした。炭酸セシウム(422mg、1.295mmol)及びヨードメタン(0.203mL、3.239mmol)を加えた。バイアルを密封し、撹拌しながら80℃に一晩加熱した。この反応物を室温に冷却した。固体をろ去し、20mL EtOAcで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。この粗材料を3gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、24g goldカラム、0~60%EtOAc/ヘキサングラジエント)によって精製して、N-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(048)(143mg、0.427mmol、66%)を分離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.62-1.72(m,2H)1.80-1.94(m,2H)2.79(s,3H)3.46-3.56(m,2H)3.68-3.78(m,1H)4.05-4.14(m,2H)6.38-6.47(m,1H)6.74-6.81(m,1H)6.85-6.90(m,1H).LCMS:336.1[M+H]+.
【0397】
手順22.
【化57】

ビス(ピナコラート)ジボロン(130mg、0.512mmol)、酢酸カリウム(126mg、1.28mmol)及びPd(dppf)Cl2(38.8mg、0.043mmol)を、磁気撹拌子を入れた10mLバイアルにチャージした。DMF(4mL)中のN-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(048)(143mg、0.427mmol)の溶液を加えた。バイアルを密封し、100℃に加熱し、20時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、5mL EtOAcで希釈し、セライトプラグでろ過し、10mL EtOAcで洗浄し、真空下で蒸発させた。この粗材料を2gシリカカラムにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、12g goldカラム、0~50%EtOAc/ヘキサングラジエント)によって精製することにより、N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(049)(82mg、0.245mmol、57%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33-1.40(m,12H)1.64-1.73(m,2H)1.80-1.94(m,2H)2.79-2.85(m,3H)3.48-3.61(m,2H)3.79-3.90(m,1H)4.04-4.13(m,2H)6.54-6.63(m,1H)6.82-6.89(m,1H)6.98-7.04(m,1H).LCMS:336.3[M+H]+.
【0398】
以下の中間体もまた、手順20~22の一般的方法のとおり合成した。
【0399】
【表56】
【0400】
【表57】
【0401】
【表58】
【0402】
【表59】
【0403】
ボロン酸塩カップリング生成物の合成:
手順23.
【化58】

1,4-ジオキサン(1.0ml)中のヨウ化物(008)(39mg、0.073mmol)及び(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(15.27mg、0.088mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた4mLバイアルにチャージした。バイアルをアルゴンで5分間脱気した。酸化銀(I)(50.7mg、0.219mmol)及びパラジウムテトラキス(8.43mg、0.007mmol)を加え、80℃に加熱し、1時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、セライトプラグでろ過し、15mL EtOAcで洗浄し、真空下で濃縮した。この粗材料を1gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、12g goldカラム、0~20%MeOH/DCMグラジエント)によって精製して、生成物例167(15.2mg、0.028mmol、39%収率)を提供した。
【0404】
手順24.
【化59】

1,4-ジオキサン(1.0mL)中のヨウ化物(008)(30mg、0.056mmol)及びN-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(049)(28.2mg、0.084mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた4mLバイアルにチャージした。この溶液を5分間脱気した。酸化銀(I)(39.0mg、0.168mmol)及びパラジウムテトラキス(6.49mg、0.0056mmol)を加えた。得られた分散液を80℃に加熱し、3時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、セライトプラグでろ過し、15mL EtOAcで洗浄し、真空下で濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー(MeCN/0.1%ギ酸含有H2O)によって精製し、凍結乾燥して、例168(2.3mg、0.0037mmol、7%)を生じさせた。
【0405】
化合物167~171を手順23及び24の一般的方法のとおり合成した:
【0406】
【表60】
【0407】
【表61】
【0408】
手順25.
【化60】

1,4-ジオキサン(1.0mL)中のボロン酸塩1(11mg、0.021mmol)及び4-((3-フルオロ-5-ヨードフェニル)(メチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(11.83mg、0.031mmol))の溶液を、磁気撹拌子を入れた4mLバイアルにチャージした。この溶液を5分間脱気した。酸化銀(I)(14.31mg、0.062mmol)及びパラジウムテトラキス(2.38mg、0.0021mmol)を加えた。得られた分散液を80℃に加熱し、3時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、セライトプラグでろ過し、15mL EtOAcで洗浄し、真空下で濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー(MeCN/0.1%ギ酸含有H2O)によって精製し、凍結乾燥することにより、例172(5.1mg、0.0077mmol、37%)を得た。
【0409】
化合物172~176を手順25の一般的方法のとおり合成した:
【0410】
【表62】
【0411】
【表63】
【0412】
ピペリジン中間体の合成:
手順26.
【化61】

ステップ1:メタノール(15mL、370.765mmol)中のtert-ブチル4-((3-フルオロ-5-ヨードフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(590mg、1.359mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた50mL丸底フラスコにチャージした。HCl(ジオキサン中4.0M、1.698mL、6.793mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、N-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミンHCl(050)(500mg、1.349mmol、99%)を入手した。LCMS:335.1[M+H]+。
【0413】
ステップ2:ジクロロメタン(2mL)中のN-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミンHCl(050)(50mg、0.135mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた5mLバイアルにチャージした。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.059mL、0.337mmol)、次に塩化アセチル(0.014mL、0.202mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を水(10mL)とDCM(10mL)との間で分配し、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を2gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、24g goldカラム、0~100%EtOAc/ヘキサングラジエント)によって精製して、1-(4-((3-フルオロ-5-ヨードフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(051)(24mg、0.064mmol、47%)を入手した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.61-1.73(m,2H)1.74-1.90(m,2H)2.15(s,3H)2.62(td,J=12.77,2.45Hz,1H)2.75(s,3H)3.11-3.24(m,1H)3.63-3.80(m,1H)3.95(br dd,J=13.55,2.38Hz,1H)4.76-4.87(m,1H)6.44(dt,J=12.58,2.18Hz,1H)6.82(dt,J=7.53,1.69Hz,1H)6.89(s,1H).LCMS:377.2[M+H]+.
【0414】
以下の中間体もまた、手順26における一般的方法のとおり合成した:
【0415】
【表64】
【0416】
【表65】
【0417】
【表66】
【0418】
上記の中間体から手順23、24、及び25の一般的方法を用いて化合物177~187を作成した:
【0419】
【表67】
【0420】
【表68】
【0421】
【表69】
【0422】
【表70】
【0423】
ピペリジン中間体の合成:
手順27.
【化62】

DMF(2mL)中のピペリジン(050)(50mg、0.15mmol)及びオキサゾール-5-カルボン酸(25.4mg、0.224mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた4mLバイアルにチャージした。ヒューニッヒ塩基(0.078mL、0.449mmol)、EDC(60.2mg、0.314mmol)及びHOBT(48.1mg、0.314mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。この溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗材料を2gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、12g goldカラム、0~20%MeOH/DCMグラジエント)によって精製して、(4-((3-フルオロ-5-ヨードフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン(052)(24mg、0.056mmol、37%)を分離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.68-1.85(m,2H)1.85-1.96(m,2H)2.77(s,3H)2.99-3.51(m,2H)3.82(tt,J=11.56,4.06Hz,1H)4.37-5.02(m,2H)6.45(dt,J=12.55,2.26Hz,1H)6.81-6.87(m,1H)6.91(s,1H)7.64(s,1H)7.96-8.00(m,1H).LCMS:430.3[M+H]+.
【0424】
以下の中間体もまた、手順27の一般的方法のとおり合成した:
【0425】
【表71】
【0426】
上記の中間体から手順25の一般的方法を用いて化合物188~190を作成した。
【0427】
【表72】
【0428】
ピペリジン中間体の合成:
手順28.
【化63】

ジクロロメタン(2mL)中のN-(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミンHCl(050)(50mg、0.135mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた5mLバイアルにチャージした。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.035mL、0.202mmol)、次に2-イソシアナトプロパン(17.22mg、0.202mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発させた。この粗生成物を2gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、24g goldカラム、0~100%EtOAc/ヘキサングラジエント)によって精製して、4-((3-フルオロ-5-ヨードフェニル)(メチル)アミノ)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド(053)(45mg、0.107mmol、80%)を入手した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 1.19(d,J=6.53Hz,6H)1.66-1.80(m,4H)2.75(s,3H)2.81-2.92(m,2H)3.57-3.73(m,1H)4.00(dd,J=13.49,6.59Hz,1H)4.08(dt,J=13.40,2.09Hz,2H)4.27(br d,J=7.03Hz,1H)6.41(dt,J=12.67,2.26Hz,1H)6.75-6.82(m,1H)6.86(s,1H).LCMS:420.7[M+H]+.
【0429】
以下の中間体もまた、手順28の一般的方法のとおり合成した:
【0430】
【表73】
【0431】
上記の中間体から手順25の一般的方法を用いて化合物191~193を作成した。
【0432】
【表74】
【0433】
ピペリジン中間体の合成:
手順29.
【化64】

ステップ1:DCM(5mL)中のピペリジン-4-オール(200mg、1.977mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコにチャージした。ヒューニッヒ塩基(1.036mL、5.932mmol)、次にメタンスルホニルクロリド(0.339mL、4.35mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、反応物を水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×10mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させると、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネート(054)(404mg、1.571mmol)が生じた。
【0434】
ステップ2:DMF(5mL)中の3-ブロモ-5-フルオロフェノール(200mg、1.047mmol)及び1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネート(054)(404mg、1.571mmol)の溶液を、磁気撹拌子を入れた10mLバイアルにチャージした。炭酸セシウム(682mg、2.094mmol)を加えた。得られた分散液を70℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。この溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を2gシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー(ISCO順相、24g goldカラム、0~60%EtOAc/ヘキサングラジエント)によって精製して、4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン(055)(108mg、0.307mmol、29%)を分離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.97-2.08(m,4H)2.84(s,3H)3.36-3.43(m,4H)4.48-4.58(m,1H)6.59(dt,J=10.45,2.24Hz,1H)6.87-6.93(m,2H).LCMS:353.1[M+H]+.
【0435】
以下の中間体もまた、手順29の一般的方法のとおり合成した:
【0436】
【表75】
【0437】
上記の中間体から手順25の一般的方法を用いて化合物194~196を作成した。
【0438】
【表76】
【0439】
化合物197~207を手順30及び31の一般的方法のとおり調製した。
【0440】
スルホニルピロリジン中間体の合成:
手順30.
【化65】

ジクロロメタン(471μl)中の3-ブロモ-5-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(40mg、0.146mmol)の撹拌溶液に、ピロリジン(30.2μl、0.366mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーにより0~100%EtOAc/ヘキサングラジエントで溶出して精製した。これにより、1-((3-ブロモ-5-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン(53.2mg、118%)を白色固体として得た。LCMS(ESI,m/z),308.0,310.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.81-1.89(m,4H),3.27-3.34(m,4H),7.50(tdd,J=7.53,7.53,2.38,1.51Hz,2H),7.76-7.83(m,1H).
【0441】
ボロン酸塩カップリング生成物の合成:
手順31.
【化66】

480μlの1,4-ジオキサン及び10.11μl水中のボロン酸塩1(15mg、0.028mmol)及び1-((3-ブロモ-5-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン(056)(12.11mg、0.039mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(23.27mg、0.168mmol)及びテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン(16.21mg、0.014mmol)を加えた。この混合物を脱気し、95℃に2時間加熱した。UPLCによる完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより0~100%EtOAc/ヘキサングラジエント、次に0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して精製した。これにより、例197(8.1mg、45%)を無色の油として得た。
【0442】
【表77】
【0443】
【表78】
【0444】
【表79】
【0445】
化合物208~218を手順32の一般的方法のとおり調製した。
【0446】
ボロン酸塩カップリング生成物の合成:
手順32.
【化67】

426μlのp-ジオキサン中のヨウ化物(008)(15mg、0.028mmol)及びN-(tert-ブチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(11.43mg、0.034mmol)の撹拌溶液に、酸化銀(19.51mg、0.084mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.24mg、2.807μmol)を加えた。この混合物を脱気し、80℃に90分間加熱した。UPLCによる完了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して精製することにより、例208(23.3mg、約100%)を無色の油として得た。
【0447】
【表80】
【0448】
【表81】
【0449】
【表82】
【0450】
【表83】
【0451】
化合物219及び220(表17及び表18)を手順33及び34の一般的方法のとおり合成した。
【0452】
手順33.
【化68】

ステップ1.バイアルに、DMAP(0.117g、0.957mmol)、DCM(4.78ml、0.957mmol)(4R,7S,8R,11S,12S,E)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8-ヒドロキシ-12-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-7,11-ジメチルオキサシクロドデカ-9-エン-2-オン(005)(0.5g、0.957mmol)をチャージし、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.193g、0.957mmol)を合わせ、一晩撹拌した。1-メチルピペラジン(0.191ml、1.722mmol)を加え、次に反応物を1時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムに直接ローディングし、クロマトグラフィーにかけて、(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(007)(0.567g、0.874mmol、91%収率)を得た。LCMS(ESI,m/z),649.4[M+H]+.
【0453】
ステップ2.酸化銀(0.098g、0.421mmol)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.052g、0.168mmol)、(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-2-((E)-1-ヨードプロパ-1-エン-2-イル)-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(007)(0.045g、0.084mmol)、1,4-ジオキサン(0.842ml、0.084mmol)を合わせ、窒素で10分間スパージし、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.019g、0.017mmol)を加え、窒素で10分間スパージし、90℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、例219(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(12mg、0.020mmol、24.16%収率)を得た。
【0454】
【表84】
【0455】
手順34.
【化69】

ステップ1.DCM(2.388ml、0.478mmol)中のアルコール(057)(265mg、0.423mmol、89%収率)の溶液に、DMAP(0.058g、0.478mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.417ml、2.388mmol)、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.173g、0.86mmol)を加えた。得られた黄色がかった懸濁液をSMが消えるまで12時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて炭酸塩を得た。次にこの生成物をメタノール(4.78ml、0.478mmol)に取り込み、トシン酸(0.182g、0.955mmol)を加え、1時間撹拌した。TEA(1mL)を加え、10分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、DCM(6mL)及び飽和NaHCO3(2mL)を加え、撹拌し、抽出した。次に水層(aqeous layer)をDCM(3×)で逆抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、(058)(265mg、0.423mmol、89%収率)を得た。LCMS(ESI,m/z),627.3[M+H] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 0.06-0.12(m,6H)0.41-0.42(m,1H)0.85-0.89(m,4H)0.91(s,10H)0.97-1.05(m,6H)1.09-1.14(m,3H)1.59-1.66(m,2H)1.68-1.77(m,1H)1.84-1.89(m,3H)1.95-2.02(m,1H)2.04(s,2H)2.36-2.44(m,1H)2.51-2.65(m,2H)3.10-3.18(m,4H)3.79-3.88(m,4H)3.88-3.95(m,1H)4.79-4.88(m,1H)5.07-5.14(m,1H)5.45-5.57(m,1H)5.63-5.74(m,1H)6.42-6.55(m,4H)7.38(d,J=9.29Hz,2H)8.24-8.30(m,2H).
【0456】
ステップ2.DCM(0.434ml、0.087mmol)中の炭酸塩(058)(50mg、0.087mmol)の溶液に、DMAP(10.61mg、0.087mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.076ml、0.434mmol)、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.032g、0.156mmol)を加えた。得られた黄色がかった懸濁液を5時間撹拌し、d3-N-メチルピペリジン(methylpiperizine)(0.027g、0.26mmol)を加え、反応が完了するまで(1時間)撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、(059)(58mg、0.082mmol、95%収率)を得た。LCMS(ESI,m/z),705.7 [M+H 1H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm 1.01(s,6H)1.23-1.32(m,2H)1.55(s,11H)1.75-1.84(m,1H)1.88(d,J=1.25Hz,3H)1.91-2.02(m,1H)2.02-2.14(m,1H)2.20-2.46(m,8H)2.48-2.70(m,3H)3.19-3.56(m,11H)3.57-3.66(m,1H)3.68-3.80(m,1H)4.16-4.27(m,1H)4.39-4.49(m,1H)4.82-4.94(m,1H)5.24-5.29(m,1H)5.36-5.46(m,1H)5.55-5.66(m,1H)6.10-6.21(m,2H)6.34-6.42(m,1H)6.47-6.55(m,1H).
【0457】
ステップ3.カルバメート(059)(58mg、0.082mmol)、メタノール(823μl、0.082mmol)、トシン酸(46.9mg、0.247mmol)を合わせ、一晩撹拌した。次にこの反応混合物をTEA(1mL)と共に撹拌し、濃縮乾固し、飽和NaHCO3で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固し、クロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)にかけて、例220(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-(メチル-d3)ピペラジン-1-カルボキシレート(17mg、0.029mmol、35.0%収率)を得た。
【0458】
【表85】
【0459】
化合物221~253を手順35の一般的方法のとおり合成した。
【0460】
手順35.
【化70】

ステップ1.ヨウ化物(005)(0.2g、0.393mmol)、1-(4-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタノン(0.179g、0.433mmol)、酸化銀(0.456g、1.967mmol)、1,4-ジオキサン(3.93ml、0.393mmol)を合わせ、窒素で約5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.068g、0.059mmol)を加え、反応混合物を窒素で約5分間スパージした。次に反応物を80℃の油浴に入れ、3時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)にかけて、(060)(179mg、0.268mmol、68.0%収率)を得た。LCMS(ESI,m/z),683.55[M+H].
【0461】
ステップ2.アルコール(060)(0.575g、0.842mmol)及びDCM(4.21ml、0.842mmol)の溶液に、DMAP(0.103g、0.842mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.735ml、4.21mmol)、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.305g、1.516mmol)を加えた。得られた黄色がかった懸濁液を出発材料が消えるまで12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、(061)(0.58g、0.684mmol、81%収率)を得た。LCMS(ESI,m/z),848.5 [M+].
【0462】
ステップ3.炭酸塩(061)(580mg、0.684mmol)、メタノール(6839μl、0.684mmol)、トシン酸(390mg、2.052mmol)を合わせ、1時間撹拌した。トリエチルアミン(1mL)を加え、反応物を15分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、DCM中に溶解させた。粗反応混合物を飽和NaHCO3と共に10分間撹拌し、抽出した。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、(062)(410mg、0.559mmol、82%収率)を得た。LCMS(ESI,m/z),734.4[M+H].
【0463】
ステップ4.炭酸塩(062)(0.015g、0.020mmol)、DCM(0.204ml、0.020mmol)、ヒューニッヒ塩基(7.14μL、0.041mmol)を混合し、アミン(0.007g、0.061mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、クロマトグラフィー(逆相HPLC)にかけて、生成物例221(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート(9.4mg、0.013mmol、65.4%収率)を得た。
【0464】
【表86】
【0465】
【表87】
【0466】
【表88】
【0467】
【表89】
【0468】
【表90】
【0469】
【表91】
【0470】
【表92】
【0471】
【表93】
【0472】
【表94】
【0473】
【表95】
【0474】
【表96】
【0475】
化合物254~261を手順36の一般的方法のとおり合成した。
手順36.
【化71】
【0476】
ステップ1:3.4mlのp-ジオキサン中のヨウ化物(008)(120mg、0.225mmol)及びボロン酸塩(063)(63mg、0.269mmol)の撹拌溶液に、酸化銀(156mg、0.674mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.9mg、0.022mmol)を加えた。この混合物を脱気し、80℃に60分間加熱した。UPLCによる完了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより0~20%MeOH/DCMグラジエントで溶出して精製することにより、(064)(59mg、51%収率)を無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z),515.5[M+H]+.1H NMR(400MHz, CDCl3)d ppm 1.00(m,6H)1.14-1.36(m,2H)1.50(m,1H)1.64-1.84(m,1H)1.84-1.94(m,4H)2.29(s,3H)2.35(br s,4H)2.45-2.66(m,3H)3.48(br s,4H)3.59-3.76(m,1H)4.69(s,2H)4.88(t,J=10.04Hz,1H)5.28(d,J=10.54Hz,1H)5.40(dd,J=14.93,9.66Hz,1H)5.60(dd,J=14.93,9.91Hz,1H)6.59(s,1H)7.18-7.35(m,4H).
【0477】
ステップ2:0℃で2mlの1,2-ジクロロエタン中の(064)(59mg、0.115mmol)の撹拌溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(27.7mg、0.138mmol)、トリエチルアミン(0.083ml、0.573mmol)、次にN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.8mg、0.023mmol)を加えた。この混合物を0℃で21時間撹拌した。UPLCによって完了が決定された。
【0478】
ステップ3:200uLの1,2-ジクロロエタン中に(065)(約7.8mg、0.011mmol)を含有する前のステップからの混合物に、(R)-ピロリジン-3-オール(066)(4mg、0.046mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。UPLCによる完了後、反応混合物を濃縮した。HPLCによる精製により、表題化合物例254(3.4mg、49%収率)を得た。
【0479】
【表97】
【0480】
【表98】
【0481】
化合物262及び263を手順37及び38の一般的方法のとおり合成した。
【0482】
手順37.
【化72】

ステップ1:9mlジエチルエーテル中のDMAP(140mg、1.148mmol)、N1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(246mg、1.148mmol)及びトリエチルアミン(0.667ml、4.878mmol)の溶液を室温で60分間撹拌した。この混合物に、3mLジエチルエーテル中の溶液としてヨウ化物(005)(500mg、0.957mmol)を(2分かけて滴下して)加え、室温で7時間撹拌した。撹拌し終えた時点で、1,4’-ビピペリジン(066)(725mg、4.306mmol)を加え、混合物(mixtured)を19時間撹拌した。この混合物を10:1ヘプタン/MTBEで希釈し、有機分を1:1飽和重炭酸ナトリウム溶液/1M NaOHで複数回洗浄した。次に有機分をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりMeOH/EtOAcグラジエントで精製して、(067)(600mg、87%)を分離した。1H NMR(400MHz, CDCl3)d ppm 0.88(d,J=3.76Hz,6H)1.68-1.74(m,12H)1.78(d,J=6.78Hz,3H)2.03(m,1H)2.18-2.42(m,12H)2.61(s,6H)3.13-3.35(m,8H)3.47-3.62(m,2H)4.64-4.71(m,1H)5.01(m,1H)5.60(t,J=9.72Hz,1H)5.90(d,J=10.67Hz,1H)6.15-6.33(m,2H)8.08(s,1H).
【0483】
ステップ2:6mlメタノール中のビピペリジン(067)(600mg、0.837mmol)の溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(478mg、2.51mmol)と加え合わせ、2時間撹拌した。撹拌し終えた段階で、過剰量のトリエチルアミンを加え、濃縮した。酢酸エチルに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(068)(456mg、90%)をもたらした。LCMS(ESI,m/z),603.4 [M+H]+.1H NMR(400MHz, CDCl3)d ppm 0.90(d,J=6.65Hz,3H)0.98(d,J=6.90Hz,3H)1.12-1.30(m,2H)1.34-1.50(m,4H)1.57(m,4H)1.74-1.85(m,6H)1.90(m,1H)1.99(s,1H)2.35-2.54(m,6H)2.57-2.76(m,3H)3.48(s,1H)3.71(br dd,J=6.53,3.26Hz,1H)4.16(br d,J=11.04Hz,2H)4.83(t,J=10.04Hz,1H)5.25-5.40(m,2H)5.47-5.55(m,1H)6.47(d,J=1.00Hz,1H)7.26(s,1H).
【0484】
ステップ3:ジピペリジン(068)及び4-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリンを置換することにより表題化合物例262をもたらして、手順5に記載される手順に従い例262を合成した。LCMS(ESI,m/z),656.6[M+H]+.1H NMR(400MHz, CDCl3)d ppm 0.99(m,6H)1.18-1.31(m,3H)1.36-1.56(m,4H)1.59(br s,4H)1.82(m,4H)1.86(s,3H)1.91(m,1H)2.41(m,1H)2.47-2.65(m,6H)2.72(m,2H)3.12-3.17(m,4H)3.37(br s,1H)3.72(br s,1H)3.82-3.87(m,4H)4.09-4.26(m,2H)4.86(t,J=10.04Hz,1H)5.23-5.26(m,1H)5.39(dd,J=15.06,9.66Hz,1H)5.58(dd,J=14.93,9.91Hz,1H)6.45-6.53(m,4H).
【0485】
手順38.
【化73】

ステップ1:ジピペリジン(068)及びボロン酸塩(069)(38.7mg、0.10mmol)をジピペリジン(070)に置換することにより、手順5に記載される手順に従い化合物を合成した。LCMS(ESI,m/z),738.5[M+H]+.1H NMR(400MHz, CDCl3)d ppm 0.99(t,J=6.27Hz,6H)1.15-1.36(m,2H)1.39-1.56(m,13H)1.64(br s,4H)1.74-1.95(m,7H)2.17(s,1H)2.46-2.66(m,8H)2.73(br t,J=12.11Hz,2H)3.04-3.20(m,4H)3.53-3.61(m,4H)3.72(br s,1H)4.12-4.32(m,2H)4.87(t,J=10.04Hz,1H)5.27(d,J=10.54Hz,1H)5.39(dd,J=14.93,9.66Hz,1H)5.59(dd,J=15.00,9.98Hz,1H)6.55(s,1H)6.78-6.83(m,3H)7.21-7.27(m,2H).
【0486】
ステップ2.0℃で7.7ml DCM中のジピペリジン(070)(19mg、0.026mmol)(例8、ステップb)の撹拌溶液に、TFA(40ul、0.516mmol)を加えた。この混合物を室温に加温し、2日間撹拌した。撹拌し終えた時点で、反応物をDCMに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。粗製物をC-18カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによってアセトニトリル/水グラジエントで精製すると、(071)(11mg、67%)がもたらされた。LCMS(ESI,m/z),328.9 [(M+Na+H)/2]+.
【0487】
ステップ3.0.2ml DCM中のジピペリジン(071)(11mg、0.017mmol)の撹拌溶液に、2-ブロモエタノール(072)(2.45ul、0.035mmol)及びトリエチルアミン(9.6ul、0.069mmol)を加えた。この混合物をLC/MSに基づき反応が完了するまで撹拌した。完了した時点で、反応をDCMに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物例263(8.4mg、71%)がもたらされた。
【0488】
【表99】
【0489】
生物学的方法及び材料
[3H]標識プラジエノライドプローブによるシンチレーション近接アッセイ(SPA)
抗マウスPVT SPAシンチレーションビーズ(PerkinElmer)への抗SF3B1抗体(MBL)のバッチ固定化を以下のとおり調製した:2.5mgの核抽出物につき5μg抗SF3B1抗体及び1.5mgのビーズを150μl PBS中に混合した。抗体-ビーズ混合物を室温で30分間インキュベートし、18,000gで5分間遠心した。抗体-ビーズ混合物を1.5mgにつき150μl PBSを使用して再懸濁した。ビーズを懸濁し、調製した核抽出物に加えた。スラリーを4℃で2時間、穏やかに混合しながらインキュベートした。次にビーズを18,000gで5分間遠心することにより回収し、PBS+0.1%Triton X-100で2回洗浄した。最後の遠心ステップの後、ビーズを1.5mgにつき150μlのPBSで懸濁した。SF3b複合体について、以前の記載のとおり合成した(Kotake et al.,2007)、[3H]標識プラジエノライドプローブ結合([3H]-PB)に関して試験した。100μL結合反応物を50μlビーズスラリーで、様々な濃度のPB又はPB-OHを加えることにより調製し、30分間プレインキュベートした後、2.5nM[3H]-PBを加えた。この混合物を30分間インキュベートし、MicroBeta2プレートカウンタ(PerkinElmer)を使用してルミネセンスシグナルを読み取った。データの非線形回帰曲線フィッティングには、Prism 6(Graphpad)を使用した。
a.
b.HeLa核抽出物調製(以下のインビトロスプライシング調節アッセイ用)
c.HeLa S3細胞ペレットを低張性緩衝液(10mM HEPES pH7.9、1.5mM MgCl2、10mM KCl、0.2mM PMSF、及び0.5mM DTT)に懸濁し、懸濁液を合計5パック細胞容積(packed cell volume:PCV)となるようにした。遠心後、上清を廃棄し、細胞を低張性緩衝液で3PCVとなるようにして、氷上で10分間インキュベートした。ダウンス型ホモジナイザーを使用して細胞を溶解させて、次に遠心した。上清を廃棄し、1/2パック核容積(packed nuclear volume:PNV)の低塩濃度緩衝液(20mM HEPES pH7.9、1.5mM MgCl2、20mM KCl、0.2mM EDTA、25%グリセロール、0.2mM PMSF、0.5mM DTT)、続いて1/2PNVの高塩濃度緩衝液(1.4M KClを使用した点を除いて低塩濃度緩衝液と同じ)でペレットを再懸濁した。核を穏やかに30分間混合した後、遠心した。次に上清(核抽出物)を保存緩衝液(20mM HEPES pH7.9、100mM KCl、0.2mM EDTA、20%グリセロール、0.2mM PMSF、0.5mM DTT)に透析した。タンパク質濃度は、NanoDrop 8000紫外可視分光光度計(ThermoFisher Scientific)を使用して決定した。
【0490】
d.インビトロスプライシングアッセイ(IVS)
Ad2由来(Pellizzoni et al.,1998)配列を全て、5’EcoRI及び3’XbaI制限部位を用いてpcDNA3.1(+)ベクター(Promega)にクローニングした。これらのプラスミドをXbaIを用いて線状化し、インビトロ転写反応のDNA鋳型として使用した。FtzΔi無イントロンプラスミド(Luo and Reed,1999)をEcoRIを用いて線状化した。全てのRNAをインビトロ転写し、次に、それぞれMEGAScript T7(Invitrogen)及びMegaClear(Invitrogen)キットを使用して精製した。Ad2変異体プレmRNAを使用するスプライシング反応については、HeLa S3から調製した8μg核抽出物、2ngプレmRNA、0.2ng FTZΔi、及び様々な濃度の例示的ペイロード又はDMSOを使用して1μL反応物を調製した。30℃で15分間プレインキュベートした後、1μLスプライシング活性化緩衝液(0.5mM ATP、20mMクレアチンリン酸、1.6mM MgCl2)を加え、反応物を30℃で90分間インキュベートした。次に反応物を13μL DMSOでクエンチし、RT-qPCRに25nLを使用した。TaqMan RNA-to-CT 1-stepキット(Life Technologies)、スプライシング反応からのRNA、Ad2(フォワード:ACTCTCTTCCGCATCGCTGT;リバース:CCGACGGGTTTCCGATCCAA;プローブ:CTGTTGGGCTCGCGGTTG)及びFtz(フォワード:TGGCATCAGATTGCAAAGAC;リバース:ACGCCGGGTGATGTATCTAT;プローブ:CGAAACGCACCCGTCAGACG)mRNAプライマー-プローブセットを使用してRT-qPCR反応物を調製した。形成されたスプライシング産物の非線形回帰曲線フィッティングにはPrism 6(Graphpad)を使用し、対照(DMSO)試料に対して正規化した。
【0491】
細胞株
Panc 10.05(CRL-2547)、Panc 05.04(CRL-2557)、NCI-H1568(CRL-5876)及びNCI-H1650(CRL-5883)はATCCから購入した。細胞株は、10%ウシ胎仔血清(FBS)を補足したRPMI-1640(ATCC 30-2001)中に維持した。Panc株には、加えてインスリン及びFBSを合計15%まで補足した。
Panc 10.05はSF3bの野生型であり、一方、Panc 05.04はSF3b K700E突然変異体であり、SF3b調節因子に対して差次的感受性を有する。
【0492】
NCI-H1568細胞はMCL1を高発現し、SF3b調節因子処理時にアポトーシスを起こし、一方、NCI-H1650はMCL1に依存せず、従ってSF3b調節因子処理に非感受性であって、細胞分裂停止を示すに過ぎず、しかし致死性は示さない(Aird et al.,(2015).Abstract C8:Targeting MCL1-dependent cancers with SF3B splicing modulators(抄録C8:SF3Bスプライシング調節因子によるMCL1依存性癌のターゲティング).Molecular Cancer Therapeutics.14.C8-C8.10.1158/1535-7163.TARG-15-C8.)。
【0493】
化合物調製及び細胞への提示
アッセイ用の化合物を90%ジメチルスルホキシド(DMSO)中のストックとして調製し、純度をLC/MSによって評価し、低容量液体ハンドラー(VIAFLO ASSIST及びVIAFLO II電子16連ピペット、0.5~12.5μL)を使用して11ポイント片対数段階希釈でDMSOに段階希釈することにより、全ての試験に使用するマスター用量反応物(MDR)ソースを作成した。
【0494】
化合物のMDRソースプレートから細胞アッセイ準備プレートへの移送は、低エネルギー音響移送器(ATS100、EDC Biosystems)によって直接達成した。化合物をアッセイプレートに移送した後、細胞が受ける用量反応範囲は典型的には10μM~100pM(5対数)であり、アッセイの最終的なDMSO濃度は、一様に0.1%であった。各アッセイプレートが、媒体/DMSO陰性対照、培地単独/陽性対照、並びにボルテゾミブ及びスタウロスポリンの殺傷性対照用量反応物を含んで自己固定された。アッセイ準備プレートはヒートシールし、1ヵ月を越えないうちに使用するまで-20℃で保管した。
【0495】
アッセイ当日、細胞を回収し、37,500~25,000細胞/mLに希釈し、次にバルク液体試薬ディスペンサーを使用して(Multidrop(商標)Combi試薬ディスペンサー、Thermo Scientificを使用して)50μL(750~500細胞)をアッセイ準備プレートに分注した。DMSO対応0時点(T0)プレートを読み取り、次に他の全てのプレートをアッセイの終わりまで37℃、5%CO2及び95%相対湿度でインキュベートした。処理の72時間後、少なくとも1回の倍加が起こったであろう細胞成長に応じて細胞増殖及び生存度アッセイを実施した。
【0496】
処理した細胞の抗増殖活性の測定
生存度及び増殖の評価は、マイクロタイタープレートリーダー(Envision、PE)を使用した、CellTiter-Glo(登録商標)ルミネセンス細胞生存度アッセイ試薬(Promega)を製造者の指示に従い使用した(CellTiter-Glo(登録商標)ルミネセンス細胞生存度アッセイ技術告示製品使用説明書G7570、G7571、G7572、G7573 文献番号TB288、改訂3/15)細胞ATP含有量の測定によった。
【0497】
細胞増殖は、0時点(T0)シグナルを陽性対照として使用し、プレート内媒体ウェル(DMSO)を陰性対照として使用して判定した。データはパーセント阻害率に変換しており、-100%~100%成長の範囲内に含まれ、ここで、-100%は殺傷性応答に等しく、100%は無阻害又は最大成長に等しい。0%又はそれに近い細胞成長は、静的応答と見なされる。
【0498】
1.結果
【0499】
【表100】
【0500】
【表101】
【0501】
【表102】
【0502】
【表103】
【0503】
【表104】
【0504】
【表105】
【0505】
【表106】
【0506】
式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与
100μLのPVS不含マトリゲル中のCT26結腸癌細胞(0.25×106;ATCCカタログ番号CRL-2638)を8週齢雌Balb/cマウス(Envigo)の右側腹部に皮下移植する。CT26腫瘍を平均約100mm3になるまで成長させた後、動物を有効性試験に登録する。各治療群には12匹のマウスが含まれる。マウスを式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、抗CTLA4抗体、又はこれらの併用により、様々な用量で、及び様々な投与経路によって治療する。式I(式IIa~e、式IIIa、式IVa、及び式Vaを含む)の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、5%エタノール及び95%メチルセルロース溶液(0.5%メチルセルロース)を含有する組成物に製剤化する。抗CTLA4抗体は、pH7のPBS中に製剤化する。腫瘍は最長19日まで週3回測定する。腫瘍容積は、楕円体の公式:腫瘍容積=(長さ×幅2)/2を用いて計算する。
【0507】
他の実施形態:
実施形態1.式Iの化合物:
【化74】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R1は、
【化75】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、C3~C8シクロアルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、ジメチルアミノ基、及びメトキシC1~C6アルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、-O-R10基、及びC1~C6アルキル基から選択され;
R8、R9、及びR13は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択され;
R10は、水素、C1~C6アルキル基、C1~C6アミノアルキル基、C1~C6アルキルアミノ基、C1~C6アルキルカルボン酸基、C3~C8シクロアルキル基、ベンジル基、C3~C8ヘテロシクリル基、-CH2-C3~C8ヘテロシクリル基、-C(O)-C3~C8ヘテロシクリル基、アシル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、メトキシC1~C6アルキル基、-CD3、及び-C(O)-NR11R12基から選択され;
R11及びR12は、独立に、水素、C1~C6アルキル基、C1~C6アミノアルキル基、C1~C6アルキルアミノ基、C3~C8シクロアルキル基、及びC3~C8ヘテロシクリル基から選択され;
Vは、-CH2-及び-N(R9)-から選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0508】
実施形態2.R1が、
【化76】

から選択され、この各々は、ハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基によって置換されていてもよい、実施形態1の化合物。
【0509】
実施形態3.R1が、
【化77】

から選択され、これはC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態1又は実施形態2の化合物。
【0510】
実施形態4.R1が、非置換の
【化78】

から選択される、実施形態1~3のいずれか1つの化合物。
【0511】
実施形態5.R2がメチルであり、及びR3が水素である、実施形態1~4のいずれか1つの化合物。
【0512】
実施形態6.R4が水素であり、及びR5がヒドロキシルである、実施形態1~5のいずれか1つの化合物。
【0513】
実施形態7.R6が水素であり、及びR7がメチルである、実施形態1~6のいずれか1つの化合物。
【0514】
実施形態8.R8がメチルである、実施形態1~7のいずれか1つの化合物。
【0515】
実施形態9.Vが-CH2-である、実施形態1~8のいずれか1つの化合物。
【0516】
実施形態10.Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態1~9のいずれか1つの化合物。
【0517】
実施形態11.Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態1~10のいずれか1つの化合物。
【0518】
実施形態12.X及びYが、各々独立に、結合、
【化79】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態1~11のいずれか1つの化合物。
【0519】
実施形態13.Yが水素であり、及びXが、
【化80】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、いずれかの実施形態1~11の化合物。
【0520】
実施形態14.式IIaの化合物:
【化81】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0521】
実施形態15.Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態14の化合物。
【0522】
実施形態16.Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態14又は実施形態15の化合物。
【0523】
実施形態17.X及びYが、各々独立に、結合、
【化82】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態14~16のいずれか1つの化合物。
【0524】
実施形態18.Yが水素であり、及びXが、
【化83】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、いずれかの実施形態14~17の化合物。
【0525】
実施形態19.Yが水素であり、及びXが結合である、実施形態14~17のいずれか1つの化合物。
【0526】
実施形態20.式IIbの化合物
【化84】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0527】
実施形態21.X及びYが、各々独立に、結合、
【化85】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態20の化合物。
【0528】
実施形態22.Yが水素であり、及びXが、
【化86】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態20又は実施形態21の化合物。
【0529】
実施形態23.Yが水素であり、及びXが結合である、実施形態20~22のいずれか1つの化合物。
【0530】
実施形態24.R16がフルオロである、実施形態20~23のいずれか1つの化合物。
【0531】
実施形態25.式IIcの化合物:
【化87】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
Yは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;
n3は、0であり;及び
n4は、0~4から選択される]。
【0532】
実施形態26.Yが、水素、
【化88】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態25の化合物。
【0533】
実施形態27.L2が結合である、実施形態25又は実施形態26の化合物。
【0534】
実施形態28.R16がフルオロである、実施形態25~27のいずれか1つの化合物。
【0535】
実施形態29.式IIdの化合物:
【化89】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0536】
実施形態30.Xが、結合、
【化90】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態29の化合物。
【0537】
実施形態31.X、L1、及びL2が、各々、結合である、実施形態29又は実施形態30の化合物。
【0538】
実施形態32.R16がフルオロである、実施形態25~27のいずれか1つの化合物。
【0539】
実施形態33.式IIeの化合物:
【化91】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R16は、水素及びフルオロから選択され;
Xは、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から独立に選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0540】
実施形態34.Xが、結合、
【化92】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態33の化合物。
【0541】
実施形態35.X、L1、及びL2が、各々、結合である、実施形態33又は実施形態34の化合物。
【0542】
実施形態36.R16がフルオロである、実施形態33~35のいずれか1つの化合物。
【0543】
実施形態37.式IIIaの化合物:
【化93】

及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0544】
実施形態38.式IVaの化合物:
【化94】

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0545】
実施形態39.Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態38の化合物。
【0546】
実施形態40.Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態38又は実施形態39の化合物。
【0547】
実施形態41.X及びYが、各々独立に、結合、
【化95】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態38~40のいずれか1つの化合物。
【0548】
実施形態42.Yが水素であり、及びXが、
【化96】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、いずれかの実施形態38~41の化合物。
【0549】
実施形態43.Yが水素であり、及びXが結合である、実施形態38~42のいずれか1つの化合物。
【0550】
実施形態44.式Vaの化合物:
【化97】

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
[式中:
R9は、水素及びC1~C6アルキル基から選択され;
R10は、水素及びメチルから選択され;
Wは、3~8員炭素環及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
X及びYは、各々独立に、結合、水素、3~8員炭素環、及び3~8員ヘテロ環から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよく;
L1及びL2は、各々独立に、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R13)-C(O)-、-C(O)-N(R13)-、-N(R13)-S(O2)-、-S(O2)-N(R13)-、-S(O2)-、及び-N(R13)-(式中、R13は、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から選択され;及び
各nは、独立に、0~4から選択される]。
【0551】
実施形態45.Wが、ベンゼン環、ピリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、インダゾール環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、及びイミダゾピリジン環から選択され、この各々は、ハロゲン、-NR8R9基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、及びC3~C5シクロアルキル基から独立に選択される1~3個の基によって任意選択で置換されていてもよい、実施形態44の化合物。
【0552】
実施形態46.Wがベンゼン環であり、これはハロゲン及びC1~C6アルキル基から選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態44又は実施形態45の化合物。
【0553】
実施形態47.X及びYが、各々独立に、結合、
【化98】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、実施形態44~46のいずれか1つの化合物。
【0554】
実施形態48.Yが水素であり、及びXが、
【化99】

から選択され、この各々は、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、メトキシC1~C6アルキル基、-SO2-C1~C6アルキル基、及び-NR14R15基(式中、R14及びR15は、各々独立に、水素及びC1~C6アルキル基から選択される)から独立に選択される1~3個の基で置換されていてもよい、いずれかの実施形態44~47の化合物。
【0555】
実施形態49.Yが水素であり、及びXが結合である、実施形態44~48のいずれか1つの化合物。
【0556】
実施形態50.
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1H-インダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-3-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(3-メチル-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-クロロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-プロパン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロブチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-ジクロロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-ジメチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N,N-ジメチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]モルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(1-メチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(シクロペンチルスルファモイル)-2-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-イミダゾール-1-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-フルオロエチニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[3-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルペンチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルペンタノイル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-モルホリン-4-イルエチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-エテニルスルホニルピペラジン-1-イル)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2R)-2-(メチルカルバモイル)モルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-オキソ-2-ピラジン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-7,10-ジヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルプロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(シクロプロピルスルファモイル)-3-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-フルオロ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペラジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(6-メチル-1H-インダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-ジメチルインダゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-N-メチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-6-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(1-メチルピラゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-メトキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(4-メトキシフェニル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(4-ピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルインドール-6-イル)スルホニルピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(オキサン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-2-(オキサン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキサン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-モルホリン-4-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(1,3-オキサゾール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(オキセタン-3-イルスルホニル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-7-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シアノメチル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-メトキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(オキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-2-(オキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(2-メトキシエチル)ベンズイミダゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキソラン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピペリジン-4-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンズイミダゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(オキサン-4-イルメチル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(3S)-オキソラン-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-[(3S)-オキソラン-3-カルボニル]ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(オキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-メチルオキサン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(2-メトキシエチル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3S)-オキサン-3-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3S)-オキサン-3-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(3R,4S)-3-ヒドロキシオキサン-4-イル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-シクロヘキシル-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[メチル(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[エチル-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)-プロパン-2-イルアミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-メチルアミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-(1-プロピルスルホニルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-シクロペンチルスルホニルピペリジン-4-イル)-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1-メチルイミダゾール-4-イル)スルホニルピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[1-(ベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル-メチルアミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1,3-オキサゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(プロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(プロピルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[メチル-[1-(フェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)オキシフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-フルオロインダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-フルオロ-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル)インダゾール-6-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(アゼチジン-1-イルスルホニル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-(4-メチル-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(5-ピロリジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[4-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-[3-(プロパン-2-イルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-(エチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニルフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[3-(メチルスルファモイル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピペリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-[(E)-1-(3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-シクロプロピルスルホニルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-(メタンスルホンアミド)ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(3S)-3-[(2-メトキシアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-2-[(E)-1-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(ピリミジン-4-イルメチル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]モルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,3,4-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロヘプチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-N-メチルカルバメート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]N-(2-シアノエチル)-N-メチルカルバメート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]3,3,4-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル](3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[(2-メトキシアセチル)アミノ]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(2-シクロプロピルアセチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-フルオロ-5-[4-(2-ピラゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-フルオロベンゾトリアゾール-5-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]メチル2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピリジン-4-イル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)オキシ-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]メチルモルホリン-4-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(ジメチルカルバモイルオキシメチル)フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニル]オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)オキシメチル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル]-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-2-[(E)-1-[3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]プロパ-1-エン-2-イル]-3,7-ジメチル-12-オキソ-1-オキサシクロドデカ-4-エン-6-イル]4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;
2-[4-[3-フルオロ-5-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-6-(ピペラジン-1-カルボニルオキシ)-1-オキサシクロドデカ-4-エン-2-イル]プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-イル]酢酸;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソオキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-ヒドロキシ-3,7-ジメチル-12-オキソ-2-((E)-1-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)オキサシクロドデカ-4-エン-6-イルピペラジン-1-カルボキシレート;
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【0557】
実施形態51.前記化合物において約80重量%超を化合物の1つの立体異性体が占める、実施形態1~50のいずれか1つの化合物。
【0558】
実施形態52.前記化合物において約90重量%超を化合物の1つの立体異性体が占める、実施形態1~50のいずれか1つの化合物。
【0559】
実施形態53.前記化合物において約95重量%超を化合物の1つの立体異性体が占める、実施形態1~50のいずれか1つの化合物。
【0560】
実施形態54.前記化合物において約97重量%超を化合物の1つの立体異性体が占める、実施形態1~50のいずれか1つの化合物。
【0561】
実施形態55.請求項1~54のいずれか一項に記載の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
【0562】
実施形態56.静脈内、経口、皮下、又は筋肉内投与用に製剤化される、実施形態55の医薬組成物。
【0563】
実施形態57.経口投与用に製剤化される、実施形態56の医薬組成物。
【0564】
実施形態58.それを必要としている対象における癌の治療方法であって、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含み、癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び肺癌から選択される、方法。
【0565】
実施形態59.前記癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、及び急性骨髄性白血病から選択される、実施形態58の方法。
【0566】
実施形態60.前記癌が骨髄異形成症候群である、実施形態58の方法。
【0567】
実施形態61.前記癌が慢性骨髄単球性白血病である、実施形態58の方法。
【0568】
実施形態62.前記癌が急性骨髄性白血病である、実施形態58の方法。
【0569】
実施形態63.前記癌が慢性リンパ球性白血病である、実施形態58の方法。
【0570】
実施形態64.前記癌が急性リンパ芽球性白血病である、実施形態58の方法。
【0571】
実施形態65.前記癌が子宮内膜癌である、実施形態58の方法。
【0572】
実施形態66.前記癌が卵巣癌である、実施形態58の方法。
【0573】
実施形態67.前記癌が乳癌である、実施形態58の方法。
【0574】
実施形態68.前記癌がぶどう膜黒色腫である、実施形態58の方法。
【0575】
実施形態69.前記癌が胃癌である、実施形態58の方法。
【0576】
実施形態70.前記癌が胆管癌である、実施形態58の方法。
【0577】
実施形態71.前記癌が肺癌である、実施形態58の方法。
【0578】
実施形態72.前記癌が結腸癌である、実施形態58の方法。
【0579】
実施形態73.前記癌が膵癌である、実施形態58の方法。
【0580】
実施形態74.前記癌が、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における1つ以上の突然変異に関して陽性である、実施形態58~73のいずれか1つの方法。
【0581】
実施形態75.前記スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質が、スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)、U2核内低分子RNA補助因子1(U2AF1)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ジンクフィンガー(CCCH型)RNA結合モチーフ及びセリン/アルギニンリッチ2(ZRSR2)、プレmRNAプロセシング-スプライシング因子8(PRPF8)、U2核内低分子RNA補助因子2(U2AF2)、スプライシング因子1(SF1)、スプライシング因子3aサブユニット1(SF3A1)、PRP40プレmRNAプロセシング因子40ホモログB(PRPF40B)、RNA結合モチーフタンパク質10(RBM10)、ポリ(rC)結合タンパク質1(PCBP1)、クルックドネックプレmRNAスプライシング因子1(CRNKL1)、DEAH(Asp-Glu-Ala-His)ボックスヘリカーゼ9(DHX9)、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼ様2(PPIL2)、RNA結合モチーフタンパク質22(RBM22)、核内低分子リボ核タンパク質Sm D3(SNRPD3)、推定ATP依存性RNAヘリカーゼDDX5(DDX5)、プレmRNA-スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、及びポリアデニル酸結合タンパク質1(PABPC1)から選択される、実施形態74の方法。
【0582】
実施形態76.スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質がスプライシング因子3Bサブユニット1である、実施形態75の方法。
【0583】
実施形態77.それを必要としている対象における癌の治療方法であって、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物、及び少なくとも1つの追加療法の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【0584】
実施形態78.少なくとも1つの追加療法が、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、又は少なくとも5つの追加療法を含む、実施形態77の方法。
【0585】
実施形態79.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の治療有効量が、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される、実施形態77の方法。
【0586】
実施形態80.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物、及び/又は少なくとも1つの追加療法が、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低い頻度で投与される、実施形態77~79のいずれか1つの方法。
【0587】
実施形態81.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物、及び/又は少なくとも1つの追加療法の投与量及び/又は投薬量が、全身毒性の低下及び/又は忍容性の向上をもたらす、実施形態77~80のいずれか1つの方法。
【0588】
実施形態82.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の投与が、少なくとも1つの追加療法の投与前に開始される、実施形態77の方法。
【0589】
実施形態83.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の投与が、少なくとも1つの追加療法の投与後に開始される、実施形態77の方法。
【0590】
実施形態84.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の投与が、少なくとも1つの追加療法の投与と同時に開始される、実施形態77の方法。
【0591】
実施形態85.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の投与が、初回投与後に少なくとも1回反復される、実施形態77~84のいずれか1つの方法。
【0592】
実施形態86.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比べて低減される、実施形態85の方法。
【0593】
実施形態87.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の反復投与に使用される量が、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の標準的な投薬量と比べて低減される、実施形態85の方法。
【0594】
実施形態88.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の反復投与に使用される量が、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される、実施形態85の方法。
【0595】
実施形態89.少なくとも1つの追加療法の投与が、初回投与後に少なくとも1回反復される、実施形態77~88のいずれか1つの方法。
【0596】
実施形態90.少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比べて低減される、実施形態89の方法。
【0597】
実施形態91.少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量が、少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比べて低減される、実施形態89の方法。
【0598】
実施形態92.少なくとも1つの追加療法の反復投与に使用される量が、少なくとも1つの追加療法の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される、実施形態89の方法。
【0599】
実施形態93.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の反復投与が、少なくとも1つの追加療法の反復投与と同時である、実施形態77~92のいずれか1つの方法。
【0600】
実施形態94.実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の反復投与が、少なくとも1つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる、実施形態77~92のいずれか1つの方法。
【0601】
実施形態95.少なくとも1つの追加療法が、チェックポイント阻害薬を投与することを含む、実施形態77~94のいずれか1つの方法。
【0602】
実施形態96.対象が、単独投与時のチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である、実施形態95の方法。
【0603】
実施形態97.チェックポイント阻害薬が、CTLA4、PD1、PDL1、OX40、CD40、GITR、LAG3、TIM3、及び/又はKIRを標的化する、実施形態95の方法。
【0604】
実施形態98.チェックポイント阻害薬が、CTLA4、OX40、CD40、及び/又はGITRを標的化する、実施形態95の方法。
【0605】
実施形態99.チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4経路(CTLA4)阻害薬を含む、実施形態97又は実施形態98の方法。
【0606】
実施形態100.CTLA4阻害薬が抗CTLA4抗体である、実施形態99の方法。
【0607】
実施形態101.抗CTLA4抗体がイピリムマブである、実施形態100の方法。
【0608】
実施形態102.チェックポイント阻害薬がプログラム死-1経路(PD1)阻害薬を含む、実施形態97又は実施形態98の方法。
【0609】
実施形態103.PD1阻害薬が抗PD1抗体である、実施形態102の方法。
【0610】
実施形態104.抗PD1抗体がニボルマブである、実施形態103の方法。
【0611】
実施形態105.PD1阻害薬が抗PDL1抗体である、実施形態102の方法。
【0612】
実施形態106.抗PDL1抗体がアテゾリズマブである、実施形態105の方法。
【0613】
実施形態107.チェックポイント阻害薬がCTLA4阻害薬及びPD1阻害薬を含む、実施形態97又は実施形態98の方法。
【0614】
実施形態108.CTLA4阻害薬が抗CTLA4抗体である、実施形態107の方法。
【0615】
実施形態109.抗CTLA4抗体がイピリムマブである、実施形態108の方法。
【0616】
実施形態110.PD1阻害薬が抗PD1抗体である、実施形態107又は実施形態108の方法。
【0617】
実施形態111.抗PD1抗体がニボルマブである、実施形態110の方法。
【0618】
実施形態112.PD1阻害薬が抗PDL1抗体である、実施形態107又は実施形態108の方法。
【0619】
実施形態113.抗PDL1抗体がアテゾリズマブである、実施形態112の方法。
【0620】
実施形態114.少なくとも1つの追加療法が、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む、実施形態77~94のいずれか1つの方法。
【0621】
実施形態115.対象が、単独投与時のサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である、実施形態114の方法。
【0622】
実施形態116.サイトカイン又はサイトカイン類似体がT細胞エンハンサーを含む、実施形態114の方法。
【0623】
実施形態117.サイトカイン又はサイトカイン類似体が、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IFNγ、及び/又はTNFαを含む、実施形態114の方法。
【0624】
実施形態118.少なくとも1つの追加療法が改変腫瘍ターゲティングT細胞を含む、実施形態77~94のいずれか1つの方法。
【0625】
実施形態119.対象が約150個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、実施形態77~118のいずれか1つの方法。
【0626】
実施形態120.対象が約100個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、実施形態77~119のいずれか1つの方法。
【0627】
実施形態121.対象が約50個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、実施形態77~120のいずれか1つの方法。
【0628】
実施形態122.癌が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態77~121のいずれか1つの方法。血液学的悪性腫瘍が、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、実施形態122の方法。
【0629】
実施形態123.血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態122又は実施形態123の方法。
【0630】
実施形態124.固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される、実施形態122の方法。
【0631】
実施形態125.癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び肺癌から選択される、実施形態77~121のいずれか1つの方法。
【0632】
実施形態126.少なくとも1つのネオ抗原を誘導する方法であって、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の治療有効量を新生物細胞に接触させることを含み、それによって少なくとも1つのネオ抗原の産生を誘導する、方法。
【0633】
実施形態127.新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、実施形態126の方法。
【0634】
実施形態128.新生物細胞が対象から入手される、実施形態126又は実施形態127の方法。
【0635】
実施形態129.新生物細胞が対象に存在する、実施形態126の方法。
【0636】
実施形態130.新生物細胞が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する、実施形態126~129のいずれか1つの方法。
【0637】
実施形態131.血液学的悪性腫瘍が、B細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、実施形態130の方法。
【0638】
実施形態132.血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態130又は実施形態131の方法。
【0639】
実施形態133.固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される、実施形態130の方法。
【0640】
実施形態134.新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する方法であって、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
【0641】
実施形態135.新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、実施形態1~54のいずれか1つの化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、又は実施形態55~57のいずれか1つの医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の投与が、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答を誘導する、方法。
【0642】
実施形態136.少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の投与される量が、少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の標準的な投薬量と比べて、少なくとも1つのネオ抗原及び/又はT細胞応答の誘導が理由で低減される、実施形態135の方法。
【0643】
実施形態137.少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の投与量が、少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の標準的な投薬量と比べて10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低減される、実施形態136の方法。
【0644】
実施形態138.少なくとも1つの化合物又は医薬組成物が、少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、75%、又は90%低い頻度で投与される、実施形態135~137のいずれか1つの方法。
【0645】
実施形態139.少なくとも1つの化合物又は医薬組成物の投与量及び/又は投薬量が、全身毒性の低下及び/又は忍容性の向上をもたらす、実施形態135~137のいずれか1つの方法。
【0646】
実施形態140.少なくとも1つの追加療法を投与することを更に含む、実施形態134~119のいずれか1つの方法。
【配列表】
0007334181000001.app