特許 7337780 糖尿病の処置および予防における遺伝子型層別化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-25

(45)【発行日】2023-09-04

(54)【発明の名称】糖尿病の処置および予防における遺伝子型層別化

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/00 20060101AFI20230828BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230828BHJP

【ＦＩ】

A61K39/00 H

A61K39/39

A61P3/10

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2020513715

(86)(22)【出願日】2018-09-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-11-19

(86)【国際出願番号】 SE2018050904

(87)【国際公開番号】W WO2019050465

(87)【国際公開日】2019-03-14

【審査請求日】2021-08-31

(31)【優先権主張番号】1751094-2

(32)【優先日】2017-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】516363950

【氏名又は名称】ダイアミド・メディカル・アクチボラゲット

【氏名又は名称原語表記】ＤＩＡＭＹＤ ＭＥＤＩＣＡＬ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】エッセン－メールレル，アンデシュ

【審査官】伊藤 基章

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５１６８７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】NILSSON, C. et al.，Pediatr Diabetes，2011年，Vol. 12, Suppl. 15，p. 114

【文献】LUDVIGSSON, J. et al.，Diabetes Metab Res Rev，2014年，Vol. 30，pp. 405-414

【文献】POCIOT, F. et al.，Lancet，2016年，Vol. 387，pp. 2331-2339

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＨＬＡ ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有する個体における１型真性糖尿病である自己免疫疾患の処置のための方法における使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物はＧＡＤ自己抗原およびアラムを含み、前記方法は、前記医薬組成物を前記ＨＬＡ ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有する個体に前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記個体が、さらにＧＡＤＡを最初に示す、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

インスリン自己抗原をさらに含む、請求項１～２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

前記個体は、ＨＬＡ ＤＲ３／３－ＤＱ２／２遺伝子型を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

前記投与が、皮下、皮内またはリンパ内のうちの１つである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項6】

前記ＧＡＤ抗原が、ＧＡＤ３８、ＧＡＤ６５およびＧＡＤ６７からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物療法の技術分野、特に、患者の遺伝子プロファイルに基づく前記患者の免疫療法処置のための方法、ならびにそのような方法における使用のための化合物および組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ：Ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、膵臓のインスリン分泌細胞であるベータ細胞の免疫媒介破壊により特徴付けられる自己免疫疾患である。Ｔ１ＤＭは多くの場合、早くも小児における、早期開始を有する。

【0003】

ベータ細胞に対する自己抗体の産生は、ベータ細胞の分解を引き起こす。分解プロセスは、何年にもわたって起こり、最終的には代謝異常をもたらす。これらの異常は、最初は耐糖能障害として現れ、症候性高血糖に進行する。Ｔ１ＤＭの発症と関連して特定されている抗体は、インスリンに対する抗体（ＩＡＡ）、ＧＡＤ６５に対する抗体（切断型ＧＡＤＡまたはｔＧＡＤＡを含むＧＡＤＡ）、ＩＡ－２に対する抗体（ＩＡ－２Ａ）およびＺｎＴ８に対する抗体（ＺｎＴ８Ａ）である。

【0004】

アラム配合グルタミン酸デカルボキシラーゼの投与は、開始初期Ｔ１ＤＭを有する患者においてベータ細胞機能を保存し得ることが示唆されている（Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１２年２月２日；３６６巻（５号）：４３３～４２ページ）。

【0005】

また、インスリンは、Ｔ１ＤＭのための免疫療法において抗原成分として使用されてきた（Ａｌｉら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７年８月９日；９巻（４０２号））。

【0006】

遺伝的リスクを有する小児における糖尿病関連自己抗体の６年での発生率は、Ｋｒｉｓｃｈｅｒらによって説明されている（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１５年５月；５８巻（５号）：９８０～７ページ）。

【0007】

糖尿病の処置および自己免疫糖尿病の予防のために意図される治療薬による免疫調節は、特にＥＰ１７５５６３１およびＥＰ３１５１８５３から、当該技術分野で公知である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

抗体の数および種類は、糖尿病への進行を予測する。
様々な遺伝子型を有する患者は、ベータ細胞の分解を引き起こす抗体の様々な組および発達を有する。これは次に、どの抗体が患者において誘発されるかに基づいて、疾患進行における差をもたらす。

【0009】

遺伝子型を特定し、同時にＧＡＤ６５およびインスリンに対する抗体の量を測定および定量することにより、Ｔ１ＤＭの予防または処置のためのワクチンを個別化することが可能である。

【0010】

したがって、一態様において、本発明は、個体における自己免疫疾患の処置または予防のための方法であって、個体のＨＬＡハプロタイプを決定することと；個体を前記ハプロタイプに基づく処置レジメンに供することとを含む方法に関する。

【0011】

一実施形態において、本方法は、個体のＨＬＡハプロタイプを決定することと；個体において自己免疫疾患に関連する初期発生自己抗体の特異性を決定することと；個体を前記ハプロタイプおよび前記初期発生自己抗体の特異性に基づく処置レジメンに供することとを含む。

【0012】

一実施形態において、疾患は、自己免疫糖尿病、例えば、１型真性糖尿病である。
一実施形態において、ＨＬＡ ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有し、任意選択でＧＡＤＡを最初に示す個体は、少なくともＧＡＤ自己抗原による処置に供される。

【0013】

一実施形態において、ＨＬＡ ＤＲ３／４－ＤＱ２／８遺伝子型を有する個体は、同じ製剤または別々の製剤中のＧＡＤ自己抗原およびインスリン自己抗原の両方による処置に供される。

【0014】

一実施形態において、ＤＲ４－ＤＱ８ハプロタイプを有するが、ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有さず、任意選択でインスリン自己抗体を最初に示す個体は、少なくともインスリン自己抗原による処置に供される。

【0015】

一実施形態において、ＤＲ４－ＤＱ８を有するが、ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有しない個体は、アラム単独による処置に供される。

【0016】

一実施形態において、ＨＬＡ ＤＲ８／４－ＤＱ４／８ハプロ遺伝子型を有し、任意選択でインスリン自己抗体を最初に示す個体は、少なくともインスリン自己抗原による処置に供される。

【0017】

一実施形態において、ＤＱ２遺伝子型を有し、ＧＡＤ抗体を最初に示す個体は、ＧＡＤ抗原による処置に供される。

【0018】

一実施形態において、ＨＬＡ－ＤＲ４／４－ＤＱ８／８遺伝子型を有する個体は、インスリン抗原による処置に供される。

【0019】

一実施形態において、ＨＬＡ－ＤＲ８／４－ＤＱ４／８遺伝子型を有する個体は、インスリン抗原による処置に供される。

【0020】

一実施形態において、ＨＬＡ－ＤＲ３／３－ＤＱ２／２遺伝子型を有する個体は、ＧＡＤ抗原による処置に供される。

【0021】

一実施形態において、ＨＬＡ－ＤＲ３／４－ＤＱ２／８遺伝子型を有する個体は、ＧＡＤ抗原による処置に供される。

【0022】

一実施形態において、ＧＡＤ抗原の投与は、皮下、皮内またはリンパ内のうちの１つである。

【0023】

一実施形態において、ＧＡＤ抗原は、アラムと共に製剤化される。
一実施形態において、インスリン自己抗原の投与は、経口、舌下、筋内、皮内またはリンパ内である。

【0024】

一実施形態において、インスリン抗原は、アラムと共に、または生理食塩水中で製剤化される。

【0025】

一実施形態において、アラム単独の投与は、皮下、皮内またはリンパ内である。
一態様において、本発明は、上記に記載の方法における自己抗原としての使用のためのＧＡＤに関する。

【0026】

一態様において、本発明は、上記に記載の方法における自己抗原としての使用のためのインスリンに関する。

【0027】

一態様において、本発明は、上記に記載の方法における使用のための医薬組成物の製造でのＧＡＤの使用に関する。

【0028】

一態様において、本発明は、上記に記載の方法における使用のための医薬組成物の製造でのインスリンの使用に関する。

【0029】

定義
本明細書で使用される全ての用語は、本開示の文脈において当業者によりそれらに与えられる意味を有すると意図される。いくつかの用語は、曖昧さを避けるために以下に特に定義する。

【0030】

「アラム」という用語は、免疫療法における使用のための医薬組成物でアジュバントとして通常使用される水酸化アルミニウムを指す。「アラム単独」とは、アラムを含むが、抗原を含まない組成物を指す。

【0031】

「ＧＡＤ」という用語は、タンパク質グルタミン酸デカルボキシラーゼを指し、ＧＡＤのアイソフォーム、例えば、ＧＡＤ３８、ＧＡＤ６５およびＧＡＤ６７ならびにそれらの断片を含む。

【0032】

「インスリン」という用語は、自己抗原としてのインスリンについて使用される場合、プレプロインスリン、プロインスリンおよびそれらの断片を含むと解釈されるべきである。

【0033】

Ｔ１Ｄという用語は、ベータ細胞自己抗原に対する自己抗体が存在する全てのタイプの糖尿病、例えば、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）、１，５糖尿病、ＬＡＤＡ、ＬＡＤＹ、ＳＰＩＤＤＭ、ＰＩＤＭおよびその他を含む。

【0034】

「ａ」および「ａｎ」という用語は、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。

【0035】

本明細書で引用される全ての参考文献は、それらを全体として参照により明確に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0036】

Ｔ１ＤＭの病因論は、まだ解明されなければならない。しかしながら、病因は、インスリンに対する自己抗体（ＩＡＡ）、ＧＡＤ６５に対する自己抗体（ＧＡＤＡ）、ＩＡ－２に対する自己抗体（ＩＡ－２Ａ）またはＺｎＴ８に対する自己抗体（ＺｎＴ８Ａ）により示される。

【0037】

最近の調査により、膵島自己抗体を発症する小児の２つの主要な群が存在しており；１つの群は、最初の自己抗体としてＩＡＡを示し、この群は多くの場合、ＤＲ４－ＤＱ８ハプロタイプを含むＨＬＡ遺伝子型を有する低年齢の小児を含み、他の群は多くの場合、ＧＡＤＡまたはｔＧＡＤＡを最初に示す、多くの場合ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプ２のいくらか年長の小児であることが分かっており、このことから、本発明の発明者らは、これらのＨＬＡ群においてＧＡＤ－アラム対プラセボの有効性を試験した（実施例２を参照）。

【0038】

ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）遺伝子ファミリーは、ＨＬＡ複合体として公知のタンパク質の一群である。ＨＬＡ複合体は、免疫系が自己を非自己と区別することを補助する。ＨＬＡ複合体には、３つの基礎的な群、ＭＨＣ（主要組織適合複合体）クラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩおよびＭＨＣクラスＩＩＩがある。ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｄ遺伝子を含む。

【0039】

最初の膵島自己抗体の誘発を説明する遺伝的環境的因子を特定することを目的として、ＴＥＤＤＹ（Ｔｈｅ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｙｏｕｎｇ（若年層における糖尿病の環境決定因子））サブ研究が行われた。

【0040】

研究では、膵島自己免疫およびＴ１ＤＭの発症が研究された。Ｔ１ＤＭについて遺伝的感受性を有する新生児～最年長で１５歳の小児が研究に登録された。

【0041】

参加者は、３カ月毎に来院することを課せられた。各来院時に、ＧＡＤＡ、ＩＡＡ、ＩＡ－２Ａ、ＺｎＴ８Ａ、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、感染病原体、ＨｂＡ１ｃ、ＰＢＭＣ、赤血球、貯蔵血漿／血清について血液を分析した。尿試料、鼻腔拭い試料、水道水、足指の爪の切落しおよび唾液コルチゾールについても分析を行った。便試料は、最初の４８カ月間毎月、その後は３カ月毎に回収した。

【0042】

上記に挙げる分析に加えて、母親の妊娠中の食事（選択された食品の食物摂取頻度調査票（ＦＦＱ））、喫煙；負の生活上の事象、両親の不安、うつ、感染の記録、薬物治療、予防接種、家族歴、第１度近親者（ＦＤＲ：Ｆｉｒｓｔ Ｄｅｇｒｅｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ）からのＤＮＡ、身体活動評価について面接を行った。また、失われた対象の再登録もあった。

【0043】

目的は、ＨＬＡ依存性自己抗体出現のリスクに影響を及ぼし得る胎児期の因子を研究することであった。単体児の非糖尿病の母親（ｎ＝６，９４７）は、妊娠３～４．５カ月後にアンケートに答えた。より低い出生体重は、ＴＥＤＤＹ児の出生体重のうちのより低い２５％として定義した。

【0044】

喫煙、ＢＭＩ、妊娠第３三半期中の飲酒（２回を超える飲酒／１カ月）および母親の感染（下気道感染、皮膚感染または発疹、性器感染）などの母親の因子。国、ＦＤＲにおけるＴ１ＤＭ、ＨＬＡ遺伝子型および性別について調節した後、これらの母親の因子のいずれも最初の膵島自己抗体と関連付けられなかった。

【0045】

ＦＤＲ小児の中で、最初の自己抗体がＩＡＡのみであることは、低年齢ではＧＡＤＡのみであることよりも一般的であったが、年齢が高くなるとそうではなかった。

【0046】

遺伝子型ＨＬＡ－ＤＲ３／４を有する小児と比較して、遺伝子型ＨＬＡ－ＤＲ３／３を有する小児は、最初の膵島自己抗体としてＩＡＡのみを示す低いリスクを示した。

【0047】

遺伝子型ＨＬＡ－ＤＲ４／４およびＨＬＡ－ＤＲ４／８を有する小児の中で、最初の膵島自己抗体がＧＡＤＡのみについてのリスクは低かった。

【0048】

女児の中で、最初の膵島自己抗体がＩＡＡのみのリスクは低かったが、最初の膵島自己抗体がＧＡＤＡのみのリスクは低くなかった。

【0049】

より低い出生体重で出生した小児の中で、最初の膵島自己抗体がＧＡＤＡのみのリスクは低かった。

【0050】

ＩＡＡのみの出現は、男児においてより一般的であり、ＨＬＡ－ＤＲ４／４－ＤＱ８／８およびＨＬＡ－ＤＲ８／４－ＤＱ４／８と関連付けられた。

【0051】

ＧＡＤＡのみの出現は、性別と関連付けられなかったが、ＨＬＡ－ＤＲ３／３－ＤＱ２／２およびＨＬＡ－ＤＲ３／４－ＤＱ２／８と関連付けられ、低体重児でより一般的でなかった。

【0052】

最初の膵島自己抗体がＧＡＤＡのみであることは、主にＨＬＡ－ＤＱ２ハプロタイプを有する個体において誘発されることを結論付けることができた。出生体重に影響を及ぼす母親の因子は、最初の自己抗体としてのＧＡＤＡの出現に影響を及ぼし得る。

【0053】

遺伝子型ＨＬＡ－ＤＲ４／４－ＤＱ８／８およびＨＬＡ－ＤＲ８／４－ＤＱ４／８を有する個体は概して、最初の膵島自己抗体としてＩＡＡの存在を主に示す。

【0054】

遺伝子型ＨＬＡ－ＤＲ３／３－ＤＱ２／２およびＨＬＡ－ＤＲ３／４－ＤＱ２／８を有する個体は概して、最初の膵島抗体としてＧＡＤＡの存在を主に示す。

【0055】

驚くべきことに、本発明者らは、最初の自己抗体がＧＡＤＡであることと関連付けられるＨＬＡハプロタイプを有するＴ１ＤＭ患者へのＧＡＤ自己抗原の投与は、Ｔ１ＤＭの処置／予防レジメンにおいて好ましく使用され得ることを示すことができた。したがって、使用される抗原は、患者の遺伝子型に基づいて決定することができる。

【0056】

加えて、アラム単独は、ＤＲ４－ＤＱ８を有する患者において刺激されたＣペプチドの低下を遅延し得るが、ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有する患者においてはそうではないことが示された。

【0057】

本発明により、自己抗原は、リンパ内注射、リンパ節への直接注射、皮内注射、皮下注射、筋内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻内、経粘膜または舌下適用により；または錠剤、ペレット、顆粒、カプセル、トローチ剤、水溶液または油性溶液、懸濁液、エマルション、スプレイとして、または液体媒体で再構成された乾燥粉末形態としての投与を含む経口で投与することができる。

【0058】

本発明の一実施形態において、常在性ＡＰＣが免疫系に抗原ペプチドを提示することを可能にするために、自己抗原の投与は、リンパ節に、またはリンパ系に直接行われる。自己抗原の投与が、リンパ節に、またはリンパ系に直接行われる場合、用量は、好ましくは自己抗原当たり１～１５μｇ、より好ましくは自己抗原当たり２～１０μｇ、または自己抗原当たり２～５μｇである。アラム中の製剤は好ましい。

【0059】

ある特定の実施形態により、少なくとも１つの自己抗原は、鼠径内、リンパ節内またはリンパ内に投与される。一部の実施形態において、抗原の鼠径内注射の体積は、０．０５～０．２ｍｌ、より好ましくは０．０５～０．１５ｍｌである。

【0060】

ある特定の実施形態により、少なくとも１つの抗原が、リンパ節内またはリンパ内注射により投与される場合、好ましい投与量は、１回の注射および使用される自己抗原当たり１～１５μｇ、より好ましくは２～１０、最も好ましくは２～５μｇであり、そのような投与は、少なくとも２回、より好ましくは少なくとも３回、最も好ましくは少なくとも４回、少なくとも１４日間離れて、より好ましくは少なくとも３０日間離れて行われる。

【0061】

ある特定の実施形態により、少なくとも１つの抗原および少なくとも１つのＩＬ－１０誘導化合物は、同時に投与される。ある特定の実施形態により、少なくとも１つの抗原および少なくとも１つのＩＬ－１０誘導化合物は、別々に投与される。

【0062】

本方法は、血清ビタミンＤレベルを調節するための個体の事前処置をさらに含むことがあり、そのような事前処置は、ＥＰ３１５１８５３で説明されるように、好ましくは少なくとも１つのベータ細胞自己抗原を含む組成物の前記対象への投与前７～９０日間の、ビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与、および／またはＵＶＢ照射への曝露を含み得る。

【0063】

実施例
以下の実施例は、本発明をさらに例示することを目的とする。実施例は、附属の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するとは考えられるべきではない。

【0064】

実施例１：ＴｒｉａｌＮｅｔフェーズＩＩ
Ｗｈｅｒｒｅｔｔ ＤＫら（Ｌａｎｃｅｔ、２０１１年７月２３日；３７８巻（９７８８号）：３１９～２７ページ）は、１００日以内にＴ１Ｄと診断された３～４５歳の対象における３アーム（Ａ：３ｓｃ×２０μｇ ＧＡＤ－アラム（ｎ＝４８）；Ｂ：２×２０μｇ ＧＡＤ－アラムおよび１つのアラム（ｎ＝４９）；およびＣ：３×アラム（ｎ＝４８））ランダム化研究から、１年で、年齢、性別およびベースラインＣペプチド値について調節したＣペプチドの２時間ＡＵＣは、Ａ ＧＡＤ－アラム群で０．４１２ｎｍｏｌ／Ｌ（０．３４９～０．４７８）、Ｂ ＧＡＤ－アラム＋アラム群で０．３８２ｎｍｏｌ／Ｌ（０．３２２～０．４４６）、およびＣ アラム群で０．４１３ｎｍｏｌ／Ｌ（０．３５１～０．４７７）であり、それぞれ、ＧＡＤ－アラム×３、ＧＡＤ－アラム×２およびアラム×３についてベースライン平均値の４４％、４２％および４１％の、１年でのＣペプチド平均値の低下に対応することを報告した。著者らは、ベースラインおよび１年でのＣペプチドのレベルは、診断の３カ月以内に処置された対象における３つの他のＴｒｉａｌＮｅｔ研究の対照群での発見を反映したこと、また、これは、アラム単独が１２カ月でインスリン分泌の低下に対して効果を有しないことを示すことを指摘している。

【0065】

したがって、１２カ月間にわたる調節された低下は、毎月３．７％、３．５％および３．４２％である。最長２４カ月間の非調節の値は、以下の表に示される。ここで、群Ａ、ＢおよびＣは、２年間にわたる５８．３％、６２．３％、５５．１％の低下、または１カ月で２．４２％、２．６％、２．３％の低下を示した。アラムは、わずかに最も優れている。

【0066】

【表1】

【0067】

しかしながら、免疫調節抗原としてのＧＡＤが、通常ＧＡＤ抗体を最初に示すＨＬＡ群で効率的であり、抗原のインスリンファミリーが、多くの場合インスリン抗体を最初に示すハプロタイプにおいて効率的であると仮定して、本発明者らがこの研究からのデータを再考すると、驚くべきことに、通常ＧＡＤ抗体を最初に示すＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプ群において、ＧＡＤ－アラムはアラム単独のほぼ２倍有効であること（２．３５％対４．４５％変化／１カ月）が分かった。加えて、通常ＩＡＡを最初に示すＤＲ４－ＤＱ８を含む群（ＤＲ３／ＤＲ４－ＤＱ２／ＤＱ８の群は、ＧＡＤＡまたはＩＡＡのいずれかを最初に示し得るが）におけるＧＡＤ－アラムの効率は、４０％有益であるのみであった。多くの場合ＩＡＡを最初に示す対象を含むと報告されるＤＲ４－ＤＱ８ハプロタイプ群において、アジュバントアラム（プラセボ）単独は、活性薬よりも有効であることは特に興味深かった。

【0068】

【表2】

【0069】

実施例２：ＤｉａＰｒｅｖＩｔ
多数の膵島自己抗体を有するが、まだインスリン要求糖尿病を有しない５０人の健康な小児におけるランダム化二重盲検プラセボ対照研究（ＤｉａＰＲＥＶ－ＩＴ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１１２２４４６）から、ＧＡＤ－アラムでの予防処置は、臨床Ｔ１Ｄの開始への進行に影響を及ぼさないことが分かった。

【0070】

研究は、４～１７．９歳（中央値５．２歳）のＧＡＤＡおよび少なくとも１つの追加の膵島自己抗体を有する小児において行われた。２０１２年に登録が完了し、フォローアップ期間は５年であった。ＤｉＰｉＳ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｋａｎｅ（スコーネ（スウェーデン）における糖尿病予測））、ＴＥＤＤＹ（Ｔｈｅ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｙｏｕｎｇ）研究からの適格な小児には、２０μのＧＡＤ－アラム（ｎ＝２５）またはプラセボ（ｎ＝２５）の皮下注射を３０日間空けて２回施した。ＨＬＡ ＤＱＢ１^＊０６：０２についての陽性は、除外基準に含まれた。

【0071】

膵島細胞自己抗体は、Ｔ１Ｄの臨床開始を予測し、２種以上の膵島自己抗体を有する小児は、１０年以内にＴ１Ｄを発症する７０％のリスクを有する。５０人の小児をＧＡＤ－アラム（治験薬）またはアラム単独（プラセボ）のいずれかによる処置に１：１にランダム化した試料サイズは、２種以上の自己抗体を有する非処置小児の５０％は、５年の期間内に臨床Ｔ１Ｄを示すという仮定に基づいた。しかしながら、驚くべきことに、小児のうちの半分がベースラインで糖代謝障害を有し、臨床疾患への進行の非常に高いリスクを示すが、５年フォローアップ期間中に臨床Ｔ１Ｄを示す個体は、５０人中１８人（３６％）のみであり、予測される５０％ではないことが分かった。報告された全体的に有意でない結果に照らして、どのサブ群が、示される明白なＴ１Ｄ症例の予測された発生率よりも低い発生率の理由であり得るかを、もしそれが存在するならば、評価するために調査を行った。

【0072】

５年のフォローアップ期間（治験薬の最初の注射後１７０～１８３０日）内にＴ１Ｄに進行した１８／５０人の小児のうちの１２人が、女児であり、男児よりも高い進行率を有すること（ｐ＝０．０１２）が分かった。Ｔ１Ｄへの進行は、第１度近親者であることにより影響を受けず（ｐ＝０．９２５）、一方で、ベースラインで、ＯＧＴＴ１２０分後の７．８ｍｍｏｌ／Ｌ以上１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グルコース、ＯＧＴＴ３０、６０および／または９０分後の１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上の血漿グルコース、およびまたはＩｖＧＴＴにおける３０未満のＦＰＩＲとして定義される糖代謝障害を有する小児は、正常耐糖能を有する小児よりも高い進行率を有した（ｐ＝０．０１３）。

【0073】

臨床診断までの時間は、全群において（ｐ＝０．５７３）、または２または３～６種の自己抗体を有する階層群内で（それぞれ、ｐ＝０．９５７および０．６２８）、処置により影響を受けなかった。さらに、糖尿病までの時間は、正常群および糖代謝障害群内で処置により（それぞれ、ｐ＝０．３５９およびｐ＝０．３７６）、または性別により（それぞれ、ｐ＝０．０７９男児、ｐ＝０．４００女児）有意に影響を受けなかった。

【0074】

最近の調査により、膵島自己抗体を発症する小児の２つの主要な群が存在しており；１つの群は、最初の自己抗体としてＩＡＡを示し、この群は多くの場合、ＤＲ４－ＤＱ８ハプロタイプを含むＨＬＡ遺伝子型を有する低年齢の小児を含み、他の群は多くの場合、ＧＡＤＡまたはｔＧＡＤＡを最初に示す、多くの場合ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプ２のいくらか年長の小児であることが報告されており、このことから、本発明の発明者らは、これらのＨＬＡ群においてＧＡＤ－アラム対プラセボの有効性を試験した。この研究において、臨床Ｔ１Ｄを示す高リスクを有する個体のみを含む、６つの異なるＨＬＡ遺伝子型が示された。これらのうち、３つの群ＨＬＡ ＤＱ２／２；ＤＱ２／Ｘ；およびＤＱ Ｘ／Ｘは、任意の分析で考察するには少なすぎる対象（ｎ＝２、２、１）しか含まなかった。残りの３つのＨＬＡ群は、ＤＱ２／８（ｎ＝２５）（そのうちの１０人の対象にＧＡＤ－アラムを投与し、１５人にプラセボを投与した）；ＤＱ８／Ｘ（ｎ＝１１）（６人の対象にＧＡＤ－アラム、５人にプラセボを投与した）；およびＤＱ８／８（ｎ＝９）（５人の個体にＧＡＤ－アラム、４人にプラセボを投与した）を含んだ。

【0075】

驚くべきことに、ＤＱ２／８群の２５人の対象において、プラセボを投与した１５人の個体のうちの８人（５３％）と比較して、ＧＡＤ－アラム群の１０人の対象のうちの２人（２０％）が５年期間内にＴ１Ｄを示すことが分かり（表３）、ＤＱ２／８ハプロタイプを有する高リスク個体におけるＴ１Ｄの遅延で、ＧＡＤ－アラムが有効であることを示した。同様の発見は、ＤＱ８／Ｘでも、ＤＱ８／８群でも見られず、これらの群では、プラセボがＧＡＤ－アラム処置対象よりも良好であることが分かった。

【0076】

【表3】

【0077】

実施例３：ＤｉａｇＮｏｄｅ－１
Ｔａｖｉｒａら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１８年号、記事番号９３９１８４５）により説明されるように、１２人の開始初期Ｔ１Ｄ患者において、オープン研究が行われ、アラム中に製剤化された４μｇのＧＡＤを、鼠径部リンパ節に３回、各回の注射間に３０日の期間を伴って、直接注射した。本発明の主題と一致して、ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有する患者の処置は、ＤＲ３－ＤＱ２ハプロタイプを有しない患者よりも良好なＨｂＡ１ｃデータおよび刺激されたＣペプチド曲線下面積データをもたらすことが分かった。

【0078】

【表4】

【0079】

【表5】