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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-23
(45)【発行日】2023-08-31
(54)【発明の名称】バルデナフィル含有錠剤の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/53 20060101AFI20230824BHJP
A61P 15/10 20060101ALI20230824BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20230824BHJP
A61K 9/36 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230824BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230824BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230824BHJP
【ＦＩ】
A61K31/53
A61P15/10
A61K9/32
A61K9/36
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/26
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/02
A61K47/12
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2019070692
(22)【出願日】2019-04-02
(65)【公開番号】P2020169132
(43)【公開日】2020-10-15
【審査請求日】2022-03-14
(73)【特許権者】
【識別番号】390011877
【氏名又は名称】富士化学工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】杉坂 健太
(72)【発明者】
【氏名】稲垣 満二
(72)【発明者】
【氏名】小山 晴樹
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１４／０４０５７７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０３３７２０１４（ＣＮ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１５９００３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２００５－５３３８３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１１－１７３７９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１６－１６０２５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１３－１９３９８９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１２－２５４９９３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
バルデナフィル塩酸塩３水和物含有の素錠をフィルムコーティングする工程において、給気温度を２５～４０℃の範囲の温度にすることを特徴とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造方法であって、
前記素錠が、素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤および０．１～５質量％の滑沢剤を含有し、
フィルム成分が基剤、可塑剤および滑沢剤を含有し、基剤がヒプロメロース、可塑剤がトリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる１種以上、滑沢剤がタルクである、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
【請求項2】
給気温度を３０～３８℃の範囲の温度とする請求項１記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
【請求項3】
１錠あたりのバルデナフィル塩酸塩３水和物の含量が５～２５ｍｇである請求項１又は２記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
【請求項4】
崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボシキスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α 化デンプンから選ばれる１種以上である請求項１～３のいずれか１項記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
【請求項5】
素錠が賦形剤を含有し、その賦形剤が、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、スターチおよび乳糖から選ばれる１種以上である請求項１～４のいずれか１項記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造法に関する。
【背景技術】
【0002】
バルデナフィルは、勃起不全治療剤として近年繁用される医薬品の一つである。本化合物は、医薬上の有効成分は、バルデナフィル塩酸塩３水和物であり、当該水和物含有のフィルムコーティング錠に製剤化され、医療現場において使用されている。
【0003】
バルデナフィル塩酸塩３水和物は苦味を有する薬物である。苦味を有する薬物は患者にとって服用し難いことから、フィルムコーティング錠として医療現場において使用されている。
バルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法としては、バルデナフィル塩酸塩の無水物、１水和物及び／または２水和物等の一種類或いは複数の水和物形態を含有するフィルムコーティング錠を慣用方法を用いて製造し、これを湿ったガスに接触させる等の再水和処理をして目的とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠を製造する方法（特許文献１）が知られている。
また、そのような再水和処理を回避するバルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠の製造法として、約２０～約４５℃で圧縮成形し、約４０～約５５℃の温度でフィルムコーティングする方法が知られている（特許文献２）。
バルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法としては、バルデナフィル塩酸塩の無水物、１水和物及び／または２水和物等の一種類或いは複数の水和物形態を含有するフィルムコーティング錠を慣用方法を用いて製造し、これを湿ったガスに接触させる等の再水和処理をして目的とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠を製造する方法（特許文献１）が知られている。
また、そのような再水和処理を回避するバルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠の製造法として、約２０～約４５℃で圧縮成形し、約４０～約５５℃の温度でフィルムコーティングする方法が知られている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】特許第５１７３１１３号公報
【文献】米国特許第８７７２２９２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
前記従来技術のうち、特許文献１記載の方法では、長時間の加湿工程により、フィルムコーティング層の傷、崩壊剤や賦形剤の膨潤等が発生することが知られている。一方、特許文献２記載の方法では、フィルムコーティング工程でバルデナフィル塩酸塩無水物の生成、残留が認められることが判明した。
従って、本発明の課題は、長時間の加湿工程等を必要とせず、錠剤中のバルデナフィル塩酸塩３水和物純度の高いフィルムコーティング錠の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
従って、本発明の課題は、長時間の加湿工程等を必要とせず、錠剤中のバルデナフィル塩酸塩３水和物純度の高いフィルムコーティング錠の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者は、工業的に有利なバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製法手段について検討してきたところ、特許文献２に記載の方法により得られるフィルムコーティング錠におけるバルデナフィル塩酸塩無水物の生成が、フィルムコーティング工程における温度条件にあることを見出し、この工程の給気温度を４５℃よりも低温度にすることにより、バルデナフィル塩酸塩無水物の生成が抑制され、高純度のバルデナフィル塩酸塩３水和物を含有するフィルムコーティング錠が工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成した。
【0007】
すなわち、本発明は、次の発明〔１〕～〔８〕を提供するものである。
【0008】
〔１〕バルデナフィル塩酸塩３水和物含有の素錠をフィルムコーティングする工程において、給気温度を４５℃より低い温度にすることを特徴とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造方法。
〔２〕給気温度を２５～４０℃の範囲の温度とする〔１〕記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔３〕給気温度を３０～３８℃の範囲の温度とする〔１〕記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔４〕素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤および０．１～５質量％の滑沢剤を含有する〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔５〕１錠あたりのバルデナフィル塩酸塩３水和物の含量が５～２５ｍｇである〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔６〕素錠が崩壊剤を含有し、その崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボシキスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンから選ばれる１種以上である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔７〕素錠が賦形剤を含有し、その賦形剤が、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、スターチおよび乳糖から選ばれる１種以上である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔８〕フィルム成分が基剤、可塑剤および滑沢剤を含有し、
基剤が、ヒプロメロース、プロピルセルロース、メチルセルロース、ポピドンおよびコポリピドンから選ばれる１種以上、
可塑剤が、トリアセチン、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルから選ばれる１種以上、
滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、
である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔２〕給気温度を２５～４０℃の範囲の温度とする〔１〕記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔３〕給気温度を３０～３８℃の範囲の温度とする〔１〕記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔４〕素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤および０．１～５質量％の滑沢剤を含有する〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔５〕１錠あたりのバルデナフィル塩酸塩３水和物の含量が５～２５ｍｇである〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔６〕素錠が崩壊剤を含有し、その崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボシキスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンから選ばれる１種以上である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔７〕素錠が賦形剤を含有し、その賦形剤が、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、スターチおよび乳糖から選ばれる１種以上である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔８〕フィルム成分が基剤、可塑剤および滑沢剤を含有し、
基剤が、ヒプロメロース、プロピルセルロース、メチルセルロース、ポピドンおよびコポリピドンから選ばれる１種以上、
可塑剤が、トリアセチン、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルから選ばれる１種以上、
滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、
である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
【発明の効果】
【0009】
上記従来技術においては、錠剤のフィルムコーティングは通常５０℃以上の高温で行われ、続く再水和工程では高湿度のガスと接触させていることもあり、製造方法として煩雑のみならず主成分の安定性や３水和物としての安定性にも影響を及ぼす可能性がある。
一方、本発明の製造方法では、錠剤を高温や高湿度に晒す必要がないため、治療学的に必要のない類縁物質が少ない高品質な錠剤を安定に製造することが可能であり、品質管理上でも極めて優れた製造法である。
本発明の製造方法により、バルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠の再水和という煩雑且つ複雑な工程や高温下でのフィルムコーティングを実施することなく、安定してバルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠を製造することができる。従って、本発明の製造方法は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠剤の工業的製造方法として優れたものである。
一方、本発明の製造方法では、錠剤を高温や高湿度に晒す必要がないため、治療学的に必要のない類縁物質が少ない高品質な錠剤を安定に製造することが可能であり、品質管理上でも極めて優れた製造法である。
本発明の製造方法により、バルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠の再水和という煩雑且つ複雑な工程や高温下でのフィルムコーティングを実施することなく、安定してバルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠を製造することができる。従って、本発明の製造方法は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠剤の工業的製造方法として優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】実施例１の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【図2】実施例２の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【図3】実施例３の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【図4】実施例４の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【図5】実施例５の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【図6】比較例１の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【図7】バルデナフィル塩酸塩３水和物及び無水物のＸ線粉末ディフラクトグラムパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有の素錠をフィルムコーティングする工程において、給気温度を４５℃より低い温度にすることを特徴とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造方法である。以下、素錠の製造方法、次いでフィルムコーティング工程の順に説明する。
【0012】
［素錠の製造方法］
フィルムコーティングを施す前の素錠については、基本、通常の製造法に従って製造すればよい。具体的には、バルデナフィル塩酸塩３水和物に賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤から選ばれる１種以上の添加物を加えて混合し打錠用粉末を従来法に従って調製し、通常の方法に従って室温下で打錠用粉末を打錠し素錠を製造することができる。
素錠の製造時における湿度については、通常の設備内の相対湿度とすればよく、具体的には３０～５０％程度の範囲の相対湿度とすればよい。
フィルムコーティングを施す前の素錠については、基本、通常の製造法に従って製造すればよい。具体的には、バルデナフィル塩酸塩３水和物に賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤から選ばれる１種以上の添加物を加えて混合し打錠用粉末を従来法に従って調製し、通常の方法に従って室温下で打錠用粉末を打錠し素錠を製造することができる。
素錠の製造時における湿度については、通常の設備内の相対湿度とすればよく、具体的には３０～５０％程度の範囲の相対湿度とすればよい。
【0013】
本発明で用いる素錠中のバルデナフィル塩酸塩３水和物の好ましい含量は、１錠あたり５～２５ｍｇであり、好ましくは５．９２６ｍｇ、１１．８５２ｍｇ又は２３．７０５ｍｇである。
賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤の使用量は、基本素錠が成形性や崩壊性などが所望の物性が得られる範囲で、通常の使用量と同様にすればよい。素錠の好適例としては、素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤、０．１～５質量％の滑沢剤、さらに好的例としては、３～２０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、５～１５質量％の崩壊剤、０．３～２質量％の流動化剤、０．２～２質量％の滑沢剤であり、そして適当な場合さらなる添加物および賦形剤を残りの成分として含有すればよい。例えば、賦形剤の使用量としては、素錠全量に対して、好例としては５０～９０質量％、さらに好ましくは６５～８５質量％である。
賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤の使用量は、基本素錠が成形性や崩壊性などが所望の物性が得られる範囲で、通常の使用量と同様にすればよい。素錠の好適例としては、素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤、０．１～５質量％の滑沢剤、さらに好的例としては、３～２０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、５～１５質量％の崩壊剤、０．３～２質量％の流動化剤、０．２～２質量％の滑沢剤であり、そして適当な場合さらなる添加物および賦形剤を残りの成分として含有すればよい。例えば、賦形剤の使用量としては、素錠全量に対して、好例としては５０～９０質量％、さらに好ましくは６５～８５質量％である。
【0014】
好ましい賦形剤としては結晶セルロース、乳糖、マンニトール、キシリトール、マルトース、マルチトール、スターチ、無水リン酸水素カルシウム（例えば、富士化学工業社製フジカリン）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、富士化学工業社製ノイシリン）、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムを挙げることができ、より好ましくは結晶セルロース、マンニトール、スターチである。
【0015】
好ましい崩壊剤としては、クロスポビドン、部分α化デンプン、カルボシキスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。好ましい流動化剤としては軽質無水ケイ酸（例えば、フロイント産業社製アドソリダー１０１）、含水二酸化ケイ素（例えば、富士化学工業社製ＦｕｊｉＳｉｌ）を挙げることができる。好ましい滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムを挙げることができる。これら賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤は、それぞれ１種以上を組み合わせることができる。
【0016】
［フィルムコーティング］
本発明のフィルムコーティング錠において、フィルム層を形成するフィルムコーティング部の基剤としては、通常の水系又は非水系のフィルムコーティング基剤を用いることができる。水系フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、プロピルセルロース、メチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポピドンおよびコポリピドン等を挙げることができ、好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を挙げることができる。非水系フィルムコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニル樹脂を挙げることができ、好ましくはエチルセルロースを挙げることができる。当該フィルムコーティング部は、基剤以外に、可塑剤、滑沢剤を含有させることができ、必要に応じて少量の光遮蔽剤、微量の着色剤を含ませてもよい。
本発明のフィルムコーティング錠において、フィルム層を形成するフィルムコーティング部の基剤としては、通常の水系又は非水系のフィルムコーティング基剤を用いることができる。水系フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、プロピルセルロース、メチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポピドンおよびコポリピドン等を挙げることができ、好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を挙げることができる。非水系フィルムコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニル樹脂を挙げることができ、好ましくはエチルセルロースを挙げることができる。当該フィルムコーティング部は、基剤以外に、可塑剤、滑沢剤を含有させることができ、必要に応じて少量の光遮蔽剤、微量の着色剤を含ませてもよい。
【0017】
可塑剤としては、トリアセチン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどを挙げることができる。可塑剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が使用されてもよい。中でも、好ましい可塑剤としては、トリアセチンを挙げることができる。
【0018】
滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。滑沢剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が使用されてもよい。滑沢剤は好ましくはタルクを挙げることができる。光遮蔽剤は好ましくは酸化チタンを挙げることができる。着色剤は目的のコーティング錠の色になるように当業者既知の化合物を適宜使用すればよい。
【0019】
上記フィルムコーティング部における基剤、可塑剤、滑沢剤、光遮蔽剤、着色剤の配合量は、基本常法の配合量に従えばよい。
【0020】
本発明のフィルムコーティング錠において、フィルムコーティング部の被覆量に明確な限定はないが、例えば、１８０ｍｇ／錠質量の素錠に２～２０ｍｇ／錠の範囲で被覆されることが好ましく，５～１２ｍｇ／錠の範囲とするのがより好ましく、また、９０ｍｇ／錠質量の素錠に１～１０ｍｇ／錠の範囲で被覆されることが好ましく，２～８ｍｇ／錠の範囲とするのがより好ましい。
本発明のフィルムコーティング錠の好ましい質量は５０～３００ｍｇであり、より好ましい質量は８０ｍｇ～２５０ｍｇである。
本発明のフィルムコーティング錠の好ましい質量は５０～３００ｍｇであり、より好ましい質量は８０ｍｇ～２５０ｍｇである。
【0021】
本発明のフィルムコーティングは、通常錠剤の水系または非水系のコーティングで用いられている装置で行うことができ、例えば、パンコーティング方式のコーティング装置である。本発明のフィルムコーティング工程は、前記フィルムコーティング部の部材、具体的には基剤、可塑剤、滑沢剤、光遮蔽剤、着色剤等を水やエタノール等の溶媒に溶解・分散させた懸濁液を、素錠が入ったコーティングパンの中へ以下に詳述する給気温度を確保しつつスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、素錠表面にフィルムコーティング部を均一に付着させ、その後必要に応じて乾燥することにより、フィルムコーティング層を形成することができる。
コーティング剤などを溶解／懸濁させる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、トルエン、ヘキサン、メチルエチルケトン及び水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、エタノール及び水が好ましく、水がより好ましい。
コーティング剤などを溶解／懸濁させる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、トルエン、ヘキサン、メチルエチルケトン及び水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、エタノール及び水が好ましく、水がより好ましい。
【0022】
バルデナフィル塩酸塩３水和物が脱水しバルデナフィル塩酸塩の形成を防ぐためスプレーコーティングは、コーティングが可能な限り低温で実施することが好ましく、具体的には、給気温度を４５℃より低く、好ましくは２５～４０℃、より好ましくは３０～３８℃とすればよい。
送風量、送液量、スプレー速度およびパンの回転速度については、特に制限はなく、使用するコーティング装置、製造量により、適宜コーティング可能な条件を設定すればよい。
コーティングにおける湿度については、通常の設備内の相対湿度とすればよく、具体的には３０～５０％程度の範囲の相対湿度でコーティングを行えばよい。
送風量、送液量、スプレー速度およびパンの回転速度については、特に制限はなく、使用するコーティング装置、製造量により、適宜コーティング可能な条件を設定すればよい。
コーティングにおける湿度については、通常の設備内の相対湿度とすればよく、具体的には３０～５０％程度の範囲の相対湿度でコーティングを行えばよい。
【0023】
上記のようにして得られたフィルムコーティング錠は、通常の方法にしたがい、ＰＴＰ包装されるのが一般的であるが、特に制限されることなく、そのままボトルに充填してもよい。
【実施例】
【0024】
以下、本発明の実施例について説明する。
ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【0025】
参考例１ 素錠の作製
バルデナフィル塩酸塩３水和物７１．１１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製ＵＦ７０２）３４０．２９６ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＣＬ－Ｆ）２６．５５０ｇを混合した。続いて結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製セオラスＵＦ７０２）８５．０７４ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー１０１）２．６５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムＳ）５．３１０ｇを添加し混合した。混合物をロータリー打錠機（畑鉄工所製ＨＴ－ＡＰ１８ＳＳ－ＩＩ型）で打錠した。当該打錠工程では、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠１７７ｍｇ、硬度約１００Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し素錠を得た。
バルデナフィル塩酸塩３水和物７１．１１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製ＵＦ７０２）３４０．２９６ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＣＬ－Ｆ）２６．５５０ｇを混合した。続いて結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製セオラスＵＦ７０２）８５．０７４ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー１０１）２．６５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムＳ）５．３１０ｇを添加し混合した。混合物をロータリー打錠機（畑鉄工所製ＨＴ－ＡＰ１８ＳＳ－ＩＩ型）で打錠した。当該打錠工程では、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠１７７ｍｇ、硬度約１００Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し素錠を得た。
【0026】
実施例１
参考例１で調製した素錠に、コーティング装置（フロイント産業社製、ハイコーターＨＣ－ＬＡＢＯ）において、ヒプロメロース（信越化学工業社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度３５℃（相対湿度約２５％）、排気温度２８～３０℃で素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
参考例１で調製した素錠に、コーティング装置（フロイント産業社製、ハイコーターＨＣ－ＬＡＢＯ）において、ヒプロメロース（信越化学工業社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度３５℃（相対湿度約２５％）、排気温度２８～３０℃で素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
【0027】
実施例２
参考例１で調製した素錠に、コーティング装置で、ヒプロメロース（信越化学社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度３０℃（相対湿度約３３％）、排気温度２５～２８℃で噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
参考例１で調製した素錠に、コーティング装置で、ヒプロメロース（信越化学社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度３０℃（相対湿度約３３％）、排気温度２５～２８℃で噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
【0028】
比較例１
実参考例１で調製した素錠に、コーティング装置で、ヒプロメロース（信越化学社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度６０℃（相対湿度約８％）、排気温度４５～５０℃で噴霧し、１錠１８４ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
実参考例１で調製した素錠に、コーティング装置で、ヒプロメロース（信越化学社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度６０℃（相対湿度約８％）、排気温度４５～５０℃で噴霧し、１錠１８４ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【0029】
実施例３
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４０２．８ｇ、部分α化デンプン（旭化成ケミカルズ社製ＰＣ－１０）７０．８ｇを混合した。続いて結晶セルロース１００．７ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃（相対湿度約２５％）、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４０２．８ｇ、部分α化デンプン（旭化成ケミカルズ社製ＰＣ－１０）７０．８ｇを混合した。続いて結晶セルロース１００．７ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃（相対湿度約２５％）、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
【0030】
実施例４
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４３６．７３６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ２１）５６．６４ｇを混合した。続いて結晶セルロース１０９．１８４ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃（相対湿度約２５%）、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４３６．７３６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ２１）５６．６４ｇを混合した。続いて結晶セルロース１０９．１８４ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃（相対湿度約２５%）、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
【0031】
実施例５
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４３６．７３６ｇ、クロスポビドン２１．２４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３５．４ｇを混合した。続いて結晶セルロース１０９．１８４ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃(相対湿度約２５％)、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４３６．７３６ｇ、クロスポビドン２１．２４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３５．４ｇを混合した。続いて結晶セルロース１０９．１８４ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃(相対湿度約２５％)、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
【0032】
［サンプルの評価］
（１）錠剤硬度の測定
錠剤５錠をサンプリングして硬度を測定し各測定値の平均値を算出した。硬度の測定には錠剤硬度計（岡田精機製ＰＣ－３０型）を使用した。
（２）崩壊試験
錠剤６錠をサンプリングして崩壊試験を実施し（崩壊時間を測定し）各測定値の平均値を算出した。崩壊試験は日局崩壊試験法に準じて実施し、崩壊試験では崩壊試験器（富山産業製ＮＴＲ－６３００Ａ型）を使用した。
（３）水分値
錠剤をすり潰して粉末とし、粉末５ｇにつき水分量を測定した。水分値の測定では株式会社ケツト科学研究所製ＦＤ－６６０を使用し、測定条件は７０℃、１５分間加熱するように設定した。
（４）Ｘ線粉末ディフラクトグラムの測定
錠剤５錠をすり潰し、篩過してＸ線粉末ディフラクトグラムを測定した。Ｘ線粉末ディフラクトグラムの測定ではＢｒｕｋｅｒ製Ｄ８ＡＤＶＡＮＣＥを使用した。
（１）錠剤硬度の測定
錠剤５錠をサンプリングして硬度を測定し各測定値の平均値を算出した。硬度の測定には錠剤硬度計（岡田精機製ＰＣ－３０型）を使用した。
（２）崩壊試験
錠剤６錠をサンプリングして崩壊試験を実施し（崩壊時間を測定し）各測定値の平均値を算出した。崩壊試験は日局崩壊試験法に準じて実施し、崩壊試験では崩壊試験器（富山産業製ＮＴＲ－６３００Ａ型）を使用した。
（３）水分値
錠剤をすり潰して粉末とし、粉末５ｇにつき水分量を測定した。水分値の測定では株式会社ケツト科学研究所製ＦＤ－６６０を使用し、測定条件は７０℃、１５分間加熱するように設定した。
（４）Ｘ線粉末ディフラクトグラムの測定
錠剤５錠をすり潰し、篩過してＸ線粉末ディフラクトグラムを測定した。Ｘ線粉末ディフラクトグラムの測定ではＢｒｕｋｅｒ製Ｄ８ＡＤＶＡＮＣＥを使用した。
【0033】
参考例１、実施例１～５および比較例１の評価結果を表１および２に示す。
【0034】
【表1】
【0035】
【表2】
【0036】
図７に示すように、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおいて、バルデナフィル塩酸塩無水物は２θ＝９．４にピークを示すが、バルデナフィル塩酸塩３水和物は同様の位置にピークを示さない。図１～５に示すように実施例１～５の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムでは２θ＝９．４にピークを示さないことからバルデナフィル塩酸塩無水物を含んでいない。図６に示すように、対照的に比較例１では２θ＝９．４にピークを示すことからバルデナフィル塩酸塩無水物を含んでいる。以上のことから給気温度６０℃で素錠のフィルムコーティングを実施すると原薬の脱水が進行するが、より低い給気温度でフィルムコーティングを実施することで原薬の脱水を抑制できる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】