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特許7336469β－グルクロニダーゼを選択的に阻害し、薬物治療誘発性下痢に関連する副作用を緩和する化合物、組成物、及び方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-23

(45)【発行日】2023-08-31

(54)【発明の名称】β－グルクロニダーゼを選択的に阻害し、薬物治療誘発性下痢に関連する副作用を緩和する化合物、組成物、及び方法

(51)【国際特許分類】

C07D 215/227 20060101AFI20230824BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20230824BHJP

C07H 15/26 20060101ALI20230824BHJP

A61K 31/4704 20060101ALI20230824BHJP

A61K 31/4709 20060101ALI20230824BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20230824BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20230824BHJP

A61K 31/706 20060101ALI20230824BHJP

A61P 1/12 20060101ALI20230824BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230824BHJP

【ＦＩ】

C07D215/227 CSP

C07D401/12

C07H15/26

A61K31/4704

A61K31/4709

A61K31/496

A61K31/5377

A61K31/706

A61P1/12

A61P43/00 111

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2020568659

(86)(22)【出願日】2018-09-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-07-08

(86)【国際出願番号】 US2018049891

(87)【国際公開番号】W WO2019051185

(87)【国際公開日】2019-03-14

【審査請求日】2021-06-25

(31)【優先権主張番号】62/555,847

(32)【優先日】2017-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】520330272

【氏名又は名称】シムベリックス，インコーポレーティッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】タバレス，フランシスエックス．

(72)【発明者】

【氏名】ウォレス，ブレットディー．

(72)【発明者】

【氏名】ペッターソン，ウォード

【審査官】神谷昌克

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１１／０７２１２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Chemistry & Biology，2015年，Vol.22, No.9，pp.1238-1249

【文献】Current Chemical Genomics，2011年，Vol.5，pp.13-20

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

[3-[[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル]メチルアセテート;
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
tert-ブチル-3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-尿素;
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート;
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート;
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)チオ尿素;
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)尿素;
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;及び
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

下記の構造：

【化1】

を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

請求項1又は2に記載の1種以上の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項4】

1種以上の薬物の副作用を弱めるための、請求項1又は2に記載の1種以上の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬。

【請求項5】

1種以上の化合物がβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する、請求項4に記載の医薬。

【請求項6】

1種以上の化合物を含む医薬が、1種以上の治療用化合物又は生成物と共投与され得る、請求項4又は5に記載の医薬。

【請求項7】

1種以上の薬物の副作用を弱めるための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。

【請求項8】

β-グルクロニダーゼを選択的に阻害する、請求項7に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アメリカ国立衛生研究所、全米癌研究所(National Institute of Health、National Cancer Institute)から授与された助成金番号1R43CA180270の政府支援を用いて作製された。政府は本発明に対するある特定の権利を有する。

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は、全内容が本明細書によって参照により本明細書に組み込まれる、2017年9月8日に出願した米国仮出願第62/555,847号の優先権を主張する。

【0003】

本開示は、β-グルクロニダーゼ活性を阻害する化合物及び組成物、並びに選択的β-グルクロニダーゼ阻害剤の投与により、1種以上の薬物の副作用を弱め、薬物の効力を改善する方法について記載している。

【背景技術】

【0004】

下痢は薬物治療に関連する一般的な有害作用である。何百種類もの薬物が下痢又は胃腸障害の原因に関与しているが、これらには、抗生剤、下剤、マグネシウムを含有する制酸剤、ラクトース含有製品又はソルビトール含有製品、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、コルヒチン、抗悪性腫瘍薬、抗不整脈剤及びコリン作動性薬剤が含まれる。これらすべての薬物の投与には、効果的療法と、患者の不快感及び/又は激しい胃腸障害との間のデリケートなバランスが関係している。薬物誘発性下痢は、何の前触れもなく生じ、数時間で悪くなり、重症となる可能性がある。軽度から中程度の下痢でさえも、併存する嘔吐、脱水、又は好中球減少と合併した場合、命にかかわる可能性がある。2000年代初期には、イリノテカン(IRI)及び5-フルオロウラシル/ロイコボリン(5-FU/LV)を含有する化学療法レジメンが、進行した直腸結腸がんを有する患者に対する処置に革命を起こしたが、これらの治療有用性は、最大88%までの患者に生じた下痢により損なわれた。IRIプラス高用量の5-FU/LVの治験では、主に消化管毒性により、2.2%～4.8%の早期死亡率が報告された。

【0005】

薬物誘発性下痢(DID)は、複数のレベルで負担となり、患者に対して心理社会的影響がある可能性があり、患者は困惑、孤立及び困難を感じ得る。患者は、社会的接触を回避し、それが悪くなるまで医学の助けを借りようとし得ない。複数の実験は、DIDが治験及び実社会環境において過少申告されていることを示唆している。乳がん患者の最近の調査では、懸念される化学療法の毒性として、下痢は悪心/嘔吐に次いで2番目であった。化学療法の停止から生じる確実な死亡か、又は化学療法の継続から生じる慢性下痢か、の選択が求められた場合、調査した42%が死亡を選択した。耐えることができない患者の場合、がん専門医の最後の、頻繁に使用される頼りの策は、そのために患者が亡くなってしまう前に化学療法を軽減又は停止することである。さらに、DIDは、多くの場合、処置結果を損なう可能性のある薬物治療の用量制限副作用となり得る。

【0006】

DIDの潜在的機序の1つは、ヒドロラーゼと分類されるβ-グルクロニダーゼ(bGUS)酵素を発現する腸内細菌により引き起こされる。「グルクロン酸抱合」とは、薬物代謝に関与している一般的代謝プロセスであり、これにより、グルクロニドが抱合分子として作用し、グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)酵素の触媒作用を介して基質に結合する。ヒトの身体は、グルクロン酸抱合を使用して、より水溶性の様々な物質を作り、これにより、尿及び/又は排泄物を介した身体からの容易な排除が可能となる。β-グルクロニダーゼ酵素はグルクロニド抱合体の切断に関与している。しかし、グルクロニダーゼに対する基質である薬物又はこれらの代謝産物は、グルクロニダーゼ加水分解によりこれらのそれぞれの特性が変化し得る。例えば、薬物、薬剤、化合物又はその代謝産物が代謝されてグルクロニドとなった場合、グルクロニドの加水分解は薬物、薬剤、化合物又はその代謝産物を再活性化することができる。多くの場合、この再活性化は、これらに限定されないが、下痢をもたらす胃腸障害を含めた有害反応を引き起こす可能性がある。

【0007】

例えば、IRI(CPT-11とも呼ばれる)は、カルボキシルエステラーゼによって全身で代謝されて、強力トポイソメラーゼ-1阻害剤である活性部分SN-38となるi.v.注入プロドラッグである。SN-38は急速に分裂するがん細胞、並びに腸細胞及び好中球に対して細胞傷害性がある。SN-38は、肝臓UGT酵素で代謝されて不活性なグルクロニド代謝産物SN-38Gとなり、次いでこれは、胆汁分泌物と共に小腸へと排泄される。SN-38Gが下部胃腸管に運ばれると、β-グルクロニダーゼ(bGUS)酵素を発現する腸内細菌は、SN-38Gを開裂して、SN-38に戻し、これが、腸内腔内で有毒レベルにまで蓄積する。腸細菌による腸内腔のSN-38の局所的再活性化は、遅延した下痢をもたらす上流誘発性事象と考えられる。

【0008】

再活性化を減少させるために、化学療法処置以前に広域型抗生剤を使用して消化管から腸内細菌を排除するが、この手法にはいくつかの弱点がある。第1に、腸内細菌(すなわち、正常フローラ)は、炭水化物代謝、ビタミン産生並びに胆汁酸、ステロール及び生体異物のプロセシングに主要な役割を果たしている。よって、腸内細菌の部分的又は完全な除去は、すでにがん及び化学療法の問題を抱えている対象には理想的ではない。第2に、健康な対象でさえも、その腸内共生細菌の排除は、腸管出血性大腸菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)及びクロストリジウムディフィシル(Clostridium difficile)を含む病原菌による感染症の危険性を有意に増加させる。第3に、細菌の抗生剤耐性は、ヒトの健康危機であり、抗生剤の不必要な使用はこの危機に大きく寄与してしまう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

よって、薬物、例えば、DIDから副作用を弱め、また選択的β-グルクロニダーゼ阻害剤の投与を介して、DIDを引き起こす効力薬物を改善する必要性が依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一実施形態は、式(IA)の化合物:

【化1】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]、
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0011】

本発明の一実施形態は、式(IAG)の化合物:

【化2】

【化3】

【0012】

本発明の一実施形態は、式(IB)の化合物:

【化4】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁は、C₁、C₃、C₄、C₅、又はC₆アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]、
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0013】

本発明の一実施形態は、式(IBG)の化合物:

【化5】

【化6】

【0014】

本発明の一実施形態は、式(IC)の化合物:

【化7】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0015】

本発明の一実施形態は、式(ICG)の化合物:

【化8】

【化9】

【0016】

本発明の一実施形態は、式(ID)の化合物:

【化10】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり
R_cはアリールであり
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはOであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0017】

本発明の一実施形態は、式(IDG)の化合物:

【化11】

【化12】

【0018】

本発明の一実施形態は、式(IE)の化合物:

【化13】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0019】

本発明の一実施形態は、式(IEG)の化合物:

【化14】

【化15】

【0020】

本発明の一実施形態は、式(II)の化合物:

【化16】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
X、Y又はZのそれぞれは個々にC又はNであり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0021】

本発明の一実施形態は、式(IIG)の化合物:

【化17】

【化18】

【0022】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1Aが置換C_1～6アルキル又はC_1～6アルキルアミノアルキルから選択されるものを含む。本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、C_1～6アルキルが
a.置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)、又は
b.OC(O)R_x(式中、R_xはC_1～6アルキルである)
で置換されているものを含む。

【0023】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₂が(L₁)_nR_aであり、L₁がC₂アルキレンであり、nが1であり、R_aがOR_bであり、R_bが水素であるものを含む。

【0024】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₂が(L₁)_nR_aであり、nが0であり、R_aが置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であるものを含む。

【0025】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1Aが置換C_1～6アルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、L₁がC₂アルキレンであり、nが1であり、R_aがOR_bであり、R_bが水素であり、XがSであるものを含む。本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、C_1～6アルキルが、
a.置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)、又は
b.OC(O)R_x(式中、R_xはC_1～6アルキルである)
で置換されているものを含む。

【0026】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1AがC_1～6アルキルアミノアルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、L₁がC₂アルキレンであり、nが1であり、R_aがOR_bであり、R_bが水素であるものを含む。

【0027】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1AがC_1～6アルキルアミノアルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、nが0であり、R_aが置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であるものを含む。

【0028】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₁がC_1～6アルキルアミノアルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、nが0であり、R_aが、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、XがOであるものを含む。

【0029】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₂がC(O)R_dであり、R_dがC_1～6アルキル又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であるものを含む。

【0030】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1A、R_1B、及びR_1Cのそれぞれが、独立して、水素又はC_1～6アルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、L₁がC₂アルキレンであり、nが1であり、R_aがOR_bであり、R_bが水素であり、R₃が、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、R₄が、置換若しくは非置換の6員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であるものを含む。本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1Aが水素であり、R_1B及びR_1Cのそれぞれがメチルであり、R₃が水素、C_1～6アルキル、又はC_3～10シクロアルキルであり、R₄が置換若しくは非置換のフェニル又はピリジルであるものを含む。

【0031】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₃がC_1～6アルキル又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であるものを含む。

【0032】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₃がC_1～6アルキル又はC_3～10シクロアルキルであるものを含む。

【0033】

本発明の一実施形態は、
[3-[[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル]メチルアセテート;
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
tert-ブチル-3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-尿素;
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート;
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート;
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)チオ尿素;
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)尿素;
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;及び
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。

【0034】

本発明の一実施形態は、

【化19】

からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。

【0035】

本発明の一実施形態は、
3-(2-ブロモフェニル)-1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-フェニルフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-ピリジル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-ヨードフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-3-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(m-トリル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-イソプロピルフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-メチル-2-(2-トリメチルシリルエチニル)フェニル]尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-3-(2-エチニル-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-3-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(o-トリル)尿素;及び
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。

【0036】

本発明の一実施形態は、化合物又は本発明の化合物及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む。

【0037】

本発明の一実施形態は、それを必要とする対象に、1種以上の本発明の化合物の有効量を投与することにより、1種以上の薬物の副作用を弱める方法を含む。実施形態の一態様では、1種以上の化合物はβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する。実施形態の一態様では、1種以上の化合物は、1種以上の治療用化合物又は生成物と共投与することができる。

【0038】

本発明の一実施形態は、薬に使用するための本発明の化合物を含む。実施形態の一態様では、1種以上の化合物はβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する。実施形態の一態様では、1種以上の化合物は、1種以上の治療用化合物又は生成物と共投与することができる。

【0039】

本発明の一実施形態は、1種以上の薬物の副作用を弱めるための医薬の製造のための本発明の化合物を含む。実施形態の一態様では、1種以上の化合物はβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する。実施形態の一態様では、1種以上の化合物は、1種以上の治療用化合物又は生成物と共投与することができる。

【0040】

本発明の一実施形態は、1種以上の薬物の副作用を弱めるための本発明の化合物の使用を含む。実施形態の一態様では、1種以上の化合物はβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する。実施形態の一態様では、1種以上の化合物は、1種以上の治療用化合物又は生成物と共投与することができる。

【0041】

1つ以上の態様及び実施形態は、異なる実施形態に組み込まれてもよいが、ただし、それらは具体的に記載されているわけではない。すなわち、すべての態様及び実施形態は、任意の方法で又は組合せで組み合わせることができる。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】Inh1及びInh1グルクロニド(Inh1-G)の構造を表している。

【図2】Inh1及びInh1-GのIC₅₀を要約する棒グラフを表している。

【図3】精製された大腸菌GUS(上側)及び生きた大腸菌細胞(下側)に対するInh1-GのIC₅₀作用強度曲線を表している。精製された酵素又は生細胞内のいずれかを用いて、9つの濃度で、>100倍濃度範囲にわたり、3種の予備インキュベーション時間(1分間、2及び4時間)でInh1-Gを試験した。

【図4】遊離GAのDグルカレート(glucurate)へのUDH媒介性変換及び同時に起こるNAD+のNADHへの還元を使用した(これらは測光法でモニターできる)、薬物-グルクロニドのGUS媒介性触媒作用により形成される遊離GAを検出するためのGUS-UDH反応を表している。

【図5】Inh1-G、Inh1(陰性対照)、及びケノデオキシコレート-グルクロニド(陽性対照)を大腸菌GUS中で約30分間インキュベートし、これに続いてNAD+及びUDHを加えたことを表している。反応ウェル内でのGUS反応による遊離GAの産生によるNADHの形成は、陽性対照に対してのみ検出された。GUSとのInh1-Gのインキュベーション後、遊離GAは検出されなかった。

【発明を実施するための形態】

【0043】

定義
本明細書に開示された化合物について言及する場合、以下の用語は、別途示されていない限り、以下の意味を有する。以下の定義は、明確にすることを意図し、定義された用語を限定することを意図しない。本明細書で使用されている特定の用語が具体的に定義されていない場合、このような用語は不正確であると考えられるべきではない。むしろ、用語はこれらの一般に認められた意味の範囲内で使用される。

【0044】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、Rがアルキルである-OR基を指す。例示的アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。

【0045】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1～20個の炭素原子、好ましくは1～8個の炭素原子、好ましくは1～6個の炭素原子を有する、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。炭化水素鎖は直鎖又は分枝のいずれかであってよい。例示的アルキル基として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、及びtert-ブチルが挙げられる。同様に、「アルケニル」基は、鎖内に1つ以上の二重結合が存在するアルキル基を指す。「アルキニル」基は、鎖内に1つ以上の三重結合が存在するアルキル基を指す。

【0046】

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」は、少なくとも1個の水素原子がアミンで置換されている、1～20個の炭素原子、好ましくは1～8個の炭素原子、好ましくは1～6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。同様に、「アルキルアミノアルキル」は、ジアルキル「アルキルアミノ」、又は1つより多くのアルキル鎖を有するアルキルアミノ基を指す。

【0047】

本明細書で使用される場合「アリール」は、5～10個の環原子を含有する芳香族環系を指す。例示的アリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられる。

【0048】

本明細書で使用される場合「β-グルクロニダーゼ」は、β-グルクロニドを加水分解することが可能な細菌又は哺乳動物酵素を指す。本明細書で使用される場合、「グルクロニド」は、グルクロン酸を別の物質に連結することにより生成される物質を指す。グルクロニドの例証的な例は、新生物薬剤由来のもの、例えば、カンプトテシン抗悪性腫瘍薬由来の7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシングルクロニドである。

【0049】

本明細書で使用される場合「共投与」とは、以下に定義されているようなグルクロニダーゼ基質薬剤(複数可)又は化合物の投与前、投与と同時、又は投与後を指す。

【0050】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、3～6個の環原子を含有する不飽和の又は部分的に飽和した炭化水素環を指す。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、並びにその部分的に飽和したバージョン、例えば、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。

【0051】

本明細書で使用される場合、「用量制限」とは、薬物若しくはグルクロニダーゼ基質薬剤又は化合物の投与による副作用のため、それを必要とする対象が治療有効量を受けることができないことを指す。

【0052】

本明細書で使用される場合、「有効量」とは、処置を必要とする患者に投与された場合、治療効果を達成するのに十分な量を指す。

【0053】

本明細書で使用される場合「ハロゲン」又は「ハロ」は、ハロゲンを指す。一部の実施形態では、ハロゲンは好ましくはBr、Cl、又はFである。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されている、例えば、これらに限定されないが、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているパーハロ基を含めた、1～20個の炭素原子、好ましくは1～8個の炭素原子、好ましくは1～6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。ハロアルキル鎖は、直鎖又は分枝のいずれかであり得る。例示的アルキル基として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。同様に、「ハロアルケニル」基は、鎖内に1つ以上の二重結合が存在するハロアルキル基を指す。「ハロアルキニル」基は、鎖内に1つ以上の三重結合が存在するハロアルキル基を指す。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキルチオ」は、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置換されている、例えば、これらに限定されないが、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているパーハロ基を含み、第2の水素原子が硫黄で置換されている、1～20個の炭素原子、好ましくは1～8個の炭素原子、好ましくは1～6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。ハロアルキルチオ鎖は直鎖又は分枝のいずれかであり得る。

【0056】

本明細書で使用される場合「グルクロニダーゼ基質薬剤(複数可)」又は「化合物」は、グルクロニダーゼに対する基質であり得る任意の薬物、薬剤、化合物、又はその代謝産物を指す。ある場合には、それ自体基質ではないが、代謝されて基質になる薬物、化合物又は薬剤が、本明細書で使用されている上記用語に包含される。グルクロニドとも呼ばれる、グルクロン酸抱合された任意の薬物、化合物、薬剤又はその代謝産物もグルクロニダーゼに対する基質であり得、またグルクロニダーゼ基質薬剤(複数可)又は化合物(複数可)として本明細書に記載されている。多くの薬物、薬剤又は化合物は、これらの代謝のいくつかのポイントにおいてグルクロン酸抱合を受ける。代わりに、薬物、薬剤、又は化合物はグルクロニドプロドラッグであってもよい。これらのグルクロニドは親薬物、薬剤又は化合物とは異なる特性を有し得る。

【0057】

本明細書で使用される場合、「1個以上のヘテロ原子を場合により有する」とは、窒素、酸素、又は硫黄原子での環炭素原子の置換を指す。同様に、「1以上の不飽和度を場合により有する」とは、環原子内の任意の置換により、環の原子間の結合の数が異なることを指し、その結果、結合に対して利用可能な原子価電子の数が変化する。

【0058】

本明細書で使用される場合「薬学的に許容される塩」とは、その生物学的特性を保持し、殺有害生物的、獣医学的、又は薬学的使用に対して有毒性がない、又はさもなければ不適切ではない、本明細書で開示されている化合物の任意の塩を指す。このような塩は、当技術分野で公知の様々な有機及び無機対イオンから誘導することができる。このような塩として、(1)有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-二スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボキシル酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。

【0059】

塩として、単なる例示ではあるが、無毒性有機酸又は無機酸の塩、例えば、ハロゲン化物、例えば、塩化物及び臭化物、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイヒ酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩、1,2-エタン-ジスルホネート、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ベンゼンスルホネート(ベシル酸塩)、4-クロロベンゼンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、4-トルエンスルホネート、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボキシレート、グルコヘプトン酸塩、3-フェニルプロピオネート、トリメチル酢酸塩、酢酸tert-ブチル、硫酸ラウリル、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸エステル、ムコン酸塩などがさらに挙げられる。

【0060】

本明細書で使用される場合、「選択的に阻害する」などの用語は、β-グルクロニダーゼ阻害剤が細菌又は哺乳動物のβ-グルクロニダーゼ活性のいずれかを減少させることを意味する。

【0061】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は本明細書で交換可能なように使用される。「対象(複数可)」という用語は、霊長類、例えば、サル、例えば、カニクイザル、チンパンジー、及びヒト又は非霊長類動物を指す。一実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は伴侶動物、例えば、イヌ又はネコである。さらなる実施形態では、対象は農業に重要な動物、例えば、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、魚、ブタ、又は飼い慣らした家禽(例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、又はガチョウ)である。

【0062】

本明細書で使用される場合「置換されている」とは、さもなければ置換基上に存在していたことになる、水素原子の置換を指す。環系を論じる場合、任意選択の置換は通常、普段存在する水素を置き換えている1、2、又は3つの置換基による置換である。しかし、直鎖及び分枝の部分について言及している場合、置換の数はより多くてもよく、水素が普通存在する場所ではどこでも生じ得る。置換は同じでも異なってもよい。例示的置換として、ニトロ、-NR^'R^''、シアノ、-NR^'COR^'''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシリルアルキニル(すなわち、-C≡C-Si-アルキル)、C(O)、SO₂R^'''、NR^'SO₂R^'''、SO₂NR^'R^''、CONR^'R^''、CONHC₆H₅、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、メルカプト(すなわち、-SH)、チオアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが挙げられ、この場合、R'及びR''は同じ若しくは異なり、それぞれが水素若しくはアルキルを表すか、又はR'及びR''がそれぞれ窒素原子に結合している場合、これらは4～6個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、R^'''はアルキル又はハロアルキルである。

【0063】

ある特定の場合、示されている置換基は光学異性及び/又は立体異性に寄与することができる。同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間中のこれらの原子配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間中のこれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn及びPrelogの法則に従い(R)又は(S)と指定される(Cahnら、1966年、Angew. Chem. 78巻:413～447頁、Angew. Chem.、Int. Ed. Engl. 5巻:385～414頁(errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 511); Prelog及びHelmchen、1982年、Angew. Chem. 94巻:614～631頁、Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21巻:567～583頁;Mata and Lobo、1993年、Tetrahedron: Asymmetry 4巻:657～668頁)又は分子が偏光平面を回転する方式で特徴付けることもでき、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ(+)-又は(-)-異性体として)と指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0064】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、1つ以上の不斉中心を保有することができる。したがって、このような化合物は、個々の(R)-エナンチオマー若しくは(S)-エナンチオマーとして、又はその混合物として生成することができる。別途示されていない限り、例えば、式の任意の位置での立体配置の指定により、明細書及び特許請求の範囲の特定の化合物についての記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、そのラセミ又は他の混合物との両方を含むことを意図する。立体異性体の立体化学及び分離を決定する方法は当技術分野で周知である。特定の実施形態では、本明細書に提供されている化合物の立体異性体は、塩基での処理の際に示されている。

【0065】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は「立体化学的に純粋」である。立体化学的に純粋な化合物は、当業者により「純粋」であると認識されるレベルの立体化学的純度を有する。当然、この純度レベルは100%未満であってよい。ある特定の実施形態では、「立体化学的に純粋」とは、交互の異性体を実質的に含まない、すなわち異性体の少なくとも約85%又はそれより多くが除かれている化合物を意味する。特定の実施形態では、化合物は、他の異性体の少なくとも約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%又は約99.9%が除かれている。

【0066】

本発明は、同じ原子番号ではあるが、普通自然界に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で1個以上の原子が置き換えられている、すべての薬学的に許容される、同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に包含するのに適切な同位体の例として、水素の同位体、例えば、²H及び³H、炭素の同位体、例えば、¹¹C、¹³C及び¹⁴C、塩素の同位体、例えば、³⁶Cl、フッ素の同位体、例えば、¹⁸F、ヨウ素の同位体、例えば、¹²³I及び¹²⁵I、窒素の同位体、例えば、¹³N及び¹⁵N、酸素の同位体、例えば、¹⁵O、¹⁷O及び¹⁸O、リンの同位体、例えば、³²P、並びに硫黄の同位体、例えば、³⁵Sが挙げられる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものなどは、薬物又は基質組織分布実験において有用となり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち³H、及び炭素-14、すなわち¹⁴Cは、これらの組込みの容易さ及び素早い検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。より重い同位体、例えば、重水素、すなわち²Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の減少からもたらされるある特定の治療的利点をもたらすことができ、したがって、一部の状況では好ましいこともある。ポジトロン発光同位体、例えば、¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及び¹³Nによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法(PET)実験において有用となり得る。本発明の同位体標識された化合物は一般的に、これまで利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術により、又は添付の実施例及び調製物に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。

【0067】

β-グルクロニダーゼ活性を阻害する化合物
本開示は、β-グルクロニダーゼ活性を阻害する化合物及び方法を提供する。本明細書に記載されている化合物の投与を含む、1種以上の薬物の副作用を弱める方法もまた本明細書に記載されている。

【0068】

β-グルクロニダーゼ(グルクロニダーゼ基質薬剤)に対する基質である薬物、薬剤、化合物又はその代謝産物は、グルクロニダーゼ加水分解によりそれらのそれぞれの特性が変化し得る。例えば、薬物、薬剤、化合物又はその代謝産物がグルクロニドへと代謝された場合、グルクロニドの加水分解は薬物、薬剤、化合物又はその代謝産物を再活性化させることができる。多くの場合、この再活性化は、これらに限定されないが、下痢をもたらす胃腸障害を含む有害反応を引き起こす可能性がある。

【0069】

例えば、カンプトテシン由来の抗悪性腫瘍薬は、脳、結腸及び肺の固形悪性腫瘍、並びに不応性形態の白血病及びリンパ腫を処置するのに有用である。イリノテカンは、抗腫瘍性活性を有するためには、その活性形態、SN-38(7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン)に変換されなければならないプロドラッグである。その排出の間、SN-38は薬物代謝するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼにより、グルクロン酸抱合されてSN-38グルクロニド(SN-380)となる。したがって、対象に投与される薬物量が増加するにつれて、β-グルクロニダーゼに対する基質としてより多量の代謝産物量が利用可能となる。結果として生じる再活性化された代謝産物は、重篤な副作用、特に胃腸障害を引き起こすことにより対象の健全な生活に悪影響を及ぼすばかりでなく、対象に投与できるグルクロニダーゼ基質薬剤の量を制限することにより処置結果を悪くする。

【0070】

一般的に使用されているグルクロニダーゼ基質薬剤の別の例は非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)である。胃腸損傷(GI)は主要な有害NSAIDの1つである。この医原性疾患は潰瘍及び粘膜の出血、炎症、並びに穿孔までもが現れる(Allisonら、New Engl. J. Med、327巻:749～754頁(1992年);Bjarnasonら、Gastroenterology、104巻:1832～1847頁(1993年);Wolfeら、New Engl. J. Med.、340巻:1888～1899頁(1999年))。カルボン酸含有NSAIDの一部はin vivoでグルクロン酸と抱合し、アシルグルクロニドを形成する。これに拘束されることを望むことなく、β-グルクロニダーゼ活性の阻害によるカルボン酸NSAID/グルクロン酸脱抱合の阻害は、腸管粘膜がNSAIDに曝露されることを減少させ、よって、NSAID毒性を減少させる結果になると考えられている。

【0071】

よって、任意の特定の理論に拘束されることを意図せずに、本明細書に提供されている化合物は、β-グルクロニダーゼとその基質との間の相互作用を阻害すると考えられる。本開示により想定される化合物として、これらに限定されないが、本明細書に提供されている例示的な化合物及びその塩が挙げられる。

【0072】

化合物
本発明の一実施形態は、式(IA)の化合物:

【化20】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0073】

本発明の一実施形態は、式(IAG)の化合物:

【化21】

【化22】

【0074】

本発明の一実施形態は、式(IB)の化合物:

【化23】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁は、C₁、C₃、C₄、C₅、又はC₆アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0075】

本発明の一実施形態は、式(IBG)の化合物:

【化24】

【化25】

【0076】

本発明の一実施形態は、式(IC)の化合物:

【化26】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0077】

本発明の一実施形態は、式(ICG)の化合物:

【化27】

【化28】

【0078】

本発明の一実施形態は、式(ID)の化合物:

【化29】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはOであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0079】

本発明の一実施形態は、式(IDG)の化合物:

【化30】

【化31】

であり、
R_cはアリールであり
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはOであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0080】

本発明の一実施形態は、式(IE)の化合物:

【化32】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0081】

本発明の一実施形態は、式(IEG)の化合物:

【化33】

【化34】

【0082】

本発明の一実施形態は、式(II)の化合物:

【化35】

[式中、
R_1A、R_1B、R_1Cのそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
X、Y又はZのそれぞれは個々にC又はNであり、
R₂は(L₁)_nR_aであり、L₁はC_1～6アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R_aは、OR_b、C_1～6アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R_bは水素、C(O)NHR_c、又はC(O)R_dであり、
R_cはアリールであり、
R_dは、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R₃は、水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキル、置換若しくは非置換のC_1～6アルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC_1～6ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC_1～6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC_2～6アルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC_2～6アルキニル、置換若しくは非置換のC_2～6ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R₄は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩である。

【0083】

本発明の一実施形態は、式(IIG)の化合物:

【化36】

【化37】

【0084】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1Aが、置換C_1～6アルキル又はC_1～6アルキルアミノアルキルから選択されるものを含む。本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、C_1～6アルキルが、(a)置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)、又は(b)OC(O)R_x(式中、R_xはC_1～6アルキルである)で置換されているものを含む。

【0085】

【0086】

【0087】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1Aが置換C_1～6アルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、L₁がC₂アルキレンであり、nが1であり、R_aがOR_bであり、R_bが水素であり、XがSであるものを含む。本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、C_1～6アルキルが、(a)置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)、又は(b)OC(O)R_x(式中、R_xはC_1～6アルキルである)で置換されているものを含む。

【0088】

【0089】

【0090】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₁がC_1～6アルキルアミノアルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、nが0であり、R_aが置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、XがOであるものを含む。

【0091】

【0092】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1A、R_1B、及びR_1Cのそれぞれが、独立して、水素又はC_1～6アルキルであり、R₂が(L₁)_nR_aであり、L₁がC₂アルキレンであり、nが1であり、R_aがOR_bであり、R_bが水素であり、R₃が水素、置換若しくは非置換のC_1～6アルキル、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、R₄が置換若しくは非置換の6員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であるものを含む。本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R_1Aが水素であり、R_1B及びR_1Cのそれぞれがメチルであり、R₃が水素、C_1～6アルキル、又はC_3～10シクロアルキルであり、R₄が置換若しくは非置換のフェニル又はピリジルであるものを含む。

【0093】

【0094】

本発明の1つ以上の実施形態の1つの態様は、R₃がC_1～6アルキル又はC_3～10シクロアルキルであるものを含む。

【0095】

【0096】

本発明の一実施形態は、

【化38】

からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。

【0097】

【0098】

β-グルクロニダーゼ活性を阻害する組成物
本開示に記載されている一実施形態は、β-グルクロニダーゼ活性を阻害する組成物を提供する。一般的に、ヒト及び動物においてβ-グルクロニダーゼ活性を阻害する組成物は、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤及び上記に式(I)として提供される式を有する化合物を含む。

【0099】

一実施形態では、本明細書に記載の1種以上の化合物及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書に記載されている。

【0100】

「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の成分を特定された量で含む生成物、並びに特定された成分の組合せから直接的又は間接的に特定された量で生成される任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合していなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。

【0101】

本開示の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の分野で周知のいずれかの方法により調製することができる。すべての方法は、活性成分を、1つ以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般的に、医薬組成物は均一に調製され、活性成分を、液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と密に結合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形する。医薬組成物において、活性のある目的化合物は、疾患のプロセス又は条件下で、所望の作用を生成するのに十分な量で含まれる。

【0102】

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に対して適切な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁剤、分散性粉末若しくは粒剤、乳剤及び自己乳化剤(米国特許第6,451,339号に記載されている通り)、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための技術に対して公知の任意の方法に従い調製することができる。このような組成物は、薬学的に洗練された及び口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から選択される1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えば、PVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされてなくてもよいし、又は腸内コーティング、若しくは他の公知の技術によりコーティングされて、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、よって、長期間にわたり持続される作用を提供してもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらはまた、米国特許第4,256,108号;第4,166,452号;及び第4,265,874号に記載されている技術でコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。

【0103】

経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。さらに、乳剤は、非水性混和成分、例えば、油と共に調製し、界面活性剤、例えば、モノジグリセリド、PEGエステルなどで安定化させることができる。

【0104】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然由来ホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと、脂肪酸との縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤はまた、1種以上の保存剤、例えばエチル、又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及び1種以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有することができる。

【0105】

油性懸濁剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は鉱油、例えば、流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤、例えば、上に記載されたものなど、及び香味剤を加えて、口当たりの良い経口の調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸の添加により保存することができる。

【0106】

水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末及び粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤はすでに上述されたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在し得る。

【0107】

本開示の医薬組成物はまた、水エマルジョン中の油の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然由来のガム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントガム、天然由来のホスファチド、例えば、ダイズマメ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤はまた甘味剤及び香味剤を含有し得る。

【0108】

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤はまた、緩和剤、保存剤並びに香味剤及び着色剤を含有し得る。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。

【0109】

医薬組成物は、滅菌の注射用水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されたような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用調製物はまた、非有毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、1,3-ブタンジオール中溶液中の注射可能な滅菌溶液又は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、利用することができるのは水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の純粋油は溶媒又は懸濁媒として慣例的に利用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を利用することができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射用調製物としての使用が見出されている。

【0110】

本開示の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが、直腸の温度では液体となり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。このような材料はココアバター及びポリエチレングリコールである。さらに、化合物は、液剤又は軟膏剤の手段により眼への送達を介して投与することができる。またさらには、対象化合物の経皮的送達はイオン電気導入パッチなどの手段により達成することができる。

【0111】

局所的使用に対しては、本開示の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー、液剤又は懸濁剤が利用される。本明細書で使用される場合、局所的塗布はまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことが意図されている。口内の局所投与に適した製剤として、香味づけた基剤（basis）、普通はスクロース及びアカシア又はトラガント内に活性成分を含むロゼンジ剤、活性成分を不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアに含むパステル剤、並びに活性成分を適切な液体担体内に含む口内洗浄剤が挙げられる。

【0112】

非経口投与に適した製剤として、対象とするレシピエントの血液との等張性を製剤に付与し、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。

【0113】

直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として提示することができる。

【0114】

製剤は、単回用量又は多回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルにパッケージされ、使用の直前に、注射のための無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする冷凍乾燥(凍結乾燥された)状態で貯蔵されてもよい。即時調製注射液及び懸濁液は、以前に記述された種類の滅菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書で上記に列挙されたような、活性成分の1日用量又は毎日の分割用量単位、又はその適当な画分を含有するものである。

【0115】

本発明主題は、上に定義されたような少なくとも1種の活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、他の点では、不活性であるか、又は獣医学的技術に許容され、活性成分と適合性のある固体、液体又は気体の材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路で投与することができる。

【0116】

特定の実施形態では、好ましい医薬組成物は、1種以上の本発明の開示化合物及び1種以上の化学療法剤を含む。

【0117】

担体材料と組み合わせて単一剤形を生成する活性成分の量は、処置する宿主及び特定の投与モードに応じて変動することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする徐放性製剤は、適当な及び好都合な量の担体材料と共に配合されるおよそ1～1000mgの活性材料を含有することができ、担体材料の量は全組成物の約5から約95%まで(重量:重量)変動し得る。医薬組成物は、投与のために簡単に測定可能な量が得られるよう調製することができる。例えば、点滴を目的とする水溶液は、適切な量の点滴が約30mL/時間の速度で起こり得るよう、溶液1ミリリットル当たり約3～500μgの活性成分を含有することができる。

【0118】

β-グルクロニダーゼ活性を阻害し、薬物による副作用を弱める方法
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載の1種以上の式(I)の化合物の有効量を対象に投与することを含む、1種以上の薬物の副作用を弱める方法を提供する。本発明の方法における使用のための化合物は、式(I)による化合物、実施形態として上記に提供されたもの、以下の実施例に具体的に例示されたもの、及び本明細書の特定の構造を備えたものを含む。

【0119】

一実施形態では、本明細書に記載の1種以上のいずれかの化合物の有効量を対象に投与することを含む、1種以上の薬物の副作用を弱める方法が本明細書に記載されている。実施形態の一態様では、本明細書に記載の化合物はβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する。本明細書に記載の一態様では、化合物は1種以上の薬物と共投与することができる。

【0120】

本開示の医薬組成物及び方法は、これらに限定されないが、1)アレルギー性疾患、例えば、全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、(2)炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎、(3)膣炎、(4)乾癬及び炎症性の皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹及び掻痒症、(5)血管炎、(6)脊椎関節症、(7)強皮症、(8)喘息及び呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患など、(9)自己免疫疾患、例えば、線維筋痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性RA、スティル病、多関節型若年性RA、少関節型若年性RA、リウマチ性多発筋痛症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、II型糖尿病、糸球体腎炎など、(10)移植片拒絶(同種移植片拒絶反応を含む)、(11)グラフト対宿主疾患(急性と慢性の両方を含む)、(12)所望しない炎症性応答が阻害されるべき他の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群及び痛風、(13)免疫媒介性食物アレルギー、例えば、セリアック(シリアック)病(14)肺線維症及び他の線維性疾患、並びに(15)過敏性腸症候群の処置を含めた、本明細書で記述されているような他の治療的活性のある化合物をさらに含むことができる。

【0121】

別の群の実施形態では、β-グルクロニダーゼ阻害剤化合物で処置することができる副作用を誘発する疾患又は状態として、これらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍を含めた、これらに限定されないが、がんが挙げられる。このようながんのより特定の例として、黒色腫、扁平上皮細胞がん(例えば、上皮扁平上皮細胞がん)、黒色腫、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)を含む肺がん、肺の腺癌及び肺の扁平癌、腹膜のがん、肝細胞がん、胃のがん又は消化器がんを含む胃がん、膵臓がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、KRAS突然変異体固形腫瘍、緩慢性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、甲状腺がん、非ホジキンリンパ腫、基底細胞癌、血液の腫瘍、B細胞非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝癌、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がん、結腸がん、直腸がん、直腸結腸がん、子宮内膜又は子宮の癌、唾液腺癌、腎臓又は腎臓がん、前立腺がん、外陰部のがん、甲状腺がん、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部がんが挙げられる。血液、骨髄、及びリンパ節に影響を与える種類のがんである「血液の悪性腫瘍」又は「血液がん」もまた含まれる。血液の悪性腫瘍は、2つの主要な血液細胞系:骨髄系及びリンパ系の細胞系のいずれかから誘導され得る。骨髄細胞系は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を生成する。リンパ細胞系はB、T、NK及び形質細胞を生成する。リンパ腫、リンパ性白血病、及び骨髄腫はリンパ系統で発生し、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性の疾患は骨髄の起源である。白血病として、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMOL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)が挙げられる。リンパ腫として、ホジキンリンパ腫(4種のすべてのサブタイプ)及び非ホジキンリンパ腫(NHL、すべてのサブタイプ)、心血管疾患、血管新生又は新血管新生がある役割を果たす疾患(新生物疾患、網膜症及び黄斑変性)、感染症(ウイルス感染症、例えば、HIV感染症、及び細菌感染症)及び免疫抑制疾患、例えば、臓器移植状態及び皮膚移植状態、慢性炎症、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ及び免疫媒介性食物アレルギー、例えば、セリアック疾患が挙げられる。

【0122】

本明細書に記載の別の実施形態は、骨、脳、乳房、子宮頸部、結腸、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、前立腺、直腸、胃、喉、子宮などの新生物を含む様々な疾患の処置を改善する方法を含む。

【0123】

本明細書に記載の別の実施形態は、これらに限定されないが、以下を含む他の薬物の効力を改善する方法を含み、これら薬物としてこれらに限定されないが以下の化学療法薬が挙げられる:カンプトテシン、インドリジノ、イリノテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ギマテカン、イリノテカン、カレニテシン、ルルトテカン(lurtorecan)、ルビテカン、シラテカン、トポテカン、NSAID、ソラフェニブ、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標));アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamines)、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホルアミド(triethiylenethiophosphoramide)及びトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含む;アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));ベータ-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトテシン(合成アナログのトポテカン(HYCAMTIN(登録商標)を含む)、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレチン(scopolectin)、及び9-アミノカンプトテシン);ブリオスタチン;ペメトレキセド;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビセレシン合成アナログを含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログ、KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;TLK-286;CDP323、経口アルファ-4インテグリン阻害剤;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルカラシナ;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ranimnustine);腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するよう作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標);クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(トレミフェンクエン酸塩(toremifine citrate)を含む;副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca);抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤;脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路での遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC-アルファ、Ralf及びH-Ras;(vii)リボザイム、例えば、VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤;(viii)ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、及びVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)rIL-2;トポイソメラーゼ1阻害剤、例えば、LURTOTECAN(登録商標);ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech);並びに(x)薬学的に許容される塩、酸及び上記のいずれかの誘導体;これらに限定されないが、サリチル酸塩、p-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸誘導体、カルボン酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、スルホンアニリド、及び選択的COX-2阻害剤を含むNSAID。「NSAIDサリチル酸塩」は、これらに限定されないが、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル、及びサルサレートを含む。「NSAIDp-アミノフェノール誘導体」は、これらに限定されないが、パラセタモール及びフェナセチンを含む。「NSAIDプロピオン酸誘導体」は、これらに限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びロキソプロフェンを含む。「NSAIDカルボン酸誘導体」は、これらに限定されないが、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナクを含む。NSAIDカルボン酸誘導体はNSAID酢酸誘導体を含む。NSAIDカルボン酸誘導体はまた、本明細書で「カルボン酸NSAID」とも呼ばれる。「NSAIDエノール酸誘導体」は、これらに限定されないが、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロモキシカム、及びイソキシカムを含む。「NSAIDフェナム酸誘導体」は、これらに限定されないが、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、及びトルフェナム酸を含む。「NSAIDスルホンアニリド」は、これらに限定されないが、ニメスリドを含む。「NSAID選択的COX-2阻害剤」は、これらに限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びフィロコキシブを含む;抗生剤は、セファロスポリンを含むが、これに限定されない、例えば、セフィキシム及びセフポドキシム、クリンダマイシン、ペニシリン、フルオロキノロン、例えば、シプロフロキサシン及びレボフロキサシン、エンジイン抗生剤(例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ1I及びカリケアミシンオメガI1(例えば、Nicolaouら、Angew. Chem Intl. Ed. Engl.、33巻:183～186頁(1994)を参照されたい);ダイネミシンAを含むダイネミシン;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射剤(DOXIL(登録商標))及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート、ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標))、テガフール(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポチロン、及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロキシウリジン;副腎皮質ホルモン抑制剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸リプレニッシャー、例えば、フォリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エフロリニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベルカリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(ABRAXANE(商標)、及びドセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標));クロラムブシル;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボププラチン;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標));白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));オキサリプラチン;ロイコボリン(leucovovin);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluorometlhylornithine)(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体;並びに上記のうちの2つ以上の組合せ、例えば、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用治療に対する略語)、及びFOLFOX(5-FU及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を用いた処置レジメンに対する略語);ワクチン、例えば、THERATOPE(登録商標)ワクチン及び遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチン;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、LURTOTECAN(登録商標));抗エストロゲン、例えば、フルベストラント;EGFR阻害剤、例えば、エルロチニブ又はセツキシマブ;抗VEGF阻害剤、例えば、ベバシズマブ;アリノテカン;rmRH(例えば、ABARELIX(登録商標));17AAG(熱ショックタンパク質(Hsp)90毒素であるゲルダナマイシン誘導体)、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体;がんの成長を促進し得るホルモンの作用を調節し、減少させ、遮断し、又は阻害するよう作用し、多くの場合全身性、又は全身処置の形態である抗ホルモン剤。抗ホルモン剤はこれら自体がホルモンであってもよい。例として、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(EVISTA(登録商標))、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(FARESTON(登録商標))を含む;抗プロゲステロン;エストロゲン受容体下方調整剤(ERD);エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、フルベストラント(FASLODEX(登録商標));卵巣を抑制又は停止するように機能する薬剤、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、例えば、酢酸ロイプロリド(LUPRON(登録商標)及びELIGARD(登録商標))、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン及びトリプトレリン(tripterelin);抗アン

ドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド及びビカルタミド;並びに副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGASE(登録商標))、エキセメスタン(AROMASIN(登録商標))、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾ
ール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、及びアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が挙げられる。加えて、化学療法剤のこのような定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)又はOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、又はリセドロネート(ACTONEL(登録商標));並びにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC-アルファ、Raf、H-Ras、及び上皮成長因子受容体(EGF-R);免疫抑制剤及び抗拒絶薬、これらに限定されないが、タクロリムス及びシクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノレートナトリウム、アザチオプリン、シロリムス及びプレドニゾンを含む;他のβ-グルクロニダーゼ基質薬物、これらに限定されないが、モルヒネ、パラセタモール、オキサゼパム、アンドロステロン、カルバマゼピン、コデイン、ラモトリジン、ロラゼパム、テマゼパム、テストステロン、及びジドブジンを含む化学療法薬が含まれる。

【0124】

β-グルクロニダーゼ阻害剤の調製
以下の実施例は、特許請求された開示を限定ではなく、例示するために提供される。

【0125】

さらに、当業者は、本特許で特許請求された分子が、様々な標準的な有機化学変換を使用して合成することができることを認識している。このような方法は、本明細書で輪郭が描かれた化合物を合成するための対応する重水素化された及び場合により、他の同位体を含有する試薬及び/又は中間体を利用して、又は同位体原子を化学構造に導入するための当技術分野で公知の標準的合成プロトコルを実施して行うことができる。

【0126】

本開示の標的化合物を合成するために広く利用されているある特定の一般的反応の種類が実施例に要約されている。具体的には、スルホンアミド形成、ピリジンN-オキシド形成及びFriedel-Craft型手法を介した2-アミノフェニル-アリールメタノン合成に対する一般的手順が付与されているが、多くの他の標準的化学作用が実施例内に記載され、規定通りに利用された。

【0127】

包括的であることを意図することなく、本開示の化合物を調製するために使用することができる代表的な合成有機変換が以下に含まれている。

【0128】

これらの代表的な変換は以下を含む:標準的官能基操作;例えば、ニトロからアミノへの還元;アルコール及びピリジンを含む官能基の酸化;ニトリル、メチル及びハロゲンを含む様々な基の導入のための、IPSO又は他の機序を介したアリール置換;保護基の導入及び除去;グリニャール形成及び求電子剤との反応;これらに限定されないが、Buckwald、Suzuki及びSonigashira反応を含む金属媒介性クロスカップリング;ハロゲン化及び他の求電子性の芳香族置換反応;ジアゾニウム塩形成及びこれらの種との反応;エーテル化;ヘテロアリール基をもたらす環化縮合、脱水、酸化及び還元;アリールメタル化及びトランスメタル化、並びに続いて生じるアリール金属種と、求電子剤、例えば、酸塩化物又はワインレブアミドとの反応;アミド化;エステル化;求核置換反応;アルキル化;アシル化;スルホンアミド形成;クロロスルホニル化;エステル及び関連した加水分解など。

【0129】

本特許で特許請求されたある特定の分子は、異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができ、これらの化合物のすべてのこのような変化形は本開示の範囲内である。

【0130】

以下に続く合成の記載において、一部の前駆体は商業源から入手したものであった。これらの商業源として、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、及びGFS Chemicalが挙げられる。

【0131】

本開示の化合物は、以下の実験セクションに記載の方法及び手法により、及び当業者に周知の標準的な有機化学変換を使用することにより作製することができる。

【実施例】

【0132】

本開示は、表1に提示されたような化合物を明示的に包含する。これらの化合物のいずれかの治療上許容される量を含む組成物もまた本発明の範囲内である。表1の化合物は、本明細書で記載及び例示された技術を使用して合成することができる。

【0133】

【表1】

【0134】

化合物合成の実施例
合成スキーム1:

【0135】

【化39】

2,6-ジメチル安息香酸を硝酸/硫酸で処理して、ニトロ化合物を生成し、次いで、これをボラン還元に供して、アルコールを得た。次いで、ニトロ基を還元し、次いで、アセチル化してN-アセチル誘導体を得た。次いで、N-アセチル化化合物をDMF/POCl3条件に供して、7-(クロロメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(I)を直接得た。次いで、中間体(I)をエタノールアミンで処理して中間体(II)を生成するか、又は様々なアミンで処理して中間体(III)を生成した。中間体(III)を、様々なアミンを用いた還元的アミノ化に供して、中間体(IV)を生成した。次いで、中間体(IV)を様々なイソシアネート又はイソチオシアネートと反応させて、最終化合物(V)を得た。

【0136】

合成スキーム2:
Inh-1グルクロニド合成に対するスキーム:

【0137】

【化40】

ジクロロメタン中Inh-1を-10度に冷却し、2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-トリクロロアセトイミドイル-α-D-グルコピラヌロン酸メチルエステルで処理し、これに続いて三フッ化ホウ素エーテレート溶液で処理した。30分間撹拌後、反応物を室温に温め、3時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃で反応停止した。有機物層の分離及び乾燥の後、この粗製反応物を次のステップで使用した。1N NaOHを用いた酢酸塩及びメチルエステルの加水分解により、所望のInh-1グルクロニドを生成した。LCMS (ESI) 602 (M+H).

【0138】

代替のグルクロニド合成:
非化学的合成を使用して阻害剤-グルクロニドを生成するため、Corning(登録商標)Supersomes(商標)UGTを使用した生合成技術を利用する。UGT supersomesは、バキュロウイルスで生成されたUGTであり、通常のミクロソーム画分よりはるかに純粋である。簡単に説明すると、supersome活性化にはアラメチシン(細孔形成分子)、UGT supersomes、BSA、ミクロソーム緩衝液(100mM Tris ph7.5、100mM NaCl)及びMgCl₂が必要である。この混合物を氷上で30分間インキュベートして細孔を形成させ、これに続いて受容体親薬物基質を加え、37℃でさらに5分間インキュベートした。UGTコファクターUDP-グルクロン酸(UDP-GA)の添加により、反応が開始し、37℃で、終夜にわたるインキュベーションでインキュベートした。

【0139】

どの特定のUGTが阻害剤と抱合体を形成するか不明確であったので、すべての利用可能なUGTのマスターミックスを作って(UGT1とUGT2との両系統のもの全部で14種)UGT反応に使用した。

【0140】

Promega製UDP-Glo(商標)アッセイキットを使用して、阻害剤グルクロニドの生成量を定量化した。ルシフェラーゼ反応はUDP分子の形成を検出するが、これはUGT反応中に生成され、阻害剤-グルクロニドの生成として1対1モル比でUDP-GAをUDPに変換する。

【0141】

[実施例1]
2,6-ジメチル-3-ニトロ-安息香酸

【0142】

【化41】

0℃に冷却したニトロメタン(100mL)中の酸(10g、66.6mmole)に、10分間撹拌後、濃硫酸(67mL)を加え、次いで濃硝酸(42mL)を1時間にわたり滴下添加する。反応混合物を6時間撹拌する。氷水(300mL)の添加後、酢酸エチルを加え、2つの層を分離した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物を生成した。この粗生成物を次のステップで使用した。

【0143】

[実施例2]
(2,6-ジメチル-3-ニトロ-フェニル)メタノール

【0144】

【化42】

0℃に冷却したTHF(15mL)中ニトロ酸(2.7g、13.8mmole)に、ボラン/THF複合体(14.0mL)の2.0M溶液を加える。次いで、内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノールで反応停止する。次いで、酢酸エチルを加え、これに続いて飽和NaHCO₃を加えた。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物を生成した。

【0145】

[実施例3]
(3-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)メタノール

【0146】

【化43】

ニトロアルコール(20g、110mmole)のメタノール(200mL)中溶液に、10%Pd/C(2g)を加える。次いで、この内容物を、水素下、80psiで16時間加圧した。セライトで濾過し、真空下で濃縮した後、この粗生成物を次のステップで使用した。

【0147】

[実施例4]
N-[3-(ヒドロキシメチル)-2,4-ジメチル-フェニル]アセトアミド

【0148】

【化44】

0℃に冷却したアセトニトリル(200mL)中のアミノ化合物(7g、46.4mmole)に、無水酢酸(5.2mL、1.1当量)を加える。次いで、内容物を室温に温め、次いで20時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してオフホワイト色の固体としてN-アセチル化化合物を生成する。

【0149】

[実施例5]
7-(クロロメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド

【0150】

【化45】

DMF(0.478mL、6.19mmole)に、リンオキシ塩化物(1.06mL、11.41mmole)を加え、これに続いて、N-[3-(ヒドロキシメチル)-2,4-ジメチル-フェニル]アセトアミド(0.314g、1.63mmole)を加えた。内容物を4時間還流させた。冷却後、ジクロロメタンを加え、これに続いて飽和NaHCO₃を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。DCM/メタノール(0～10%)を使用して粗生成物をカラムにかけて、所望の生成物を生成した。

【0151】

[実施例6]
[3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル]酢酸メチル

【0152】

【化46】

7-(クロロメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.1g、40.2mmole)のDCE(3mL)中溶液に、酢酸(0.032mL)を加え、これに続いて、2-アミノエタノール(0.032g、1.3当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.255g、3当量)を加える。内容物を終夜撹拌し、濃縮し、次いでそのままカラムにかけて、所望の化合物を生成した。LCMS ESI: 295.1(M+H)

【0153】

[実施例7]
[3-[[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル]酢酸メチル(1)

【0154】

【化47】

[3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル]酢酸メチル(0.103mmole)のDCE(2mL)中溶液に、1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.103mmole)を加え、内容物を80℃で終夜加熱する。冷却後、酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで粗生成物を精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 482.6 (M+H).

【0155】

[実施例8]
6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(I)

【0156】

【化48】

7-(クロロメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.2g、0.80mmole)のAcCN(6mL)中溶液に、N-メチルピペラジン(0.27mL、3当量)を加える。内容物を16時間還流させる。真空下で濃縮後、粗生成物をDCM/MeOH(0～10%)を使用するシリカゲルでのカラムにかけて、黄色の固体として生成物を生成する。LCMS ESI: 314 (M+H).

【0157】

[実施例9]
3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-キノリン-2-オン(II)

【0158】

【化49】

DCE中の6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.135g、43.1mmole)に、酢酸(0.026mL)を加え、これに続いて、2-アミノエタノール(0.04mL、1.5当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.365g、4当量)を加える。内容物を12時間撹拌し、飽和NaHCO₃の添加後、内容物を30分間撹拌し、次いで、酢酸エチルを加え、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮し、次いで、DCM/MeOH(0～20%)を使用するシリカゲルのカラムにかけて、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 359.6 (M+H).

【0159】

[実施例10]
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオウレア(2)

【0160】

【化50】

3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-キノリン-2-オン(0.0619mmole)の溶液に、1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.0681mmole)を加え、内容物を80℃で終夜加熱する。冷却後、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 538.4 (M+H).

【0161】

[実施例11]
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア(3)

【0162】

【化51】

3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-キノリン-2-オン(0.0619mmole)の溶液に、1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(0.0681mmole)を加え、内容物を室温で終夜撹拌する。濃縮後、粗製の反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI 522.6 (M +H).

【0163】

[実施例12]
7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(III)

【0164】

【化52】

7-(クロロメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.25g、1.0mmole)のAcCN(6mL)中溶液に、N,N-ジエチルアミン(0.22g、3当量)を加える。内容物を16時間還流させる。真空下で濃縮後、粗生成物を、DCM/MeOH(0～10%)を使用するシリカゲルのカラムにかけて、黄色の固体として生成物を生成する。LCMS ESI: 287 (M+H).

【0165】

[実施例13]
7-(ジエチルアミノメチル)-3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-1H-キノリン-2-オン(IV)

【0166】

【化53】

DCE中の7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.15g、0.52mmole)に、酢酸(0.090mL)を加え、これに続いて2-アミノエタノール(0.064mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.44g、4当量)を加える。内容物を12時間撹拌し、飽和NaHCO3の添加後、内容物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮し、次いでDCM/MeOH(0～15%)を使用するシリカゲルでのカラムにかけて、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 322.6 (M+H).

【0167】

[実施例14]
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオウレア(4)

【0168】

【化54】

7-(ジエチルアミノメチル)-3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-1H-キノリン-2-オン(0.075mmole)の溶液に、1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.075mmole)を加え、内容物を80℃で終夜加熱する。冷却後、酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで粗生成物を精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 511.4 (M+H).

【0169】

[実施例15]
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア(5)

【0170】

【化55】

7-(ジエチルアミノメチル)-3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-1H-キノリン-2-オン(0.075mmole)の溶液に、1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(0.075mmole)を加え、内容物を室温で15時間撹拌する。濃縮後、酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで粗生成物を精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 495.6 (M+H).

【0171】

[実施例16]
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチルアミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(V)

【0172】

【化56】

中間体(IV)に対する手順と類似の手順を使用して、中間体(III)(0.349mmole)をtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(0.095g、1.5当量)で処理して、中間体(V)を合成することにより、所望の生成物を生成した。LCMS ESI: 457.4 (M+H).

【0173】

[実施例17]
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(VI)

【0174】

【化57】

化合物2の手順と類似の手順を使用して、中間体(V)(0.055mmole)を1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.061mmole)で処理して、中間体(VI)を合成することにより、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 636.4 (M+H).

【0175】

[実施例20]
tert-ブチル-3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(VII)

【0176】

【化58】

化合物2の手順と類似の手順を使用して、中間体(V)(0.055mmole)を1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.061mmole)で処理して、中間体(VII)を合成することにより、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 620.6 (M+H).

【0177】

[実施例21]
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-チオウレアHCl塩(6)

【0178】

【化59】

DCM(1mL)中の中間体(VI)(9mg)に、4N HCl/ジオキサン(0.108mL)を室温で加える。2時間撹拌後、内容物を真空下で濃縮して、化合物6のHCl塩を生成した。LCMS ESI: 536.6 (M+H).

【0179】

[実施例22]
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-ウレア(7)

【0180】

【化60】

DCM(1mL)中の中間体(VII)(9mg)に、4N HCl/ジオキサン(0.108mL)を室温で加える。2時間撹拌後、内容物を真空下で濃縮して、化合物7のHCl塩を生成した。LCMS ESI: 520.7 (M+H).

【0181】

[実施例23]
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチルアミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(VIII)

【0182】

【化61】

中間体(IV)に対する実験手順と類似の実験手順を使用して、中間体(III)(0.349mmole)をtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(0.090g、1.5当量)で処理して、中間体(VIII)を合成することにより、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 443.5 (M+H).

【0183】

[実施例24]
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(IX)

【0184】

【化62】

化合物2の手順と類似の手順を使用して、中間体(VIII)(0.056mmole)を1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.062mmole)で処理して、中間体(IX)を合成することにより、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 521.5 (-tert-ブトキシカルボニル)

【0185】

[実施例25]
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(X)

【0186】

【化63】

化合物2の手順と類似の手順を使用して、中間体(VIII)(0.056mmole)を1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(0.062mmole)で処理して、中間体(XI)を合成することにより、所望の生成物を生成する。

【0187】

[実施例26]
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)チオウレアHCl塩(8)

【0188】

【化64】

4N HCl/ジオキサンを使用して、化合物7に対する実験手順と類似の実験手順を使用して化合物8を合成する。LCMS ESI 522.6 (M+H).

【0189】

[実施例27]
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)ウレア(9)

【0190】

【化65】

化合物7に対する実験手順と類似の実験手順を使用して、4N HCl/ジオキサンを使用して、化合物9を合成する。LCMS ESI: 506.8 (M+H).

【0191】

[実施例28]
7-(ジエチルアミノメチル)-3-[[(3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ]メチル]-6,8-ジメチル-1H-キノリン-2-オン(XII)

【0192】

【化66】

中間体(IV)に対する手順と類似の手順を使用して、中間体(III)(0.349mmole)をアゼチジン-3-オール(0.086g、2当量)で処理して、中間体(XII)を合成することにより、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 358.6 (M+H).

【0193】

[実施例29]
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)チオウレア(10)

【0194】

【化67】

化合物2の手順と類似の手順を使用して、中間体(XII)(0.070mmole)を1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(0.070mmole)で処理して、化合物10を合成することにより、所望の生成物を生成する。P162.LCMS ESI: 537.8 (M+H).

【0195】

[実施例30]
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)ウレア(11)

【0196】

【化68】

化合物2の手順と類似の手順を使用して、中間体(XII)(0.070mmole)を1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(0.070mmole)で処理して、化合物11を合成することにより、所望の生成物を生成する。P161.LCMS ESI: 521.7

【0197】

[実施例31]
6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(XIII)

【0198】

【化69】

6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.25g、1.0mmole)のAcCN(6mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.261mL、3当量)を加える。内容物を16時間還流させる。真空下で濃縮後、粗生成物を、DCM/MeOH(0～10%)を使用するシリカゲルでのカラムにかけて黄色の固体として生成物を生成する。LCMS ESI: 301.4 (M+H).

【0199】

[実施例32]
3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-1H-キノリン-2-オン(XIV)

【0200】

【化70】

DCE中の6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-カルボアルデヒド(0.125g、0.42mmole)に、酢酸(0.090mL)を加え、これに続いて、2-アミノエタノール(0.381mL、1.5当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.36g、4当量)を加える。内容物を12時間撹拌し、飽和NaHCO₃の添加後、内容物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮し、次いでDCM/MeOH(0～15%)を使用するシリカゲルでカラムにかけて所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 346.2 (M+H).

【0201】

[実施例33]
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア(12)

【0202】

【化71】

3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-1H-キノリン-2-オン(0.075mmole)の溶液に、1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(0.075mmole)を加え、内容物を室温で15時間撹拌する。濃縮後、粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 509.5 (M+H).

【0203】

[実施例34]
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオウレア(13)

【0204】

【化72】

化合物2の条件と類似の条件を使用して、3-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-1H-キノリン-2-オン(0.075mmole)の溶液に1-エトキシ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(0.075mmole)を加える。濃縮後、粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(0～100%)を使用するシリカゲルで精製して、所望の生成物を生成する。LCMS ESI: 525.4 (M +H).

【0205】

類似の手順を使用して、以下の化合物を作製した:

【0206】

[実施例35]

【0207】

【化73】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 3.60 (q, J=5.54 Hz, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 5.00 (br. s., 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.42 (s, 4 H) 7.82 (s, 1 H) 11.28 (br. s., 1 H). [M + 1]⁺ = 444/446.

【0208】

[実施例36]

【0209】

【化74】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.54 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 4.25 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.71 - 7.83 (m, 2 H) 11.00 (s, 1 H). LCMS ESI (M+H): 416 ((M-H2O)+1)

【0210】

[実施例37]

【0211】

【化75】

LCMS ESI (M+H): 394

【0212】

[実施例38]

【0213】

【化76】

1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.89 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 6.55 (dd, J=8.31, 2.45 Hz, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.16 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.95 (br. s., 1 H) 10.07 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 396

【0214】

[実施例39]

【0215】

【化77】

1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.15 - 3.30 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 2 H) 3.88 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 4.30 (br. s., 1 H) 4.51 (s, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 3 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.85 (br. s., 1 H) 8.89 - 9.01 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H): 408

【0216】

[実施例40]

【0217】

【化78】

1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (t, J=6.85 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.89 (q, J=4.73 Hz, 2 H) 3.99 (q, J=6.85 Hz, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 3 H) 6.82 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 9.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H).. LCMS ESI (M+H): 410

【0218】

[実施例41]

【0219】

【化79】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.71 - 2.83 (m, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 2 H) 4.42 (br. s., 2 H) 4.96 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=8.31 Hz, 3 H) 7.75 (br. s., 1 H) 9.37 (br. s., 1 H) 11.21 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 408

【0220】

[実施例42]

【0221】

【化80】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.86 - 6.99 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 2 H) 7.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.68 - 7.84 (m, 2 H) 8.89 (br. s., 1 H) 10.95 - 11.19 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H): 443/445

【0222】

[実施例43]

【0223】

【化81】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 3.40 (m, 2 H) 3.56 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.06 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H). LCMS ESI (M+H): 394

【0224】

[実施例44]

【0225】

【化82】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.54-3.63 (m, 2 H) 4.43 - 4.48 (m, 2 H) 7.16-7.21 (m, 1 H) 7.21-7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.47-7.54 (m, 2 H) 7.73-7.82 (m, 1 H)) 11.25 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 450

【0226】

[実施例45]

【0227】

【化83】

【0228】

[実施例46]

【0229】

【化84】

1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.88 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 4.39 - 4.50 (m, 2 H) 6.76 - 6.87 (m, 2 H) 7.19 - 7.29 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 9.17 (br. s., 1 H) 9.80 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 396

【0230】

[実施例47]

【0231】

【化85】

1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.92 (br. s., 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.77 (br. s., 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H): 434

【0232】

[実施例48]

【0233】

【化86】

LCMS ESI (M+H): 380

【0234】

加えて、本発明は、ある特定のN-BOC-グリシノールエステルを合成中間体として含み、このN-BOC-グリシノールエステルは以下の一般的手順を使用して合成することができる:
N-BOCグリシノール(10mmol)を室温で、窒素下でCH₂Cl₂(70mL)に取り込んだ。ヒューニッヒ塩基(2.1ml、1.2当量)を加え、5分後、酸塩化物を加えた。生成した反応混合物を室温で終夜撹拌した。この時点でTLC(2:1、ヘキサン/EA)は、主に非極性スポット及び微量の出発グリシノールを示した。したがって反応混合物にCH₂Cl₂-H₂O中で後処理を行った。水層をCH₂Cl₂で抽出し、合わせた有機層をH₂O(4回)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をisco精製に供した。40gシリカカートリッジを使用し、0～60%酢酸エチル-ヘキサン混合物で溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。

【0235】

上記手順を使用して、以下の化合物を作製した:

【0236】

【化87】

加えて、本発明はある特定の脱保護した合成中間体を含み、この合成中間体は以下の一般的手順を使用して合成することができる。N-BOCグリシノールエステル(4mmol)をCH₂Cl₂(12mL)に室温で、窒素下で取り込んだ。HCl/ジオキサン(4mL、4N、4当量)を加え、室温で3時間撹拌した。この時点でTLCは、出発材料が残留していないことを示し、したがって濃縮した。追加のCH₂Cl₂を残渣に加え、再度濃縮した。これをもう1回繰り返し、次いで真空下で白色の固体を乾燥させた。このHClを次のステップで使用した。

【0237】

以下のグリシノールエステル塩を作製した:

【0238】

【化88】

加えて、本発明は、3-ホルミルキノロンでの還元的アミノ化を介したある特定のグリシノールエステルを合成中間体として含み、この合成中間体は、以下の一般的手順を使用して合成することができる:
3-ホルミルキノロン(1.5mmol)及びグリシノールエステルHCl塩(3mmol、2当量)をDMF(9mL)に、室温で、窒素下で取り込んだ。MgSO₄(450mg)を加えた。生成した不均一な混合物を室温で3時間撹拌した。この時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(STAB、1.28g、4当量)を加え、撹拌を継続した。終夜撹拌後、TLC(5%MeOH/CH₂Cl₂)は、出発アルデヒドと比較してより多くの極性スポットを示した。したがって、固体NaHCO₃(1g)を加え、1時間撹拌した。CH₂Cl₂で希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。フィルターケーキをCH₂Cl₂ですすぎ、これに続いて20%MeOH-CH₂Cl₂ですすいだ。濾液を濃縮し、0～10%MeOH-CH₂Cl₂で溶出するiscoで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。

【0239】

加えて、本発明は、ある特定のウレア及びチオ-ウレア誘導体を含み、これらの誘導体は、以下の一般的手順を使用して合成することができる:
還元的アミノ化生成物(0.15mmol)及び4-エトキシフェニルイソシアネート(0.17mmol、1.1当量)をジオキサン(3mL)に取り込み、N₂大気下、室温で終夜撹拌した。この時点でLCは、所望のウレアとして主要物質を示し、したがって濃縮した。残渣を、12gカートリッジを使用し、0～70%酢酸エチル-ヘキサンで溶出するiscoで精製した。

【0240】

所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。

【0241】

チオウレア合成の場合、反応混合物をジオキサン中で終夜60℃に加熱した。

【0242】

[実施例49]

【0243】

【化89】

1H NMR (599 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84 - 0.93 (m, 6 H) 1.32 - 1.39 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.13 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 6.81 (d, J=9.22 Hz, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.35 (d, J=9.22 Hz, 2 H) 8.00 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 494

【0244】

[実施例50]

【0245】

【化90】

LCMS ESI (M+H): 510

【0246】

[実施例51]

【0247】

【化91】

1H NMR (599 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (d, 6 H) 1.26 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.33 (ddd, J=13.73, 7.03, 6.92 Hz, 1 H) 2.37 - 2.41 (m, 3 H) 3.56 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 3.92 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 4.40 (s, 2 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 480
[実施例52]

【0248】

【化92】

1H NMR (599 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.96 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=5.27 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=5.71 Hz, 2 H) 4.76 (br. s., 2 H) 6.83 (d, J=9.22 Hz, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.80 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 496

【0249】

[実施例53]

【0250】

【化93】

LCMS ESI (M+H): 494

【0251】

[実施例54]

【0252】

【化94】

LCMS ESI (M+H): 510

【0253】

[実施例55]

【0254】

【化95】

LCMS ESI (M+H): 494

【0255】

[実施例56]

【0256】

【化96】

1H NMR (599 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.65 - 0.78 (m, 4 H) 1.25 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 1.40 (br. s., 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 2 H) 4.12 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.67 - 6.88 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=8.20 Hz, 3 H) 7.78 (br. s., 1 H) 9.35 (br. s., 1 H) 11.26 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 478

【0257】

[実施例57]

【0258】

【化97】

1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 2 H) 4.15 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 9.39 (br. s., 1 H) 11.30 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H): 466

【0259】

[実施例58]

【0260】

【化98】

LCMS ESI (M+H): 482

【0261】

合成スキーム3:
加えて、いくつかの化合物を以下の合成スキームにより作製した:

【0262】

【化99】

【0263】

[実施例59]
(6'):3-(2-シクロプロピルフェニル)-1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア:化合物5'(75mg、0.3mmol)のジオキサン(2mL)中懸濁液に、化合物8(53.3mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配0～100%)で精製して、白色の固体として15mgの化合物6を得た(12%)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.57 - 0.62 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.47 (br. s., 3 H) 3.59 - 3.63 (m, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.04 - 7.07 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.58 - 8.66 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H) 406

【0264】

[実施例60]

【0265】

【化100】

(8'):1-シクロプロピル-2-イソシアナト-ベンゼン:化合物7'(0.64g、0.0038モル)をDCM(38mL)に溶解した。次いでトリエチルアミン(1.1mL、0.0076モル)及びトリホスゲン(0.45g、0.0015モル)を加えた。混合物を窒素下で2時間加熱還流させた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、690mgの褐色油状物質を得た。

【0266】

[実施例61]

【0267】

【化101】

(10'):3-(2-ブロモフェニル)-1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア:化合物5'(75mg、0.3mmol)のジオキサン(2mL)中懸濁液に、化合物9'(42μL、0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配0～100%)で精製して、白色の固体として27mgの化合物10を得た(20%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 2 H) 4.41 - 4.47 (m, 2 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.15 - 7.18 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 2 H) 8.84 - 8.94 (m, 1 H) 11.03 - 11.13 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H) 444,446; 466,468

【0268】

[実施例62]

【0269】

【化102】

(12'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)ウレア:化合物5'(75mg、0.3mmol)のジオキサン(2mL)中懸濁液に、化合物11'(53μL、0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配0～100%)で精製して、白色の固体として33mgの化合物12を得た(27%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 - 1.15 (m, 6 H) 2.29 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.42 (m, 3 H) 3.13 - 3.21 (m, 1 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.63 - 7.77 (m, 1 H) 8.57 - 8.70 (m, 1 H) 11.05 - 11.14 (m, 1 H). LCMS ESI (M+Na) 430

【0270】

[実施例63]

【0271】

【化103】

(14'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-フェニルフェニル)ウレア:化合物5'(30mg、0.1mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物13'(0.026g、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物をメタノールで粉砕して、4mgの白色の固体を得た(8%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.39 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 3.42 (m, 2 H)4.26 (s, 2 H) 7.06 - 7.35 (m, 8 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.97 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 442

【0272】

[実施例64]

【0273】

【化104】

(13'):1-イソシアナト-2-フェニル-ベンゼン:化合物15'(1g、0.0059モル)をDCM(50mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(1.6mL、0.0118モル)及びトリホスゲン(0.7g、0.0024モル)を加えた。混合物を窒素下で2時間加熱還流した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、1.15gの褐色油状物質を得た。

【0274】

[実施例65]

【0275】

【化105】

(18'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-ピリジル)ウレア:化合物5'(50mg、0.2mmol)のジオキサン(2mL)中懸濁液に、化合物17'(0.027g、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配0～45%)で精製して、白色の固体として23mgの化合物18を得た(31%)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.52 (t, J=4.40 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=4.65 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.16 (br. s., 1 H) 8.61 (br. s., 1 H) 9.57 - 9.73 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H) 367

【0276】

[実施例66]

【0277】

【化106】

(17'):3-イソシアナトピリジン:化合物16'(1g、0.01モル)をDCM(50mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(2.8mL、0.02モル)及びトリホスゲン(1.26g、0.0043モル)を加えた。混合物を窒素下で2.5時間加熱還流した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、0.5gの褐色油状物質を得た。

【0278】

[実施例67]

【0279】

【化107】

(20'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-ヨードフェニル)ウレア:化合物5'(50mg、0.2mmol)のジオキサン(2mL)中懸濁液に、化合物19'(0.054g、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物をDCMで粉砕して、35mgの黄色の固体を得た(35%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 2 H) 4.46 (br. s., 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 11.08 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 492

【0280】

[実施例68]

【0281】

【化108】

(23'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-3-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア:化合物5'(50mg、0.2mmol)のジオキサン(2mL)中懸濁液に、化合物22'(0.058g、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、22'(0.5当量)をもう26mg加え、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物をDCMで粉砕して、15mgの白色の固体を得た(15%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.62 (br. s., 2 H) 4.46 (br. s., 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.31, 5.87 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=9.05, 5.62 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.31, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 8.65 - 8.81 (m, 1 H) 11.09 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 510

【0282】

[実施例69]

【0283】

【化109】

(22'):4-フルオロ-2-ヨード-1-イソシアナト-ベンゼン:化合物21'(1g、0.0042モル)をDCM(44mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(1.2mL、0.0084モル)及びトリホスゲン(0.5g、0.0017モル)を加えた。混合物を窒素下で4時間加熱還流させた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、1gの黄色の固体を得た。

【0284】

[実施例70]

【0285】

【化110】

(36'):1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレア:化合物5'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物35'(14μL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0～100%)で精製して、10mgの白色の固体を得た(25%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 2 H) 3.69 (s, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.73 - 7.85 (m, 1 H) 11.16 - 11.28 (m, 1 H). LCMS ESI (M+H) 396

【0286】

[実施例71]

【0287】

【化111】

(38'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(m-トリル)ウレア::化合物5'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物37'(14μL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタンを用いた摩砕で精製して、16mgの黄色の固体を得た(41%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.58 (q, J=5.05 Hz, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 7.10 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 11.25 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 380; (M+Na) 402

【0288】

[実施例72]

【0289】

【化112】

(41'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-イソプロピルフェニル)ウレア:化合物5'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物40'(18mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いた摩砕で精製して、11mgの黄色の固体を得た(27%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 - 1.21 (m, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.74 - 2.83 (m, 1 H) 3.38 - 3.42 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 4.44 (s, 1 H) 6.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.44 (br. s., 1 H) 11.22 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 408

【0290】

[実施例73]

【0291】

【化113】

(40'):1-イソシアナト-3-イソプロピル-ベンゼン:化合物39'(1g、0.0074モル)をDCM(40mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(2mL、0.0148モル)及びトリホスゲン(0.88g、0.0029モル)を加えた。混合物を窒素下で4時間加熱還流させた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、1.2gの褐色油状物質を得た。

【0292】

[実施例74]

【0293】

【化114】

(41'):4-フルオロ-2-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリン:化合物21'(1g、0.0042モル)をTHF(20mL)に溶解した。次いでトリエチルアミン(3.5mL、0.0252モル)及びエチニル(トリメチル)シラン(0.6mL、0.005モル)を加え、混合物を窒素で5分間バブリングした。次いでCuI(0.16g、0.00084モル)及びPdCl₂(PPh₃)₂(0.29g、0.00042モル)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのプラグ(勾配酢酸エチル/ヘキサン2～5%)で精製して、654mgの黄色の液体を得た(75%)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.26 (s, 9 H) 6.62 (dd, J=8.80, 4.40 Hz, 1 H) 6.85 (td, J=8.56, 2.93 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.80, 2.93 Hz, 1 H). LCMS ESI (M+H) 208

【0294】

[実施例75]

【0295】

【化115】

(42'):2-(5-フルオロ-2-イソシアナト-フェニル)エチニル-トリメチル-シラン:化合物41'(0.65g、0.0031モル)をDCM(40mL)に溶解した。次いでトリエチルアミン(0.85mL、0.0062モル)及びトリホスゲン(0.37g、0.00126モル)を加えた。混合物を窒素下で6時間加熱還流させた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、0.727gの褐色油状物質を得た。

【0296】

[実施例76]

【0297】

【化116】

(44'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-メチル-2-(2-トリメチルシリルエチニル)フェニル]ウレア:化合物5'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物42'(26mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いた摩砕で精製して、16mgの黄色の油状物質を得た(33%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.18 (s, 9 H) 2.28 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.41 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.63 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.80, 2.93 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 8.03 (dd, J=9.05, 5.14 Hz, 1 H) 11.10 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 480

【0298】

[実施例77]

【0299】

【化117】

(44'):1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-3-(2-エチニル-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア:化合物43'(0.03g、0.063mmol)のTHF(1mL)中溶液に、TBAF.3H₂O(22mg、0.069mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水(300mL)及び酢酸エチル(200ml)を反応混合物に加えた。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルプラグ(勾配メタノール/DCM5～15%)で精製して、12mgの黄色の固体を得た(50%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 3 H) 3.61 (t, J=4.89 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 3 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=8.80, 2.93 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.86 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 11.03 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 408

【0300】

[実施例78]

【0301】

【化118】

(23'):1-(2-クロロ-6,8-ジメチル-3-キノリル)エタノール:化合物3'(2g、0.0091モル)をTHF(30mL)に溶解し、CH₃MgBr(4.6mLのエーテル中3M溶液、0.013モル)を0℃で滴下添加した。温度を室温に到達させ、混合物をこの温度で終夜撹拌した。

【0302】

NH₄Cl飽和溶液及びエーテルを反応混合物に0℃で加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して、1.9gの褐色油状物質を得た(94%粗製)。

【0303】

[実施例79]
(24'):1-(2-クロロ-6,8-ジメチル-3-キノリル)エタノン:化合物23'(1.9g、0.0086モル)をトルエン(70mL)に溶解した。MnO₂を加え(5.9g、0.068モル)、混合物を4時間加熱還流させた。次いで1gのMnO₂(1.4当量)を加え、混合物をもう2時間還流させた。次いで、反応混合物を、セライトを介して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮して、1.54gのオレンジ色の油状物質を得た(82%粗製)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H)

【0304】

[実施例80]
(25'):3-アセチル-6,8-ジメチル-1H-キノリン-2-オン:化合物24'(0.5g、0.0023モル)をジオキサン(10mL)に溶解し、ccHCl(40mL、0.48モル)を加えた。混合物を4.5時間加熱還流させた。ジオキサンを蒸発させ、水層をDCMで抽出し、ssNaHCO₃、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去して、0.47gの黄色の固体を得た(96%粗製)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.87 (br. s., 1 H)

【0305】

[実施例81]
(26'):3-[1-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル]-6,8-ジメチル-1H-キノリン-2-オン:化合物25'(0.27g、0.0013モル)をDMF(10mL)に溶解した。エタノールアミン(0.11mL、0.0018モル)、酢酸(70μL)、MgSO₄(0.4g、0.003モル)及びNa(OAc)₃BH(1.08g、0.005モル)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。次いで0.25g(0.0012モル)の還元剤を加え、2時間加熱還流した。メタノール/DCM(1/1、20mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルプラグ(メタノール/ジクロロメタン勾配0～5%)で精製して、256mgの黄色の固体を得た(粗製の化合物25から78%)。
LCMS ESI (M+H) 261

【0306】

[実施例82]

【0307】

【化119】

(29')、1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)ウレア:化合物26'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物28'(0.017g、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物を5%酢酸エチル/ヘキサンで粉砕して、22mgの黄色の固体を得た(55%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.50 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 3.17 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 7.01 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.22 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.79 (br. s., 1 H) 11.03 (br. s., 1 H)

【0308】

[実施例83]

【0309】

【化120】

(28'):1-イソシアナト-2-イソプロピル-ベンゼン:化合物27'(2g、0.015モル)をDCM(80mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(4.2mL、0.03モル)及びトリホスゲン(1.76g、0.006モル)を加えた。混合物を窒素下で3時間加熱還流し、次いで0.8gのトリホスゲン(0.5当量)を加え、もう2時間加熱還流させた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、2.2gの褐色油状物質を得た。

【0310】

[実施例84]

【0311】

【化121】

(30'):1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-3-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレア:化合物26'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物22'(0.028g、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、10%メタノール/DCMを加えた。固体を濾過し、生成物(30)を含有する濾液を濃縮して、4mgの30を得た(8%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.57 (s, 3H) 2.29 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.3-3.46 (m, 4H) 5.4 (m, 1H) 7.15 (s, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (m, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.72 - 7.75 (m, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 11.0 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 524

【0312】

[実施例85]

【0313】

【化122】

(31'):1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(o-トリル)ウレア:化合物26'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物32'(0.028g、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過して、黄色の固体として9mgの31を得た(24%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.55 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.20 - 3.44 (m, 4 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 6.89 (t, J=7.41 Hz, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.23 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.93 (br. s., 1 H) 11.06 (br. s., 1 H); LCMS ESI (M+H) 394; (M+Na) 416.5

【0314】

[実施例86]

【0315】

【化123】

(34'):1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレア:化合物26'(25mg、0.096mmol)のジオキサン(1mL)中懸濁液に、化合物33'(14μL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配0～90%)で精製して、7mgの白色の固体を得た(18%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.3 - 3.4 (m, 4 H) 3.69 (s, 3 H) 5.33 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.71 - 6.88 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 9.40 (br. s., 1 H) 11.12 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M+H) 410

【0316】

生物学的実施例
以下に記載されている試験方法を使用して本発明の化合物の生物学的活性を試験した。

【0317】

成功を収めた薬物候補化合物を、多くの生化学的及び細胞のアッセイに供した。精製された細菌β-グルクロニダーゼを、化合物を用いて検証して、p-ニトロフェニルグルクロニド(PNPG)を酵素的基質として利用する、標準的な、強力な活性アッセイにおいて阻害特性を決定した。反応(n=3/阻害剤濃度)は、PNPG基質(25μM～5mMの間の12の濃度)、阻害剤溶液(0.1nM～100μMの間の8つの濃度)、及び5nM酵素からなる96ウェルアッセイで行った。好ましい化合物は、値<1μMという強力なIC₅₀値を示した。

【0318】

さらに、好ましい化合物は、精製された哺乳動物β-グルクロニダーゼに対して、もしあるとしてもごくわずかな作用を示し、具体的には、好ましい化合物は、精製された細菌酵素に対して、>500倍選択的及び強力である。精製されたウシ肝臓及びヒトβ-グルクロニダーゼは、1μM酵素及び基質として1mM PNPGを含有する反応混合物に溶解した。

【0319】

化合物(0.1nM～100μMの間の8つの濃度)と混合した、生きた、培養細菌細胞(陰性対照として大腸菌(E.coli)、バクテロイデスブルガータス(Bacteroides vulgatus)、クロストリジウムラモーザム(Clostridium ramosum)、並びにラクトバチルスロイテリ(Lactobacillus reuteri)及びビフィドバクテリウムインファンティス(Bifidobacterium infantis))は、基質として1mM PNPGを用いて検証した場合、β-グルクロニダーゼ活性の減少を有し得る。強力な阻害プロファイルが、好ましい本発明の化合物に対して観察された、すなわちEC50値<500nMを示した。

【0320】

さらに、延長した時間点にわたり生細胞を薬物候補(半対数単位で1μM～10mM)と共にインキュベートし、標準的なコロニー形成アッセイを行うためにLB-寒天プレートにプレーティングした。NCE及び培養細菌のインキュベーションの延長後、細胞の増殖及び生存率に対して観察可能な又は定量化可能な影響はなかった。よって、好ましい本発明の化合物は抗菌性特徴を示さなかった。さらに、薬物候補と共にインキュベートした(6～24時間のインキュベーション時間点)哺乳動物培養細胞(HCT116細胞)は、レサズリン(rezasurin)のレゾルフィンへの変換が証明するように、継続して増殖し、生存し、これは哺乳動物細胞の生存能力を示している。重大なことには、化合物は哺乳動物細胞に対して細胞傷害性ではなかった。

【0321】

Symberix、Inc.、Durham NCで開発された処置済みマウスモデルにおいて化合物のin vivo効力を決定した。効力は、血性下痢の減少(観察し、採点した)及び排泄物中のSN-38レベルの減少(生物分析的に決定)により決定した。化合物は、未処置、ビヒクル、阻害剤のみ、及び処置した群を含む複数のマウスのコホートに、p.o.0.1mg/kg～1mg/kgの用量強度で毎日2回付与した。別途明示されていない限り、処置は50mg/kgの用量で行われた。マウスにおける血性下痢の事象の低減、並びに糞便物質中のSN-38レベルの低下により証明されるように、本発明の化合物は、阻害により細菌のβ-グルクロニダーゼ活性を減少させたことを示した。

【0322】

表2は、上記に記載のアッセイで試験した化合物について記載している。

【0323】

【表2】

【0324】

表3は、上記に記載の細胞アッセイにおいて、2時間インキュベーション時間で、阻害剤-グルクロニドの効力が増加していることを実証するデータについて記載している。

【0325】

【表3】

【0326】

[実施例A]
本発明の化合物の薬理学的標的は大腸菌(E.coli)により発現されるβ-グルクロニダーゼ酵素(GUS)である。E.coli GUS酵素は、SN-38-グルクロニド及び大部分のNSAID-グルクロニドが属する広範なクラスのグルクロニドであるβ-D-グルクロニドのプロセシングに関与している3種のE.coliタンパク質のうちの1種である。これら3種のE.coliタンパク質はgusA、gusB及びgusC遺伝子によってコードされている。gusAの生成物はGUS(β-グルクロニダーゼ)酵素であり、gusB及びgusCの生成物は、細菌細胞の外側から内側へのβ-D-グルクロニドの取り込みを総合的に媒介する2種の膜結合トランスポータータンパク質である。このβ-D-グルクロニドの取り込みは活性である、すなわち、取り込みが細菌細胞膜の全域で電気化学ポテンシャルにより刺激されることを意味する。細菌選択的GUS阻害剤、阻害剤-1(Inh1)はE.coli GUSが属する細菌GUSオルソログのサブクラスを優先的に阻害する。E.coli GUSに阻害剤結合した結晶構造は、ヒドロキシルエチル部分(図1Aにおいて強調されている)が酵素結合部位に最も深く埋め込まれている分子の領域であることを明らかにしている。このヒドロキシルエチル部分もまたグルクロン酸抱合部位である。Inh-1Gが阻害剤であるか、又はE.coli GUSの基質であるかを決定するために図1Bに示されているInh1-グルクロニド(Inh-1G)を合成した。標準的なPNPG-PNP GUS切断アッセイを使用して、Inh1-GがE.coliから精製されたGUS並びに生きたE.coli中のGUS活性の阻害剤であるかどうか、並びに、阻害が生細胞中での精製された酵素とのインキュベーション時間に依存するかどうか評価した。Inh1と精製されたGUS、Inh1と生細胞、Inh1-Gと精製されたGUS、及びInh1-Gと生細胞とのインキュベーションの時間経過は1分間、2時間及び4時間であった。結果は図2Aに要約されている。予想された通り、Inh1は、精製されたE.coli GUS内、及び生きたE.coli GUS内で、PNPGのPNPへの切断を1.9～0.75μMの範囲のIC₅₀値で阻害した。1分間～4時間の範囲の阻害剤プレインキュベーション時間後のInh1に対するIC₅₀値は、精製されたGUSでも生きた細菌内でも比較的に一定のままであった。Inh1-GもまたInh1と類似の作用強度で精製されたE.coli GUSを阻害した。精製されたE.coli GUSのInh1-Gによる阻害は、1分間～4時間のインキュベーション期間にわたり一定(IC₅₀約1μM)のままであった。対照的に、Inh1-Gの効力は、生きたE.coli内での1分間、2時間及び4時間予備インキュベーション後、およそ20倍、100倍及び1000倍増加する。生きたE.coli内での4時間のインキュベーション後、Inh1-Gの効力は>1000倍増加している(IC₅₀約1nM)。時間依存性及び用量依存性阻害(IC₅₀)曲線は図3に示されている。

【0327】

生きたE.coliでのInh-1G作用強度の時間依存性増加は、gusB及びgusC遺伝子による、細胞内の、活性のあるGUSトランスポーター媒介性Inh-1G蓄積によるものであり得る。GUSがInh1-Gを切断することができるとすれば、IC₅₀は定常状態に到達するはずである。しかし、Inh1-GのIC₅₀効力は、生きたE.coli内での4時間のインキュベーション後でも軽減の徴候なしに継続して強化している。E.coliがInh1-Gを切断することができるかどうか決定するため、本発明の化合物に対して、GUS反応とウロン酸デヒドロゲナーゼ(UDH)反応とのカップリングによる、グルクロニドのGUS-媒介性切断から遊離グルクロン酸(GA)の遊離を検出することができるアッセイを行った。UDH及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を、遊離GAを含有する反応液に添加することにより、遊離GAのDグルカレート(glucurate)への触媒作用及び同時に起こるNAD+のNADHへの還元が結果として生じる。NADHは、340nmで吸光度をモニタリングすることにより測光法で検出することができる(図4)。これらの知見は、E.coli GUSがInh1-Gを切断しないことを示している(図5)。さらに、発明者らのGUSomeライブラリー(ヒト及びウシのGUSを含む)のいずれの化合物もInh1-Gを切断することができない。本発明は、GUS酵素に結合する(ただし、これにより切断され得ない)新規及び独特なグルクロニドを提供すると考えられている。

【0328】

本明細書で引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、このような引用が使用されている教示のために、参照により本明細書に組み込まれる。

【0329】

本明細書に記載の実験のための試験化合物は、遊離形態又は塩形態で利用された。

【0330】

観察された特定の応答は、選択された特定の活性化合物、又は担体が存在するかどうか、並びに利用される製剤の種類及び投与モードにより、さらにこれらに応じて、変動してもよく、並びに結果において予想されるようなばらつき又は差異は、本発明の実施に従い想定される。

【0331】

本発明の特定の実施形態は、本明細書で例示され、詳細に記載されているが、本発明はこれに限定されない。上記詳細な記載は、本発明の例示的として提供され、本発明のいずれかの制限を構成すると解釈されるべきではない。修正は当業者には明らかであり、本発明の趣旨を逸脱することのないすべての修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図する。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式(IA)の化合物:

【化124】

[式中、
R _1A 、R _1B 、R _1C のそれぞれは、独立して、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₂ は(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ はC _1～6 アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R _a は、OR _b 、C _1～6 アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R _b は水素、C(O)NHR _c 、又はC(O)R _d であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R ₄ は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態２）
式(IAG)の化合物:

【化125】

【化126】

【化127】

[式中、
R _1A 、R _1B 、R _1C のそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₂ は(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ は、C ₁ 、C ₃ 、C ₄ 、C ₅ 、又はC ₆ アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R _a は、OR _b 、C _1～6 アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R _b は水素、C(O)NHR _c 、又はC(O)R _d であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R ₄ は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態４）
式(IBG)の化合物:

【化128】

【化129】

【化130】

[式中、
R _1A 、R _1B 、R _1C のそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₂ は(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ はC _1～6 アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R _a は、OR _b 、C _1～6 アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R _b は水素、C(O)NHR _c 、又はC(O)R _d であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R ₄ は、非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態６）
式(ICG)の化合物:

【化131】

【化132】

【化133】

[式中、
R _1A 、R _1B 、R _1C のそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₂ は(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ はC _1～6 アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R _a は、OR _b 、C _1～6 アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R _b は水素、C(O)NHR _c 、又はC(O)R _d であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはOであり、
R ₄ は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態８）
式(IDG)の化合物:

【化134】

【化135】

【化136】

[式中、
R _1A 、R _1B 、R _1C のそれぞれは、独立して、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₂ は(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ はC _1～6 アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R _a は、OR _b 、C _1～6 アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R _b は水素、C(O)NHR _c 、又はC(O)R _d であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R ₄ は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態１０）
式(IEG)の化合物:

【化137】

【化138】

【化139】

[式中、
R _1A 、R _1B 、R _1C のそれぞれは、独立して、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
X、Y又はZのそれぞれは個々にC又はNであり、
R ₂ は(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ はC _1～6 アルキレン鎖であり、nは0又は1であり、R _a は、OR _b 、C _1～6 アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R _b は水素、C(O)NHR _c 、又はC(O)R _d であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R ₄ は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又はそのグルクロニド、
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態１２）
式(IIG)の化合物:

【化140】

【化141】

であり、
R _c はアリールであり、
R _d は、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₃ は、水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキル、置換若しくは非置換のC _1～6 アルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルコキシ、置換若しくは非置換のC _1～6 ハロアルキルチオ、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC _2～6 アルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルケニル、置換若しくは非置換のC _2～6 アルキニル、置換若しくは非置換のC _2～6 ハロアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
XはO又はSであり、
R ₄ は、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)からなる群から選択される]
又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態１３）
R _1A が置換C _1～6 アルキル又はC _1～6 アルキルアミノアルキルから選択される、実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態１４）
C _1～6 アルキルが、
a.置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)、又は
b.OC(O)R _x (式中、R _x はC _1～6 アルキルである)
で置換されている、実施形態13に記載の化合物。
（実施形態１５）
R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ がC ₂ アルキレンであり、nが1であり、R _a がOR _b であり、R _b が水素である、実施形態1、2、5、6、7、8、9、10、11、又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態１６）
R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、nが0であり、R _a が置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)である、実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態１７）
R _1A が置換C _1～6 アルキルであり、R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ がC ₂ アルキレンであり、nが1であり、R _a がOR _b であり、R _b が水素であり、XがSである、実施形態1、2、5、6、7、8、9、10、11、又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態１８）
C _1～6 アルキルが、
a.置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)又は
b.OC(O)R _x (式中、R _x はC _1～6 アルキルである)
で置換されている、実施形態17に記載の化合物。
（実施形態１９）
R _1A がC _1～6 アルキルアミノアルキルであり、R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ がC ₂ アルキレンであり、nが1であり、R _a がOR _b であり、R _b が水素である、実施形態1、2、5、6、7、8、9、10、11、又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態２０）
R _1A がC _1～6 アルキルアミノアルキルであり、R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、nが0であり、R _a が置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)である、実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態２１）
R ₁ がC _1～6 アルキルアミノアルキルであり、R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、nが0であり、R _a が、置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、XがOである、実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態２２）
R ₂ がC(O)R _d であり、R _d がC _1～6 アルキル又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)である、実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態２３）
R _1A 、R _1B 、及びR _1C のそれぞれが、独立して、水素又はC _1～6 アルキルであり、
R ₂ が(L ₁ ) _n R _a であり、L ₁ がC ₂ アルキレンであり、nが1であり、R _a がOR _b であり、R _b が水素であり、
R ₃ が水素、置換若しくは非置換のC _1～6 アルキル、又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)であり、
R ₄ が置換若しくは非置換の6員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)である、実施形態1、2、5、6、7、8、9、10、11、又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態２４）
R _1A が水素であり、
R _1B 及びR _1C のそれぞれがメチルであり、
R ₃ が水素、C _1～6 アルキル、又はC _3～10 シクロアルキルであり、
R ₄ が置換又は非置換のフェニル又はピリジルである、実施形態23に記載の化合物。
（実施形態２５）
R ₃ がC _1～6 アルキル又は置換若しくは非置換の3～10員環(N、O、又はSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合により有し、1以上の不飽和度を場合により有する)である、実施形態1から24のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態２６）
R ₃ がC _1～6 アルキル又はC _3～10 シクロアルキルである、実施形態25に記載の化合物。
（実施形態２７）
[3-[[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル]メチルアセテート;
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
1-[[6,8-ジメチル-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
tert-ブチル-3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-ピロリジン-3-イル-尿素;
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモチオイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート;
tert-ブチル3-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル-[(4-エトキシフェニル)カルバモイル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート;
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)チオ尿素;
1-(アゼチジン-3-イル)-1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)チオ尿素;
1-[[7-(ジエチルアミノメチル)-6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)尿素;
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;及び
1-[[6,8-ジメチル-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル]メチル]-3-(4-エトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)チオ尿素;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態２８）

【化142】

からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態２９）
3-(2-ブロモフェニル)-1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-フェニルフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-ピリジル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-ヨードフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-3-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(m-トリル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-イソプロピルフェニル)尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-メチル-2-(2-トリメチルシリルエチニル)フェニル]尿素;
1-[(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)メチル]-3-(2-エチニル-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-3-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)尿素;
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(o-トリル)尿素;及び
1-[1-(6,8-ジメチル-2-オキソ-1H-キノリン-3-イル)エチル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態３０）
実施形態1から29のいずれか一項に記載の1種以上の化合物、及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（実施形態３１）
1種以上の薬物の副作用を弱める方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1から29のいずれか一項に記載の1種以上の化合物の有効量を投与することを含む方法。
（実施形態３２）
1種以上の化合物がβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する、実施形態31に記載の方法。
（実施形態３３）
1種以上の化合物が、1種以上の治療用化合物又は生成物と共投与され得る、実施形態31又は32に記載の方法。
（実施形態３４）
薬における使用のための、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態３５）
β-グルクロニダーゼを選択的に阻害する、実施形態31に記載の化合物。
（実施形態３６）
1種以上の薬物の副作用を弱めるための医薬の製造のための、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態３７）
β-グルクロニダーゼを選択的に阻害する、実施形態36に記載の化合物。
（実施形態３８）
1種以上の薬物の副作用を弱めるための、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（実施形態３９）
化合物がβ-グルクロニダーゼを選択的に阻害する、実施形態38に記載の使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

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