特許 7337081 レストレスレッグズ症候群を治療するための治療薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-24

(45)【発行日】2023-09-01

(54)【発明の名称】レストレスレッグズ症候群を治療するための治療薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20230825BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230825BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61P25/00

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2020543526

(86)(22)【出願日】2019-02-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-06-03

(86)【国際出願番号】 IB2019051214

(87)【国際公開番号】W WO2019159110

(87)【国際公開日】2019-08-22

【審査請求日】2022-01-14

(73)【特許権者】

【識別番号】518370459

【氏名又は名称】イントラバイオ リミティド

【住所又は居所原語表記】Ｓｕｍｍｉｔ Ｈｏｕｓｅ １７０ Ｆｉｎｃｈｌｅｙ Ｒｏａｄ Ｌｏｎｄｏｎ ＮＷ３ ６ＢＰ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ

(74)【代理人】

【識別番号】100111707

【弁理士】

【氏名又は名称】相川 俊彦

(72)【発明者】

【氏名】ファクター， マロリー

(72)【発明者】

【氏名】ストラップ， ミカエル

【審査官】植原 克典

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／２２９７３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０２９６５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１２９５２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００９－５３４３１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】J Neurol，2013年，260，pp. 2556-2561

【文献】Cerebellum，2012年，11:1051-1056

【文献】Cerebellum & Ataxias，Vol. 3, No.8，pp. 1-4，2016年

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ ２５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要性のある対象者において、レストレスレッグズ症候群（ＲＬＳ）を又はＲＬＳに関連する１又はそれ以上の症状の治療における使用のためのロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項2】

ＲＬＳがプライマリＲＬＳであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

ＲＬＳがセカンダリＲＬＳであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

その医薬組成物が、治療有効量のロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を対象者に投与するものであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

投与が経時的に行われ、対象者の国際レストレスレッグズ症候群研究グループ評価尺度（ＩＲＬＳ）が、ベースラインと比較して投与後少なくとも１０％低下することを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

対象者の国際レストレスレッグズ症候群研究グループ評価尺度（ＩＲＬＳ）が、ベースラインと比較して投与後少なくとも５０％低下することを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

ロイシンがＤＬ－ロイシンであるか、又は、アセチルロイシンが、アセチル－ＤＬ－ロイシンであることを特徴とする、請求項１－６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ロイシン又はアセチルロイシンが、Ｌ－エナンチオマー又はＤ－エナンチオマーの何れかのエナンチオマー過剰を有することを特徴とする、請求項１－６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

アセチルロイシンが、１日あたり１ｇから１５ｇの治療有効量で必要性のある対象者に投与されることを特徴とする、請求項１－８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

必要性のある対象者においてレストレスレッグズ症候群（ＲＬＳ）の１又はそれ以上の症状を減衰させ、抑制し、又は除去するときの使用のための医薬組成物であって、その使用は、対象者に治療有効量のロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む医薬組成物。

【請求項11】

１又はそれ以上の症状は、下肢感覚、睡眠時周期性四肢運動、不快な脚の感覚、動きたい衝動、落ち着きのなさ、日中の過度の眠気、及び睡眠障害から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ロイシンがＤＬ－ロイシンであるか、又は、アセチルロイシンが、アセチル－ＤＬ－ロイシンであることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ロイシン又はアセチルロイシンが、Ｌ－エナンチオマー又はＤ－エナンチオマーの何れかのエナンチオマー過剰を有することを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

治療有効量は、１日あたり１ｇから１５ｇであることを特徴とする、請求項１０－１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この出願は、２０１８年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／６３１，３８３号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ウィリス・エクボーン病（Ｗｉｌｌｉｓ－Ｅｋｂｏｒｎ ｄｉｓｅａｓｅ）としても知られるレストレスレッグズ（むずむず脚）症候群（ＲＬＳ）は、女性及び高齢者において有病率がより高いが、成人の約１０％に影響を与えると報告されている神経障害である。ＲＬＳは、典型的に、不快又は奇妙な感覚を伴い、体を動かしたいという圧倒的な衝動を特徴する。最も一般的には、特に膝と足首の間の脚に影響するが、腕、胴体、又は幻肢のような他の領域にも影響を与え得る。ＲＬＳ感覚は、筋肉の痛みや疼痛から、「掻くことができないかゆみ」、不快な「止まらないくすぐり」、更には「はい回る」感覚まで至る。感覚は、リラックスしたり、読書したり、勉強したり、又は眠ろうとしたりするときのような、静かな覚醒状態の間に始まり、又は強まることがある。例えば、座ったり横になったりすること（例えば、読書、飛行機に乗ること、テレビを見ること）は、感覚を引き起こし、脚を動かしたくてたまらなくなる衝動を引き起こすことがあり得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ＲＬＳの診断基準には、１）感覚の有無にかかわらず手足を動かしたいという衝動；２）安静時の悪化；３）活動による改善；４）夕方又は夜間の悪化 の存在が含まれるかもしれない。ＲＬＳの症状は、睡眠を非常に困難にすることがあり得るが、重大な日中の困難性はまた、うつや不安だけでなく、日中の過度の眠気のような結果にもなるかもしれない。ＲＬＳの一般的な症状（ＲＬＳに限定されない）は、睡眠時周期性四肢運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｅｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｓｌｅｅｐ）（ＰＬＭＳ）として知られており、これは最も一般的には下肢で発生し、睡眠障害に関連している。動きは、多くの場合、約２０～４０秒毎に起こり、通常、短期筋攣縮、けいれん運動、又は足の上向きの屈曲に及ぶ。動きはしばしば、数分から数時間まで続く症状の発現の連続となる。

【0004】

ＲＬＳに関連する不快な又は嫌な感覚は、脚の連続的で速い上下運動、及び／又は、脚を互いに近づけたり遠ざけたりして素早く動くような動きによって一時的にしばしば緩和される。その感覚、及び動く必要性は、動きを止めた直後又は後において、戻ってくるかもしれない。

【0005】

ＲＬＳは小児期を含むあらゆる年齢で発症するかもしれず、ほとんどの人にとって進行性疾患である。プライマリＲＬＳは、特発性又は病因が不明であると見なされる。プライマリＲＬＳは進行性であり得、年齢とともに悪化し得る。ＲＬＳの家族歴は共通し、遺伝的又は遺伝的関連を示唆している。子供のＲＬＳはしばしば成長痛と誤診される。セカンダリＲＬＳは通常、基礎疾患又は特定の薬物の使用に関連している。セカンダリＲＬＳはしばしば人生の後半に始まり、より急速な進行と関連し得るが、基礎疾患が治療されると解決するかもしれない。研究では、ＲＬＳの病態生理がドーパミン作動系及び鉄代謝の異常に関連しているかもしれないとの仮説が立てられている。

【0006】

ＲＬＳの重症度はさまざまであり、いくつかのスケールの１つ以上を使用して測定され得る。国際レストレスレッグズ症候群研究グループ評価尺度（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（「ＩＲＬＳ」）として知られる、広く報告されている評価尺度は、国際レストレスレッグズ症候群研究グループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ）（「ＩＲＬＳＳＧ」）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｒｌｓｓｇ．ｏｒｇ／）によって、開発された（Ｗａｌｔｅｒｓら、レストレスレッグズ症候群に対する国際レストレスレッグズ症候群研究グループ評価尺度の検証（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ） Ｓｌｅｅｐ ｍｅｄｉｃｉｎｅ。 ２００３ Ａｐｒ ０１；４（２）：１２１－３２）。ＩＲＬＳは、スコアが０（症状なし）から４０までの１０項目のスケールである。３０を超えるスコアは、非常に重度、重度（スコア２１～３０）、中程度（スコア１１～２０）、及び１０以下、軽度と見なされる。この尺度の使用は、ＲＬＳを使用した臨床評価、研究、及び治験に対して、一般的である。

【0007】

軽度のＲＬＳは、わずかな不快感をもたらす結果となるかもしれないが、重度のＲＬＳは、生活の質に壊滅的な衝撃を与え得る。それは仕事や社会活動を妨害し得るし、機能及び感情的な幸福を低下させ得る。ＲＬＳによって誘発される睡眠障害は、日中の機能低下、不安神経症、及びうつ病につながるかもしれない。睡眠障害による追加の長期合併症は、心血管有害事象を含み得る。睡眠不足（断眠）及び日中の倦怠感は、ＲＬＳ患者が治療を求める共通の理由である。ＲＬＳ治療の主な目標は、症状を管理し、患者の機能、日中の倦怠感、生活の質を改善することである。

【0008】

ＲＬＳの治療は、多くの場合、レボドパ、又はプラミペキソール及びロピニロールのようなドーパミン作動薬で行われる。ただし、これらの薬は通常、望ましくない副作用を伴う。ドーパミン作動薬の長期使用に伴う１つの重大な治療合併症は、症状増強（ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）として知られる症状の薬物誘発性悪化である。症状増強（ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は、より早く発症し、より短い潜伏期を伴うより激しい症状を特徴とし、それは他の体の部分（通常は腕だけでなく、体幹と顔）にも広がるかもしれない。衝動制御障害は、これらの薬を長期間使用しているＲＬＳ患者のかなりの割合でも報告されてきた。

【0009】

従って、既存の薬物療法に関連する望ましくない副作用なしに、ＲＬＳ及びその症状のより効果的な治療に対して必要性がある。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本開示は、この必要性に対処し、ＲＬＳを治療するためのロイシン及びアセチルロイシンについて記述する。

【0011】

ラセミ化合物の形態にあるアセチル－ロイシン（アセチル－ＤＬ－ロイシン）及びその塩は、種々の原因からのめまい、特にメニエール病のめまい及び炎症性（前庭神経炎）又は毒性原因からのめまいの処置（治療）において使用されてきた。例えば、アセチル－ロイシンは、タンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）という商品名下において、めまい防止薬剤としてラセミ化合物の形態においてピエール・ファーブル・メディカメント（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）によって市販される。様々な著者によって報告されているタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）の臨床結果は、めまい発作の消失を含む、９５％以上の症例において、めまい症状における改善を示している。

【0012】

アセチル－ＤＬ－ロイシンは、１９５７年からフランスにおいて急性めまいを処置（治療）するために使用されてきている。急性片側迷路切除術のラット・モデルにおけるＦＤＧ－μＰＥＴ研究（ズヴェルガルら（Ｚｗｅｒｇａｌ ｅｔ ａｌ）（２０１６）Ｂｒａｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｆｕｎｃｔ； ２２１（１）：１５９－７０）は、後外側の視床の不活性化及び前庭小脳の活性化によって姿勢補償に及ぼす、Ｌ－エナンチオマー、Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシンの有意な効果を示した（ガンターら（Ｇｕｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ）（２０１５）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ； １０（３）：ｅ０１２０８９１）。アセチル－ＤＬ－ロイシンを用いた小脳性運動失調症の症状の改善は、小脳患者を伴う症例シリーズにおいて示された（Ｓｔｒｕｐｐら （２０１３）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ； ２６０（１０）：２５５６－６１）。もう１つの症例シリーズは、有益性を見いださなかった（ペルツら（Ｐｅｌｚ ｅｔ ａｌ）（２０１５）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ； ２６２（５）：１３７３－５）。定量的な歩行解析（ｇａｉｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）は、アセチル－ＤＬ－ロイシンが、小脳性運動失調症を有する患者における一時的な歩行変動性を改善することを示した（Ｓｃｈｎｉｅｐｐら （２０１５）Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ； ３：８）。ニーマン－ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）を有する患者１２人を含む１か月間の研究において、運動失調の症状の改善が示された（Ｂｒｅｍｏｖａら （２０１５）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ； ８５（１６）：１３６８－７５）。更に、アセチル－ＤＬ－ロイシンを与えられた運動失調症を有する患者におけるＰＥＴ研究は、応答者における中脳及び下位脳幹における代謝の増加を示した（Ｂｅｃｋｅｒ－Ｂｅｎｓｅら （２０１５）要約（Ａｂｓｔｒａｃｔ） ＥＡＮ）。

【0013】

しかしながら、アセチル－ロイシンが、ＲＬＳを処置（治療）するとは知られていない。ここにおいて記述される実験例によって証明されるように、本開示によれば、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩は、例えば、患者のＲＬＳの重症度を顕著に軽減することによって、ＲＬＳを治療する方法において、使用され得ることが、見出された。

【0014】

１つの実施例において、本開示は、その必要性のある対象においてＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳを治療する方法においての使用のため、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。１つの実施例において、本開示は、その必要性のある対象においてＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳを治療する方法においての使用のため、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供するが、ここで、その方法は、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩の治療的に有効な量をその対象に投与することを含む。

【0015】

１つの実施例において、ロイシン、アセチルロイシン又はそれらの薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象におけるＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状を軽減し、抑制し、又は取り除くための方法における使用のために開示される。

【0016】

１つの実施例において、本開示は、それを必要とする対象におけるＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状を軽減し、抑制し、又は取り除くための方法における使用のためのロイシン、アセチルロイシン又はそれらの薬学的に許容される塩を含むが、ここで、その方法は、ロイシン、アセチルロイシン又はそれらの薬学的に許容される塩の治療的に有効な量をその対象に投与することを含む。

【0017】

本開示のもう１つの実施例において、その対象にロイシン、アセチルロイシン又はそれらの薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む、それを必要とする対象においてレストレスレッグズ症候群の１つ又はそれ以上の症状を軽減し、抑制し、又は取り除くための方法が開示される。

【0018】

ここにおいて使用される「対象」は、脊椎動物、哺乳動物又は家畜であってもよい。従って、本開示による組成物は、如何なる哺乳動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタ）、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ又はモルモット）、実験動物（例えば、マウス又はラット）を処置（治療）するために使用されてもよく、或いは、獣医学の応用において使用されてもよい。１つの実施例において、対象者はヒトである。「対象者」及び「患者」は、相互交換可能に使用される。

【0019】

ここにおいて使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の参照を含む。「おおよそ」及び「約」という用語は、測定の性質又は精度を考慮すると、測定された量に対して許容可能な程度の誤差を含む、参照された数又は値とほぼ同じであることを意味する。

【0020】

ここにおいて使用されるように、「おおよそ」及び「約」という用語は、一般に、特定された量、頻度又は値の±２０％を包含すると理解されるべきである。ここにおいて示される数量は、別様に述べられていない限り、概算であり、明示的に述べられていないときは、「約」又は「おおよそ」という用語が推測され得ることを意味する。

【0021】

ここにおいて使用される「投与する」、「投与」、又は「投与すること」という用語は、（１）本開示による組成物を、開業医又は彼の委任代理人によって或いは彼の指導の下で、供給し、与え、投与し、及び／又は処方することを意味し、そして、（２）本開示による組成物を、患者又は自分自身によって摂取、服用又は消費することを意味する。

【0022】

明示的に述べられていなくても、全体を通して「アセチル－ロイシン」への言及は、その薬学的に許容される塩を含む。

【0023】

アセチル－ロイシンはラセミ化合物の形態であってもよいが、このことは、その化合物がほぼ同じ量のエナンチオマーを含むことを意味する。或いは、Ｌ－エナンチオマー（光学異性体）又はＤ－エナンチオマー（光学異性体）の何れかのエナンチオマー過剰で存在していてもよい。ロイシン又はアセチル－ロイシンは、Ｌ－エナンチオマー又はＤ－エナンチオマーのいずれかの単一のエナンチオマーの形態（型）であるかもしれない。実施例において、単一のエナンチオマー形態（型）はＬ－エナンチオマーである。ラセミ化合物の形態（型）及びエナンチオマーの形態（型）は、本分野で知られている手順に従って得られるかもしれない。

【0024】

ここにおいて言及される「薬学的に許容される塩」は、薬学的応用における使用に適した如何なる塩の調製物である。限定されることなく、薬学的に許容される塩は、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ’－ｄｉｂｅｎｚｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ）、コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）のようなアミン塩、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン（Ｎ－ｂｅｎｚｙｌｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、１－パラ－クロロ－ベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール（１－ｐａｒａ－ｃｈｌｏｒｏ－ｂｅｎｚｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１’－ｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）など；リチウム、カリウム、ナトリウムなどのようなアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ土類金属塩；亜鉛、アルミニウムなどの遷移金属塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムなどのような他の金属塩；塩酸塩、硫酸塩などのような鉱酸；酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などのような有機酸の塩 を含む。

【0025】

ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、当技術分野で知られる教示に従って製剤化されて対象者に投与されるかもしれない。例えば、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されるかもしれない。その医薬組成物は、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含むかもしれない。医薬組成物への言及は、単独で又は医薬組成物の形態における、活性薬剤（例えば、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩）を包含する。

【0026】

医薬組成物は、特に、それが使用されることになっている様式により、多数の異なる形態の如何なるものをも取ってもよい。従って、例えば、それは、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮貼布、リポソーム懸濁液、又は治療の必要性のあるヒト又は動物に投与されるのに妥当な別の形態であるかもしれない。

【0027】

ここにおいて言及する「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物を製剤化するのに有用であることが当業者に知られている如何なる既知の化合物又は既知の化合物の組合せである。医薬組成物の担体は、それが与えられる対象者によって十分に耐えられるものであるべきであることは認識されるであろう。

【0028】

１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、固体であるかもしれず、そして、その組成物は、粉末又は錠剤の形態であるかもしれない。固体の薬学的に許容される担体は、限定されることなく、香味剤、緩衝剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、染料、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、染料、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても機能するかもしれない１又はそれ以上の物質を含むかもしれない。担体はまた、封入材料でもあるかもしれない。粉末において、担体は、本発明による微粉化された活性薬剤と混合されている微粉化された固体であるかもしれない。錠剤において、活性薬剤は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、そして、所望の形状及び大きさに圧縮されるかもしれない。粉末剤及び錠剤は、例えば、９９％までの活性薬剤を含むかもしれない。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を含む。もう１つの実施例において、薬学的に許容される担体はゲルであってもよく、組成物はクリーム等の形態であってもよい。

【0029】

更なる実施例において、担体は、１つ又はそれ以上の賦形剤又は希釈剤を含むことができるが、これらに限定されない。そのような賦形剤の例は、ゼラチン、アラビアガム、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。

【0030】

もう１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、液体であるかもしれない。１つの実施例において、医薬組成物は、溶液の形態である。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧組成物を調製する際に使用される。ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、水、有機溶媒、両方の混合物、又は薬学的に許容される油脂のような薬学的に許容される液体担体に溶解又は懸濁されるかもしれない。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤のような他の適切な医薬品添加物を含有するかもしれない。経口及び非経口投与のための液体担体の好適妥当な例は、水（例えば、カルボキシ・メチルセルロース・ナトリウム溶液のようなセルロース誘導体のような上述の添加剤を部分的に含む）、アルコール（例えば、グリコールのような、一価アルコール及び多価アルコールを含む）及びそれらの誘導体、及び油（例えば、分画したヤシ油及びラッカセイ油）を含む。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような油性エステル（ｏｉｌｙ ｅｓｔｅｒ）であってもよい。滅菌液担体は、非経口投与用の滅菌液の形態の組成物において有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤であるかもしれない。

【0031】

滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内及び皮下注射によって利用されるかもしれない。活性薬剤は、滅菌水、食塩水、又は他の適切な滅菌注射可能な媒体を使用して、投与時に溶解又は懸濁されるかもしれない滅菌固体組成物として調製されるかもしれない。

【0032】

その組成物は、他の溶質又は懸濁剤（例えば、溶液を等浸透圧にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドで共重合されたその無水物）などを含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与されるかもしれない。その組成物はまた、液体又は固体組成物の形態のいずれかで経口投与されるかもしれない。経口投与に適した組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び粉末のような固体形態、及び、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、無菌液剤、乳剤、及び懸濁液剤を含む。

【0033】

組成物は、その代わりに、吸入によって（例えば鼻腔内に）投与されるかもしれない。組成物はまた、局所的使用のために製剤化されるかもしれない。例えば、クリーム又は軟膏は皮膚に適用されるかもしれない。

【0034】

ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、徐放出デバイス又は遅延放出デバイス内に組み込まれるかもしれない。このようなデバイスは、例えば、皮膚の上又は下に挿入されるかもしれず、薬剤は、数週間又は数ヶ月に渡って放出されるかもしれない。このようなデバイスは、本開示に従って使用されるロイシン又はアセチル－ロイシンによる長期治療が必要なときに、そして、（例えば、少なくとも連日投与の）頻繁な投与を通常必要とする場合に、有利かもしれない。

【0035】

１つの実施例において、医薬組成物は、錠剤などの固体経口剤形である。錠剤において、活性薬剤は、必要な圧縮特性を有する、薬学的に許容される担体のようなビヒクルと適切な割合で混合され、そして、所望の形状及び大きさに圧縮されるかもしれない。錠剤は、９９重量％まで、活性剤を含有してもよい。

【0036】

錠剤のような固体の経口剤形における医薬組成物は、薬学の分野で知られている如何なる方法によって調製されてもよい。医薬組成物は通常、活性剤を従来の医薬的に許容される担体と混合することにより調製される。

【0037】

錠剤は、当技術分野において知られるように製剤化されてもよい。タンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）は、例えば、賦形剤として、小麦のデンプン、アルファ化トウモロコシ（トウモロコシ）デンプン、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。例えば、同じ又は類似の賦形剤は、本開示と共に使用されるかもしれない。

【0038】

各７００ｍｇのタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）錠剤の組成は以下の通りである。５００ｍｇのアセチル－ＤＬ－ロイシン、８８ｍｇの小麦デンプン、８８ｍｇのアルファ化トウモロコシ（トウモロコシ）デンプン、１３ｍｇの炭酸カルシウム、及び１１ｍｇのステアリン酸マグネシウム。例えば、同じ錠剤が本開示と共に使用されてもよい。

【0039】

上記で論じたように、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、如何なる数の異なる形態をとる医薬組成物として製剤化され及び投与されてもよい。例えば、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、血液脳関門を通過するそれのデリバリを容易にするための医薬組成物として製剤化されてもよい。更なる例として、ロイシン、アセチル－ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、血液脳関門をバイパスするための医薬組成物として製剤化されてもよい。血液脳関門を通過するデリバリを容易にする、又は、血液脳関門をバイパスする態様での投与に適する製剤は、ここにおいて記述されるように、（アセチル化されていない）ロイシンを調製及び投与するために使用されてもよい。

【0040】

１つの実施例において、、医薬組成物（例えば、ロイシン又はその塩を含む）は、例えば、コロイド薬物キャリアーシステム（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｄｒｕｇ－ｃａｒｒｉｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ）のようなナノデリバリ（ｎａｎｏｄｅｌｉｖｅｒｙ）のために製剤化される。適切な例は、限られることなく、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（例えば、ポリマー、脂質、及び無機ナノ粒子）、ナノゲル（ｎａｎｏｇｅｌｓ）、デンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）、ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルション（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）、ポリマーソーム（ｐｏｌｙｍｅｒｓｏｍｅｓ）、エクソソーム（ｅｘｏｓｏｍｅｓ）、及び量子ドット（ｑｕａｎｔｕｍ ｄｏｔｓ）を含む。例えば、Ｐａｔｅｌら「血液脳関門を交差して：脳への薬物（ドラッグ）デリバリにおける最近の進歩」、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ３１：１０９－１３３（２０１７）； Ｋａｂａｎｏｖら、「血液脳関門を通過する薬物（ドラッグ）デリバリのための新技術」、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．， １０（１２）：１３５５－１３６３（２００４）； Ｃｈｅｎｇら、「インビトロの血液脳関門モデルにおいて及びアルツハイマー病Ｔｇ２５７６マウスにおいてテストされた高度に安定化されたクルクミンナノ粒子（Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ， ｖｏｌ． １５、ｎｏ． ２， ｐｐ． ３２４－３３６ （２０１３）； Ｌａｅｈｄｅら「エアロゾル・フロー・リアクター法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｆｌｏｗ Ｒｅａｃｔｏｒ Ｍｅｔｈｏｄ）を使用した、種々の条件下でのＬ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）ナノ粒子の生産」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ｖｏｌ． ２００８， ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６８０８９７ （２００８）を参照。

【0041】

１つの実施例において、医薬組成物（例えば、ロイシン又はその塩を含む）は、注射又は点滴によるように、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）（ＣＮＳ）への直接のデリバリのために製剤化される。ＣＮＳへの直接のデリバリのための製剤化及び方法は、本技術分野で知られている。例えば、米国特許第９，２８３，１８１号を参照されたい。そのような投与の例は、限られることなく、鼻腔内投与、脳室内投与、くも膜下腔投与、頭蓋内投与、及び、鼻粘膜移植を介するデリバリを含む。

【0042】

１つの実施例において、医薬組成物は、鼻腔内送達（デリバリ）のために製剤化される（及びそれによって投与される）。例えば、Ｈａｎｓｏｎら、「鼻腔内送達（デリバリ）は、治療薬を中枢神経系に向けて狙い神経変性疾患を治療するために、血液脳関門をバイパスする」、ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ９（Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ５ （２００８）を参照されたい。１つの実施例において、医薬組成物は、鼻粘膜移植を介したデリバリのために製剤化される（及びそれによって投与される）。１つの実施例において、医薬組成物は、鼻粘膜移植を介したデリバリのために製剤化される（及びそれによって投与される）。１つの実施例において、医薬組成物は、脳室内注射又は点滴のために製剤化される（及びそれによって投与される）。別の実施例において、医薬組成物は、くも膜下腔の大槽内 注射又は点滴のために製剤化される（及びそれによって投与される）。１つの実施例において、医薬組成物は、くも膜下腔の腰部（脊椎）注射（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｌｕｍｂａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は点滴のために製剤化される（及びそれによって投与される）。

【0043】

当技術分野で知られている、穿頭孔又は大槽又は腰椎穿刺などを介する注射を、限られることなく含んで、種々な技法が使用されてもよい。内部（例えば、埋め込まれた）又は外部のいずれかを問わず、ポンプ、カテーテル、リザーバー等のような当技術分野で知られているように、送達（デリバリ）のために、種々のデバイスが使用されてもよい。実施例において、投与間隔は２週間毎に１回である。

【0044】

１つの実施例において、投与間隔は２週間毎に１回である。１つの実施例において、投与間隔は月毎に１回である。１つの実施例において、投与間隔は２週間毎に１回である。１つの実施例において、投与間隔は週毎に１回である。つの実施例において、投与間隔は、週毎に２回又は数回である。１つの実施例において、投与間隔は毎日である。１つの実施例において、投与は、持続点滴のように連続的である。

【0045】

１つの実施例において、ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、ＣＮＳへのそれの直接送達（デリバリ）又は血液脳関門を通過するそれの送達（デリバリ）のいずれかに相当するように調整された、アセチル－ロイシンに対してここにおいて開示されるものと同等の量又は１回の用量で投与されてもよい。

【0046】

同様に、アセチル－ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、ここにおいて開示されるような量又は１回の用量で投与されてもよく、その用量は、その投与経路（例えば、ＣＮＳへの直接送達（デリバリ））に従って調整されてもよい。

【0047】

本開示は、その必要性のある対象者において、ＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳを処置（治療）するため、組成物及び方法を含んで、ロイシン、セチル－ロイシン、及びその薬学的に許容される塩を記述する。

【0048】

ここにおいて使用される「それを必要とする対象者」は、ＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳを有する任意の対象者であるかもしれず、及び、ＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳを展開するリスクにあると信じられるか或いはそのリスクにある如何なる対象者又は患者をも含むかもしれない。対象者はＲＬＳと診断されていたかもしれず、されていないかもしれない。例えば、対象者は、ＲＬＳの診断（臨床的又はその他のもの）をまだ受けていなかったかもしれないが、ＲＬＳの１つ又はそれ以上の症状を有するかもしれない。対象者は、ＲＬＳが関連しているかもしれない基礎疾患の又はＲＬＳの、遺伝的な生化学的な又は他の同様な識別可能なマーカーを有しているかもしれない。それを必要としている対象者は、ＲＬＳを有するか、又は有するリスクがあると疑われるかもしれない。例えば、対象者は、ＲＬＳに対する遺伝的素因を有するかもしれない（例えば、対象は、１つ又はそれ以上のＲＬＳを有する家族構成員を有するかもしれない）。

【0049】

薬剤の「治療有効量」は、対象者に投与したときに、所望の効果を生じるのに必要な薬剤の量であり、本開示に対して、治療的及び／又は予防的であり得る。用量は、使用されるロイシン又はアセチル－ロイシンの特定の形態；処置（治療）される患者の年齢、体重及び状態；投与経路；及び、必要な養生法のような様々なパラメータに従って決定されてもよい。医師は、如何なる特定の患者に対して、必要な投与経路及び投与量を決定することができるであろう。例えば、１日の用量は、体重１ｋｇあたり約１０から約２２５ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１０から約１５０ｍｇ、又は体重１ｋｇあたり約１０から約１００ｍｇであってもよい。

【0050】

ここにおいて使用されるように、「治療」又は「処置」は、その必要性のある対象者の肉体的又は精神的幸福の改善；障害の悪化若しくは低下若しくは衰退の速度における低下；対象者にとってより耐えられる状態、病状、損傷を形成する又は症状の除去、抑制、又は減衰；緩和；又は軽減のような如何なる客観的若しくは主観的パラメータを含む、ＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状の改善若しくは予防、及び／又は、ＲＬＳの状態、病状、若しくは損傷の改善又は予防における成功の如何なる兆候をも意味する。ＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳのための治療は、例えば、身体検査、神経学的検査、及び／又は、精神鑑定の結果を含む、客観的及び／又は主観的パラメータに基づくことができる。

【0051】

ここにおいて使用される「レストレスレッグズ（むずむず脚）症候群」（即ち、「ＲＬＳ」）は、プライマリＲＬＳ及びセカンダリＲＬＳを含む、如何なるフォームのＲＬＳを含む。１つの実施例において、ＲＬＳは、プライマリーＲＬＳである。１つの実施例において、ＲＬＳは、セカンダリーＲＬＳである。１つの実施例において、ＲＬＳは、疾患又は病状に対してセカンダリである。そのような疾患又は病状の例は、鉄欠乏症、腎不全、尿毒症、末梢神経障害、静脈瘤、神経変性疾患、ストレス、睡眠不足、線維筋痛症、甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症、妊娠、喫煙、ビタミン欠乏症（例えば、ビタミンＢ－１２欠乏症）、ミネラル欠乏症（例、マグネシウム欠乏症）、アミロイドーシス、ライム病、脊髄神経損傷、関節リウマチ、及びシェーグレン症候群を含む。１つの実施例において、ＲＬＳは、薬物又は物質に対してセカンダリである。このような薬物又は物質の例は、アルコール、カフェイン、抗けいれん薬（例えば、フェニトイン）、抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、パロキセチン）、高血圧治療薬（例えば、ベータ遮断薬）、抗精神病薬、及び、薬物療法（例えば、血管拡張薬、鎮静剤、抗うつ剤）の中止を含む。神経変性疾患の例は、パーキンソン病、ハンチントン病、遺伝性痙性麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、及び大脳皮質基底核変性症を含む。１つの実施例において、神経変性疾患は、運動ニューロン疾患（例えば、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、偽球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ナルコレプシー、ペリツェウス・メルツバッハー病、及び脊髄性筋萎縮症）を含む。１つの実施例において、神経変性疾患は、原発性（プライマリ）又は特発性、続発性（セカンダリ）又は後天性、遺伝性パーキンソン症、及びパーキンソンプラス症候群若しくは多系統変性症を含むパーキンソン症である。１つの実施例において、病気又は病状は、ドーパミン作動性細胞損失のようなドーパミン作動系機能障害に関連する。

【0052】

ＲＬＳに関連する「症状」は、ＲＬＳに関連する如何なる臨床的又は実験室的発現を含む。ＲＬＳの症状は、必ずしもそうである必要はないが、しばしば、対象者が感じる又は観察できる疾患に関連する兆候である。ＲＬＳに関連する症状は、下肢感覚、睡眠時周期性下肢運動（ＰＬＭＳ）、不快な下肢感覚、動きたい衝動、落ち着きのなさ、睡眠障害、日中の過度の眠気等を、限られることなく含む。

【0053】

１つの実施例において、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象者におけるＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状を除去、抑制、又は減衰させるための方法において使用される。この方法は、治療効果のある量のロイシン、アセチル－ロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を対象者に投与することを含む。１つの実施例において、１つ又はそれ以上の症状は、下肢感覚、睡眠時周期性四肢運動、不快な脚の感覚、動きたい衝動、落ち着きのなさ、日中の過度の眠気、及び睡眠障害の、いずれか１つ又はこれらの組み合わせから選択される。

【0054】

ＲＬＳの重症度又はＲＬＳの１つ又はそれ以上の症状は、例えば、既知の尺度、指数、評価、又はスコアを使用して、評価されてもよい。例えば、尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切なテストは、ＲＬＳ全体の重症度又はＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状の重症度に対応してもよい。１つの実施例において、ここにおいて記述される処置（治療）は、症状のある（症候性の）対象者の特徴的な値又は度合いから、症状のない（無症候性の）対象者に特徴的な値又は度合いまでのそのような評価を改善する。１つの実施例において、ここにおいて記述される処置（治療）は、ベースラインと比較されるそのような評価を改善する。そのベースラインは、例えば、ＲＬＳの治療を開始する前、又はロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩を用いたＲＬＳの治療を開始する前の対象者の状態であってもよい。或いは、そのベースラインは、例えば、ＲＬＳの治療から一定期間後の対象者の状態であってもよい。

【0055】

１つの実施例において、ここにおいて記述されるようなロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩での処置（治療）は、ベースラインと比較して、対象者の国際レストレスレッグ症候群研究グループ評価尺度（「ＩＲＬＳ」）を減少させる。１つの実施例において、ＩＲＬＳは、ベースラインと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％だけ低減される。１つの実施例において、ＩＲＬＳは、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％だけ低減させられる。

【0056】

１つの実施例において、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１日当たり約１．５ｇから約１０ｇの範囲のような、１日あたり約５００ｍｇから約１５ｇの範囲の又は１日あたり約５００ｍｇから約１０ｇの範囲の用量で、投与されるかもしれず、オプションとして、固体経口又は液体経口経路によるかもしれない。アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１日あたり１．５ｇから２ｇの用量で、朝と夕方の２回分の服用で３－４錠で、成人に処方されているタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）の用量に従う投与量で投与されるかもしれない。

【0057】

１つのエナンチオマーが投与されるならば、その用量は、それに応じて減少するかもしれない。例えば、アセチル－Ｌ－ロイシン（ａｃｅｔｙｌ－Ｌ－ｌｅｕｃｉｎｅ）のみを、又はアセチル－Ｄ－ロイシン（ａｃｅｔｙｌ－Ｄ－ｌｅｕｃｉｎｅ）のみを投与するならば、投与量は１日当たり約２５０ｍｇから約１５ｇの範囲、１日当たり約２５０ｍｇから約１０ｇの範囲、又は、１日当たり約０．７５ｇから約５ｇのような１日当たり約２５０ｍｇから約５ｇの範囲であるかもしれない。

【0058】

１つの実施例において、投与量は、１日あたり約１ｇから約１５ｇ、１日あたり約１ｇから約１０ｇ、又は１日あたり約１．５ｇから約７ｇの範囲である。それは、１日あたり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４ｇから約１５ｇであるかもしれない。それは１日当たり約２、３、４、５、６、７、８、又は９ｇから約１０ｇであるかもしれない。それは１日あたり約１．５ｇを超えるが、１日あたり約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、又は５ｇ未満であるかもしれない。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４ｇから約６ｇの範囲である。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４ｇから約５ｇの範囲である。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４．５ｇである。１つの実施例において、投与量は１日あたり約５ｇである。１つの実施例において、これらの用量は、固形の経口剤形、特に錠剤で投与される。もう１つの実施例において、これらの投与量は、そのラセミ形態である場合に、アセチル－ロイシンに対するものである。エナンチオマー過剰が存在する場合、アセチル－ロイシンに対する投与量は、ここに列挙されたものよりも低く、例えば、約５０％より低いかもしれない。このように、半減されたときの上述の投与量の範囲はまた、本開示によって明示的に包含される。

【0059】

１つの実施例において、１日の総投与量は、複数回投与に分散させることができ、即ち、投与は１日の総投与量を達成するために１日に２回以上行われてもよい。一例として、アセチル－ロイシンの１日の総投与量を提供するのに必要な錠剤の数は、２回の投与（例えば、朝及び晩）、又は３回の投与（例えば、朝、昼、及び晩）に分けられてもよい。各用量は、食物と共に又は食物なしで適切に投与されるかもしれない。例えば、アセチル－ロイシンは、食事の約１又は約２時間前、例えば食事の少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４０分前、又は食事の少なくとも約１時間前などに投与されるかもしれず、或いは、食事後約１時間、約２時間、又は約３時間、例えば、食事後、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、又は少なくとも約２．５時間待つように投与されるかもしれない。例えば、４．５ｇのアセチル－ＤＬ－ロイシンの総一日量を、朝食前、朝食中、又は朝食後に、３つのタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）（又は同等のもの）錠剤として、更に、昼食前、昼食中、又は昼食後に、３錠として、そして、夕食前、夕食中、又は夕食後に、更に、３錠として、投与されるかもしれない。

【0060】

本開示によるロイシン又はアセチルロイシンの投与は、ＲＬＳが関連する病状若しくは疾患の、又は、遺伝的な生化学的な又は他の同様の識別可能なＲＬＳのマーカーを対象者が有することを見出した前又は後に開始されるかもしれない。対象がRＬＳの遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有することが見出された時点又はその前後で投与が開始されるかもしれない。同様に、投与は、対象者がＲＬＳと診断されたとき又はその前後に開始されるかもしれない。

【0061】

処置（治療）期間は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上であるかもしれない。１つの実施例において、それは、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上である。処置（治療）期間は、約１年以上、約２年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上であるかもしれない。処置（治療）期間は患者の寿命であるかもしれない。

【0062】

投与形態、投与量、投与スケジュール、及び治療期間の如何なる及びすべての組み合わせが想定され、本開示に包含される。１つの実施例において、用量は、約２ヶ月以上の処置（治療）期間で、１日に１回、２回、又は３回の投与にわたって摂取される、１日あたり約４ｇから約１０ｇである。もう１つの実施例において、用量は、約６ヶ月以上の処置（治療）期間にわたって、１日に１回、２回、又は３回の投与にわたって摂取される、１日当たり４ｇを超え５ｇ以下である。剤形は、固形の経口剤形、特に錠剤であるかもしれない。

【0063】

ここに記載の医薬組成物は、対象者においてRLSを処置（治療）するための単剤療法（例えば、活性剤単独の使用）として使用されるかもしれない。その代わりに、医薬組成物は、例えば、基礎疾患若しくは病気を治療するために、及び／又は、ＲＬＳを治療するために、他の既知の療法に付随して又はそれと組み合わせて、使用されてもよい。

【0064】

それを必要とする対象において、ＲＬＳと関連する１つ又はそれ以上の症状又はＲＬＳを治療する方法が提供されるが、その方法は、その対象者に、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。

【0065】

１つの実施例において、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象者に投与することにより、ＲＬＳに関連する１つ又はそれ以上の症状が除去、抑制、又は減衰させられる。１つの実施例において、１つ又はそれ以上の症状は、下肢感覚、睡眠時周期性四肢運動、不快な脚の感覚、動きたい衝動、落ち着きのなさ、日中の過度の眠気、及び睡眠障害のいずれか１つ又は組み合わせから選択される。

【0066】

また、対象者におけるＲＬＳを治療するためのキットも開示されるが、それは、ＲＬＳの診断又は予知のための手段、及び、ロイシン、アセチルロイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。

【0067】

そのキットは、緩衝液又は水溶液を更に含んでもよい。そのキットは、本開示の方法により、ロイシン、アセチル－ロイシン、又はその薬学的に許容される塩を使用するための説明書を更に含んでもよい。

【0068】

ここにおいて記述されるすべての特徴（添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）、及び／又はそのように開示される如何なる方法のすべてのステップは、少なくとも幾つかのそのような特徴及び／又はステップが相互に排他的であるところの組合せを除いて、如何なる組合せにおける上記側面（特徴）の如何なるものと組み合わせられるかもしれない。

【実施例】

【0069】

［実験例］
［患者１］
この症例研究の患者は、下肢の下肢近位筋筋力低下を示す５５歳の女性であった。彼女は４２歳から徐々に進行する頭部の屈筋麻痺があり、筋強直性ジストロフィー２型と診断された（遺伝学的に確認された）。５５歳で診察したとき、彼女は、感覚症状を報告しなかったが、過去２年間に発生した、夜間及び１日の休息期間のレストレスレッグズ（むずむず脚）症候群を訴えた。ドーパミン作動薬（ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）での前処置（前治療）は症状緩和無しであった。血清クレアチンキナーゼ活性は、４００ ＩＵ／Ｌまで、緩やかに上昇しただけであった。患者は、ＲＬＳ診断インデックス（ＲＬＳ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）（ＲＬＳ－ＤＩ）を使用して評価された（Ｗａｌｔｅｒｓら、Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ ２００３； ４（２）：１２１－１３２参照）。患者の国際ＲＬＳ重症度尺度（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）スコア（ＩＲＬＳ）は３６であったが、それにより、重度のＲＬＳが診断された。患者は、最初の週は１日当たり３ｇの用量で、その後２週目以降は１日当たり５ｇの用量で、アセチル－ＤＬ－ロイシンによる治療を開始した。アセチル－ＤＬ－ロイシン治療の１４日以内に、ＩＲＬＳは２６に低下し、更に５週間後、ＩＲＬＳは９に低下した。治療の１２週後、４週間の治療の中断により、ＩＲＬＳは２８に増加した。治療の再導入により、２週間後にスコアが８に再度減少した。２２週間を超えて治療を継続すると、ＩＲＬＳスコアは８で安定した。

【0070】

［患者２］
この症例研究の患者は、下肢の下肢近位筋筋力低下を示す７２歳の女性であった。彼女は４８歳から徐々に進行する頭部の屈筋麻痺があり、１５年前に筋強直性ジストロフィー２型と診断された（遺伝学的に確認された）。７２歳で診察したとき、彼女は、感覚症状を報告しなかったが、過去８年間に渡って発生した、夜間及び１日の休息期間のレストレスレッグズ（むずむず脚）症候群を訴えた。ドーパミン作動薬（ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、Ｌ－ドーパ（Ｌ－ｄｏｐａ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎｅ）、オピオイド（ｏｐｉｏｄｓ）による前処置（前治療）では、持続的な症状緩和無しであった。血清クレアチンキナーゼ活性（ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、３００ ＩＵ／Ｌで穏やかに上昇した。鉄の測定及び全ての追加の実験室調査は正常であった。患者はＲＬＳ－ＤＩを使用して評価され、患者のＩＲＬＳは３２であったため、中等度から重度のＲＬＳが診断された。患者は、最初の週は１日当たり３ｇの用量で、その後２週目以降は１日当たり５ｇの用量で、アセチル－ＤＬ－ロイシンによる治療を開始した。アセチル－ＤＬ－ロイシン治療の１４日以内に、ＩＲＬＳは２２に低下し、更に５週間後、ＩＲＬＳは７に低下した。２８週間を超えて治療を継続すると、ＩＲＬＳスコアは８で安定した。

【0071】

［患者３］
この症例研究の患者は、５０歳から緩やかに進行する上肢及び下肢の軽度の近位筋筋力低下をしめした、７３歳の男性であった。この患者は、約１６年前にマカードル・ミオパチー（ＭｃＡｒｄｌｅ ｍｙｏｐａｔｈｙ）と診断された（遺伝学的に確認された）。７３歳で診察したとき、彼は感覚症状を報告しなかったが、激しい疲労及び低下したスタミナを訴えた。患者は更に、過去１２年に渡って発生した、夜間及び１日の休息期間に、レストレスレッグズ（むずむず脚）症候群を報告した。ドーパミン作動薬（ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、Ｌ－ドーパ（Ｌ－ｄｏｐａ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎｅ）による前処置（前治療）では、持続的な症状緩和無しであった。血清クレアチンキナーゼ活性（ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、２００ ＩＵ／Ｌで穏やかに上昇したが、しかし、患者は、過去２０年間に横紋筋融解症（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓ）の５つのエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）を有していた。鉄の測定を繰り返し、全ての追加の実験室の調査は正常であった。患者はＲＬＳ－ＤＩを使用して評価され、患者のＩＲＬＳは３４であったため、重度のＲＬＳと診断された。患者は、最初の週は１日当たり３ｇの用量で、その後２週目以降は１日当たり５ｇの用量で、アセチル－ＤＬ－ロイシンによる治療を開始した。アセチル－ＤＬ－ロイシン治療の２１日以内に、ＩＲＬＳは２０に低下し、更に１０週間後、ＩＲＬＳは１０に低下した。３０週間を超えて治療を継続すると、ＩＲＬＳスコアは１０で安定した。更に、患者の疲労は５３から２８に低下した（疲労重症度スケール：９（最小）から６３（最大））。

【0072】

［患者４］
この症例研究の患者は、ＲＬＳの症状を示し、病因が不明なＲＬＳの５９歳の女性であった。５９歳で診察したとき、彼女は、感覚症状を報告しなかったが、過去１５年間に渡って発生した、夜間及び１日の休息期間のレストレスレッグズ（むずむず脚）症候群を訴えた。ドーパミン作動薬（ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、Ｌ－ドーパ（Ｌ－ｄｏｐａ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎｅ）による前処置（前治療）では、持続的な緩和無しであった。鉄の測定及び全ての追加の実験室調査は正常であった。患者はＲＬＳ－ＤＩを使用して評価され、患者のＩＲＬＳは３２であったため、中等度から重度のＲＬＳが診断された。患者は、最初の週は１日当たり３ｇの用量で、その後２週目以降は１日当たり５ｇの用量で、アセチル－ＤＬ－ロイシンによる治療を開始した。アセチル－ＤＬ－ロイシン治療の１４日以内に、ＩＲＬＳは８に低下し、更に２週間後、ＩＲＬＳは６に低下した。４週間を超えて治療を継続すると、ＩＲＬＳスコアは６で安定した。