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特許7337805がんを処置する方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-25

(45)【発行日】2023-09-04

(54)【発明の名称】がんを処置する方法

(51)【国際特許分類】

A61K 31/454 20060101AFI20230828BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20230828BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230828BHJP

A61P 35/04 20060101ALI20230828BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230828BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454 ZMD

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020536045

(86)(22)【出願日】2018-12-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-03-11

(86)【国際出願番号】 US2018067653

(87)【国際公開番号】W WO2019133697

(87)【国際公開日】2019-07-04

【審査請求日】2021-12-24

(31)【優先権主張番号】62/613,372

(32)【優先日】2018-01-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/680,511

(32)【優先日】2018-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/610,761

(32)【優先日】2017-12-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514118169

【氏名又は名称】テサロ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】フェン，ビン

(72)【発明者】

【氏名】ラマスワミー，スリダール

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジンユー

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，ヨンホン

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ，インフイ

【審査官】山村祥子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１４／１３８１０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５２７７９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５０９６３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】European Journal of Cancer，2016年，60，49-58

【文献】JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2017年07月01日，VOLUME 35， NUMBER 19，2193-2202

【文献】The Breast，2017年12月05日，38，30-38

【文献】Case Rep Oncol，2016年，9，112-118

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ４５／００

Ａ６１Ｋ３１／００

Ａ６１Ｐ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を含む、がんの処置における使用のための組成物であって、前記がんの患者は、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されており、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子がＰＡＬＢ２であり、前記ＰＡＲＰ阻害剤がニラパリブである、組成物。

【請求項2】

前記がんまたは障害が、再発性がんである、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

前記患者が、少なくとも１サイクルの白金系化学療法を受けている、請求項１または２に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

前記患者が、直近のサイクルの白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効を有する、請求項３に記載の使用のための組成物。

【請求項5】

ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における前記欠損が、がん細胞を分析することによって同定されており、ここで、前記がん細胞は、循環腫瘍細胞である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項6】

ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における欠損が、無細胞ＤＮＡを分析することによって同定されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項7】

前記患者が、膀胱がん、乳がん、卵管のがん、胆管癌、結腸腺癌、子宮体がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃がん、腎臓明細胞がん、肺がん、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、子宮内膜がん、またはブドウ膜黒色腫に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項8】

前記組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記１つまたは複数の追加の治療剤が、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達を阻害する薬剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項9】

前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、ペンブロリズマブまたはＴＳＲ－０４２である、請求項８に記載の使用のための組成物。

【請求項10】

前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤である、請求項８に記載の使用のための組成物。

【請求項11】

前記抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ－Ｌ１またはミラモレキュールである、請求項１０に記載の使用のための組成物。

【請求項12】

前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブ遊離塩基もしくはその薬学的に許容される塩、ニラパリブトシレート、もしくはニラパリブトシレート一水和物、またはこれらの任意の組合せである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１７年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／６１０，７６１号、２０１８年１月３日に出願された同第６２／６１３，３７２号、および２０１８年６月４日に出願された同第６２／６８０，５１１号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

がんは、重大な公衆衛生上の問題であり、ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，ＣａｎｃｅｒＦａｃｔｓ＆Ｆｉｇｕｒｅｓ２０１６（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｃａｎｃｅｒ－ｆａｃｔｓ－ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ａｌｌ－ｃａｎｃｅｒ－ｆａｃｔｓ－ｆｉｇｕｒｅｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｆａｃｔｓ－ｆｉｇｕｒｅｓ－２０１７．ｈｔｍｌ）によると、２０１７年だけで米国におけるがんによる死亡は約６００，９２０人と予測されている。したがって、がん患者を処置するのに効果的な治療法に対する必要性は存在し続けている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ遺伝子を含む、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与するある特定の遺伝子において欠損を有するがん患者を処置するための方法が、本明細書に記載される。さらに、本明細書に定義される方法において使用するためのポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、本明細書に定義される）が、本明細書に記載される。さらに、本明細書に定義される方法において使用するための医薬の製造における、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、本明細書に定義される）の使用が、本明細書に記載される。さらに、本明細書に定義される方法におけるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、本明細書に定義される）の使用が、本明細書に記載される。

【0004】

第１の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップであって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、がん患者に、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定された患者におけるがんの処置において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤であって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ＰＡＲＰ阻害剤を特徴とする。いくつかの実施形態では、処置は、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップであって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定された患者におけるがんの処置のための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用であって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、処置は、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップであって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定された患者におけるがんの処置における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用であって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、処置は、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップであって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。

【0005】

第２の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、患者を特定するステップであって、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者においてＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法において使用するための、ＰＡＲＰ阻害剤を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者においてＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者においてＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0006】

第３の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、患者を特定するステップであって、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法において使用するための、ＰＡＲＰ阻害剤を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明（ｈｅｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）は、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0007】

第４の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、患者を特定するステップであって、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において免疫応答を誘導する方法において使用するための、ＰＡＲＰ阻害剤を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において免疫応答を誘導する方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において免疫応答を誘導する方法における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、細胞応答（Ｉｎｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ，ｔｈｅ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0008】

第５の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、患者を特定するステップであって、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法において使用するための、ＰＡＲＰ阻害剤を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ＰＡＲＰ阻害に対して応答性である障害を有するとして同定された患者において免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法における、ＰＡＲＰ阻害剤の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、細胞応答。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0009】

第６の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含み、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法を特徴とする。

【0010】

第７の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0011】

第８の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0012】

第９の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0013】

第１０の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、免疫応答は、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は、Ｂ細胞応答である。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。

【0014】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。

【0015】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、およびＲＢ１、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。

【0016】

いくつかの実施形態では、欠損は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、６つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子に存在する。

【0017】

いくつかの実施形態では、欠損は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、およびＲＢ１からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、６つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る、３１個もしくはそれを上回る、または３２個もしくはそれを上回る遺伝子に存在する。

【0018】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＨＲＲ経路に関与する遺伝子パネルにおいて欠損を有し、ここで、遺伝子パネルは、ＴＰ５３および／またはＲＢ１を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ある遺伝子においてさらなる欠損を有し、その遺伝子は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

【0020】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る、１２個またはそれを上回る、１３個またはそれを上回る、１４個またはそれを上回る遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ある遺伝子においてさらなる欠損を有し、その遺伝子は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

【0021】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ある遺伝子においてさらなる欠損を有し、その遺伝子は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

【0022】

いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもないＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損は、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルを使用して同定される。

【0023】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含み、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子パネルは、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子をさらに含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つまたはそれを上回る、２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る、１２個またはそれを上回る、１３個またはそれを上回る、１４個またはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含み、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子パネルは、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子をさらに含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含み、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子パネルは、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子をさらに含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもないＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損は、単一対立遺伝子変異である。

【0028】

いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つは、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子は、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれは、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、単一対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異または散発性変異である。

【0029】

いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つは、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子は、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれは、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、単一対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異または散発性変異である。

【0030】

いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つは、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子は、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれは、単一対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、単一対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異または散発性変異である。

【0031】

いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２であるＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0032】

いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つは、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子は、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれは、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、二対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異または散発性変異である。

【0033】

いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つは、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子は、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれは、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、二対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異または散発性変異である。

【0034】

いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも１つは、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子は、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれは、二対立遺伝子変異によって引き起こされる欠損を有する。いくつかの実施形態では、二対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異または散発性変異である。

【0035】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有する少なくとも１つの遺伝子は、二対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有するそれぞれの遺伝子は、二対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有する少なくとも１つの遺伝子は、単一対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有するそれぞれの遺伝子は、単一対立遺伝子変異を有する。

【0036】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有する少なくとも１つの遺伝子は、二対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有するそれぞれの遺伝子は、二対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有する少なくとも１つの遺伝子は、単一対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有するそれぞれの遺伝子は、単一対立遺伝子変異を有する。

【0037】

いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有する少なくとも１つの遺伝子は、二対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有するそれぞれの遺伝子は、二対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有する少なくとも１つの遺伝子は、単一対立遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、欠損を有するそれぞれの遺伝子は、単一対立遺伝子変異を有する。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１つ、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２）における欠損は、がん細胞（例えば、循環腫瘍細胞）を分析することによって同定される。いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１つ、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２）における欠損は、非がん細胞を分析することによって同定される。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、がん細胞または非がん細胞）は、１つまたは複数の体液から得られる。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、がん細胞または非がん細胞）は、血液（例えば、全血および／または血漿）から得られる。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、がん細胞または非がん細胞）は、唾液、尿、および／または脳脊髄液から得られる。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、がん細胞または非がん細胞）は、１つまたは複数の組織試料から得られる。いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのうちの少なくとも１つ、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２である。いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１つ、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２である。

【0039】

【0040】

【0041】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、患者のＢＲＣＡステータスを決定することなく投与される。

【0042】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、患者のＢＲＣＡステータスを決定する前に投与される。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、患者のＢＲＣＡステータスとは独立して投与される。

【0044】

いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２ステータスは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネル（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１つを含むパネル）に含めることによって、決定される。

【0045】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含み、さらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含み、さらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含み、さらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含み、さらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２を含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含み、さらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含み、さらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２を含む。

【0048】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ｇＢＲＣＡ陰性、ｔＢＲＣＡ陰性、またはｓＢＲＣＡ陰性である。

【0049】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１において生殖細胞系列変異も散発性変異も有さず、ＢＲＣＡ２において生殖細胞系列変異も散発性変異も有さない。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列変異を有さない。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において散発性変異を有さない。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、腫瘍ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異を有さない。

【0050】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において少なくとも１つの生殖細胞系列変異を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において少なくとも１つの散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１において少なくとも１つの生殖細胞系列変異または散発性変異を有し、ＢＲＣＡ２において少なくとも１つの生殖細胞系列変異または散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、少なくとも１つの腫瘍ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異を有する。

【0051】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、腺癌、肺の腺癌、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、Ｂ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、膀胱がん、脳がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、卵管のがん（ｃａｎｃｅｒｏｆｔｈｅｆａｌｌｏｐｉａｎｔｕｂｅ（ｓ））、睾丸のがん、大脳がん、子宮頸がん、絨毛癌、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、結腸がん、結腸直腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、子宮体がん（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒ）、上皮がん、食道がん、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、胆嚢がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ）、消化器がん、神経膠腫、頭頸部がん、血液系がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔性Ｂ細胞リンパ腫、腎臓がん、腎臓明細胞がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、単球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、腹膜がん、原発性腹膜がん、前立腺がん、再発性もしくは難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、腎細胞癌、直腸がん、唾液腺がん（例えば、唾液腺腫瘍）、肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、肛門性器部の扁平上皮細胞癌、食道の扁平上皮細胞癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＨＮＣ）、肺の扁平上皮細胞癌、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来リンパ腫、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、尿路上皮細胞癌、子宮がん、子宮内膜がん（ｕｔｅｒｉｎｅｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫、膣がん、または外陰部がんであるがんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0052】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、子宮体がん、子宮肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、原発性腹膜がん、結腸がん、消化器がん、肛門性器部の扁平上皮細胞癌、黒色腫、腎臓細胞癌、肺がん、非小細胞肺がん、肺の扁平上皮細胞癌、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん、肝臓がん、甲状腺がん、喉頭がん、唾液腺がん、食道がん、頭頸部がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、中皮腫、肉腫、または血液系がんであるがんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0053】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、膀胱がん、乳がん、卵管のがん、胆管癌（ｃｈｏｌａｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸腺癌、子宮体がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃がん、腎臓明細胞がん、肺がん、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、子宮内膜がん、またはブドウ膜黒色腫に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0054】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、乳がんまたはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0055】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、肺がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0056】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、膵臓がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0057】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、婦人科系がん（例えば、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、または原発性腹膜がん）に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0058】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、再発性がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。

【0059】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、これまでに、１つまたは複数の異なるがん処置モダリティで処置されている。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、これまでに、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの１つまたは複数で処置されている。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、１ライン、２ライン、３ライン、４ライン、または５ラインの前治療で処置されている。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、１ラインまたは２ラインの前治療で処置されている。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、１ラインの前治療で処置されている。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、２ラインの前治療で処置されている。いくつかの実施形態では、前治療は、細胞毒性療法である。いくつかの実施形態では、前治療は、白金系化学療法である。

【0060】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、少なくとも１サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がんは、白金感受性である。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、直近のサイクルの白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、最後から２番目のサイクルの白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効（ａｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆａｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤の投与は、最後のサイクルの白金系化学療法の終了から８週間以内に開始される。いくつかの実施形態では、がんは、再発性肺がん（例えば、再発性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））である。いくつかの実施形態では、がん患者は、少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がんは、白金感受性である。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して完全奏効を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して部分奏効を有する。

【0061】

いくつかの実施形態では、がんは、再発性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんである。いくつかの実施形態では、がん患者は、少なくとも１サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がん患者は、少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がんは、白金感受性である。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して完全奏効を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、最後のサイクルの白金系化学療法の終了から８週間以内に開始される。

【0062】

いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がん患者は、少なくとも１サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がん患者は、少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がんは、白金感受性である。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して完全奏効を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、最後のサイクルの白金系化学療法の終了から８週間以内に開始される。

【0063】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１回の２８日処置サイクルの間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、またはそれを上回る回数の２８日処置サイクルの間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、医師によって決定された回数の処置サイクルの間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、ｉ）対照と比較して長期にわたる無増悪生存期間、またはｉｉ）対照と比較して、疾患増悪もしくは死亡のハザード比の低減を達成するのに十分な期間、毎日投与される。

【0064】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１回の２１日処置サイクルの間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、またはそれを上回る回数の２１日処置サイクルの間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、医師によって決定された回数の処置サイクルの間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、ｉ）対照と比較して長期にわたる無増悪生存期間、またはｉｉ）対照と比較して、疾患増悪もしくは死亡のハザード比の低減を達成するのに十分な期間、毎日投与される。

【0065】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与と組み合わせて、１つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど）である。

【0067】

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ、２つ、または３つの免疫チェックポイント阻害剤が、投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、またはＴ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。

【0069】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ニラパリブと組み合わせて投与される。

【0070】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ニラパリブと組み合わせて投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ニラパリブと組み合わせて投与される。

【0072】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ニラパリブと組み合わせて投与される。

【0073】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ニラパリブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ＴＩＭ－３阻害剤および／またはＬＡＧ－３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ニラパリブおよびＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ニラパリブおよびＬＡＧ－３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ニラパリブ、ＬＡＧ－３阻害剤、およびＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせて投与される。

【0074】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、抗体（例えば、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＭＧＡ－０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＥＧＮ－２８１０、ＴＳＲ－０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール（ｍｉｌｌａｍｏｌｅｃｕｌｅ）、またはこれらの誘導体）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤は、抗体（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール、またはこれらの誘導体）である。

【0075】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、静脈内投与される。

【0076】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）およびＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、それぞれ、２１日処置サイクルで投与される（例えば、それぞれが、少なくとも少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、またはそれを上回る回数の２１日処置サイクルの間、投与される）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）およびＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、医師によって決定された回数の処置サイクルの間、投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、それぞれの処置サイクルの間に１回投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、第１の処置サイクルの初日に投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、それぞれの新しい処置サイクルの初日に投与されるか、または新しい処置サイクルの初日から約３日以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、処置サイクルの間、毎日１回投与される。

【0077】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）およびＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、それぞれ、２８日処置サイクルで投与される（例えば、それぞれが、少なくとも少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、またはそれを上回る回数の２８日処置サイクルの間、投与される）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）およびＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、医師によって決定された回数の処置サイクルの間、投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、それぞれの処置サイクルの間に１回投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、第１の処置サイクルの初日に投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤）は、それぞれの新しい処置サイクルの初日に投与されるか、または新しい処置サイクルの初日から約３日以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、処置サイクルの間、毎日１回投与される。

【0078】

いくつかの実施形態では、がん患者は、肺がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、ＰＤ－Ｌ１の高い発現によって特徴付けられるかまたはＰＤ－Ｌ１の低い発現によって特徴付けられるＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣである。

【0079】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、毎日投与される（例えば、経口用量として）。いくつかの実施形態では、経口用量は、１つまたは複数の単位剤形（例えば、カプセル剤および／または錠剤）で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、毎日投与される。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３－ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シミパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ４６、２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、およびこれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、またはベリパリブである。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ（例えば、ニラパリブ遊離塩基、ニラパリブトシレート、もしくはニラパリブトシレート一水和物、またはこれらの任意の組合せ）である。

【0082】

【0083】

第１１の態様では、本発明は、がんを処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0084】

第１２の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0085】

第１３の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0086】

第１４の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0087】

第１５の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法と特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者を特定するステップであって、患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0088】

第１６の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定される。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定される。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定される。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0089】

第１７の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含み、患者が、少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0090】

第１８の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含み、患者が、少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0091】

第１９の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含み、患者が、少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0092】

第２０の態様では、本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含み、患者が、少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。さらなる態様では、本発明は、本方法において使用するためのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法において使用するための医薬の製造における、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。なおもさらなる態様では、本発明は、本方法におけるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の使用を特徴とする。

【0093】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれにおいて欠損を有し、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、またはＦＡＮＣＥである少なくとも１つの遺伝子においてさらなる欠損を有する。

【0094】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有し、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、またはＦＡＮＣＥである少なくとも１つの遺伝子においてさらなる欠損を有する。

【0095】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有し、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、またはＦＡＮＣＥである少なくとも１つの遺伝子においてさらなる欠損を有する。

【0096】

いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において欠損を有さない。いくつかの実施形態では、患者（例えば、がん患者）は、ＢＲＣＡ１において欠損を有さず、ＢＲＣＡ２において欠損を有さない。

【0097】

いくつかの実施形態では、本発明は、再発性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを処置する方法であって、再発性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有し、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する、患者（例えば、がん患者）を特定するステップと、患者に、ニラパリブを投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１サイクルの白金系化学療法または少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、患者は、白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効を有する。

【0098】

いくつかの実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、ＮＳＣＬＣを有し、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する、がん患者を特定するステップと、がん患者に、ニラパリブを投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤が、ニラパリブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達の阻害剤）が、ニラパリブと組み合わせて投与される。

【0099】

【0100】

【0101】

【0102】

いくつかの実施形態では、ニラパリブは、少なくとも１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する経口用量で、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する経口用量で、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する経口用量で、毎日投与される。いくつかの実施形態では、患者に投与されるニラパリブの初回用量は、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される場合、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する経口用量で、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する経口用量で、毎日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ある期間の間、患者に、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する経口用量のニラパリブを投与するステップと、患者に、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する低減された経口用量で、ニラパリブを投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、経口用量は、１つまたは複数の単位剤形（例えば、カプセル剤および／または錠剤）で投与または提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の単位剤形は、カプセル剤である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の単位剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の単位剤形は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量で、ニラパリブを含む（例えば、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブトシレート一水和物）。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの形態は、ニラパリブトシレート一水和物を含む。

本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんを処置する方法であって、
相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップであって、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、
前記がん患者に、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を投与するステップと
を含む、方法。
（項目２）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、
前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップと
を含む、方法。
（項目３）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、
前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップと
を含む、方法。
（項目４）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、
前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップと
を含む、方法。
（項目５）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有し、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、
前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップと
を含む、方法。
（項目６）
がんを処置する方法であって、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を投与するステップを含み、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法。
（項目７）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法。
（項目８）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法。
（項目９）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法。
（項目１０）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、前記患者に、ＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含み、前記患者が、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されており、ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法。
（項目１１）
前記免疫応答が、体液性免疫応答または細胞媒介性免疫応答である、項目４、５、９、および１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記免疫応答が、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記免疫応答が、Ｂ細胞応答である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における前記欠損が、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルを使用して同定される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記患者が、ＡＴＭ遺伝子および／またはＢＡＰ１遺伝子において欠損を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記患者が、さらに、ＢＲＣＡ遺伝子において欠損を有する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記患者が、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、ＲＢ１、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、ＲＢ１、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、ＲＢ１、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、およびＲＢ１からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、３０個、３１個、３２個、またはそれを上回る遺伝子を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、ＲＢ１からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、または１７個もしくはそれを上回る遺伝子を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＴＰ５３を含む、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２８）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＲＢ１を含む、項目２４、２５、または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む、項目２４または２５に記載の方法。
（項目３０）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、およびＲＢ１のそれぞれを含む、項目２４または２５に記載の方法。
（項目３１）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、およびこれらの組合せからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１、およびこれらの組合せからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、または１３個もしくはそれを上回る遺伝子を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含む、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、および／またはＸＲＣＣ２をさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥからなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子をさらに含む、項目２５から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２である１つまたは複数の遺伝子をさらに含む、項目２５から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のそれぞれをさらに含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、およびＸＲＣＣ２をさらに含む、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損が、単一対立遺伝子変異である、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損が、二対立遺伝子変異である、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもないＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損が、単一対立遺伝子変異である、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
単一対立遺伝子変異が、生殖細胞系列変異である、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
単一対立遺伝子変異が、散発性変異である、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもないＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子における欠損が、二対立遺伝子変異である、項目１から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
二対立遺伝子変異が、生殖細胞系列変異である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
二対立遺伝子変異が、散発性変異である、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、およびＲＢ１からなる群から選択される２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る、１２個またはそれを上回る、１３個またはそれを上回る、１４個またはそれを上回る、１５個またはそれを上回る、１６個またはそれを上回る、１７個またはそれを上回る遺伝子において欠損を有する、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１からなる群から選択される２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、または１３個もしくはそれを上回る遺伝子において欠損を有する、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
患者が、ＢＡＰ１またはＡＴＭにおいて欠損を有する、項目４８から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
患者が、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、およびＸＲＣＣ２のうちの１つもしくは複数または２つもしくはそれよりも多くにおいて欠損を有する、項目４８から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記患者が、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、およびＦＡＮＣＥからなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子における欠損をさらに含む、項目４８から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
欠損を有する少なくとも１つの遺伝子が、二対立遺伝子変異を有する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
欠損を有するそれぞれの遺伝子が、二対立遺伝子変異を有する、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
欠損を有する少なくとも１つの遺伝子が、単一対立遺伝子変異を有する、項目４８から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
欠損を有するそれぞれの遺伝子が、単一対立遺伝子変異を有する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のそれぞれにおいて欠損を有する、項目４８に記載の方法。
（項目６０）
患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のそれぞれにおいて欠損を有する、項目５０に記載の方法。
（項目６１）
患者が、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有する、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
欠損を有する少なくとも１つの遺伝子が、二対立遺伝子変異を有する、項目５９から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
欠損を有するそれぞれの遺伝子が、二対立遺伝子変異を有する、項目５９から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
欠損を有する少なくとも１つの遺伝子が、単一対立遺伝子変異を有する、項目５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
欠損を有するそれぞれの遺伝子が、単一対立遺伝子変異を有する、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において欠損を有する、項目４８から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記患者が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のそれぞれにおいて欠損を有する、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれにおいて欠損を有する、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、およびＲＢ１のそれぞれにおいて欠損を有する、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記患者が、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて欠損を有する、項目６８または６９に記載の方法。
（項目７１）
前記患者が、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、およびＲＢ１のそれぞれにおいて欠損を有する、項目６８または６９に記載の方法。
（項目７２）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における前記欠損が、がん細胞を分析することによって同定される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における前記欠損が、非がん細胞を分析することによって同定される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記がん細胞または非がん細胞が、１つまたは複数の体液から得られる、項目７２または７３に記載の方法。
（項目７５）
がん細胞または非がん細胞が、血液から得られる、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
がん細胞または非がん細胞が、全血から得られる、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
がん細胞または非がん細胞が、血漿から得られる、項目７５に記載の方法。
（項目７８）
がん細胞または非がん細胞が、唾液、尿、および／または脳脊髄液から得られる、項目７４に記載の方法。
（項目７９）
がん細胞または非がん細胞が、１つまたは複数の組織試料から得られる、項目７２または７３に記載の方法。
（項目８０）
前記がん細胞が、循環腫瘍細胞である、項目７２および７４から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における欠損が、無細胞ＤＮＡを分析することによって同定される、項目１から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における欠損が、シーケンシング、必要に応じて次世代シーケンシングによって同定される、項目１から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における欠損が、ＰＣＲによって同定される、項目１から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
ＨＲＲ経路に関与する前記少なくとも１つの遺伝子における欠損が、免疫組織化学アッセイによって同定される、項目１から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、前記患者のＢＲＣＡステータスを決定することなく投与される、項目１から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、前記患者のＢＲＣＡステータスを決定する前に投与される、項目１から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、前記患者のＢＲＣＡステータスとは独立して投与される、項目１から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列変異を有さない、項目１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において少なくとも１つの生殖細胞系列変異を有する、項目１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において散発性変異を有さない、項目１から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において少なくとも１つの散発性変異を有する、項目１から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記患者が、腫瘍ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２変異を有さない、項目１から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記患者が、少なくとも１つの腫瘍ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２変異を有する、項目１から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記患者が、ｇＢＲＣＡ陰性、ｔＢＲＣＡ陰性、またはｓＢＲＣＡ陰性である、項目１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１において生殖細胞系列変異も散発性変異も腫瘍変異も有さず、ＢＲＣＡ２において生殖細胞系列変異も散発性変異も腫瘍変異も有さない、項目１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２ステータスが、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２遺伝子を事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルに含めることによって決定される、項目１から８４および８６から９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子をさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、およびＲＢ１からなる群から選択される１つまたはそれを上回る、２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る、１２個またはそれを上回る、１３個またはそれを上回る、１４個またはそれを上回る、１５個またはそれを上回る、１６個またはそれを上回る、１７個またはそれを上回る遺伝子をさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれをさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目１００）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、およびＲＢ１のそれぞれをさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目１０１）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つまたはそれを上回る、２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る遺伝子をさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目１０２）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、およびＲＢ１からなる群から選択される１つまたはそれを上回る、２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る遺伝子をさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目１０３）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれをさらに含む、項目１０１に記載の方法。
（項目１０４）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれをさらに含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０５）
前記事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルが、ＢＡＰ１、ＲＡＤ５２、およびＸＲＣＣ２のそれぞれをさらに含む、項目１０３または１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記障害が、がんである、項目２から５および７から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記患者が、腺癌、肺の腺癌、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、Ｂ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、膀胱がん、脳がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、卵管のがん、睾丸のがん、大脳がん、子宮頸がん、絨毛癌、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、結腸がん、結腸直腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、子宮体がん、上皮がん、食道がん、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、胆嚢がん、胃がん、消化器がん、神経膠腫、頭頸部がん、血液系がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔性Ｂ細胞リンパ腫、腎臓がん、腎臓明細胞がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、単球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、腹膜がん、原発性腹膜がん、前立腺がん、再発性もしくは難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、腎細胞癌、直腸がん、唾液腺がん（例えば、唾液腺腫瘍）、肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、肛門性器部の扁平上皮細胞癌、食道の扁平上皮細胞癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＨＮＣ）、肺の扁平上皮細胞癌、胃がん、Ｔ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来リンパ腫、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、尿路上皮細胞癌、子宮がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、膣がん、または外陰部がんであるがんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記患者が、ＡＴＭ遺伝子および／またはＢＡＰ１遺伝子における変異によって特徴付けられるがんに罹患しているまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記患者が、膀胱がん、乳がん、卵管のがん、胆管癌、結腸腺癌、子宮体がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃がん、腎臓明細胞がん、肺がん、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、子宮内膜がん、またはブドウ膜黒色腫に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記患者が、膵臓がん、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、子宮がん、または肺がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記膵臓がん、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、子宮がん、または肺がんが、二対立遺伝子変異によって特徴付けられる、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記患者が、膵臓がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記膵臓がんは、ＢＲＣＡ１／２変異によって特徴付けられる、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記ＢＲＣＡ１／２変異は、二対立遺伝子変異である、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記患者が、肺がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記肺がんが、ＢＡＰ１遺伝子における変異によって特徴付けられる、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
ＢＡＰ１遺伝子変異が、二対立遺伝子性である、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記患者が、肝臓がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
前記肝臓がんが、ＢＡＰ１遺伝子における変異によって特徴付けられる、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
ＢＡＰ１遺伝子変異が、二対立遺伝子性である、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記患者が、黒色腫に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記患者が、乳がんまたはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１０８に記載の方法。
（項目１２３）
前記患者が、肺がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１０８に記載の方法。
（項目１２４）
前記患者が、婦人科系がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記患者が、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、または原発性腹膜がんに罹患しているかまたはそのリスクにさらされている、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記がんまたは障害が、再発性がんである、項目１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
前記患者が、これまでに、１つまたは複数の異なるがん処置モダリティで処置されている、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２８）
前記患者が、これまでに、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの１つまたは複数で処置されている、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記患者が、１ライン、２ライン、３ライン、４ライン、または５ラインの前治療で処置されている、項目１２７または１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記患者が、１ラインまたは２ラインの前治療で処置されている、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記患者が、１ラインの前治療で処置されている、項目１２９に記載の方法。
（項目１３２）
前記患者が、２ラインの前治療で処置されている、項目１２９に記載の方法。
（項目１３３）
前記前治療が、細胞毒性療法である、項目１２７から１３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記患者が、少なくとも１サイクルの白金系化学療法を受けている、項目１から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記がん患者が、少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記がんが、白金感受性である、項目１３４または１３５に記載の方法。
（項目１３７）
前記患者が、直近のサイクルの白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効を有する、項目１３４から１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記患者が、最後から２番目のサイクルの白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効を有する、項目１３４から１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
ＰＡＲＰ阻害剤の前記投与が、最後のサイクルの白金系化学療法の終了から８週間以内に開始される、項目１３４から１３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４０）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、少なくとも１回の２８日サイクルの間、毎日投与される、項目１から１３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４１）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の２８日サイクルの間、毎日投与される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、少なくとも１回の２１日サイクルの間、毎日投与される、項目１から１４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の２１日サイクルの間、毎日投与される、項目１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ｉ）対照と比較して長期にわたる無増悪生存期間、またはｉｉ）対照と比較して、疾患増悪または死亡のハザード比の低減を達成するのに十分な期間、毎日投与される、項目１から１４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４５）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、項目１から１４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
ＰＡＲＰ阻害剤の投与と組み合わせて、１つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１から１４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４７）
ＰＡＲＰ阻害剤の投与と組み合わせて、化学療法剤を投与するステップを含む、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記化学療法剤が、白金剤である、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて、免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、項目１４６に記載の方法。
（項目１５１）
１つ、２つ、または３つの免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、項目１５０に記載の方法。
（項目１５２）
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、またはＴ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を阻害する薬剤である、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５３）
免疫チェックポイント阻害剤が、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）阻害剤である、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５４）
免疫チェックポイント阻害剤が、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤である、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５５）
免疫チェックポイント阻害剤が、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５６）
免疫チェックポイント阻害剤が、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤である、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５７）
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達阻害剤である、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５８）
Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目１５７に記載の方法。
（項目１５９）
リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目１５７または１５８に記載の方法。
（項目１６０）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、抗体である、項目１５７から１５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６１）
前記抗体が、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＭＧＡ－０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＥＧＮ－２８１０、ＴＳＲ－０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、またはＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール、またはこれらの誘導体からなる群から選択される、項目１６０に記載の方法。
（項目１６２）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤である、項目１５７から１５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６３）
前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤が、抗体である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６４）
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール、またはこれらの誘導体である、項目１６３に記載の方法。
（項目１６５）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、静脈内投与される、項目１５７から１６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６６）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤および前記ＰＡＲＰ阻害剤が、２１日処置サイクルまたは２８日処置サイクルで投与される、項目１５７から１６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６７）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤および前記ＰＡＲＰ阻害剤が、それぞれ、
少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、もしくは少なくとも１２回の２１日処置サイクルの間、または
少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、もしくは少なくとも１２回の２８日処置サイクルの間、
投与される、項目１６６に記載の方法。
（項目１６８）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤および前記ＰＡＲＰ阻害剤が、それぞれ、２１日処置サイクルで投与される、項目１６６または１６７に記載の方法。
（項目１６９）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤および前記ＰＡＲＰ阻害剤が、それぞれ、２８日処置サイクルで投与される、項目１６６または１６７に記載の方法。
（項目１７０）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、処置サイクルにおいて、毎日１回投与される、項目１６６から１６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７１）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、第１の処置サイクルの初日に投与される、項目１６６から１７０に記載の方法。
（項目１７２）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、それぞれの新しい処置サイクルの初日に投与されるか、または新しい処置サイクルの初日から約３日以内に投与される、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、それぞれのサイクルの間、１回投与される、項目１６６から１７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７４）
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、項目１５７から１７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７５）
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１の高い発現によって特徴付けられる、項目１７４に記載の方法。
（項目１７６）
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１の低い発現によって特徴付けられる、項目１７４に記載の方法。
（項目１７７）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、経口用量として投与される、項目１から１７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７８）
前記経口用量が、１つまたは複数の単位剤形で投与される、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
前記１つまたは複数の単位剤形が、カプセル剤および／または錠剤である、項目１７８に記載の方法。
（項目１８０）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する薬剤である、項目１から１７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８１）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３－ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シミパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ４６、２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、およびこれらの塩または誘導体からなる群から選択される、項目１から１８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８２）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、またはベリパリブである、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブである、項目１８２に記載の方法。
（項目１８４）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブ遊離塩基、ニラパリブトシレート、もしくはニラパリブトシレート一水和物、またはこれらの任意の組合せである、項目１８３に記載の方法。
（項目１８５）
がんを処置する方法であって、
ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１８６）
がんを処置する方法であって、
ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１８７）
がんを処置する方法であって、
ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１８８）
がんを処置する方法であって、
ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１８９）
がんを処置する方法であって、
ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９０）
がんを処置する方法であって、
ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９１）
がんを処置する方法であって、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９２）
がんを処置する方法であって、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９３）
がんを処置する方法であって、
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９４）
がんを処置する方法であって、
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９５）
がんを処置する方法であって、
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９６）
がんを処置する方法であって、
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９７）
がんを処置する方法であって、
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９８）
がんを処置する方法であって、
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップと、
前記がん患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目１９９）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２００）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２０１）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目１９９または２００に記載の方法。
（項目２０２）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目１９９または２００に記載の方法。
（項目２０３）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目１９９または２００に記載の方法。
（項目２０４）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目１９９または２００に記載の方法。
（項目２０５）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２０６）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２０７）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２０５または２０６に記載の方法。
（項目２０８）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２０５または２０６に記載の方法。
（項目２０９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２０５または２０６に記載の方法。
（項目２１０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２０５または２０６に記載の方法。
（項目２１１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２０５または２０６に記載の方法。
（項目２１２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２０５または２０６に記載の方法。
（項目２１３）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２１４）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２１５）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１３または２１４に記載の方法。
（項目２１６）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１３または２１４に記載の方法。
（項目２１７）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１３または２１４に記載の方法。
（項目２１８）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１３または２１４に記載の方法。
（項目２１９）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２２０）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２２１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２３）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２６）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２７）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２２８）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２２９）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２２７または２２８に記載の方法。
（項目２３０）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２２７または２２８に記載の方法。
（項目２３１）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２２７または２２８に記載の方法。
（項目２３２）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２２７または２２８に記載の方法。
（項目２３３）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２３４）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２３５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２３３または２３４に記載の方法。
（項目２３６）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２３３または２３４に記載の方法。
（項目２３７）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２３３または２３４に記載の方法。
（項目２３８）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２３３または２３４に記載の方法。
（項目２３９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２３３または２３４に記載の方法。
（項目２４０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２３３または２３４に記載の方法。
（項目２４１）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２４２）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２４３）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４１または２４２に記載の方法。
（項目２４４）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４１または２４２に記載の方法。
（項目２４５）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４１または２４２に記載の方法。
（項目２４６）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４１または２４２に記載の方法。
（項目２４７）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２４８）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、
前記患者を特定するステップであって、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、ステップと、
前記患者に、ニラパリブを投与するステップと
を含む、方法。
（項目２４９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４７または２４８に記載の方法。
（項目２５０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４７または２４８に記載の方法。
（項目２５１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４７または２４８に記載の方法。
（項目２５２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４７または２４８に記載の方法。
（項目２５３）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２４７または２４８に記載の方法。
（項目２５４）
がんを処置する方法であって、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ニラパリブを投与するステップを含む、方法。
（項目２５５）
がんを処置する方法であって、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ニラパリブを投与するステップを含む、方法。
（項目２５６）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２５７）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２５８）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２５９）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２５４または２５５に記載の方法。
（項目２６０）
がんを処置する方法であって、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ニラパリブを投与するステップを含む、方法。
（項目２６１）
がんを処置する方法であって、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ニラパリブを投与するステップを含む、方法。
（項目２６２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６０または２６１に記載の方法。
（項目２６３）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６０または２６１に記載の方法。
（項目２６４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６０または２６１に記載の方法。
（項目２６５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６０または２６１に記載の方法。
（項目２６６）
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ニラパリブを投与するステップを含む、項目２６０または２６１に記載の方法。
（項目２６７）
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ニラパリブを投与するステップを含む、項目２６０または２６１に記載の方法。
（項目２６８）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２６９）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２７０）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６８または２６９に記載の方法。
（項目２７１）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６８または２６９に記載の方法。
（項目２７２）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６８または２６９に記載の方法。
（項目２７３）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２６８または２６９に記載の方法。
（項目２７４）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２７５）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２７６）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２７４または２７５に記載の方法。
（項目２７７）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２７４または２７５に記載の方法。
（項目２７８）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２７４または２７５に記載の方法。
（項目２７９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２７４または２７５に記載の方法。
（項目２８０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目２７４または２７５に記載の方法。
（項目２８１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目２７４または２７５に記載の方法。
（項目２８２）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２８３）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２８４）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８２または２８３に記載の方法。
（項目２８５）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８２または２８３に記載の方法。
（項目２８６）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８２または２８３に記載の方法。
（項目２８７）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８２または２８３に記載の方法。
（項目２８８）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２８９）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、腫瘍を低減するかまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２９０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８８または２８９に記載の方法。
（項目２９１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８８または２８９に記載の方法。
（項目２９２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８８または２８９に記載の方法。
（項目２９３）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２８８または２８９に記載の方法。
（項目２９４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目２８８または２８９に記載の方法。
（項目２９５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目２８８または２８９に記載の方法。
（項目２９６）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２９７）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目２９８）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２９６または２９７に記載の方法。
（項目２９９）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２９６または２９７に記載の方法。
（項目３００）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２９６または２９７に記載の方法。
（項目３０１）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目２９６または２９７に記載の方法。
（項目３０２）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目３０３）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を誘導する方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目３０４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３０２または３０３に記載の方法。
（項目３０５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３０２または３０３に記載の方法。
（項目３０６）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３０２または３０３に記載の方法。
（項目３０７）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３０２または３０３に記載の方法。
（項目３０８）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目３０２または３０３に記載の方法。
（項目３０９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目３０２または３０３に記載の方法。
（項目３１０）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目３１１）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ１、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目３１２）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１０または３１１に記載の方法。
（項目３１３）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１０または３１１に記載の方法。
（項目３１４）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１０または３１１に記載の方法。
（項目３１５）
前記患者が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１０または３１１に記載の方法。
（項目３１６）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目３１７）
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対して応答性である障害を有する患者において、免疫応答を増強するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法であって、前記患者に、ニラパリブを投与するステップを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するとして同定されている、方法。
（項目３１８）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌである少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１６または３１７に記載の方法。
（項目３１９）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１６または３１７に記載の方法。
（項目３２０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１６または３１７に記載の方法。
（項目３２１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有する、項目３１６または３１７に記載の方法。
（項目３２２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目３１６または３１７に記載の方法。
（項目３２３）
前記患者が、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、またはＸＲＣＣ２、ＴＰ５３、またはＲＢ１である少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されている、項目３１６または３１７に記載の方法。
（項目３２４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２において欠損を有さない、項目１８５から３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２５）
前記患者が、卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんである再発性がんを有する、項目１８５から３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２６）
前記患者が、少なくとも１サイクルの白金系化学療法または少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けており、前記患者が、前記白金系化学療法に対して完全奏効または部分奏効を有する、項目３２５に記載の方法。
（項目３２７）
前記患者が、膵臓がんであるがんを有する、項目１８５から３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２８）
前記患者が、肺がんであるがんを有する、項目１８５から３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２９）
前記患者が、非小細胞肺がんであるがんを有する、項目１８５から３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３０）
ＰＤ－１阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目３２７に記載の方法。
（項目３３１）
ニラパリブが、少なくとも１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の経口用量で、毎日投与される、項目１８５から３３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３２）
ニラパリブが、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の経口用量で、毎日投与される、項目３３１に記載の方法。
（項目３３３）
ニラパリブが、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の経口用量で、毎日投与される、項目３３１に記載の方法。
（項目３３４）
前記患者に投与されるニラパリブの初回経口用量が、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の経口用量である、項目３３３に記載の方法。
（項目３３５）
ニラパリブが、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の経口用量で、毎日投与される、項目３３１に記載の方法。
（項目３３６）
患者に、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の経口用量のニラパリブを、ある期間、投与するステップと、
前記患者に、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の低減された経口用量で、ニラパリブを投与するステップと
を含む、項目３３５に記載の方法。
（項目３３７）
前記経口用量が、１つまたは複数の単位剤形で投与される、項目１８５から３３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３８）
前記１つまたは複数の単位剤形が、カプセル剤である、項目３３７に記載の方法。
（項目３３９）
前記１つまたは複数の単位剤形が、錠剤である、項目３３７に記載の方法。
（項目３４０）
前記１つまたは複数の単位剤形が、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブを含む、項目３３７から３３９のいずれかに記載の方法。
（項目３４１）
前記投与されるニラパリブが、ニラパリブトシレート一水和物を含む、項目１８５から３４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４２）
ニラパリブの投与と組み合わせて、１つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１８５から３４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４３）
ニラパリブの投与と組み合わせて、化学療法剤を投与するステップを含む、項目３４２に記載の方法。
（項目３４４）
ニラパリブと組み合わせて、免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、項目３４３に記載の方法。
（項目３４５）
１つ、２つ、または３つの免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップを含む、項目３４４に記載の方法。
（項目３４６）
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、またはＴ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を阻害する薬剤である、項目３４４または３４５に記載の方法。
（項目３４７）
免疫チェックポイント阻害剤が、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）阻害剤である、項目３４４から３４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４８）
免疫チェックポイント阻害剤が、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤である、項目３４４から３４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４９）
免疫チェックポイント阻害剤が、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である、項目３４４から３４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５０）
免疫チェックポイント阻害剤が、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤である、項目３４４から３４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５１）
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達阻害剤である、項目３４４から３４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５２）
Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目３５１に記載の方法。
（項目３５３）
リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目３５１または３５２に記載の方法。
（項目３５４）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、抗体である、項目３５１から３５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５５）
前記抗体が、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＭＧＡ－０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＥＧＮ－２８１０、ＴＳＲ－０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、またはＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール、またはこれらの誘導体からなる群から選択される、項目３５４に記載の方法。
（項目３５６）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤である、項目３５１から３５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５７）
前記抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２剤が、抗体である、項目３５６に記載の方法。
（項目３５８）
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール、またはこれらの誘導体である、項目３５７に記載の方法。
（項目３５９）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、静脈内投与される、項目３５１から３５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６０）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤およびニラパリブが、２１日処置サイクルまたは２８日処置サイクルで投与される、項目３５１から３５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６１）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤およびニラパリブが、それぞれ、
少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、もしくは少なくとも１２回の２１日処置サイクルの間、または
少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、もしくは少なくとも１２回の２８日処置サイクルの間、
投与される、項目３６０に記載の方法。
（項目３６２）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤およびニラパリブが、それぞれ、２１日処置サイクルで投与される、項目３６０または３６１に記載の方法。
（項目３６３）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤およびニラパリブが、それぞれ、２８日処置サイクルで投与される、項目３６０または３６１に記載の方法。
（項目３６４）
ニラパリブが、処置サイクルにおいて毎日１回投与される、項目３６０から３６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６５）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、第１の処置サイクルの初日に投与される、項目３６０から３６４に記載の方法。
（項目３６６）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、それぞれの新しい処置サイクルの初日に投与されるか、または新しい処置サイクルの初日から約３日以内に投与される、項目３６５に記載の方法。
（項目３６７）
前記ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤が、それぞれのサイクルの間、１回投与される、項目３６０から３６６のいずれか一項に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0103】

【図1】図１Ａおよび１Ｂは、卵巣がんを有する患者における維持処置のＮＯＶＡ研究の探索分析に関する。この図は、ニラパリブ処置が、３１個のＤＤＲ遺伝子パネルにおける変異を有さないｔＢＲＣＡ野生型患者（図１Ｂ）と比較して、３１個のＤＤＲ遺伝子パネルにおける少なくとも１つの変異を有するｔＢＲＣＡ野生型患者（図１Ａ）において同様に有効であることを示す。

【0104】

【図2】図２Ａおよび２Ｂは、卵巣がんを有する患者における維持処置のＮＯＶＡ研究の探索分析に関する。図２Ａは、ニラパリブ処置が、ｔＢＲＣＡ１／２に変異を有する患者に有益であることを示し、図２Ｂは、類似の利益が、少なくとも１つのＨＲＲ遺伝子において非ＢＲＣＡ１／２変異を有する患者において観察されることを示す。

【0105】

【図3-1】図３は、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）比（Ｔ／Ｃ％応答はＸ軸に示される）に基づくニラパリブに対する応答を示す。ニラパリブ感受性は、Ｔ／Ｃ比に基づく応答で、ＡＴＭ、ＢＡＰ、およびＢＲＣＡの二対立遺伝子変異を含有するＰＤＸモデルで観察される。

【図3-2】図３は、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）比（Ｔ／Ｃ％応答はＸ軸に示される）に基づくニラパリブに対する応答を示す。ニラパリブ感受性は、Ｔ／Ｃ比に基づく応答で、ＡＴＭ、ＢＡＰ、およびＢＲＣＡの二対立遺伝子変異を含有するＰＤＸモデルで観察される。

【図3-3】図３は、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）比（Ｔ／Ｃ％応答はＸ軸に示される）に基づくニラパリブに対する応答を示す。ニラパリブ感受性は、Ｔ／Ｃ比に基づく応答で、ＡＴＭ、ＢＡＰ、およびＢＲＣＡの二対立遺伝子変異を含有するＰＤＸモデルで観察される。

【0106】

【図4】図４は、全成長阻害（ＴＧＩ）を使用した複数の腫瘍タイプにわたる非ＢＲＣＡ単一対立遺伝子および二対立遺伝子ＨＲＲ変異によるニラパリブ合成致死性の証拠を示す。図４は、ニラパリブ単剤療法の応答（ＴＧＩ≧１００％）に関するＨＲＲｍｕｔＰＤＸ研究（ｎ＝８７；１７種の腫瘍タイプ）のｉｎｖｉｖｏでのスクリーニングを示す。

【図5】図５は、全成長阻害（ＴＧＩ）を使用した複数の腫瘍タイプにわたる非ＢＲＣＡ単一対立遺伝子および二対立遺伝子ＨＲＲ変異によるニラパリブ合成致死性の証拠を示す。図５は、ニラパリブ単剤療法の応答（ＴＧＩ≧５０％）に関する同系細胞系におけるＨＲＲ１１ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ＫＯのｉｎｖｉｔｒｏのスクリーニングを示す。ＨＲＲＫＯ同系細胞系を使用したニラパリブ感受性データは、ＨＲＲ変異体ＰＤＸモデルを使用して観察されたニラパリブ感受性データと一致した。

【0107】

【図6】図６は、ＢＲＣＡ１／２二対立遺伝子変異体ＰＤＸモデルの４３％が、ニラパリブに対して中程度の感受性を、≧５０％のＴＧＩで実証することを示す（８０％のＯｖＣａＰＤＸモデルは＞１００％のＴＧＩを実証した）。

【0108】

【図7】図７は、３３％のＡＴＭ二対立遺伝子変異体ＮＳＣＬＣＰＤＸモデルが、ニラパリブに対して強い感受性を、＞７０％のＴＧＩで示したことを示す。

【0109】

【図8】図８は、ＢＡＰ１二対立遺伝子変異が、複数の腫瘍タイプにおいて中程度のニラパリブ感受性と関連することを示す。モデルの３６％（５種の腫瘍タイプにわたり）が、≧５０％のＴＧＩでニラパリブに対し感受性であった。

【0110】

【図9】図９は、ニラパリブでのＨＲＲ変異体膵臓がん患者（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｐａｔｉｅｎｔ）の処置についての裏付けを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0111】

定義
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、典型的に、対象または系への組成物の投与を指す。当業者であれば、適切な状況において、対象、例えば、ヒト対象への投与に利用することができる様々な経路を認識する。例えば、一部の実施形態では、投与は、眼、経口、非経口、局所などであり得る。一部の特定の実施形態では、投与は、気管支（例えば、気管支点滴注入）、頬側、皮膚（例えば、真皮への局所的なもの、皮内、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、経皮などのうちの１つまたは複数であり得るかまたはそれを含み得る）、腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻内、腹腔内、髄腔内、静脈内、室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、特定の器官内（例えば、肝臓内）、粘膜、鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴注入による）、膣、硝子体などであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、経口である。一部の実施形態では、投与は、間欠的（例えば、複数の用量を、時間的に間隔をあけて）および／または周期的（例えば、個々の用量を、共通の期間、間隔をあけて）投与である、投与を含み得る。一部の実施形態では、投与は、少なくともある選択された期間の間の連続的な投与（例えば、灌流）を含み得る。

【0112】

本明細書で使用される場合、「組合せ治療」という用語は、対象が、２つまたはそれを上回る治療レジメン（例えば、２つまたはそれを上回る治療剤）に同時に曝露される、臨床介入を指す。一部の実施形態では、２つまたはそれを上回る治療レジメンは、同時に投与され得る。一部の実施形態では、２つまたはそれを上回る治療レジメンは、逐次的に投与され得る（例えば、第１のレジメンが、任意の用量の第２のレジメンの投与の前に投与される）。一部の実施形態では、２つまたはそれを上回る治療レジメンは、オーバーラップする投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、組合せ治療の投与は、１つまたは複数の治療剤またはモダリティを、他の薬剤（複数可）またはモダリティを受けている対象に投与することを含み得る。一部の実施形態では、組合せ治療は、必ずしも、個々の薬剤が、単一の組成物において一緒に投与されること（ましてや必ず同時であること）を必要とするものではない。一部の実施形態では、組合せ治療の２つまたはそれを上回る治療剤またはモダリティは、別個に、例えば、別個の組成物において、別個の投与経路を介して（例えば、１つの薬剤が経口で別の薬剤が静脈内）、および／または異なる時点で、対象に投与される。一部の実施形態では、２つまたはそれを上回る治療剤は、組合せ組成物において一緒に投与されてもよく、またはさらには組合せ化合物において（例えば、単一の化学的複合体もしくは共有結合実体の一部として）、同じ投与経路を介して、および／または同時に投与されてもよい。

【0113】

本明細書で使用される場合、「剤形」または「単位剤形」という用語は、対象に投与するための活性剤（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に異なる単位を指す。典型的には、それぞれのそのような単位は、所定の量の活性剤を含有する。一部の実施形態では、そのような量は、関連する集団に投与した場合に（すなわち、治療レジメンにより）、所望されるかまたは有益な結果と相関することが決定されているレジメンに従って投与するのに適切な単位投薬量（またはその全画分）である。当業者であれば、特定の対象に投与される治療用組成物または治療剤の総量が、１人または複数人の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解する。

【0114】

本明細書で使用される場合、「レジメン」という用語は、典型的に、１つまたは複数の期間、間隔をあけて、対象に個別に投与される、一群の単位用量（典型的には１つを上回る）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、１つまたは複数の用量を含み得るレジメンに従って投与される。一部の実施形態では、レジメンは、そのそれぞれが他の用量から時間的に間隔をあけた、複数の用量を含む。一部の実施形態では、個々の用量は、同じ長さの期間、互いに間隔をあけており、一部の実施形態では、レジメンは、複数の用量を含み、その場合、複数の用量は、異なる長さの期間、奸間隔をあけている。一部の実施形態では、レジメンは、同じ量の複数の用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、異なる量の複数の用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１つの用量を含み、ここで、この用量は、１つの単位用量の治療剤を含む。一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１つの用量を含み、ここで、この用量は、２つまたはそれを上回る単位用量の治療剤を含む。例えば、２５０ｍｇの用量は、単一の２５０ｍｇの単位用量としてまたは２つの１２５ｍｇの単位用量として投与することができる。同様に、２００ｍｇの用量は、単一の２００ｍｇの単位用量としてまたは２つの１００ｍｇの単位用量として投与することができ、３００ｍｇの用量は、３つの１００ｍｇの単位用量として投与することができる。一部の実施形態では、レジメンは、関連する集団にわたって投与した場合に、所望されるかまたは有益な結果と相関するか、またはそれをもたらす（すなわち、治療レジメンである）。例えば、レジメンは、（ｉ）対照と比較して長期にわたる無増悪生存期間、（ｉｉ）対照と比較して、疾患増悪もしくは死亡のハザード比の低減、および／または（ｉｉｉ）対照と比較して長期にわたる全生存期間、またはｉｖ）少なくとも３０％の全体的な奏効率をもたらし得る。

【0115】

本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」、または「試験対象」という用語は、全体を通じて互換可能に使用され、本明細書に記載される提供される化合物が、例えば、実験、診断、予防、および／または治療の目的で、本発明に従って投与される、任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト；昆虫；蠕虫など）が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または状態（例えば、卵巣がん、卵管のがん、腹膜がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などのがんを含む、本明細書に記載されるがんのうちのいずれか）に罹患している場合もあり、および／またはそれに罹患しやすい場合もある。一部の実施形態では、患者は、１つまたは複数の女性生殖器官を有するヒト患者である。一部の実施形態では、患者は、婦人科系がん（例えば、卵巣がん、卵管のがん、腹膜がん、および乳がんなどのがん）を有すると診断されているヒト女性患者（すなわち、女性）である。一部の実施形態では、患者は、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）と診断されているヒト患者である。一部の実施形態では、患者は、膵臓がんと診断されているヒトである。本明細書で使用される場合、「患者集団」または「対象の集団」とは、複数の患者または対象を指す。

【0116】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、投与されたものに対して、所望される効果をもたらす治療剤の量を指す。一部の実施形態では、この用語は、レジメンに従って疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい集団に投与したときに、疾患、障害、および／または状態を処置するのに十分である量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状の発生および／もしくは重症度を低減させる量、ならびに／またはその発症を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」という用語が、実際に、特定の個体において治療の成功が達成されることを必要とするものではないことを理解する。むしろ、治療有効量は、そのような処置を必要とする患者に投与した場合に、有意な数の対象において特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量への参照は、１つまたは複数の特定の組織（例えば、疾患、障害、もしくは状態に罹患している組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙液、尿など）において測定される場合の量への参照であり得る。当業者であれば、一部の実施形態では、特定の薬剤または治療の治療有効量が、単一の用量で製剤化および／または投与され得ることを理解する。一部の実施形態では、治療有効剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ）は、例えば、レジメンの一部として、複数の用量で製剤化および／または投与され得る。

【0117】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」は、がん細胞の増殖、成長、寿命、および／または転移活性を阻害する化学薬剤を指す。一部の実施形態では、化学療法剤は、白金剤である。一部のそのような実施形態では、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。

【0118】

本明細書で使用される場合、「ＣＡ－１２５」とは、がん抗原１２５を意味する。ＣＡ－１２５試験は、患者の血液中のタンパク質ＣＡ－１２５の量を測定するために使用することができる。ＣＡ－１２５試験は、無増悪生存期間の延長を評価するための使用を含め、処置の最中および後に、ある特定のがんをモニタリングするために使用することができる。一部の場合には、ＣＡ－１２５試験は、非常に高リスクの疾患を有する女性において、卵巣がんの初期兆候を探すために使用することができる。

【0119】

本明細書で使用される場合、「相同組換え」とは、別個のＤＮＡ鎖間で、ヌクレオチド配列が交換されるプロセスを指す。相同組換えは、いくつかの異なる生物学的プロセスに関与し、例えば、相同組換えは、ＤＮＡ修復プロセス（例えば、二本鎖切断修復経路および合成依存性鎖アニーリング経路）の一部として、ならびに真核生物の減数分裂／配偶子形成のプロセス中に、生じる。本明細書で使用される場合、「相同組換え欠損」、「相同組換え修復欠損」、「ＨＲＲ」、「相同修復欠損」、または「ＨＲＤ」とは、相同組換えプロセスの低減または損傷を指す。理論によって束縛されることを望むものではないが、相同組換えは、ＤＮＡ修復に関与するため、相同組換え欠損試料は、二本鎖切断などのＤＮＡ損傷を修復することができないか、またはその能力の低減を有するはずである。そのため、ＨＲＤである試料は、ゲノムエラーを蓄積することになるか、または染色体異常がＨＲＤのバイオマーカーとして使用され得る。本明細書で使用される場合、「染色体異常」または「ＣＡ」とは、試料の染色体ＤＮＡにおける検出可能な変化を指す。一部の実施形態では、ＣＡは、ヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）、対立遺伝子不均衡（例えば、テロメア対立遺伝子不均衡（ＴＡＩ））、または大規模遷移（ＬＳＴ）という３つのオーバーラップするカテゴリーのうちの少なくとも１つに含まれ得る。一部の実施形態では、「ＨＲＤステータス」は、患者から得られた試料（例えば、腫瘍試料）におけるＣＡの検出によって決定される。一部の実施形態では、陽性のＨＲＤステータスとは、患者から得られた試料が、指定された数の染色体指標領域（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｉｎｄｉｃａｔｏｒｒｅｇｉｏｎ）において、ＣＡの閾値数またはレベルに達した場合を指す。一部の実施形態では、ＨＲＤステータスは、試料（例えば、腫瘍試料）において染色体異常を検出するため、および／または試料が二本鎖ＤＮＡ切断を修復することができないかどうかを評価するための市販の診断剤を使用して、決定される。ＨＲＤステータスを評価するための市販の診断剤としては、ｍｙＣｈｏｉｃｅＨＲＤ（商標）診断キットが挙げられる。

【0120】

本明細書で使用される場合、ヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）とは、目的となる多型遺伝子座におけるヘテロ接合性からホモ接合性への変化を指す。ヒトゲノム内の多型遺伝子座（例えば、一塩基多型（ＳＮＰ））は、一般に、個体の生殖細胞系列内でヘテロ接合性であるが、これは、その個体が、典型的に、１つのコピーを生物学的父親から受け取り、１つのコピーを生物学的母親から受け取るためである。しかしながら、体細胞において、このヘテロ接合性は、（変異を通じて）ホモ接合性に変化する場合があり、これが、本明細書においてＬＯＨと称される。ＬＯＨは、いくつかの機序により生じ得る。例えば、一部の場合には、一方の染色体の遺伝子座が、体細胞において欠失している場合がある。他方の染色体（男性については他方の非性染色体）には存在したままである遺伝子座は、影響を受ける細胞のゲノム内に存在するその遺伝子座のコピーが（２つのコピーではなく）１つしかないため、ＬＯＨ遺伝子座である。この種類のＬＯＨ事象は、コピー数低減をもたらす。他の場合には、体細胞における一方の染色体の遺伝子座（例えば、男性については一方の非性染色体）を、他方の染色体に由来するその遺伝子座のコピーで置き換えることができ、それによって、置き換えられた遺伝子座内に存在していた可能性のある任意のヘテロ接合性を排除することができる。そのような場合には、それぞれの染色体に存在したままとなっている遺伝子座が、ＬＯＨ遺伝子座であり、コピーニュートラルＬＯＨ遺伝子座と称され得る。ＨＲＤの決定におけるＬＯＨおよびその使用は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４０９５３号（国際公開第ＷＯ／２０１１／１６００６３号として公開）において詳細に記載されており、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0121】

ＬＯＨを包含する染色体異常のより広義のクラスは、対立遺伝子不均衡である。対立遺伝子不均衡は、体細胞の特定の遺伝子座における相対コピー数（すなわち、コピー比率）が、生殖細胞系列とは異なる場合に生じる。例えば、生殖細胞系列が、特定の遺伝子座において対立遺伝子Ａの１つのコピーおよび対立遺伝子Ｂの１つのコピーを有し、体細胞が、Ａの２つのコピーおよびＢの１つのコピーを有する場合、体細胞のコピー比率（２：１）が生殖細胞系列（１：１）とは異なるため、その遺伝子座において対立遺伝子不均衡が存在する。ＬＯＨは、体細胞が、生殖細胞系列（１：１）とは異なるコピー比率（１：０または２：０）を有するため、対立遺伝子不均衡の例である。対立遺伝子不均衡はまた、さらなる種類の染色体異常、例えば、生殖細胞系列で２：１であったものが体細胞で１：１になる、生殖細胞系列で１：０であったものが体細胞で１：１になる、生殖細胞系列で１：１であったものが体細胞で２：１になるなども包含する。染色体のテロメアを包含する対立遺伝子不均衡の領域の分析は、本発明において特に有用である。したがって、「テロメア対立遺伝子不均衡領域」または「ＴＡＩ領域」は、（ａ）サブテロメアのうちの１つに及び、（ｂ）セントロメアを越えない、対立遺伝子不均衡を有する領域として定義される。ＨＲＤの決定におけるＴＡＩおよびその使用は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４２７号（国際公開第ＷＯ／２０１２／０２７２２４号として公開）において詳細に記載されており、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0122】

ＬＯＨおよびＴＡＩを包含するさらに広義の染色体異常のクラスは、本明細書において、大規模遷移（「ＬＳＴ」）と称される。ＬＳＴは、いくつかの最大長（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４メガベース、またはそれを上回る）よりも短い領域をフィルターアウトした後に、少なくともいくつかの最小長（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０メガベース、またはそれを上回る）の２つの領域間にある染色体の長さに沿った、任意の体細胞コピー数遷移（すなわち、ブレイクポイント（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ））を指す。例えば、３メガベースよりも短い領域をフィルターアウトした後に、体細胞が、例えば、少なくとも１０メガベースについて、１：１のコピー数を有する場合、例えば、コピー数２：２を有する少なくとも１０メガベースの領域へのブレイクポイント遷移は、ＬＳＴである。同じ現象を定義する別の手段は、ＬＳＴ領域としてであり、これは、少なくともいくつかの最小長（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０メガベース）にわたって安定なコピー数を有するゲノム領域がブレイクポイント（すなわち、遷移）と境界を接し、そのブレイクポイントから、同様に少なくともこの最小長である別の領域にわたってコピー数が変化しているものである。例えば、３メガベースよりも短い領域をフィルターアウトした後に、体細胞が、一方の側で、例えば、コピー数２：２を有する少なくとも１０メガベースの領域へのブレイクポイント遷移と境界を接し、他方の側では、例えば、１：２のコピー数を有する少なくとも１０メガベースの領域へのブレイクポイント遷移と境界を接している１：１のコピー数を有する少なくとも１０メガベースの領域を有する場合、これは、２つのＬＳＴである。そのようなコピー数変化は、対立遺伝子不均衡であるとは考えられないため（コピー比率１：１および２：２は、同じである、すなわち、コピー比率に変化はないため）、これは、対立遺伝子不均衡よりも広義であることに留意する。ＨＲＤの決定におけるＬＳＴおよびその使用は、Ｐｏｐｏｖａｅｔａｌ．， ”Ｐｌｏｉｄｙａｎｄｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅｇｅｎｏｍｉｃｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙｉｄｅｎｔｉｆｙｂａｓａｌ－ｌｉｋｅｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａｓｗｉｔｈＢＲＣＡ１／２ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（２０１２）７２：５４５４－６２に詳細に記載されている。

【0123】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＣＡ変異」または「ＢＲＣＡの変異」とは、ＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかまたは両方の少なくとも１つのコピーの配列における、適切な参照配列（例えば、野生型参照および／または対象における非がん性細胞に存在する配列）と比べた変化または差異を指す。ＢＲＣＡ１／２遺伝子における変異は、ＢＲＣＡ１／２欠損をもたらし得、これには、例えば、ＢＲＣＡ遺伝子および／またはコードされるタンパク質の発現または機能の消失または低減が含まれ得る。そのような変異はまた、「有害変異」と称され得るか、または有害変異であることが疑われ得る。ＢＲＣＡ変異は、「生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異」であってもよく、これは、それが一方または両方の親から遺伝したことを示す。生殖細胞系列変異は、生物におけるすべての細胞に影響を及ぼし、子孫へと受け継がれる。ＢＲＣＡ変異はまた、寿命の間に獲得されることもあり、すなわち、患者の生涯の任意の時点において、身体（「体」）の任意の細胞において自発的に生じ、これは、本明細書において、互換可能に「散発性ＢＲＣＡ変異」または「体細胞ＢＲＣＡ変異」と称される。遺伝子検査が利用可能であり、当業者に公知である。例えば、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓＣＤｘ（登録商標）キットは、ＢＲＣＡ１／２バリアントの検出および分類のためのｉｎｖｉｔｒｏ診断である。単離されたゲノムＤＮＡを使用して、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓＣＤｘは、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子のタンパク質コーディング領域およびイントロン／エクソン境界部における変異を同定する。単一ヌクレオチドバリアントならびに小型の挿入および欠失（インデル）を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）およびヌクレオチドシーケンシングによって同定することができる。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２における大型の欠失および重複は、多重ＰＣＲを使用して検出することができる。「ＢＲＣＡステータス」の指標とは、少なくとも一部の場合には、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のいずれかの少なくとも１つのコピーに変異が存在するかどうかを指す。一部の実施形態では、ＢＲＣＡステータスの指標は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の一方または両方のｍＲＮＡ発現レベル、メチル化レベル、または他のエピジェネティック改変を指し得る。一部の実施形態では、「陽性のＢＲＣＡステータス」を有する患者は、試料がＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において変異を含むと決定されている患者を指す。一部の実施形態では、陽性のＢＲＣＡステータスは、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡ^ｍｕｔ）または体細胞ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡ^ｍｕｔ）のいずれかの存在を指す。一部の実施形態では、「陽性のＢＲＣＡステータス」を有する患者は、患者からの試料がＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現の低下を有すると決定されている患者を指す。一部の実施形態では、ＢＲＣＡステータスは、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（例えば、ｇＢＲＣＡ^ｍｕｔ）について決定され、対象の血液試料に対して行われる。一部の実施形態では、ＢＲＣＡステータスは、体細胞ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡ^ｍｕｔ）または全ＢＲＣＡ変異（ｔＢＲＣＡ^ｍｕｔ、体細胞および生殖細胞系列の両方のＢＲＣＡ変異を含む）について、決定される。

【0124】

本明細書で使用される場合、「ＤＮＡ修復に関与する遺伝子」という用語は、細胞におけるＤＮＡの修復に関与する任意の遺伝子を意味する。表１および表２は、それぞれ、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子の代表的なセットを列挙する。これらには、ヌクレオチド配列が、２つの類似または同一のＤＮＡ分子間で交換される遺伝子組換えである、相同組換え（「ＨＲ」）に関与する遺伝子が含まれる。ＨＲは、二本鎖切断として公知である、ＤＮＡの両方の鎖に生じる有害な切断を正確に修復するために、細胞によってもっとも広く使用されている（ＤＮＡ修復のＨＲＲ経路）。ＨＲＲ経路に関与する遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２が挙げられる。当業者であれば、遺伝子が、ＤＮＡ修復、および特にＤＮＡ修復経路（例えば、ＨＲＲ経路）に関与するかどうかを決定することができる。ＤＮＡ修復ステータスは、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子のうちの１つまたは複数における変異の存在または非存在を指す。ある特定の実施形態では、本発明は、ＤＮＡ修復ステータスに関わらず、がん患者を処置するためのＰＡＲＰ阻害剤の使用を含む。

【0125】

本明細書で使用される場合、「ＨＲＲ遺伝子変異」または「ＨＲＲ遺伝子の変異」は、ＤＮＡ修復のＨＲＲ経路に関与する遺伝子（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちのいずれか）の少なくとも１つのコピーの配列における、適切な参照配列（例えば、野生型参照および／または対象における非がん性細胞に存在する配列）と比べた変化または差異を指す。ＨＲＲ遺伝子の変異は、ＨＲＲ遺伝子欠損をもたらし得、これには、例えば、変異した遺伝子および／またはコードされるタンパク質の発現または機能の消失または低減が含まれ得る。そのような変異はまた、「有害変異」と称され得るか、または有害変異であることが疑われ得る。ＨＲＲ遺伝子変異は、「生殖細胞系列ＨＲＲ遺伝子変異」であってもよく、これは、それが一方または両方の親から遺伝したことを示す。生殖細胞系列遺伝子変異は、生物におけるすべての細胞に影響を及ぼし、子孫へと受け継がれる。ＨＲＲ遺伝子変異はまた、寿命の間に獲得されることもあり、すなわち、患者の生涯の任意の時点において、身体（「体」）の任意の細胞において自発的に生じ（すなわち、非遺伝性）、これは、本明細書において、「散発性ＨＲＲ遺伝子変異」または「体細胞ＨＲＲ遺伝子変異」と互換的に称される。ＨＲＲ遺伝子変異は、当該技術分野において公知の方法（例えば、本明細書に記載される方法）を使用して、同定することができる。例えば、単離されたゲノムＤＮＡを使用して、ＨＲＲ遺伝子のタンパク質コーディング領域およびイントロン／エクソン境界部における変異を同定することができる。単一ヌクレオチドバリアントならびに小型の挿入および欠失（インデル）を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）およびヌクレオチドシーケンシングによって同定することができる。ＨＲＲ遺伝子における大型の欠失および重複は、多重ＰＣＲを使用して検出することができる。ＨＲＲ遺伝子変異は、遺伝子の両方の対立遺伝子に変異が見られる二対立遺伝子（ホモ接合性）変異であってもよい。単一対立遺伝子（ヘテロ接合性）ＨＲＲ遺伝子変異は、遺伝子の一方の対立遺伝子において見られる。

【0126】

本明細書で使用される場合、「ＰＡＲＰ阻害剤」という用語は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーのタンパク質のうちのいずれか１つの活性を阻害するか、機能を減少させる、薬剤を意味する。これは、細胞周期調節、転写、およびＤＮＡ損傷の修復を含む、様々な細胞機能に関与するＰＡＲＰファミリー内の１５個を上回る異なる酵素のうちのいずれか１つまたは複数（ａｎｙｏｎｅｏｆｍｏｒｅ）の阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する。

【0127】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」という用語は、疾患（例えば、がん）を有する対象が、疾患状態の著しい悪化を有することなく生存する期間を意味する。無増悪生存期間は、腫瘍成長の進行がない期間および／または患者の疾患ステータスが進行性疾患であると決定されない期間として、評定することができる。一部の実施形態では、がんを有する対象の無増悪生存期間は、腫瘍（病変部）サイズ、腫瘍（病変部）数、進行の臨床兆候、および／または転移を評価することによって、評定される。

【0128】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間２」（ＰＦＳ２）とは、処置の無作為化から、研究処置後の次の抗がん療法での評定進行または任意の原因による死亡の早い方の日付までの期間として定義される。一部の実施形態では、進行の決定は、臨床上および／または放射線撮影による評定（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）によって評定することができる。

【0129】

腫瘍成長の「進行」または「進行性疾患」（ＰＤ）という用語は、がんステータスを参照して本明細書で使用される場合、標的病変部（腫瘍）の径の合計における増加を示す。一部の実施形態では、腫瘍成長の進行は、標的病変部の径の合計の少なくとも２０％の増加を指し、研究での最小合計（ベースラインにおける合計が研究で最小である場合はそれを含む）を参照とみなす。一部の実施形態では、２０％の相対的増加に加えて、標的病変部の径の合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示す必要がある。１つまたは複数の新しい病変部の出現もまた、腫瘍成長の進行の決定に含まれ得る。無増悪生存期間を決定する目的での進行はまた、以下の基準のうちの少なくとも１つを満たした場合にも決定され得る：１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍評定が、明らかに、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準による進行性疾患を示すこと、または２）追加の診断試験（例えば、組織学／細胞学、超音波技法、内視鏡法、ポジトロン放出断層撮影法）により、新しい病変部が同定されるか、もしくは既存の病変部が、明らかな進行性疾患およびＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＣａｎｃｅｒＩｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）基準によるＣＡ－１２５進行を満たすと決定されること（Ｒｕｓｔｉｎｅｔａｌ．， ”ＤｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｆｏｒＲｅｓｐｏｎｓｅａｎｄＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇＲＥＣＩＳＴ１．１ａｎｄＣＡ１２５ＡｇｒｅｅｄｂｙｔｈｅＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌＣａｎｃｅｒＩｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）”，ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＣａｎｃｅｒ２０１１；２１：４１９－２３を参照されたく、これは、その全体が本明細書に組み込まれる）、３）非悪性もしくは医原性の原因に関連しないＰＤの明確な臨床兆候および症状（［ｉ］難治性がん関連疼痛、［ｉｉ］悪性腸閉塞／機能不全の悪化、もしくは［ｉｉｉ］腹水もしくは胸水貯留の明らかな症状の悪化）、およびＧＣＩＧ基準によるＣＡ－１２５進行。

【0130】

本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」という用語は、標的病変部の径の合計における減少によって示される、対象における腫瘍進行の減少を指し、ベースラインの径の合計を参照とみなす。一部の実施形態では、ＰＲは、標的病変部の径（ｄｉａｍｅｔｅｒｓｏｒｔａｒｇｅｔｌｅｓｉｏｎｓ）の合計における少なくとも３０％の減少を指し、ベースラインの径の合計を参照とみなす。部分奏効を評価するための例示的な方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって特定されている。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔａｌ．， ”Ｎｅｗｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ＲｅｖｉｓｅｄＲＥＣＩＳＴｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１．），” Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆＣａｎｃｅｒ，４５：２２８－４７（２００９）を参照されたい。

【0131】

本明細書で使用される場合、腫瘍成長の「安定化」または「安定疾患」（ＳＤ）は、ＰＲについて適格であるために十分な退縮でもなく、ＰＤについて適格であるために十分な増加でもないことを指す。一部の実施形態では、安定化は、標的病変部の径の合計における３０％を下回る、２５％を下回る、２０％を下回る、１５％を下回る、１０％を下回る、または５％を下回る変化（増加または減少）を指し、ベースラインの径の合計を参照とみなす。腫瘍成長の安定化または安定疾患を評価するための例示的な方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって特定されている。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔａｌ． ”Ｎｅｗｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ＲｅｖｉｓｅｄＲＥＣＩＳＴｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１．），” Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆＣａｎｃｅｒ，４５：２２８－４７（２００９）を参照されたい。

【0132】

本明細書で使用される場合、「完全奏効」または「ＣＲ」という用語は、すべてまたは実質的にすべての標的病変部の消滅を意味して使用される。一部の実施形態では、ＣＲは、標的病変部の径の合計における８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少（すなわち、病変部の消失）を指し、ベースラインの径の合計を参照とみなす。一部の実施形態では、ＣＲは、処置後に、病変部の径の合計の１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、またはそれ未満が、残存していることを示す。完全奏効を評価するための例示的な方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって特定されている。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔａｌ． ”Ｎｅｗｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ＲｅｖｉｓｅｄＲＥＣＩＳＴｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１．），” Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆＣａｎｃｅｒ，４５：２２８－４７（２００９）を参照されたい。

【0133】

本明細書で使用される場合、「ハザード比」（またはニラパリブ処置効果計算の文脈において使用される場合は「ＨＲ」、例えば、ＨＲ０．３８）は、対照アームにおいて発生する事象の比としての、処置アームにおいて発生する事象のハザードまたは見込み（ｃｈａｎｃｅ）の表現である。ハザード比は、生存データの回帰方法であり、ハザード比およびその信頼区間の推定を提供する、コックスモデルによって決定することができる。ハザード比は、対照群に対する処置群におけるハザード率の比の推定である。ハザード率は、問題の事象がまだ発生していない場合に、それが、次の時間間隔において発生することを、その時間の長さで除した、確率（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）である。比例ハザード回帰の前提は、ハザード比が、経時的に一定であることである。

【0134】

一部の実施形態では、本発明は、２つまたはそれを上回る薬剤、エンティティ、状況、条件のセット、集団などに達成される結果の比較を含む。当業者には理解されるように、そのような薬剤、エンティティ、状況、条件のセット、集団などは、それらが、同一ではないが、それらの間の比較を許容するのに十分に類似しており、その結果、観察された差異または類似性に基づいて結論を合理的に引き出すことができる場合に、互いに「比較可能」であるとみなすことができる。一部の実施形態では、比較可能な条件のセット、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一な特性および１つまたは少数の変動する特性によって特徴付けられる。当業者であれば、文脈で、任意の所与の状況において、２つまたはそれを上回るそのような薬剤、エンティティ、状況、条件のセットを比較可能であるとみなすためにはどの程度の同一性が必要とされるかを理解する。例えば、当業者であれば、状況、個体、または集団のセットが、異なる状況、個体、または集団のセットのもとにおいてまたはそれらを用いて得られた結果または観察された現象における差異が、変動するそれらの特性における変動によって引き起こされるかまたはそれを示すという合理的な結論を保証するのに十分な数および種類の実質的に同一な特性によって特徴付けられる場合、互いに比較可能であることを理解する。

【0135】

本明細書に記載される比較は、適切な「参照」に対して行われることが多い。本明細書で使用される場合、「参照」という用語は、比較がそれと比べて行われる標準物または対照を指す。例えば、一部の実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値は、参照または対照の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。一部の実施形態では、参照または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に試験および／または決定される。一部の実施形態では、参照または対照は、必要に応じて有形媒体において具現化された、根拠のある参照または対照である。典型的には、当業者には理解されるように、参照または対照は、評定するものと比較可能な条件または状況下において、決定または特徴付けられる。当業者であれば、特定の可能性のある参照または対照の信頼性および／またはそれに対する比較の正当性を示すのに十分な類似性が存在する場合、それを理解する。

【0136】

本明細書で使用される場合、「処置」（同様に、「処置する」または「処置すること」）という用語は、部分的または完全な、特定の疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状、特性、および／または原因の発生の緩和、改善、軽減、阻害、遅延、その重症度の低減、ならびに／またはその発症の低減を行う治療の任意の投与を指す。一部の実施形態では、そのような処置は、関連する疾患、障害、および／もしくは状態の兆候を示していない対象、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の初期兆候のみを呈している対象の処置であり得る。代替的に、または追加として、そのような処置は、関連する疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の確立された兆候を呈する対象の処置であってもよい。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態に罹患していると診断されている対象の処置であり得る。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態の発症のリスクの増加と統計学的に相関性のある１つまたは複数の易罹患性因子を有することが既知である対象の処置であってもよい。

【0137】

本明細書で使用される場合、「絶食状態」という用語は、ある特定の期間、食物が対象によって消費されていない、対象の状態を指す。一部の実施形態では、絶食状態は、対象の胃内に残留する食物が実質的にないことを示す。一部の実施形態では、絶食状態は、食物消費の約２時間後またはそれよりも後から、次の食物消費の約３０分前までの時間の間の対象の状態を指す。一部の実施形態では、対象の絶食状態には、食物消費の約２時間後、食物消費の３時間後、食物消費の３．５時間後、食物消費の４時間後、食物消費の６時間後、食物消費の８時間後、または食物消費の１２時間後から、次の食物消費の約３０分前までの時間、または両端を含むそれらの間の任意の時点が含まれる。

【0138】

本明細書で使用される場合、「摂食状態」という用語は、治療剤（例えば、ニラパリブ）の投与の時点において、対象の胃内に食物が存在する、対象の状態を指す。一部の実施形態では、摂食状態は、食物消費の開始から、食物消費の約２時間後までの時間の間、例えば、食物消費中、食物消費の直後、食物消費の約３０分後、食物消費の約１時間後、食物消費の約１．５時間後、食物消費の約２時間後、または両端を含む２つの数字のいずれかの間の任意の時間における、対象の状態を指す。本明細書で使用される場合、食物消費とは、容量によるかまたは総消費カロリー数によるかのいずれかで、対象の通常の食事の少なくとも３分の１など、実質的な量の食物を消費することを指す。

【0139】

本明細書で使用される場合、「多形体」という用語は、化合物の結晶構造を指す。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒が、結晶構造に取り込まれた、結晶形態を指す。同様に、「水和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの水が結晶構造に取り込まれた、結晶形態を指す。

【0140】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９（１９７７）において薬学的に許容される塩について詳細に記載しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用して、形成された、アミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0141】

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

【0142】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤が１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された組成物を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連する集団に投与した場合に、所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療レジメンにおいて投与するのに適した単位投与量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適応されたもの、例えば、水薬（水性または非水性の液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒剤、舌への塗布のためのペースト剤を含む、固体または液体の形態での投与のために特別に製剤化され得る。医薬組成物はまた、医薬も指し得る。

【0143】

本明細書で使用される場合、「ニラパリブ」という用語は、遊離塩基化合物（（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピペリジン）、（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピペリジンの薬学的に許容される塩を含む、塩形態（例えば、（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピペリジントシレート）、またはその溶媒和もしくは水和形態（例えば、（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピペリジントシレート一水和物）のいずれかを意味する。一部の実施形態では、そのような形態は、個別に、それぞれ「ニラパリブ遊離塩基」、「ニラパリブトシレート」、および「ニラパリブトシレート一水和物」と称され得る。別途示されない限り、「ニラパリブ」という用語は、化合物（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピペリジンのあらゆる形態を含む。

【0144】

本明細書で使用される場合、「維持療法」または「維持処置」という用語は、疾患の再発を予防するために行われる処置である。例えば、維持療法は、がんが初回療法（がん処置）後に実質的に低減または排除された後のがんの成長を予防または最小化することができる。維持療法は、複数の用量が、間隔を開けて、例えば、毎日、１日おき、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または６週間ごとに投与される、継続的な処置であり得る。一部の実施形態では、維持療法は、所定の長さの期間、継続され得る。一部の実施形態では、維持療法は、許容できない毒性が生じるまで、および／または疾患増悪が生じるまで、継続され得る。維持処置の過程において、処置は、有害事象によって示される毒性の発生時に中断され得る。毒性が、２８日以内にベースラインまたはグレード１もしくはそれよりも低くまで適切に解決された場合、患者は、処置を再開してもよく、これには、予防が実現可能と考えられない場合、用量レベルの低減が含まれ得る。

【0145】

本明細書で使用される場合、全生存期間（「ＯＳ」）は、処置の開始から、任意の原因による死亡までの期間として定義される。臨床試験のエンドポイントとしての使用に関して、これは、無作為化から、任意の原因による死亡までの期間として定義され、治療を意図した集団において測定される。

【0146】

本明細書で使用される場合、「客観的奏効率」（「ＯＲＲ」）は、所定の量、および最小限の期間、腫瘍サイズの低減を有する患者の比率として定義される。奏効期間は、通常、初回応答の時点から腫瘍進行が記録されるまで測定される。一般に、ＯＲＲは、部分奏効に加えて完全奏効の合計として定義され得る。

【0147】

本明細書で使用される場合、「第１の後続療法までの時間」（ＴＦＳＴ）は、現行の研究における無作為化の日から、第１の後続の処置レジメン（例えば、抗がん療法）の開始日までとして定義される。

【0148】

本明細書で使用される場合、「第２の後続療法までの時間」（ＴＳＳＴ）は、現行の研究の無作為化の日から、第２の後続の処置レジメン（例えば、抗がん療法）の開始日までとして定義される。

【0149】

本明細書で使用される場合、「化学療法休薬期間」（ＣＦＩ）は、最後の抗がん療法（例えば、白金系化学療法）の最後の投与から、次の投与の開始までの時間として定義される。
ＤＮＡ修復経路

【0150】

ＤＮＡ修復には、塩基除去修復（ＢＥＲ）、直接修復（ＤＲ）、二本鎖切断（ＤＳＢ）修復、相同組換え修復（ＨＲＲ）、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）、および非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復を含む、様々な経路が存在し、これらの経路における破壊は、がんの発生および／または成長をもたらし得る。例えば、Ｋｅｌｌｅｙｅｔａｌ．， ”ＴａｒｇｅｔｉｎｇＤＮＡｒｅｐａｉｒｐａｔｈｗａｙｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｗｈａｔ’ｓｎｅｗ？”，ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ．，１０（７）：１２１５－３７（２０１４）を参照されたい。

【0151】

ＤＮＡ修復経路に関与する例示的な遺伝子は、表１に記載されている。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【0152】

一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、表１に列挙されている少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、もしくはＲＡＤ５４Ｌ、またはこれらの組合せ）において欠損を有するがん患者を特定するステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、欠損は、表１に列挙されている２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、６つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子に存在する。

【0153】

別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、表１に列挙されている少なくとも１つの遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、もしくはＲＡＤ５４Ｌ、またはこれらの組合せ）において欠損を有すると同定されたがん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、欠損は、表１に列挙されている２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、６つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子に存在する。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）

【0154】

例えば、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーのタンパク質は、細胞周期調節、転写、およびＤＮＡ損傷の修復を含む、様々な細胞機能に関与する１５個を上回る異なる酵素からなる。ＰＡＲＰ酵素は、ＮＡＤ＋を切断し、ニコチンアミドを放出し、ＡＤＰリボース単位を連続的に付加して、ＡＤＰ－リボースポリマーを形成することができる。したがって、ＰＡＲＰ酵素の活性化は、細胞ＮＡＤ＋レベルの枯渇をもたらし得（例えば、ＮＡＤ＋消費体としてのＰＡＲＰ）、下流標的のＡＤＰ－リボシル化を通じて細胞内シグナル伝達を媒介する。ＤＮＡ損傷応答（例えば、遺伝毒性ストレスに応答したＤＮＡの修復）においてＰＡＲＰ酵素が役割を担うことから、ＰＡＲＰ阻害剤が有用な抗がん剤となり得るという説得力のある示唆がもたらされた。

【0155】

ＰＡＲＰ－１は、ＤＮＡ二本鎖切断または一本鎖切断への結合によって活性化される、亜鉛フィンガーＤＮＡ結合酵素であり、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を通じた一本鎖ＤＮＡ切断の修復に重要である。そのような切断が、ＤＮＡが複製されるまで（これは、細胞分裂の前に起こる必要がある）修復されないまま持続した場合、複製自体が、二本鎖切断の形成を引き起こす可能性がある。ＰＡＲＰ－１の効果的な阻害により、一本鎖切断の蓄積がもたらされ、これにより、最終的には二本鎖切断が生じる。通常、そのような二本鎖切断は、相同組換え（ＨＲ）によって修復されるが、欠損したＨＲを有する細胞では、ＰＡＲＰ阻害は、染色体不安定、細胞周期停止、およびそれに続くアポトーシスをもたらし得る。ＤＮＡは、それぞれの細胞周期の間に、数千回損傷され、その損傷が修復される必要がある。１度に十分な損傷を受けると、改変された遺伝子は、細胞の死を引き起こし得る。がん細胞ほど頻繁にはＤＮＡを複製せず、いずれの変異型ＢＲＣＡ１もＢＲＣＡ２も欠如している正常な細胞は、依然として、相同修復が機能しており、これにより、ＰＡＲＰの阻害の下でも生き残ることが可能である。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ酵素活性を遮断することによって機能し、それによってＤＮＡ損傷の修復を防止し、最終的に、細胞死を引き起こし得る。それらはまた、ＰＡＲＰタンパク質を、ＤＮＡ損傷の部位に局在化させることによって機能すると考えられており、これは、抗腫瘍活性との関連性を有する。トラップされたＰＡＲＰタンパク質－ＤＮＡ複合体は、ＤＮＡ複製を遮断するため、細胞にとって高度に毒性である。

【0156】

ＰＡＲＰ－２は、触媒ドメインを含み、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化反応を触媒することができる。ＰＡＲＰ－２は、ＰＡＲＰ－１に類似の自己改変特性を呈する。このタンパク質は、ｉｎｖｉｖｏでは核に局在化しており、アルキル化剤または過酸化水素で処理されたＰＡＲＰ－１欠損細胞において観察される残存ポリ（ＡＤＰ－リボース）合成を説明することができる。

【0157】

研究は、ＰＡＲＰ阻害剤の、単独で、または他の薬剤、例えば、がん療法（ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）との組合せでの活性を調査ことに向けられている。ＰＡＲＰ阻害剤は、相同組換えＤＮＡ修復経路における生殖細胞系列または散発性欠損により生じるがん、例えば、ＢＲＣＡ－１、ＢＲＣＡ－２、および／またはＡＴＭ欠損がんを処置するのに、特に有効であり得る。加えて、遺伝毒性化学療法のＰＡＲＰ阻害との同時投与により、ＢＥＲを抑制することによってそのような化学療法の殺滅効果を増強することができる。

【0158】

前臨床ｅｘｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｖｏ実験により、ＰＡＲＰ阻害剤が、相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路に重要であることが公知であるＢＲＣＡ－１遺伝子またはＢＲＣＡ－２遺伝子のいずれかのホモ接合性不活性化を有する腫瘍に対して選択的に細胞毒性であることが示唆される。ＨＲにおいて欠損を有するがんにおける単剤としてのＰＡＲＰ－１阻害剤の使用の生物学的基礎は、損傷したＤＮＡの塩基除去修復（ＢＥＲ）にＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２が必要であるということである。一本鎖ＤＮＡ切断の形成時に、ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２は、病変の部位に結合し、活性化され、ヒストン、ＰＡＲＰ自体、および様々なＤＮＡ修復タンパク質を含む、クロマチンと会合したいくつかのタンパク質へのＡＤＰ－リボースの長いポリマー（ＰＡＲ鎖）の付加を触媒する。これは、クロマチンの弛緩、およびＤＮＡ切断にアクセスしそれを修復するＤＮＡ修復因子の急速な動員をもたらす。正常な細胞は、１日当たり最大１０，０００個のＤＮＡ欠損を修復し、一本鎖切断は、ＤＮＡ損傷のもっとも一般的な形態である。ＢＥＲ経路に欠損を有する細胞は、修復されていない一本鎖切断を伴ってＳ期に入る。既存の一本鎖切断は、複製機序がその切断を通過すると、二本鎖切断に変換される。Ｓ期中に存在する二本鎖切断は、誤りのないＨＲ経路によって優先的に修復される。ＨＲを使用することができない細胞（例えば、ＨＲに必要な遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２の不活性化に起因して）は、Ｓ期中に、機能停止した複製フォークが蓄積され、損傷したＤＮＡを修復するために、誤りがちな非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用する可能性がある。Ｓ期を完了することができないこと（複製フォークの機能停止に起因する）および誤りがちなＮＨＥＪによる修復の両方が、細胞死に寄与すると考えられる。

【0159】

ＰＡＲＰタンパク質は、典型的に、ＤＮＡ結合および修復プロセスが進み始めると、ＤＮＡから放出される。このタンパク質がＰＡＲＰ阻害剤に結合すると、それらがＤＮＡにトラップされることを示す証拠が存在する。トラップされたＰＡＲＰ－ＤＮＡ複合体は、ＰＡＲＰ活性の非存在時に蓄積する修復されていない一本鎖ＤＮＡ切断よりも、細胞にとって毒性である。したがって、理論に制限されるものではないが、ＰＡＲＰ阻害剤には、修復の阻害およびＰＡＲＰトラッピングという少なくとも２つの作用機序が存在する。
相同組換え修復（ＨＲＲ）によるＤＮＡ修復経路

【0160】

理論によって束縛されることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害剤での処置は、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路におけるある特定の欠損を含む、ＤＮＡ修復経路に欠損を有するがん細胞のサブセットを選択的に死滅させる新しい機会を表すという仮説が立てられる。

【0161】

例えば、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異を有する患者において生じる腫瘍は、欠損した相同組換えＤＮＡ修復経路を有し、ゲノム完全性の維持のために、ＰＡＲＰ阻害剤によって遮断される経路であるＢＥＲへの依存が大きくなるはずである。相同組換えＤＮＡ修復遺伝子における非ＢＲＣＡ欠損もまた、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を増強することができる。ＰＡＲＰ阻害剤の使用により、相補ＤＮＡ修復経路における既存の欠損を有する腫瘍において１つのＤＮＡ修復経路を遮断することによって、死を誘導するこの概念は、合成致死性と称され、２つの経路の同時阻害は、細胞死をもたらすが、いずれかの経路を遮断することだけでは、致死的ではない。

【0162】

ＨＲＲを使用することができない細胞（例えば、ＨＲＲに必要とされる遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ－１もしくはＢＲＣＡ－２、または非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ遺伝子、例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちのいずれか、ならびにこれらの組合せの不活性化に起因する）は、Ｓ期中に、機能停止した複製フォークが蓄積され、損傷したＤＮＡを修復するために、誤りがちな非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用する可能性がある。Ｓ期を完了することができないこと（複製フォークの機能停止に起因する）および誤りがちなＮＨＥＪによる修復の両方が、細胞死に寄与すると考えられる。

【0163】

前臨床ｅｘｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｖｏ実験により、ＰＡＲＰ阻害剤が、実際に、相同組換え（ＨＲＲ）ＤＮＡ修復経路に重要であることが公知であるＢＲＣＡ－１遺伝子またはＢＲＣＡ－２遺伝子のいずれかのホモ接合性不活性化を有する腫瘍に対して選択的に細胞毒性であることが示唆される。特に、ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２に変異を有する腫瘍において、ＨＲＲが二本鎖切断を修正することができないことが観察されており、これは、これらの遺伝子が、正常なＨＲ機能に必要なタンパク質をコードするためである。ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２遺伝子の生殖細胞系列変異は、遺伝性乳がんまたは卵巣がんを有する患者の大多数において見出される。体細胞ＢＲＣＡ－１／２変異および／またはプロモーター過剰メチル化による遺伝子サイレンシングを含む、他の機序によるＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２遺伝子の不活性化は、いくつかの散発性がんのかなりの部分に生じる。特に、卵巣がんについては、体細胞ＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２変異は、すべての上皮卵巣癌（ＥＯＣ）の１０％～１５％に見出され、ＢＲＣＡ－１の発現の強力な低減が、散発性卵巣がんのかなりの部分において観察されている。まとめると、卵巣がんのうち最大で４０％～６０％が、ＢＲＣＡ－ＨＲＲ経路における欠損の結果として、ＰＡＲＰ阻害剤に対して応答性であり得、卵巣がんの治療におけるこのアプローチの大きな潜在性を示す。したがって、ＢＲＣＡ変異型腫瘍細胞の処置におけるＰＡＲＰ阻害剤の励みとなる前臨床結果により、これらの変異を有する可能性がもっとも高い患者集団、例えば、乳がんまたは卵巣がんを有する患者集団において、これらの薬剤の臨床試験を行うことに対する強力な根拠が得られた。

【0164】

ＨＲＲは、しかしながら、複雑な経路であり、ＨＲＲ経路を通じてＤＮＡ二本鎖切断の感知または修復のいずれかを行うには、ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２以外の遺伝子が必要である。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２以外のＤＮＡ修復タンパク質において欠損を有するがん細胞に対しても選択的に細胞毒性である。特に、本発明は、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ遺伝子、例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２における欠損が、ＰＡＲＰ阻害剤での処置（例えば、ニラパリブでの処置）に対する応答性をもたらし得ることを示す。
非ＢＲＣＡＨＲＲ欠損

【0165】

本発明は、部分的に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損の存在下または非存在下において、ＨＲＲ経路において非ＢＲＣＡ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のいずれかなどの遺伝子、ならびにこれらの任意の組合せ）を有すると同定された患者において、がんを処置するために使用することができるという発見に基づく。

【0166】

いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有するがん患者を特定するステップであって、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、ステップと、がん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップとを含む、方法を特徴とする。

【0167】

いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において欠損を有すると同定されたがん患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含み、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子が、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、方法を特徴とする。

【0168】

本明細書において表１に示されるように、様々なＤＮＡ修復経路に関与するいくつかの遺伝子が存在する。一部の実施形態では、がん患者は、少なくとも表１に列挙される遺伝子のうちの１つに起因するＨＲＲ欠損を有する。いくつかの実施形態では、表２に列挙される１６個の遺伝子のうちの少なくとも１つに起因するＨＲＲ欠損を有するがん患者は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与により利益が得られる。

【表2】

【0169】

いくつかの実施形態では、患者は、ＴＰ５３および／またはＲＢ１を含むＨＲＲ経路に関与する遺伝子パネルにおいて欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＡＴＲ、ＮＢＮ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＢＡＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５２、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＢＬＭ、ＲＡＤ５１Ｂ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＩＰ１、ＴＰ５３、および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＡＴＲ、ＮＢＮ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＢＡＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５２、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＢＬＭ、ＲＡＤ５１Ｂ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＩＰ１、ＴＰ５３、および／またはＲＢ１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個において欠損を有する。

【0170】

いくつかの実施形態では、患者は、ＨＲＲ経路に関与する、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の遺伝子（例えば、表２の遺伝子のうちの少なくとも１つ、およびそれらの任意の組合せ）において欠損を有する。いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、または少なくとも１５個の遺伝子は、表２の遺伝子およびそれらの任意の組合せから選択される。いくつかの実施形態では、患者は、表２の遺伝子のそれぞれにおいて欠損を有する。

【0171】

いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路における少なくとも１つの欠損は、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない遺伝子（例えば、表２の遺伝子のいずれか、およびそれらの組合せ）の単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、表２に記載される遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個は、独立して、単一対立遺伝子変異を有する。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路における少なくとも１つの欠損は、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない遺伝子（例えば、表２の遺伝子のいずれか、およびそれらの組合せ）の二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、表２に記載される遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個は、独立して、二対立遺伝子変異を有する。

【0173】

いくつかの実施形態では、表２に記載される遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個は、独立して、単一対立遺伝子または二対立遺伝子変異を有する。

【0174】

いくつかの実施形態では、単一対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、単一対立遺伝子変異は、独立して、散発性変異である。

【0175】

いくつかの実施形態では、二対立遺伝子変異は、独立して、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、二対立遺伝子変異は、独立して、散発性変異である。

【0176】

いくつかの実施形態では、患者は、ＢＡＰ１において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＸＲＣＣ２において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＲにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＡＲＤ１において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＬＭにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＩＰ１において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＲＥ１１Ａにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＮＢＮにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＡＬＢ２において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＡＤ５１において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＡＤ５１Ｂにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＡＤ５１Ｃにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＡＤ５１Ｄにおいて同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＡＤ５２において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＡＤ５４Ｌにおいて同定された欠損を有する。

【0177】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの１つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0178】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの２つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの２つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0179】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの３つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの３つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0180】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの４つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの４つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0181】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの５つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの５つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0182】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの６つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの６つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0183】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの７つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの７つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0184】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの８つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの８つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0185】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの９つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの９つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0186】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの１０個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの１０個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0187】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの１１個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される遺伝子のうちの１１個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0188】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0189】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの２つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの２つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0190】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの３つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの３つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0191】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの４つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの４つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0192】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの５つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの５つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0193】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの６つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの６つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0194】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの７つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの７つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0195】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの８つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの８つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0196】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの９つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの９つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0197】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１０個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１０個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0198】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１１個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１１個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0199】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１２個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１２個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0200】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１３個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１３個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0201】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１４個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１４個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0202】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの２つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの２つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0203】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの３つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの３つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0204】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの４つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの４つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0205】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの５つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの５つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0206】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの６つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの６つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0207】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの７つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの７つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0208】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの８つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの８つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0209】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの９つまたはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの９つにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0210】

【0211】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１１個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１１個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0212】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１２個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１２個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0213】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１３個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１３個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0214】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１４個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１４個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0215】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１５個またはそれよりも多くにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１５個において同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0216】

いくつかの実施形態では、患者は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれにおいて同定された欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。

【0217】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ経路遺伝子（例えば、表２の遺伝子のうちの少なくとも１つ、およびそれらの任意の組合せ）において欠損を有する患者はまた、表１に列挙される遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、もしくはＦＡＮＣＥ、またはこれらの組合せ）のうちの１つまたは複数において欠損を有する。代替的に、または追加として、患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において同定された欠損を有する。いくつかの実施形態では、欠損は、表１に列挙されている２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、６つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、欠損は、同定された欠損である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、生殖細胞系列変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、散発性変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、同定された欠損は、独立して、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、単一対立遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、それぞれの同定された欠損は、二対立遺伝子変異である。
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２ＨＲＲ欠損

【0218】

ＢＲＣＡ１および２は、当初、欠損した場合にはある特定の悪性腫瘍の発生の増加と関連付けられる腫瘍抑制遺伝子として同定された。一部の実施形態では、あるがんは、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異、散発性ＢＲＣＡ変異、およびＢＲＣＡプロモーター過剰メチル化のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、あるがんは、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異、散発性ＢＲＣＡ変異、およびＢＲＣＡプロモーター過剰メチル化のうちの２つまたはそれよりも多くの組合せを有する。ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２遺伝子の生殖細胞系列変異は、遺伝性乳がんまたは卵巣がんを有する患者の大多数において見出される。体細胞ＢＲＣＡ－１／２変異および／またはプロモーター過剰メチル化による遺伝子サイレンシングを含む、他の機序によるＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２遺伝子の不活性化は、いくつかの散発性がんのかなりの部分に生じる。特に、卵巣がんについては、体細胞ＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２変異は、すべての上皮卵巣癌（ＥＯＣ）の１０％～１５％に見出され、ＢＲＣＡ－１の発現の強力な低減が、散発性卵巣がんのかなりの部分において観察されている。

【0219】

一部の実施形態では、本開示の方法によって処置しようとする対象は、「陽性のＢＲＣＡステータス」、「ＢＲＣＡ＋」、または「ＢＲＣＡ変異体」によって特徴付けられる。一部の実施形態では、「陽性のＢＲＣＡステータス」を有する患者は、患者からの試料がＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現の低下を有すると決定されている患者を指す。

【0220】

一部の実施形態では、本開示の方法によって処置しようとする対象は、「陰性のＢＲＣＡステータス」、「ＢＲＣＡ－」、または「ＢＲＣＡ野生型」によって特徴付けられる。一部の実施形態では、陰性のＢＲＣＡステータスは、患者からの試料がである患者を指す。

【0221】

本明細書に記載されるＨＲＲ経路に関与する非ＢＲＣＡ１／２遺伝子において欠損（例えば、表２の遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、およびそれらの任意の組合せにおける同定された欠損）を有するがん患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損の存在下または非存在下において、本明細書に記載される方法により利益を得ることができる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１／２欠損は、生殖細胞系列変異（ｇＢＲＣＡ^ｍｕｔ）である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１／２欠損は、散発性変異（ｓＢＲＣＡ^ｍｕｔ）である。一部の実施形態では、対象の集団の患者は、非変異型ＢＲＣＡ１／２（ＢＲＣＡ^ｗｔ）を呈する。

【0222】

【0223】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの非ＢＲＣＡ１遺伝子または非ＢＲＣＡ２遺伝子において欠損（例えば、表２の遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、およびそれらの任意の組合せにおける同定された欠損）を有する患者はまた、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において少なくとも１つの生殖細胞系列変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１において少なくとも１つの生殖細胞系列変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ２において少なくとも１つの生殖細胞系列変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のそれぞれにおいて少なくとも１つの生殖細胞系列変異を有する。

【0224】

【0225】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの非ＢＲＣＡ１遺伝子または非ＢＲＣＡ２遺伝子において欠損（例えば、表２の遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、およびそれらの任意の組合せにおける同定された欠損）を有する患者はまた、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において少なくとも１つの散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１において少なくとも１つの散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ２において少なくとも１つの散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のそれぞれにおいて少なくとも１つの散発性変異を有する。

【0226】

いくつかの実施形態では、同定された欠損は、ＡＴＭ、ＢＡＰ１、およびＢＲＣＡ遺伝子における二対立遺伝子変異である。
ＨＲＲ欠損の同定

【0227】

ＨＲＲ経路における欠損（例えば、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの非ＢＲＣＡ１遺伝子もしくは非ＢＲＣＡ２遺伝子における欠損、ならびに／またはＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における欠損）は、当該技術分野において公知の方法を使用して同定することができる。例えば、ＨＲＲ経路における欠損の同定には、関連する規制当局によって承認されている試験などであり、またそれを含む、標準化した検査室試験によって行わる決定が含まれ得る。

【0228】

いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する遺伝子における欠損は、事前に指定された遺伝子パネルを使用して同定される。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルには、表１もしくは表２に列挙されている遺伝子、またはそれらの任意の組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルには、表１に列挙されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌ）が含まれる。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、表１に列挙されている２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、６つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、１５個もしくはそれを上回る、１６個もしくはそれを上回る、１７個もしくはそれを上回る、１８個もしくはそれを上回る、１９個もしくはそれを上回る、２０個もしくはそれを上回る、２１個もしくはそれを上回る、２２個もしくはそれを上回る、２３個もしくはそれを上回る、２４個もしくはそれを上回る、２５個もしくはそれを上回る、２６個もしくはそれを上回る、２７個もしくはそれを上回る、２８個もしくはそれを上回る、２９個もしくはそれを上回る、または３０個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。

【0229】

いくつかの実施形態では、ＨＲＲ経路に関与する遺伝子における欠損は、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルを使用して同定される。

【0230】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＡＰ１を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＸＲＣＣ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＲを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＡＲＤ１を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＬＭを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＢＲＩＰ１を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＭＲＥ１１Ａを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＮＢＮを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＰＡＬＢ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＡＤ５１を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＡＤ５１Ｂを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＡＤ５１Ｃを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＡＤ５１Ｄを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＡＤ５２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＲＡＤ５４Ｌを含む。

【0231】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれを含み、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、表１に記載されている遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、またはＦＡＮＣＥ）のうちの少なくとも１つをさらに含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つまたはそれを上回る、２つまたはそれを上回る、３つまたはそれを上回る、４つまたはそれを上回る、５つまたはそれを上回る、７つまたはそれを上回る、８つまたはそれを上回る、９つまたはそれを上回る、１０個またはそれを上回る、１１個またはそれを上回る、１２個またはそれを上回る、１３個またはそれを上回る、１４個またはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含み、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、表１に記載されている遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、またはＦＡＮＣＥ）のうちの少なくとも１つをさらに含む。

【0233】

いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれを含み、さらに、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２のそれぞれを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定されたＨＲＲ遺伝子パネルは、表１に記載されている遺伝子（例えば、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤ１、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧ１、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬ１、またはＦＡＮＣＥ）のうちの少なくとも１つをさらに含む。

【0234】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、ＢＲＣＡステータスとは独立して行う。

【0235】

いくつかの実施形態では、がん患者のＢＲＣＡステータスは、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与の前に決定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、ＢＲＣＡステータスを決定することなく行う。

【0236】

いくつかの実施形態では、がん患者のＢＲＣＡステータスは、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与の前に決定される。いくつかの実施形態では、がん患者のＢＲＣＡステータスは、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の初回投与の後に決定される。

【0237】

がん患者のＢＲＣＡステータスは、当該技術分野において公知の方法によって決定することができる。例えば、ＨＲＲ経路における欠損の同定には、関連する規制当局によって承認されている試験などであり、またそれを含む、標準化した検査室試験によって行われる決定が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１／２における欠損は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２を含む事前に指定された遺伝子パネルにおいて決定することができる。

【0238】

いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのうちの少なくとも１つ、およびこれらの任意の組合せ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌのそれぞれ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２を含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１つ、およびこれらの任意の組合せ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２を含む。

【0240】

いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１つ、およびこれらの任意の組合せ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のそれぞれ、ならびにＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２を含む。

【0241】

遺伝子欠損（例えば、表１または表２に列挙されている遺伝子のうちのいずれかにおける欠損）は、がん細胞もしくは非がん細胞を分析すること、無細胞ＤＮＡを分析すること、シーケンシング方法を使用すること、ＰＣＲを使用すること、または免疫組織化学アッセイを使用することによって、同定することができる。

【0242】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のＨＲＲ欠損（例えば、表２における遺伝子のうちの少なくとも１つにおける欠損、およびそれらの組合せ、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２とのさらなる組合せ）も、がん細胞を分析することによって同定される。

【0243】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のＨＲＲ欠損（例えば、表２における遺伝子のうちの少なくとも１つにおける欠損、およびそれらの組合せ、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２とのさらなる組合せ）は、非がん細胞を分析することによって同定される。

【0244】

いくつかの実施形態では、細胞（例えば、非がん細胞）は、１つまたは複数の体液から得られる。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、非がん細胞）は、血液（例えば、全血および／または血漿）から得られる。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、非がん細胞）は、唾液、尿、および／または脳脊髄液から得られる。いくつかの実施形態では、細胞（例えば、非がん細胞）は、１つまたは複数の組織試料から得られる。

【0245】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のＨＲＲ欠損（例えば、表２における遺伝子のうちの少なくとも１つにおける欠損、およびそれらの組合せ、ならびに／またはＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における欠損）は、無細胞ＤＮＡを分析することによって同定される。

【0246】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のＨＲＲ欠損（例えば、表２における遺伝子のうちの少なくとも１つにおける欠損、およびそれらの組合せ、ならびに／またはＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における欠損）は、シーケンシングによって同定される。

【0247】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のＨＲＲ欠損（例えば、表２における遺伝子のうちの少なくとも１つにおける欠損、およびそれらの組合せ、ならびに／またはＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における欠損）は、ＰＣＲによって同定される。

【0248】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のＨＲＲ欠損（例えば、表２における遺伝子のうちの少なくとも１つにおける欠損、およびそれらの組合せ、ならびに／またはＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における欠損）は、免疫組織化学アッセイによって同定される。
ＰＡＲＰ阻害剤

【0249】

本発明は、部分的に、ＰＡＲＰ阻害剤を、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１つの遺伝子において同定された欠損を有する患者において、がんを処置するために使用することができるという発見に基づき、ここで、ＨＲＲ経路に関与する少なくとも１つの遺伝子は、ＢＲＣＡ１でもＢＲＣＡ２でもない。

【0250】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する。一部の実施形態では、薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。関連する実施形態では、薬剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３－ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ－４８２７）、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ＷＷ４６、２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、およびそれらの塩または誘導体である。一部の関連する実施形態では、薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはこれらの塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、薬剤は、ニラパリブ、またはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、薬剤は、オラパリブ、またはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、薬剤は、ルカパリブ、またはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、薬剤は、タラゾパリブ、またはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、薬剤は、ベリパリブ、またはその塩もしくは誘導体である。
ニラパリブ

【0251】

ニラパリブ、（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピペリジンは、経口利用可能で強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）－１および－２阻害剤である。国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号（２００８年７月１７日に公開）、同第ＷＯ２００９／０８７３８１号（２００９年７月１６日に公開）、および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／４００３９号（２０１７年６月２９日に出願）を参照されたく、これらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。ニラパリブは、国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号のスキーム１に従って調製することができる。

【0252】

一部の実施形態では、ニラパリブは、薬学的に許容される塩として調製することができる。当業者であれば、そのような塩形態が、溶媒和または水和した多形体形態として存在し得ることを理解する。一部の実施形態では、ニラパリブは、水和物の形態で調製される。

【0253】

ある特定の実施形態では、ニラパリブは、トシレート塩の形態で調製される。一部の実施形態では、ニラパリブは、トシレート一水和物の形態で調製される。ニラパリブのトシレート一水和物塩の分子構造を、以下に示す。

【化1】

【0254】

ニラパリブは、強力かつ選択的なＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２阻害剤であり、対照の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）がそれぞれ３．８および２．１ｎＭであり、他のＰＡＲＰファミリーメンバーよりも少なくとも１００倍選択的である。ニラパリブは、様々な細胞株において、過酸化水素の添加によって引き起こされるＤＮＡ損傷の結果として刺激されるＰＡＲＰ活性を阻害し、ＩＣ_５０および対照の９０％阻害濃度（ＩＣ_９０）がそれぞれ約４および５０ｎＭである。

【0255】

ニラパリブは、ＢＲＣＡ－１もしくはＢＲＣＡ－２についてサイレンシングされているか、または野生型対応物と比較してＢＲＣＡ－１もしくはＢＲＣＡ－２変異を有するがん細胞株に対して、選択的抗増殖活性を示す。ＢＲＣＡ欠損細胞に対するニラパリブの抗増殖活性は、細胞周期のＧ２／Ｍでの停止、それに続くアポトーシスの結果である。ニラパリブはまた、選択されるユーイング肉腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）細胞株、ならびにＡＴＭ遺伝子のホモ接合性不活性化を有する腫瘍細胞株に対して、選択的に細胞毒性であり得る。ニラパリブは、正常なヒト細胞に対しては弱い活性を示す。ｉｎｖｉｖｏ研究は、ＢＲＣＡ－１変異体乳がん（ＭＤＡ－ＭＢ－４３６）、ＢＲＣＡ－２変異体膵臓がん（ＣＡＰＡＮ－１）、ＡＴＭ変異体マントル細胞リンパ腫（ＧＲＡＮＴＡ－５１９）、漿液性卵巣がん（ＯＶＣＡＲ３）、結腸直腸がん（ＨＴ２９およびＤＬＤ－１）、患者由来ユーイング肉腫、ならびにマウスにおけるＴＮＢＣ異種移植片モデルで強力な抗腫瘍活性を実証した。
オラパリブ

【0256】

オラパリブは、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤として作用し、ＰＡＲＰ阻害剤と称される。化学名は、４－［（３－｛［４－（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロフェニル）メチル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンである。オラパリブの臨床試験は、乳がん、卵巣がん、および結腸直腸がんにおいて開始された。予備活性が、卵巣がんにおいて確認され、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を有する１７人の患者では７人の応答、およびこれらの変異を有さない４６人では１１人の応答があった。しかしながら、白金系化学療法が成功した後に無増悪生存期間または応答を維持するためにオラパリブを使用して調べたフェーズＩＩ試験の中間解析では、報告された無増悪生存期間の利益は、治療を意図した集団にとって全生存期間の利益に変換されそうにないことが示された。しかしながら、ＢＲＣＡ変異を有する患者のサブセットの計画分析では、オラパリブによる明らかな利点が見出された（Ｌｅｄｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．， ”ＯｌａｐａｒｉｂＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅＴｈｅｒａｐｙｉｎＰｌａｔｉｎｕｍ－ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＲｅｌａｐｓｅｄＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒ”，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，３６６：１３８２－９２（２０１２）、Ｌｅｄｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．， ”Ｏｌａｐａｒｉｂｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｌａｔｉｎｕｍ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｒｅｌａｐｓｅｄｓｅｒｏｕｓｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ：ａｐｒｅｐｌａｎｎｅｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｕｔｃｏｍｅｓｂｙＢＲＣＡｓｔａｔｕｓｉｎａｒａｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ”，ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．１５（８）：８５２－６１（２０１４））。オラパリブは、先行する３つまたはそれより多くのラインの化学療法を受けた、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異型（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）進行性卵巣がんにおいて、１日２回摂取する４００ｍｇの推奨用量の、単剤療法として承認されている。ＢＲＣＡ１／２変異は、一部の形態のがんの発症の遺伝的素因であり得、他の形態のがん処置に対して抵抗性であり得る。しかしながら、これらのがんは、がん細胞が、それらのＤＮＡを修復し、それらが分裂を継続するのを可能にするために、ＰＡＲＰに大きく依存しているので、ときには、固有の脆弱性を有する。これは、ＰＡＲＰを選択的に阻害する薬物が、がんがこの処置に対して感受性であれば、有益となり得ることを意味する。したがって、オラパリブの臨床データは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における変異の非存在によって特徴付けられるがんの処置において、無増悪生存期間を延ばすのには有益ではないことを実証した。
ルカパリブ

【0257】

同様に、ルカパリブは、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤として作用し、これもまた、ＰＡＲＰ阻害剤と称される。化学名は、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン（（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタンスルホン酸塩である。これもまた、２つまたはそれを上回る化学療法で処置されている有害なＢＲＣＡ変異（生殖細胞系列および／または体細胞）が関連する進行性卵巣がんを有する患者の処置のための単剤療法としての適応として、承認されている。ルカパリブの有効性は、２つの多施設単一群非盲検臨床試験、試験１および試験２で、１０６人の患者において、２つまたはそれを上回る先行化学療法の後に進行した進行性ＢＲＣＡ変異体卵巣がんを有する患者において、調査された。１０６人すべての患者が、ルカパリブ６００ｍｇを経口で毎日２回、単剤療法として、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで受けた。独立した放射線医学レビューによる応答の評定は、４２％（９５％信頼区間［３２，５２］）であり、中央値ＤＯＲは６．７ヶ月（９５％信頼区間［５．５，１１．１］）であった。治験責任医師により評定したＯＲＲは、白金感受性患者においては６６％（５２／７９、９５％信頼区間［５４，７６］）であり、白金抵抗性患者においては２５％（５／２０、９５％信頼区間［９，４９］）であり、白金不応性患者においては０％（０／７、９５％信頼区間［０，４１］）であった。ＯＲＲは、ＢＲＣＡ１遺伝子変異またはＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する患者については類似であった。したがって、ルカパリブの臨床データは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における変異の非存在によって特徴付けられるがんの処置において、無増悪生存期間を延ばすのには有益ではないことを実証した。
タラゾパリブ

【0258】

同様に、タラゾパリブは、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤として作用し、これもまた、ＰＡＲＰ阻害剤と称される。これは、現在、ｇＢＲＣＡ変異体乳がん（すなわち、ＢＲＣＡ遺伝子が生殖細胞系列変異を含む患者における進行性乳がん）を有する患者の処置について、臨床試験において評価されている。研究の主要な目的は、単剤療法としてタラゾパリブで処置した患者のＰＦＳを、プロトコール指定の医師の選択で処置された患者のＰＦＳと比較することである。
ベリパリブ

【0259】

同様に、ベリパリブは、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤として作用し、これもまた、ＰＡＲＰ阻害剤と称される。ベリパリブの化学名は、２－［（Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドである。
がん

【0260】

本明細書に記載される方法は、がんの処置または予防に有用であり得る。例示的ながんは、本明細書に記載されている。

【0261】

本開示の方法は、当該技術分野において公知の任意の種類のがんを処置するために使用することができる。

【0262】

本開示の方法によって処置しようとするがんの非限定的な例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓がん（例えば、明細胞癌）、子宮がん（例えば、子宮肉腫または子宮体がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、消化器がん、膀胱がん、膵臓がん、膵臓腺癌、乳がん、結腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、食道がん、扁平上皮細胞癌、肝臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、甲状腺がん、頭頸部がん、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、中皮腫、肉腫、および他の新生物悪性腫瘍を挙げることができる。加えて、本発明は、その成長を本発明の方法を使用して阻害することができる、不応性または再発性悪性腫瘍を含む。一部の実施形態では、本開示の方法によって処置しようとするがんとしては、例えば、癌、扁平上皮癌（例えば、子宮頸管、眼瞼、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、頭頸部、舌、喉頭、および咽喉）、ならびに腺癌（例えば、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸管、大腸、肺、膵臓、咽喉、直腸、子宮、胃、乳腺、および卵巣）が挙げられる。一部の実施形態では、本開示の方法によって処置しようとするがんとしては、さらに、肉腫（例えば、筋原性肉腫）、白血症、神経腫、黒色腫、およびリンパ腫が挙げられる。

【0263】

いくつかの実施形態では、がんは、腺癌、肺の腺癌、膵臓腺癌、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、Ｂ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、膀胱がん、脳がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、卵管のがん、睾丸のがん、大脳がん、子宮頸がん、絨毛癌、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、結腸がん、結腸直腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、子宮体がん、上皮がん、食道がん、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、胆嚢がん、胃がん、消化器がん、神経膠腫、頭頸部がん、血液系がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔性Ｂ細胞リンパ腫、腎臓がん、腎臓明細胞がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、単球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫、神経芽細胞由来ＣＮＳ腫瘍、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、腹膜がん、原発性腹膜がん、前立腺がん、再発性もしくは難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、腎細胞癌、直腸がん、唾液腺がん（例えば、唾液腺腫瘍）、肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、肛門性器部の扁平上皮細胞癌、食道の扁平上皮細胞癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＨＮＣ）、肺の扁平上皮細胞癌、胃がん、Ｔ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来リンパ腫、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、尿路上皮細胞癌、子宮がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、膣がん、または外陰部がんなどのがんである。

【0264】

いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、卵管のがん、胆管癌、結腸腺癌、子宮体がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃がん、腎臓明細胞がん、肺がん（例えば、肺腺癌または肺扁平上皮細胞がん）、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、子宮内膜がん、またはブドウ膜黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、卵管のがん、または腹膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。

【0265】

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻がん、咽喉がん、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎臓細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウイルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮癌、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。

【0266】

いくつかの実施形態では、がんは、血液由来のがん、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、有毛細胞性白血病、および多発性骨髄腫；急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、および骨髄球性白血病である。

【0267】

いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症である。

【0268】

いくつかの実施形態では、がんは、ＣＮＳまたは脳がん、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形膠芽細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、または髄芽細胞腫である。

【0269】

一部の実施形態では、そのようながんは、婦人科系がん（すなわち、女性生殖器系のがん、例えば、卵巣がん、卵管がん、子宮頸がん、膣がん、外陰部がん、子宮がん、または原発性腹膜がん）から選択される。一部の実施形態では、女性生殖器系のがんとしては、卵巣がん、卵管のがん、腹膜がん、および乳がんが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、卵巣がんは、上皮癌である。上皮癌は、卵巣がんのうちの８５％～９０％を占める。歴史的には、卵巣の表面で生じると考えられていたが、新しい証拠により、少なくとも一部の卵巣がんが卵管の一部の特別な細胞において生じることが示唆される。卵管は、女性の卵巣を子宮とつなぐ小さな管であり、女性生殖器系の一部である。正常な女性生殖器系では、２つの卵管があり、子宮の両側に１つずつ位置している。卵管で生じるがん細胞は、早い時期に、卵巣の表面へと移動し得る。「卵巣がん」という用語は、卵巣において、卵管において、および腹膜と呼ばれる腹腔の内膜（ｌｉｎｉｎｇ）から生じる上皮がんを記載するために使用されることが多い。一部の実施形態では、がんは、生殖細胞腫瘍であるか、またはそれを含む。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞において生じる種類の卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、間質腫瘍であるか、またはそれを含む。間質腫瘍は、ときには、エストロゲンと称される女性ホルモンを作る組織である、卵巣を一緒に保持する結合組織細胞において生じる。一部の実施形態では、がんは、顆粒膜細胞腫瘍であるか、またはそれを含む。顆粒膜細胞腫瘍は、エストロゲンを分泌し得、診断の時点において、異常な膣出血をもたらす。一部の実施形態では、婦人科系がんは、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）および／またはＢＲＣＡ１／２変異（複数可）と関連している。一部の実施形態では、婦人科系がんは、白金感受性である。一部の実施形態では、婦人科系がんは、白金系療法に対して応答している。一部の実施形態では、婦人科系がんは、白金系療法に対して耐性を発生している。一部の実施形態では、婦人科系がんは、かつて、白金系療法に対して部分奏効または完全奏効（例えば、最後の白金系療法または最後から２番目の白金系療法に対する部分奏効もしくは完全奏効）を示している。一部の実施形態では、婦人科系がんは、現在、白金系療法に対して耐性である。

【0270】

いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。一部の実施形態では、婦人科系がん（例えば、卵巣がん）は、転移性である。一部の実施形態では、婦人科系がん（例えば、卵巣がん）は、進行性婦人科系がん（例えば、卵巣がん）である。一部の実施形態では、がんは、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの婦人科系がん（例えば、卵巣がん）である。

【0271】

いくつかの実施形態では、がんは、再発性がん（例えば、再発性婦人科系がん、例えば、再発性上皮卵巣がん、再発性卵管がん、または再発性原発性腹膜がん）である。

【0272】

いくつかの実施形態では、がんは、進行性がんである。

【0273】

いくつかの実施形態では、がんは、１つまたは複数の遺伝子における変異によって特徴付けられる。一部の実施形態では、がんは、ＡＴＭおよび／またはＢＡＰ１変異によって特徴付けられる。

【0274】

いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がん、黒色腫、肝臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮がん、または肺がんである。一部の実施形態では、膵臓がん、黒色腫、肝臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮がん、または肺がんは、二対立遺伝子変異によって特徴付けられる。一部の実施形態では、膵臓がん、黒色腫、肝臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮がん、または肺がんは、機能性二対立遺伝子変異によって特徴付けられる。

【0275】

いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、ＢＲＣＡ２変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、二対立遺伝子性である。

【0276】

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、ＢＡＰ１変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＢＡＰ１変異は、二対立遺伝子性である。

【0277】

いくつかの実施形態では、がんは、肝臓がんである。一部の実施形態では、肝臓がんは、ＢＡＰ１変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＢＡＰ１変異は、二対立遺伝子性である。

【0278】

いくつかの実施形態では、がんは、子宮頸がんである。一部の実施形態では、子宮頸がんは、ＢＡＰ１変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＢＡＰ１変異は、二対立遺伝子性である。

【0279】

いくつかの実施形態では、がんは、子宮がんである。一部の実施形態では、子宮がんは、ＢＡＰ１変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＢＡＰ１変異は、二対立遺伝子性である。一部の実施形態では、子宮がんは、ＡＴＭ変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＡＴＭ変異は、二対立遺伝子性である。一部の実施形態では、子宮がんは、ＢＲＣＡ１／２変異によって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＢＲＣＡ１／２変異は、二対立遺伝子性である。

【0280】

いくつかの実施形態では、がんは、胃がんである。一部の実施形態では、胃がんは、ＢＡＰ１変異を特徴とする。さらなる実施形態では、ＢＡＰ１変異は、二対立遺伝子性である。
卵巣がん

【0281】

卵巣がんは、卵巣における健康な細胞が、変化し、制御不能に成長し、腫瘍と称される塊を形成する。腫瘍は、がん性または良性であり得る。がん性腫瘍は、悪性であり、これは、それが成長し、身体の他の部分に拡がり得ることを意味する。良性腫瘍は、腫瘍が成長し得るが、拡がらないことを意味する。腫瘍が位置する卵巣または卵巣の一部を摘出することにより、非がん性卵巣腫瘍を処置することができる。卵巣の表面上に形成される卵巣嚢腫は、非がん性腫瘍とは異なり、通常、処置せずとも消失する。単純な卵巣嚢腫は、がん性ではない。それらは、正常な月経周期中に生じることが多い。卵巣がんの種類としては、上皮癌、生殖細胞腫瘍、または間質腫瘍が挙げられる。

【0282】

上皮癌は、卵巣がんのうちの８５％～９０％を占める。歴史的には、卵巣の表面で生じると考えられていたが、新しい証拠により、少なくとも一部の卵巣がんが卵管の一部の特別な細胞において生じることが示唆される。卵管は、女性の卵巣を子宮とつなぐ小さな管であり、女性生殖器系の一部である。すべての女性は、２つの卵管を有し、子宮の両側に１つずつ位置している。卵管で生じるがん細胞は、早い時期に、卵巣の表面へと移動し得る。「卵巣がん」という用語は、卵巣において、卵管において、および腹膜と呼ばれる腹腔の内膜から生じる上皮がんを記載するために使用されることが多い。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞において生じる一般的ではない種類の卵巣がんである。この種類の腫瘍は、１０歳～２９歳の女性においてはより一般的である。間質腫瘍は、ときには、エストロゲンと称される女性ホルモンを作る組織である、卵巣を一緒に保持する結合組織細胞において生じる珍しい形態の卵巣がんである。間質腫瘍の９０％よりも多くが、成人または幼少期の顆粒膜細胞腫瘍である。顆粒膜細胞腫瘍は、エストロゲンを分泌し得、診断の時点において、異常な膣出血をもたらす。

【0283】

２０１２年における米国での女性の上皮卵巣がんの予測発生数は、およそ２２，２８０件（死亡１５，５００件）であり、２０１２年の欧州では、６５，５３８人の患者症例（死亡４２，７０４件）が推定された。診断の際、ほとんどの女性が進行性疾患を呈し、これが、高い死亡率を説明する。初回化学療法は、タキサンもしくは白金化学療法のいずれか、または両方の組合せからなる。患者のうちのおよそ７５％が、第一線の治療法に応答するが、それらのうちの７０％は、最終的に、１～３年以内に再発する。初期に高い奏効率であるにもかかわらず、高い再発率に起因して、明らかな満たされていない必要性がある。第３の細胞毒性薬（トポテカン、ゲムシタビン、またはドキシル）を追加することによって標準的な２種薬物の化学療法（カルボプラチンおよびパクリタキセル）を改善しようとする試みは、失敗している（ｄｕＢｏｉｓｅｔａｌ．， ”ＡｐｈａｓｅＩａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｏｆｎｏｖｅｌｔａｘａｎｅＢＭＳ－１８８７９７ａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９４（１）：７９－８４（２００６）およびＰｆｉｓｔｅｒｅｒｅｔａｌ．， ”Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｌａｔｉｎｕｍ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ：ａｎｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐｔｒｉａｌｏｆｔｈｅＡＧＯ－ＯＶＡＲ，ｔｈｅＮＣＩＣＣＴＧ，ａｎｄｔｈｅＥＯＲＴＣＧＣＧ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４（２９）：４６９９－７０７（２００６））。近い将来の大きな課題は、第一線の維持環境において、特定の標的化剤からもっとも利益が得られる進行性卵巣がんを有する患者を選択することである。初回の化学療法による応答達成後の維持療法は、疾患増悪の副作用を遅延させること、毒性の化学療法の必要性を遅延させること、および全生存期間を延ばすことによって臨床利益を提供するアプローチを表し得る。しかしながら、現時点では、卵巣がんの維持環境において広く許容される標準治療は存在しない。

【0284】

成功する処置戦略がないことにより、ＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）の研究者らは、臨床的に注釈が付けられたＨＧＳ－ＯｖＣａ試料に対してゲノムおよびエピジェネティックな異常の包括的な測定を行って、病態生理に影響する転帰に影響を及ぼす分子因子を同定し、治療標的を構築することに至った（ＴＣＧＡ，２０１１）。卵巣腫瘍は、ＤＮＡ損傷における欠損、例えば、ＢＲＣＡ変異によって特徴付けられる。ＢＲＣＡ１および２は、当初、卵巣がんを含め、欠損した場合にはある特定の悪性腫瘍の発生の増加と関連する腫瘍抑制遺伝子として同定された。ＢＲＣＡ欠損は、卵巣がんのうちの３４％において認められ、それは、生殖細胞系列変異および散発性変異ならびにプロモーター過剰メチル化の組合せに起因する。ＢＲＣＡは、相同組換えを含む、ＤＮＡ修復において重要な役割を果たす。この研究は、高悪性度の漿液性卵巣がんの半数を上回るものが、ＤＮＡ修復における欠損を被っていると推定した。ＢＲＣＡ欠損／相同組換え欠損（ＨＲＤ）を有する腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復経路を阻害し、がん処置の合成致死性機序を利用する薬剤での治療介入の機会を提供することができる。研究により、上皮卵巣がん（ＥＯＣ）におけるＨＲ欠損が、生殖細胞系列ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異のみに起因するものではないことが示唆された（Ｈｅｎｎｅｓｓｙｅｔａｌ．， ”ＳｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＢＲＣＡ１ａｎｄＢＲＣＡ２ｃｏｕｌｄｅｘｐａｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｔｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｐｏｌｙ（ＡＤＰｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（２２）３５７０－７６（２０１０）、ＴＣＧＡ， ”Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｅｓｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｎａｔｕｒｅ４７４：６０９－１５（２０１１）、ＢｙｌｅｒＤａｎｎｅｔａｌ．， ”ＢＲＣＡ１／２ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｌａｔｉｎｕｍｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ”，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１２５（３）：６７７－８２（２０１２））。ＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓＲｅｓｅａｒｃｈＮｅｔｗｏｒｋ（ＴＣＧＡ）は、データセット内の約５００のＥＯＣのおよそ半数において、少なくとも１つのＨＲ経路における欠損を報告した。

【0285】

白金感受性の再発性卵巣がんを有する患者は、本明細書に記載される処置の方法により利益を得ることができる。ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）およびＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）の両方のガイドラインにより、初回の白金系処置での応答後、６ヶ月を上回ってから再発が生じた場合に、白金系の組合せ化学療法で患者を再処置することが推奨されている。パクリタキセルにカルボプラチンを加えるのは、再発した白金感受性患者にもっとも頻繁に使用されるレジメンである。残念なことに、白金系化学療法の有用性は、時間とともに消失し、ＰＦＳおよび白金剤なしの休止期間が、通常、それぞれの後続処置後に短くなっていき、腫瘍が、最終的に白金抵抗性または不応性となる。さらに、患者は、一般に、白金剤およびタキサンに伴う毒性の蓄積に起因して、処置過程当たり６回を上回るサイクルの白金系化学療法を受けることはない。白金系化学療法に対する応答を延長させ、再発または死亡のリスクを低減させ、白金剤なしの休止期間を増加させるための新規な薬剤および処置方法が、必要とされている。

【0286】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有する卵巣がん患者は、再発性卵巣がん（卵管がんおよび腹膜がんを含む）を有する。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。

【0287】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、無増悪生存期間の延長をもたらす。

【0288】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、白金系化学療法に対して応答するがん患者（例えば、部分奏効または完全奏効）の維持処置のための単剤療法として投与される。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、有害または有害な疑いのある生殖細胞系列または体細胞ＢＲＣＡ変異（複数可）をさらに有する患者の維持処置のための単剤療法として投与される。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、有害または有害であることが疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によって特徴付けられる。

【0289】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１回の白金系化学療法処置の後に完全奏効または部分奏効を有する再発性卵巣がん（卵管がんおよび腹膜がんを含む）を有する患者において、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、複数回の白金系化学療法処置（例えば、少なくとも２回、または少なくとも３回（ｏｒｌｅａｓｔｔｈｒｅｅ）、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の白金系化学療法処置）の後に完全奏効または部分奏効を有する再発性卵巣がん（卵管がんおよび腹膜がんを含む）を有する患者において、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、患者は、直近の白金系化学療法処置に対して完全奏効または部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、患者は、最後から２番目の白金系化学療法処置に対して完全奏効または部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、無増悪生存期間の延長をもたらす。そのような無増悪生存期間の延長は、疾患増悪または死亡のハザード比の低減をもたらし得る。いくつかの実施形態では、維持療法は、疾患増悪の遅延を目標とした化学療法の中断と、患者に耐容性の問題を提示し得る後続の集中治療との間の休止期間中に投与される。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、ＢＲＣＡ欠損を有するとして特徴付けられる。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、有害または有害であることが疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によって特徴付けられる。

【0290】

別の実施形態では、卵巣がんの高い再発率に対処するための第２のアプローチは、第一線の治療法または維持環境において、特定の標的化剤からもっとも利益が得られる進行性卵巣がんを有する患者を選択することである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有する卵巣がん患者は、進行性卵巣がんを有する。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。

【0291】

したがって、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、進行性卵巣がんを有する患者において、治療として投与され、この投与は、全生存期間の増加をもたらし、投与は、処置（先行する１～４つのラインの治療法の後に疾患が継続した場合）または維持処置（先行する治療に対するＰＲもしくはＣＲを有する患者の場合）のいずれかとして行われる。別の実施形態では、進行性卵巣がんを有する患者は、さらに、ＢＲＣＡ欠損であるさらなる欠損を有するとして特徴付けられる。別の実施形態では、進行性卵巣がんを有する患者は、さらに、有害であるかまたは有害であることが疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によって特徴付けられる。

【0292】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有する卵巣がん患者は、再発性または白金感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、卵巣がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。

【0293】

一部の実施形態では、本発明は、再発性または白金感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する患者に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与する方法であって、長期にわたる無増悪生存期間を達成するように決定されたレジメン（例えば、本明細書に記載されるレジメン）に従ってニラパリブを投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けている患者において、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けていない患者と比較して、より長い。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けている患者において、代替的ながん治療を受けている患者よりも、例えば、異なるＰＡＲＰ阻害剤と比較して、ニラパリブを用いた治療などで、より長い。
乳がん

【0294】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有する乳がん患者は、乳がんを有する。代替的に、または追加として、乳がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、乳がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、乳がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。

【0295】

通常、乳がんは、小葉として公知である乳汁産生腺の細胞、または乳管において生じる。あまり一般的ではないが、乳がんは、間質組織において生じる場合がある。これらには、乳房の脂肪組織および線維性結合組織が含まれる。時間とともに、乳がん細胞は、転移として公知のプロセスで、近傍の組織、例えば、腋下リンパ節または肺へと侵入し得る。乳がんのステージ、腫瘍のサイズ、およびその成長速度は、すべてが、提供される処置の種類を決定する要因である。処置の選択肢としては、腫瘍を摘出するための外科手術、化学療法およびホルモン療法を含む薬物処置、放射線療法、ならびに免疫療法が挙げられる。予後および生存率は、広範に変動し、５年相対生存率は、生じる乳がんの種類に応じて、９８％～２３％で変動する。乳がんは、２０１２年にはおよそ１７０万件の新しい症例がある、世界で２番目に多いがんであり、およそ５２１，０００件の死亡があるがんによる死亡の５番目に多い原因である。これらの症例のうち、およそ１５％が、エストロゲン受容体も、プロゲステロン受容体（ＰＲ）も、ＨＥＲ２も発現しないトリプルネガティブである。一部の実施形態では、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体の発現が陰性であり（細胞のうちの１％未満）、プロゲステロン受容体の発現が陰性であり（細胞のうちの１％未満）、ＨＥＲ２陰性である、乳がん細胞として特徴付けられる。

【0296】

一部の実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、進行性乳がんである。一部の実施形態では、がんは、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの乳がんである。一部の実施形態では、がんは、ステージＩＶの乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
肺がん

【0297】

いくつかの実施形態では、がんは、肺がんである。

【0298】

肺がんは、全体的にがん死亡率のもっとも多い原因であり、男性および女性の両方において２番目に多いがんである。新しいがんのうちの約１４％が、肺がんである。米国（ＵＳ）では、２０１７年には、２２２，５００件の新しい肺がん症例があり（男性１１６，９９０件および女性１０５，５１０件）、肺がんによる１５５，８７０件の死亡がある（男性８４，５９０件および女性７１，２８０件）と予測される。

【0299】

肺がんの２つの主要な形態は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がんである。ＮＳＣＬＣは、腺癌、大細胞癌、および扁平上皮細胞癌（ｓｑＮＳＣＬＣ）からなる不均質疾患であり、すべての肺がんのおよそ８０％～８５％を構成する。肺の扁平上皮細胞癌は、ＮＳＣＬＣの２０％～３０％を占める。早期検出および標準的な処置の進歩にもかかわらず、ＮＳＣＬＣは、進行したステージで診断されることが多く、予後は不良で、世界中でがんによる死因の第一位である。

【0300】

白金系ダブレット療法、維持化学療法、および抗血管新生剤を、化学療法と組み合わせることが、進行性ＮＳＣＬＣにおける患者転帰の改善に寄与している。ある特定の点変異（例えば、上皮成長因子受容体［ＥＧＦＲ］、ＢＲＡＦ）、染色体転座に起因する遺伝子融合（例えば、未分化リンパ腫キナーゼ［ＡＬＫ］、ＲＯＳ－１）、および遺伝子増幅（例えば間葉上皮転換因子［ＭＥＴ］）の同定は、がん患者に処置を提供する際の腫瘍形成駆動因子として機能することが示されている。例えば、米国仮出願第６２／７２６，８２６号を参照されたい。標的化可能な腫瘍形成駆動因子を有さないほとんどのＮＳＣＬＣ患者については、最近まで、ファーストラインの白金系化学療法が、唯一の標準的な処置アプローチであった。

【0301】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有する肺がん患者は、肺がんを有する。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、ＨＲＲ欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。

【0302】

いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、高くＰＤ－Ｌ１を発現するかまたは低くＰＤ－Ｌ１を発現するＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣである。

【0303】

いくつかの実施形態では、肺がんは、本明細書に記載されるように再発性である（例えば、再発性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））。

【0304】

いくつかの実施形態では、肺がんは、進行性肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、転移性肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、肺の扁平上皮細胞癌である。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＡＬＫ転座肺がん（例えば、公知のＡＬＫ転座を有する肺がん）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＥＧＦＲ変異体肺がん（例えば、公知のＥＧＦＲ変異を有する肺がん）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＭＳＩ－Ｈ肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＭＳＳ肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＰＯＬＥ変異体肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＰＯＬＤ変異体肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、高ＴＭＢ肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）と関連付けられるか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子の変異もしくは欠失によって特徴付けられる。

【0305】

いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ステージＩＩＩのがんまたはステージＩＶのがんである。いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ステージＩＩＩのがんである。いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ステージＩＶのがんである。いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、局所進行性である。いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、転移性である。

【0306】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、肺がんの処置を受けたことがない（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ）。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、肺がんの処置を受けたことがなく、これまでに免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１療法）も化学療法も受けていない。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、肺がんの処置を受けたことがなく、これまでに免疫療法を受けていない。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、肺がんの処置を受けたことがなく、これまでに抗ＰＤ－１療法を受けていない（「ＰＤ－１に関してナイーブである（ＰＤ－１－ｎａｉ
ｖｅ）」）。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、肺がんの処置を受けたことがなく、これまでに化学療法を受けていない（［化学療法を受けたことがない（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｎａｉｖｅ）」）。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）を有する対象は、肺がんの処置を受けたことがなく、これまでに白金系化学療法などの化学療法も、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ－１、および／またはＭＥＴの阻害剤を含む化学療法も受けていない。

【0307】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＰＤ－Ｌ１を発現しない。

【0308】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイなどのアッセイによって決定される）。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、１％以上のＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイなどのアッセイによって決定される）。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイなどのアッセイによって決定される）。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、高ＰＤ－Ｌ１がん（例えば、５０％以上のＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイなどのアッセイによって決定される）がん）である。

【0309】

いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。

【0310】

いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、腺癌、大細胞癌、または扁平上皮細胞癌（ｓｑＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺腺癌である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺の大細胞癌である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺の扁平上皮細胞癌（ｓｑＮＳＣＬＣ）である。

【0311】

いくつかの実施形態では、肺がんは、ＡＬＫ転座肺がん（例えば、ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、同定されたＡＬＫ転座を有するＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0312】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＡＬＫ転座を有さない。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＬＫ転座を有さないＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0313】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ変異体肺がん（例えば、ＥＧＦＲ変異体ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、同定されたＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0314】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ変異を有さない。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異を有さないＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0315】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＲＯＳ－１転座肺がん（例えば、ＲＯＳ－１転座ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、同定されたＲＯＳ－１転座を有するＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0316】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＲＯＳ－１転座を有さない。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＯＳ－１転座を有さないＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0317】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、遺伝子増幅（例えば、間質上皮転換因子（ＭＥＴ）における）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＴ増幅によって特徴付けられるＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0318】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ転座、ＲＯＳ－１転座、および／または間葉上皮転換因子（ＭＥＴ）における遺伝子増幅によって特徴付けられる。

【0319】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ変異も、ＡＬＫ転座も、ＲＯＳ－１転座も、間葉上皮転換因子（ＭＥＴ）における遺伝子増幅も有さない。

【0320】

いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、遺伝子増幅によって特徴付けられない。いくつかの実施形態では、がんは、遺伝子増幅によって特徴付けられないＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、間葉上皮転換因子（ＭＲＴ）における遺伝子増幅によって特徴付けられないＮＳＣＬＣ（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）である。

【0321】

いくつかの実施形態では、対象は、処置を受けたことがない（例えば、化学療法を受けたことがなくかつ／またはＰＤ－１に関してナイーブである）。いくつかの実施形態では、処置を受けたことがない対象は、これまでに、化学療法（例えば、白金系化学療法ならびに／またはＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ－１、およびＭＥＴのうちのいずれかの阻害剤である化学療法）も、これまでの抗ＰＤ－１療法（例えば、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１／Ｌ２の阻害剤である抗ＰＤ－１療法）も受けていない。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、進行性である。いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、局所進行性である。いくつかの実施形態では、進行性肺がん（例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、転移性である。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、ＰＤ－Ｌ１を発現する。いくつかの実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣ）は、高ＰＤ－Ｌ１である（例えば、ＴＰＳ≧５０％）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを使用して決定される。

【0322】

いくつかの実施形態では、肺がんは、本明細書に記載されるＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）によって特徴付けられる。代替的に、または追加として、肺がんは、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損によって特徴付けられる。

【0323】

いくつかの実施形態では、肺がんは、ＡＴＭ欠損によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ欠損は、二対立遺伝子変異からおこる。
膵臓がん

【0324】

いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がんである。

【0325】

膵臓がんは、あらゆる悪性腫瘍の中でも死亡率がもっとも高いものの１つであり続けている。毎年、２８，０００人の患者が、膵臓がんと診断され、大半がその疾患により死亡する。患者の大多数は、疾患の進行したステージで診断されるが、これは、現時点で、早期ステージ、潜在的に治癒できるステージでの信頼できる膵臓がんのスクリーニングを可能にする腫瘍マーカーが公知ではないためである。これは、生涯に膵臓がんを発症する最大で５～７倍高いリスクを有し得る、膵臓がんの強い家族歴を有する患者にとっては、特に問題である。膵臓がんの基礎知識および臨床管理におけるいくつかの進歩にもかかわらず、膵臓がんと診断される実質的にすべての患者は、この疾患により死亡する。膵臓がんの高い死亡率は、主として、疾患の進行ステージでの一貫した診断、および有効なスクリーニング方法の欠如に起因する。

【0326】

膵臓がんは、良性または悪性の形態の膵臓がん、ならびに膵臓の細胞から生じる任意の特定の種類のがんを包含する。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、腺管細胞癌、腺房細胞癌、乳頭状癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、粘液性癌、巨細胞癌、混合型膵臓がん、小細胞癌、嚢胞腺癌、未分類の膵臓がん、膵芽腫、または乳頭状嚢胞腫瘍である。

【0327】

多数の種類の膵臓がんは、２つの一般的な群に分類することができる。症例の大多数（約９５％）は、外分泌成分として公知である消化酵素を産生する、膵臓の部分において生じる。膵臓のホルモン産生（内分泌）組織において生じるがんは、異なる臨床特徴を有し得、膵神経内分泌腫瘍と称され、ときには「ＰａｎＮＥＴ」と略される。いずれの群も、主として（しかしながら排他的ではなく）、４０歳を超えた人に生じ、男性ではわずかにより多いが、一部の珍しいサブタイプは、主として女性または小児において生じる。

【0328】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、外分泌型膵臓がんである。例示的な外分泌型膵臓がんとしては、膵臓腺癌、膵臓の腺房細胞癌、嚢胞腺癌、膵芽腫、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、粘液癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、充実性偽乳頭腫瘍、および膵臓粘液性嚢胞腫瘍が挙げられる。いくつかの実施形態では、外分泌がんは、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、粘液癌、未分化癌、および破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌から選択される。

【0329】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、腺管細胞癌、腺房細胞癌、乳頭状癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、粘液性癌、巨細胞癌、混合型膵臓がん、小細胞癌、嚢胞腺癌、未分類の膵臓がん、膵芽腫、乳頭状嚢胞腫瘍など、またはこれらの組合せである。

【0330】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、膵臓腺癌であり（この名称の変化形には、「浸潤性」および「管」が付加され得る）、これは、外分泌膵臓がんのうちの約８５％を表す。これらのほぼすべてが、膵臓の管内で、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）として生じる。腺癌のうちの約６０～７０％は、膵臓の頭部で生じる。

【0331】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、膵臓の腺房細胞癌であり、これは、これらの酵素を産生する細胞のクラスターにおいて生じ、外分泌膵臓がんのうちの５％を表す。

【0332】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、嚢胞腺癌であり、これは、膵臓がんのうちの１％を占める。

【0333】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、膵芽腫である。

【0334】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、充実性偽乳頭腫瘍である。

【0335】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、膵臓粘液性嚢胞腫瘍である。

【0336】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、神経内分泌型膵臓がんである。神経内分泌型膵臓がんの例としては、島細胞癌（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰオーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＰＰオーマ、ＡＣＴＨオーマ、ＣＲＨオーマ、カルシトニノーマ（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｏｍａ）、ＧＨＲＨオーマ、ＧＲＦオーマ、副甲状腺ホルモン関連ペプチド腫瘍）が挙げられる。

【0337】

いくつかの実施形態では、膵臓がん患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、膵臓がん患者は、男性である。いくつかの実施形態では、膵臓がん患者は、女性である（例えば、若齢の女性）。いくつかの実施形態では、膵臓がん患者は、小児である。

【0338】

一部の実施形態では、膵臓がんは、転移性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、進行性膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの膵臓がんである。

【0339】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、本明細書に記載されるＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）によって特徴付けられる。代替的に、または追加として、膵臓がんは、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損によって特徴付けられる。

【0340】

いくつかの実施形態では、膵臓がんは、ＢＲＣＡ１／２欠損によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、ＢＲＣＡ１欠損によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１欠損は、単一対立遺伝子変異からおこる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１欠損は、二対立遺伝子変異または機能性二対立遺伝子変異からおこる。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、ＢＲＣＡ２欠損によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ２欠損は、単一対立遺伝子変異からおこる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ２欠損は、二対立遺伝子変異または機能性二対立遺伝子変異からおこる。
再発性がん

【0341】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有するがん患者は、再発性がんを有する。代替的に、または追加として、がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。

【0342】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、維持療法として投与される。

【0343】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、再発性がんを有する患者に、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、無増悪生存期間の延長をもたらす。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、再発性がんを有する患者の維持処置のための単剤療法として投与される。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、有害または有害な疑いのある生殖細胞系列または体細胞ＢＲＣＡ変異（複数可）であるさらなる欠損によって特徴付けられる患者の維持処置のための単剤療法として投与される。

【0344】

いくつかの実施形態では、再発性がんを有する患者は、少なくとも１サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して応答（例えば、部分奏効または完全奏効）している。いくつかの実施形態では、再発性がんを有する患者は、少なくとも２サイクルの白金系化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、がんは、白金感受性である。いくつかの実施形態では、がん患者は、直近の白金系化学療法に対して完全奏効を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、直近の白金系化学療法に対して部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、最後から２番目の白金系化学療法に対して完全奏効を有する。いくつかの実施形態では、がん患者は、最後から２番目の白金系化学療法に対して部分奏効を有する。

【0345】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、再発性卵巣がん（卵管がんおよび腹膜がんを含む）を有する患者において、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、無増悪生存期間の延長をもたらす。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、再発性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する患者の維持処置のための単剤療法として投与され、ここで、患者は、白金系化学療法に対して応答している。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、有害または有害な疑いのある生殖細胞系列または体細胞ＢＲＣＡ変異（複数可）であるさらなる欠損によって特徴付けられる患者の維持処置のための単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、がん患者は、白金系化学療法に対して応答している。

【0346】

そのような無増悪生存期間の延長は、疾患増悪または死亡のハザード比の低減をもたらし得る。維持療法は、疾患増悪の遅延を目標とした初期療法の中断と、患者に耐容性の問題を提示し得る後続の集中治療との間の休止期間中に投与される。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、ＢＲＣＡ欠損を有するとして特徴付けられる。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、有害であるかまたは有害であることが疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によって特徴付けられる。

【0347】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１回の白金系化学療法処置の後に完全奏効または部分奏効を有する再発性卵巣がん（卵管がんおよび腹膜がんを含む）を有する患者において、維持療法として投与される。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、複数回の白金系化学療法処置（例えば、少なくとも２回、または少なくとも（ｏｒｌｅａｓｔ）３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の白金系化学療法処置）の後に完全奏効または部分奏効を有する再発性卵巣がん（卵管がんおよび腹膜がんを含む）を有する患者において、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、患者は、直近の白金系化学療法処置に対して完全奏効または部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、患者は、最後から２番目の白金系化学療法処置に対して完全奏効または部分奏効を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、無増悪生存期間の延長をもたらす。そのような無増悪生存期間の延長は、疾患増悪または死亡のハザード比の低減をもたらし得る。維持療法は、疾患増悪の遅延を目標とした化学療法の中断と、患者に耐容性の問題を提示し得る後続の集中治療との間の休止期間中に投与される。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、ＢＲＣＡ欠損であるさらなる欠損を有するとして特徴付けられる。別の実施形態では、再発性卵巣がんを有する患者は、さらに、有害であるかまたは有害であることが疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によって特徴付けられる。

【0348】

【0349】

一部の実施形態では、本発明は、再発性または白金感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する患者に、ニラパリブを投与する方法であって、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、長期にわたる無増悪生存期間を達成するように決定されたレジメンに従って投与される。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、ニラパリブを受けている患者において、例えば、ニラパリブを受けていない患者と比較して、より長い。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、ニラパリブを受けている患者において、代替的ながん治療、例えば、異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療を受けている患者よりも、長い。
ＰＤ－Ｌ１陰性がん

【0350】

本開示の一部の態様および一部の実施形態では、がんは、ＰＤ－Ｌ１陰性である。当業者には理解されるように、ＰＤ－Ｌ１陰性であるがんを有する対象は、対象におけるがん細胞において、ＰＤ－Ｌ１の発現が低減されているかまたは非存在であることを意味する。ＰＤ－Ｌ１発現は、当業者に公知の任意の方法によって測定することができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定することができる。一部の実施形態では、がんは、がん細胞における発現が、ＩＨＣにより、免疫細胞と比較して１％またはそれを下回る場合に、ＰＤ－Ｌ１陰性である。
長期にわたる無増悪生存期間

【0351】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有するがん患者において、長期にわたる無増悪生存期間を達成するように決定されたレジメンに従って、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含む。代替的に、または追加として、がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。

【0352】

一部の実施形態では、無増悪生存期間は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けている患者において、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けていない患者と比較して、より長い。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けている患者において、代替的ながん治療を受けている患者よりも長い（例えば、ニラパリブを受けている患者は、異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療を受けている患者よりも、長い無増悪生存期間を有する）。いくつかの実施形態では、患者は、再発性または白金感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、高悪性度の漿液性卵巣がんまたは高悪性度の主として漿液性組織像の（ｓｅｒｏｕｓｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）卵巣がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。

【0353】

一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも６ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも９ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１０ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１１ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも１２ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも１５ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも１８ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも２１ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも２４ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも２７ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも３０ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも３３ヶ月である。一部の実施形態では、無増悪生存期間は、少なくとも３６ヶ月である。

【0354】

一部の実施形態では、本方法は、対照と比較して、無増悪生存期間を延ばす。

【0355】

いくつかの実施形態では、患者は、さらに、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列変異の非存在によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、さらに、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における散発性変異の非存在によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、さらに、陰性のＢＲＣＡ１／２ステータスによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列変異は、患者由来の試料において検出されない。いくつかの実施形態では、対象の集団は、非変異型ＢＲＣＡ１／２「ＢＲＣＡｗｔ」または「ＢＲＣＡｗｔ」を呈する。

【0356】

いくつかの実施形態では、対象の集団は、ＢＲＣＡ変異を有する。一部の実施形態では、患者はまた、少なくとも、（ｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列変異、または（ｉｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異は、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異は、体細胞（または散発性）ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）である。

【0357】

一部の実施形態では、患者はまた、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を有する。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも９ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１０ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１１ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１２ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１５ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１８ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも２１ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも２４ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも２７ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３０ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３３ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３６ヶ月である。

【0358】

一部の実施形態では、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における変異の非存在（ＢＲＣＡｗｔ）によって特徴付けられる。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも６ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも９ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１０ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１１ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１２ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１５ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも１８ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも２１ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも２４ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも２７ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３０ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３３ヶ月である。一部の実施形態では、長期にわたる無増悪生存期間は、少なくとも３６ヶ月である。
ハザード比

【0359】

【0360】

一部の実施形態では、ハザード比は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けている患者において、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けていない患者と比較して、改善される。一部の実施形態では、ハザード比は、ニラパリブを受けている患者において、代替的ながん治療を受けている患者よりも改善される（例えば、ニラパリブを受けている患者は、異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療を受けている患者よりも、長い無増悪生存期間を有する）。いくつかの実施形態では、患者は、再発性または白金感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、高悪性度の漿液性卵巣がんまたは高悪性度の主として漿液性組織像の卵巣がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。

【0361】

一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．３である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．４である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．４５である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．５である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．５未満である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．４５未満である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．４未満である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．３５未満である。一部の実施形態では、疾患増悪のハザード比は、約０．３未満である。

【0362】

一部の実施形態では、患者は、少なくとも、（ｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列変異、または（ｉｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における散発性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、さらに、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列変異の非存在によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、さらに、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における散発性変異の非存在によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、患者は、さらに、陰性のＢＲＣＡ１／２ステータスによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列変異は、患者由来の試料において検出されない。いくつかの実施形態では、対象の集団は、ＢＲＣＡ変異を有する。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異は、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異は、体細胞（または散発性）ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）である。いくつかの実施形態では、対象の集団は、陽性の相同組換え欠損ステータスを有する。いくつかの実施形態では、対象の集団は、非変異型ＢＲＣＡ１／２「ＢＲＣＡｗｔ」または「ＢＲＣＡｗｔ」を呈する。

【0363】

一部の実施形態では、本方法は、対照と比較して、疾患増悪または死亡のハザード比を低減させる。

【0364】

【0365】

【0366】

【0367】

【0368】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有するがん患者において、長期にわたる全生存期間を達成するように決定されたレジメンに従って、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を投与するステップを含む。代替的に、または追加として、がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数において欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。

【0369】

一部の実施形態では、長期にわたる全生存期間は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けている患者において、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を受けていない患者と比較して、より長い。一部の実施形態では、長期にわたる全生存期間は、ニラパリブを受けている患者において、代替的ながん治療を受けしている患者よりも長い（例えば、ニラパリブを受けている患者は、異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療を受けている患者よりも、長い無増悪生存期間を有する）。いくつかの実施形態では、患者は、再発性または白金感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、高悪性度の漿液性卵巣がんまたは高悪性度の主として漿液性組織像の卵巣がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。

【0370】

【0371】

一部の実施形態では、本方法は、対照と比較して、全生存期間を延ばす。

【0372】

【0373】

【0374】

【0375】

【0376】

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、少なくとも３０％の全奏効率を達成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対照と比較して、無増悪生存期間２の改善を達成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対照と比較して、化学療法休薬期間の改善を達成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対照と比較して、第１の後続療法までの時間の改善を達成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対照と比較して、第２の後続療法までの時間の改善を達成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＦＯＳＩおよび／またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって決定される生活の質に対して、有害作用を有さないことが決定されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、別の治療剤（例えば、化学療法剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、フェナントリプラチン、ピコプラチン、もしくはサトラプラチンを含むがこれらに限定されない白金剤；または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、プログラム死－１タンパク質（ＰＤ－１）シグナル伝達、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、もしくはＴ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を阻害する薬剤）での後続の処置の有効性に影響を及ぼさないことが決定されている。
腫瘍応答の測定

【0377】

腫瘍応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１ガイドラインによって測定することができる。このガイドラインは、Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔａｌ．， ”Ｎｅｗｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ＲｅｖｉｓｅｄＲＥＣＩＳＴｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１．）” ，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆＣａｎｃｅｒ，４５：２２８－４７（２００９）によって提供されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ガイドラインは、まず、ベースラインにおける全体的な腫瘍量の推定を必要とし、これを、後続の測定値に対する比較物（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）として使用する。腫瘍は、当該技術分野において公知の任意のイメージングシステムの使用によって、例えば、ＣＴスキャンまたはＸ線によって、測定することができる。ＣＴが合わない場合または脳のイメージングには、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用してもよい。一部の実施形態では、ＣＴイメージングは、好ましいイメージング技法である。一部の実施形態では、同じイメージング技法が、研究全体にわたって患者に使用される。測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変部の存在によって定義される。一次エンドポイントが、腫瘍進行（進行までの時間または固定の日付における進行の比率）である研究の場合、プロトコールでは、参加が測定可能な疾患を有する患者に制限されるか、または測定可能でない疾患のみを有する患者も適格かどうかを指定する必要がある。

【0378】

一部の実施形態では、測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変部の存在によって定義される。１つを上回る測定可能な病変部がベースラインの時点で存在している場合、すべての関連器官を代表する最大で合計５つまでのすべての病変部（１つの器官当たり最大２つの病変部）を、標的病変部として同定する必要があり、ベースライン時点で記録および測定する（これは、患者が１つまたは２つのみの関連器官部位を有する場合、それぞれ最大２つおよび４つの病変部が記録されることを意味する）。

【0379】

標的病変部は、そのサイズに基づいて選択され（もっとも長い径を有する病変部）、すべての関連器官を代表すべきであるが、さらに、再現性のある反復測定が可能なものでなければならない。

【0380】

リンパ節は、正常な解剖学的構造であり、腫瘍に関連していない場合であってもイメージングにより視覚化可能であり得るため、特に言及する必要がある。測定可能として定義され、標的病変部として同定され得る病理リンパ節は、ＣＴスキャンによって短軸がＰ１５ｍｍという基準を満たす必要がある。これらのリンパ節の短軸のみが、ベースラインの合計に寄与する。リンパ節の短軸は、通常、放射線医が、リンパ節が固形腫瘍に関連しているかどうか判断するのに使用される径である。リンパ節のサイズは、通常、画像が得られる平面での２つの寸法として報告される（ＣＴスキャンについては、これは、ほぼ常に軸方向面であり、ＭＲＩについては、取得面は、軸位断、矢状断、または冠状断であり得る）。これらの尺度の小さい方が、短軸である。

【0381】

例えば、２０ｍｍの短軸を有すると報告された腹部リンパ節は、悪性の測定可能なリンパ節として適合する。この例では、２０ｍｍが、リンパ節測定値として記録すべきである。すべての他の病理リンパ節（Ｐ１０ｍｍであるが１５ｍｍ未満の短軸を有するもの）は、非標的病変部と考えるべきである。短軸が１０ｍｍ未満であるリンパ節は、非病理リンパ節であり、記録も追跡も行わないものとする。

【0382】

すべての標的病変部について、径の合計（非リンパ節病変部については最長軸、リンパ節病変部については短軸）を計算し、ベースライン合計径として報告する。リンパ節が、合計に含まれる場合には、上述のように、短軸のみを合計に加算する。ベースライン合計径は、疾患の測定可能な寸法におけるあらゆる客観的な腫瘍退縮をさらに特徴付けるために、参照として使用される。

【0383】

病理リンパ節を含むすべての他の病変部（または疾患の部位）は、非標的病変部として特定するべきであり、また、ベースラインで記録されるべきである。測定は必要とされず、これらの病変部は、「存在」、「非存在」、またはまれなケースでは「明らかな増悪」として追跡するべきである。加えて、同じ器官に関連する複数の非標的病変部を、症例記録書において単一の項目として記録することが可能である（例えば、「複数の肥大した骨盤リンパ節」または「複数の肝臓転移」）。

【0384】

一部の実施形態では、最初の研究中イメージング評定は、研究処置の最初の投与の日付から９週間（６３日間±７日間）で行われるべきである。一部の実施形態では、進行性疾患（ＰＤ）の場合には、確認画像が、４週間後（９１日間±７日間）に必要となる。

【0385】

一部の実施形態では、後続のイメージングは、９週間（６３日間±７日間）ごとに行わるものとするか、または疾患増悪の疑いの時点で臨床的に示された場合はより高い頻度で行われるものとする。

【0386】

一部の実施形態では、放射線撮影による評定から１年がすぎると、患者には、１２週間（８４日間±７日間）ごとにイメージングが行われる。

【0387】

一部の実施形態では、イメージングは、次のうちのいずれかが生じるまで、継続して行われる：新しいがん処置の開始、患者が同意を取り下げたか、患者が死亡したか、または研究の終了に達した。

【0388】

一部の実施形態では、ＰＤ以外の理由で研究処置を中止する患者は、疾患ステータスのフォローアップのために、疾患増悪まで、患者が研究外で新しい処置を開始するまで、患者が同意を取り下げるまで、患者が追跡不能となるまで、患者が死亡するまで、または研究の終了に達するまで、研究で受けた処置の長さに応じて、９週間（６３日間±７日間）ごとに処置後イメージング研究を継続する。

【0389】

一部の実施形態では、疾患増悪の場合には、ｉｒＲＥＣＩＳＴガイドラインも組み込み、ペンブロリズマブでの処置の間に見られた固有の腫瘍特徴を明らかにし、臨床的に安定した患者において進行が確認されるまで処置の継続を評定する。一部の実施形態では、免疫療法試験においてＲＥＣＩＳＴｖ１．１を単独で使用すると、進行性疾患（ＰＤ）の早すぎる宣言につながるため、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１は、これらの特別なガイドラインを組み込むように改作されている。ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する抗体剤（例えば、ペンブロリズマブ）は、内因性がん特異的免疫応答を増強することによって、抗腫瘍効果をもたらし得る。この種類のアプローチによる応答パターンは、細胞毒性剤で見られる典型的な応答のタイムコースを超えて継続する傾向にあり、腫瘍量の最初の増加または新しい病変部の出現後に、臨床的応答が顕在化する場合がある。

【0390】

したがって、一部の実施形態では、反復イメージングが、（１）最下点、安定、または改善された、これまでに示されている新しい病変部（初期ＰＤの原因として特定された場合）、ならびに（２）安定／改善された非標的疾患（初期ＰＤの原因として特定された場合）と比較して、腫瘍量に２０％を下回る増加を示す場合、処置を、継続または再開することができ、次回のイメージングは、９週間（６３日間±７日間）、または処置の開始から（最初の放射線撮影による画像取得から）１年たっている場合は１２週間（８４日間±７日間）の上記プロトコールのスケジュールに従って、行われるべきである。

【0391】

一部の実施形態では、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に加えてｉｒＲＥＳＩＳＴｖ１．１のガイドラインを両方組み込むことにより、患者において、反復イメージングにより、以下のうちのいずれかに起因してＰＤが確認された場合に、研究が中止される：腫瘍量が、２０％以上残り、最下点と比較して腫瘍サイズに少なくとも５ｍｍの絶対的増加がある場合、初期ＰＤをもたらした非標的疾患が悪化した場合、初期ＰＤをもたらした新しい病変部が悪化した場合、前回の評価から追加の新しい病変部が出現した場合、前回の評価から追加の新しい非標的増悪が確認された場合。

【0392】

一部の実施形態では、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に加えてｉｒＲＥＳＩＳＴｖ１．１ガイドラインも両方組み込むことにより、患者は、臨床的に安定している場合（これは、患者が、研究室値の悪化を含む臨床的に有意な疾患の増悪を示す兆候および症状の非存在を有することを意味する）、患者がＥＣＯＧステータスの低下を有さない場合（０＝無症候から５＝死亡）、患者に急速な疾患の増悪がない場合、および、患者が解剖学的に重要な部位に進行性腫瘍を有さない場合に、ＰＤの確認を待っている間に、ペンブロリズマブを継続したままであってもよい。免疫療法を受けている患者は、処置の最初の数ヶ月間において、一過性の腫瘍フレアを有するが、それに続いて疾患応答を有する場合がある。したがって、可能な場合には、ＰＤの確認を待っている間、患者が処置され続けることが最適である。

【0393】

一部の実施形態では、研究の一次有効性エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によって評定されるＣＲまたはＰＲを達成した患者の比率として定義される、客観的奏効率（ＯＲＲ）である。ｉｒＲＥＳＩＳＴによるＯＲＲもまた、二次エンドポイントとして評価される。さらなる抗がん療法の開始後の腫瘍評定は、最良の全奏効の評定のため、除外される。

【0394】

一部の実施形態では、奏効期間（ＤＯＲ）は、二次エンドポイントとして評価される。一部の実施形態では、ＤＯＲは、ＲＥＳＩＳＴｖ１．１ガイドラインによるＣＲまたはＰＲの最初の文書化から、（１）ＲＥＳＩＳＴｖ１．１による疾患増悪の最初の文書化までの時間、および（２）ｉｒＲＥＳＩＳＴによる疾患増悪の最初の文書化までの時間として定義される。一部の実施形態では、ＲＥＳＩＳＴｖ１．１またはｉｒＲＥＳＩＳＴに基づく増悪の日付は、臨床基準が、研究委員会によって判定される（ａｄｊｕｃａｔｅｄ）より早期の増悪を示す場合、ＯＣを有する患者において上書きされ得る。

【0395】

一部の実施形態では、疾患制御率（ＤＣＲ）は、二次エンドポイントとして評定され、ＲＥＳＩＳＴｖ１．１およびｉｒＲＥＳＩＳＴによって評定されるＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを達成している患者の比率として定義される。

【0396】

一部の実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、二次エンドポイントとして評定され、登録から、増悪の評定の日付、または（１）ＲＥＳＩＳＴｖ１．１による疾患増悪の最初の文書化の時点および（２）ｉｒＲＥＳＩＳＴによる疾患増悪の最初の文書化の時点に基づいた増悪がない場合の任意の原因による死亡の日付のうちの早い方までの時間として定義される。一部の実施形態では、ＲＥＳＩＳＴｖ１．１またはｉｒＲＥＳＩＳＴに基づく増悪の日付は、臨床基準が、研究委員会によって判定されるより早期の増悪を示す場合、ＯＣを有する患者において上書きされ得る。

【0397】

一部の実施形態では、全生存期間（ＯＳ）は、二次エンドポイントとして評定され、研究処置の最初の投与の日付から、任意の原因による死亡の日付までの時間として定義される。新しい悪性疾患の情報もまた、この評定の一部として収集される。

【0398】

一部の実施形態では、腫瘍マーカー（ＣＡ－１２５）は、客観的奏効または疾患増悪を定義するためには使用されるものではないが、臨床決定には使用することができる。

【0399】

一部の実施形態では、臨床基準ＧＣＩＧは、放射線撮影による疾患増悪の証拠を伴わない臨床事象（例えば、ニラパリブ腸閉塞）を有するＯＣ患者の管理に使用される。
投薬および投薬レジメン

【0400】

本明細書に記載されるように、提供される方法は、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、１４個もしくはそれを上回る、または１５個もしくはそれを上回る遺伝子における同定された欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における同定された欠損）を有するがん患者に、ニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤を投与するステップを含む。代替的に、または追加として、がん患者は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１の１つまたは複数に欠損を有する。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、およびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、または１１個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。いくつかの実施形態では、非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２からなる群から選択される１つもしくはそれを上回る、２つもしくはそれを上回る、３つもしくはそれを上回る、４つもしくはそれを上回る、５つもしくはそれを上回る、７つもしくはそれを上回る、８つもしくはそれを上回る、９つもしくはそれを上回る、１０個もしくはそれを上回る、１１個もしくはそれを上回る遺伝子、１２個もしくはそれを上回る、１３個もしくはそれを上回る、または１４個もしくはそれを上回る遺伝子における欠損、ならびに必要に応じてＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における欠損である。代替的に、または追加として、欠損は、遺伝子ＴＰ３および／またはＲＢ１のうちの１つまたは複数における欠損である。

【0401】

いくつかの実施形態では、投与は、長期にわたる無増悪生存期間；疾患増悪または死亡のハザード比の低減；および／または長期にわたる全生存期間もしくは陽性の全奏効率のいずれか１つまたは組合せを達成するレジメン（例えば、本明細書に記載されるレジメン）に従う。

【0402】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、先行の療法に対して応答を呈示した患者または対象の集団に投与される。いくつかの実施形態では、患者または対象の集団は、化学療法剤での先行の療法に対して応答を呈示した。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、白金剤である。

【0403】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１回の白金系療法または少なくとも２回の白金系療法に対する完全または部分奏効後に、維持療法として投与される。いくつかの実施形態では、白金系療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される白金系薬剤をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、直近の白金系化学療法レジメンに対する応答は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、直近の白金系化学療法レジメンに対する応答は、部分奏効である。いくつかの実施形態では、最後から２番目の白金系化学療法レジメンに対する応答は、完全奏効である。一部の実施形態では、最後から２番目の白金系化学療法レジメンに対する応答は、部分奏効である。

【0404】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブである。いくつかの実施形態では、患者は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇに相当する用量のニラパリブ、またはその塩もしくは誘導体（例えば、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇに相当する用量のニラパリブ遊離塩基）が投与される。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブは、ニラパリブトシレート一水和物を含む。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブは、ニラパリブトシレート一水和物として投与される。

【0405】

いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物は、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物は、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量で投与される）。

【0406】

いくつかの実施形態では、ニラパリブの投与される量は、約３００ｍｇのニラパリブ（例えば、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）である。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回の３００ｍｇのニラパリブ（例えば、毎日１回の、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の投与を含む。

【0407】

一部の実施形態では、ニラパリブの投与される量は、約２００ｍｇのニラパリブ（例えば、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）である。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回の２００ｍｇのニラパリブの投与（例えば、毎日１回の、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。

【0408】

一部の実施形態では、ニラパリブの投与される量は、約１００ｍｇのニラパリブ（例えば、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）である。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回の１００ｍｇのニラパリブの投与（例えば、毎日１回の、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。

【0409】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、１回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、２回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、３回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、連続する２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで、有効用量のＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブを毎日投与することを含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで投与される、１日当たり少なくとも約１００、２００、または３００ｍｇのニラパリブの日用量（例えば、少なくとも約１００、２００、または３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート（ｔｏｓｌｙａｔｅ）一水和物の用量、または約１００、２００、もしくは３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物の用量）を含む。

【0410】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、１回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、２回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、３回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、連続する２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで、有効用量のＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブを毎日投与することを含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで投与される、１日当たり少なくとも１００、２００、または３００ｍｇのニラパリブ（例えば、少なくとも約１００、２００、または３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物の用量または、約１００、２００、または３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物の用量）の日用量を含む。

【0411】

一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、ｉ）対照と比較して長期にわたる無増悪生存期間、ｉｉ）対照と比較して、疾患増悪または死亡のハザード比の低減、ｉｉｉ）対照と比較して長期にわたる全生存期間、またはｉｖ）少なくとも３０％の全奏効率を達成すると決定されたレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、レジメンは、ニラパリブの日用量（例えば、経口日用量）（例えば、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量の、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物の経口日用量）を含む。

【0412】

一部の実施形態では、方法は、対照と比較して無増悪生存期間を延長させる。一部の実施形態では、方法は、対照と比較して疾患増悪または死亡のハザード比を低減させる。一部の実施形態では、方法は、対照と比較して全生存期間を延長させる。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０％の全奏効率を達成する。一部の実施形態では、方法は、対照と比較して無増悪生存期間２の改善を達成する。一部の実施形態では、方法は、対照と比較して化学療法休薬期間の改善を達成する。一部の実施形態では、方法は、対照と比較して第１の後続療法までの時間の改善を達成する。一部の実施形態では、方法は、対照と比較して第２の後続療法までの時間の改善を達成する。一部の実施形態では、方法は、ＦＯＳＩおよび／またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって決定した場合、生活の質に有害作用を有さないと決定された。一部の実施形態では、方法は、化学療法剤（例えば、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンなどの白金剤での後続の処置の効力に影響を与えないと決定された。
経口投薬レジメン

【0413】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１つの、ＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブの経口用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数の経口用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回（ＱＤ）の投与を含む。いくつかの実施形態では、レジメンは、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物の１回の日用量を含む。

【0414】

一部の実施形態では、経口用量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇの範囲内のＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の量である。一部の実施形態では、用量は、約２５ｍｇから約４００ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、用量は、約５０ｍｇから約３００ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、用量は、約１５０ｍｇから約３５０ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、用量は、約５０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、用量は、約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、用量は、約５０ｍｇから約１００ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、用量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブである。

【0415】

【0416】

一部の実施形態では、経口用量は、約５から約４００ｍｇの範囲内のニラパリブの量（約５から約４００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量）である。一部の実施形態では、ニラパリブの量は、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇ（例えば、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量）である。いくつかの実施形態では、経口用量は、ニラパリブトシレート一水和物を含む。

【0417】

いくつかの実施形態では、経口用量は、約５から約４００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。いくつかの実施形態では、経口用量は、約５から約４００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。いくつかの実施形態では、経口用量は、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当するニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の量を含む。

【0418】

一部の実施形態では、経口用量は、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回の約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の経口投与を含む。

【0419】

一部の実施形態では、経口用量は、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回の約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の経口投与を含む。

【0420】

一部の実施形態では、経口用量は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回の約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の経口投与を含む。
製剤

【0421】

一部の実施形態では、経口用量は、１種または複数の単位剤形で投与される。一部の実施形態では、１種または複数の単位剤形は、カプセル剤である。一部の実施形態では、１種または複数の単位剤形は、錠剤である。

【0422】

いくつかの実施形態では、各単位剤形は、約５、約１０、約２５、約５０、または約１００ｍｇのニラパリブを含む。いくつかの実施形態では、各単位剤形は、約５、約１０、約２５、約５０、または約１００ｍｇに相当する量のニラパリブ遊離塩基を含む（例えば、各単位剤形は、約５、約１０、約２５、約５０、または約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物を含む）。

【0423】

いくつかの実施形態では、１００ｍｇの単位剤形は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態では、単位剤形は、カプセル剤である。

【0424】

単位剤形のいずれかの組合せを組み合わせて、毎日１回（ＱＤ）の用量を形成できることが理解される。例えば、３つの１００ｍｇの単位剤形（例えば、各単位剤形は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する、ニラパリブ、例えばニラパリブトシレート一水和物であるニラパリブの薬学的に許容される塩の量を含む）を、約３００ｍｇのニラパリブ（例えば、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基）が毎日１回投与されるように毎日１回摂取してもよいし、または２つの１００ｍｇの単位剤形（例えば、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する、ニラパリブ、例えばニラパリブトシレート一水和物であるニラパリブの薬学的に許容される塩の量を含む各単位剤形）を、約２００ｍｇのニラパリブ（例えば、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基）が毎日１回投与されるように毎日１回摂取してもよい。

【0425】

一部の実施形態では、ニラパリブは、単一の１００ｍｇの単位剤形（例えば、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む単一の単位剤形）として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブは、１００ｍｇのＱＤで投与され、例えば、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当するニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の量で投与される。

【0426】

一部の実施形態では、ニラパリブは、単一の２００ｍｇの単位剤形（例えば、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む単一の単位剤形）として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブは、２００ｍｇのＱＤで投与され、例えば、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当するニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の量で投与される。一部の実施形態では、ニラパリブは、２×１００ｍｇのＱＤとして投与され（すなわち、ニラパリブは、２つの１００ｍｇの単位剤形として投与される）、例えば、ニラパリブは、２つの単位剤形として投与され、各単位剤形は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）を含む。

【0427】

一部の実施形態では、ニラパリブは、単一の３００ｍｇの単位剤形（例えば、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブ（例えば、ニラパリブトシレート一水和物であるニラパリブの薬学的に許容される塩）を含む単一の単位剤形）として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブは、約３００ｍｇのＱＤ（例えば、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する、ニラパリブトシレート一水和物であるニラパリブの薬学的に許容される塩の量）で投与される。一部の実施形態では、ニラパリブは、３×１００ｍｇのＱＤとして投与され（すなわち、ニラパリブは、３つの約１００ｍｇの単位剤形として投与される）、例えば、ニラパリブは、３つの単位剤形として投与され、各単位剤形は、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩（例えば、ニラパリブトシレート一水和物）を含む。一部の実施形態では、ニラパリブは、２×１５０ｍｇのＱＤとして投与され（すなわち、ニラパリブは、２つの約１５０ｍｇの単位剤形として投与される）、例えば、ニラパリブは、２つの単位剤形として投与され、各単位剤形は、約１５０ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブの薬学的に許容される塩（例えば、ニラパリブトシレート一水和物）を含む。

【0428】

一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで、有効用量のＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）を毎日投与することを含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで投与される、１日当たり１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたはそれを上回るＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の日用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで投与される、１日当たり３００ｍｇのニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の日用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで投与される、１日当たり２００ｍｇのニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の日用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで投与される、１日当たり１００ｍｇのニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の日用量を含む。

【0429】

一部の実施形態では、経口用量の範囲は、下限と上限とを境界とし、上限は下限より大きい。

【0430】

一部の実施形態では、下限は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）であり得る。いくつかの実施形態では、下限は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当するニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の量であり得る。

【0431】

一部の実施形態では、上限は、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）であり得る。いくつかの実施形態では、上限は、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当するニラパリブ（例えば、ニラパリブの薬学的に許容される塩、例えばニラパリブトシレート一水和物）の量であり得る。
薬物動態

【0432】

薬物動態データは、当技術分野において公知の技術により得ることができる。ヒト対象における薬物代謝の薬物動態および薬力学パラメーターにおける固有の変動に起因して、特定の組成物を説明する適切な薬物動態および薬力学プロファイルの要素は、変更が可能である。典型的には、薬物動態および薬力学プロファイルは、対象の群の平均パラメーターの決定に基づく。対象の群は、典型的な平均を決定するのに好適なあらゆる適度な数の対象を含み、例えば、５人の対象、１０人の対象、１６人の対象、２０人の対象、２５人の対象、３０人の対象、３５人の対象、またはそれより多くを含む。平均は、測定された各パラメーターにつき全ての対象の測定値の平均を計算することによって決定される。

【0433】

一部の実施形態では、薬物動態パラメーター（複数可）は、本発明の組成物を説明するのに好適なあらゆるパラメーターであり得る。例えば、一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍｌ以上；約５５０ｎｇ／ｍｌ以上；約６００ｎｇ／ｍｌ以上；約７００ｎｇ／ｍｌ以上；約８００ｎｇ／ｍｌ以上；約８８０ｎｇ／ｍｌ以上、約９００ｎｇ／ｍｌ以上；約１００ｎｇ／ｍｌ以上；約１２５０ｎｇ／ｍｌ以上；約１５００ｎｇ／ｍｌ以上、約１７００ｎｇ／ｍｌ以上、またはＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）薬物動態プロファイルを説明するのに適切な他のあらゆるＣｍａｘである。

【0434】

対象への薬物の投与後に活性代謝産物がｉｎｖｉｖｏで形成される一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、約５００ｐｇ／ｍｌ以上；約５５０ｐｇ／ｍｌ以上；約６００ｐｇ／ｍｌ以上；約７００ｐｇ／ｍｌ以上；約８００ｐｇ／ｍｌ以上；約８８０ｐｇ／ｍｌ以上、約９００ｐｇ／ｍｌ以上；約１０００ｐｇ／ｍｌ以上；約１２５０ｐｇ／ｍｌ以上；約１５００ｐｇ／ｍｌ以上、約１７００ｐｇ／ｍｌ以上、または対象へのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与後にｉｎｖｉｖｏで形成された化合物の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な他のあらゆるＣｍａｘである。

【0435】

一部の実施形態では、Ｔｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１．０時間以下、約１．５時間以下、約２．０時間以下、約２．５時間以下、もしくは約３．０時間以下、またはＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な他のあらゆるＴｍａｘである。

【0436】

一般的に、本明細書に記載されるＡＵＣは、治療剤の用量の投与後の選択された期間にわたる分析物の濃度に対応する曲線下面積の尺度である。一部の実施形態では、このような期間は、用量投与時（すなわち、用量投与後の０時間）で始まり、用量投与後の、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、またはそれより長い時間にわたる。一部の実施形態では、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後の０時間から１２時間までに達成されるＡＵＣである。一部の実施形態では、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後の０時間から１８時間までに達成されるＡＵＣである。一部の実施形態では、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後の０時間から２４時間までに達成されるＡＵＣである。一部の実施形態では、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後の０時間から３６時間までに達成されるＡＵＣである。

【0437】

ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）は、例えば、約５９０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・時間／ｍｌ以上、約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、または治療剤（例えば、ニラパリブ）の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な他のあらゆるＡＵＣｃｏ－ｉｎｔ）であり得る。対象への治療剤（例えば、ニラパリブ）の投与後に活性代謝産物がｉｎｖｉｖｏで形成される一部の実施形態では、ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）は、例えば、約５９０ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約１５００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約２０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約３０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約３５００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約４０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約５０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約６０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約７０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約８０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約９０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、または対象へのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与後にｉｎｖｉｖｏで形成された化合物の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な他のあらゆるＡＵＣ（０－ｉｎｆ）であり得る。

【0438】

投与の約１時間後におけるニラパリブの血漿濃度は、例えば、約１４０ｎｇ／ｍｌ以上、約４２５ｎｇ／ｍｌ以上、約５５０ｎｇ／ｍｌ以上、約６４０ｎｇ／ｍｌ以上、約７２０ｎｇ／ｍｌ以上、約７５０ｎｇ／ｍｌ以上、約８００ｎｇ／ｍｌ以上、約９００ｎｇ／ｍｌ以上、約１０００ｎｇ／ｍｌ以上、約１２００ｎｇ／ｍｌ以上、またはＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の他のあらゆる血漿濃度であり得る。

【0439】

一部の実施形態では、患者集団は、転移性疾患に罹っている１人または複数の対象（「対象の集団」）を含む。

【0440】

一部の実施形態では、患者集団は、がんに罹患しているかまたは罹患しやすい１人または複数の対象を含む。一部のこのような実施形態では、がんは、卵巣がん、ファロピウス管のがん、腹膜がんまたは乳がんである。一部の実施形態では、患者集団は、がんに罹患している１人または複数の対象を含む（例えば、対象を含むかまたはからなる）。例えば、一部の実施形態では、がんに罹患している患者集団は、これまでに、化学療法で処置されており、例えば白金系薬剤などの化学療法剤での処置されている。

【0441】

一部の実施形態では、本発明の開示は、驚くべきことに、喫食状態または絶食状態の患者に投与した場合、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）に関して実質的に同じＰＫプロファイルを達成できる方法論を提供する。ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、喫食または絶食状態のいずれかで患者に投与することができる。一部の実施形態では、喫食または絶食状態における患者へのＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、実質的に生物学的に同等なＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の血漿Ｃｍａｘ値を生じる。一部の実施形態では、喫食または絶食状態における患者への投与は、生物学的に同等なＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の血漿Ｔｍａｘ値をもたらす。一部の実施形態では、喫食または絶食状態における患者への投与は、生物学的に同等なＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の血漿ＡＵＣ値を生じる。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、喫食または絶食状態のいずれかで投与される。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、絶食状態で投与される。別の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、喫食状態で投与される。

【0442】

一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の単位用量は、絶食状態で患者に投与することができる。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の単位用量は、喫食状態で患者に投与することができる。一部の実施形態では、喫食における投与または絶食状態における投与の一方が除外される。一部の実施形態では、単位用量は、治療目的の場合、喫食または絶食状態のいずれかで投与することができ、対象は、食物と共にまたは食物なしでそれを摂取するかどうかに関して、それぞれ個々の用量につき選択肢を有する。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の単位用量は、食物摂取の直前に（例えば、その前の３０分以内または６０分以内）、食物と共に、食物摂取の直後に（例えば、食物摂取の後の３０分以内、６０分以内または１２０分以内）投与することができる。一部の実施形態では、それは、食物摂取の後の、例えば、少なくとも２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間に、もしくはそれより長い時間、またはそれらの間のいずれかの時間に投与することができる。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の単位用量は、一晩絶食の後に投与される。一部の実施形態では、組成物の単位用量は、食物摂取の前の３０分、食物摂取の前の、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、もしくはそれより長い時間、またはそれらの間のいずれかの時間に投与することができる。
併用療法

【0443】

ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、単剤療法として単独で投与してもよいし、または他の療法と組み合わせて投与してもよい。毒性を有意に増加させることなく細胞傷害剤を強化するかまたはそれと相乗作用する併用療法は、卵巣がん患者に加えて他のタイプのがん患者にも実質的な利益を提供するはずである。

【0444】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１種の追加の治療剤または療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブは、追加の治療剤、例えば化学療法剤などと同時に、または逐次的に投与される。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、追加の治療剤（例えば、化学療法剤）の投与前に、その間に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）および少なくとも１種の追加の治療剤の投与は、長期にわたる無増悪生存期間；疾患増悪もしくは死亡のハザード比の低減；および／または長期にわたる全生存期間もしくは陽性の全奏効率のいずれか１つまたは組合せを達成するレジメンに従う。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、本明細書に記載されるレジメンのいずれかに従う。

【0445】

併用療法の一部として投与される場合、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、本明細書に記載されるレジメンおよび製剤のいずれかに従って投与することができる。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、本明細書に記載される経口用量レジメンのいずれかに従って投与することができる。

【0446】

ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）の投与は、追加の治療剤（例えば、化学療法剤）と同時に、またはそれと逐次的に行うことができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、それを必要とする対象に化学療法剤を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと併せて、またはそれを必要とする対象に化学療法剤を投与した後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）と化学療法剤とは、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間未満離して、１時間から２時間離して、２時間から３時間離して、３時間から４時間離して、４時間から５時間離して、５時間から６時間離して、６時間から７時間離して、７時間から８時間離して、８時間から９時間離して、９時間から１０時間離して、１０時間から１１時間離して、１１時間から１２時間離して、２４時間以下離して、または４８時間以下離して投与される。
化学療法剤

【0447】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、少なくとも１種の追加の化学療法剤（すなわち、がん細胞の増殖、成長、寿命および／または転移活性を阻害する化学剤）と組み合わせて（例えば、同時に、または逐次的に）投与される。

【0448】

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ））；アセトゲニン；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（例えば、ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログであるＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；加えて、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質（ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃ）クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ－２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＯｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有のアルブミンで操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（Ｒｈｏｎｅ－ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；加えて、上記のものの２種またはそれより多くの組合せ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、ならびに５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））での処置レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。

【0449】

化学療法剤としてはまた、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンなど；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなど；ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；加えて、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など；ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も挙げられる。

【0450】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、シスプラチン、カルボプラチン、アルキル化（例えば、メチル化）剤、またはトポイソメラーゼＩ阻害剤である少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、放射線療法と組み合わせて投与される。

【0451】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブは、化学療法剤と同時に、または逐次的に患者に投与される。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、化学療法剤の投与前に、その間に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、白金化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチン）である。いくつかの実施形態では、患者は、婦人科系のがん（例えば、本明細書に記載されるあらゆる婦人科系のがん）を有する。
免疫チェックポイント阻害剤

【0452】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて（例えば、同時に、または逐次的に）投与される。いくつかの実施形態では、がん患者は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に罹患しているまたはそのリスクにある。

【0453】

【0454】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１シグナル伝達、ＴＩＭ－３、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、またはＴＩＧＩＴの阻害剤）は、タンパク質、抗体、アンチセンス分子または小分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。

【0455】

ＰＤ－１シグナル伝達の阻害剤

【0456】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブは、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤と組み合わせて（例えば、同時に、または逐次的に）患者に投与される。

【0457】

本発明の開示の併用療法で使用するためのＰＤ－１シグナル伝達の阻害剤としては、阻害性シグナル伝達を誘発することなくＴ細胞上のＰＤ－１受容体に結合し、それをブロックする阻害剤、ＰＤ－１リガンドに結合して、ＰＤ－１へのそれらの結合を防止する薬剤、その両方を行う薬剤、およびＰＤ－１またはＰＤ－１の天然リガンドのいずれかをコードする遺伝子の発現を防止する薬剤が挙げられる。ＰＤ－１の天然リガンドに結合する化合物としては、ＰＤ－１それ自体、加えてＰＤ－１の活性な断片、ならびにＢ７－Ｈ１リガンドの場合、Ｂ７．１タンパク質および断片が挙げられる。このようなアンタゴニストとしては、タンパク質、抗体、アンチセンス分子および小分子有機物質が挙げられる。

【0458】

一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ＰＤ－１に結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１またはヒトＰＤ－Ｌ２）に結合する。

【0459】

一部の実施形態では、本発明の開示の併用療法で使用するためのＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、抗体剤である。一部の実施形態では、ＰＤ－１抗体剤は、ＰＤ－１のその推定のリガンドのいずれか１種または複数への結合をブロックするＰＤ－１のエピトープと結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－１抗体剤は、ＰＤ－１のその推定のリガンドの２種またはそれより多くへの結合をブロックするＰＤ－１のエピトープと結合する。一実施形態では、ＰＤ－１抗体剤は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌｌおよび／またはＰＤ－Ｌ２への結合をブロックするＰＤ－１タンパク質のエピトープと結合する。本発明の開示のＰＤ－１抗体剤は、あらゆる好適なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ＰＤ－１抗体剤は、野生型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４抗体、またはそれらのバリアントに基づく重鎖定常領域を含む。

【0460】

一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤は、モノクローナル抗体、またはその断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する抗体剤は、ＰＤ－１抗体またはその断片である。ＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体は、臨床研究で試験され、および／または市販の認可を受けている。ＰＤ－１シグナル伝達を標的とする抗体剤の例としては、例えば、以下の表３に列挙した抗体剤のいずれかが挙げられる。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0461】

ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤としては、阻害性シグナル伝達を誘発することなくＴ細胞上のＰＤ－１受容体に結合し、それをブロックする阻害剤、ＰＤ－１リガンドに結合して、ＰＤ－１へのそれらの結合を防止する薬剤、その両方を行う薬剤、およびＰＤ－１またはＰＤ－１の天然リガンドのいずれかをコードする遺伝子の発現を防止する薬剤が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体剤である。抗ＰＤ－１抗体剤としては、特異的な結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの構造エレメントを含むあらゆるポリペプチドまたはポリペプチド複合体を挙げることができる。例示的な抗体剤としては、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；単鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド－Ｆｃ融合物；単一ドメイン抗体（例えば、サメ単一ドメイン抗体、例えばＩｇＮＡＲまたはその断片）；ラクダ抗体；マスキングされた抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；小モジュラー免疫薬（「ＳＭＩＰｓＴＭ」）；単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリン反復タンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ミクロタンパク質；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する抗体剤は、モノクローナル抗体またはその誘導体である。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する抗体剤は、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、またはその誘導体である。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＣＸ－０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＬＹ３３０００５４、ＭＥＤＩ－０６８０、ＭＧＡ－０１２、ニボルマブ、ＰＤ－Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＥＧＮ－２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＷＯ２０１４／１７９６６４で開示された抗体のいずれか、およびそれらのあらゆる誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する薬剤の組合せを含む。

【0462】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤の特定の用量またはサイクルの投与は、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する薬剤の特定の用量またはサイクルから、例えば、１分、５分、３０分、１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、またはそれを上回る週数であり得る長さを有する期間、時間的に間隔をあけてなされる。一部の実施形態では、範囲は、下限と上限とを境界とすることができ、上限は下限より大きい。一部の実施形態では、下限は、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、または約１週間であり得る。一部の実施形態では、上限は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、または約１２週間であり得る。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤の特定の用量の投与は、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害する薬剤の特定の用量から、約１分から約１２週間の範囲内の期間、時間的に間隔をあけてなされる。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約８週間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約６週間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約４週間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約２週間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約１週間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約９６時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約７２時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約４８時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約２４時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約１２時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約８時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約４時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約２時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約１時間であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約１分から約１１分であり得る。

【0463】

一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤およびＰＤ－１シグナル伝達阻害剤との併用療法は、先行の療法に対して応答を呈示した患者または対象の集団に投与される。一部の実施形態では、患者または対象の集団は、化学療法剤での先行の療法に対して応答を呈示した。一部のこのような実施形態では、化学療法剤は、白金剤である。一部の実施形態では、白金系薬剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。

【0464】

一部の実施形態では、レジメンは、ＰＡＲＰ阻害剤の少なくとも１回の経口用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数の経口用量を含む。一部の実施形態では、レジメンは、毎日１回（ＱＤ）の投与を含む。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤の輸注が終了したら、２１日サイクルの最初の日に投与される。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、レジメンのサイクルにわたり毎日同じ時間に、毎日投与される。一部の実施形態では、毎日の同じ時間は、好ましくは午前中である。

【0465】

一部の実施形態では、レジメンは、レジメンの１サイクル当たり、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤の１回の輸注で構成される。一部の実施形態では、レジメンは、レジメンの１サイクル当たり１回の、３０分のＰＤ－１シグナル伝達阻害剤の輸注で構成される。一部の実施形態では、レジメンは、各レジメンのサイクルの最初の日における、１回の、３０分のＰＤ－１シグナル伝達阻害剤の輸注で構成される。

【0466】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１回の２週から８週サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数の２週から８週サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、１回の２週から８週サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、２回の２週から８週サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、３回またはそれを上回る２週から８週サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、連続する２週から８週サイクルを含む。

【0467】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、１回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、２回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、３回またはそれを上回る２８日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、連続する２８日サイクルを含む。

【0468】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、複数回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、１回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、２回の２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、３回またはそれを上回る２１日サイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、連続する２１日サイクルを含む。

【0469】

一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも２００ｍｇのＰＤ－１シグナル伝達阻害剤の単回の輸注を含む。一部の実施形態では、レジメンは、少なくとも２５分、３０分、３５分、４０分の期間、またはそれより長い期間にわたるＰＤ－１シグナル伝達阻害剤の単回の輸注を含む。一部の実施形態では、範囲は、下限と上限とを境界とすることができ、上限は下限より大きい。一部の実施形態では、下限は、約２５分、または約３０分であり得る。一部の実施形態では、上限は、約３５分または約４０分であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約２５分から約４０分であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約２５分から約３５分であり得る。一部の実施形態では、範囲は、約２５分から約３０分であり得る。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ）は、静脈内（ＩＶ）輸注を介して投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ）の静脈内用量は、１つまたは複数の単位剤形で投与される。

【実施例】

【0470】

（実施例１）
ＮＯＶＡの実施例
白金感受性卵巣がんの処置
ＮＯＶＡにおいて、白金系処置後に応答を示した白金感受性再発卵巣がん患者を前向きに無作為化して、ニラパリブまたはプラセボのいずれかを与えた。２つのコホート：生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異体陽性コホート（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）および非生殖細胞系列ＢＲＣＡコホート（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を処置した。それゆえに、ＮＯＶＡのｇＢＲＣＡｍｕｔコホートを、白金系処置の後に応答を示した白金感受性再発卵巣がんを有する患者においてニラパリブ対プラセボの処置効果を前向きに試験するように設計した。このコホートの患者は、ＦＤＡによって承認された統合型ＢＲＡＣ分析試験（ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓｔｅｓｔ）によって評定したところ、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異のキャリアであった。非ｇＢＲＣＡｍｕｔにおける患者は、ＦＤＡによって承認された統合型ＢＲＡＣ分析試験において陰性であった。

【0471】

二重盲検の２：１に無作為化した研究において、ｇＢＲＣＡｍｕｔまたは高悪性度漿液性組織像を有する腫瘍のいずれかを有していた再発性および／または白金感受性卵巣がんを有する患者において、維持療法としてのニラパリブを評価した。この研究では、ニラパリブでの維持処置をプラセボでの維持処置と比較したものであり、これは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長によって評定した場合の、再発卵巣がんを有する患者における維持療法としてのニラパリブの有効性を評価することである。この目的は、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異を有する患者のコホート（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）で、さらに、高悪性度漿液性組織像または優勢に高悪性度漿液性組織像を有するがこのようなｇＢＲＣＡ変異を有さない患者のコホート（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）で独立して評価される。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける一部の患者は、ｇＢＲＣＡｍｕｔキャリアと特有のＤＮＡ修復欠陥（ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅＤＮＡｒｅｐａｉｒｄｅｆｅｃｔ）を共有することが報告されており、これは、広く「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と記載される現象である。（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．，Ａ．Ｔｕｔｔ，ａｎｄＡ．Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆ ’ＢＲＣＡｎｅｓｓ’ ｉｎｓｐｏｒａｄｉｃｃａｎｃｅｒｓ”，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ４（１０）：８１４－１９，（２００４）を参照）。近年の研究は、上皮性卵巣がん（ＥＯＣ）における相同組換え欠損（ＨＲＤ）が、生殖細胞系列ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異のみに起因するものではないことを示唆している。（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｂ．Ｔ．ｅｔａｌ．ＳｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＢＲＣＡ１ａｎｄＢＲＣＡ２ｃｏｕｌｄｅｘｐａｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｔｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｐｏｌｙ（ＡＤＰｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ２８，３５７０－３５７６，（２０１０）；ＴＣＧＡ ”Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｅｓｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｎａｔｕｒｅ４７４（７３５３）：６０９－１５（２０１１）；およびＤａｎｎＲＢ，ＤｅＬｏｉａＪＡ，ＴｉｍｍｓＫＭ，ＺｏｒｎＫＫ，ＰｏｔｔｅｒＪ，ＦｌａｋｅＤＤ２ｎｄ，ＬａｎｃｈｂｕｒｙＪＳ，ＫｒｉｖａｋＴＣ． ”ＢＲＣＡ１／２ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｌａｔｉｎｕｍｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ”，ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ．１２５（３）：６７７－８２，（２０１２）を参照）。相同組換えＤＮＡ修復遺伝子における非ＢＲＣＡ欠損もまた、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を強化することができる。したがって、ＨＲＤは、評価されるべき腫瘍バイオマーカーの分類指標（ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ）として使用される。

【0472】

この研究に登録された患者は、少なくとも２回の白金系レジメンを受けており、彼らの最後のレジメンに対して奏効（完全または部分）を有し、彼らの最後の処置後、測定可能な疾患が２ｃｍを超えずがん抗原ＣＡ１２５は正常であった（または＞９０％の減少）。患者を、以下の基準に従って（表４）、２つの独立したコホート、すなわち有害なｇＢＲＣＡ変異を有する一方のコホート（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）および高悪性度漿液性組織像を有するがこのようなｇＢＲＣＡ変異を有さない他方のコホート（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）の１つに割り当てた。

【表4】

【0473】

また患者をＨＲＤのステータスについても評定し、さらにＨＲＤ陽性（ＨＲＤｐｏｓ）またはＨＲＤ陰性（ＨＲＤｎｅｇ）として分類した。

【0474】

研究処置を１日目に患者に施し、その後、患者が研究処置を中止するまでサイクル（２８日）毎に施した。研究処置を連続して毎日１回経口投与した。１００ｍｇ強度の３つのカプセル剤を各用量投与で摂取した。診療施設訪問は、各サイクルにつき（４週間±３日毎に）行われた。腹部／骨盤および臨床上指定された領域のコンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンによる固形腫瘍効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ＲＥＣＩＳＴ）腫瘍アセスメントは、サイクル１４までの２サイクル毎（訪問の日付から±７日の時間枠で８週間）の最後に、次いで、増悪するまで３サイクル毎（訪問の日付から±７日の時間枠で１２週間）の最後に必要とされた。

【0475】

患者を無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長によって評定した。より具体的には、以下の基準の少なくとも１つが満たされる場合、増悪を決定した：１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍アセスメントが明らかにＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従って進行性疾患を示すこと；２）追加の診断試験（例えば組織学／細胞学、超音波技術、内視鏡検査、ポジトロン放出断層撮影法）により新しい病変部が同定されるか、または既存の病変部が、明らかな進行性の疾患およびＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＣａｎｃｅｒＩｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）基準によるＣＡ－１２５進行を満たすと決定されること（Ｒｕｓｔｉｎｅｔａｌ．，ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＣａｎｃｅｒ２０１１；２１：４１９－４２３を参照）；３）非悪性または医原性の原因とは関連しないＰＤの明確な臨床徴候および症状（［ｉ］難治性がん関連疼痛；［ｉｉ］悪性腸閉塞／機能不全の悪化；または［ｉｉｉ］腹水または胸膜滲出の明らかな症状の悪化およびＧＣＩＧ基準によるＣＡ－１２５進行。サイクル１４（５６週間）までの２サイクル毎（８週間）の最後に、次いで増悪するまで３サイクル毎（１２週間）の最後に必要であった腹部／骨盤および臨床上指定された領域のコンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンによる腫瘍アセスメントのために、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を使用した。

【0476】

患者は、疾患増悪、許容できない毒性、死亡、同意の撤回、および／または追跡不能まで、自身が割り当てられた処置を受け続けた。患者にとって耐えられないとみなされるいずれの段階の毒性が認められたときはいつでも、投与の中断および／または低減を適用できる。
非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ欠損の同定

【0477】

事前に指定された遺伝子パネルを使用して、ＮＯＶＡ研究の終了後、ＮＯＶＡ患者からのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）保存用（ａｒｃｈｉｖａｌ）腫瘍試料を遡及的に分析した。

【0478】

この分析では、３１種のＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）遺伝子の変異ステータスを報告する遺伝子パネルを使用して、ＮＯＶＡ患者試料を試験した。図１Ａ～１Ｂで示されるように、３１種のＤＤＲ遺伝子のいずれにおける変異から、ＢＲＣＡ野生型患者におけるニラパリブ応答が予測されなかった。しかしながら、Ｃｏｘモデルを使用して遺伝子のサブパネル（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２）を評価したところ、図２Ａおよび２Ｂならびに表５で示されるように、少なくとも１つの非ＢＲＣＡＨＲＲ変異を有する患者は、ＢＲＣＡ１／２変異を有する患者と比較して、ニラパリブ処置と類似の利益を経験したことが発見された。

【表5】

（実施例２）
肺がんを処置するための単剤療法および併用療法
ＰＤ－１シグナル伝達阻害剤との組合せを含むニラパリブでの非小細胞肺がんの処置

【0479】

表６で示される非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む肺がんを有するがん患者の３つの群に、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）が投与される。

【表6】

【0480】

コホート１、２、および３への組み入れに適格の患者としては、根治的化学放射線療法に適していないステージＩＩＩＢ（陽性の鎖骨上リンパ節）またはステージＩＶのＮＳＣＬＣと定義された組織学的または細胞学的に証明された進行中の（切除不能な）または転移性のＮＳＣＬＣを有する少なくとも１８歳成人が挙げられる。選択された患者は、測定可能な疾患を有する（例えば、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により）。コホート１に選択される患者は、局所アセスメントにつき高ＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ≧５０％）の腫瘍を有していなければならず、公知のＥＧＦＲ感作性変異および／またはＲＯＳ－１もしくはＡＬＫ転座がなく、転移性ＮＳＣＬＣのための先行全身化学療法もＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤処置もされていない。コホート２に選択される患者は、局所アセスメントにつきＰＤ－Ｌ１発現（１％から４９％の間のＴＰＳ）を有する腫瘍を有していなければならず、公知のＥＧＦＲ感作性変異および／またはＲＯＳ－１もしくはＡＬＫ転座がなく、転移性ＮＳＣＬＣのための先行全身化学療法もＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤処置もされていない。コホート３に選択されるべき患者は、転移性ｓｑＮＳＣＬＣを有していなければならず、先行白金系化学療法と先行ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤処置の両方の後に進行していた。

【0481】

選択されたがん患者につき、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、本明細書に記載されるいずれのレジメンに従って投与することができる。例えば、コホート１、２、および３のいずれの患者にも、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）は、毎日１回（ＱＤ）の投与を含むレジメンに従って経口投与される。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤処置を受けるコホート１、コホート２、またはコホート３のがん患者には、ニラパリブは、経口用量（例えば、２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する量のニラパリブトシレート一水和物の量）として投与される。

【0482】

ＰＡＲＰ阻害剤処置とＰＤ－１阻害剤処置の両方を受けるコホート１またはコホート２のがん患者の場合、処置は、生物学的ＰＤ－１阻害剤（例えば、モノクローナル抗体である薬剤）を投与すること（例えば、静脈内投与を介して）も含む。生物学的ＰＤ－１阻害剤の投与は、本明細書に記載されるレジメンのいずれに従っていてもよい。

【0483】

ＰＡＲＰ阻害剤処置とＰＤ－１阻害剤処置の両方を受けるがん患者の場合、本明細書に記載される非ＢＲＣＡ１／２ＨＲＲ遺伝子欠損（例えば、表１および２の遺伝子のいずれかにおける欠損、例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、およびＸＲＣＣ２のいずれかまたは全部を含む遺伝子のサブパネルにおける欠損）の同定は、併用療法への患者応答（例えば、有益な応答、例えば完全奏効または部分奏効）の予測となり得る。
（実施例３）
ＰＡＲＰ合成致死性を駆動する非ＢＲＣＡ病変の解明

【0484】

また卵巣および乳房以外の追加の適応症におけるＰＡＲＰ合成致死性に対するＢＲＣＡおよび非ＢＲＣＡＨＲＲ遺伝子損失の相対的な寄与も評価した。この目的を達成するために、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を利用して、２つの異なる遺伝的背景における１１種の臨床的に関連するＨＲ遺伝子の単一または両方の対立遺伝子のいずれかをノックアウトした。ＨＲＲ１１ＫＯ同系細胞系に加えて、１７種の腫瘍タイプにわたるＨＲ遺伝子に単一対立遺伝子および二対立遺伝子の有害変異を有する７７種のＰＤＸモデルで、ニラパリブ感受性を評定した。留意すべきことに、二対立遺伝子変異は、肺がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、子宮頸がん、子宮がんおよび黒色腫において最大程度のニラパリブ感受性を引き起こすことが見出されたが、一部の単一対立遺伝子性ＨＲ変異も、ニラパリブに対して感受性であることが見出された。総合すると、このようなデータは、卵巣がんおよび乳がんに加えて複数の適応症において、ニラパリブ感受性が、ＢＲＣＡ遺伝子を超えて拡大し得るという証拠を提供する。
ＨＲＲＫＯ同系細胞系の生成および感受性評価：

【0485】

ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を使用して、Ｄｌｄ－１細胞系およびＨｅＬａ細胞系を使用して、２つの異なる遺伝的背景で、１１種の臨床的に関連するＨＲ遺伝子の単一の対立遺伝子かまたは両方の対立遺伝子のいずれかをノックアウトした。Ｄｌｄ－１細胞系（ＨｅＬａＨＲＲＫＯ細胞系ニラパリブ感受性ＴＢＤ、初期にＣＹ２０１９）における１１種のＨＲＲ遺伝子のホモ接合型およびヘテロ接合型ＫＯを有するＨＲＲ１１ＫＯ同系細胞系で、ニラパリブ感受性を評定した。１０ポイントの用量漸増のニラパリブを試験する読み出しとしての画像分析に基づくコロニー数を有する９６ウェルフォーマットの３Ｄクローン形成アッセイ設定を使用して、ニラパリブ感受性を評定した。化合物を、細胞播種の２４時間後に添加し、次いでインキュベーション期間中に（１３日間のインキュベーション期間の場合）３日から４日毎に（週２回）添加した。

【0486】

ニラパリブ感受性は、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）比に基づく応答で、ＡＴＭ、ＢＡＰ１、およびＢＲＣＡの二対立遺伝子変異を含有するＰＤＸモデルで観察された（図３）。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＰＡＬＢ２およびＡＴＭにおける二対立遺伝子変異は、観察された全成長阻害（ＴＧＩ）に基づき、最も強いニラパリブ感受性（図４および５を参照）を実証した。図６は、４３％のＢＲＣＡ２二対立遺伝子変異体ＰＤＸモデルが、ニラパリブに対して中程度の感受性をＴＧＩ≧５０％で実証したことを示す（８０％のＯｖＣａＰＤＸモデルは＞１００％のＴＧＩを実証した）。１４％のＡＴＭ二対立遺伝子変異体ＰＤＸモデルが、ニラパリブに対して中程度の感受性をＴＧＩ≧５０％で実証した（図５）。図７は、３３％のＡＴＭ二対立遺伝子（ｂｉａｌｌｌｅｌｉｃ）変異体ＮＳＣＬＣＰＤＸモデルが、ニラパリブに対して強い感受性をＴＧＩ＞７０％で示したことを示す。いずれのＡＴＭ単一対立遺伝子変異体ＰＤＸモデル（０／６）もＴＧＩ≧５０％を実証しなかった。１７％のＰＡＬＢ２単一対立遺伝子（ｍｏｎｏａｌｌｅｉｃ）変異体ＰＤＸモデル（１／６）がニラパリブに対して強い感受性をＴＧＩ９３％で実証した（図５）。図８は、モデルの３６％（５種の腫瘍タイプにわたり）が、ニラパリブに対して感受性であり、≧５０％のＴＧＩであったことを示す。

【0487】

前臨床データおよび臨床データは、ニラパリブでのＨＲＲ変異体膵臓がん患者（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｐａｔｉｅｎｔ）の処置を支持する強い証拠を提供する（図９）。

【0488】

ＨＲＲ二対立遺伝子変異は、複数のがんタイプにわたりＰＡＲＰ感受性をもたらす。ＨＲＲ二対立遺伝子変異体ＮＳＣＬＣ、膵臓、胃ＰＤＸモデルを使用した有効性データは、ＨＲＲ変異体バスケット試験の支持的な前臨床ＰＯＣデータを提供する。また一部の単一対立遺伝子ＨＲ変異も、ニラパリブに対して感受性であることが見出された。
（実施例４）
再発卵巣がんにおける白金系化学療法に対して完全または部分奏効を有する患者の循環腫瘍ＤＮＡ中の変異の探索分析

【0489】

循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の分析を使用して、ニラパリブ応答を予測できるＨＲＲ遺伝子の変異ステータスを評定した。

【0490】

白金レジメン終了後の８週間以内および薬物動態研究のためのニラパリブ処置の前またはその間に元々収集された１０４人の患者からの残った血漿試料を、腫瘍バイオマーカーまたはＣＲ／ＰＲステータスに基づくｃｔＤＮＡ分析のために選択した。患者匿名化ステップ後、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路に関連する遺伝子および卵巣がん生物学に関する追加の遺伝子：ＴＰ５３およびＲＢ１、のパネルを含むＨＲＲアッセイを使用して、ｃｔＤＮＡを試験した。アッセイ性能を、最適下限のＰＫ血漿試料およびＨＲＲ遺伝子の変異対立遺伝子画分（ＭＡＦ）において評価するか、またはＣＲおよびＰＲ患者の両方でパネル全体を評定した。血液ベースの結果からの変異ステータスを、腫瘍ベースの試験結果と比較した。
（実施例５）
肺がんにおける相同組換え修復欠陥の標的化

【0491】

これらの患者の代替処置アプローチとしての、肺がんにおけるＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路を標的化する潜在性を調査するために、本発明者らは、機能的に関連するＨＲＲ（相同組換え修復）欠陥が、ＮＳＣＬＣ異種移植片腫瘍においてニラパリブ単剤療法と合成致死性であり得るかどうかの確認を試みた。

【0492】

ニラパリブ感受性を、ＢＲＣＡおよび非ＢＲＣＡＨＲＲ変異の両方を含有する５７種のＮＳＣＬＣＰＤＸモデル（ｎ＝１７）に加えてＨＲＲＷＴモデル（ｎ＝４０）で評価した。この分析は、ニラパリブに対して感受性を有するモデルが、ＨＲＲ変異体とＨＲＲＷＴ肺腫瘍の両方を含むことを実証した。二対立遺伝子ＨＲＲ変異を含有するＰＤＸモデルのなかでも、ＡＴＭ二対立遺伝子変異体モデルは、ニラパリブに対して感受性であった（８個のうち２個）。驚くべきことに、ＨＲＲＷＴＰＤＸモデルの７．５％（４０個のうち３個）が、ニラパリブに対して感受性であった。
均等物

【0493】

冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、そうでないことが明らかに示されない限り、複数形の指示対象を含むと理解されるものとする。群の１つまたは複数の構成要素の間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明白ではない限り、群の構成要素の１つ、１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それらで採用されているか、またはそれ以外の方法でそれらと関連する場合に満たされるとみなされる。本発明は、群のちょうど１つの構成要素が、所与の生成物またはプロセス中に存在する、それらで採用される、またはそれ以外の方法でそれらと関連する実施形態を含む。本発明はまた、１つより多くの、または全部の群の構成要素が、所与の生成物またはプロセス中に存在する、それらで採用される、またはそれ以外の方法でそれらと関連する実施形態も含む。さらに、本発明は、列挙された請求項の１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、構成要素、節、説明的な用語などが、別段の指定がない限り、または矛盾または不一致が生じると予想されることが当業者に明白でない限り、同じ基礎となる請求項（または関連する場合、他のあらゆる請求項）に従属する別の請求項に導入される全ての変形形態、組合せ、および順列を包含することが理解されると予想される。構成要素が列挙として示される場合（例えば、マーカッシュ群または類似の様式で）、その構成要素の各サブグループも開示されており、いずれの構成要素も群から除去できることが理解されると予想される。一般的に、本発明、または本発明の態様が特定の構成要素、特徴などを含むと称される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、このような構成要素、特徴などからなるか、またはから本質的になることが理解されるものとする。簡素化の目的で、これらの実施形態は、本明細書において、いずれの場合でもそのような多くの言葉で具体的に記載されているわけではない。また、本発明のあらゆる実施形態または態様は、具体的な除外が本明細書に列挙されているかどうかに関係なく、明示的に特許請求の範囲から除外できることも理解されるものとする。発明の背景を説明するために、さらに、その実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書で参照された刊行物、ウェブサイトおよび他の参考文献は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】