(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-21
(45)【発行日】2023-08-29
(54)【発明の名称】アミロイドβの脳内蓄積状態評価方法及び評価装置
(51)【国際特許分類】
G01N 27/62 20210101AFI20230822BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20230822BHJP
【ＦＩ】
G01N27/62 V
G01N33/68
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2021527329
(86)(22)【出願日】2019-12-18
(86)【国際出願番号】 JP2019049554
(87)【国際公開番号】W WO2020261608
(87)【国際公開日】2020-12-30
【審査請求日】2021-12-21
(31)【優先権主張番号】P 2019120783
(32)【優先日】2019-06-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000001993
【氏名又は名称】株式会社島津製作所
(74)【代理人】
【識別番号】110001069
【氏名又は名称】弁理士法人京都国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】山田 賢志
(72)【発明者】
【氏名】金子 直樹
【審査官】三木 隆
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／１７８３９８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】WEIGAND, S. D. et al.，Transforming CSF Aβ42 measures into calculated Pittsburgh Compound B units of brain Aβ amyloid，Alzheimers Dement.，2011年，Vol.7 No.2，Page.133-141
【文献】TOLEDO, J. B. et al.，Nonlinear Association Between Cerebrospinal Fluid and Florbetapir F-18 β-Amyloid Measures Across the Spectrum of Alzheimer Disease，JAMA Neurol.，2015年，Vol.72 No.5，Page.571-581
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ２７／６２
Ｇ０１Ｎ ３３／６８
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
被検者から得られた血液試料に対し質量分析を利用したアミロイドＭＳの手法を適用することにより、該被検者の脳内におけるアミロイドβの蓄積状態を評価する方法であって、複数の参照用被検者からそれぞれ得られた血液試料に対し、アミロイドＭＳを実施することで得られた複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比であるマーカ値と、前記複数の参照用被検者それぞれについてアミロイドＰＥＴ検査を実施することで得られたＳＵＶ値と、のデータセットを取得するデータ収集工程と、
前記データ収集工程で収集された複数のデータセットに基づいて、マーカ値をＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を算出し、該式を構成するデータを求める換算用データ取得工程と、
目的の被検者から得られた血液試料に対しアミロイドＭＳを実施することでマーカ値を取得する被検者実測工程と、
前記換算用データ取得工程で得られたデータに基づく式を用い、前記被検者実測工程で取得したマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算工程と、
前記被検者実測工程で取得したマーカ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無にそれぞれ対応付けられるマーカ値の範囲である非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定することにより、前記換算工程で得られたＳＵＶ値が該非特異的結合領域又は該特異的結合領域のいずれに属するかを決める判定工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値及び前記判定工程による判定結果を表示部に表示する表示処理工程と、
を有するアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法。
【請求項2】
前記所定値、前記定数、及び前記１次関数の係数は、複数のデータセットを用いた最小二乗法により推定される、請求項１に記載のアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法。
【請求項3】
前記複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドは、Ａβ
1-39
、Ａβ
1-40
、Ａβ
1-42
、ＡＰＰ
669-711
、を含む、請求項１に記載のアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法。
【請求項4】
質量分析部と、目的の被検者から得られた血液試料に対して前記質量分析部により得られる質量分析結果に基づき、複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比を、アミロイドＭＳにおけるマーカ値として求めるマーカ値算出部と、
アミロイドＭＳにおけるマーカ値をアミロイドＰＥＴ検査におけるＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を構成するデータが格納された換算用データ記憶部と、
前記換算用データ記憶部に格納されているデータに基づく式を用い、前記マーカ値算出部で得られたマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算処理部と、
前記マーカ値算出部で求まったマーカ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無にそれぞれ対応付けられるマーカ値の範囲である非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定することにより、前記換算処理部で得られたＳＵＶ値が該非特異的結合領域又は該特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値及び前記判定処理部による判定結果を表示部に表示する表示処理部と、
を備えるアミロイドβの脳内蓄積状態評価装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、質量分析を利用して、脳内におけるアミロイドβペプチドの蓄積状態を評価する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【0002】
認知症の主要な原因の一つはアルツハイマー病（Alzheimer's disease、以下「ＡＤ」と略すことがある）である。このＡＤの発症にはアミロイドβ（Amyloid β、以下「Ａβ」と略すことがある）が深く関わっていると考えられている。Ａβは、生体細胞に一般に含まれるアミロイド前駆タンパク質（Amyloid Precursor Protein：以下「ＡＰＰ」と略すことがある）がβセクレターゼ及びγセクレターゼによって分解されることで産生されるペプチドであり、Ａβが脳全体に蓄積すると健全な神経細胞が変化したり脱落したりして脳萎縮を進行させる、と言われている。
【0003】
近年の研究では、ＡＤの臨床症状が発現するよりもかなり早い時期に、脳内にＡβが蓄積され始めることが明らかになっている。そのため、脳内におけるＡβの蓄積状態を正確に判定することは、ＡＤの早期診断を行ううえで重要である。脳内におけるＡβの蓄積の有無を判定する従来の一般的な方法としては、脳脊髄液（ＣＦＳ）検査やアミロイドＰＥＴ（Positron Emission Tomography）検査が知られている。しかしながら、ＣＦＳ検査では、腰椎穿刺法、後頭下穿刺法、脳室穿刺法などにより脳脊髄液を採取する必要があり、侵襲性が高い。一方、アミロイドＰＥＴ検査では、非常に高価であるＰＥＴ装置を必要とするうえに、放射線被曝という侵襲性がある。また、いずれの方法でも検査に時間が掛かり、被検者の拘束時間が長くなる。そのため、こうした従来の方法はＡＤの早期診断のスクリーニングには適さない。
【0004】
これに対し、近年、比較的低コストで且つ低侵襲で採取できる血液サンプルをマトリクス支援レーザ脱離イオン化質量分析装置（Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometer）で測定し、その測定により求まるマススペクトル上のＡβ関連ペプチドのピーク強度から脳内におけるＡβの蓄積の有無を判定する手法が開発されている。
【0005】
例えば特許文献１、２、及び、非特許文献１、２には、マススペクトルにおいて観測される内部標準物質由来のピークの強度と着目するＡβ関連ペプチドに対応するマーカピークの強度との比をマーカ値として求め、そのマーカ値が予め定めた閾値（Cut-off値）を超えるか否かを判定することにより、Ａβ蓄積の有無を判別する技術が開示されている。以下、この手法を「アミロイドＭＳ」と呼ぶ。
【0006】
上述したアミロイドＭＳによれば、被検者に大きな負担を掛けることなくＡβ蓄積の有無を判別することが可能であるという大きな利点があり、今後の普及が期待されている。しかしながら、従来のアミロイドＭＳには次のような課題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】特許第６４１０８１０号公報
【文献】特開２０１９－５３０６３号公報
【非特許文献】
【0008】
【文献】中村（A. Nakamura）、ほか１９名、「ハイ・パフォーマンス・プラズマ・アミロイド-ベータ・バイオマーカズ・フォー・アルツハイマーズ・ディジーズ（High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease）」、ネイチャー（Nature）、2018年、Vol. 554、pp. 249?254
【文献】金子（N. Kaneko）、ほか１２名、「ノベル・プラズマ・バイオマーカ・サロゲーティング・セレブラル・アミロイド・デポジション（Novel plasma biomarker surrogating cerebral amyloid deposition）」、プロシーディングス・オブ・ザ・ジャパン・アカデミー・シリーズ・Ｂ・フィジカル・アンド・バイオロジカル・サイエンシズ（Proceedings of the Japan Academy Series B Physical and Biological Sciences）、2014年、Vol. 90(9)、pp.353-364
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
上述したように、ＡＤの診断や治療の現場ではアミロイドＰＥＴの利用が広まりつつあり、臨床現場の医師や検査技師等にとってはアミロイドＰＥＴのほうが馴染みがある。一般に、ＰＥＴでは、生体内の特定の部位に特異的に集積する放射性薬剤（以下、慣用に従って「プローブ」ということがある）を体内に投与し、放射性薬剤から放出される放射線量の分布を画像化する。薬剤の投与量や放射性元素の崩壊に伴う減衰の影響を除外するため、ＰＥＴ画像値は、特異的な集積がない部位での画像値で以て規格化したＳＵＶ（Standard Uptake Value）値と呼ばれる指標値を用いて評価される。
【0010】
アミロイドＰＥＴ検査では、Ａβに特異的に結合するＰＩＢ（Pittsburg Compound B）等をプローブとして使用し、大脳部位のＰＥＴ画像値を、プローブの特異的結合がないとされる小脳部位におけるＰＥＴ画像値で以て規格化することによりＳＵＶ値が求められる。そのため、大脳へのＡβの蓄積がない又は殆どない場合、プローブの特異的結合は生じず、ＳＵＶ値はほぼ１となる。一方、大脳へのＡβの蓄積があると、ＳＵＶ値は１よりも大きな値を示す。通常、生体内にプローブを排除するメカニズムが存在しない限り、統計的な揺らぎを除いて、ＳＵＶ値が１を下回ることはない。
【0011】
従来のアミロイドＭＳでは、マススペクトルから算出されたマーカ値やこのマーカ値に基づいてＡβの蓄積の有無を判定するための閾値をユーザに提示することができる。しかしながら、上述したように、ユーザの多くはすでに利用が広がりつつあるアミロイドＰＥＴによって得られるＳＵＶ値に馴染んでいるため、アミロイドＭＳにおけるマーカ値や判定閾値がＳＵＶ値ではどの程度であるのかを知りたいという要望が強い。また、アミロイドＭＳにおけるマーカ値が、アミロイドＰＥＴにおいてプローブの特異的結合が生じるようなレベルであるのか、或いは、そうでないのかを簡便に把握したいという要望も強い。従来のアミロイドＭＳではこうした要望に応えることができない。
【0012】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、アミロイドＭＳにより得られたデータやそれに基づく判定結果などをアミロイドＰＥＴに馴染んでいるユーザに対して分かり易く提示することができる、アミロイドβの脳内蓄積状態評価方法及び評価装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0013】
上記課題を解決するために成された本発明の一態様のアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法は、被検者から得られた血液試料に対し質量分析を利用したアミロイドＭＳの手法を適用することにより、該被検者の脳内におけるアミロイドβの蓄積状態を評価する方法であって、
複数の参照用被検者からそれぞれ得られた血液試料に対し、アミロイドＭＳを実施することで得られた複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比であるマーカ値と、前記複数の参照用被検者それぞれについてアミロイドＰＥＴ検査を実施することで得られたＳＵＶ値と、のデータセットを取得するデータ収集工程と、
前記データ収集工程で収集された複数のデータセットに基づいて、マーカ値をＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を算出し、該式を構成するデータを求める換算用データ取得工程と、
目的の被検者から得られた血液試料に対しアミロイドＭＳを実施することでマーカ値を取得する被検者実測工程と、
前記換算用データ取得工程で得られたデータに基づく式を用い、前記被検者実測工程で取得したマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算工程と、
前記被検者実測工程で取得したマーカ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無にそれぞれ対応付けられるマーカ値の範囲である非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定することにより、前記換算工程で得られたＳＵＶ値が前記非特異的結合領域又は前記特異的結合領域のいずれに属するかを決める判定工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値及び前記判定工程による判定結果を表示部に表示する表示処理工程と、
を有するものである。
複数の参照用被検者からそれぞれ得られた血液試料に対し、アミロイドＭＳを実施することで得られた複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比であるマーカ値と、前記複数の参照用被検者それぞれについてアミロイドＰＥＴ検査を実施することで得られたＳＵＶ値と、のデータセットを取得するデータ収集工程と、
前記データ収集工程で収集された複数のデータセットに基づいて、マーカ値をＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を算出し、該式を構成するデータを求める換算用データ取得工程と、
目的の被検者から得られた血液試料に対しアミロイドＭＳを実施することでマーカ値を取得する被検者実測工程と、
前記換算用データ取得工程で得られたデータに基づく式を用い、前記被検者実測工程で取得したマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算工程と、
前記被検者実測工程で取得したマーカ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無にそれぞれ対応付けられるマーカ値の範囲である非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定することにより、前記換算工程で得られたＳＵＶ値が前記非特異的結合領域又は前記特異的結合領域のいずれに属するかを決める判定工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値及び前記判定工程による判定結果を表示部に表示する表示処理工程と、
を有するものである。
【0014】
また上記課題を解決するために成された本発明の一態様のアミロイドβの脳内蓄積状態評価装置は、
質量分析部と、
目的の被検者から得られた血液試料に対して前記質量分析部により得られる質量分析結果に基づき、複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比を、アミロイドＭＳにおけるマーカ値として求めるマーカ値算出部と、
アミロイドＭＳにおけるマーカ値をアミロイドＰＥＴ検査におけるＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を構成するデータが格納された換算用データ記憶部と、
前記換算用データ記憶部に格納されているデータに基づく式を用い、前記マーカ値算出部で得られたマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算処理部と、
前記マーカ値算出部で求まったマーカ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無にそれぞれ対応付けられるマーカ値の範囲である非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定することにより、前記換算処理部で得られたＳＵＶ値が前記非特異的結合領域又は前記特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値及び前記判定処理部による判定結果を表示部に表示する表示処理部と、
を備えるものである。
質量分析部と、
目的の被検者から得られた血液試料に対して前記質量分析部により得られる質量分析結果に基づき、複数の所定のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比を、アミロイドＭＳにおけるマーカ値として求めるマーカ値算出部と、
アミロイドＭＳにおけるマーカ値をアミロイドＰＥＴ検査におけるＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を構成するデータが格納された換算用データ記憶部と、
前記換算用データ記憶部に格納されているデータに基づく式を用い、前記マーカ値算出部で得られたマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算処理部と、
前記マーカ値算出部で求まったマーカ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無にそれぞれ対応付けられるマーカ値の範囲である非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定することにより、前記換算処理部で得られたＳＵＶ値が前記非特異的結合領域又は前記特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値及び前記判定処理部による判定結果を表示部に表示する表示処理部と、
を備えるものである。
【0015】
ここでいう「アミロイドＭＳ」とは、例えば特許文献１、非特許文献１、２等に開示されている検査手法であり、血液試料などの生体試料に対し質量分析を行うことで得られたマススペクトルにおいて観測される、アミロイドβに関連するペプチドに由来する特定の質量電荷比を有する複数のピークの強度比に基づいてマーカ値を算出する方法である。
【発明の効果】
【0016】
本発明の一態様であるアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法及び評価装置によれば、アミロイドＰＥＴに比較して簡便で且つ被検者への負担も小さいアミロイドＭＳによる測定結果を、アミロイドＰＥＴで得られる検査結果と同様の形式で医療関係者等のユーザに提示することができる。これにより、アミロイドＰＥＴ検査に慣れているユーザが、アミロイドＭＳの検査結果に基づくアミロイドβの蓄積の有無の判定を、容易に且つ的確に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】本発明の一実施形態によるＡβ脳内蓄積状態評価装置の概略構成図。
【図2】本実施形態のＡβ脳内蓄積状態評価装置において使用される換算式の作成手順を示すフローチャート。
【図3】本実施形態のＡβ脳内蓄積状態評価装置において使用される換算式と該換算式作成時のデータセットの一例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明に係るＡβ脳内蓄積状態評価方法及び評価装置の一実施形態について、添付図面を参照して説明する。
【0019】
図１は本実施形態によるＡβ脳内蓄積状態評価装置の概略構成図である。
この装置は、サンプルに対して質量分析を実行してマススペクトルデータを取得するＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳ（マトリスク支援レーザ脱離イオン化－飛行時間型質量分析装置）１と、マススペクトルデータを用いた解析処理を実行するデータ解析部２と、ユーザインタフェイスである入力部３及び表示部４と、を備える。データ解析部２は機能ブロックとして、マススペクトルデータ収集部２０と、ピーク検出部２１、マーカ値算出部２２と、ＳＵＶ値換算データ記憶部２３と、ＳＵＶ値換算部２４と、Ａβ蓄積判定部２５と、表示処理部２６と、を含む。
この装置は、サンプルに対して質量分析を実行してマススペクトルデータを取得するＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳ（マトリスク支援レーザ脱離イオン化－飛行時間型質量分析装置）１と、マススペクトルデータを用いた解析処理を実行するデータ解析部２と、ユーザインタフェイスである入力部３及び表示部４と、を備える。データ解析部２は機能ブロックとして、マススペクトルデータ収集部２０と、ピーク検出部２１、マーカ値算出部２２と、ＳＵＶ値換算データ記憶部２３と、ＳＵＶ値換算部２４と、Ａβ蓄積判定部２５と、表示処理部２６と、を含む。
【0020】
データ解析部２の実体はパーソナルコンピュータ又はそれよりも高性能なコンピュータであり、該コンピュータに予めインストールされた専用のデータ解析ソフトウェアをコンピュータ上で動作させることで、それぞれの機能を実現させるようにすることができる。
【0021】
ＳＵＶ値換算データ記憶部２３には、予備的な測定の結果に基づいて予め作成された、アミロイドＭＳにおけるマーカ値をアミロイドＰＥＴにおけるＳＵＶ値に変換するための換算式を構成するデータが格納される。この予備的な測定や換算式の作成は、一般的には、本実施形態のＡβ脳内蓄積状態評価装置を提供するメーカや該装置に使用されるデータ解析ソフトウェアを提供するメーカなどにおいて行われるものとすることができるが、換算式を作成して保存する機能を本実施形態の装置に持たせるようにしてもよい。図２はこの換算式の作成手順を示すフローチャートである。図２を参照して、この換算式の作成方法とその手順について説明する。
【0022】
換算式を作成するには、参照用の被検者に対する実測により得られた多数のデータセットを予め用意する必要がある。一つのデータセットは、一人の参照用の被検者に対してアミロイドＰＥＴ検査を行うことで求められたＳＵＶ値と、同じ被検者に対してアミロイドＰＥＴ検査とほぼ同時期に実施されたアミロイドＭＳにおいて求まったマーカ値と、を含む。
【0023】
既に述べたように、アミロイドＭＳは、特許文献１、２、及び非特許文献１、２等に記載されている既知の手法である。典型的には、被検者から採取した、全血、血漿、血清などの血液試料をＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳで質量分析し、所定の質量電荷比範囲のマススペクトルを取得する。質量分析の際には所定の内標物質を試料に添加することができる。そして、得られたマススペクトルにおいてアミロイドβに関連する複数の特定の質量電荷比のピーク強度を求め、そのピーク強度比などに基づきマーカ値を計算する。
【0024】
例えば、特許文献１に記載の方法では、生体試料中のＡＰＰ由来のＡβ及びＡβ様ペプチド（Ａβ派生型ペプチド）についての３つのピーク強度比Ａβ1-39／Ａβ1-42、Ａβ1-40／Ａβ1-42、ＡＰＰ669-711／Ａβ1-42のうちの２以上の比を数学的手法で組み合わせた数値をマーカ値としている。また、特許文献２に記載の方法では、さらに別のＡβ派生型ペプチドのピーク強度比がマーカ値として利用されている。本実施形態のＡβの脳内蓄積状態評価方法では、こうした質量分析の結果から算出されるいずれかのマーカ値をデータセットのデータとして利用することができる。一方、アミロイドＰＥＴ検査では、被検者から得られたＰＥＴ画像に基づいてＳＵＶ値を算出することができる。したがって、同一の被検者に対し、アミロイドＭＳとアミロイドＰＥＴ検査とをほぼ同時期に実施することで、参照用データセットを求めることができる（ステップＳ１１）。当然のことながら、換算式の精度を高めるうえではデータセットの数は多いほうがよい。
【0025】
次に、参照用データセットを用いてマーカ値からＳＵＶ値への換算式を作成する（ステップＳ１２）。上述したようにＳＵＶ値は、大脳へのＡβの蓄積がない又は殆どない場合には１であり、大脳へのＡβの蓄積があると１よりも大きな値を示す。特殊な場合を除き、ＳＵＶ値が１を下回ることはない。そこで、ここではマーカ値ＭからＳＵＶ値Ｓへの換算式として次のような区分的多項式を考える。
Ｓ＝１， Ｍ＜Ｍ0，
Ｓ＝１＋Ａ（Ｍ－Ｍ0）， Ｍ≧Ｍ0， …(1)
即ち、(1)式は、マーカ値Ｍが定数Ｍ0未満である範囲ではＳＵＶ値Ｓは定数１であり、マーカ値Ｍが定数Ｍ0以上である範囲ではＳＵＶ値Ｓとマーカ値Ｍとの関係は１次関数になるという、単調増加の区分的多項式を表している。(1)式の定数Ｍ0及び係数Ａは、参照用データセットを用いた最小二乗法等によるパラメータ推定によって求めればよい。
Ｓ＝１， Ｍ＜Ｍ0，
Ｓ＝１＋Ａ（Ｍ－Ｍ0）， Ｍ≧Ｍ0， …(1)
即ち、(1)式は、マーカ値Ｍが定数Ｍ0未満である範囲ではＳＵＶ値Ｓは定数１であり、マーカ値Ｍが定数Ｍ0以上である範囲ではＳＵＶ値Ｓとマーカ値Ｍとの関係は１次関数になるという、単調増加の区分的多項式を表している。(1)式の定数Ｍ0及び係数Ａは、参照用データセットを用いた最小二乗法等によるパラメータ推定によって求めればよい。
【0026】
図３は、実測値（参照用データセット）とこれから最小二乗法によって推定した換算式を示す図である。図に示すように、定数Ｍ0は特異的結合領域と非特異的結合領域とを分ける境界値であり、マーカ値ＭがＭ0未満又はＭ0以上のいずれであるのかによって、そのマーカ値に対応するＳＵＶ値が特異的結合領域と非特異的結合領域のいずれであるのかを判別することができる。
【0027】
上記のように区分的多項式が求まったならば、その式の係数Ａ及び定数Ｍ0をＳＵＶ値換算データとして取得し（ステップＳ１３）、これをＳＵＶ値換算データ記憶部２３に保存する。なお、換算式を算出する際には、最小二乗法以外のアルゴリズムを用いてもよい。また、Ｍ≧Ｍ0の多項式は１次関数に限らず、より高次の関数を用いてもよい。
【0028】
次に、本実施形態のＡβ脳内蓄積状態評価装置における評価実行時の動作を説明する。
被検者から採取された血液試料（未知サンプル）に対し、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳ１を用いて測定を実行し、マススペクトルデータ収集部２０は所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータを収集する。ピーク検出部２１は取得されたマススペクトルに対しピーク検出を行い、マーカ値算出部２２はアミロイドβに関連する所定の質量電荷比におけるピーク強度の比からマーカ値を算出する。このマーカ値がアミロイドＭＳにおけるマーカ値である。
被検者から採取された血液試料（未知サンプル）に対し、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳ１を用いて測定を実行し、マススペクトルデータ収集部２０は所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータを収集する。ピーク検出部２１は取得されたマススペクトルに対しピーク検出を行い、マーカ値算出部２２はアミロイドβに関連する所定の質量電荷比におけるピーク強度の比からマーカ値を算出する。このマーカ値がアミロイドＭＳにおけるマーカ値である。
【0029】
ＳＵＶ値換算部２４は、ＳＵＶ値換算データ記憶部２３に格納されている係数及び定数を用いて構成される換算式に上記算出されたマーカ値を代入しＳＵＶ値を求める。また、Ａβ蓄積判定部２５は、算出されたＳＵＶ値が特異的結合領域、非特異的結合領域のいずれに属するのかを判定する。そして、表示処理部２６は、被検者についてのＡβ脳内蓄積状態評価結果として、アミロイドＭＳにおけるマーカ値、アミロイドＰＥＴにおけるＳＵＶ値（換算値）、及び、ＳＵＶ値が特異的結合領域、非特異的結合領域のいずれに属するのか、を表示部４の画面上に表示する。このときの表示の態様は特に問わない。
【0030】
これにより、ユーザは、アミロイドＭＳにおけるマーカ値に対応するＳＵＶ値を容易に把握することができる。また、ＳＵＶ値が特異的結合領域、非特異的結合領域のいずれに属するのか、つまりはＡβが脳内に蓄積している可能性があるのか否かも把握することができる。
【0031】
なお、上記実施形態はあくまでも本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
【0032】
［種々の態様］
上述した例示的な実施形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。
上述した例示的な実施形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。
【0033】
（第１項）本発明に係るアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法の一態様は、被検者から得られた血液試料に対し質量分析を利用したアミロイドＭＳの手法を適用することにより、該被検者の脳内におけるアミロイドβの蓄積状態を評価する方法であって、
複数の参照用被検者からそれぞれ得られた血液試料に対し、アミロイドＭＳを実施することで得られた複数のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比であるマーカ値と、前記複数の参照用被検者それぞれについてアミロイドＰＥＴ検査を実施することで得られたＳＵＶ値と、のデータセットを取得するデータ収集工程と、
前記データ収集工程で収集された複数のデータセットに基づいて、マーカ値をＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を算出し、該式を構成するデータを求める換算用データ取得工程と、
目的の被検者から得られた血液試料に対しアミロイドＭＳを実施することでマーカ値を取得する被検者実測工程と、
前記換算用データ取得工程で得られたデータに基づく式を用い、前記被検者実測工程で取得したマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無に対応付けられる非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値及び前記判定工程による判定結果を表示部に表示する表示処理工程と、
を有するものである。
複数の参照用被検者からそれぞれ得られた血液試料に対し、アミロイドＭＳを実施することで得られた複数のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比であるマーカ値と、前記複数の参照用被検者それぞれについてアミロイドＰＥＴ検査を実施することで得られたＳＵＶ値と、のデータセットを取得するデータ収集工程と、
前記データ収集工程で収集された複数のデータセットに基づいて、マーカ値をＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を算出し、該式を構成するデータを求める換算用データ取得工程と、
目的の被検者から得られた血液試料に対しアミロイドＭＳを実施することでマーカ値を取得する被検者実測工程と、
前記換算用データ取得工程で得られたデータに基づく式を用い、前記被検者実測工程で取得したマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無に対応付けられる非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定工程と、
前記換算工程で得られたＳＵＶ値及び前記判定工程による判定結果を表示部に表示する表示処理工程と、
を有するものである。
【0034】
（第３項）また本発明に係るアミロイドβの脳内蓄積状態評価装置の一態様は、
質量分析部と、
目的の被検者から得られた血液試料に対して前記質量分析部により得られる質量分析結果に基づき、複数のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比を、アミロイドＭＳにおけるマーカ値として求めるマーカ値算出部と、
アミロイドＭＳにおけるマーカ値をアミロイドＰＥＴ検査におけるＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を構成するデータが格納された換算用データ記憶部と、
前記換算用データ記憶部に格納されているデータに基づく式を用い、前記マーカ値算出部で得られたマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無に対応付けられる非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値及び前記判定処理部による判定結果を表示部に表示する表示処理部と、
を備えるものである。
質量分析部と、
目的の被検者から得られた血液試料に対して前記質量分析部により得られる質量分析結果に基づき、複数のアミロイドβ関連ペプチドの強度の比を、アミロイドＭＳにおけるマーカ値として求めるマーカ値算出部と、
アミロイドＭＳにおけるマーカ値をアミロイドＰＥＴ検査におけるＳＵＶ値に換算する式として、マーカ値を複数に区分し、少なくとも１つの区分においてマーカ値の増加に対しＳＵＶ値が単調に増加する区分的多項式であって、マーカ値が所定値以下の範囲において定数であり、マーカ値が該所定値以上の範囲では１次関数である区分的多項式を構成するデータが格納された換算用データ記憶部と、
前記換算用データ記憶部に格納されているデータに基づく式を用い、前記マーカ値算出部で得られたマーカ値をＳＵＶ値に変換する換算処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値が、大脳へのアミロイドβの蓄積の有無に対応付けられる非特異的結合領域又は特異的結合領域のいずれに属するかを判定する判定処理部と、
前記換算処理部で得られたＳＵＶ値及び前記判定処理部による判定結果を表示部に表示する表示処理部と、
を備えるものである。
【0035】
第１項に記載のアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法及び第３項に記載のアミロイドβの脳内蓄積状態評価装置によれば、アミロイドＰＥＴに比較して簡便で、被検者への負担も小さく、さらにはコスト的に有利であるアミロイドＭＳによる測定結果を、アミロイドＰＥＴで得られる検査結果と同様の形式で医療関係者等のユーザに提示することができる。これにより、アミロイドＰＥＴ検査に慣れているユーザが、アミロイドＭＳの検査結果に基づくアミロイドβの蓄積の有無の判定を容易に且つ的確に行うことができる。
【0037】
上述したように、大脳へのＡβの蓄積がない又は殆どない場合、つまりはプローブが特異的に結合しない場合、ＳＵＶ値はほぼ１となる。第１項に記載の評価方法によれば、区分的多項式により、ＳＵＶ値がほぼ１となる領域とそうでない領域とを区分することで、ＳＵＶ値が１とならない領域でより的確な多項式を求めることができる。それにより、アミロイドＭＳにおけるマーカ値からＳＵＶ値への換算の正確性が向上する。
【0039】
また第１項に記載の評価方法によれば、比較的簡単な区分的多項式で以て、アミロイドＭＳにおけるマーカ値からＳＵＶ値への精度の高い換算を行うことができる。
【0040】
（第２項）第１項に記載のアミロイドβの脳内蓄積状態評価方法において、前記所定値、前記定数、及び前記１次関数の係数は、複数のデータセットを用いた最小二乗法により推定されるものとすることができる。
【0041】
第２項に記載の評価方法によれば、比較的簡単な演算処理によって、アミロイドＭＳにおけるマーカ値からＳＵＶ値への精度の高い換算を行える換算式を求めることができる。
【符号の説明】
【0042】
１…ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳ
２…データ解析部
２０…マススペクトルデータ収集部
２１…ピーク検出部
２２…マーカ値算出部
２３…ＳＵＶ値換算データ記憶部
２４…ＳＵＶ値換算部
２５…Ａβ蓄積判定部
２６…表示処理部
３…入力部
４…表示部
２…データ解析部
２０…マススペクトルデータ収集部
２１…ピーク検出部
２２…マーカ値算出部
２３…ＳＵＶ値換算データ記憶部
２４…ＳＵＶ値換算部
２５…Ａβ蓄積判定部
２６…表示処理部
３…入力部
４…表示部
【図1】
【図2】
【図3】