特許 7336805 フルオロ置換ポルフィリン化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物を調製及び使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-24

(45)【発行日】2023-09-01

(54)【発明の名称】フルオロ置換ポルフィリン化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物を調製及び使用する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/22 20060101AFI20230825BHJP

   A61K 31/555 20060101ALI20230825BHJP

   A61K 31/375 20060101ALI20230825BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230825BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230825BHJP

【ＦＩ】

C07D487/22 CSP

A61K31/555

A61K31/375

A61K45/00

A61P35/00

【請求項の数】 46

(21)【出願番号】P 2020517334

(86)(22)【出願日】2018-09-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-12-10

(86)【国際出願番号】 US2018052826

(87)【国際公開番号】W WO2019067523

(87)【国際公開日】2019-04-04

【審査請求日】2021-09-24

(31)【優先権主張番号】62/565,436

(32)【優先日】2017-09-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】502363490

【氏名又は名称】デューク ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100118599

【弁理士】

【氏名又は名称】村上 博司

(72)【発明者】

【氏名】バティニック－ハベルレ，イネス

(72)【発明者】

【氏名】トブマシャン，アルタック

(72)【発明者】

【氏名】スパソジェヴィック，アイヴァン

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１０／０８０８８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５０６４２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０２－１３８２８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５０２２８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Artak TOVMASYAN et al.，Anticancer therapeutic potential of Mn porphyrin/ascorbate system，Free Radical Biology & Medicine，2015年，vol.89，p.1231-1247

【文献】上瀧 萌など，ビタミンＣの抗がん剤としての有効性－がん細胞におけるアスコルビン酸の毒性作用機序－，ビタミン，2013年，87(3)，p.159-163

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／２２

Ａ６１Ｋ ３１／５５５

Ａ６１Ｋ ３１／３７５

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式（Ｉ）の化合物

【化1】

ここで、
Ｒ^１は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたＣ３～Ｃ８の直鎖又は分岐されたアルキル、又は、２－フルオロエチルであり、且つ、
Ｘはハロゲンイオン、ＰＦ_６、トシレート、ベシレート、又はメシレートである。

【請求項2】

前記化合物が、下記の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、又は式（Ｘ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、

【化2】

ここで、Ｘはハロゲンイオン、ＰＦ_６、トシレート、ベシレート、又はメシレートである。

【請求項3】

医薬的に許容される担体中に、請求項１又は２に記載の化合物を含む組成物であって、上記組成物中の全メタロポルフィリンの少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９重量パーセントが、前記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、又は式（Ｘ）の化合物からなる、前記組成物。

【請求項4】

アスコルベートをさらに含む、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

対象における腫瘍増殖を阻害する及び／又は癌を処置する剤であって、腫瘍成長阻害及び／又は処置の有効量で、請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項３記載の組成物を含む、前記剤。

【請求項6】

前記剤が、少なくとも１つの追加の薬剤及び／又は療法と組み合わせて、前記対象に投与される、請求項５に記載の剤。

【請求項7】

前記少なくとも１つの追加の薬剤及び／又は療法が、アスコルベートの投与、及び／又は放射線療法及び／又は化学療法を含む、請求項６に記載の剤。

【請求項8】

前記対象が、ヒトである、請求項５～７のいずれか１項に記載の剤。

【請求項9】

前記癌が、乳癌又は前立腺癌である、請求項５～８のいずれか１項に記載の剤。

【請求項10】

前記化合物が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、及び／又は、前記化合物がアスコルベートと共に前記対象に投与され、該アスコルベートが、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇの量で存在する、請求項５～９のいずれか１項に記載の剤。

【請求項11】

対象における腫瘍増殖を阻害する及び／又は癌を処置する組成物であって、腫瘍成長阻害及び／又は処置の有効量で該組成物を含む、請求項３又は４に記載の組成物。

【請求項12】

請求項５に記載の剤を含むキットであって、少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含む、前記キット。

【請求項13】

前記少なくとも１つの追加の薬剤がアスコルベートである、請求項１２に記載のキット。

【請求項14】

前記アスコルベートが０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項１３に記載のキット。

【請求項15】

前記対象が、ヒトである、請求項１２～１４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項16】

前記癌が、乳癌又は前立腺癌である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項17】

前記化合物が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項１２～１６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項18】

前記化合物が、少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、前記対象に投与される、請求項１２に記載のキット。

【請求項19】

前記少なくとも１つの追加の薬剤がアスコルベートを含み、及び該少なくとも１つの追加の薬剤が放射線療法及び／又は化学療法と組合わせて投与される、請求項１８に記載のキット。

【請求項20】

アスコルベートが、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項１９に記載のキット。

【請求項21】

前記対象が、ヒトである、請求項１２～２０のいずれか１項に記載のキット。

【請求項22】

前記癌が、乳癌又は前立腺癌である、請求項１２～２１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項23】

前記化合物が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項１２～２２のいずれか１項に記載のキット。

【請求項24】

放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する剤であって、請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項３に記載の組成物を含み、前記剤が、放射線及び／又は化学療法の曝露の前、その期間中及び／又はその後に前記対象に投与される、前記剤。

【請求項25】

前記化合物が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項２４に記載の剤。

【請求項26】

アスコルベートが、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項２４又は２５に記載の剤。

【請求項27】

前記化合物及び／又はアスコルベートが、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される３０分～４日前又は１時間～４８時間前に、該対象に投与される、請求項５～１０及び２４～２６のいずれか１項に記載の剤。

【請求項28】

前記化合物及び／又はアスコルベートが、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される間に該対象に投与される、及び／又は前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される後に該対象に投与される、請求項５～１０及び２４～２６のいずれか１項に記載の剤。

【請求項29】

前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露された後、前記化合物及び／又はアスコルベートが、１週間当たり、１、２、３、４、５、６又は７回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２週間投与される、請求項５～１０及び２４～２６のいずれか１項に記載の剤。

【請求項30】

前記対象における放射線誘発性の正常組織の傷害を処置及び／又は予防する、請求項２４～２９のいずれか１項に記載の剤。

【請求項31】

前記方法が、炎症に起因する及び／又はそれにより引き起こされた対象組織の損傷を処置及び／又は防止する、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の剤。

【請求項32】

放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防するキットであって、請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項３記載の組成物を含み、前記化合物又は組成物が、放射線及び／又は化学療法の曝露の前、その期間中及び／又はその後に前記対象に投与される、前記キット。

【請求項33】

アスコルベートをさらに含み、アスコルベートが、前記対象が放射線及び／又は化学療法の曝露の前、その期間中及び／又はその後に、該対象に投与される、請求項３２に記載のキット。

【請求項34】

前記化合物が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項３２又は３３に記載のキット。

【請求項35】

アスコルベートが、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項３３に記載のキット。

【請求項36】

前記化合物が、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される３０分～４日前又は１時間～４８時間前に、該対象に投与される、請求項１２～２２及び３２～３５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項37】

アスコルベートが、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される３０分～４日前又は１時間～４８時間前に、該対象に投与される、請求項１３、１４及び３３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項38】

前記化合物が、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される間に該対象に投与される、及び／又は前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される後に、該対象に投与される、請求項１２～２３及び３２～３５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項39】

アスコルベートが、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される間及び／又はその後に、該対象に投与される、請求項１３、１４及び３３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項40】

前記化合物が、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露された後、１週間当たり、１、２、３、４、５、６又は７回投与され、及び／又は前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露された後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２週間投与される、請求項１２～２３及び３２～３５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項41】

アスコルベートが、前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露された後、１週間当たり、１、２、３、４、５、６又は７回投与され、及び／又は前記対象が放射線及び／又は化学療法に曝露された後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２週間投与される、請求項３３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項42】

前記放射線の曝露が、５～１００Ｇｙの総線量又は３０～９０Ｇｙの総線量を含む、請求項１９、３２～３５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項43】

前記対象における放射線誘発性の正常組織の傷害を処置及び／又は予防する為の、請求項１２～２３及び３２～４２のいずれか１項に記載のキット。

【請求項44】

炎症に起因する及び／又はそれにより引き起こされた対象組織の損傷を処置及び／又は防止する為の、請求項１２～２３及び３２～４３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項45】

対象における腫瘍増殖を阻害する及び／又は癌を処置する方法、又は放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する方法を実行する際に使用する為の、又は対象における腫瘍増殖を阻害する及び／又は癌を処置する方法、又は放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する方法を実行する為の医薬品の調製の際に使用する為の、請求項１若しくは２に記載の化合物。

【請求項46】

対象における腫瘍増殖を阻害する及び／又は癌を処置する方法、又は放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する方法を実行する際に使用する為の、又は対象における腫瘍増殖を阻害する及び／又は癌を処置する方法、又は放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する方法を実行する為の医薬品の調製の際に使用する為の、請求項３若しくは４に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願情報
本出願は、２０１７年９月２９日付の出願の米国仮特許出願第６２／５６５，４３６号の利益及びそれに付与された優先権を主張し、その開示は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。

【0002】

政府支援の記載
本発明は、米国立衛生研究所により授与された認可番号５－Ｐ３０－ＣＡ１４２３６－２９に基づき、政府支援を受けてなされた。政府は、本発明において所定の権利を有する。

【0003】

本発明は、フルオロ置換ポルフィリン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬製剤の製造方法、及びそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0004】

化合物Ｍｎ（ＩＩＩ）オルトＮ－ブトキシエチルピリジルポルフィリン（下記の式００１；ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋と略記されることもある）は公知であり、且つZ．Rajic等，Free Radical Biology & Medicine 53，1828-1834 (2012年)に記載されている。

【0005】

【化1】

【0006】

式００１のＸが、Ｃｌ^－である場合、化合物はＭｎ２又はＭｎＢｕＯＥと略記されうる。すなわち、Ｍｎ２又はＭｎＢｕＯＥが言及又は参照される場合、Ｃｌ^－が該化合物についてのアニオンであることが理解されるべきである。

【0007】

この化合物は、炎症性肺疾患、神経変性疾患、放射線障害、癌、糖尿病、心臓の状態、及び鎌状赤血球症の処置を含む様々な治療活性を有するとして記載されている。一般的にＢａｔｉｎｉｃ－Ｈａｂｅｒｌｅ等の米国特許第８，６１８，０８９号明細書を参照されたい。

【0008】

国際出願公開番号、国際公開第２０１０／０８０８８１号パンフレットは、一般に、ポルフィリンが、その中で「１以上のフッ素と」置換されうること（例えば、９頁の段落［００４８］及び［００４９］を参照）を提案する。フッ素は更に、国際公開第２０１０／０８０８８１号パンフレットの１０～１２頁に記載の表１及び段落［００５５］と関連して、非常に多くの他の選択肢と共に記載されている。フルオロポルフィリンの仮想例が、実施例６、７、及び８において、下記の通り提案されている：

【0009】

【化2】

【0010】

しかしながら、国際公開第２０１０／０８０８８１号パンフレットの実施例６、７、及び８で提案されたフルオロポルフィリン、又は当該事案の為のいずれのフルオロポルフィリン化合物についても、その合成の実際の実施について、上記出願の発明の詳細な説明において全く示されていない。事実、選択的にフッ素化された化合物の調製は、困難且つ複雑な事案として広く知られている。例えば、Wagner等．(2009年) J．Nat．Prod．72，540-553は、「しかしながら、化学的ハロゲン化はしばしば、過酷な反応条件を必要とし、そして望ましくない副生成物の形成を結果としてもたらす」と、要約中で記載している。Liang等．(2013年) Angew．Chem．Int．Ed．52，8214-8264は、「フッ素の有用性については長年評価されているにもかかわらず、フッ素化方法は、なおも一般性、実用性、及び予測性が欠けている。主に、フッ素の電気陰性度が高いこと、及びフッ化物アニオンの水和エネルギーが高いことに起因して、炭素－フッ素結合形成は化学的変換における難問である」と、８２１５頁に記載している。Amii等．(2013年) Beilstein J．Or．Chem．9，2793-2802は、「有機フッ素化合物の合成は、なおも幾つかの問題、例えばフッ素化試薬の取り扱いや化学反応の制御における困難、にしばしば直面する。更に、フッ素を含む中間体の安定性が低いこと、及び反応の選択性（ケモ、レジオ－、及び／又はステレオ－）が低いことから、フルオロケミカルの合成の進歩を妨げている」と、第２７９３～２７９４頁に記載している。

【発明の概要】

【0011】

本発明の一つの観点において、下記の式Ｉの化合物が提供される：

【0012】

【化3】

ここで、Ｒ^１は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル（例えば、１～１７個のフッ素原子で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル）であり、且つ、Ｘはアニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0013】

本発明の一つの観点において、下記の式ＩＩの化合物（ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋及びＭｎＦＥとも云われる）が提供される：

【0014】

【化4】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。
式ＩＩの化合物において、ＸがＣｌ^－である場合、該化合物はＭｎ３と呼ばれうる。従って、Ｍｎ３が参照又は言及される場合、Ｃｌ^－が該化合物についてのアニオンであると理解されるべきである。

【0015】

本発明の別の観点において、下記の式ＩＩＩの化合物（ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋及びＭｎＦ_３Ｐｅｎとも云われる）が提供される：

【0016】

【化5】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。
式ＩＩＩの化合物において、ＸがＣｌ^－である場合、該化合物はＭｎ４と呼ばれうる。従って、Ｍｎ４が参照又は言及される場合、Ｃｌ^－が該化合物についてのアニオンであると理解されるべきである。

【0017】

本発明の更なる観点において、下記の式ＩＶの化合物（ＭｎＴＦ_３Ｐｒ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0018】

【化6】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0019】

本発明の更なる観点において、下記の式Ｖの化合物（ＭｎＴＦ_３Ｂｕ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0020】

【化7】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0021】

本発明の更なる観点において、下記の式ＶＩの化合物（ＭｎＴＦ_５Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0022】

【化8】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0023】

本発明の更なる観点において、下記の式ＶＩＩの化合物（ＭｎＴＦ_３Ｈｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0024】

【化9】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0025】

本発明の更なる観点において、下記の式ＶＩＩＩの化合物（ＭｎＴＦ_５Ｈｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0026】

【化10】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0027】

本発明の更なる観点において、下記の式ＩＸの化合物（ＭｎＴＦ_７Ｈｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0028】

【化11】

ここで、Ｘは、アニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0029】

本発明の更なる観点において、下記の式Ｘの化合物（ＭｎＴＦ_９Ｈｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋とも云われる）が提供される：

【0030】

【化12】

ここで、Ｘはアニオン（例えば、ＰＦ_６ ^－又はＣｌ^－）である。

【0031】

本発明の別の観点において、医薬的に許容される担体中に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を含む組成物であって、上記組成物中の全メタロポルフィリンの少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９重量パーセントが、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物である、上記組成物が提供される。

【0032】

本発明の別の観点において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を投与することを含む、対象における腫瘍増殖を阻害する方法が提供される。幾つかの観点において、該方法は、追加の薬剤及び／又は療法の投与、例えば、アスコルベートの投与、及び／又は、放射線療法及び／又は化学療法の投与、を含みうる。

【0033】

本発明の別の観点において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を含む組成物を投与することを含む、対象における癌を処置する方法が提供される。幾つかの観点において、該方法は、追加の薬剤及び／又は療法の投与、例えば、アスコルベートの投与、及び／又は、放射線療法及び／又は化学療法の投与、を含みうる。

【0034】

本発明の更なる観点は、放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する方法に向けられており、該方法は、放射線及び／又は化学療法の曝露の前、その期間中及び／又はその後に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物、及び任意的に、アスコルベートを対象に投与することを含む。

【0035】

本発明の別の観点は、癌とは無関係でありうる酸化ストレス傷害、例えば、以下のものの限定されるものではないが、皮膚障害、糖尿病、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、及び／又は心臓関連疾患、を対象において抑制する方法に向けられている。

【0036】

１つの実施態様に関して記載された本発明の観点は、それに関連して特に記載されていないが、種々の実施態様において組み込まれうることに留意されたい。すなわち、全ての実施態様及び／又は任意の実施態様の特性は、任意のやり方及び／又は組み合わせで併用されることができる。本出願人は、任意の他の１以上の請求項の任意の特性に従属し、及び／又はそれを組み込む為に、そのような様式で出願当初特許請求されなかったが、当初出願された任意の請求項を修正することができる権利を含む、当初出願された任意の請求項に変更を加える権利及び／又は新たな任意の請求項を提出する権利を留保する。本発明のこれらの及び他の目的及び／又は観点は、以下に記載された明細書において詳細に説明される。本発明の更なる特性、有利点、及び詳細は、下記の図面及びそれに続く好ましい実施態様の詳細な記載を読むことによって当業者によって理解されるであろうが、そのような記載は本発明の単なる例示にすぎない。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1】図１は、フッ素化及び非フッ素化のＭｎポルフィリンの開発を示す図である。アルキル、ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ１（それはアニオンとしてＣｌ^－を有する）且つＭｎＥとも云われる）、ＭｎＴｎＨｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋、及びアルコキシアルキルＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ２）は、第１世代、第２世代、及び第３世代の化合物である。改善された特性を有する第４世代の新しいフッ素化（Ｆ）化合物、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３）及びＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）、が開発された。酸化還元特性（Ｅ_１／２、及びｌｏｇ（ｋ_ｃａｔ（Ｏ_２ ^－）））は、それらが優れた酸化還元特性を保持し、一方、バイオアベイラビリティー及び安全性／毒性プロファイルを改善したことを示す。

【図2】図２は、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ２、ＭｎＢｕＯＥとも云われる）とＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４、ＭｎＦ_３Ｐｅｎとも云われる）との抗癌効果を示す図である。メスのＢａｌｂ／ｃマウスが、１００万個の細胞を皮下（側腹部上）に注射された。腫瘍が平均６０～８０ｍｍ^３の体積に達したときに、２種類のＭｎポルフィリン、ＢＭＸ－００１（ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋及びＭｎＴｎＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋）が、０．２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下に注射され、そして以後毎日継続された；用量は非常に低く、臨床的に意義があり、且つＭｎポルフィリンの触媒能力を示す。また、アスコルベート（Ａｓｃ）の注射が、最初の６日間、４ｇ／ｋｇ／日で、そして次に試験終了の２４時間前までに１ｇ／ｋｇ／日で開始した。Ｍｎポルフィリンの初回注射の２４時間後に、放射線が、３日間、１日当たり２．５Ｇｙで開始した。フラクション化された放射線処置体制が、臨床シナリオをより良好に反映させる為に使用された。ＭｎＰの効果に対する放射線及びアスコルベートそれぞれの寄与を見分けることができるように、臨床的用量との比較が容易である線量よりも低い放射線（ＲＴ）線量が使用された。薬物の注射は、毎日継続された。マウスが平均約２０００ｍｍ^３の体積に達したときに試験が完了されると、マウスは絶命処置を受け、そして腫瘍、反対側の脚に由来する正常な筋肉、及び肝臓が集められ、そしてＭｎポルフィリンのレベルがＬＣＭＳ／ＭＳによって分析された。

【図3】図３は、マンガンポルフィリン単独で、又は放射線（ＲＴ）とアスコルベート（Ａｓｃ）との組み合わせで処置されたＰＣ３細胞のクローン原性生存率を示す図である。侵襲性前立腺腫瘍ＰＣ－３細胞が、ＰＢＳ、ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ１）、又はＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３）で、０．１μＭ、０．５μＭ、及び１μＭの用量を用いて、一晩処置された。翌日、各処置群の半分が、０．５ｍＭのアスコルベート中で１時間インキュベートされ、次に、擬似照射された、又は２Ｇｙ／分の線量率で１ＧｙのＸ線（ＵＮＭＣで、Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ ＲＳ－２０００ Ｘ線照射装置）に曝露された。放射線処置の直後に、細胞がトリプシン処理され、分離され、そして計測された。各サンプルは、段階的に稀釈され、そして３回の技術的反復実験において、５００個細胞／ウェルで、６ウェルプレート中に播種された。該細胞は、１１日間増殖状態に置かれ、次に７０％ＥｔＯＨを用いて固定され、そして０．５％クリスタルバイオレット及び２５％メタノール中で染色された。５０個以上の細胞を有するコロニーが計測され、そして播種された細胞のうち、生存フラクションとして報告され、同一密度での未処置細胞の播種効率に標準化された。これらの実験が、３回繰り返され、そして平均値及びＳＥＭが報告された。

【図4】図４は、現在、臨床試験中の非フッ素化化合物ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ２）よりもフッ素化ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３）の優れた特性、及びアスコルベートの酸化を触媒するＭｎＰの、スペクトル的に評価された能力を示す図である。Ｍｎ３は、下記を有する：（パネルＡ）マウス毒性が約１／１０に低下；（パネルＢ）ＳＯＤの模倣に関して大幅に改善された酸化還元活性；（パネルＣ）アスコルベート（Ａｓｃ）酸化（Ｈ_２Ｏ_２生成を結果として生じ、その後シグナル伝達タンパク質のシステイン変性においてそれが利用され、これにより酸化ストレスに影響を及ぼすプロセス）に関しての増加された触媒能力；（パネルＤ）ＭｎＰ／Ａｓｃは好気条件下で循環したが、それによって酸素がスーパーオキシドへの還元を通じて消費され、それは更にＨ_２Ｏ_２に変わる。アスコルベートの酸化速度が、好気条件（［Ｏ_２］＝０．２５５ｍＭ）下、２５±１℃及び０．０５Ｍのリン酸塩又はトリスバッファーを用いて維持されたｐＨ７．８において、１０μＭのＭｎＰ及び１ｍＭのＡｓｃを用いて測定された。フッ素化化合物Ｍｎ３は、ＭｎＰ投与を頻繁に制限する低血圧症は１０倍低いことを示す。

【図5】図５は、アスコルベートの初期酸化速度を決定することによりスペクトル的に評価された、アスコルベートの酸化（その後過酸化水素形成を形成し、ひいては腫瘍を殺傷する）を触媒するＭｎＰの能力を示す図である。ＭｎＰ／Ａｓｃは好気条件下で循環し、それによってスーパーオキシドへの還元及びその後続するＨ_２Ｏ_２への還元を通じて酸素が消費される。アスコルベート酸化速度が、好気条件（［Ｏ_２］＝０．２５５ｍＭ）下、２５±１℃で、及び０．０５Ｍのリン酸塩又はトリスバッファーのいずれかを用いて維持されたｐＨ７．８において、１０μＭのＭｎＰ及び１ｍＭのＡｓｃを用いて測定された。縞模様のバーは、フッ素化化合物、モノフルオロエチル化ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦＥ、Ｍｎ３）とエチル化ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＥ、Ｍｎ１）、及びトリフルオロペンチル化ＭｎＴＦｅ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）とペンチル化ＭｎＴｎＰｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋に対応する。非フルオロ化合物はフルオロ類似体の前に記載されている。

【図6】図６は、フルオロ－ＭｎＰ及びその非フッ素化類似体の親油性を示す図である。フッ素化は、ＴＬＣ保持因子、Ｒ_ｆ（化合物のパス／溶媒のパス）を用いて記載されている通り、ＭｎＰの親油性を高める。Ｒ_ｆは、上述の通り、アセトニトリル：ＫＮＯ_{３（飽和）}：水＝８：１：１を用いてシリカゲルプレート上で得られた（Tovmasyan A，Carballal S，Ghazaryan R，Melikyan L，Weitner T，Maia CG，Reboucas JS，Radi R，Spasojevic I，Benov L，and Batinic-Haberle I．Rational Design of Superoxide Dismutase (SOD) Mimics：The Evaluation of the Therapeutic Potential of New Cationic Mn Porphyrins with Linear and Cyclic Substituents．Inorg Chem 53：11467-83，2014年）。Ｒ_ｆが大きいほど、化合物は親油性である。

【図7】図７は、腫瘍、筋肉、及び肝臓における、フルオロ（ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋、ＭｎＦＥ、Ｍｎ３）及び非フルオロＭｎポルフィリン（ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋、ＭｎＥ、Ｍｎ１、及びＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋、ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）のバイオアベイラビリティーを示す図である。極性及び親油性の差異から生じるバイオアベイラビリティー及び反応性の劇的な差異は、治療効果に影響を及ぼす。データは、図１及び図７と同一の実験計画（但し、全てのＭｎＰが図１では０．２ｍｇ／ｋｇ、及び図７では２ｍｇ／ｋｇで投与される点が唯一の差異である）が使用された側腹部ｓｃ ４Ｔ１マウス試験から得られる。

【図8】図８は、マウス側腹部４Ｔ１乳癌モデルにおける、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦＥ、Ｍｎ３）とＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）とＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＥ、Ｍｎ１）の抗癌効果を示す図である。条件は、Ｍｎポルフィリンが２ｍｇ／ｋｇで投与される点を除き、図１と同一である。メスのＢａｌｂ／ｃマウスが、１００万個の細胞を皮下（側腹部上）に注射された。腫瘍が平均６０～８０ｍｍ^３の体積に達したときに、２種類のＭｎポルフィリン、ＢＭＸ－００１（ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋）及びＭｎＴｎＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋、が、２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下に注射され、そして以後毎日継続された；用量は非常に低く、臨床的に意義があり、且つＭｎポルフィリンの触媒能力を示す。また、アスコルベート（Ａｓｃ）の注射が、最初の６日間、４ｇ／ｋｇ／日で、次に試験終了の２４時間前まで１ｇ／ｋｇ／日で開始された。Ｍｎポルフィリンの初回注射後２４時間後、放射線が、３日間、１日当たり２．５Ｇｙで開始した。フラクション化された放射線処置体制が、臨床シナリオをより良好に反映させる為に使用された。ＭｎＰの効果に対する放射線及びアスコルベートそれぞれの寄与を見分けることができるように、臨床的用量との比較が容易である線量よりも低い放射線（ＲＴ）線量が使用された。薬物の注射は、毎日継続された。マウスが平均約２０００ｍｍ^３の体積に達したときに試験が完了されると、マウスは絶命処置を受け、そして腫瘍、反対側の脚に由来する正常な筋肉、及び肝臓が集められ、そしてＭｎポルフィリンのレベルがＬＣＭＳ／ＭＳによって分析された。

【図9】図９は、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）対ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）についての経時的な平均血圧のグラフを示す図である。

【図10】図１０は、ＭｎＰの推定された治療指数ＴＩを示す図である。その治療指数を重畳的に定義するＭｎポルフィリンの特性（任意の単位で与えられる）：ＳＯＤ様活性、親油性、及び毒性。親油性フッ素化類似体ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）に対して、非フッ素化リード薬物、ＭｎＴｎＨｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＨｅｘ）、及びアルコキシアルキルポルフィリンＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）、が比較される。

【図11-1】図１１は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合の血漿及び種々の臓器におけるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の７日間にわたる薬物動態学的プロファイルを示す図である。可能な限り、ＭｎＦ_３ＰｅｎのＰＫプロファイルが、現在２つの臨床試験中の薬物であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と比較された。

【図11-2】図１１は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合の血漿及び種々の臓器におけるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の７日間にわたる薬物動態学的プロファイルを示す図である。可能な限り、ＭｎＦ_３ＰｅｎのＰＫプロファイルが、現在２つの臨床試験中の薬物であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と比較された。

【図11-3】図１１は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合の血漿及び種々の臓器におけるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の７日間にわたる薬物動態学的プロファイルを示す図である。可能な限り、ＭｎＦ_３ＰｅｎのＰＫプロファイルが、現在２つの臨床試験中の薬物であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と比較された。

【図11-4】図１１は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合の血漿及び種々の臓器におけるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の７日間にわたる薬物動態学的プロファイルを示す図である。可能な限り、ＭｎＦ_３ＰｅｎのＰＫプロファイルが、現在２つの臨床試験中の薬物であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と比較された。

【図11-5】図１１は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合の血漿及び種々の臓器におけるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の７日間にわたる薬物動態学的プロファイルを示す図である。可能な限り、ＭｎＦ_３ＰｅｎのＰＫプロファイルが、現在２つの臨床試験中の薬物であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と比較された。

【図11-6】図１１は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合の血漿及び種々の臓器におけるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の７日間にわたる薬物動態学的プロファイルを示す図である。可能な限り、ＭｎＦ_３ＰｅｎのＰＫプロファイルが、現在２つの臨床試験中の薬物であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と比較された。

【図12】図１２は、異なるＭｎＰ：ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＥ、Ｍｎ１）、ＭｎＴｎＨｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＨｅｘ）、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）、及びＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の、異なる投与経路を用いた、脳への蓄積を示す図である。ＭｎＦ_３Ｐｅｎは、そのより極性のフッ素原子に起因して、ＭｎＢｕＯＥのレベルよりも最大５０％低い（経路依存的に）レベルで脳内に蓄積する。

【図13】図１３は、放射線により影響を受けたラットの勃起機能を示す図である。グラフは、対照群、並びにＲＴ（放射線）、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）、ＲＴ＋Ｍｎ４（放射線＋Ｍｎ４）、及びＲＴ＋Ｍｎ４／Ａｓｃ（放射線＋Ｍｎ４＋アスコルベート）の各処置群の勃起事象（erectile events）を示す。Ｍｎ４投与は、ＲＴの前２４時間において開始した。Ｍｎ４が、０．５ｍｇ／ｋｇで、最初の４週間は毎日（週末を除く）、そして次に、次の５週間は１週間に２回、ｓｃ投与された。２０Ｇｙの単回ＲＴ線量が定位的に投与された。アスコルベートが、１ｇ／ｋｇで、最初の３日間は毎日、次に、１週間に２回投与された。Ｍｎ４は、アスコルベートの存在及び非存在下で、放射線誘発性の勃起不全を完全に予防した。

【図14】図１４は、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）が、前立腺組織に対して放射線（ＲＴ）損傷を抑制することを示す図である。実験条件は図１３の凡例に示されている。アスコルベートの添加は、Ｍｎ４及びＲＴの存在下で、前立腺組織に対して無毒性であった。組織はＨ＆Ｅで染色された。

【図15-1】図１５は、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）による前立腺の放射線保護－組織病理学を示す図である。対照群（パネルＡ）及びＭｎ４単独で処置された群（パネルＢ）と比較して、放射線（ＲＴ）単独（パネルＣ）、ＲＴ及びＭｎ４（パネルＤ）、並びにＲＴ、Ｍｎ４、及びＡｓｃ（パネルＥ）の各処置を用いたラットの前立腺組織において、形態的変化が、１００倍の倍率下で見られることができる。Ｍｎ４の投与がＲＴの２４時間前に開始された。Ｍｎ４が、０．５ｍｇ／ｋｇで、最初の４週間は週末を除いて毎日、そして次に、次の５週間は１週間に２回、ｓｃ投与された。２０Ｇｙの単回ＲＴ線量が投与された。アスコルベートが、１ｇ／ｋｇで、最初の３日間は毎日、次に、１週間に２回投与された。

【図15-2】図１５は、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）による前立腺の放射線保護－組織病理学を示す図である。対照群（パネルＡ）及びＭｎ４単独で処置された群（パネルＢ）と比較して、放射線（ＲＴ）単独（パネルＣ）、ＲＴ及びＭｎ４（パネルＤ）、並びにＲＴ、Ｍｎ４、及びＡｓｃ（パネルＥ）の各処置を用いたラットの前立腺組織において、形態的変化が、１００倍の倍率下で見られることができる。Ｍｎ４の投与がＲＴの２４時間前に開始された。Ｍｎ４が、０．５ｍｇ／ｋｇで、最初の４週間は週末を除いて毎日、そして次に、次の５週間は１週間に２回、ｓｃ投与された。２０Ｇｙの単回ＲＴ線量が投与された。アスコルベートが、１ｇ／ｋｇで、最初の３日間は毎日、次に、１週間に２回投与された。

【図15-3】図１５は、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）による前立腺の放射線保護－組織病理学を示す図である。対照群（パネルＡ）及びＭｎ４単独で処置された群（パネルＢ）と比較して、放射線（ＲＴ）単独（パネルＣ）、ＲＴ及びＭｎ４（パネルＤ）、並びにＲＴ、Ｍｎ４、及びＡｓｃ（パネルＥ）の各処置を用いたラットの前立腺組織において、形態的変化が、１００倍の倍率下で見られることができる。Ｍｎ４の投与がＲＴの２４時間前に開始された。Ｍｎ４が、０．５ｍｇ／ｋｇで、最初の４週間は週末を除いて毎日、そして次に、次の５週間は１週間に２回、ｓｃ投与された。２０Ｇｙの単回ＲＴ線量が投与された。アスコルベートが、１ｇ／ｋｇで、最初の３日間は毎日、次に、１週間に２回投与された。

【図16】図１６は、Ｈ_２Ｏ_２源の存在下で、カチオン性のＭｎ（ＩＩＩ）Ｎで置換されたピリジルポルフィリンで、ＭｎＰ、の腫瘍増殖に対する効果の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0038】

本発明は、本発明の実施態様が示されている添付図面を参照して、以下により詳細に記載される。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具現化されうるが、本明細書に記載されている実施態様に限定されるものと解釈されるべきでない；むしろ、これらの実施態様は、本開示が網羅的且つ完全であり、そして本発明の範囲を当業者に十分に伝達えるように提供される。

【0039】

本明細書において本発明の詳細な説明で使用される用語は、特定の実施態様のみを記載することを目的とし、且つ本発明を制限するように意図されていない。本発明の説明及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途に明示しない限り、複数形を含むことが意図される。

【0040】

別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術的及び科学的用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。用語、例えば一般的に使用される辞書において定義される用語、は本出願及び関連する技術の文脈におけるその意味と整合する意味を有するものと解釈されるべきであり、且つ本明細書でそのように明示的に定義される場合を除き、理想的な意味合い又は過剰に形式張った意味合いで解釈されるべきでないと更に理解される。本明細書において本発明の説明で使用される用語は、特定の実施態様のみについて記載することを目的とし、且つ本発明を制限するようには意図されない。本明細書に記載されている全ての公開資料、特許出願、特許、及び他の参考資料は、参照によってその全体が取り込まれている。用語内で矛盾がある場合、本明細書が支配する。

【0041】

本明細書で使用される場合、語「及び／又は」は、ありとあらゆる可能な組み合わせ、又は関連するリスト化されている項目のうちの１以上を含み、並びに二者択一（「又は」）で解釈される場合、組み合わせの欠如を含む。

【0042】

文脈がそうでないことを示さない限り、本明細書に記載されている本発明の様々な特性は、任意の組み合わせで使用されることができることが特に意図される。更に、本発明はまた、本発明の幾つかの実施態様において、本明細書に記載されている任意の特性又は特性の組み合わせが、除外又は省略されることができることが意図される。例として、明細書が、複合物が要素Ａ、Ｂ、及びＣを含むものと述べている場合、Ａ、Ｂ、若しくはＣのいずれか又はそれらの組み合わせが省略及び除かれることができるとことが特に意図される。

【0043】

本明細書で使用される場合、移行句「～から実質的になる」（及び、それらの文法的変形形態）は、列挙された材料又は工程、及び請求項に係る発明の「１以上の基本的且つ新規特徴に顕著に影響を及ぼさないもの」を包含するものとして解釈されるべきである。Ｉｎ ｒｅ Ｈｅｒｚ、５３７ Ｆ．２ｄ ５４９、５５１－５２、１９０ Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．４６１、４６３（ＣＣＰＡ １９７６）（原著において強調されている）を参照；ＭＰＥＰ §２１１１．０３も参照。従って、語「～から実質的になる」が本明細書で使用される場合、「～を含む」と同等であると解釈されるべきでない。

【0044】

本明細書で使用される場合、語「約」は、測定可能な数値、例えば量又は濃度等、を参照する場合、特定の数値、並びに特定の数値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％の変動、又は±０．１％の変動さえも包含するように意図されている。例えば、Ｘが測定可能な数値である場合、「約Ｘ」は、Ｘ、並びにＸの±１０％、±５％、±１％、±０．５％の変動、又は±０．１％の変動さえも含むように意図されている。測定可能な（ｍｅａｓｕｒｅａｂｌｅ）数値について本明細書で示される範囲は、その中の任意の他の範囲及び／又は個々の数値を含みうる。

【0045】

本明細書で使用される場合、語「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅｓ）」、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増加すること（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ）」、及びそれらの類似語は、所定のパラメーター又は値における、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、又はそれ超の上昇を示す。

【0046】

本明細書で使用される場合、語「低下する（ｒｅｄｕｃｅ）」、「低下する（ｒｅｄｕｃｅｓ）」、「低下した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」、「低下（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、及びそれらの類似語は、所定のパラメーター又は値における、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は１００％の減少を云う。

【0047】

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」とは、化合物、アニオン、又は組成物が、疾患の重症度及び処置の必要性に照らして、不当に有害な副作用無しに、本明細書に記載されている処置を達成する為に対象に投与する為に好適であることを意味する。

【0048】

本明細書で使用される場合、「アルキル」又は「アルキル基」は、完全に飽和した直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状、又は環状の炭化水素鎖を意味する。幾つかの実施態様において、アルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子（例えば、Ｃ１～４、Ｃ２～４、Ｃ３～４、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ２～７、Ｃ１～８、Ｃ４～８、Ｃ４～２０、Ｃ６～１０、Ｃ６～２０、Ｃ８～１０、Ｃ８～２０等）を包含する。幾つかの実施態様において、アルキル基は１～８個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、アルキル基は１～６個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、アルキル基は２～８個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、アルキル基は２～６個の炭素原子を含み、及び幾つかの実施態様において、アルキル基は１～４個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、語「アルキル」又は「アルキル基」は、完全に飽和した直鎖状（すなわち、非分岐状）又は分岐状の炭化水素鎖を意味する。特定の実施態様において、語「アルキル」又は「アルキル基」とは、炭素環式化合物としても知られているシクロアルキル基を云う。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルを包含する。

【0049】

別途に記載されない限り、本明細書で表される構造は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（又は高次構造的）構造形態；例えば、不斉中心毎にＲ及びＳコンフィギュレーション、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体、を包含することを意味される。それ故に、本化合物の単一の立体化学的異性体、並びにエナンチオマーの、ジアステレオマーの、及び幾何学的（又は高次構造的）な混合物は、本発明の範囲内である。別途に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内である。

【0050】

「～を処置する」、「～を処置すること」、又は「～の処置」（及び、それらの文法的変形形態）は、本明細書で使用される場合、対象に利益を付与する任意の種類の処置を指し、且つ対象の状態の重症度が抑えられ、少なくとも部分的に改善され若しくは良化すること、及び／又は少なくとも１つの臨床症状（例えば、癌、及び／又は放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられた症状）における若干の軽減、緩和、若しくは減少が達成され、及び／又は該症状の進行に遅延があることを意味しうる。幾つかの実施態様において、癌、及び／又は放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられた症状の重症度は、本発明の方法が存在しない場合の症状の重症度と比較して、対象において抑えられうる。

【0051】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、処置上有効な量で投与されうる。本明細書で使用される場合、「処置上有効な」量は、対象を（本明細書で定義された通り）処置する為に十分な量である。当業者は、何らかの利益が該対象に提供される限り、治療効果が完全又は治癒的である必要はないことを理解するであろう。幾つかの実施態様において、処置上有効な量は、本発明の組成物を投与することによって達成されうる。

【0052】

語「～を予防する」、「～を予防すること」、及び「予防」（並びに、それらの文法的変形形態）は、本発明の方法が存在しない場合に生ずるものと比較して、臨床症状（例えば、癌、及び／又は放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられた症状）の発症の回避、減少、及び／又は遅延、及び／又は症状発現時のその重症度の抑制を云う。該予防は、完全にすることができ、例えば、症状が全く認められない。該予防はまた、対象における症状の発生及び／又は発現の重症度が、本発明の方法が存在しない場合に生ずるものよりも低くなるように、部分的であることができる。

【0053】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、予防上有効な量で投与されうる。本明細書で使用される場合、「予防上有効な」量は、対象における臨床症状（例えば、癌、及び／又は放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられた症状）を（本明細書で定義される通り）予防する為に十分な量である。当業者は、予防のレベルは、何らかの利益が該対象に提供される限り、完全である必要はないことを理解するであろう。幾つかの実施態様において、予防上有効な量は、本発明の組成物を投与することによって達成されうる。

【0054】

本発明は、獣医学的用途及び医学的用途の両方において使用を見出す。本発明の方法で処置されるのに好適な対象は、哺乳動物対象を含むが、これに限定されない。本発明の哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラット及びマウス）、ウサギ、霊長類（例えば、類人猿及びヒト）、非ヒト霊長類（例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラ）等、及び子宮内の哺乳動物を含むが、これらに限定されない。本発明に従い処置される必要がある任意の哺乳動物の対象が好適である。男女及び任意の発達段階（すなわち、新生児、乳児、小児、未成年者、成人）にあるヒト対象が、本発明に従い処置されうる。本発明の幾つかの実施態様において、該対象は哺乳動物であり、且つ特定の実施態様において、該対象はヒトである。ヒト対象は、胎児、新生児、乳児、小児、未成年者、成人、及び高齢の対象、並びに妊娠した対象を含む、全ての年齢の男性及び女性の両方を包含する。本発明の特別な実施態様において、該対象はヒト未成年者及び／又は成人である。

【0055】

本発明の方法はまた、獣医学の目的の為に及び／又は薬物スクリーニング且つ薬物開発の目的の為に、動物の対象、特に哺乳動物の対象、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、及びウマ、において実施されうる。

【0056】

幾つかの実施態様において、該対象は、本発明の方法「を必要とする」又は「それらを必要とする」、例えば、該対象は癌に典型的に関連付けられた所見を有する、癌を有する疑いがある、及び／又は該対象は癌を有する。

【0057】

本明細書に記載されているフルオロ置換ポルフィリン（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物）及びフルオロ置換ポルフィリンを含む組成物は、ヒト及び他の哺乳動物の対象における何らかの様々な状態、例えば炎症性肺疾患、神経変性疾患、放射線損傷、癌、糖尿病、心臓、及び心血管系の状態及び損傷、鎌状赤血球症等を含むがこれらに限定されない状態、を処置する為に使用されうる。一般的に、Ｂａｔｉｎｉｃ－Ｈａｂｅｒｌｅ等の米国特許第８，６１８，０８９号明細書を参照。

【0058】

本発明に従うフルオロ置換ポルフィリンにより処置されうる他の状態は、中枢神経系の損傷（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：Amyotrophic lateral sclerosis）、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ：Multiple Sclerosis）、パーキンソン病等）、脳卒中、脊髄損傷、虚血／再潅流損傷、関節炎、自己免疫疾患、糖尿病、モルヒネ耐性、薬物依存／中毒、及び炎症状態を含みうるが、これらに限定されない。

【0059】

幾つかの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における、放射線及び／又は化学療法の曝露に関連付けられる１以上の副作用を処置及び／又は予防する為に使用されうる。幾つかの実施態様において、放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中及び／又はその後に、対象における組織の損傷を処置及び／又は予防する方法が提供される。本発明の方法は、放射線及び／又は化学療法の曝露の前、その期間中及び／又はその後に、本発明のフルオロ置換ポルフィリンを対象に投与すること、並びに任意的に、アスコルベートを投与すること（例えば、同時に又は逐次的に）を含みうる。本発明の方法は、対象における放射線誘発性の正常組織の損傷を処置及び／又は予防しうる。放射線誘発性の正常組織の損傷は、慣用的な処置及び／又は本発明の方法が存在しない場合と比較して、対象において、少なくとも５％以上低下されうる。本明細書で使用される場合、「正常組織」とは、非癌性である組織を意味する。「正常組織」内の細胞は、正常な速度で分裂しうる。幾つかの実施態様において、該方法は、炎症に起因する及び／又はそれにより引き起こされた正常組織の損傷を処置及び／又は防止しうる。幾つかの実施態様において、本発明の方法は、対象における放射線誘発性の勃起不全を処置及び／又は予防しうる。

【0060】

幾つかの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、下記の式Ｉによって表される構造を有する：

【0061】

【化13】

ここで、
Ｒ^１は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７個のフッ素原子で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル）であり、且つ、
Ｘは、アニオン（例えば、ハロゲンイオン（例えば、塩素イオンなど）、ＰＦ_６、トシレート、ベシレート、及び／又はメシレート）である。

【0062】

幾つかの実施態様において、Ｒ^１は、１～Ｙ個のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、又はＣ８アルキル基であり、ここで、Ｙはアルキル基内の炭素原子の数を２倍して１を加えることによって決定される。従って、Ｒ^１が、Ｃ２アルキル基である場合、それは、１、２、３、４、又は５個のフッ素原子で置換されうる（例えば、２×２＝４＋１＝５）。

【0063】

幾つかの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、下記の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘによって表される構造を有する：

【0064】

【化14】

ここで、Ｘは、本明細書に記載されているアニオンである。

【0065】

本発明に従うフルオロ置換ポルフィリンは、１以上のフッ素を有しうる。理論に束縛されることは望まないが、フルオロ基の存在は、本発明の化合物及び組成物の薬物輸送及び効力を増強しうる。

【0066】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、それにコンジュゲートされた様々な活性な薬剤を有する。例えば、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、ニトロキシド、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、脂質、又は糖が、フルオロ置換ポルフィリンにコンジュゲートされうる。

【0067】

更に、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、例えば１８Ｆで放射線標識されうる。次に、該放射線標識された化合物は、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ：Positron Emission Tomography）で、フルオロ置換ポルフィリンの生体分布を決定する為に使用されうる。

【0068】

本発明の化合物は、様々な塩又は溶媒和の形態で得られうる。塩として、医薬的に許容される塩又は原材料として利用可能な塩が使用される。加えて、全ての立体異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーが企図される。

【0069】

幾つかの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、（例えば、非フルオロ置換ポルフィリンと比較して）高められた親油性を有しうる。親油性は、薄層クロマトグラフィーによって測定されることができる。一群の化合物の相対的親油性は、所与の溶媒系において決定されることができる。親水性ポルフィリンは、ゼロに近い保持係数（Ｒｆ：Retention Factor）を有し、一方、より親油性のポルフィリンは、より大きなＲｆ値を有する。本発明のフルオロ置換ポルフィリンは好適には、アセトニトリル：水：ＫＮＯ_３（飽和水溶液）（８：１：１）の溶媒系においてゼロ超の親油性を有する。代替的には、親油性は、標準的なオクタノール／水分配係数（ｌｏｇ Ｐ）によって定量化されうる。幾つかの実施態様において、親油性フルオロ置換ポルフィリンは、その親水性類似体よりも高いバイオアベイラビリティーを有しうる。加えて、親油性フルオロ置換ポルフィリンは、親水性類似体と比較して、イン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での高められた細胞内蓄積及び／又は細胞内取り込み及び／又は効力を有しうる。更に、他の実施態様において、親油性フルオロ置換ポルフィリンは、異なる細胞コンパートメント、例えばミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｒｏｎｄｒｉａ）又は核、を選択的に目標対象としうる。代替的には、他の関連する細胞／ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｒｏｎｄｉａ）生存率アッセイ（例えば、ＭＴＴアッセイ）が使用されうる。

【0070】

フルオロ置換ポルフィリンは、様々な状態、例えば酸化ストレス傷害に少なくとも部分的に起因する状態（過剰なレベルの活性酸素種及び活性窒素種に起因する損傷）を含む状態、を処置する為に使用されうる。他の実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、酸化ストレスを低下させうる。ポルフィリンは、有効な機能的触媒性抗酸化剤、酸化還元シグナル伝達経路のモジュレーター、強力な放射線保護剤、及び抗癌剤である。やはり理論に束縛されることは望まないが、ポルフィリンの酸化防止特性は、活性酸素種及び活性窒素種（ＲＯＳ／ＲＮＳ：reactive oxygen and nitrogen species）の調節を介して酸化還元活性転写因子を制御する為のそれらの能力、及び／又はそれらの種を直接的に除去することによって生物学的損傷を軽減する為の能力に起因すると考えられている。最新の証拠は、Ｍｎポルフィリンの見方を若干変化させている。理論に束縛されることは望まないが、＋２、＋３、＋４、及び／又は＋５の酸化状態にあるＭｎが関与するＭｎポルフィリンの生物学的に関連する酸化還元化学により、Ｍｎポルフィリンは、還元反応（すなわち、古典的な抗酸化反応）を受けるだけでなく、酸化反応をまた受けることができる。生物学的に非常に関連する酸化は、転写因子のタンパク質を含む異なるタンパク質のシステインの酸化である。転写因子のそのような酸化的変性は、それによりそれらの活性化に影響を及ぼし得、ひいては細胞増殖及びアポトーシスプロセスに影響を及ぼしうる。

【0071】

幾つかの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、非フルオロ置換類似体と比較された場合に、アスコルベートの酸化において改善された（例えば、統計的に有意な増加）特徴を提供する。Ｍｎフルオロ置換ポルフィリンがイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で受けうる重要な反応は、細胞性還元物質、例えばアスコルベート及びチオール、を含む。アスコルベートを伴うＭｎポルフィリンの循環が関与する反応は、細胞傷害性の過酸化水素の生成を引き起こし、それは、引き続きグルタチオンと共にＭｎポルフィリンによって使用され、シグナル伝達タンパク質のシステイン酸化を触媒し、それによってそれらの転写を修正する。チオールとの直接的循環がまた可能でありうる。しかしながら、Ｍｎポルフィリンによる反応種の直接的除去は除外されることができない。

【0072】

本発明に従うフルオロ置換ポルフィリンによって処置されうる病理学的状態は、中枢神経系の損傷（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：Amyotrophic lateral sclerosis）、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ：Multiple Sclerosis）、パーキンソン病等）、脳卒中、脊髄損傷、癌、虚血／再潅流傷害、心血管系損傷、関節炎、鎌状赤血球症、放射線損傷、自己免疫疾患、糖尿病、モルヒネ耐性、薬物依存／中毒、及び炎症状態を包含するが、これらに限定されない。

【0073】

幾つかの実施態様において、本発明に従うフルオロ置換ポルフィリンは、癌、例えば、これらに限定されないが、肺、乳房、脳、皮膚、頭頸部、前立腺、膵臓、胃腸、及び結腸、における抗癌剤として使用する為に好適である。理論に束縛されることは望まないが、フルオロ置換ポルフィリンの抗癌活性は、酸化ストレス、従ってＮＦ－ｋＢ、Ｎｒｆ２／Ｋｅａｐ１、ＨＩＦ／ＶＥＧＦ／ＮＯＳ、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）、ホスファターゼ２Ａ、ミトコンドリア呼吸複合体Ｉ及びＩＩＩ、及び／又は解糖経路のタンパク質に対するフルオロ置換ポルフィリンの酸化還元に基づく効果に起因すると考えられている。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、腫瘍内の血管新生を抑制する。

【0074】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、放射線療法、温熱療法、化学療法、及び疼痛管理、例えばモルヒネ耐性の逆転、における強力なアジュバントでありうる。他の実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、１以上の抗癌剤（例えば、Ｇｌｅｅｖａｃ（登録商標）、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン、パクリタキセル、テモゾロミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、スタチン、メルファラン、フルダラビン、カンプトテシン、ＶＥＧ，ＶＥＧＦｒ，ＥＧＦ，ＥＲＧＦｒに対するモノクロナール及びポリクロナール抗体、アスコルベート等）、抗炎症剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａａｓｅ）阻害剤、ＮＯＳ阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤等）、鎮痛薬（例えば、モルヒネ、コデイン、アスピリン、アセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎａｐｈｅｎ）、イブプロフェン等）、及び／又は療法（例えば、放射線療法、温熱療法、及び疼痛管理、例えばモルヒネ耐性の逆転）と共に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、アスコルベートと共に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、放射線療法と共に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、化学療法と共に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、２つ以上の他の活性な薬剤及び／又は療法と共に投与されうる、例えば、放射線及び／又は化学療法と共に、アスコルベートと投与されうる。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害剤との組み合わせ、及び天然化合物、例えばフラボノイド、との組み合わせがまた使用されうる。

【0075】

放射線療法は、任意の好適なタイプの療法、典型的に電離照射療法、及び一般的に対外ビーム放射線療法でありうる。そのような療法は、任意の好適な線量、例えば１０、２０、又は４０Ｇｒａｙ～６０、８０、又は１００Ｇｒａｙ、でありうるが、単回線量として投与される、又は分割された一連の線量で投与される。本発明を実施する際に使用する為の好適な種類の電離照射は、光子照射（例えば、Ｘ線及びγ線照射）及び粒子照射（例えば、電子、プロトン、ニュートロン、炭素イオン、α粒子、及びβ粒子照射）を包含する。

【0076】

本発明の幾つかの実施態様に従うと、該対象は放射線に曝露されうる；例えば該対象は、約５～約１００Ｇｙの総線量又は約３０～約９０Ｇｙの総線量を受けうる。幾つかの実施態様において、該対象は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０Ｇｙ、又はそれ超の総線量に曝露されうる。幾つかの実施態様において、該対象は、放射線療法を受けている、及び／又は投与されうる。放射線療法は、１週間に５日、１～１０週間投与される少なくとも１つの放射線処置を含みうる。当業者が理解するように、放射線療法は、所定の期間（例えば、１～１０週間）に及び得、且つ該対象に対して連続的には投与され得ず、むしろ断続的に投与されうる。

【0077】

本発明の幾つかの実施態様に従うと、該対象は、化学療法を受けている、及び／又は投与されうる。化学療法の例は、シスプラチン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、タモキシフェン、トラスツズマブ、フルオロウラシル（例えば、５フルオロウラシル（５ＦＵ））、マイトマイシン－Ｃ、及び／又はＦＯＬＦＯＸを含むが、これらに限定されない。該方法及び／又はフルオロ置換ポルフィリンは、腫瘍制御及び／又は癌処置（例えば、化学療法）に対して妨害し得ない。当業者が理解するように、化学療法は、所定の期間（例えば、１～１０週間）に及び得、且つ該対象に対して連続的には投与され得ず、むしろ断続的に投与されうる。

【0078】

本発明のフルオロ置換ポルフィリンが、１以上の抗癌剤及び／又は療法と組み合わせて投与される場合、相乗的効果が見られうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、抗癌剤にコンジュゲートされてもよい。他の実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、抗癌剤にコンジュゲートされていなくてもよい。抗癌剤にコンジュゲートされているフルオロ置換ポルフィリンが第２の抗癌剤と組み合わせて投与される場合、該第２の抗癌剤は、コンジュゲートされた抗癌剤と同じであってもよく又は異なっていてもよい。

【0079】

幾つかの実施態様において、本発明の方法は、該対象にアスコルベートを投与することを含む。アスコルベートは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇ、及び幾つかの実施態様において、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｇ／ｋｇ～約２ｇ／ｋｇの量で該対象に投与されうる。幾つかの実施態様において、アスコルベートは、約０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、若しくは１０００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、若しくは５ｇ／ｋｇの量で該対象に投与されうる。アスコルベートは、放射線及び／又は化学療法の曝露の前、その期間中及び／又はその後に該対象に投与されうる、及び／又は本発明のフルオロ置換ポルフィリンと同時及び／又は逐次的に投与されうる。

【0080】

幾つかの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、該対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される約３０分～約４日前、例えば、該対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される約１時間～約３日前、約４時間～約２日前、又は約１２時間～約４８時間前に、該対象に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、該対象が放射線及び／又は化学療法に曝露される約３０、４５、若しくは６０分、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、若しくは９６時間前に、該対象に投与されうる。

【0081】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、放射線及び／又は化学療法の曝露の期間中、及び／又は該対象が放射線及び／又は化学療法に曝露された約３０分～約４日後、例えば放射線及び／又は化学療法の曝露された約１時間～約３日後、約４時間～約２日後、若しくは約１２時間～約４８時間後において、該対象に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、放射線及び／又は化学療法の曝露された約３０、４５、若しくは６０分後、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、若しくは９６時間後に、該対象に投与されうる。

【0082】

フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、１週間当たり１以上の回数（例えば、１週間当たり、１、２、３、４、５回、又はそれ超の回数）、該対象に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、１週間当たり、２回若しくは３回、又は２日若しくは３日毎に該対象に投与されうる。幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、放射線及び／又は化学療法への初回曝露（例えば、放射線及び／又は化学療法の初回処置）の後、１週間に２回若しくは３回、又は２日若しくは３日毎に投与されうる。

【0083】

フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、放射線及び／又は化学療法への初回曝露（例えば、放射線及び／又は化学療法の初回処置）後、１以上の回数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０回、又はそれ超の回数、該対象に投与されうる。幾つかの実施態様において、該対象は、放射線療法及び／又は化学療法を受けており、且つフルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートが、放射線療法及び／又は化学療法のコース全体を通じて、例えば放射線療法及び／又は化学療法のコース期間中に１以上の回数、投与される。

【0084】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートは、放射線及び／又は化学療法への最終曝露（例えば、放射線及び／又は化学療法の最終処置）後１以上の回数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０回、又はそれ超の回数、投与されうる。幾つかの実施態様において、該対象は、放射線療法及び／又は化学療法の最終処置をすでに受けており、且つフルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートが、該放射線療法及び／又は化学療法の最終処置の後に、１以上の回数、投与される。幾つかの実施態様において、放射線及び／又は化学療法への最終曝露（例えば、放射線及び／又は化学療法の最終処置）後に、フルオロ置換ポルフィリン及び／又はアスコルベートが、１週間に２回若しくは３回、又は２日若しくは３日間毎に１～８週間投与される。

【0085】

幾つかの実施態様において、細胞が、酸化ストレスを低下させる為に有効な量のフルオロ置換ポルフィリンと接触される。好適には、酸化ストレスの該低下は、活性酸素種及び／又は活性窒素種の量の低下、又は生体分子、例えばタンパク質、糖、核酸、若しくは脂質、の酸化的変性の増加を測定することによって測定されることができる。語「細胞に接触させること」は、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）又はイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で（すなわち、対象、例えばヒト、ウサギ、ネコ、及びイヌを含む哺乳動物、において）細胞に接触させることを意味する為に使用される。幾つかの実施態様において、該細胞は、フルオロ置換ポルフィリンの対象への投与の結果として接触されうる。

【0086】

本発明に従うフルオロ置換ポルフィリンの有効量は、処置される対象の特定の状態、処置される対象の年齢及び身体状態、該状態の重症度、処置期間、同時療法の性質、投与経路、利用される特定の医薬的に許容される担体、並びに担当医師の知識及び専門技術内の同様の要因等に応じて変化する。例えば、全身投与用の本発明のフルオロ置換ポルフィリンの有効量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇであり得、且つ幾つかの実施態様において、１日に体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇでありうる。経皮的投薬量は、薬物動態及び経皮的製剤における当業者にとって公知の技術に基づき、類似の血清又は血漿レベルを達成するように設計される。全身投与における血漿レベルは、０．００１～１００マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは０．０１～５０マイクログラム／ｍＬ、及び最も好ましくは０．１～１０マイクログラム／ｍＬ、の範囲内であると予想される。これらの投薬量は１日の投与頻度に基づくが、本発明のフルオロ置換ポルフィリンはまた、他の間隔、例えば１日２回、１週間に２回、１週間に１回、又は１ヶ月に１回、で投与されうる。本発明のフルオロ置換ポルフィリンは、連続モード、例えば浸透圧ポンプを使用して投与されうる。１つの実施態様において、該ポルフィリンは、負荷量を規定する為により高用量でより高頻度で（例えば、毎日）当初投与され得、継続してより低用量且つより低頻度で投与される。当業者は、他の投与間隔に好適な有効量を計算することができる。例えば、様々なフルオロ置換ポルフィリンのイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での有効性が、該フルオロ置換ポルフィリンの酸化防止能力及びそのフルオロ置換ポルフィリンのバイオアベイラビリティーの両方によって影響される。

【0087】

追加の１以上の活性な薬剤及び／又は療法が、本発明のフルオロ置換ポルフィリンと同時又は逐次的に投与されうる。逐次的な投与は、本発明のフルオロ置換ポルフィリンの前又は後の投与を含む。幾つかの実施態様において、追加の１以上の活性な薬剤及び／又は療法が、本発明のフルオロ置換ポルフィリンと同一の組成物で投与されることができる。他の実施態様において、追加の活性な薬剤及び／又は療法と本発明のフルオロ置換ポルフィリンとの投与の間に、時間間隔がありうる。

【0088】

幾つかの実施態様において、本発明の化合物と共に追加の治療剤（例えば、アスコルベート）を投与することは、他の治療剤のより低い用量をより長期間投与されるようにすることができる。幾つかの実施態様において、アスコルベートを投与することは、対象の腫瘍の放射線増感及び／又は化学的増感を高め得、それは放射線及び／又は化学療法の投与量の低減を可能にしうる。

【0089】

幾つかの実施態様において、フルオロ置換ポルフィリンは、医薬的に許容される組成物で、例えば医薬的に許容される担体中又はそれと共に投与される。

【0090】

組成物は、本発明のフルオロ置換ポルフィリンのアイソフォームのうちの１以上を含みうる。ラセミ体が存在する場合い、各エナンチオマー又はジアステレオマーは個別に用いられうる、又はそれらは任意の割合で組み合わせられうる。互変異性体が存在する場合、全てのありうる互変異性体が特に検討される。アトロプ異性体が存在する場合、それぞれは個別に使用されうる、又は任意の割合で組み合わせられうる。幾つかの実施態様において、単一のアイソフォーム又はアトロプ異性体が使用され得、それは、組成物内のフルオロ置換ポルフィリン又はメタロポルフィリン（ｍｅｔａｌｏｐｏｒｙｐｈｙｒｉｎ）全体の重量の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ超を含みうる。

【0091】

本発明に従って使用する為の医薬組成物は、１以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤を使用して慣用的な様式で処方化されうる。従って、フルオロ置換ポルフィリンは、例えば、固体投与、点眼薬、局所用オイルベース製剤中、注射、吸入（口腔又は鼻腔経由）、インプラント、又は経口、バッカル、非経口、若しくは直腸投与により投与する為に処方化されうる。技術及び処方は、"Remington's Pharmaceutical Sciences" (Meade Publishing Co.，Easton，Pa．)に一般的に見出されうる。

【0092】

本発明のフルオロ置換ポルフィリン（成分Ａ）が投与されるであろう経路、及び組成物の形態は、使用されるべき担体（成分Ｂ）の種類を規定するだろう。該組成物は例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、バッカル、インプラント、又は非経口）、又は局所投与（例えば、皮膚への局所的適用、リポソーム送達システム、又はイオン導入）に好適な様々な形態でありうる。

【0093】

全身投与用の担体は典型的には、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）保存剤、ｋ）滑剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤のうちの少なくとも１つ、それらの組み合わせ等を含む。全ての担体は、全身用組成物において任意的である。

【0094】

配合物ａ）は希釈剤である。固体投与剤形の為の好適な希釈剤は、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース、及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン、マンニトール、及びソルビトール、を包含する。全身用又は局所用組成物内の配合物ａ）の量は典型的には、約５０～約９０％である。

【0095】

配合物ｂ）は潤滑剤である。固体投与剤形の為の好適な潤滑剤は、固体潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウムを含む固体潤滑剤；並びに液体潤滑剤、例えばポリエチレングリコール；並びに、植物油、例えばピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、及びカカオ属オイル、により例示される。全身用又は局所用組成物内の配合物ｂ）の量は典型的には、約５～約１０％である。

【0096】

配合物ｃ）は結合剤である。固体投与剤形の為の好適な結合剤は、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；スターチ、例えばコーンスターチやポテトスターチ；ゼラチン；トラガント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、を包含する。全身用組成物内の配合物ｃ）の量は典型的には、約５～約５０％である。

【0097】

配合物ｄ）は崩壊剤である。固体投与剤形の為の好適な崩壊剤は、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性の混合物、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、並びにイオン交換樹脂を包含する。全身用又は局所用組成物内の配合物ｄ）の量は典型的には、約０．１～約１０％である。

【0098】

固体投与剤形の為の配合物ｅ）は、着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ色素、である。使用される場合、全身用又は局所用組成物内の配合物ｅ）の量は典型的には、約０．００５～約０．１％である。

【0099】

固体投与剤形の為の配合物ｆ）は、着香剤、例えばメントール、ハッカ油、及び／又はフルーツフレーバー、である。全身用又は局所用組成物内の配合物ｆ）の量は、使用される場合、典型的には、約０．１～約１．０％である。

【0100】

固体投与剤形の為の配合物ｇ）は、甘味料、例えばアスパルテーム及び／又はサッカリン、である。全身用又は局所用組成物内の配合物ｇ）の量は典型的には、約０．００１～約１％である。

【0101】

配合物ｈ）は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、及び／又はビタミンＥ、である。全身用又は局所用組成物内の配合物ｈ）の量は典型的には、約０．１～約５％である。

【0102】

配合物ｊ）は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、及び／又は安息香酸ナトリウム、である。全身用又は局所用組成物内の配合物ｊ）の量は典型的には、約０．０１～約５％である。

【0103】

固体投与剤形の為の配合物ｋ）は、滑剤、例えば二酸化ケイ素、である。全身用又は局所用組成物内の配合物ｋ）の量は典型的には、約１～約５％である。

【0104】

配合物ｍ）は、溶媒、例えば水、等張性食塩水、エチルオレエート、グリセリン、ヒドロキシル化されたひまし油、及び／又はアルコール（例えば、エタノール）、及びリン酸バッファー溶液、である。全身用又は局所用組成物内の配合物ｍ）の量は典型的には、約０～約１００％である。

【0105】

配合物ｎ）は懸濁剤である。好適な懸濁剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡのＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）及び／又はアルギン酸ナトリウムを包含する。全身用又は局所用組成物内の配合物ｎ）の量は典型的には、約１～約８％である。

【0106】

配合物ｏ）は、界面活性剤、例えばレシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、並びにＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤｅｌａｗａｒｅのＡｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ ＣｏｍｐａｎｙからのＴＷＥＥＮ（登録商標）、である。好適な界面活性剤は、C.T.F．A．Cosmetic Ingredient Handbook，1992年，pp.587-592；Remington's Pharmaceutical Sciences，15th Ed．1975年，pp．335-337；及びMcCutcheon's Volume 1，Emulsifiers & Detergents，1994年，North American Edition，pp．236-239で開示されているものを包含する。全身用又は局所用組成物内の配合物ｏ）の量は典型的には、約０．１％～約５％である。

【0107】

全身用組成物内の成分Ａ及びＢの量は、調製される全身用組成物の種類、成分Ａについて選択された個々の誘導体、及び成分Ｂの配合物に応じて変化するけれども、一般的に、該システム組成物は、約０．０１％～約５０％の成分Ａ、及び約５０％～約９９．９９％の成分Ｂを含む。

【0108】

非経口投与の為の組成物は典型的には、約０．０１～約１０％の本発明のフルオロ置換ポルフィリン、並びにａ）希釈剤とｍ）溶媒とを含む約９０～約９９．９９％の担体を含む。１つの実施態様において、希釈剤ａ）はプロピレングリコールを含み、且つｍ）はエタノール又はエチルオレエートを含む。

【0109】

経口投与の為の組成物は、様々な投与剤形を有しうる。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末を包含する。これらの経口投与剤形は、安全且つ有効な量、通常少なくとも約５％、及びより特には約２５％～約５０％、の成分Ａを含む。経口投与組成物は更に、約５０～約９５％、及びより特には約５０～約７５％、の成分Ｂを含む。

【0110】

錠剤は、圧縮され、すりこみ錠剤であり、腸溶性コーティングされ、糖コーティングされ、フィルムコーティングされ、又は複合圧縮されることができる。錠剤は典型的には、成分Ａ、並びに、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｋ）滑剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される配合物を含む担体である成分Ｂを含む。特定の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースを包含する。特定の結合剤は、スターチ、ゼラチン、及びスクロースを包含する。特定の崩壊剤は、アルギン酸及びクロスカルメロースを包含する。特定の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクを包含する。特定の着色剤は、外観目的で添加されることができるＦＤ＆Ｃ染料である。チュアブル錠は好ましくは、ｇ）甘味料、例えばアスパルテーム及びサッカリン、又はｆ）着香剤、例えばメントール、ハッカ油、フルーツフレーバー、又はそれらの組み合わせ、を含む。

【0111】

カプセル（インプラント、時間放出型及び徐放性製剤を含む）は典型的には、ゼラチンを含むカプセル中に、成分Ａ１及び上記された１以上のａ）希釈剤を含む担体を含む。顆粒は典型的には、成分Ａを含み、及び更に、好ましくは、流動特性を改善する為に、ｋ）滑剤、例えば二酸化ケイ素、を含む。インプラントは、生分解性又は非生分解性のタイプのインプラントとすることができる。インプラントは、任意の公知の生体適合性製剤を用いて調製されうる。

【0112】

経口組成物の為の、担体内の配合物の選択は、本発明の目的の為の重要でない二次的な検討事項、例えば味、コスト、及び長期保存性、に依存する。当業者は、過度な実験を行うこと無しに、適切な配合物を選択する方法を知っている。

【0113】

固体組成物はまた、成分Ａが、望ましい適用の近傍の胃腸管において、又は所望の作用を引き延ばす為に様々なポイント及び時刻において放出されるように、典型的にはｐＨ又は時間依存性のコーティングを用いて、慣用の方法によってコーティングされうる。該コーティングは典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ＤａｒｍｓｔａｄｔのＲｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｇ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．，ドイツ，から入手可能）、ワックス、及び／又はシェラックからなる群から選択される１以上の成分を含む。

【0114】

経口投与の為の組成物はまた、液状形態を有することができる。例えば、好適な液状形態は、水性溶液、エマルジョン、懸濁物、非発泡性顆粒から再構成される溶液、非発泡性顆粒から再構成される懸濁物、発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ等を包含する。液体の経口投与される組成物は典型的には、成分Ａ、並びに成分Ｂ、すなわちａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｊ）保存剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、及びｏ）界面活性剤からなる群から選択される配合物を含む担体、を含む。経口液体組成物は好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、及びｇ）甘味料からなる群から選択される１以上の配合物を含む。

【0115】

フルオロ置換ポルフィリンを対象に全身送達する為に有用である他の組成物は、舌下、バッカル、及び鼻腔内投与剤形を包含する。そのような組成物は典型的には、１以上の可溶性充填物質、例えばａ）希釈剤、例えばスクロース、ソルビトール、及びマンニトールを含む希釈剤；並びにｃ）結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。そのような組成物は更に、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、及びｋ）滑剤を含みうる。

【0116】

本発明の１つの実施態様において、本発明のフルオロ置換ポルフィリンが局所的に投与される。

【0117】

皮膚に対して局所的に適用されることができる局所用組成物は、任意の形態、例えば固体、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン式及びリンスアウト式のヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ等を含む形態、でありうる。局所用組成物は、成分Ａ（上記フルオロ置換ポルフィリン）及び成分Ｂ（担体）を含む。成分Ｂは更に、１以上の任意的な成分を含みうる。

【0118】

局所用組成物内の各成分の正確な量は、様々な要因に依存する。局所用組成物に添加される成分Ａの量は典型的に、ナノモル（ｎＭ）単位で表される成分ＡのＩＣ５０に依存する。例えば、医薬のＩＣ５０が４５ｎＭである場合、成分Ａの量は、約０．０４～約４％である。医薬のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、成分Ａの量は、約０．０８～約８％である。医薬のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、成分Ａの量は、約０．８～約８０％である。成分Ａの量が、上記で規定された範囲外にある（すなわち、下回る）場合、処置の有効性は低下されうる。当業者は、ＩＣ５０を計算及び理解している。該組成物の残りの部分（最大１００％）は、成分Ｂである。

【0119】

成分Ａと共に使用される担体の量は、医薬の単位用量当たりの投与の為に、実用的な量の組成物を提供する為に十分である。本発明の方法において有用な投与剤形を作製する為の技術及び組成物は、下記の参考資料に記載されている：Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10，Banker & Rhodes，eds．(1979年)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets (1981年)；及びAnsel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，2nd Ed.，(1976年)。

【0120】

成分Ｂは、単一の配合物又は２以上の配合物の組み合わせを含みうる。局所用組成物では、成分Ｂは、局所用担体を含む。好適な局所用担体は、リン酸緩衝食塩水、等張性水、脱イオン水、単官能基のアルコール、対称性アルコール、アロエベラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱物油、プロピレングリコール、ＰＰＧ－２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、ひまし油、それらの組み合わせ等からなる群から選択される１以上の配合物を含む。より特には、皮膚に適用する為の担体として、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水、並びによりいっそう特には、リン酸緩衝食塩水、等張性水、脱イオン水、単官能基のアルコール、及び対称性アルコールを包含する。

【0121】

局所用組成物の担体は更に、ｑ）エモリエント、ｒ）噴霧剤、ｓ）溶媒、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）香料、ｘ）顔料、及びｙ）保存剤からなる群から選択される１以上の配合物を含みうる。

【0122】

配合物ｑ）はエモリエントである。皮膚に基づく局所用組成物中の配合物ｑ）の量は典型的に、約５～約９５％である。好適なエモリエントは、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツオイル、ラッカセイ油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、及びそれらの組み合わせを包含する。皮膚用の特定のエモリエントは、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンを包含する。

【0123】

配合物ｒ）は噴霧剤である。局所用組成物内の配合物ｒ）の量は典型的に、約０～約９５％である。好適な噴霧剤は、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、及びそれらの組み合わせを包含する。

【0124】

配合物ｓ）は溶媒である。局所用組成物内の配合物ｓ）の量は典型的に、約０～約９５％である。好適な溶媒は、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びそれらの組み合わせを包含する。特定の溶媒は、エチルアルコール及びホモトピックアルコール（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）を包含する。

【0125】

配合物ｔ）は保湿剤である。局所用組成物内の配合物ｔ）の量は典型的に、０～９５％である。好適な保湿剤は、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、ゼラチン、及びそれらの組み合わせを包含する。特定の保湿剤は、グリセリンを包含する。

【0126】

配合物ｕ）は増粘剤である。局所用組成物内の配合物ｕ）の量は典型的に、約０～約９５％である。

【0127】

配合物ｖ）は粉末である。局所用組成物内の配合物ｖ）の量は典型的に、０～９５％である。好適な粉末は、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、スターチ、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に変性されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的に変性されたモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、及びそれらの組み合わせを包含する。

【0128】

配合物ｗ）は香料である。局所用組成物内の配合物ｗ）の量は典型的に、約０～約０．５％、特に約０．００１～約０．１％、である。

【0129】

配合物ｘ）は顔料である。皮膚に適用する為の好適な顔料は、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料、及びそれらの混合物を包含する。本発明において有用な無機顔料は、カラーインデックスにおいて参照番号Ｃｌ７７，８９１でコード化されているルチル又はアナターゼ型二酸化チタン；参照番号Ｃｌ７７，４９９、７７，４９２、及び７７，４９１でコード化されている黒色、黄色、赤色、及び褐色酸化鉄、マンガンバイオレット（Ｃｌ７７，７４２）、ウルトラマリンブルー（Ｃｌ７７，００７）、酸化クロム（Ｃｌ７７，２８８）、クロム水和物（Ｃｌ７７，２８９）、及びフェリックブルー（Ｃｌ７７，５１０）、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものを包含する。

【0130】

本発明において有用な有機顔料及びレーキは、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１９（Ｃｌ４５，１７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．９（Ｃｌ１５，５８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１（Ｃｌ４５，３８０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４（Ｃｌ１５，５１０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５（Ｃｌ４５，３７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７（Ｃｌ４５，４１０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１３（Ｃｌ１５，６３０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７（Ｃｌ１５，８５０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６（Ｃｌ１５，８５０）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．５（Ｃｌ１９，１４０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６（Ｃｌ１２，０８５）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０（Ｃｌ４５，４２５）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．６（Ｃｌ１５，９８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０（Ｃｌ７３，３６０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３（Ｃｌ４５，４３０）、コチニールカーマインに基づく色素又はレーキ（Ｃｌ７５，５７０）、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものを包含する。

【0131】

本発明において有用な真珠光沢顔料は、白色真珠光沢顔料、例えば酸化チタンでコーティングされたマイカ、オキシ塩化ビスマス、有色真珠光沢顔料、例えば酸化鉄を含むチタンマイカ、フェリックブルーを含むチタンマイカ、酸化クロム等、上記したタイプの有機顔料を含むチタンマイカ、及びオキシ塩化ビスマスに基づく顔料、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものを包含する。局所用組成物内の顔料の量は典型的に、約０～約１０％である。

【0132】

成分Ａは、成分Ａ、上記された全身用若しくは局所用の組成物、又はその両方、及び案内書、指示書、又はその両方を含むキットに含まれ得、該キットの使用が哺乳動物（特にヒト）における美容上及び医学上の状態の処置を提供する。該案内書及び指示書は、言葉、画像、又はその両方の形態等でありうる。加えて又は代替的に、該キットは、医薬、組成物、又はその両方、並びに好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における美容上及び医学上の状態を処置又は予防する利益を有する医薬の又は組成物の適用方法に関する案内書、指示書、又はその両方を含みうる。

【0133】

本発明は、下記の非限定的な実施例においてより詳細に説明される。

【実施例】

【0134】

実施例１～２：対称的にメソ置換されたカチオン性Ｎ－フルオロアルキルピリジルポルフィリンの合成
反応は、これまでに記載され（Tovmasyan等．(2013年) Inorg Chem 52:5677-5691）且つ以下で更に修正され及び記載されている通りの方法に従って実施される。全体的な合成は、下記の３つの主要なステップからなる（スキーム１～２）。

【0135】

【化15】

スキーム１。対称的にメソ置換されたカチオン性Ｎ－フルオロアルキルピリジルポルフィリンの合成（ステップ１～２）。

【0136】

ステップ１：フルオロアルキルトシレートの調製。フルオロアルキルトシレート（２－フルオロエチルｐ－トルエンスルホネート又は５，５，５－トリフルオロペンチルｐ－トルエンスルホネート）が、以前に公表された本発明者等の方法に従って合成された（Tovmasyan等．(2013年) Inorg Chem 52，5677-5691；Rajic等．(2012年) Free Radic Biol Med 52，1828-1834）。簡単に云うと、フルオロアルコールがピリジンに溶解され、そして氷浴中（ＮａＣｌを用いて調製）、－５℃～－１０℃で１０分間撹拌された。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（アルコールに等モル）が、少量ずつ添加され、そして－５℃で５時間撹拌された。反応の進行は、１：５＝酢酸エチル：ヘキサン溶媒系を使用するＴＬＣによって追跡された。水（２×容量）が反応混合物に添加され、そして形成された沈潜物を溶解する為に１０分間撹拌された。有機層が混合物から分離され、そして２ＭのＨＣｌ（１×容量、４回）で洗われた。次に、有機層がＮａＨＣＯ_３の水性溶液を用いて中和され、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥された。この方法は定量的収率をもたらした。

【0137】

ステップ２：Ｎ－四級化。Ｎ－四級化（フルオロアルキル化）が、類似のアルキル誘導体について以前に記載された通りに行われた（Batinic-Haberle等．(2002年) Journal of the Chemical Society，Dalton Transactions 2689-2696）。簡単に云うと、ポルフィリンリガンド（Ｈ_２Ｔ－２－ＰｙＰ）の溶液に、フルオロアルキルｐ－トルエンスルホネート（２－フルオロエチルｐ－トルエンスルホネート又は５，５，５－トリフルオロペンチルｐ－トルエンスルホネート）が、モル比で３００倍過剰に添加され、そして無水ＤＭＦ中、１１５℃で撹拌された。反応の進行過程は、移動相として１：１：８＝ＫＮＯ_３（飽和）：Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮを使用するＴＬＣにより追跡された。Ｎ－四級化は、Ｈ_２ＴＦＥ－２－ＰｙＰ^４＋及びＨ_２ＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^４＋それぞれについて、４１及び４７時間後に完了した。完了したら、反応混合物がジエチルエーテルによって沈殿され、ジエチルエーテル／アセトン混合物（１／３ｖ／ｖ）で洗われ、そして空気乾燥された。沈殿物が水に溶解され、冷蔵庫中４℃で１時間保管され、そして次に、平滑なろ紙を介してろ過された。ポルフィリンが、ＮＨ_４ＰＦ_６塩を添加することによって、ＰＦ_６ ^－塩として溶液から沈殿された。沈殿物が濾過され、そして無水ジエチルエーテルを用いて徹底的に洗われた。次に、乾燥された沈殿物がアセトンに溶解され、そしてトリオクチルモノメチルアンモニウムクロリドの飽和アセトン溶液の添加によって、塩化物塩として沈殿処理された。沈殿物は、アセトンを用いて徹底的に洗われ、そして減圧乾燥された。

【0138】

難点：フルオロアルキル化反応は、一般的に、より低速で進むことが示され、それは、四級化反応中に形成されたフルオロアルキルカルボカチオンの安定性が、アルキルと比較して低いことに起因する可能性が極めて高い。そのため、Ｎ－フルオロエチル化反応は、Ｎ－エチル化と比較してゆっくりと進行した。ピリジル窒素のトリフルオロエチル化は、トシレート及びヨウ化物の両方を用いてテストされ、最低限度でしか進行せず、検出可能な収率はなかった。

【0139】

【化16】

スキーム２。対称的にメソ置換されたカチオン性Ｎ－フルオロアルキルピリジルポルフィリンの合成（ステップ３．１及び３．２）。

【0140】

ステップ３：金属化。カチオン性のＮ－置換ポルフィリンリガンドの金属化は、２つの明確に異なる条件：アルカリ性（ステップ３．１。５，１０，１５，２０－テトラ（Ｍｎ（ＩＩＩ）５’，５’，５’－トリフルオロペンチルピリジニウム－２－イル）ポルフィナト五塩化物；ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋、Ｍｎ４）、及び酸性（ステップ３．２。Ｍｎ（ＩＩＩ）５，１０，１５，２０－テトラ（２－フルオロエチルピリジニウム－２－イル）ポルフィナト五塩化物；ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋、Ｍｎ３）で、水性溶液中で行われる。

【0141】

ステップ３．１。ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋：（１ＭのＮａＯＨで）ｐＨ約１１に調整された１．５ｍＭのＨ_２ＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^４＋の溶液に、モル比として２０倍過剰のＭｎＣｌ_２×４Ｈ_２Ｏが添加され、そして７５℃で撹拌された。金属化反応の過程は、移動相として１：１：８＝ＫＮＯ_３（飽和）：Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮを使用するシリカゲルＴＬＣプレート上で追跡された。加えて、約３５０ｎｍでのＵＶ光の下、無金属ポルフィリンの蛍光の喪失が確認された。金属化反応が完了した後（約３．５時間）、溶液は最初に粗い濾紙を通じて、そして次に微細な濾紙を通じて濾過された。Ｍｎポルフィリンが、ＮＨ_４ＰＦ_６の飽和水性溶液によりＰＦ_６ ^－塩として、そして引き続きテトラブチルアンモニウムクロリドにより塩化物塩として沈殿した。アルキル化セクションにおいてフリーリガンドについて記載されている通り、Ｍｎポルフィリンの単離及び精製が行われた（上記ステップ１を参照）。加えて、低分子量Ｍｎ複合体の完全除去及び調製物の高純度を保証する為に、沈殿手順全体がもう一度繰り返された（上記ステップ２を参照）。以前に記載されている方法は定量的収率を与えた（Tovmasyan等．(2013年) Inorg Chem 52:5677-5691；Tovmasyan等．(2011年)．Dalton Trans 40，4111-4121）。

【0142】

ステップ３．２。ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋：（１ＭのＨＣｌで）ｐＨ約２に調整された１．５ｍＭのＨ_２ＴＦＥ－２－ＰｙＰ^４＋の溶液に、モル比として２０倍過剰のＭｎＣｌ_２×４Ｈ_２Ｏが添加され、そして７５℃で撹拌された。金属化反応の過程は、上記のＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋と同様に追跡された。金属化反応が完了した後（約６８時間）、溶液は冷却され、そして反応混合物のｐＨはｐＨ約６まで高められた。次に、該溶液は、最初に粗い濾紙を通じて、次に微細な濾紙を通じて濾過され、そしてＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋と同様に操作された。この方法は定量的収率を与えた。

【0143】

難点：Ｈ_２ＴＦＥ－２－ＰｙＰ^４＋ポルフィリンの金属化反応がアルカリ性条件下で実施された場合に、１以上のフッ素原子の喪失／ヒドロキシル基による置換に最初に起因する様々な副産物が認められた。形成された場合、不純物はポルフィリン型であり、且つスケールアップ合成ではクロマトグラフ分離は禁止されるようにするので、目標化合物の精製は、製品の工業的調製において困難を生じる。ｐＨ約２での酸性条件下で反応を行うことによって、望ましくない生成物の形成が阻止される。しかしながら、後者の条件は、化合物の単離／精製の更なるステップにおいて困難を生じる。化合物の沈殿は、そのような低下したｐＨの下では生ずることがなく、従って、ｐＨ約６～ｐＨ約１１に予め上げておくことが、より良好な沈殿／精製の為に必要とされる。

【0144】

比較例Ａ
Ｍｎ（ＩＩＩ）メソ－テトラキス（トリフルオロエチルピリジニウム－２－イル）ポルフィリンは合成できない
スキームＩＡに示されている通り、－ＣＨ_２ＣＨ_３のメチル基内の３個の水素原子がフッ素原子で置換されたフッ素化ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋を合成することが当初提案された。しかしながら、Ｈ_２Ｔ－２－ＰｙＰを（２，２，２－トリフルオロエタン）フェニルヨードニウムトリフレートを用いてフルオロアルキル化することによって（Umemoto and Gotoh (1987年) Bull．Chem．Soc．Jpn．60，3307-3313；Umemoto and Gotoh (1991年) Bull．Chem．Soc．Jpn．64，2008-2010）、無水ＤＭＦ中、５０℃で且つ湿気から保護された状態で、この化合物の合成を試みたが、所望の生成物を得ることができなかった。

【0145】

【化17】

【0146】

フッ素は、周期表内で最も電気陰性の元素であり、且つその電気陰性度はその化学を制御し且つその合成オプションを制限する。

【0147】

様々な他の方法が採用されて、ピリジル環のオルト位でトリフルオロエチル置換基を有する、スキームＩＡのポルフィリンを合成することが試みられた。メソ－テトラキス（２－ピリジル）ポルフィリンと、アルキル化剤である２，２，２－トリフルオロエチルｐ－トルエンスルホネート及び２，２，２－トリフルオロエチルヨージド（ポルフィリン内のピリジル窒素の四級化において最も一般的に使用されている試薬）との相互作用は、所望の生成物を生成しなかった。オルトピリジル－ポルフィリンと比較して、それよりも立体障害が小さいメタポルフィリン異性体（メソ－テトラキス（３－ピリジル）ポルフィリン）の反応がまた、予想された生成物をも結果として生じなかった。代替経路、すなわち、様々なアルキル化試薬による、メタロポルフィリン、例えばＭｎ（ＩＩＩ）メソ－テトラキス（２－ピリジル）ポルフィリン、の四級化は、遊離塩基ポルフィリンが関係する反応と比較して、それよりもはるかに低い速度で進行した。それ故に、そのような反応は非生産的である。本発明者等はまた、２，２－ジフルオロエチル置換基を有するポルフィリンを合成することを試みたが、まだ成功していない。１１５℃で４日間撹拌した後、反応は完了しなかった。これらの様々な試みは、慣用的な手段に従って、スキームＩＡに記載された通りのメソ－テトラキス（２，２，２－トリフルオロエチルピリジニウム－２－イル）ポルフィリンを調製することが非現実的であることを示す。

【0148】

幾つかのフッ素原子の電子求引効果は、窒素とエチルカルボカチオンとの間の結合を確立させない。その上、ピリジル鎖のオルト位における３個のフッ素原子は、ベータピロール水素に対して立体障害を惹起し、それは更に、反応がかなりの程度生ずることを妨げる。

【0149】

しかしながら、エチル鎖内の１個の水素原子のみのフッ素原子での置換は、ピリジル－ポルフィリンの完全な四級化を実現することを可能にした。純粋な化合物が単離され、そして種々の動物及び細胞癌モデルで使用された。このモノフルオロエチル化反応は、その非フッ素化エチル類似体と比較して、それよりも極めて低い速度で進行したことが留意されるべきである。

【0150】

比較例Ｂ
Ｍｎ（ＩＩＩ）メソ－テトラキス（トリフルオロエトキシブチルピリジニウム－２－イル）ポルフィリンは合成できない
また、酸素原子の位置が、スキームＩＩＡに示されている生成物を合成する為の能力にどのように影響を及ぼすかについてこれまでに理解されている。しかしながら、窒素原子に隣接している短いエチル鎖と酸素原子の反対側にあるブチル鎖とを有する化合物のみが作られることができる。例えば、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（式００１）を参照。

【0151】

【化18】

【0152】

スキームＩＩＡに示されている通り、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３のメチル基内の３個の水素原子がフッ素原子で置換されたフッ素化ＭｎＴｎＰｒＯＨ－３－ＰｙＰ^５＋を合成することが当初提案された。しかしながら、水素化リチウム（１０等量）を用いたアルコールの脱プロトン化によりＭｎＴｎＰｒＯＨ－３－ＰｙＰ^５＋のアルコキシド誘導体を調製し、これを（２，２，２－トリフルオロエタン）フェニルヨードニウムトリフレートを用いてフルオロアルキル化することによって（Umemoto and Gotoh (1987年) Bull．Chem．Soc．Jpn．60， 3307-3313；Umemoto and Gotoh (1991年) Bull．Chem．Soc．Jpn．64，2008-2010）、無水ＤＭＦ中、５０℃で２４時間加熱し且つ湿気から保護された状態で、この化合物の合成を試みたが、所望の生成物を得ることができなかった。

【0153】

その上、窒素原子に隣接するブチル鎖がスキームＩＩＡの化合物内にある通り、窒素原子に隣接するブチル鎖は、環の再配列を可能にし、且つ４つのエトキシブチル鎖の代わりに、窒素原子上に異なる数のエチル鎖を有する一連の種を結果として生じる。そのような再配列に関連付けられた問題は、Rajic Z，Tovmasyan A，de Santana OL，Peixoto IN，Spasojevic I，do Monte SA，Ventura E，Reboucas JS，and Batinic-Haberle I．Challenges encountered during development of Mn porphyrin-based，potent redox-active drug and superoxide dismutase mimic，MnTnBuOE-2-PyP5+，and its alkoxyalkyl analogues．J Inorg Biochem 169：50-60，2017年に記載されている。従って、慣用の方法に従って、スキームＩＩＡに示される構造を合成することは不可能である。

【0154】

最終調製物内で様々な化合物の形成を制御するそのような問題に加えて、鎖の末端部にある３個のフッ素原子の影響は、合成及び金属化ステップに有害な影響を有しうる。酸素原子の反対側から（窒素原子から、及びフッ素原子から）の２つの強い電子求引効果はエーテル結合を不安定化させ、且つポルフィリン及びそのＭｎ複合体の形成を妨げる。最終的に、本発明者等の現在の知識に基づき、極性の酸素原子と共に極性のフッ素原子を有するそのような分子を設計は、親油性の低下、それ故に低下したバイオアベイラビリティーで終わる。バイオアベイラビリティーに関するＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋が有する問題点が経験されているが、完全には理解されていない－例えば、皮下に投与された場合（一方、ヘキシル類似体であるＭｎＴｎＨｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋は投与される）、脳卒中モデルにおいて保護を提供しない。しかしながら、その酸化還元特性は、脳室内に投与される場合に、脳卒中モデルにおいて、それが防御性となることを可能にする。

【0155】

構造ＩＩＡと関連する上記全ての考察は、最近５年にわたり得られ、しかし構造が提案されたときは入手不可能であった酸素誘導体化Ｍｎポルフィリンの合成における本発明者等の多岐にわたる知識に基づき可能となる。本発明者等によっても、また他者のいずれによっても構造ＩＩＡ７、すなわちトリフルオロペンチル化合物であるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（式ＩＩＩ）、は、それが十分な親油性を有し且つＧＭＰスケールで容易に合成することができるように設計された。

【0156】

実施例３：フルオロＭｎＰと非フルオロＭｎＰのイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での効果
表１は、フッ素化ＭｎＰ及びその非フッ素化類似体の特性をリスト化している。これらは、そのイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）及びイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での作用を制御する主要な特性である。

【0157】

表１．Ｍｎ複合体の物理的及び化学的特性。フッ素化化合物及び類似の非フッ素化ＭｎＰについての値がリスト化されている：標準水素電極ＮＨＥ（normal hydrogen electrode）に対する、Ｍｎ^ＩＩＩＰ／Ｍｎ^ＩＩＰ酸化還元対の金属中心還元電位として表される酸化還元特性Ｅ_１／２（ｍＶ）；Ｍｎ^ＩＩＩＰ／Ｍｎ^ＩＩＰ酸化還元対を使用して、初期速度として表されるアスコルビン酸を酸化する為の能力ｖ_ｏ（Ａｓｃ）_ｏｘ；Ｒ_ｆとして表される親油性－溶媒が１：１：８，ＫＮＯ_{３（飽和）}：Ｈ_２Ｏ：アセトニトリル，であるところの、シリカプレート上のＭｎＰパスの溶媒パスに対する比；ｌｏｇ（ｋ_ｃａｔ（Ｏ_２ ^－））として表される、Ｏ_２ ^－不均一化の触媒反応におけるＳＯＤ酵素を模倣する能力。

【0158】

【表1】

【0159】

これまで実施されたあらゆる試験において、フルオロ置換ポルフィリンは、その非フッ素化対応物よりも優れた特徴を示した。

【0160】

ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（式ＩＩＩ、ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）及びＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（式００１、ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）（両方とも類似したＳＯＤ様の活性及びバイオアベイラビリティーを有する）が、単独と、アスコルベート及び／又は放射線療法の組み合わせとで比較され且つ図２に示されたところのマウス乳房腫瘍放射線及び化学的増感試験。図２に示された最後の２つのデータシリーズ（●及び●）は、Ｍｎポルフィリン、放射線、及びアスコルベートの三つを組み合わせた結果としての腫瘍増殖阻害を表す。これらのデータは、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋をアスコルベート及び放射線療法との三つの組み合わせが、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋をアスコルベート及び放射線療法と同様に三つを組み合わせたときと比較した場合に、より大きな腫瘍増殖阻害を結果として生じることを示す。両化合物は、アスコルベートの酸化及び細胞傷害性過酸化物生成を触媒する為の類似する能力を有し、且つ類似した親油性がある。極性の差異が重要な役割を演じている生体分子、例えばアスコルベート、に対するそのバイオアベイラビリティー及び反応性を理解すること無しに、このような有利な効果は期待されなかったであろう。また、そのような差異は、それらの化合物の水溶性化学及び多様な物理特性にのみ基づいて予期されることができなかった。そのような効果は、それらの分子の極性の差異に起因する可能性がある：４個の極性酸素原子に対する１２個のフッ素原子の強い極性。図２における試験は、ＭｎＰが２ｍｇ／ｋｇでｓｃ注射された図８のデータと比較して、１／１０の低用量－０．２ｍｇ／ｋｇのＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）、及びＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）（ＲＴ及びアスコルベートと併用）、並びに増殖した４Ｔ１乳房腫瘍を用いて行われた。強い腫瘍抑制が、三つの組み合わせで認められた。等しく親油性であるにもかかわらず、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋よりもＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋のより高い有効性が認められた。注目すべきことに、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋は、ラット及びマウス試験において、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋よりも低い毒性を示した。

【0161】

実施例４：放射線耐性前立腺癌細胞株におけるＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ ^５＋ の抗癌効果
図３は、放射線耐性前立腺癌細胞株（ＰＣ３）の殺傷におけるＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３、図１、式ＩＩ）の有効性試験から得られた結果を、その非フッ素化類似体であるＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ１、図１）と比較して表す。実施例３に記載されたＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋及びＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋の比較で示された結果と同様に、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋とアスコルベート及び放射線療法との三つの組み合わせは、ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋の三つの組み合わせよりも、放射線耐性前立腺癌細胞株に対して優れた細胞毒性を示し、それは極性の差異が重要な役割を演じている生体分子、例えばアスコルベート、に対する反応性の理解すること無しに期待されなかったであろう（図５及び表１）。フルオロポルフィリンは、非フルオロ類似体よりもイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での分布が少ないが（図６）、より大きな治療効果を生み出す動力学的長所を有すると思われる。

【0162】

実施例５～７
フッ素化類似体と非フッ素化類似体との更なる比較
図１は、Ｍｎポルフィリンに基づく治療薬の開発を示す。図４は、フッ素化ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３）の、その非フッ素化類似体であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ２）よりも優れた特性を記載する。一般的に、フッ素化類似体は、アスコルベートの酸化及び過酸化物の形成の、より有望な触媒である。重要なことに、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋は、ｉｖ投与された場合に、血圧低下を引き起こさず、一方、非フッ素化ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋はそれを引き起こす（図４）。同じことが、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）とＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ２）との場合も同じである（図９）。これは、非常に簡便に、フルオロ類似体をｉｖ投与することを可能にする。図５は、アスコルベートの酸化の初期速度の決定を介して評価された、アスコルベートの酸化を触媒する（続いて、腫瘍をひいては殺傷する過酸化水素の形成する）様々なＭｎＰの能力を示す。フッ素化は、アスコルベート酸化速度において顕著な増加を誘発し、それは細胞傷害性の過酸化水素の形成の速度に対応し、ひいては腫瘍細胞を殺傷するＭｎＰの能力に対応することに留意されたい。４Ｔ１マウス試験において、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋の腫瘍細胞を殺傷する改善された能力が、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋と比較して図２に示されている。ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３）の腫瘍細胞を殺傷する能力が、ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ１）よりも高いことがまた、同一種類のマウスの実験で判っている。図６は、フルオロ－ＭｎＰ及びその非フッ素化類似体の親油性を示す。親油性は、Ｍｎポルフィリンの治療有効性を制御する第２の重要な因子（好ましい酸化還元特性に次いで）である。

【0163】

図７は、腫瘍、筋肉、及び肝臓におけるフルオロ化合物のバイオアベイラビリティーを示す。常識及び初期の知見に反して、同様に親油性であるものの、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）及びイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での生体分子との極性相互作用に起因して（それらの過剰な極性の結果として）、フルオロ化合物（例えば、フッ素化Ｍｎポルフィリン）は、非フッ素化Ｍｎポルフィリンと同一のレベルで、イン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で蓄積しない。細胞内生体分子とのその反応が動力学的に促進されることになお起因して、フルオロ化合物は、より大きな治療効果を生み出す。それは、ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＥ、Ｍｎ１）とＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦＥ、Ｍｎ３、式ＩＩ）の場合に当てはまる。全ての臓器（筋肉、腫瘍、及び肝臓）において、ＭｎＴＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）が、より高いレベルにあり、次いでＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋及びＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋が続くが、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋は、ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋よりも若干大きな効果を生み出し、一方、ＢＭＸ－００１（ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋）よりも毒性は低い。腫瘍の増殖抑制は、親水性で極性のＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋の場合、親油性であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋と類似しているか又はそれより大きいが、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋の分布は腫瘍内で約１／３に過ぎないものの（図７）、しかしアスコルベートの酸化において、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋よりも２倍高い速度定数を有する（図４及び図５、表１）。ｙ軸及びｘ軸は、同一スケールであることに留意されたい。

【0164】

図８は、ＲＴとアスコルベートとの組み合わせにおけるＭｎポルフィリンの抗癌効果を示す。全ての条件は、Ｍｎポルフィリンが２ｍｇ／ｋｇでｓｃ注射されたことを除き、図２と同一である。

【0165】

フルオロ置換Ｍｎポルフィリンにより示される治療効果は、その親油性、極性、及び酸化還元特性の高度に複雑な相互作用；そのバイオアベイラビリティーに影響を及ぼしうる親油性及び極性の相互作用の結果であるので、該治療効果が予期されることができなかった。それらの全てのパラメーターは、フルオロ置換Ｍｎポルフィリンと、その作用に決定的に関与する重要な生体分子、例えばアスコルベート、Ｈ_２Ｏ_２、グルタチオン、及びタンパク質チオール、との反応の動力学及び熱力学に影響を及ぼすことができる。注目すべきことに、バイオアベイラビリティーと親油性は、他のＭｎ Ｎ－アルキルピリジルポルフィリンで本発明者等が早期に確立した傾向に従わない。すなわち、フルオロ置換Ｍｎポルフィリンは、非フルオロ置換Ｍｎポルフィリンと同一の親油性を有するポルフィリンでありうるが、しかしその分布は図７に示されている通り、非常に異なりうると言える。なおもそのような差異に加えて、フルオロ置換Ｍｎポルフィリンがその作用機序に関与する分子と相互作用する際の動力学は、その治療効果を制御する。その上、親水性のＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ３）は腫瘍において最低レベルの分布であるが、それでもなお、親油性であるＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋及び腫瘍内で最高の蓄積を示す親水性であるＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ１）よりも有効である（アスコルベートの酸化速度が最も高い）。

【0166】

実施例８
放射線誘発性損傷へのフッ素化Ｍｎポルフィリンの適用
本明細書において、本発明者等は、Ｍｎポルフィリンに基づく治療薬の新規のクラスメンバーであるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）を調査した（図１）。極性のフッ素原子を導入することにより周辺部の置換基を修飾してもなお、ＭｎＰの酸化還元活性をサポートする主要な構造特性を維持した。図１０は、ＭｎＰの推定される治療指数ＴＩを示す。その治療指数を重畳的に定義するＭｎポルフィリンの特性（任意の単位で与えられる）：ＳＯＤ様活性、親油性、及び毒性。非フッ素化リード薬物であるアルキルＭｎＴｎＨｅｘ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＴｎＨｅｘ）及びアルコキシアルキルポルフィリンＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）と親油性フッ素化類似体であるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ）とが比較される。野生株大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の好気的増殖－臨床的潜在能力を有する化合物を同定する為に２０年にわたり使用されている単純だが正確なアッセイ法に基づき、毒性が評価される。ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎはより親油性で且つより有効であり、一方、２つの非フッ素化親油性類似体よりも低毒性である。本発明者等は、この類似体のフッ素化が、非フッ素化であるＭｎＴＦ_３Ｐｅｎに相対的にその親油性を高めることを実証した。

【0167】

Ｍｎポルフィリンは、乳房腫瘍を放射線感受性且つ化学感作性にする。放射線保護剤及び放射線増感剤としてのＭｎＰの作用におけるアスコルベート（ビタミンＣ）の役割が調査された。試験は、乳癌について、アスコルベートが、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）及び放射線（ＲＴ）の両方に対する強力な腫瘍増感物質であることを示した（図２）。ＭｎＰ／Ａｓｃは、癌細胞に対して毒性であり、その増殖を無力化するが、しかし異なる種類の正常細胞に対して無毒性であることがまた実証され且つ報告されている。

【0168】

Ａ．最大耐用量（ＭＴＤ：Maximal tolerable dose）試験
ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（Ｍｎ４）及びアスコルベートの最大耐用量（ＭＴＤ）の分析が、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋について０．２５、１、１．２５、２、２．５、４、及び５ｍｇ／ｋｇの皮下注射、並びにアスコルベートについて０．１、０．５、１、及び１．５ｇ／ｋｇの腹腔内注射を用いて行われた。次に、本発明者等が完全に安全であるとして識別した用量が２週間投与された。また、ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋とアスコルベートの組み合わせがテストされた。ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋の０．５ｍｇ／ｋｇ超の用量は、筋緊張低下症（hypotonia）及び腰高歩行（reluctance to ambulate）として表される若干の毒性を惹起すると思われる。従って、本発明者等は、複数回投与について安全且つ無毒性のＭＴＤ用量と思われる０．５ｍｇ／ｋｇを用いて継続することを決定した。１．５ｍｇ／ｋｇのアスコルベートはストレスの軽微な兆候を示し、従って１ｇ／ｋｇがＭＴＤとして選択された。

【0169】

Ｂ．薬物動態学（ＰＫ：Pharmacokinetic）試験
ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）の包括的なＰＫ試験が、１ｍｇ／ｋｇにおいて行われた。該用量は良好な忍容性であり、且つＰＫプロファイルがそのような用量で本発明者等によってすでに得られていたＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＢｕＯＥ、Ｍｎ２）との比較を可能にした。３匹のラットが、各時点で使用された。下記の時点：３０分、１、２、６、２４時間、並びに３日及び７日でテストされた。臓器の血液含有物、それ故に臓器の血液含有物によるその妨害を除去する為に、ラットがＰＢＳを用いて灌流処置された後に、組織が得られた。６時間後、追加のラット３匹が潅流の効果を評価する為に使用された。血漿に加えて、下記の臓器が分析された：肝臓、腎臓、前立腺、ペニス、睾丸、直腸、膀胱、及び脳。本発明者等はＭｎポルフィリンが肝臓内に最高レベルで蓄積するためこの臓器を採取し、次に、肝臓は、血漿及び他の臓器内で薬物のレベルを維持する貯蔵所として機能する。Ｍｎポルフィリンの毒性が脳中にそのレベルで見られたので、本発明者等はまた脳を採取した。可能な限り、ＭｎＢｕＯＥとの比較が行われた。血漿及び臓器のＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）レベルの分析が、Leu等．"CNS bioavailability and radiation protection of normal hippocampal neurogenesis by a lipophilic Mn porphyrin-based superoxide dismutase mimic，MnBuOE." Redox Biology Redox Biology 2017年，Volume 12，August 2017年，Pages 864-871に記載されている通り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて行われた。ＭｎＢｕＯＥが、内部標準として使用された。

【0170】

全てのＰＫデータが図１１に示されている。データは、ＭｎＢｕＯＥよりもＭｎＦ_３Ｐｅｎの肝臓において少ない蓄積を示し、それは、全身毒性は低めであるが、しかし血漿半減期は長めであることを示す。脳内へのその蓄積（図１２）は、別の試験で見出されたＭｎＢｕＯＥと類似している。

【0171】

ＭｎＦ_３Ｐｅｎは、１００ｎＭよりも高いレベルで、関心のある組織内に蓄積する。Ｍｎ４の最高Ｃｍａｘが、膀胱（４５０ｎＭ）において、引き続きペニス（２５０ｎＭ）、睾丸（１９０ｎＭ）、前立腺（１５０ｎＭ）、及び直腸（１０５ｎＭ）において認められた。この結果及び以前の試験結果に基づき、該レベルは、ＭｎＦ_３Ｐｅｎによる正常組織の放射線保護効果を正当化するのに十分である。レベルは、唾液腺中のレベルよりも高く、且つ舌中のレベルとほぼ同じである。ＭｎＢｕＯＥによる唾液腺及び口腔粘膜（舌を含む）の放射線保護は、マウス試験において示された。

【0172】

Ｃ．有効性試験－勃起機能及び前立腺の放射線保護
ラットの体重が毎週追跡された。全ての群のラットは、同様のペースで体重を増やした。加えて、ラットは、健康状態の他の兆候に関して注意深く監視された。その健康状態に対するＲＴ／Ａｓｃ療法の悪影響は見られなかった。

【0173】

実験計画
ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ、Ｍｎ４）。１群当たり１０匹のラットが試験された。ＭｎＦ_３Ｐｅｎが、０．５ｍｇ／ｋｇで、最初の４週間は週末を除く毎日、そして次に、次の５週間は１週間に２回、ｓｃ投与された。用量の低減が、全組織からの全カチオン性Ｍｎポルフィリンのクリアランスが低いこと（本発明者等の試験では約１～２週間）に起因した（図１１）。

【0174】

放射線。２０Ｇｙの単回照射線量が、画像ガイド式小動物ラジエーターを使用して定位的に照射された。

【0175】

アスコルベート。アスコルベートが、１ｇ／ｋｇで、最初の３日間は毎日、次に、１週間に２回投与された。

【0176】

アポモルヒネ。０．１ｍｇ／ｋｇで使用された（６週目及び９週目で）。

【0177】

勃起不全
以前の研究に基づき、勃起不全が９週間で評価された。データは、Ｍｎ４（ＭｎＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋）が放射線誘発性の勃起不全を完全に予防することを明らかに示す（図１３）。その上、図１３に示されている通り、Ｍｎ４は、アスコルベートの非存在下又は存在下で放射線誘発性の勃起不全を完全に予防する。Ｍｎ４の投与は、ＲＴの２４時間前に開始された。Ｍｎ４は、０．５ｍｇ／ｋｇで、最初の４週間、週末を除く毎日、そして次に、次の５週間、１週間に２回、ｓｃ投与された。２０Ｇｙの単回ＲＴ線量が投与された。アスコルベートは、１ｇ／ｋｇで、最初の３日間、毎日、次に、１週間に２回投与された。Ｍｎ４は、アスコルベートの存在下又は非存在下で、放射線誘発性の勃起不全を完全に予防する。アスコルベートの追加は、無毒性あった。

【0178】

Ｍｎ４は、勃起機能に対する放射線誘発性の損傷を完全に予防する強力な放射線保護剤である。その上、初めて、本発明者等は、アスコルベートが、ＭｎＰ及び放射線（両方ともＨ_２Ｏ_２の供給源）と共に投与された場合に、正常組織に対して毒性を惹起しないことをここに示す（図１４及び図１５）。対照的に、そのような治療戦略を用いることで、腫瘍増殖の抑制及び腫瘍細胞に対する細胞毒性が見られた。正常組織及び腫瘍組織に対するＭｎＰ／Ａｓｃ／ＲＴの効果のそのような相違の理由は、Ｈ_２Ｏ_２の異なるレベルに依拠する。そのようなデータの意義は、Ｍｎ４の放射線保護特性を損なうことなしに、より高用量のアスコルベートが、腫瘍の放射線及び化学的増感を高める為に使用されることができるという事実に依拠する。

【0179】

前立腺の放射線保護
組織が保存され、そのうちの半分はホルマリン漬けとし、別の半分は種々の分析の為に急速凍結された。前立腺は直接放射線照射される唯一の組織であり、且つ陰茎機能は放射線損傷を受けることが公知であった。事実、前立腺組織に変化が認められ、そして図１４及び図１５において定量化されている。Ｍｎ４は、有意な前立腺組織の放射線保護を示した。しかしながら、Ｍｎ４は、放射線照射されない組織の制御に関する膀胱及び直腸の病理学に対しても、一切変化をもたらさなかった。

【0180】

正常な前立腺での形態学的知見は以下の通りである：
・ＲＴ群：ほとんどの腺が大型の奇怪核及び凝縮核を示した
・ＲＴ＋Ｍｎ４＋Ａｓｃ群：局所的な腺が幾つかの大型の奇怪核を呈し、幾つかの細胞が肥大した不規則な核及び明らかな核小体を示した
・ＲＴ＋Ｍｎ４＋Ａｓｃ群：幾つかの細胞が肥大した核及び明らかな核小体を示した。

【0181】

陰茎組織の放射線保護
Ｈ＆Ｅ染色法は、陰茎組織に、線維化した変化が存在した可能性があることを示す。従って、本発明者等は更に、そのような組織を、マッソントリクロームを用いて染色し、線維化の範囲を定量化し、分析は進行中である。

【0182】

メカニズム研究
最近の２年間で、Ｍｎポルフィリンの異なる効果の理解において、本発明者等は大幅な進歩を遂げ、それらは図１６に要約されている。本発明者等は、Ｍｎポルフィリンが正常組織中よりも腫瘍中に最大１桁大きいレベルで蓄積することを示した。過酸化物除去酵素が機能不全していることに起因して、腫瘍は、正常組織と相対的に高レベルの反応性種（ＲＳ：reactive species）（酸化ストレス）を有することが十分に文書化されている。高ＲＳ（主として長寿命のＨ_２Ｏ_２）及び高レベルのＭｎＰは、タンパク質システインの酸化的変性における反応物質である。その量が多いほど、タンパク質の酸化の程度は大きくなり、ひいてはアポトーシス経路及び増殖経路に与える影響も大きくなる。本発明者等は、酸化還元プロテオミクスを使用して、非常に多くのタンパク質が酸化的に変性される、すなわちＳ－グルタチオン化される、ことを示した。主に酸化されるのはＮＦ－ｋＢであり、次に、ＭＡＰＫキナーゼ（ｐ３８、ＪＮＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ）、Ｎｒｆ２／Ｋｅａｐ１、及びホスファターゼ２Ａが続く。そのような全てのタンパク質は、そのシステインの酸化を介してシグナル伝達経路に作用する－すなわち、それを活性化させる又は抑制する、ので、該タンパク質は重要である。本発明者等は、ＭｎＰがＨ_２Ｏ_２及びＧＳＨの存在下でそのようなシステインを触媒的に酸化させることを示した。ＮＦ－ｋＢが主に酸化され、そして、次に不活性化され、アポトーシスが促進される。ＭｎＰによるシステイン酸化の触媒反応は、本質的にＭｎＰのグルタチオン過酸化物様の活性である。本発明者等は、ＧＰｘを模倣する種々のＭｎＰの能力を定量化した。ＭｎＴＥ－２－ＰｙＰ^５＋、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋、ＭｎＴＦＥ－２－ＰｙＰ^５＋、及びＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋の酸化還元特性（それは、正常組織を放射線保護し、一方、腫瘍を放射線増感する為のそれらの能力に関連する）は、いずれも表１にリスト化されている。ＭｎＴＦ_３Ｐｅｎ－２－ＰｙＰ^５＋は、ＭｎＴｎＢｕＯＥ－２－ＰｙＰ^５＋と同様に酸化還元活性を有することが明らかである。

【0183】

正常組織におけるＭｎＰ及びＨ_２Ｏ_２のかなる低いレベルは、ＮＦ－ｋＢの軽微な不活性化を結果として生じ、それは、ひいては炎症の抑制及び正常組織の治癒を結果として生じる（腫瘍と正常組織に対するＭｎＰ／ＲＴ／Ａｓｃの種々の影響に対する詳細について、図１３を参照）。

【0184】

図１６は、Ｈ_２Ｏ_２供給源の存在下で、腫瘍増殖に対するカチオン性ＭｎＰの効果を示す。腫瘍は、下方制御された過酸化物除去酵素又は不活性の過酸化物除去酵素に起因して、酸化ストレス下にある。そのような腫瘍環境は、放射線、化学療法により、又はＭｎＰがアスコルベート、すなわちＨ_２Ｏ_２の主要な供給源、と共に一緒に投与される場合に、更に高められる。ＭｎＰの多量の腫瘍蓄積は更に、腫瘍内でのタンパク質システインの高効率の酸化的変性に寄与し、それは、ひいては腫瘍増殖抑制を結果として生じる。機能的過酸化物除去酵素、従って正常組織における低いＨ_２Ｏ_２レベル且つ正常組織における少ないＭｎＰ蓄積、に主に起因して、抗アポトーシスプロセスが好まれる。本発明者等のプロテオミック試験は、４Ｔ１乳癌細胞がＭｎＰ／Ａｓｃを用いて処置された場合に、ＭｎＰ／Ｈ_２Ｏ_２／ＧＳＨ作用の主要な標的として、ＮＦ－κＢのＳ－グルタチオン付加を識別した。癌細胞内のＳ－グルタチオン付加及びＧＳＳＧ／２ＧＳＨ比に関する本発明者等の最近のデータは、ＮＦ－ｋＢに対するそのような影響（それは、ＮＦ－ｋＢの不活性化を結果として生じる）を裏付ける。あらゆる特定の理論に束縛されることを望まないが、ＮＦ－κＢの大幅な不活性化は、アポトーシスプロセスを促進し、そして腫瘍増殖の抑制に大いに寄与する。正常組織における極めて機能的な内因性抗酸化性の防御を与えられると、ＮＦ－κＢ酸化の低い収率、及び後続のその不活性化の低い程度が、ＭｎＰのレベルが低いこととあいまって、正常組織の治癒を結果として生じる。正常組織におけるＮＦ－κＢのレベルでの効果は、糖尿病及び脳卒中、一方、癌ではリンパ腫及び多発性骨髄腫細胞試験並びに神経膠腫動物試験を用いて、ＮＦ－κＢに対する作用と共に文書化されている。Ｎｒｆ２のレベルでの効果は、放射線照射された正常な造血幹細胞で示唆されている。

【0185】

Ｍｎ４は、勃起機能に対する放射線誘発性の損傷を完全に予防することができる強力な放射線保護剤である（図１３）。アスコルベートは、ＭｎＰ及び放射線（両方ともＨ_２Ｏ_２の供給源）と共に投与される場合に、勃起機能に対する毒性を惹起しない（図１３）。本発明者等が本明細書で適用したＭｎＰ及びアスコルベートの用量は、腫瘍増殖を抑制する為に通常適用され、且つ臨床的に意義のある用量と同一である－すなわち、臨床試験においてヒト対象で現在使用されている用量と類似している。Ｍｎ４は、前立腺（その組織は２０Ｇｙの単回線量照射に直接的に曝露された）を放射線保護する（図１４及び図１５）。アスコルベートは、ＲＴ及びアスコルベートと共に投与された場合、前立腺組織に対して毒性を惹起しなかった（図１３、図１４、及び図１５）。

【0186】

Ｍｎ４は、０．１μＭ超のレベルで関心のある全ての組織内に蓄積する；そのようなレベルはＭｎ４の放射線保護効果を正当化する（図１１）。約１μＭの最高レベルが肝臓内で見られたが、それは、他の組織内でＭｎＰの一定レベルを維持する為のデポとして役立つ。薬物の遅いクリアランスに起因して、本発明者等は、十分に高い組織レベルを構築する為に、ＲＴ後の４週間、Ｍｎ４を毎日投与し、その後、１週間に２回の投与を継続した。本発明者等は、アスコルベートを、毎日、３日間、次に、１週間当たり２回、送達した。

【0187】

逆に、腫瘍増殖抑制及び腫瘍細胞に対する細胞毒性が、Ｍｎ１及びＭｎ３について報告された（図３）。正常組織及び腫瘍組織に対するＭｎＰ／Ａｓｃ／ＲＴのそのような異なる効果は、Ｈ_２Ｏ_２及びＭｎＰの種々のレベル（それらのいずれのレベルも、腫瘍においてはるかに高い）に依拠する（図１６を参照）。

【0188】

特に重要なことは、より高用量のアスコルベートが、Ｍｎ４の放射線保護特性を損なうこと無しに、腫瘍の放射線感受性且つ化学感作性を高める為に使用されることができる（ＲＴ及び化学療法の投与量の低下を可能にする）ことをデータが実証した点である。

【0189】

上記は本発明の例示であり、本発明を制限するものとして解釈されない。本発明は下記の特許請求の範囲によって定義されるが、但し特許請求の範囲の等価物もそれに包含される。本明細書で引用された全ての刊行物、特許出願、特許、特許公開、及び他の参考文献は、参照が示されている及び／又は段落に関連する教示の為に、参照によってその全体が取り込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【図11-3】

【図11-4】

【図11-5】

【図11-6】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15-1】

【図15-2】

【図15-3】

【図16】