特許 7337833 縮合二環式Ｃ５ａＲアンタゴニストのプロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-25

(45)【発行日】2023-09-04

(54)【発明の名称】縮合二環式Ｃ５ａＲアンタゴニストのプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230828BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20230828BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20230828BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20230828BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230828BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230828BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20230828BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20230828BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230828BHJP

   C07K 5/06 20060101ALI20230828BHJP

   C07K 5/08 20060101ALI20230828BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20230828BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 106H

C07D487/04 138

A61K31/661

A61K31/4162

A61K31/506

A61K31/496

A61K38/05

A61K45/00

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P37/06

A61P35/00

A61P9/00

A61P25/00

A61P7/00

A61P13/12

A61P31/04

A61P13/02

A61P25/28

A61P9/10

A61P1/04

A61P11/00

A61P17/02

A61P19/02

A61P27/02

A61P9/10 101

A61P7/02

A61P29/00 101

A61P1/18

A61P17/06

A61P11/06

A61P21/04

A61P7/04

A61P3/10

A61P3/00

A61P25/02

A61P35/02

A61P43/00 123

C07K5/06

C07K5/08

C07F9/6561 Z CSP

【請求項の数】 37

(21)【出願番号】P 2020553520

(86)(22)【出願日】2019-04-01

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-08-12

(86)【国際出願番号】 US2019025165

(87)【国際公開番号】W WO2019195159

(87)【国際公開日】2019-10-10

【審査請求日】2022-03-30

(31)【優先権主張番号】62/651,512

(32)【優先日】2018-04-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507416218

【氏名又は名称】ケモセントリックス，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】ピンチェン ファン

(72)【発明者】

【氏名】レベッカ エム．ルイ

(72)【発明者】

【氏名】ラジンダー シング

(72)【発明者】

【氏名】ベンカット レッディ マリ

(72)【発明者】

【氏名】ツォン イーピン

(72)【発明者】

【氏名】ペングリー チャン

【審査官】星 浩臣

(56)【参考文献】

【文献】特表２００６－５２４２２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５２４２２５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＣ）：

【化1】

のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
環頂点（ｒｉｎｇ ｖｅｒｔｅｘ）ａはＮまたはＣ（Ｒ^2C）であり、環頂点ｂはＮまたはＣ（Ｒ^2d）であり、環頂点ｅはＮまたはＣ（Ｒ^2e）であり、ここでａ、ｂ、ｅの一つのみがＮである；
Ｘ¹は結合、Ｃ_1-8アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_1-4アルキレン、およびＳ（Ｏ）₂からなる群から選択される；
Ｒ¹は
ａ） Ｎ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール；
ｂ） Ｃ_6-10アリール；
ｃ） Ｃ_3-8シクロアルキル；
ｄ） Ｎ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～２個のヘテロ原子を有する４～８員のヘテロシクロアルキル；および
ｅ） Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^1aＲ^1b、および－ＣＯ₂Ｒ^1a；ここでＲ^1aおよびＲ^1bは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-10アリール、および－Ｃ_1-6アルキレン－Ｃ_6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される；
からなる群から選択される；
ここで基－Ｘ¹－Ｒ¹は未置換、または１～５個のＲ^x置換基で置換されている；
Ｒ^2aおよびＲ^2eは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ^2aおよびＲ^2eの少なくとも一つは水素以外である；
Ｒ^2b、Ｒ^2c、およびＲ^2dは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される；
各Ｒ³はヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、およびＣ_1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され、任意に同じ炭素原子上の２つのＲ³基が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成し、任意に２つのＲ³基およびそれらが結合している炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される環員として０～２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成する；
Ｒ⁴は－ＮＨＰ¹、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰ¹、－ＣＨ₂ＮＨＰ¹、および－ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰ¹からなる群から選択されるメンバーである；
各Ｒ⁵はＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ハロアルコキシ、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、およびＣＯ₂Ｒ^5aからなる群から独立に選択される；
Ｒ^5’は水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、およびＣＯ₂Ｒ^5aからなる群から選択されるメンバーである；ここで各Ｒ^5aは水素、Ｃ_1-4アルキル、およびＣ_1-4ハロアルキルからなる群から独立に選択される；
Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ⁷はＰ¹である；および
Ｒ⁸は－ＣＨ₂ＯＰ¹である；
各Ｐ¹は
（ｉ）

【化2】

からなる群から選択され、ここで
各Ｒ ⁹ はＨおよびＣ _1-3 アルキルからなる群から独立に選択される；および
各Ｒ ¹⁰ はＨ、Ｃ _1-3 アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される；または
（ｉｉ）

【化3】

からなる群から選択され、ここで
各Ｒ ^y は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ^y1 ） ₂ 、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ₂ Ｎ（Ｒ ^y2 ） ₂ 、－Ｎ（Ｒ ^y2 ） ₂ 、およびピペラジンからなる群から独立に選択される；
各Ｒ ^y1 はＨ、Ｃ _1-3 アルキル、およびベンジルからなる群から独立に選択される；
各Ｒ ^y2 は独立にＨ、またはＣ _1-3 アルキルである；および
Ｒ ^y またはＣＨ ₂ Ｒ ^y 置換基を有する各フェニル環はニトロ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ ₃ 、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、Ｃ _1-4 ハロアルキル、Ｃ _1-4 ハロアルコキシ、およびＣ _1-4 ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される０～３個のメンバーでさらに置換されている；または
（ｉｉｉ）－ＣＨ ₂ ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ¹⁰ ） ₂ 、および－ＣＨ ₂ －Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ¹⁰ ） ₂ からなる群から選択され、ここで各Ｒ ¹⁰ はＨ、Ｃ _1-3 アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される；または
（ｉｖ）アミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドからなる群から選択される；または
（ｖ）

【化4】

からなる群より選択される；
各Ｒ^xはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯ₂－Ｃ_1-4アルキル、およびＣＯＮＨ₂からなる群から独立に選択される；
下付き文字ｍは０、１、２、３、または４である；および
下付き文字ｎは０、１、２、または３である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式ＩＩＡを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式ＩＩBを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式ＩＩCを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

式ＩＡを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式ＩBを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

式ＩCを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記アミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチド部分は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、およびフェニルアラニンからなる群から独立に選択され、ここで各アミノ酸単位のＮ原子はメチル化またはアシル化されうる、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記Ｘ¹はＣ（Ｏ）－Ｃ_1-4アルキレン、またはＳ（Ｏ）₂である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

前記Ｒ¹はＮ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールである；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

前記Ｒ¹はピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびピラジニルからなる群から選択される；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

前記Ｒ¹はＣ_6-10アリールである；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

前記Ｒ¹はフェニルである；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記Ｒ¹はＣ_3-8シクロアルキルである；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

前記Ｒ¹はシクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

前記Ｒ¹はＮ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～２個のヘテロ原子を有する４～８員のヘテロシクロアルキルである；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

前記Ｒ¹はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択される；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記Ｒ¹はＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^1aＲ^1b、および－ＣＯ₂Ｒ^1aからなる群から選択され；ここでＲ^1aおよびＲ^1bは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-10アリール、および－Ｃ_1-6アルキレン－Ｃ_6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

前記Ｒ¹はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される；およびここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

（ｉ）前記環頂点ａおよびｂはＣＨであり；前記Ｒ^2bは水素であり；前記環頂点ｅはＣ（Ｒ^2e）であり、前記Ｒ^2aおよびＲ^2eはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される；または
（ｉｉ）前記環頂点ａおよびｂはＣＨであり；前記Ｒ^2bは水素であり；前記環頂点ｅはＣ（Ｒ^2e）であり、前記Ｒ^2aおよびＲ^2eはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される、
請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

（ｉ）前記ｎは０、１、または２であり、前記各Ｒ⁵は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、およびＣ_1-4アルコキシからなる群から選択される；または
（ｉｉ）前記ｎは０、１、または２であり、前記各Ｒ⁵は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、およびＯＣＨ₃からなる群から選択される、
（ｉｉｉ）前記ｍは０、１、または２であり、前記各Ｒ³は、存在する場合、Ｃ_1-4アルキルである、
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

前記Ｒ¹はフェニル、またはピリジルからなる群から選択される；ここで前記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている；前記環頂点ａおよびｂはＣＨである；前記Ｒ^2bは水素である；前記環頂点ｅはＣ（Ｒ^2e）であり、前記Ｒ^2aおよびＲ^2eはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される；前記ｍは０、１、または２であり、前記各Ｒ³は、存在する場合、ＣＨ₃である；前記ｎは０、１、または２であり、前記各Ｒ⁵は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、およびＯＣＨ₃からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

前記Ｒ¹は

【化5】

からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

前記－Ｘ¹－Ｒ¹は

【化6】

からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

前記Ｒ¹は

【化7】

からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

前記Ｒ¹は

【化8】

からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

前記Ｒ¹は

【化9】

からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

【化10】

は

【化11】

からなる群から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

前記ｎは０である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

前記ｎは２であり、前記２つのＲ³基は同じ炭素原子上にあり、結合してオキソ（＝Ｏ）を形成している、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

【化12-1】

【化12-2】

【化12-3】

【化12-4】

【化12-5】

【化12-6】

【化12-7】

【化12-8】

から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

【化13】

の構造を有する、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

【化14】

の構造を有する、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

【化15】

の構造を有する、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項36】

Ｃ５ａ受容体の病理学的活性化を伴う疾患または障害に罹患している、または罹患しやすいヒトを治療するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

（ｉ）前記疾患または障害は、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃ３腎症（Ｃ３－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、Ｃ３腎炎（Ｃ３－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、デンスデポジット病、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、敗血症、敗血症性ショック、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、熱傷関連炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｕｒｎｓ）、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性じんましん、虚血再灌流障害、急性呼吸促拍症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ぶどう膜炎、組織移植片拒絶、移植臓器超急性拒絶、心筋梗塞、冠動脈血栓、血管閉塞、術後血管再閉塞（ｐｏｓｔ－ｓｕｒｇｉｃａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、アテローム性動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ポリ－プ状脈絡膜血管症、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｓｔａｔｅｓ）、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎（ｉｍｍｕｎｏ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、移植片対宿主病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存性糖尿病、ｍｅｌｌｉｔｕｓ、狼瘡ネフロパチー（ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎炎、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、加齢黄斑変性；ドライ型加齢黄斑変性、ウェット型加齢黄斑変性、運動ニューロン疾患、化膿性汗腺炎、および人工表面との血液の接触による炎症からなる群から選択される；または
（ｉｉ）前記疾患または障害は、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃ３腎症（Ｃ３－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、Ｃ３腎炎（Ｃ３－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、デンスデポジット病、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器超急性拒絶、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｓｔａｔｅｓ）、免疫血管炎（ｉｍｍｕｎｏ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、移植片対宿主病、狼瘡ネフロパチー（ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎炎、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、化膿性汗腺炎、および膜性増殖性糸球体腎炎からなる群から選択される；または
（ｉｉｉ）前記疾患または障害は、メラノーマ、肺がん、リンパ腫、肉腫、細胞腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、乳頭がん、嚢胞腺がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、移行上皮がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍（ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ）、多形腺腫、肝細胞パピローマ（ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｌ ｐａｐｉｌｌｏｍａ）、腎尿細管腺腫（ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ａｄｅｎｏｍａ）、嚢胞腺腫、パピローマ、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、および線維腫から選択される、
請求項３６に記載の化合物または医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法第１１９条の下で２０１８年４月４日に出願された米国仮出願第６２／６５１，５１２号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

【0002】

連邦政府が後援する研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する記載
該当なし

【0003】

コンパクトディスクに提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの付録への参照
該当なし

【背景技術】

【0004】

補体系は、免疫複合体のクリアランス、および感染性病原体、外来抗原、ウイルス感染細胞、および腫瘍細胞に対する免疫応答において中心的な役割を果たす。補体系の不適切または過剰な活性化は、重度の炎症およびその結果としての組織破壊により、有害な、さらには生命を脅かす可能性のある結果につながる可能性がある。これらの結果は、敗血症性ショック；心筋ならびに腸管の虚血／再灌流障害；移植片拒絶；臓器不全；腎炎、病的炎症；および自己免疫疾患を含む様々な障害で臨床的に現れる。

【0005】

補体系は、通常、不活性状態で血清中に存在するタンパク質の群からなる。補体系の活性化は、主に３つの異なる経路、すなわち古典経路、代替経路、およびレクチン経路を含む（Ｖ． Ｍ． Ｈｏｌｅｒｓ， Ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ｅｄ． Ｒ． Ｒ． Ｒｉｃｈ， Ｍｏｓｂｙ Ｐｒｅｓｓ；１９９６，３６３－３９１）。： １） 古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、通常、抗原－抗体複合体の形成によって活性化される。また、リガンドと複合体を形成したＣ反応性タンパク質の結合、およびグラム陰性菌を含む多くの病原体によって、抗体に依存しない方法で活性化することもできる。 ２） 代替経路は、特定の感受性表面（たとえば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、および特定の生体高分子材料）へのＣ３の沈着および活性化によって活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。 ３） レクチン経路は、マンノース結合レクチンの初期結合、およびそれに続く、古典的経路に共通するＣ２およびＣ４の活性化を含む（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７６：１４９７－１５０２（１９９２）； Ｓｕａｎｋｒａｔａｙ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：３００６－３０１３（１９９８））。

【0006】

補体経路の活性化は、補体タンパク質の生物学的に活性な断片、たとえばＣ３ａ、Ｃ４ａ、およびＣ５ａアナフィラトキシン、ならびにＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を生成し、これらはすべて、白血球の走化性に影響を与えること；マクロファージ、好中球、血小板、マスト細胞、および内皮細胞の活性化；および血管透過性、細胞溶解、および組織損傷の増加によって炎症反応を媒介する。

【0007】

補体Ｃ５ａは、補体系の最も強力な炎症誘発性メディエーターの一つである。（アナフィラキシーＣ５ａペプチドは、モルベ－スで、炎症反応の誘発においてＣ３ａより１００倍強力である。） Ｃ５ａはＣ５（分子量１９０ｋＤ）の活性型である。Ｃ５ａはヒト血清中に約８０ μｇ／ｍｌで存在する（Ｋｏｈｌｅｒ， Ｐ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９９：１２１１－１２１６（１９６７））。それは２つのポリペプチド鎖、分子量がそれぞれ１１５ｋＤおよび７５ｋＤであるαおよびβからなる（Ｔａｃｋ， Ｂ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８：１４９０－１４９７（１９７９））。一本鎖プロ分子（ｐｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）として生合成されたＣ５は、プロセシングおよび分泌中に酵素的に切断されて二本鎖構造になる。切断後、二つの鎖は少なくとも一つのジスルフィド結合ならびに非共有相互作用によって一緒に保持される（Ｏｏｉ， Ｙ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２４：２４９４－２４９８（１９８０））。

【0008】

補体経路の活性化中に、Ｃ５はＣ５ａおよびＣ５ｂ断片に切断される。Ｃ５活性化に関与するコンバターゼ酵素（ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）は、古典経路ではＣ４ｂ、Ｃ２ａ、およびＣ３ｂのマルチサブユニット複合体、代替経路では（Ｃ３ｂ）２、Ｂｂ、およびＰのマルチサブユニット複合体のマルチサブユニット複合体である（Ｇｏｌｄｌｕｓｔ， Ｍ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１３：９９８－１００７（１９７４）； Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ， Ｒ． Ｄ． ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ７５：３９４８－３９５２（１９７８））。Ｃ５はα鎖の７４－７５位（Ａｒｇ－Ｌｅｕ）での切断によって活性化される。活性化後、α鎖のアミノ末端部分から１１．２ｋＤ、７４アミノ酸のペプチドＣ５ａが放出される。Ｃ５ａおよびＣ３ａの両方が、好中球および単球の強力な刺激因子である（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ７６：１６３１－１６３８（１９９０）； Ｈａｅｆｆｎｅｒ－Ｃａｖａｉｌｌｏｎ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３８：７９４－７００（１９８７）； Ｃａｖａｉｌｌｏｎ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０：２５３－２５７（１９９０））。

【0009】

そのアナフィラトキシンの性質に加え、Ｃ５ａは好中球（Ｗａｒｄ， Ｐ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０２：９３－９９（１９６９））、好酸球（Ｋａｙ， Ａ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２４：９６９－９７６（１９７３））、好塩基球（Ｌｅｔｔ－Ｂｒｏｗｎ， Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１７：２４６－２５２ １９７６））、および単球（Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １３８：３８７－３９０ １９７１））の走化性遊走を誘発する。Ｃ５ａおよびＣ５ｂ－９の両方が内皮細胞を活性化し、組織の炎症および損傷を媒介する活性化白血球の隔離に不可欠な接着分子を発現させる（Ｆｏｒｅｍａｎ， Ｋ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９４：１１４７－１１５５（１９９４）； Ｆｏｒｅｍａｎ， Ｋ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０：１－９（１９９６）； Ｒｏｌｌｉｎｓ， Ｓ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６９：１９５９－１９６７（２０００））。Ｃ５ａはまた、平滑筋収縮を引き起こすこと、血管透過性の増加、好塩基球およびマスト細胞の脱顆粒の誘発、およびリソソームプロテアーゼおよび酸化フリーラジカル（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）の放出の誘発によって炎症反応を媒介する。さらに、Ｃ５ａは肝臓の急性期遺伝子発現を調節し、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１－β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、プロスタグランジン、およびロイコトリエンの産生を増加させることによって全体的な免疫応答を増強する（Ｌａｍｂｒｉｓ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎ： Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｖｏｌａｎａｋｉｓ， Ｊ． Ｅ． ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．８３－１１８）。

【0010】

Ｃ５ａのアナフィラキシーおよび走化性効果は、そのＣ５ａ受容体との相互作用によって媒介されると考えられている。ヒトＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）は５２ｋＤ膜結合Ｇタンパク質共役受容体であり、好中球、単球、好塩基球、好酸球、肝細胞、肺平滑筋、および内皮細胞、および腎糸球体組織において発現する（Ｖａｎ－Ｅｐｐｓ， Ｄ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３２：２８６２－２８６７（１９８４）； Ｈａｖｉｌａｎｄ， Ｄ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５４：１８６１－１８６９（１９９５）； Ｗｅｔｓｅｌ， Ｒ． Ａ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｌｅｆｆ． ４４：１８３－１８７（１９９５）； Ｂｕｃｈｎｅｒ， Ｒ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５５：３０８－３１５（１９９５）； Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ， Ｄ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ７５：３９４３－３９４７（１９７８）； Ｚｗｉｒｎｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３６：８７７－８８４（１９９９））。Ｃ５ａＲのリガンド結合部位は複雑であり、少なくとも二つの物理的に分離可能な結合ドメインからなる。一つはＣ５ａアミノ末端（アミノ酸１～２０）およびジスルフィド結合コア（アミノ酸２１～６１）に結合し、一方でもう一つはＣ５ａカルボキシ末端（アミノ酸６２～７４）に結合する（Ｗｅｔｓｅｌ， Ｒ． Ａ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７：４８－５３（１９９５)）。

【0011】

Ｃ５ａは炎症および組織損傷において重要な役割を果たす。心肺バイパスおよび血液透析において、ヒトの血液が人工心肺装置または腎臓透析装置の人工表面に接触したときに、Ｃ５ａは代替補体経路の活性化の結果として形成される（Ｈｏｗａｒｄ， Ｒ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｓｕｒｇ． １２３：１４９６－１５０１（１９８８）； Ｋｉｒｋｌｉｎ， Ｊ． Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ． ８６：８４５－８５７（１９８３）； Ｃｒａｄｄｏｃｋ， Ｐ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２９６：７６９－７７４（１９７７））。Ｃ５ａは、毛細血管透過性および浮腫の増加、気管支収縮、肺血管収縮、白血球および血小板の活性化、ならびに組織、具体的には肺への浸潤を引き起こす（Ｃｚｅｒｍａｋ， Ｂ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ６４：４０－４８（１９９８））。抗Ｃ５ａモノクローナル抗体の投与は、心肺バイパスおよび心筋保護によって誘発される冠状動脈内皮機能障害を軽減することが示された（Ｔｏｆｕｋｕｊｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ． １１６：１０６０－１０６８（１９９８））。

【0012】

Ｃ５ａはまた、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および多臓器不全（ＭＯＦ）に関与している（Ｈａｃｋ， Ｃ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９８９：８６：２０－２６； Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ ＤＥ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ １９８０；１：９４７－９４９； Ｈｅｉｄｅｍａｎ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｔｒａｕｍａ １９８４；４：１０３８－１０４３； Ｍａｒｃ， ＭＭ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２００４：３１：２１６－２１９）。Ｃ５ａは二つの重要な炎症誘発性サイトカインである、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１の単球産生を増加させる。Ｃ５ａは、敗血症性ショックの動物モデルにおいて、組織損傷、および特に肺損傷の進行において重要な役割を果たすことも示されている（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １９８９；１３５：４８９－４９７； Ｍａｒｋｕｓ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ （２００１），１５：５６８－５７０）。ラット、ブタ、および非ヒト霊長類を使用した敗血症モデルでは、内毒素または大腸菌の処理の前に動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織損傷が減少し、同様にＩＬ－６の産生が減少した（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １３５：４８９－４９７（１９８９）； Ｈｏｐｋｅｎ， Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６：１１０３－１１０９（１９９６）； Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｊ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ７７：１８１２－１８１６（１９８６））。さらに重要なことに、抗Ｃ５ａポリクローナル抗体による遮断またはＣ５ａは、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデル（ｃａｅｃａｌ ｌｉｇａｔｉｏｎ／ｐｕｎｃｔｕｒｅ ｍｏｄｅｌ）における生存率を優位に改善することが示されている（Ｃｚｅｒｍａｋ， Ｂ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ５：７８８－７９２（１９９９））。このモデルは、ヒトにおける敗血症の臨床症状の多くの態様を共有する。（Ｐａｒｋｅｒ， Ｓ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ． ８８：２２－３０（２００１））。同じ敗血症モデルにおいて、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害し（Ｇｕｏ， Ｒ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０６：１２７１－１２８０（２０００））、ＭＯＦを予防する（Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６６：１１９３－１１９９（２００１））ことが示された。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデル、および免疫複合体誘発性肺損傷においても保護的であった（Ｍｕｌｌｉｇａｎ， Ｍ． Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９８：５０３－５１２（１９９６））。免疫複合体を介した肺損傷におけるＣ５ａの重要性は、後にマウスで確認された（Ｂｏｚｉｃ， Ｃ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６：１１０３－１１０９（１９９６））。

【0013】

Ｃ５ａは心筋虚血再灌流障害における主要なメディエーターであることが見出された。補体の枯渇は、マウスにおける心筋梗塞の大きさを低減し（Ｗｅｉｓｍａｎ， Ｈ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１４６－１５１（１９９０））、抗Ｃ５ａ抗体を用いた治療は後肢虚血再灌流のラットモデルにおける損傷を軽減した（Ｂｌｅｓｓ， Ｎ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７６：Ｌ５７－Ｌ６３（１９９９））。心筋梗塞中の再灌流障害はまた、モノクローナル抗Ｃ５ａ ＩｇＧで再処置したブタにおいて顕著に軽減した（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｅ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２６８：Ｈ４４８－Ｈ４５７（１９９５））。組換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血行再建のブタモデルにおける梗塞の大きさを低減する（Ｒｉｌｅｙ， Ｒ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ． １２０：３５０－３５８（２０００））。

【0014】

Ｃ５ａ駆動の好中球は、多くの水疱症（たとえば、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡）にも関与する。これらは、皮膚および粘膜の表皮下腔に現れる無菌の水疱を臨床的に特徴とする慢性および再発性の炎症性疾患である。皮膚の基底膜に位置するケラチノサイトに対する自己抗体は、下にある基底膜からの表皮基底ケラチノサイトの剥離の根底にあると考えられているが、水疱はまた、真皮上層と水疱腔内の両方に好中球が蓄積することを特徴とする。実験モデルでは、好中球の減少または補体の欠損（完全欠損またはＣ５選択的欠損）は、高い自己抗体力価の存在下でさえ、表皮下水疱の形成を阻害する可能性がある。

【0015】

補体レベルは、関節リウマチ（Ｊｏｓｅ， Ｐ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｈｅｕｍ． Ｄｉｓ． ４９：７４７－７５２（１９９０）； Ｇｒａｎｔ， Ｅ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９６（１１）：１４６１－１４７１，（２００２））、ループス腎炎（Ｂａｏ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ３５（８），２４９６－２５０６，（２００５））、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Ｐｏｒｃｅｌ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． ７４：２８３－２８８（１９９５））の患者で上昇している。Ｃ５ａレベルは病状の重症度と相関している。マウスおよびラットのコラ－ゲン誘発関節炎は、ヒトの関節リウマチに似ている。Ｃ５ａ受容体を欠損したマウスは、モノクローナル抗コラ－ゲン抗体の注射によって誘発された関節炎からの完全な保護を示した（Ｂａｎｄａ， Ｎ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００３，１７１：２１０９－２１１５）。したがって、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の阻害は、これらの慢性疾患の治療に役立つ可能性がある。

【0016】

補体系は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者において活性化されると考えられており、疾患病因において役割を果たすと考えられている。活性化された補体産物は、ＩＢＤ患者の表面上皮細胞の内腔面、ならびに粘膜筋板および粘膜下血管に見られた（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ， Ｔ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，１７１：５５１４－５５２０）。

【0017】

Ｃ５ａＲの発現は、炎症を起こしたヒト中枢神経系の反応性アストロサイト、ミクログリア、および内皮細胞で上方制御される（Ｇａｓｑｕｅ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １５０：３１－４１（１９９７））。Ｃ５ａは、神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． １０５：１２４－１３０（２０００）； Ｏ’Ｂａｒｒ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． （２０００）１０５：８７－９４； Ｆａｒｋａｓ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００３）１７０：５７６４－５７７１）、パ－キンソン病、ピック病、および伝達性海綿状脳症に関与している可能性がある。ニューロンＣ５ａＲの活性化はアポトーシスを誘発する可能性がある（Ｆａｒｋａｓ Ｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９８；５０７：６７９－６８７）。したがって、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ａＲの阻害はまた、神経変性疾患の治療にも役立つ可能性がある。

【0018】

Ｃ５ａ産生がアトピー性皮膚炎（Ｎｅｕｂｅｒ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７３：８３－８７，（１９９１））および慢性じんましん（Ｋａｐｌａｎ， Ａ．Ｐ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１４；４６５－４７４，（２００４））に関連した炎症を悪化させるというエビデンスがある。

【0019】

乾癬は現在、Ｔ細胞媒介性疾患であることが知られている（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ， Ｅ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． １：４４２－４４７（１９９５））。しかし、好中球およびマスト細胞もこの疾患の病因に関与している可能性がある（Ｔｅｒｕｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９：１－１０；２０００）； Ｗｅｒｆｅｌ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｒｅｓ． ２８９：８３－８６（１９９７））。角質層の下の好中球の蓄積は、乾癬プラークの高度に炎症を起こした領域で観察され、乾癬病巣（鱗屑）抽出物は、非常に高いレベルのＣ５ａを含み、好中球に対して強力な走化性活性を示し、これはＣ５ａ抗体の添加によって阻害できる効果である。Ｔ細胞および好中球はＣ５ａによって化学誘引される（Ｎａｔａｆ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：４０１８－４０２３（１９９９）； Ｔｓｕｊｉ， Ｒ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５：１５８８－１５９８（２０００）； Ｃａｖａｉｌｌｏｎ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０：２５３－２５７（１９９０））。さらに、Ｃ５ａＲの発現は、皮膚エリテマトーデスの病変から分離された形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）で示されており、これらの細胞はＣ５ａに対して走化性行動を示すことが示され、これはｐＤＣでのＣ５ａＲの遮断がＳＬＥおよび乾癬の両方においてｐＤＣ浸潤の減少において有効である可能性を示唆する。したがって、Ｃ５ａは感染の治療のための重要な治療標的となる可能性がある。

【0020】

免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）は、多くの自己免疫疾患、たとえば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン病、グッドパスチャー症候群、および過敏性肺炎の病態生理学に寄与する（Ｍａｄａｉｏ， Ｍ． Ｐ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １９：４８－５６（１９９９）； Ｋｏｒｇａｎｏｗ， Ａ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：４５１－４５９（１９９９）； Ｂｏｌｔｅｎ， Ｗ． Ｋ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ５０：１７５４－１７６０（１９９６）； Ａｎｄｏ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｕｌｍ． Ｍｅｄ． ３：３９１－３９９（１９９７））。これらの疾患は非常に不均一であり（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）、一般に、皮膚、血管、関節、腎臓、心臓、肺、神経系、および肝臓（肝硬変および肝線維症を含む）の一つまたは複数に影響を及ぼす。これらのＩＣ疾患における炎症反応の古典的な動物モデルは、多形核細胞の浸潤、出血、および血漿滲出を特徴とするアルサス反応である（Ａｒｔｈｕｓ， Ｍ．， Ｃ．Ｒ． Ｓｏｃ． Ｂｉｏｌ． ５５：８１７－８２４（１９０３））。最近の研究は、Ｃ５ａＲ欠損マウスがＩＣによって誘発される組織損傷から保護されていることを示している（Ｋｏｈｌ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３６：８９３－９０３（１９９９）； Ｂａｕｍａｎｎ， Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６４：１０６５－１０７０（２０００））。結果は、小さなペプチド性抗Ｃ５ａＲアンタゴニストがＩＣ沈着によって引き起こされる炎症反応を阻害するという知見と一致している（Ｓｔｒａｃｈａｎ， Ａ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６４：６５６０－６５６５（２０００））。Ｃ５ａは、その受容体とともに、ＩＣ疾患の病因において重要な役割を果たしている。Ｃ５ａおよびＣ５ａＲの阻害剤は、これらの疾患の治療に役立つ可能性がある。

【0021】

関連技術の記載
非ペプチドベースのＣ５ａ受容体アンタゴニストは、ラットの内毒素性ショックの治療（Ｓｔｒａｃｈａｍ， Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０００），１６４（１２）：６５６０－６５６５）；およびラットモデルにおけるＩＢＤの治療（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ， Ｔ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００３，１７１：５５１４－５５２０）に有効であると報告されている。非ペプチドベースのＣ５ａ受容体モジュレーターはまた、Ｎｅｕｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（たとえば、国際公開第２００４／０４３９２５号、国際公開第２００４／０１８４６０号、国際公開第２００５／００７０８７号、国際公開第０３／０８２８２６号、国際公開第０３／０８８２８号、国際公開第０２／４９９９３号、国際公開第０３／０８４５２４号）；Ｄｏｍｐｅ Ｓ．Ｐ．Ａ．（国際公開第０２／０２９１８７）；クイーンズランド大学（国際公開第２００４／１００９７５号）；およびＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ（国際公開第２０１０／０７５２５７号）による特許文献にも記載されている。

【0022】

Ｃ５ａのレベルの増加が多くの疾患および障害、特に自己免疫および炎症性の疾患および障害に関係していることを示唆する多くの実験的エビデンスが文献にある。したがって、当技術分野では、アナフィラトキシン活性の上昇に関連する病原性イベント、たとえば走化性を阻害するのに有用な、Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新しい小有機分子モジュレーター、たとえばアゴニスト、好ましくはアンタゴニスト、部分アゴニストのニーズが残っている。本発明は、このニーズおよび他のニーズを満たす。

【発明の概要】

【0023】

一つの態様では、本発明は、化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＣ）：

【0024】

【化1】

【0025】

のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、文字および下付き文字ｎ、ｍ、ａ、ｂ、ｅ、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^5’、Ｒ⁶、 Ｒ⁷、およびＲ⁸は以下の説明に記載されている意味を有する。

【0026】

本明細書で提供される化合物に加え、本発明は一つまたは複数のこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに治療方法、主にＣ５ａシグナル伝達活性に関連する疾患の治療におけるこれらの化合物の使用のための方法をさらに提供する。

【0027】

さらに別の態様では、本発明は、個体における疾患の診断方法を提供する。これらの方法では、本明細書で提供される化合物は標識された形態で対象に投与され、続いて画像診断により、Ｃ５ａＲの存在または非存在および／またはＣ５ａＲ受容体を発現する細胞の局在が決定される。関連する態様では、疾患を診断する方法は、組織または血液サンプルを本明細書で提供される標識化合物と接触させ、サンプル中のＣ５ａＲの存在、不存在、量、または局在性を特定することによって実行される。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】図１は、実施例１の化合物からの活性化合物中間体４の放出を示す（０．５ ｍｇ／ｋｇモル当量、ＡＵＣ＝４，１６０ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）。

【図2】図２は、実施例４の化合物からの活性化合物中間体１の放出を示す（０．５ ｍｇ／ｋｇモル当量、ＡＵＣ＝７５３ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）。

【発明を実施するための形態】

【0029】

略語および定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ_1-8は１～８個の炭素を意味する）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、一つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、一つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、イソブテニル、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、およびより高次の同族体および異性体を含む。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子（たとえば、Ｃ_3-6シクロアルキル）を有し、完全に飽和している、または環頂点間に一つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、二環式および多環式炭化水素環、たとえば、例としてビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等を指すことを意図する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式または多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。

【0030】

用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－によって例示されるように、アルカンに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に４つ以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。

【0031】

用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例は、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ（Ｏ）₂－ＣＨ₃、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ₃、－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ₃、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃を含む。たとえば、－ＣＨ₂－ＮＨ－ＯＣＨ₃および－ＣＨ₂－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃のように最大２つのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、それぞれ、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子を含み、およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。

【0032】

用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₂－、－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₂－、および－Ｓ－ＣＨ₂－Ｃ≡Ｃ－によって例示されるように、ヘテロアルキルに由来する飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。

【0033】

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基の場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、組み合わせて、それぞれが結合している窒素原子と３～７員環を形成することもできる。したがって、－ＮＲ^aＲ^bとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意図する。

【0034】

用語「ヒドロキシアルキル」は、その従来の意味で使用され、少なくとも一つのヒドロキシル基で置換された分岐または直鎖アルキル基を指す。ヒドロキシル基は、アルキル基の任意の位置にあってもよい。たとえば、用語「Ｃ_1-4ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル等を含むことを意図する。

【0035】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。たとえば、用語「Ｃ_1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル等を含むことを意図する。

【0036】

用語「アリール」は、特に明記しない限り、一緒に縮合または共有結合した単環または複環（最大３つの環）であってもよい多価不飽和、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含み、一方でヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニイル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｉｙｌ）、ベンゾトリアジニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。

【0037】

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、溶媒なしで（ｎｅａｔ）または好適な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、溶媒なしで（ｎｅａｔ）または好適な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒性の有機酸を含む。また、たとえばアルギン酸等のアミノ酸塩、グルクローン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等のような有機酸の塩も含む（たとえば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７，６６，１－１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することを可能にする塩基性および酸性の官能性の両方を含む。

【0038】

中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。

【0039】

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバー中に配置された場合に、本発明の化合物に緩徐に変換することができる。

【0040】

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用の面で同等であり、本発明の範囲内にあることを意図する。

【0041】

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（たとえば、別個のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する一つまたは複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。たとえば、該化合物は、たとえば、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素－１２５（¹²⁵Ｉ）、または炭素－１４（¹⁴Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることを意図する。

【0042】

用語「プロドラッグ成分」は、たとえば、化合物の安定性、ｉｎ ｖｉｖｏでの循環時間、または溶解性を改善する、所望の特性を化合物に提供する基を指す。プロドラッグ成分を有する化合物は、対象への投与後に代謝され（一般に加水分解または酵素的に）、活性化合物をもたらす。プロドラッグ成分を含む化合物は、切断時にのみ活性になってもよいが、プロドラッグ成分を含む化合物は、それらの未反応の形態で活性を有してもよい。さらに、プロドラッグ成分自体が活性であってもよい。本開示で企図されるプロドラッグ成分の例は、リン酸塩、ホスホメチル、ヒドロキシメチル、アミノ酸、ジペプチドおよびトリペプチド部分を含むが、これらに限定されない。企図されるさらなる実施形態は、本明細書でさらに説明される。

【0043】

用語「アミノ酸」は、天然および非天然のアミノ酸を指す。非天然アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合するα炭素を有する化合物、たとえば、これらに限定されないが、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾されたＲ基（たとえば、２，５－ジアミノペンタン酸）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。本開示のアミノ酸は、Ｎ－メチル化およびＮ－アシル化部分を含む。アミノ酸の末端基がＮ原子の場合、ジメチル化されていてもよい。

【0044】

本明細書で使用する場合、本明細書に示される任意の化学構造において単一、二重、または三重結合と交差する波線「

【0045】

【化2】

【0046】

」は、分子の残りの部分への単一、二重、または三重結合の点結合を表す。

【0047】

実施形態の説明
化合物
一つの態様では、本発明は、化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＣ）：

【化3】

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
環頂点（ｒｉｎｇ ｖｅｒｔｅｘ）ａはＮまたはＣ（Ｒ^2C）であり、環頂点ｂはＮまたはＣ（Ｒ^2d）であり、環頂点ｅはＮまたはＣ（Ｒ^2e）であり、ここでａ、ｂ、ｅの一つのみがＮである；
Ｘ¹は結合、Ｃ_1-8アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_1-4アルキレン、およびＳ（Ｏ）₂からなる群から選択される；
Ｒ¹は
ａ） Ｎ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール；
ｂ） Ｃ_6-10アリール；
ｃ） Ｃ_3-8シクロアルキル；
ｄ） Ｎ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～２個のヘテロ原子を有する４～８員のヘテロシクロアルキル；および
ｅ） Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^1aＲ^1b、および－ＣＯ₂Ｒ^1a；ここでＲ^1aおよびＲ^1bは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-10アリール、および－Ｃ_1-6アルキレン－Ｃ_6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される；
からなる群から選択される；
ここで基－Ｘ¹－Ｒ¹は未置換、または１～５個のＲ^x置換基で置換されている；
Ｒ^2aおよびＲ^2eは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ^2aおよびＲ^2eの少なくとも一つは水素以外である；
Ｒ^2b、Ｒ^2c、およびＲ^2dは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される；
各Ｒ³はヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、およびＣ_1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され、任意に同じ炭素原子上の２つのＲ³基が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成し、任意に２つのＲ³基およびそれらが結合している炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される環員として０～２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成する；
Ｒ⁴は－ＮＨＰ¹、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰ¹、－ＣＨ₂ＮＨＰ¹、および－ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰ¹からなる群から選択されるメンバーである；
各Ｒ⁵はＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ハロアルコキシ、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、およびＣＯ₂Ｒ^5aからなる群から独立に選択される；
Ｒ^5’は水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、およびＣＯ₂Ｒ^5aからなる群から選択されるメンバーである；ここで各Ｒ^5aは水素、Ｃ_1-4アルキル、およびＣ_1-4ハロアルキルからなる群から独立に選択される；
Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ⁷はＰ¹である；および
Ｒ⁸は－ＣＨ₂ＯＰ¹である；
各Ｐ¹はプロドラッグ成分である；
各Ｒ^xはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯ₂－Ｃ_1-4アルキル、およびＣＯＮＨ₂からなる群から独立に選択される；
下付き文字ｍは０、１、２、３、または４である；および
下付き文字ｎは０、１、２、または３である、
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0048】

実施形態の一群では、本明細書で提供される化合物は化学式（ＩＡ）を有する。実施形態の別の群では、本明細書で提供される化合物は化学式（ＩＢ）を有する。実施形態のさらに別の群では、本明細書で提供される化合物は化学式（ＩＣ）を有する。実施形態のさらに別の群では、本明細書で提供される化合物は化学式（ＩＩＡ）を有する。実施形態の別の群では、本明細書で提供される化合物は化学式（ＩＩＢ）を有する。実施形態のさらに別の群では、本明細書で提供される化合物は化学式（ＩＩＣ）を有する。

【0049】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群のいずれかについての一部の実施形態では、Ｐ¹は：

【0050】

【化4】

【0051】

からなる群から選択され、
ここで各Ｒ⁹はＨおよびＣ_1-3アルキルからなる群から独立に選択される；および
各Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_1-3アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される。

【0052】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群のいずれかについての一部の実施形態では、Ｐ¹は：

【0053】

【化5】

【0054】

からなる群から選択され、ここで
各Ｒ^yは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^y1）₂、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^y2）₂、－Ｎ（Ｒ^y2）₂、およびピペラジンからなる群から独立に選択される；
各Ｒ^y1はＨ、Ｃ_1-3アルキル、およびベンジルからなる群から独立に選択される；
各Ｒ^y2は独立にＨ、またはＣ_1-3アルキルである；および
Ｒ^yまたはＣＨ₂Ｒ^y置換基を有する各フェニル環はニトロ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、およびＣ_1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される０～３個のメンバーでさらに置換されている。

【0055】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群のいずれかについての一部の実施形態では、Ｐ¹は－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、および－ＣＨ₂－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂からなる群から選択され、ここで各Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_1-3アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される。

【0056】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群のいずれかについての一部の実施形態では、Ｐ¹はアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、上記アミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドは天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチド部分は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、およびフェニルアラニンからなる群から独立に選択され、ここで各アミノ酸単位のＮ原子はメチル化またはアシル化されていてもよい。

【0057】

本開示のアミノ酸は、任意の好適な手段を介して分子の残りの部分に共有結合することができる。好適な結合は、アミン基とヒドロキシル基との間のアミド形成、カルボン酸基とヒドロキシル基との間のエステル形成、およびチオ基とアミノ基との間のスルホンアミド形成（Ｎ－Ｓ結合）を含むが、これらに限定されない。通常、アミノ酸はアルファアミノ基またはアルファカルボン酸を介して分子の残りの部分に共有結合している；しかし、アミノ酸のＲ基が官能基を含む場合、これは結合点としても機能しうる。たとえば、グルタミン酸のカルボン酸（ｃａｒｂｏｙｌｘｉｃ ａｃｉｄ）は、分子の残りの部分への結合点として機能しうる。同様に、システインのチオ－ルは、分子の残りの部分への結合点としても機能しうる。

【0058】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群のいずれかについての一部の実施形態では、Ｐ¹は：

【0059】

【化6】

【0060】

からなる群から選択される。

【0061】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群のいずれかに関して、Ｘ¹は結合である；他の選択された実施形態では、Ｘ¹はＣ（Ｏ）である；さらに他の選択された実施形態では、Ｘ¹はＣ_1-8アルキレンである；さらに別の選択された実施形態では、Ｘ¹はＣ（Ｏ）－Ｃ_1-4アルキレン、またはＳ（Ｏ）₂である。

【0062】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群または選択された実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、ここでＲ¹はＮ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールである；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ¹はピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびピラジニルからなる群から選択される；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。

【0063】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群または選択された実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、ここでＲ¹はＣ_6-10アリールである；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ¹はフェニルである；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。

【0064】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群または選択された実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、Ｒ¹はＣ_3-8シクロアルキルである；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ¹はシクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。

【0065】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群または選択された実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、Ｒ¹はＮ、ＯおよびＳから選択される環頂点として１～２個のヘテロ原子を有する４～８員のヘテロシクロアルキルである；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ¹はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択される；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。

【0066】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群または選択された実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、Ｒ¹はＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^1aＲ^1b、および－ＣＯ₂Ｒ^1aからなる群から選択され；ここでＲ^1aおよびＲ^1bは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-10アリール、および－Ｃ_1-6アルキレン－Ｃ_6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。

【0067】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態の群または選択された実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、Ｒ¹はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される；およびここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている。

【0068】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、環頂点ａおよびｂはＣＨであり；Ｒ^2bは水素であり；環頂点ｅはＣ（Ｒ^2e）であり、Ｒ^2aおよびＲ^2eはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｏ－Ｃ_1-6アルキル、－Ｃ_1-6アルキル－Ｓ－Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される。

【0069】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、環頂点ａおよびｂはＣＨであり；Ｒ^2bは水素であり；環頂点ｅはＣ（Ｒ^2e）であり、Ｒ^2aおよびＲ^2eはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される。

【0070】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、上記下付き文字ｎは０、１、または２であり、各Ｒ⁵は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、およびＣ_1-4アルコキシからなる群から選択される。さらに選択された実施形態では、上記ｎは０、１、または２であり、各Ｒ⁵は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、およびＯＣＨ₃からなる群から選択される。

【0071】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、上記ｍは０、１、または２であり、各Ｒ³は、存在する場合、Ｃ_1-4アルキルである。

【0072】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の実施形態の特定の群では、Ｒ¹はフェニル、またはピリジルからなる群から選択され、ここで上記基－Ｘ¹－Ｒ¹は１～４個のＲ^x置換基で任意に置換されている；環頂点ａおよびｂはＣＨである；Ｒ^2bは水素である；環頂点ｅはＣ（Ｒ^2e）であり、Ｒ^2aおよびＲ^2eはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される；ｍは０、１、または２であり、各Ｒ³は、存在する場合、ＣＨ₃である；ｎは０、１、または２であり、各Ｒ⁵は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、およびＯＣＨ₃からなる群から選択される。

【0073】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ¹は

【0074】

【化7】

【0075】

からなる群から選択される。

【0076】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、－Ｘ¹－Ｒ¹は

【0077】

【化8】

【0078】

からなる群から選択される。

【0079】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ¹は

【0080】

【化9】

【0081】

からなる群から選択される。

【0082】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ¹は

【0083】

【化10】

【0084】

からなる群から選択される。

【0085】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ¹は

【0086】

【化11】

【0087】

からなる群から選択される。

【0088】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、上記基

【0089】

【化12】

【0090】

は

【0091】

【化13】

【0092】

からなる群から選択される。

【0093】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、ｎは０である。

【0094】

化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに上記の実施形態のいずれかに関して、一部のさらなる実施形態では、上記下付き文字ｎは２であり、上記２つのＲ³基は同じ炭素原子上にあり、結合してオキソ（＝Ｏ）を形成している。

【0095】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、実施例のセクションおよび添付の表に記載されている化合物である。

【0096】

化合物の調製
本発明の特定の化合物は、本文書の実施例のセクションに記載されている方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の調製に有用な特定の中間化合物の合成も記載されている。

【0097】

医薬組成物
上記に提供された化合物に加えて、ヒトおよび動物におけるＣ５ａ活性を調節するための組成物は、典型的には、医薬担体または希釈剤を含むであろう。

【0098】

本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図している。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

【0099】

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で便利に提示することができ、薬学および薬物送達の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、有効成分を一つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、有効対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生み出すのに十分な量で含まれている。

【0100】

有効成分を含む医薬組成物は、たとえば、米国特許出願第２００２－００１２６８０号に記載されているように、錠剤、トロ－チ剤、ロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、乳剤および自己乳化物（ｓｅｌｆ ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、頬側貼付剤（ｂｕｃｃａｌ ｐａｔｃｈ）、口腔ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡散剤および発泡錠として、経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントおよび甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤および防腐剤からなる群から選択される一つまたは複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば、不活性希釈剤、たとえばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、たとえば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供するために、腸溶コーティング（ｃｏａｔｅｄ， ｅｎｔｅｒｉｃａｌｌｙ）またはその他のコーティングがされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延剤（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。それらは米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングし、制御放出のための浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することができる。

【0101】

経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。さらに、乳剤は、油等の非水混和性成分とともに調製することができ、モノジグリセリド、ＰＥＧエステル等の界面活性剤で安定化することができる。

【0102】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合された活物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、およびアラビアゴムである。分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸、たとえばポリオキシエチレンステアレートとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導する部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁剤はまた、一つまたは複数の防腐剤、たとえば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の香味剤、および一つまたは複数の甘味剤、たとえば、スクロースまたはサッカリンを含んでもよい。

【0103】

油性懸濁剤は、有効成分を植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、または液体パラフィン等の鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。上記のような甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸の添加によって保存することができる。

【0104】

水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つまたは複数の防腐剤と混合された有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記で述べたものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在しうる。

【0105】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、たとえば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、たとえばアラビアガムまたはトラガントゴム、天然に存在するホスファチド、たとえば大豆、レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導するエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。

【0106】

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえば、グリセロ－ル、プロピレングリコ－ル、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を含んでもよい。経口液剤は、たとえば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、および界面活性剤と組み合わせて調製することができる。

【0107】

医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、たとえば、１，３－ブタンジオールの溶液としての、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に使用されている。

【0108】

本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターやポリエチレングリコールを含む。さらに、化合物は、液剤または軟膏による眼への送達を介して投与することができる。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等によって達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含むクリ－ム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤等が使用される。本明細書で使用される場合、局所投与はまた、洗口剤および含嗽剤の使用を含むことを意図する。

【0109】

本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として好適なポリマーである担体と結合されてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合物、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンを含む。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラスである担体、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ－ル、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレ－ト、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロック共重合体と結合することができる。ポリマーおよび半透性ポリマーマートリックスは、バルブ、ステント、チューブ、装具等の造形品に形成することができる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはステントグラフト装置として形成されるポリマーまたは半透性ポリマーマートリックスに結合される。

【0110】

本開示の医薬組成物は、一つまたは複数の追加の治療薬と共に製剤化されてもよい。一つまたは複数の追加の治療薬は、副腎皮質ステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、リンパ球機能抗原３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１βリガンド阻害薬、ＩＬ－２受容体αサブユニット阻害薬、ＨＧＦ遺伝子刺激因子（ＨＧＦ ｇｅｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激因子（Ａｌｐｈａ １ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬、ＣＤ２０阻害薬、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害薬、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害薬、ＴＮＦαリガンド阻害薬、ヘモグロビンモジュレーター（Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害薬、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害薬、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害薬、カスパーゼ阻害薬、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害薬、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害薬、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激因子リガンド阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ２阻害薬、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１刺激因子、ｍＴＯＲ阻害薬、伸長因子２阻害薬、細胞接着分子阻害薬、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害薬、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害薬、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４モジュレーター（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－４ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害薬、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害薬、線維芽細胞増殖因子－７リガンド、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害薬、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害薬、インターフェロン１型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害薬、マクロファージ遊走阻止因子阻害薬、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激因子、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＴＰ５３遺伝子阻害薬、志賀様毒素１型阻害薬、フコシルトランスフェラーゼ６刺激因子、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害薬、プロテインキナーゼＣ刺激因子、プロテインキナーゼＣα阻害薬、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害薬、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノサミンキナーゼ刺激因子、カルジオトロフィン－１リガンド、白血球エラスタ－ゼ阻害薬、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ２（ＭＡＳＰ－２）阻害薬、Ｂ因子阻害薬、Ｄ因子阻害薬、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ－１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、ＴＩＧＩＴ阻害薬、ＴＩＭ－３阻害薬、ＬＡＧ－３阻害薬、ＶＩＳＴＡ阻害薬、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９阻害薬、ＣＤ７３阻害薬、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、およびＣＸＣＲ６、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0111】

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、１７－酪酸クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ－１７－ｂｕｔｙｒａｔｅ）、１７－プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ－１７－ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、１７－アセポン酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ－１７－ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、シクレソニドおよびプレドニカルベート、ＧＢ－０９９８、ｉｍｍｕｇｌｏ、ｂｅｇｅｌｏｍａｂ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ－ｂＨｂ－ＣＯ、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ－２０３、ＦＧ－３０１９、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンライズ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコールエポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ（ｎｅｉｈｕｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ－２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、ミゾリビン、ＣＥ－１１４５、ＴＫ－ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン（ｓｐａｒｓｅｎｔａｎ）、ＴＸＡ－１２７、ＢＩＩＢ－０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ－１４０、セニクリビロク、ホスタマチニブ、アニフロルマブ（ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、ＢＡＸ－０６９、ＢＧ－０００１１、ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ＱＰＩ－１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ－１０１、Ｆ－６５２、レパリキシン、ｌａｄａｒｉｘｉｎ、ＰＴＸ－９９０８、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）、ＡＰＨ－７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ－１０１、Ｔ－Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ－１０１、ＤＥＸ－Ｍ７４、カルジオトロフィン－１、ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ、ＡＳＫＰ－１２４０、ＢＭＳ－９８６００４、ＨＰＨ－１１６、ＫＤ－０２５、ＯＰＮ－３０５、ＴＯＬ－１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル－Ｌ（ｒｅｍｅｓｔｅｍｃｅｌ－Ｌ）、抗胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ、ＬＩＶ－Ｇａｍｍａ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ－００１、９９ｍＴｃセスタミビ、Ｃｌａｉｒｙｇ、プロソルバ（Ｐｒｏｓｏｒｂａ）、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド（ｓｏｌｎａｔｉｄｅ）、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、ＡＴＩＲ－１０１、ＢＰＸ－５０１、ＡＣＰ－０１、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ－２００１、サラチン（ｓａｒａｔｉｎ）、抗ＣＤ３二価抗体－ジフテリア毒素コンジュゲート（ａｎｔｉ－ＣＤ３ ｂｉｖａｌｅｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ ｔｏｘｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、ＮＯＸ－１００、ＬＴ－１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ－ＣＣ５、ＡＣＨ－４４７１、ＡＭＹ－１０１、Ａｃｔｈａｒ ｇｅｌ、およびＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。併用療法の詳細については、本明細書の「使用方法」セクションに記載されている。

【0112】

使用方法
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、様々な状況で、Ｃ５ａ受容体のアゴニスト、（好ましくは）アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストとして使用されてもよい。一つの実施形態では、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでのＣ５ａ受容体へのＣ５ａ受容体リガンド（たとえば、Ｃ５ａ）の結合を阻害するために使用することができる、Ｃ５ａＲアンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液中のＣ５ａ受容体リガンドの存在下で、そうでなければリガンドのＣ５ａへの結合に適した条件下で、本明細書に提供される十分な量の一つまたは複数のＣ５ａ受容体モジュレーターとＣ５ａ受容体を接触させる工程を含む。Ｃ５ａ受容体は、懸濁液（たとえば、単離された膜または細胞調製物）、培養細胞または単離細胞、または組織または器官に存在しうる。

【0113】

好ましくは、受容体と接触するＣ５ａ受容体モジュレーターの量は、たとえば、本明細書に記載の放射性リガンド結合アッセイカルシウム動員アッセイ（ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）、または走化性アッセイを使用して測定されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣ５ａ受容体へのＣ５ａ結合を阻害するのに十分でなければならない。

【0114】

本発明の一つの実施形態では、本発明のＣ５ａモジュレーターを使用して、たとえば、本発明の一つまたは複数の化合物をモジュレーターの受容体への結合に好適な条件下でＣ５ａ受容体（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれか）と接触させることによって、Ｃ５ａ受容体のシグナル伝達活性を調節する、好ましくは阻害する。受容体は、溶液または懸濁液中、培養または単離された細胞調製物中、または患者内に存在しうる。シグナル伝達活性の任意の調節は、カルシウムイオンカルシウム動員への影響を検出することによって、またはＣ５ａ受容体を介した細胞走化性への影響を検出することによって評価することができる。一般に、Ｃ５ａモジュレーターの有効量は、カルシウム動員アッセイ内のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣ５ａ受容体シグナル伝達活性または遊走アッセイ内のＣ５ａ受容体媒介細胞走化性を調節するのに十分な量である。

【0115】

本発明の化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ走化性アッセイにおいて、Ｃ５ａ受容体媒介細胞走化性、好ましくは白血球（たとえば、好中球）走化性を阻害するために使用される場合、そのような方法は、本発明の一つまたは複数の化合物と白血球（具体的には霊長類白血球、特にヒト白血球）との接触を含む。好ましくは、濃度は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ走化性アッセイにおいて白血球の走化性を阻害するのに十分であり、その結果、対照アッセイで見られる走化性のレベルは、上記のように、本発明の化合物が添加されたアッセイで見られるレベルよりも有意に高い。

【0116】

別の実施形態では、本発明の化合物はさらに、Ｃ５ａ受容体調節に応答性である状態に苦しむ患者を治療するために使用することができる。本明細書で使用される場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患修飾治療および対症療法の両方を含み、いずれも予防的（すなわち、症状の発症前に、症状の重症度を予防、遅延または軽減するために）、または治療的（すなわち、症状の発症後、症状の重症度および／または症状持続期間を軽減するため）でありうる。本明細書で使用される場合、Ｃ５ａ受容体活性の調節がＣ５ａ受容体の不適切な活性の低下をもたらす場合、状態は「Ｃ５ａ受容体調節に応答性である」と見なされる。本明細書で使用される場合、用語「患者」は、霊長類（特にヒト）、家畜化したコンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウマ等）および家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ等）を本明細書に記載されているような用量とともに含む。

【0117】

Ｃ５ａ調節によって治療できる状態：
自己免疫疾患－－たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、デンスデポジット病、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｓｔａｔｅｓ）、グッドパスチャー症候群（および付随する糸球体腎炎および肺出血）、Ｃ３腎症（Ｃ３－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、Ｃ３腎炎（Ｃ３－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、ＩＧ腎症（ＩＧｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、免疫血管炎（ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植臓器超急性拒絶；等。

【0118】

炎症性疾患および関連する状態－－たとえば、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、好中球増加症、脳卒中、炎症性腸疾患（ＢＤ）、重症熱傷関連炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｂｕｒｎｓ）、肺損傷、および虚血再灌流障害、変形性関節症、ならびに急性（成人）呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性じんましんおよび多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）。インスリン依存性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）と関連する病的後遺症（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｅｑｕｅｌｌａｅ）、狼瘡ネフロパチー（ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎炎、および他の形態の糸球体腎炎、接触過敏症、およびたとえば、血液の体外循環中（たとえば、血液透析中、または心肺装置を介して、たとえば、冠状動脈バイパス移植または心臓弁置換術等の血管手術に関連して）、または他の人工血管または容器表面（たとえば、補助人工心臓、人工心臓装置、輸血チューブ、血液保存バッグ、血漿交換、血小板フェレーシス等）との接触に関連して発生する補体活性化を引き起こす可能性のある人工表面との血液の接触による炎症も含む。固形臓器移植を含む移植に起因するもの等の虚血／再灌流障害に関連する疾患、ならびに症候群、たとえば虚血再灌流障害、虚血性大腸炎および心臓虚血も含む。本発明の化合物はまた、加齢性黄斑変性症の治療において有用である可能性がある（Ｈａｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ， Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ． １０２：７２２７－７２３２，２００５）。

【0119】

心血管障害および脳血管障害－－たとえば、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、および虚血性心疾患。一つの実施形態では、有効量の本発明の化合物を、心筋梗塞または血栓症のリスクがある患者（すなわち、たとえば肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞または血栓症の既往歴または遺伝歴に限定されない、心筋梗塞または血栓症の一つまたは複数の認識されているリスク因子を有する患者）に投与し、心筋梗塞または血栓症のリスクを低減することができる。

【0120】

腫瘍学的疾患または障害－－たとえば、メラノーマ、肺がん、リンパ腫、肉腫、細胞腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、乳頭がん、嚢胞腺がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、移行上皮がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍（ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ）、多形腺腫、肝細胞パピローマ（ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｌ ｐａｐｉｌｌｏｍａ）、腎尿細管腺腫（ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ａｄｅｎｏｍａ）、嚢胞腺腫、パピローマ、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、および線維腫。

【0121】

血管炎の疾患－－血管炎性疾患は、血管の炎症を特徴とする。白血球の浸潤は血管壁の破壊につながり、補体経路は、白血球の遊走の開始、ならびに炎症部位に現れる損傷の結果において主要な役割を果たすと考えられている（Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｂａｌｌ ａｎｄ Ｂｒｉｄｇｅｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ｐｐ ４７－５３，２００８）。本発明で提供される化合物は、白血球破砕性血管炎（ｌｅｕｋｏｃｌａｓｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、抗好酸球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、免疫血管炎ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｔｅｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病、および高安動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ；ＴＡＫ）の治療に使用できる。

【0122】

ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ－－本明細書で提供されるＣ５ａ受容体モジュレーターは、ＨＩＶ感染を阻害し、ＡＩＤＳ進行を遅らせ、または症状またはＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの重症度を低下させるために使用することができる。

【0123】

神経変性障害および関連疾患－－さらなる態様では、本明細書で提供されるＣ５ａアンタゴニストは、アルツハイマー病、多発性硬化症、および心肺バイパス手術および関連手術に関連する認知機能低下を治療するために使用することができる。

【0124】

本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、敗血症（および関連障害）、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、ループス腎炎、および多発性硬化症からなる群から選択される疾患の治療のために使用することができる。

【0125】

本明細書において提供される治療方法は、一般に、有効量の本明細書に提供される一つまたは複数の化合物を患者に投与することを含む。好適な患者は、本明細書で特定されている障害または疾患に罹患している、または感受性である（すなわち、予防的治療）患者を含む。本明細書に記載される治療のための典型的な患者は、哺乳動物、具体的には霊長類、特にヒトを含む。他の好適な患者は、家畜化されたコンパニオンアニマル、たとえばイヌ、ネコ、ウマ等、または家畜動物、たとえばウシ、ブタ、ヒツジ等を含む。

【0126】

一般に、本明細書に提供される治療方法は、有効量の本明細書に提供される一つまたは複数の化合物を患者に投与することを含む。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは患者（たとえば、ヒト）に経口投与または局所投与される。有効量は、有効量は、Ｃ５ａ受容体活性を調節するのに十分な量、および／または患者が呈する症状を軽減または緩和するのに十分な量であってもよい。好ましくは、投与される量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球（たとえば、好中球）の走化性を検出可能に阻害するのに十分高い化合物（または化合物がプロドラッグである場合はその活性代謝物）の血漿濃度をもたらすのに十分である。治療レジメンは、使用する化合物および治療する特定の状態によって異なってもよい；ほとんどの障害の治療には、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与レジメンがより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかしながら、特定の患者の特定の用量レベルおよび治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）、および治療を受けている特定の疾患の重症度、ならびに処方する医師の判断を含む様々な要因に依存することが理解されよう。一般に、効果的な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者を一般に、治療または予防されている状態に好適な医学的または獣医学的基準を使用して、治療効果についてモニターしてもよい。

【0127】

１日あたり体重１キログラムあたり約０．１ ｍｇ～約１４０ ｍｇのオ－ダ－の用量レベルは、病的Ｃ５ａ活性（１日あたりヒト患者あたり約０．５ ｍｇ～約７ ｇ）を含む状態の治療または予防に有用である。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。単位剤形は、一般に、約１ ｍｇ～約５００ ｍｇの間の有効成分を含むであろう。経口、経皮、静脈内、または皮下投与される化合物の場合、５ ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ～１０ μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清の血清濃度を達成するために十分な量の化合物が投与されるのが好ましい、より好ましくは２０ ｎｇ～１ μｇ／ｍｌ血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与する必要がある、最も好ましくは５０ ｎｇ～２００ ｎｇ／ｍｌ血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与する必要がある。滑膜への直接注射（関節炎の治療用）の場合、約１マイクロモル濃度の局所濃度を達成するのに十分な化合物を投与する必要がある。

【0128】

投与の頻度はまた、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変化しうる。しかし、ほとんどの障害の治療には、１日４回、１日３回、またはそれ以下の投与レジメンが好ましく、１日１回または１日２回の投与レジメンが特に好ましい。しかし、特定の患者の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）、および治療を受けている特定の疾患の重症度、ならびに処方する医師の判断を含む他の要因を含む様々な要因に依存することが理解されよう。

【0129】

併用療法
本開示の化合物は、本発明の化合物および組成物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制または寛解に使用される一つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。そのような一つまたは複数の追加の治療薬は、本発明の化合物または組成物と同時に、または連続して、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物または組成物を一つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物または組成物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または組成物に加えて、一つまたは複数の他の有効成分または治療薬も含むものを含む。

【0130】

一つまたは複数の追加の治療薬の例は、副腎皮質ステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、リンパ球機能抗原３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１βリガンド阻害薬、ＩＬ－２受容体αサブユニット阻害薬、ＨＧＦ遺伝子刺激因子（ＨＧＦ ｇｅｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激因子（Ａｌｐｈａ １ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬、ＣＤ２０阻害薬、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害薬、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害薬、ＴＮＦαリガンド阻害薬、ヘモグロビンモジュレーター（Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害薬、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害薬、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害薬、カスパーゼ阻害薬、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害薬、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害薬、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激因子リガンド阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ２阻害薬、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１刺激因子、ｍＴＯＲ阻害薬、伸長因子２阻害薬、細胞接着分子阻害薬、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害薬、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害薬、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４モジュレーター（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－４ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害薬、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害薬、線維芽細胞増殖因子－７リガンド、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害薬、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害薬、インターフェロン１型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害薬、マクロファージ遊走阻止因子阻害薬、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激因子、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＴＰ５３遺伝子阻害薬、志賀様毒素１型阻害薬、フコシルトランスフェラーゼ６刺激因子、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害薬、プロテインキナーゼＣ刺激因子、プロテインキナーゼＣα阻害薬、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害薬、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノサミンキナーゼ刺激因子、カルジオトロフィン－１リガンド、白血球エラスタ－ゼ阻害薬、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ２（ＭＡＳＰ－２）阻害薬、Ｂ因子阻害薬、Ｄ因子阻害薬、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ－１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、ＴＩＧＩＴ阻害薬、ＴＩＭ－３阻害薬、ＬＡＧ－３阻害薬、ＶＩＳＴＡ阻害薬、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９阻害薬、ＣＤ７３阻害薬、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、およびＣＸＣＲ６、ならびにそれらの組み合わせである。

【0131】

一部の実施形態では、本明細書の治療方法で使用される追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、１７－酪酸クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ－１７－ｂｕｔｙｒａｔｅ）、１７－プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ－１７－ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、１７－アセポン酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ－１７－ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、シクレソニドおよびプレドニカルベート、ＧＢ－０９９８、ｉｍｍｕｇｌｏ、ｂｅｇｅｌｏｍａｂ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ－ｂＨｂ－ＣＯ、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ－２０３、ＦＧ－３０１９、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンライズ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコールエポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ（ｎｅｉｈｕｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ－２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、ミゾリビン、ＣＥ－１１４５、ＴＫ－ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン（ｓｐａｒｓｅｎｔａｎ）、ＴＸＡ－１２７、ＢＩＩＢ－０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ－１４０、セニクリビロク、ホスタマチニブ、アニフロルマブ（ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、ＢＡＸ－０６９、ＢＧ－０００１１、ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ＱＰＩ－１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ－１０１、Ｆ－６５２、レパリキシン、ｌａｄａｒｉｘｉｎ、ＰＴＸ－９９０８、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）、ＡＰＨ－７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ－１０１、Ｔ－Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ－１０１、ＤＥＸ－Ｍ７４、カルジオトロフィン－１、ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ、ＡＳＫＰ－１２４０、ＢＭＳ－９８６００４、ＨＰＨ－１１６、ＫＤ－０２５、ＯＰＮ－３０５、ＴＯＬ－１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル－Ｌ（ｒｅｍｅｓｔｅｍｃｅｌ－Ｌ）、抗胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ、ＬＩＶ－Ｇａｍｍａ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ－００１、９９ｍＴｃセスタミビ、Ｃｌａｉｒｙｇ、プロソルバ（Ｐｒｏｓｏｒｂａ）、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド（ｓｏｌｎａｔｉｄｅ）、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、ＡＴＩＲ－１０１、ＢＰＸ－５０１、ＡＣＰ－０１、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ－２００１、サラチン（ｓａｒａｔｉｎ）、抗ＣＤ３二価抗体－ジフテリア毒素コンジュゲート（ａｎｔｉ－ＣＤ３ ｂｉｖａｌｅｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ ｔｏｘｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、ＮＯＸ－１００、ＬＴ－１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ－ＣＣ５、ＡＣＨ－４４７１、ＡＭＹ－１０１、Ａｃｔｈａｒ ｇｅｌ、およびＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0132】

治療される疾患または障害は、どの追加の治療薬（単数または複数）が本発明の化合物と組み合わせて最も適切に投与されるかを決定する。そのような決定は、当業者によって行うことができる。

【0133】

第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は、変えることができ、各成分の有効量に依存する。一般的に、それぞれの有効量が使用される。したがって、たとえば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分との組み合わせもまた、一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合も、各有効成分の有効量を使用すべきである。

【0134】

非医薬品用途
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、様々な非医薬品のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ用途で応用することができる。たとえば、本発明の化合物は、Ｃ５ａ受容体（細胞調製物または組織切片サンプル）の検出および局在化のためのプローブとして標識および使用されてもよい。本発明の化合物はまた、Ｃ５ａ受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち、候補薬剤がＣ５ａ受容体に結合する能力を決定するための標準として、または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化のため、または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサとして、使用することができる。このような方法は、生きている対象のＣ５ａ受容体を特徴づけるために使用することができる。たとえば、Ｃ５ａ受容体モジュレーターは、様々な周知の技術のいずれかを使用して標識され（たとえば、トリチウム等の放射性核種で放射性標識され）、好適なインキュベーション時間（たとえば、最初に結合の時間経過を分析することによって決定される）の間、サンプルと共にインキュベートされてもよい。インキュベーション後、非結合化合物を（たとえば、洗浄により）除去し、使用する標識に好適な任意の方法（たとえば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィーまたはシンチレーション測定；分光法を使用して発光基および蛍光基を検出することができる）を使用して結合化合物を検出する。対照として、標識化合物およびより多くの（たとえば、１０倍多い）量の非標識化合物を含む対応サンプルを同じ方法で処理することができる。対照よりも試験サンプルに残っている検出可能な標識の量が多いことは、サンプル中にＣ５ａ受容体が存在することを示す。培養細胞または組織サンプル中のＣ５ａ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、ＫｕｈａｒによってＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９８） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのセクション８．１．１～８．１．９で記載されているように実施することができる。

【0135】

本明細書に提供される化合物はまた、様々な周知の細胞分離法において使用できる。たとえば、モジュレーターは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣ５ａ受容体を固定化し、それによって単離する（たとえば、受容体発現細胞を単離する）ための親和性リガンドとしての使用のために、組織培養プレートまたは他の担体の内部表面に結合されていてもよい。一つの好ましい用途では、蛍光マ－カ－、たとえばフルオレセインに結合されたモジュレーターは、細胞と接触し、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）によって分析（または単離）される。

【実施例】

【0136】

以下の実施例は、特許請求される発明を説明するために提供されているが、限定するものではない。

【0137】

以下で使用される試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ）等の商業的供給源から入手することができる。¹Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。重要なピ－クはＴＭＳに関連して提供され、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線）およびプロトン数の順に表になっている。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比率として報告され、その後に各イオンの相対的な存在量が続く（括弧内）。実施例では、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（または前述のようにＭ－Ｈ）イオンの単一のｍ／ｅ値が報告されている。同位体パターンは、すべての場合に予想される化学式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、試料供給（ｓａｍｐｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）にＨＰ１１００ ＨＰＬＣを使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で実施した。標準的に、分析対象物を０．１ ｍｇ／ｍＬのメタノールに溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒とともに質量分析計に注入し、質量分析計は１００～１５００ダルトンをスキャンした。すべての化合物は、１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を送達溶媒として使用して、ポジティブＥＳＩモードで分析できた。以下に示す化合物は、アセトニトリル／水中の２ ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃを送達系として使用して、ネガティブＥＳＩモードで分析することもできた。

【0138】

以下の略語は、実施例および本発明の説明全体を通して使用される：
ＥｔＯＨ： エタノール
ＥｔＯＮａ： ナトリウムエトキシド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ： メタノール

【0139】

本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている様々な反応を使用して、以下に記載されるように合成することができる。当業者はまた、本発明の標的化合物を合成するために代替の方法を使用することができ、本文書の本文内に記載されるアプローチは網羅的ではないが、目的の化合物への広く適用可能で実用的な経路を提供することを認識するであろう。

【0140】

本特許でクレームされている特定の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在してもよく、これらの化合物のそのようなすべてのバリアントがクレームされている。

【0141】

本文書で重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを識別する物理的デ－タならびにそれらに関連する構造的描写によって説明される分子につながる。

【0142】

当業者はまた、有機化学における標準的なワークアップ手順の間に、酸および塩基が頻用されることを認識するであろう。親化合物の塩は、必要な固有の酸性度または塩基性度を有する場合、この特許に記載されている実験手順中に生成されることがある。

【0143】

中間体１： ３－（６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの合成

【0144】

【化14】

【0145】

注意：ジアゾニウムの形成は潜在的に危険である。注意して取り扱い、適切な個人用保護具を着用されたい。

【0146】

工程ａ：磁気攪拌下で９０ ｍＬの濃塩酸を入れた２５０ ｍＬフラスコに、２，６－ジエチルアニリン（１０．０ ｇ、６７．０ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、内部温度が－５℃に達するまで氷塩浴で冷却した。水（６０ ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５．５ ｇ、８０．０ ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を５℃未満に保持しながら、上記の混合物に緩徐に添加した。

【0147】

これとは別に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３１．６ ｇ、１４０．０ ｍｍｏｌ）を、機械的攪拌下で濃塩酸（６０ ｍＬ）を入れた５００ ｍＬの三ツ口丸底フラスコに添加した。次に、得られた溶液を氷浴で冷却した。

【0148】

次に、ジアゾニウムスラリーを、激しく攪拌しながら、冷却した塩化スズ溶液を含む５００ ｍＬフラスコに濾過した。９０分後、反応混合物を５００ ｍＬの三角フラスコに移し、フラスコを水（２０ ｍＬ）およびクロロホルム（８ ｍＬ）ですすいだ。合わせた混合物を室温で一晩撹拌した。液体層全体をデカントして、湿潤固体を得た。回収した物質を真空中で１日乾燥させた後、オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた５００ ｍＬの三ツ口丸底フラスコに移し、エ－テル（１８０ ｍＬ）と共に撹拌した。得られた混合物を氷浴で冷却し、内部温度を１２℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ溶液（１０ Ｎ、３０ ｍＬ）を上記の混合物に緩徐に添加した。添加後、混合物を氷上で２時間放置した。エ－テル層を５００ ｍＬフラスコにデカントし、撹拌しながら塩化水素ガスの気流をエ－テル溶液にバブリングした。得られた沈殿物を濾過により収集して、（２，６－ジエチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｎ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ １６５．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値１６５．１．

【0149】

工程ｂ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８ ｍＬ、４６．０ ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌下の２５０ ｍＬ丸底フラスコ中の（２，６－ジエチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８ ｇ、３９．９ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（５ ｇ、２２．３ ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６０ ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。氷酢酸（１２ ｍＬ、２０８ ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間還流下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ溶液（２ Ｎ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５～５５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３７１．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３７１．２．

【0150】

注意：ジアゾニウムの形成は潜在的に危険である。注意して取り扱い、適切な個人用保護具を着用されたい。

【0151】

亜硝酸イソペンチル（４ ｍＬ、２８．６ ｍｍｏｌ）を、室温で緩徐に、磁気撹拌下の２５０ ｍＬ丸底フラスコ中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート、ＣｕＢｒ（４ ｇ、２７．９ ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（５０ ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₉ＢｒＮ₃Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４３４．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４３４．２．

【0152】

工程ｃ： ヨードメタン（１．５ ｍＬ、２４ ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌下の２５０ ｍＬ丸底フラスコ中のＤＭＦ（４０ ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェノール（３．２ ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₂（３ ｇ、２１．７ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を４５℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、５－ブロモ－１－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼンを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₇Ｈ₆ＢｒＣｌＮＯ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２６５．９に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２６５．９．

【0153】

ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウムの溶液（１ Ｍ、４０ ｍＬ、４０ ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で－６０℃で無水ＴＨＦ（４０ ｍＬ）中の５－ブロモ－１－クロロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（３．２ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）の溶液に迅速に添加した。反応混合物を１．５時間かけて－３０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を１時間かけて室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４－ブロモ－６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドールを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₉Ｈ₈ＢｒＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２５９．９に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２５９．９．

【0154】

ＤＭＳＯ（１０ ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール（１．２ ｇ、４．６ ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４ ｇ、９．５ ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２．３ ｇ、２３．４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（６００ ｍｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ₂）し、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５～２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、６－クロロ－７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＢＣｌＮＯ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３０８．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３０８．１．

【0155】

ｐ－ジオキサン（６ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（６００ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）、６－クロロ－７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（５５０ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃（５００ ｍｇ、３．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（３００ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ₂）し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５～２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₀Ｈ₃₆ＣｌＮ₄Ｏ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５３５．２．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５３５．２．

【0156】

上記のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラートをジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５ ｍＬ、２０ ｍｍｏｌ）中の４ Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させて、３－（６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン塩酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₄Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４３５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４３５．２．

【0157】

工程ｄ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ ｍＬ、１．１５ ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌下でＭｅＣＮ（１０ ｍＬ）中の３－（６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン塩酸塩（１００ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、およびＬｉ₂ＣＯ₃（２０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＬＣ（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）、それに続くＭｅＯＨ中での摩砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）で精製して、３－（６－クロロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．４８ （ｓ，２Ｈ）， ８．４６ （ｓ，１Ｈ）， ７．０６－７．２７ （ｍ，４Ｈ）， ６．６２ （ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４２－６．４９ （ｍ，１Ｈ）， ４．８３ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６ （ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．００ （ｓ，３Ｈ）， ３．０３ （ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１０－２．４０ （ｍ，４Ｈ），０．８０－１．０８ （ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５８１．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５８１．２．

【0158】

中間体２： ［４－［２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル］メタノールの合成

【0159】

【化15】

【0160】

工程ａ： ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム溶液（１ Ｍ、３４１ ｍＬ、３４１ ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（１５．０ ｇ、５６．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下で－５０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で撹拌し、１．５時間かけて－４０℃に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、１時間かけて室温に温めた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得た。

【0161】

上記の粗残留物を、ＭｅＯＨ（２５０ ｍＬ）中のＨ₂ＳＯ₄（２５ ｍＬ）の混合物中で５時間還流下で撹拌した。次にそれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₀Ｈ₈ＢｒＦＮＯ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７１．９に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２７１．９．

【0162】

ＤＭＳＯ（１９ ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－カルボキシレ－ト（０．９００ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５１ ｇ、５．９４ ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．６２ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）の懸濁液にジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（４００ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ₂）し、１１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製して、メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール７－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＢＦＮＯ₄ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２０．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３２０．１．

【0163】

ｐ－ジオキサン（１４ ｍＬ）および水（２．５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１．００ ｇ、２．３１ ｍｍｏｌ）、メチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール７－カルボキシラート（７４０ ｍｇ、２．３１ ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃（１．２８ ｇ、９．２４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（４００ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ₂）し、Ｎ₂下で１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（５－フルオロ－７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₁Ｈ₃₆ＦＮ₄Ｏ₄ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５４７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５４７．２．

【0164】

工程ｂ： 上記ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（５－フルオロ－７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（１．００ ｇ、１．８３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ ｍＬ）に溶解し、０℃でエ－テル中のＬｉＡｌＨ₄の溶液（１ Ｍ、２．７ ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に、水でクエンチし、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ₃（１：３）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－［５－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₀Ｈ₃₆ＦＮ₄Ｏ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５１９．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５１９．２．

【0165】

上記のｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－［５－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート（６５０ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（３５ ｍＬ、１４０ ｍｍｏｌ）中の４ Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、溶液を真空中で蒸発させ、［４－［２－（２，６－ジエチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル］メタノール塩酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮ₄Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４１９．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４１９．２．

【0166】

工程ｃ： ＭｅＣＮ（７０ ｍＬ）中の［４－［２－（２，６－ジエチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル］メタノール塩酸塩（６００ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３５０ ｍｇ、１．９ ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１．５０ ｍＬ、１０．７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、［４－［２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル］メタノールを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ＝７．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７（ｔ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８（ｍ， ３Ｈ）， ４．６８（ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３（ｍ， １Ｈ）， ４．２９（ｍ， １Ｈ）， ３．０４（ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．５８（ｍ， ３Ｈ）， ２．１７（ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４（ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₆Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５６５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５６５．２．

【0167】

中間体３： １－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）尿素の合成

【0168】

【化16】

【0169】

工程ａ： 磁気攪拌下で２５０ ｍＬフラスコ中の（２，６－ジエチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５．０ ｇ、２４．９ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ｓｉａｎｏ－２，２－ジメチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（５．０ ｇ、２１．０ ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６０ ｍＬ）の混合物にピリジン（４．０ ｍＬ、４９．５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシクロヘキサンから結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３８５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３８５．２．

【0170】

注意：ジアゾニウムの形成は潜在的に危険である。注意して取り扱い、適切な個人用保護具を着用されたい。

【0171】

亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ ｍＬ、３．８ ｍｍｏｌ）を磁気撹拌下の１００ ｍＬ丸底フラスコ中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラート（１ ｇ、２．６ ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（１．５ ｍＬ、１８．６ ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１５ ｍＬ）の混合物に、室温で緩徐に添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した後、トルエンで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液／ＮＨ₄ＯＨ（３：１）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＩＮ₃Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４９６．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４９６．２．

【0172】

工程ｂ： ジオキサン（１２ ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン（１．５ ｇ、７．２ ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２ ｇ、８．７ ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ ｇ、１８．３ ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（５８０ ｍｇ、０．７ ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で９５℃で２時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＢＦ₂ＮＯ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２５６．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２５６．２．

【0173】

ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラート（０．７ ｇ、１．４ ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．７ ｇ、２．７ ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．３ ｇ、７．２ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（３００．０ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ₂）し、Ｎ₂下で１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４９７．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４９７．５．

【0174】

工程ｃ： ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラート（０．５ ｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、およびベンゾイルイソシアナ－ト（０．５ ｇ、３．４ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－ベンゾイルウレイド）－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。

【0175】

ＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－ベンゾイルウレイド）－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラート（上記から、～１．０ ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１．３ ｇ、７．２ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後５０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（２，５－ジフルオロ－４－ウレイドフェニル）－６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５４０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５４０．３．

【0176】

工程ｄ： 上記ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートをジクロロメタン（１０ ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ ｍＬ、２０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で蒸発させ、１－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₅Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４４０．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４４０．３．

【0177】

工程ｅ： 磁気撹拌下で１，２－ジクロロエタン（１０ ｍＬ）中の１－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩、および２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２ ｇ、０．８ ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ ｍＬ、１．２ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．３ ｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、続いてＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）によって精製し、１－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）尿素を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．１８（ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８－７．９８ （ｍ，２Ｈ）， ７．７５－７．８３ （ｍ，１Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８５ （ｂｒ，１Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ，Ｊ＝６．５， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ，２Ｈ）， ４．１３ （ｓ，２Ｈ）， ３．７４ （ｓ，２Ｈ）， ２．２０－２．３４ （ｍ，４Ｈ）， １．５１ （ｓ，６Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｆ₈Ｎ₅Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６６６．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６６６．２．

【0178】

中間体４： ４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドールの合成

【0179】

【化17】

【0180】

工程ａ： 上記のｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール５（４Ｈ）－カルボキシラートをジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ ｍＬ、２０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で蒸発させ、２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＩＮ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３９６．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３９６．２．

【0181】

磁気撹拌下で、１，２－ジクロロエタン（１０ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩（６８０ ｍｇ、１．５７ ｍｍｏｌ）、および２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８００ ｍｇ、３．３ ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ ｍＬ、１．７３ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（８００ ｍｇ、３．７７ ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－ヨード６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｆ₆ＩＮ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６２２．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６２２．１．

【0182】

工程ｂ： ジオキサン（１５ ｍＬ）中の４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（１．００ ｇ、４．６７ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３１ ｇ、５．１４ ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．１５ ｇ、１１．７ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（４１６ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ₂）し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＢＦＮＯ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２６２．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２６２．１．

【0183】

ジオキサン（６ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）中の５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－ヨード２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール（２００ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１５０ ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２７６ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂複合体（６０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）の混合物をＮ₂下で１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの栓（ｐｌｕｇ）を通じて濾過した。濾液を回収し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドールを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．４４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ，１Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ，２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ，１Ｈ）， ６．４７ （ｍ，２Ｈ）， ４．１５ （ｓ，２Ｈ）， ３．７１ （ｓ，２Ｈ）， ２．３７ （ｍ，２Ｈ）， ２．２２ （ｍ，２Ｈ）， １．５６ （ｓ，６Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₄Ｈ₃₂Ｆ₇Ｎ₄ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６２９．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６２９．２．

【0184】

実施例１： （ホスホノオキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0185】

【化18】

【0186】

工程ａ： ＤＭＦ中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（２４０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、６０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてジベンジルオキシホスホリルオキシメチルカルボノクロリダート（２６３ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を撹拌し、３０分間かけて室温に温めた。反応完了後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｍｇ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₅₀Ｈ₄₇Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９６３．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９６３．３．

【0187】

工程ｂ： 酢酸エチル（４０ ｍＬ）中の（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（７９ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を添加し、４５ ｐｓｉ下で２０分間水素化した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）でリンスし、乾燥（ｄｒｙｎｅｓｓ）まで濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製し、（ホスホノオキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ₆－ＤＭＳＯ） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ，１Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．６６ （ｍ，２Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ，２Ｈ）， ３．６０ （ｓ，２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ，２Ｈ）， ２．１４－２．２２ （ｍ，４Ｈ）， １．４７ （ｓ，６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₅Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７８３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７８３．２．

【0188】

実施例２： （Ｓ）－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－Ｌ－システインの合成

【0189】

【化19】

【0190】

工程ａ： ジクロロエタン（６ ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－ジスルファンジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノア－ト）（８３０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１４ ｍＬ、１．９ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－クロロ－Ｌ－システイナ－トを形成し、次の工程で直接使用した。

【0191】

ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（２４０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ₂下で－４５℃でＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（０．８ ｍＬ、０．８ ｍｍｏｌ）を添加した。－４５℃で１５分間撹拌した後、上記で形成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－クロロ－Ｌ－システイナ－ト（～１．５ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に３０分間かけて温めた。反応完了後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（５－（２，４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システイナ－トを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₆Ｈ₅₃Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９０４．４に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９０４．５．

【0192】

工程ｂ： ジクロロメタン（６ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システイナ－ト（２２０ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ ｍＬ、２０ ｍｍｏｌ）中の４ Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で（Ｓ）－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－Ｌ－システインを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－８．１０ （ｍ，２Ｈ）， ７．６３－７．６６ （ｍ，２Ｈ）， ７．２２－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－７．０３ （ｍ，１Ｈ）， ６．６３－６．６８ （ｍ，１Ｈ）， ６．４３－６．４７ （ｍ，１Ｈ）， ４．７１－４．８６ （ｍ，５Ｈ）， ４．０７－４．２７ （ｍ，３Ｈ）， ３．１４－３．３３ （ｍ，２Ｈ）， ２．３７－２．４９ （ｍ，２Ｈ）， ２．０２－２．２６ （ｍ，２Ｈ）， １．８５－１．９４ （ｍ，６Ｈ）， １．２５－１．４２ （ｍ，３Ｈ）， ０．７７－０．８４ （ｍ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₇Ｈ₃₇Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７４８．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７４８．２．

【0193】

実施例３： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）ホスホン酸の合成

【0194】

【化20】

【0195】

工程ａ： ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２３０ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ₂下で－７０℃でＴＨＦ（０．６ ｍＬ、０．６ ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液を追加した。－７０℃での１５分間の撹拌後、ジエチルホスホロクロリダート（０．１ ｍＬ、０．８ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間かけて室温に温めた。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ジエチル（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）ホスホン酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₄Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７０１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７０１．３．

【0196】

工程ｂ： ジクロロメタン（６ ｍＬ）中のジエチル（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）ホスホン酸塩（７５ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ（０．２ ｍＬ、１．５ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間かけて室温に温め、次に４０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）ホスホン酸を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）， ７．６８（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｂｒ，２Ｈ）， ６．４９－６．５７ （ｍ，２Ｈ）， ４．８２－４．９０ （ｍ，４Ｈ）， ４．３９（ｓ，２Ｈ）， ３．９９（ｓ，３Ｈ）， ２．９８（ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０５－２．４２（ｍ，４Ｈ）， ０．７８－１．２５（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₄Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６４５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６４５．４．

【0197】

実施例４： （ホスホノオキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0198】

【化21】

【0199】

工程ａ： ＤＭＦ中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５７０ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）にＮａＨ（６０％、６０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてジベンジルオキシホスホリルオキシメチルカルボノクロリダート（５２６ ｍｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、３０分間かけて室温に温めた。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₆Ｈ₄₄Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８９９．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８９９．３．

【0200】

工程ｂ： 酢酸エチル（４５ ｍＬ）中の（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１２０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）も１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ）を添加し、５０ ｐｓｉ下で２０分間水素化した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）でリンスし、乾燥（ｄｒｙｎｅｓｓ）まで濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製し、（ホスホノオキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．５９－６．６４（ｍ，２Ｈ）， ５．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７４－４．８６（ｍ，４Ｈ）， ４．３９（ｓ，２Ｈ）， ３．９７（ｓ，３Ｈ）， ２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０５－２．４２（ｍ，４Ｈ）， ０．７６－１．２８（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７１９．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７１９．２．

【0201】

実施例５： （Ｅ）－４－（（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）オキシ）メトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸の合成

【0202】

【化22】

【0203】

工程ａ： －７８℃のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２８０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の１ Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（０．８ ｍＬ、０．８ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いてクロロメチルカルボノクロリダート（８０ μＬ、０．９ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、３０分間かけて室温に温めた。反応完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、クロロメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得て、次の工程で直接使用した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₂Ｈ₃₀ＣｌＦ₄Ｎ₆Ｏ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６５７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６５７．２．

【0204】

工程ａ： ＮａＩ（３５０ ｍｇ、２．３３ ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ ｍＬ）中のクロロメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（３００ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応完了後、混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₂Ｈ₃₀Ｆ₄ＩＮ₆Ｏ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７４９．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７４９．２．

【0205】

工程ｃ： ０℃のＴＨＦ（５ ｍＬ）中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（５０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ ｍＬ）中のフマル酸テトラブチルアンモニウム塩（２５ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間かけて室温に温めた。反応完了後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（Ｅ）－４－（（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）オキシ）メトキシ）－４－オキソブト－２－エン酸を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．５９－６．６４（ｍ，２Ｈ）， ５．８７（ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７４－４．８６（ｍ，４Ｈ）， ４．３９（ｓ，２Ｈ）， ３．９７（ｓ，３Ｈ）， ２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０５－２．４２（ｍ，４Ｈ）， ０．７６－１．２８（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₇ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７３７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７３７．２．

【0206】

実施例６： （（ジメチルグリシル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0207】

【化23】

【0208】

０℃のＭｅＣＮ（５ ｍＬ）中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（４０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムジメチルグリシン酸塩（２０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間かけて室温に温めた。反応完了後、混合物を１ Ｎ ＨＣｌ（０．１ ｍＬ、０．１ ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートをＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５９（ｓ， ２Ｈ）， ７．９２（ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．６３－６．７４（ｍ，２Ｈ）， ５．８３（ｓ，２Ｈ）， ４．８１－４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．４６（ｓ，２Ｈ）， ４．３９（ｓ，２Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５（ｓ，５Ｈ）， ２．９５－３．０３（ｍ，５Ｈ）， ２．０５－２．４２（ｍ，４Ｈ）， ０．７６－１．２８（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₈Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₅ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７２４．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７２４．２．

【0209】

実施例７： （（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）ホスホロアミド酸の合成

【0210】

【化24】

【0211】

工程ａ： －５０℃のＴＨＦ（６ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（１００ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）に、ホスホロイソシアンアチジン酸ジクロリド（０．０４ ｍＬ、０．４１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間かけて室温に温め、次に真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して、（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）ホスホロアミド酸ジクロリドを得て、次の工程で直接使用した。

【0212】

工程ｂ： 室温のＴＨＦ（６ ｍＬ）中の上記（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）ホスホロアミド酸ジクロリド（～０．１６ ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ ｍＬ、０．５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再び２時間撹拌した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）ホスホロアミド酸を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ９．６０（ｂｒ，１Ｈ）， ８．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９２－８．０８（ｍ，２Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．４５（ｄｄ， Ｊ＝６．７，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１３（ｓ，２Ｈ）， ３．６４（ｓ，２Ｈ）， ３，２４－３．４８（ｂｒ，２Ｈ）， ２．１６（ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ）， １．４２（ｓ，６Ｈ）， ０．９５（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｆ₈Ｎ₅Ｏ₄Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７４６．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７４６．２．

【0213】

実施例８： （（３，３－ジメチル－５－（ホスホノオキシ）ペンタノイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0214】

【化25】

【0215】

工程ａ： ＴＨＦ（１４０ ｍＬ）中の４，４－ジメチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン（５ ｇ、３５ ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＴＨＦ中の１ ＭのＬｉＡｌＨ₄溶液（３５ ｍＬ、３５ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７５℃で２時間加熱した。反応完了後、該反応をＨ₂Ｏでクエンチし、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、３，３－ジメチルペンタン－１，５－ジオールを得た。

【0216】

ＴＨＦ（１５．６ ｍＬ）中の３，３－ジメチルペンタン－１，５－ジオール（１ ｇ、７．６ ｍｍｏｌ）溶液にｔＢｕＯＫの１ Ｍ溶液（８．３ ｍＬ、８．３ ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて二リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；４．２ ｇ、７．８ ｍｍｏｌ）を滴下した。７０℃で１６時間加熱した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジベンジル（５－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチル）リン酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３９３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３９３．１．

【0217】

ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中のジベンジル（５－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチル）リン酸塩溶液に、ピリジニウムジクロマート（２．３ ｇ、６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。精製した残留物を１０ ｍＬのｔＢｕＯＨおよびＨ₂Ｏの１：１溶液に溶解した。該溶液にＮａＨ₂ＰＯ₄（０．６１ ｇ、５ ｍｍｏｌ）、続いて亜塩素酸ナトリウム（０．４６ ｇ、５ ｍｍｏｌ）、および２－メチル－２－ブテンの２ Ｍ溶液（５ ｍＬ、１０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３，３－ジメチルペンタン酸を提供した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４０７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４０７．１．

【0218】

０．２ ｍＬのＤＭＦ中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（７０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）に５－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３，３－ジメチルペンタン酸（５４ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ₃Ｎ（０．０２ ｍＬ、０．１４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（（（５－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３，３－ジメチルペンタノイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを生成した。

【0219】

工程ｂ： ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）中の（（（５－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３，３－ジメチルペンタノイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（５０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（６ ｍｇ、０．００５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で１時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して（（３，３－ジメチル－５－（ホスホノオキシ）ペンタノイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．５４（ｓ，２Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５９（ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４７（ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０２（ｓ，２Ｈ）， ５．６０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７６（ｂｓ，２Ｈ）， ４．３８（ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０３（ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ７．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９９（ｓ，３Ｈ）， ３．１０（ｔ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ，２Ｈ）， ２．２０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．７４（ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ）， １．０５（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₉Ｈ₄₃ＦＮ₆Ｏ₉Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８４７．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８４７．２．

【0220】

実施例９： （３－フルオロ－４－ホスホノオキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル］カルバマートの合成

【0221】

【化26】

【0222】

工程ａ： ジクロロメタン（３６ ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ ｇ、３５．７ ｍｍｏｌ）にＥｔ₃Ｎ（７．５ ｍＬ、５３．８ ｍｍｏｌ）、続いてクロロリン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；５．７ ｍＬ、３９．４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次にＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチル（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）リン酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＦＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７７．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２７７．０．

【0223】

－７８℃のＴＨＦ（３２．５ ｍＬ）中のジエチル（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）リン酸塩（８．９９ ｇ、３２．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ₄（３．６ ｇ、９７，３ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、該反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８５～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジエチル（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）リン酸塩を生成した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₁Ｈ₁₆ＦＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２７９．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２７９．０．

【0224】

０℃のＴＨＦ（８．７ ｍＬ）中のジエチル（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）リン酸塩（１ ｇ、３．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ ｍＬ、４．４ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．５３ ｇ、１．８ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＮＨ₄ＯＨ（１．６ ｍＬ、４１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－フルオロベンジルカルバマートを提供した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＦＮＯ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２２．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３２２．０．

【0225】

０℃のジクロロメタン（４．８ ｍＬ）中の４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－フルオロベンジルカルバマート（１５５ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０６ ｍＬ、０．７１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２ ｍＬ９中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（１００ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－ジエトキシホスホリルオキシ－３－フルオロフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₅Ｈ₄₅Ｆ₉Ｎ₅Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９７０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９７０．０．

【0226】

工程ｂ： ジクロロメタン（１ ｍＬ）中の（４－ジエトキシホスホリルオキシ－３－フルオロフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマート（７７ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳｂｒ（０．１３ ｍＬ、０．１０ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（３－フルオロ－４－ホスホノオキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル］カルバマートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．２２（ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．１５（ｍ，２Ｈ）， ７．４６（ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄｄ， Ｊ＝８．２， ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４２（ｄｄ， Ｊ＝６．５， １１．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１４（ｓ，２Ｈ）， ４．７７（ｓ，２Ｈ）， ４．５７（ｓ，２Ｈ）， ３．３４（ｓ，２Ｈ）， ２．２４（ｑ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，４Ｈ）， １．８９（ｓ，６Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₁Ｈ₃₇Ｆ₉Ｎ₅Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９１４．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９１４．１．

【0227】

実施例１０： ３－ニトロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0228】

【化27】

【0229】

工程ａ： ジクロロメタン（６ ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（１ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１．２５ ｍＬ、９．０ ｍｍｏｌ）およびクロロリン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；０．９５ ｍＬ、６．６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジエチル（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）リン酸塩を得た。ＭＳ： （ＥＳ） C₁₁H₁₄NO₇P [M + H]⁺ 304.1に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値304.0.

【0230】

－７８℃のＴＨＦ（４．５ ｍＬ）中のジエチル（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）リン酸塩（１．３６ ｇ、４．５ ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ₄（５００ ｍｇ、１３．５ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジエチル（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル）リン酸を提供した。ＭＳ： （ＥＳ） C₁₁H₁₆NO₇P [M + H]⁺ 306.1に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値306.0.

【0231】

０℃のＴＨＦ（１．６ ｍＬ）中のジエチル（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル）リン酸（１００ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ ｍＬ，０．４０ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製クロロホルマート中間体を得た。

【0232】

０℃のＴＨＦ（１ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（９３ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１３ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ ｍＬ）中の粗製クロロホルマート（上記で調製）の溶液を混合物に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－ニトロベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを生成した。

【0233】

工程ｂ： ジクロロメタン（１．４ ｍＬ）中の４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－ニトロベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１２８ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）にＴＭＳＢｒ（０．１１ ｍＬ、０．８６ ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間撹拌した後、追加の量のＴＭＳＢｒ（０．１１ ｍＬ、０．８６ ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、３－ニトロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ８．６８（ｓ，２Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ=０．９， ２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ=３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８５（ｄｄ， Ｊ = ２．２， ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄｄ， Ｊ=１．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｔ， Ｊ=７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．６２（ｄ， Ｊ=３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５（ｄ， Ｊ=１２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８（ｓ，２Ｈ）， ４．７６（ｓ，２Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．８３（ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９１（ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ２．０４（ｓ，２Ｈ）， ０．９１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₄ＦＮ₇Ｏ₉Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８４０．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８４０．０．

【0234】

実施例１１： ３－フルオロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0235】

【化28】

【0236】

工程ａ： ＴＨＦ（３２ ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１ ｇ、７．１ ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの１Ｍの溶液（７．６ ｍＬ、７．６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；４．０ ｇ、７．４ ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間加熱した後、ヘキサンを混合物に添加して、内容物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジベンジル（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）リン酸塩を生成した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＦＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４０１．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４０１．１．

【0237】

－７８℃のＴＨＦ（６．７ ｍＬ）中のジベンジル（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）リン酸塩の溶液にＮａＢＨ₄（０．７６ ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、混合物をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジベンジル（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）リン酸塩を提供した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４０３．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４０３．０．

【0238】

０℃のＴＨＦ（２．４ ｍＬ）中のジベンジル（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）リン酸塩（２００ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ ｍＬ、０．５７ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７２ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗クロロホルマート中間体を得た。

【0239】

０℃のＴＨＦ（１．２ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（７０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１０ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２ ｍＬ）中の粗クロロホルマート中間体（上記で調製）の溶液を混合物に添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次にＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－フルオロベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを生成した。

【0240】

工程ｂ： ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）中の４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－フルオロベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１００ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ ｍｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で１時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、３－フルオロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ８．６８（ｓ，２Ｈ）， ７．８４（ｓ，１Ｈ）， ７．５２－７．３８（ｍ，２Ｈ）， ７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．６２（ｓ，１Ｈ）， ６．５４（ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４０（ｓ，２Ｈ）， ４．７６（ｓ，２Ｈ）， ４．３０（ｓ，２Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ２．９０（ｂｓ，２Ｈ）， ２．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ０．９０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｆ₅Ｎ₆Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８１３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８１３．２．

【0241】

実施例１２： （２－（４－（ホスホノオキシ）フェニル）アセトキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0242】

【化29】

【0243】

工程ａ： ＴＨＦ（１１ ｍＬ）中の２－（４－ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（１ ｇ、５．６ ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの１ Ｍ溶液（５．９ ｍＬ、５．９ ｍｍｏｌ）および二リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；３ ｇ、５．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で２時間加熱した。追加量の１．０ Ｍ ｔＢｕＯＫ（１．２ ｍＬ、１．２ ｍｍｏｌ）および二リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；０．６ ｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに３時間加熱した。反応完了後、ヘキサンを添加し、内容物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）酢酸エチルを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４４１．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４４１．１．

【0244】

ＴＨＦ（９ ｍＬ）中の２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）酢酸エチル（１．５４ ｇ、３．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ₂Ｏ（９ ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．３２ ｇ、７．６ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を１ ＮのＨＣｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）酢酸を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４１３．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４１３．１．

【0245】

ＤＭＦ（０．５ ｍＬ）中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１００ ｍｇ、１３ ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）酢酸（８２ ｍｇ、２０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ ｍＬ、０．２０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）アセトキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを提供した。

【0246】

工程ｂ： ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）中の（２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）アセトキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（６６ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７ ｍｇ、０．００６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で１時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、（２－（４－（ホスホノオキシ）フェニル）アセトキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．４７（ｓ，２Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２－７．２６（ｍ，２Ｈ）， ７．１０（ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０１－７．０６（ｍ，４Ｈ）， ６．５７（ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４５（ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９７（ｓ，２Ｈ）， ５．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．７７（ｓ，２Ｈ）， ４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．９５（ｓ，３Ｈ）， ３．６０（ｓ，２Ｈ）， ３．０７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０５－２．３５（ｍ，４Ｈ），０．９９ （ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₃₇Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₉Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８５３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８５３．０．

【0247】

実施例：１３ （４－ホスホノオキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートの合成

【0248】

【化30】

【0249】

工程ａ： ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１ ｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ ｍＬ、０．７９ ｍｍｏｌ）、続いてクロロリン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；０．８４ ｍＬ、０．５８ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）リン酸ジエチルを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｆ₃Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２７．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３２７．０．

【0250】

ＴＨＦ（４．５ ｍＬ）中の（４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）リン酸ジエチル（１．４３ ｇ、４．４ ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ₄（０．４９ ｇ、１３．２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応完了後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８５～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）リン酸ジエチルを生成した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｆ₃Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２９．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３２９．１．

【0251】

０℃のＴＨＦ（４．４ ｍＬ）中の（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）リン酸ジエチル（０．６ ｇ、１．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ ｍＬ、２．２ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．２７ ｍＬ、０．９ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＮＨ₄ＯＨ（０．８ ｍＬ、２１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジルカルバマートを提供した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｆ₃ＮＯ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３７２．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３７２．０．

【0252】

０℃のジクロロメタン（２ ｍＬ）中の４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジルカルバマート（２４０ ｍｇ、０．６５ ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．０９ ｍＬ、１．０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物を２ ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ（４ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（２００ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－ジエトキシホスホリルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。

【0253】

工程ｂ： ジクロロメタン（１．７ ｍＬ）中の４－ジエトキシホスホリルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマート（１７６ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．２９ ｍＬ、２ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）によって精製して、（４－ホスホノオキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ： １０．８０（ｓ，１Ｈ）， １０．１１（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｓ，１Ｈ）， ７．９０－８．１５（ｍ，３Ｈ）， ７．７３（ｂｓ，１Ｈ）， ７．６３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，１Ｈ）， ７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ）， ７．１８－７．２４（ｍ，２Ｈ）， ６．４９－６．５８（ｍ，１Ｈ）， ５．１９（ｓ，２Ｈ）， ４．１３（ｓ，２Ｈ）， ３．６５（ｓ，２Ｈ）， ２．０７－２．２３（ｍ，４Ｈ）， １．３０－１．４０（ｍ，６Ｈ）， ０．８８－１．０３（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₇Ｆ₁₁Ｎ₅Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９６４．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９６４．０．

【0254】

実施例１４： （３－ニトロ－４－ホスホノオキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートの合成

【0255】

【化31】

【0256】

工程ａ： ジクロロメタン（６ ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（１ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１．２５ ｍＬ、９．０ ｍｍｏｌ）およびクロロリン酸ジエチル（０．９５ ｍＬ、６．６ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）リン酸ジエチルを得た。ＭＳ： （ＥＳ） C₁₁H₁₄NO₇P [M + H]⁺ 304.1に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値304.0.

【0257】

－７８℃のＴＨＦ（４．５ ｍＬ）中の（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）リン酸ジエチル（１．３６ ｇ、４．５ ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ₄（５００ ｍｇ、１３．５ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル）リン酸ジエチルを提供した。ＭＳ： （ＥＳ） C₁₁H₁₆NO₇P [M + H]⁺ 306.1に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値306.1.

【0258】

０℃でＴＨＦ（１．６ ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル）リン酸ジエチル（２００ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ ｍＬ、０．８０ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１００ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＮＨ₄ＯＨ（０．３２ ｍＬ、８．２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－ニトロベンジルカルバマートを提供した。ＭＳ： （ＥＳ） C₁₂H₁₇N₂O₈P [M + H]⁺ 349.1に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値349.0.

【0259】

０℃のジクロロメタン（１１．５ ｍＬ）中の４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジルカルバマート（０．４ ｇ、１．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１５ ｍＬ、１．８ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ ｍＬ）中に溶解し、４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（２００ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－ジエトキシホスホリルオキシ－３－ニトロフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。

【0260】

工程ｂ： ジクロロメタン（１ ｍＬ）中の（４－ジエトキシホスホリルオキシ－３－ニトロフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマート（１００ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．０９ ｍＬ、０．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、追加量のＴＭＳＢｒ（０．０９ ｍＬ、０．６ ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）によって精製して、（３－ニトロ－４－ホスホノオキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ： ８．２５（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１６（ｓ，２Ｈ）， ８．０１－８．１２（ｍ，１Ｈ）， ７．８２（ｓ，１Ｈ）， ７．５４（ｓ，２Ｈ）， ７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．３８（ｄｄ， Ｊ＝７．６，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２０（ｓ，２Ｈ）， ４．８１（ｓ，２Ｈ）， ４．６６（ｓ，２Ｈ）， ２．２５（ｑ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，４Ｈ）， １．９２（ｓ，６Ｈ）， １．０５（ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₁Ｈ₃₇Ｆ₈Ｎ₆Ｏ₉Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９４１．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９４１．１

【0261】

実施例１５： リン酸二水素２－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）－５－フルオロベンジルの合成

【0262】

【化32】

【0263】

工程ａ： ５－フルオロイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（５０ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）、ホウ酸（２ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）、および塩化トリエチルベンジルアンモニウム（６ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を１１０℃で加熱した。混合物に塩化チオニル（０．０５ ｍＬ、０．６９ ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１６時間撹拌した後、内容物を濃縮して、塩化２－（クロロメチル）－４－フルオロベンジルを得た。

【0264】

－７８℃のＴＨＦ（０．５ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（４６ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１２ ｍＬ，０．１２ ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１ Ｍの溶液を添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、０℃に温め、１５分間撹拌し、次に－７８℃に再び冷却した。ＴＨＦ（０．５ ｍＬ）中の塩化２－（クロロメチル）－４－フルオロベンジル（０．３３ ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。室温で１６時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（２－（クロロメチル）－４－フルオロフェニル）（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メタノンを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₂ＣｌＦ₅Ｎ₆Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７３５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７３５．１．

【0265】

工程ｂ： アセトン（１ ｍＬ）中の（２－（クロロメチル）－４－フルオロフェニル）（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メタノン（４８ ｍｇ、０．０６５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３２ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）フェニル）メタノンを生成した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₂Ｆ₅ＩＮ₆Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８２７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８２７．０．

【0266】

工程ｃ： トルエン（１ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）（４－フルオロ－２－（ヨードメチル）フェニル）メタノン（２６ ｍｇ、０．０３１ ｍｍｏｌ）にリン酸銀ジベンジル（ｓｉｌｖｅｒ ｄｉｂｅｎｚｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；２４ ｍｇ、０．０６２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（２－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）－５－フルオロベンジル）リン酸ジベンジルを提供した。

【0267】

工程ｄ： ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）中の（２－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）－５－フルオロベンジル）リン酸ジベンジル（１７ ｍｇ、０．０１７ ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ ｍｇ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で１時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、（２－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）－５－フルオロベンジル二水素リン酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．３３（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１－７．２４（ｍ，３Ｈ）， ６．６５（ｓ，１Ｈ）， ６．５９（ｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５（ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．８７（ｓ，２Ｈ）， ４．３８（ｓ，２Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ２．９８（ｓ，２Ｈ）， ２．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．０２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｆ₅Ｎ₆Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７９７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７９７．１．

【0268】

実施例１６： ジメチルグリシン酸（２－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）ベンジルの合成

【0269】

【化33】

【0270】

工程ａ： －７８℃のＴＨＦ（８．８ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５００ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１ Ｍ溶液（０．９８ ｍＬ、０．９８ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、塩化２－（クロロメチル）ベンゾイル（０．２５ ｍＬ、１．７８ ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（２－（クロロメチル）フェニル）（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メタノンを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₃ＣｌＦ₄Ｎ₆Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７１７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７１７．０．

【0271】

工程ｂ： アセトン（２．２ ｍＬ）中の（２－（クロロメチル）フェニル）（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メタノン（１５６ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２９ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間加熱した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）（２－（ヨードメチル）フェニル）メタノンを生成した。

【0272】

工程ｃ： ０℃のＤＭＦ（１ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）（２－（ヨードメチル）フェニル）メタノン（７６ ｍｇ、０．０９４ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３１ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）およびジメチルグリシン（１０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、ジメチルグリシン酸２－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）ベンジルを提供した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ 8.54 (s, 2H), 7.65－7.81 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.11 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.08 (br s, 4H), 1.04 (br s, 6H). ＭＳ： （ＥＳ） C₄₂H₄₁F₄N₇O₄ [M + H]⁺ 784.3に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値784.2.

【0273】

実施例１７： ３－クロロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0274】

【化34】

【0275】

工程ａ： ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸（５ ｇ、２９ ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、塩化チオニル（７．４ ｍＬ、１０２ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次に真空中で濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（１００ ｍＬ）中に溶解した。該溶液にＬｉＡｌＨ₄（４．４ ｇ、１１０ ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１時間加熱した後、反応を１ ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノールを得た。

【0276】

ジオキサン（２５ ｍＬ）中の２－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（２ ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（２．８７ ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に濾過した。濾液をＨ₂Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₇Ｈ₅ＣｌＯ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ １５７．０に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値１５７．０．

【0277】

ＴＨＦ（１４．６ ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ ｇ、９．０ ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの１．０ Ｍ溶液（９．５ ｍＬ、９．５ ｍｍｏｌ）および二リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；４．８ ｇ、８．９ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で２時間加熱した。反応完了後、ヘキサンを添加し、内容物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル（２－クロロ－４－ホルミルフェニル）を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４１７．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４１７．０．

【0278】

－７８℃のＴＨＦ（６．６ ｍＬ）中のリン酸ジベンジル（２－クロロ－４－ホルミルフェニル）（２．７５ ｇ、６．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ₄（０．７３ ｇ、１９．７ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル（２－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）を生成した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣｌＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４１９．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４１９．０．

【0279】

０℃のＴＨＦ（３ ｍＬ）中のリン酸ジベンジル（２－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（２５０ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ ｍＬ、０．６９ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（９２ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗クロロホルマートを得た。

【0280】

０℃のＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（１８７ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２４ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の粗クロロホルマート（上記で調製）の溶液を混合物に添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－クロロベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを生成した。

【0281】

工程ｂ： ＭｅＯＨ（４ ｍＬ）中の４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－クロロベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（２９８ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で１時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、３－クロロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－８．１２（ｍ，２Ｈ）， ７．８３（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，２Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８２（ｄｄ， Ｊ＝１０．２，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ５．３６（ｓ，２Ｈ）， ４．７７（ｓ，２Ｈ）， ４．５０（ｓ，２Ｈ）， ２．１６－２．２９（ｍ，４Ｈ）， １．９３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）， ０．９９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₇ＣｌＦ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８９３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８９３．１．

【0282】

実施例１８： ３－フルオロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0283】

【化35】

【0284】

工程ａ： ＴＨＦ（３２ ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１ ｇ、７．１ ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの１．０ Ｍの溶液（７．６ ｍＬ、７．６ ｍｍｏｌ）および二リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；４．０ ｇ、７．４ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応完了後、ヘキサンを添加し、内容物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＦＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４０１．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４０１．１．

【0285】

－７８℃のＴＨＦ（６．７ ｍＬ）中のリン酸ジベンジル（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）の溶液に、ＮａＢＨ₄（０．７６ ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）を生成した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＯ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４０３．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４０３．０．

【0286】

０℃のＴＨＦ（３ ｍＬ）中のリン酸ジベンジル（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（２５０ ｍｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ ｍＬ、０．６９ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（９２ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗クロロホルマートを得た。

【0287】

０℃のＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（１９５ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２４ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の粗クロロホルマート（上記で調製）の溶液を混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－フルオロベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを生成した。

【0288】

工程ｂ： ＥｔＯＡｃ（１．５ ｍＬ）中の４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－フルオロベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（３０７ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で３時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、３－フルオロ－４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ： ８．１３（ｓ，１Ｈ）， ８．０５－８．１１（ｍ，２Ｈ）， ７．８３（ｍ，１Ｈ）， ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ）， ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ５．３８（ｓ，２Ｈ）， ４．８０（ｓ，２Ｈ）， ４．５４（ｓ，２Ｈ）， ２．１５－２．２９（ｍ，４Ｈ）， １．９６（ｂｒ ｓ，６Ｈ）， ０．９９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₇Ｆ₈Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８７７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８７７．１．

【0289】

実施例１９： ２－（（ホスホノオキシ）メチル）フェニル）４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－じめちる－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0290】

【化36】

【0291】

工程ａ： ＤＭＦ（８２ ｍＬ）中の２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ ｇ、８２ ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、イミダゾ－ル（６．１ ｇ、９０ ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１３．６ ｇ、９０ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２３７．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値２３７．１．

【0292】

ＭｅＯＨ（１２６ ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（１６．４ ｇ、６９ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ₄（２．５５ ｇ、６７．４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、次にヘキサンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノールを生成した。

【0293】

ＴＨＦ（４２ ｍＬ）中の（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（１ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＴＨＦ中の１．０ ＭのｔＢｕＯＫ溶液（４．６ ｍＬ、４．６ ｍｍｏｌ）および二リン酸テトラベンジル（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；２．５ ｇ、４．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で１時間加熱した。反応完了後、ヘキサンを添加し、内容物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をさらなる精製をせず使用した。

【0294】

ＭｅＣＮ（４２ ｍＬ）に溶解した粗残留物の溶液にＨＦ－ピリジン（４．２ ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌し他後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル（２－ヒドロキシベンジル）を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３８５．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３８５．０．

【0295】

ＴＨＦ（４．８ ｍＬ）中のリン酸ジベンジル（２－ヒドロキシベンジル）（３６６ ｍｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ ｍＬ、１．０ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１３９ ｍｇ、０．４７ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0296】

ＴＨＦ（４．８ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（３００ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３７ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ １ ｍＬ中の粗クロロホルマート（上記で調製）の溶液を混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）フェニル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを生成した。

【0297】

工程ｂ： ＥｔＯＡｃ（２．４ ｍＬ）中の２－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）フェニル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（５００ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（５１ ｍｇ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で２時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、２－（（ホスホノオキシ）メチル）フェニル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ ８．１２（ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４－８．０６（ｍ，２Ｈ）， ７．８５（ｓ，１Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５－７．３９（ｍ，１Ｈ）， ７．２８－７．３３（ｍ，２Ｈ）， ７．０７－７．２０（ｍ，３Ｈ）， ６．９０－６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．６０（ｓ，１Ｈ）， ６．５６（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ３．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４２（ｓ，２Ｈ）， ４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．１６（ｑ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，４Ｈ）， １．４８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）， ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₈Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８５９．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８５９．２．

【0298】

実施例２０： ２－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）ベンジル二水素リン酸塩の合成

【0299】

【化37】

【0300】

工程ａ： －７８℃のＴＨＦ（８ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（５００ ｍｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中のＫＨＭＤＳの０．５ Ｍ溶液（２．６ ｍＬ、１．３ ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、２－（クロロメチル）ベンゾイル（０．２８ ｍＬ、１．９ ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）（２－（クロロメチル）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₆ＣｌＦ₇Ｎ₄Ｏ ［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ７８１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７８１．０．

【0301】

工程ｂ： アセトン（３．１ ｍＬ）中の（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）（２－（クロロメチル）フェニル）メタノン（１９４ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１４９ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間加熱した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）（２－（ヨードメチル）フェニル）メタノンを生成し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。

【0302】

工程ｃ： トルエン（１ ｍＬ）中の粗４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）（２－（ヨードメチル）フェニル）メタノン（０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸銀ジベンジル（ｓｉｌｖｅｒ ｄｉｂｅｎｚｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；１９０ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱した後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル（２－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）ベンジル）を提供した。

【0303】

工程ｄ： ＥｔＯＡｃ（１ ｍＬ）中のリン酸ジベンジル（２－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）ベンジル）（９６ ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ ｍｇ、０．００９ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で４時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、２－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボニル）ベンジル二水素リン酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） δ： ８．１２（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７（ｄｄｄ， Ｊ＝１．４，７．３，７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５7（ｄｄ， Ｊ＝１．４，７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．３，１１．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１９（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７５（ｓ，２Ｈ）， ４．５５（ｓ，２Ｈ）， ２．２６（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，４Ｈ）， １．９３（ｓ，６Ｈ）， １．０３（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₈Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８４３．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８４３．２．

【0304】

実施例２１： （（（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0305】

【化38】

【0306】

工程ａ： ジクロロメタン（２０ ｍＬ）中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（８４０ ｍｇ、１．１２ ｍｍｏｌ）、４－ホルミル安息香酸（２５２ ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７４ ｍＬ、４．４８ ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₃₅Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₆［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７７１．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７７１．２．

【0307】

工程ｂ： ０℃のジクロロメタン（２５ ｍＬ）中にピペラジン（１．０ ｇ、１１．６ ｍｍｏｌ）を含む２００ ｍＬのフラスコに、酢酸（４０ ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．５ ｇ、７．０ ｍｍｏｌ）、および（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．５ ｇ、０．６５ ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、エ－テル中の２ ＭのＨＣｌ溶液（２０ ｍＬ、４０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、０℃に冷却し、エ－テル中の２ ＭのＨＣｌ溶液（１０ ｍＬ、２０ ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下で濃縮して、（（４－ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートのＨＣｌ塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３３（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．５９－６．６６（ｍ，２Ｈ）， ６．３０（ｓ，２Ｈ）， ４．３２－４．５０（ｍ，４Ｈ）， ３．９６（ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ）， ３．４０－３．６０（ｍ，９Ｈ）， ３．２８－３．３４（ｍ，３Ｈ）， ２．９８（ｄｄ， Ｊ＝５．８，５．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．００（ｂｒ ｓ，６Ｈ）； ＭＳ（遊離型）： （ＥＳ） Ｃ₄₄Ｈ₄₅Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₅［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８４１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８４１．７．

【0308】

実施例２２： （（４－（ホスホノオキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）－ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0309】

【化39】

【0310】

工程ａ： －７８℃のＴＨＦ（３０ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（３．０ ｇ、４．７６ ｍｍｏｌ）にトルエン中の１ ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（７．６１ ｍＬ、７．６１ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度でさらに１５分間撹拌した。カルボノクロリド酸クロロメチル（０．８３ ｍＬ、９．５２ ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、クロロメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₃ＣｌＦ₇Ｎ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７２１．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７２１．０．

【0311】

工程ｂ： アセトン（５０ ｍＬ）中のクロロメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（２．５ ｇ、２．４６ ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（６．０ ｇ、４０．０ ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｆ₇ＩＮ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８１３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８１３．２．

【0312】

工程ｃ： トルエン（１０ ｍＬ）中のヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１５６ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）、および（（４－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）銀（１００ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（４－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₅₈Ｈ₅₃Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₈Ｐ［Ｍ＋Ｈ］⁺ １０９７．３に対して計算されたｍ／ｚ， 親ＭＳの断片のみが検出された。

【0313】

工程ｄ： （（４－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．１０ ｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ ｍＬ）、ジクロロメタン（１ ｍＬ）、および水（１ ｍＬ）の混合物を４５℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートをＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．０１－８．１３（ｍ，６Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３５（ｄｄ， Ｊ＝７．８，７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８１－６．８８（ｍ，１Ｈ）， ６．６６－６．７１（ｍ，２Ｈ）， ６．２６（ｓ，２Ｈ）， ５．０７（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．１６－２．３０（ｍ，４Ｈ）， １．８８（ｓ，６Ｈ）， １．００（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₄Ｈ₄₁Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₈Ｐ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９１７．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９１７．１．

【0314】

実施例２３： （（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）－ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0315】

【化40】

【0316】

工程ａ： ＴＨＦ（７．５ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）、および水（０．５ ｍＬ）中の４－ホルミル安息香酸（０．５ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ一水和物（０．１５ ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物にＡｇＮＯ₃（０．６５ ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固し、（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）銀を得た。

【0317】

トルエン（５ ｍＬ）中のヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．３０ ｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）、および上記（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）銀（０．１４ ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₄Ｈ₃₈Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₅［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８３５．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８３５．３．

【0318】

工程ｃ： ０℃のジクロロメタン（４ ｍＬ）中のピペラジン（０．１５０ ｇ、１．７４ ｍｍｏｌ）を含むバイアルに酢酸（３ ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．４００ ｇ、１．８８ ｍｍｏｌ）、および（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０６０ ｇ、０．０７１ ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、エ－テル中の２ ＭのＨＣｌ溶液（２ ｍＬ、４ ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中０～１００％のＭｅＯＨ）で精製した。純粋な画分を合わせ、０℃に冷却し、エ－テル中の２ ＭのＨＣｌ溶液（２ ｍＬ、４ ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下で濃縮して、（（４－ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートのＨＣｌ塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．０４－８．２６（ｍ，６Ｈ）， ７．７４－７．９０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３５（ｄｄ， Ｊ＝７．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８０－６．９０（ｍ，２Ｈ）， ６．６６－６．７４（ｍ，１Ｈ）， ６．２７（ｓ，２Ｈ）， ４．８０－５．００（ｍ，２Ｈ）， ４．５８（ｓ，２Ｈ）， ４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ３．６３（ｂｒ ｓ，１０Ｈ）， ２．２３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ２．０３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）， ０．９９（ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₈Ｈ₄₈Ｆ₇Ｎ₆Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９０５．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９０５．３．

【0319】

実施例２４： （（４－（（ホスホノオキシ）メチルベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0320】

【化41】

【0321】

工程ａ： トルエン（４ ｍＬ）中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．１５ ｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、および（（４－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）銀（０．１１ ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中０～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（４－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₅₄Ｈ₅₀Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₉Ｐ［Ｍ＋Ｈ］⁺ １０３３．３に対して計算されたｍ／ｚ， 親ＭＳの断片のみが検出された。

【0322】

工程ｂ： （（４－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０８ ｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ ｍＬ）、ジクロロメタン（１ ｍＬ）、および水（１ ｍＬ）の混合物を４５℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（（４－（（ホスホノオキシ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５５（ｓ，２Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７８（ｓ，１Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３２（ｄｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．５７－６．６４（ｍ，２Ｈ）， ６．２８（ｓ，２Ｈ）， ５．０８（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．９５（ｓ，３Ｈ）， ３．２５－３．３４（ｍ，２Ｈ）， ２．９２－３．００（ｍ，２Ｈ）， ２．２０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．００（ｂｒ ｓ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₃₈Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₉Ｐ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８５３．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８５３．０．

【0323】

実施例２５： （グリシルオキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0324】

【化42】

【0325】

工程ａ： ジクロロメタン（３ ｍＬ）中のヨードメチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０８０ ｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（０．０５６ ｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ ｍＬ、０．５３ ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₇［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７９６．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７９６．３．

【0326】

工程ｂ： ジクロロメタン（３ ｍＬ）中のジオキサン（１．５ ｍＬ、６ ｍｍｏｌ）中の（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（～０．１０ ｍｍｏｌ）および４ Ｍ ＨＣｌ溶液の混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０～８０％のＭｅＯＨ）で精製した。純粋な画分を合わせ、０℃に冷却し、エ－テル中の２ Ｍ ＨＣｌ溶液（１ ｍＬ、２ ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下で濃縮し、（グリシルオキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートをＨＣｌ塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５９（ｓ，２Ｈ）， ７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ）， ７．３４（ｄｄ， Ｊ＝７．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．６０－６．６８（ｍ，２Ｈ）， ６．１７（ｓ，２Ｈ）， ４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．９７（ｓ，３Ｈ）， ２．９６－３．０３（ｍ，２Ｈ）， ２．２６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．９６－２．０３（ｍ，２Ｈ）， １．２０－１．２６（ｍ，１Ｈ）， １．００（ｂｒ ｓ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₅［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６９６．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６９６．２．

【0327】

実施例２６： （（Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0328】

【化43】

【0329】

工程ａ： ジクロロメタン（３ ｍＬ）中の４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０８０ ｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（０．０７ ｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ ｍＬ、０．５３ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下でロ－タリ－エバポレ－タ－で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₄₈Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₇［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８３８．４に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８３８．８．

【0330】

工程ｂ： ジクロロメタン（０．５ ｍＬ）中の（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（３１ ｍｇ、０．０３７ ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４ Ｍ ＨＣｌ溶液（０．５ ｍＬ、２ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中０～３０％のＭｅＯＨ）で精製した。純粋な画分を合わせ、０℃に冷却し、エ－テル中の４ Ｍ ＨＣｌ溶液（０．５ ｍＬ、２ ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下で濃縮し、（（Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートをＨＣｌ塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．６０（ｓ，２Ｈ）， ７．８１（ｓ，１Ｈ）， ７．３６（ｄｄ， Ｊ＝７．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ６．６２－６．７２（ｍ，２Ｈ）， ６．２４（ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１３（ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４９（ｓ，１Ｈ）， ４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．１０（ｓ，１Ｈ）， ３．９８（ｓ，３Ｈ）， ３．０１（ｓ，２Ｈ）， １．８０－２．６０（ｍ，５Ｈ）， ０．６０－１．４０（ｍ，１４Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₅［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７３８．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７３８．２．

【0331】

実施例２７： （グリシルオキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－じめちる－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0332】

【化44】

【0333】

工程ａ： ジクロロメタン（１ ｍＬ）中のヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０６ ｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（０．０４ ｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８ ｍＬ、０．４８ ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₃Ｈ₄₅Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₆［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８６０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８６０．３．

【0334】

工程ｂ： ジオキサン（２ ｍＬ）中の（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（～０．０７ ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４ Ｍ ＨＣｌ溶液（１ ｍＬ、４ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（グリシルオキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートをＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．３７（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８８－７．９４（ｍ，２Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０－７．３０（ｍ，２Ｈ）， ７．０７（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５８－６．７０（ｍ，３Ｈ）， ５．９６（ｓ，２Ｈ）， ４．５０－４．７０（ｍ，２Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，２Ｈ）， ２．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．８３－２．０３（ｍ，８Ｈ）， ０．９８（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₇Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７６０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７６０．１．

【0335】

実施例２８： （（Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0336】

【化45】

【0337】

工程ａ： ジクロロメタン（３ ｍＬ）中のヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．１０ ｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（０．０８ ｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ ｍＬ、０．６１ ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₆Ｈ₅₁Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₆［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９０２．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９０２．３．

【0338】

工程ｂ： ジクロロメタン（０．３ ｍＬ）中の（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（２５ ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ Ｍ ＨＣｌ（０．１ ｍＬ、０．４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、（（Ｌ－バリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートをＨＣｌ塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）， ８．９９（ｓ，２Ｈ）， ７．９９－８．０６（ｍ，１Ｈ）， ７．９３（ｓ，１Ｈ）， ７．７２（ｓ，１Ｈ）， ７．１０－７．３０（ｍ，３Ｈ）， ６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ６．６８－６．７８（ｍ，１Ｈ）， ６．５９－６．６６（ｍ，１Ｈ）， ６．１６－６．２２（ｍ，１Ｈ）， ５．９０－５．９８（ｍ，１Ｈ）， ４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．０３（ｓ，１Ｈ）， ３．６０－３．９０（ｍ，３Ｈ）， １．７０－２．６０（ｍ，１０Ｈ）， ０．７５－１．３４（ｍ，１２Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₁Ｈ₄₃Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８０２．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８０２．２．

【0339】

実施例２９： （（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0340】

【化46】

【0341】

ジクロロメタン中のジメチルアミン（０．４０ ｍＬ、ジクロロメタン中に飽和している）、ＨＯＡｃ（０．８０ ｍＬ）、（（４－ホルミルベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０８０ ｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．２００ ｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０～３０％のＭｅＯＨ）で精製して、（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．１５（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８６（ｓ，１Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｍ，１Ｈ）， ７．４０（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２５（ｍ，１Ｈ）， ７．０７（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．７７（ｍ，１Ｈ）， ６．６２（ｍ，１Ｈ）， ６．５６（ｍ，１Ｈ）， ６．２３（ｓ，２Ｈ）， ４．１２（ｓ，２Ｈ）， ３．６３（ｓ，２Ｈ）， ３．４７（ｓ，２Ｈ）， ２．２３（ｓ，６Ｈ）， ２．１０－２．４０（ｍ，４Ｈ）， １．５５（ｓ，６Ｈ）， １．０１（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₆Ｈ₄₅Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８６４．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８６４．２．

【0342】

実施例３０： （（ジメチルグリシル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0343】

【化47】

【0344】

ＴＨＦ（０．６ ｍＬ）中のヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（０．０３ ｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）およびジメチルグリシン酸テトラブチルアンモニウム（２０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１－７．９６（ｍ，２Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｄｄ， Ｊ＝７．６，７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８１－６．８７（ｍ，１Ｈ）， ６．６５－６．７２（ｍ，２Ｈ）， ６．１２（ｓ，２Ｈ）， ４．２３（ｓ，２Ｈ）， ４．１７（ｓ，２Ｈ）， ３．６９（ｓ，２Ｈ）， ２．９０（ｓ，６Ｈ）， ２．１７－２．３６（ｍ，４Ｈ）， １．５７（ｓ，６Ｈ）， １．０２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）； ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₄₁Ｆ₇Ｎ₅Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７８８．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７８８．２．

【0345】

実施例３１： （（ジメトキシホスホリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0346】

【化48】

【0347】

ＴＨＦ（６ ｍＬ）中のヨードメチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（４０ ｍｇ、０．０３７ ｍｍｏｌ）およびジメチルリン酸テトラブチルアンモニウム（３０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５～２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（（ジメトキシホスホリル）オキシ）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．１３（ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７５－７．８８（ｍ，２Ｈ）， ７．６６－７．６８（ｍ，１Ｈ）， ７．２３－７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．０７－７．０９（ｍ，２Ｈ）， ６．７７（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １１．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５９－６．６６（ｍ，２Ｈ）， ５．８１（ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１２（ｓ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ）， ３．７０（ｓ，２Ｈ）， ２．１４－２．３８（ｍ，４Ｈ）， １．５６（ｓ，６Ｈ）， １．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₉Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８１１．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８１１．２．

【0348】

実施例３２： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メタノールの合成

【0349】

【化49】

【0350】

ＤＭＦ（５ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２００ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、リン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（クロロメチル）（１８３ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（１００ ｍｇ、鉱物油中６０％、２．５ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を見ずに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メタノールを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．４８（ｓ，２Ｈ）， ７．２４（ｄｄ， Ｊ＝７．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．００－７．１０（ｍ，２Ｈ）， ６．４４（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３３（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．５９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．８０（ｓ，２Ｈ）， ４．３５（ｓ，２Ｈ）， ４．１１（ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ３．７１（ｔ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０２（ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， １．０２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５９５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値５９５．５．

【0351】

実施例３３： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルグリシナート塩酸塩の合成

【0352】

【化50】

【0353】

ＤＭＦ（３．０ ｍＬ）の入ったバイアルに（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１００ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（６１ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３４ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６８ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応物をＨ₂Ｏでクエンチし、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、真空中で濃縮した。残留物を次にジクロロメタン（３．０ ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２．０ ｍＬ）中の４ Ｎ ＨＣｌで室温で２時間処理した。反応完了後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンを用いて摩砕して、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルグリシナート塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ １１．０７（ｂｓ，１Ｈ）， ８．５６（ｂｓ，２Ｈ）， ７．４７－７．５０（ｍ，１Ｈ）， ７．１９－７．２６（ｍ，２Ｈ）， ６．９１（ｄｄ， Ｊ＝１．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ １Ｈ）， ６．４０－６．４３（ｍ，１Ｈ）， ５．５３（ｓ，２Ｈ）， ４．９０（ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４２－４．５０（ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．９０ （ｓ，２Ｈ）， ３．７６（ｓ，２Ｈ）， ３．００（ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４３－２．５０（ｍ，２Ｈ）， ２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ）， １．９０－１．９８（ｍ，１Ｈ）， １．２２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．７３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ） ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６２２．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６２２．２

【0354】

実施例３４： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル－Ｌ－バリナート塩酸塩の合成

【0355】

【化51】

【0356】

工程ａ： ＤＭＦ（３．０ ｍＬ）の入ったバイアルに（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１００ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）バリン（７７ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３４ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６８ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間混合した。反応完了後、混合物をＨ₂Ｏでクエンチし、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、真空中で濃縮して、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₄₅Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７６４．４に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７６４．３．

【0357】

工程ｂ： ジクロロメタン（５ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート（６０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌ（０．２ ｍＬ、０．８ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、得られた混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、所望の生成物を得た。材料をＨＣｌ塩に変換し、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル－Ｌ－バリナート塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．６５（ｂｓ，１Ｈ）， ８．６１－８．７２（ｍ，２Ｈ）， ８．４２（ｂｓ，２Ｈ）， ７．５６（ｂｓ，１Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．８８－６．９８（ｍ，２Ｈ）， ６．３３（ｓ，１Ｈ）， ５．４２－５．５５（ｍ，２Ｈ）， ４．７４（ｄｄ， Ｊ＝６．２， １５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１５－４．２０（ｍ，１Ｈ）， ３．９２－４．０５（ｍ，１Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．２８－２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．２０（ｍ，２Ｈ）， １．８５－１．９２（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８３－０．９０（ｍ，６Ｈ）， ０．６１－０．６３（ｍ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６６４．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６６４．２．

【0358】

実施例３５： ４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（Ｓ）－２，５－ジアミノペンタノアート塩酸塩の合成

【0359】

【化52】

【0360】

工程ａ： ＤＭＦ（３．０ ｍＬ）の入ったバイアルに（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１００ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）、２，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（９６ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７５ ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物をＨ₂Ｏでクエンチし、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、真空化で濃縮乾燥させ、４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₆［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８７９．４１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８７９．５

【0361】

工程ｂ： ジクロロメタン（５ ｍＬ）中の４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアート（７５ ｍｇ、３．６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌ（０．１８ ｍＬ、０．３８ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、所望の生成物を得た。材料をＨＣｌ塩に変換し、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（Ｓ）－２，５－ジアミノペンタノアート塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）， ８．５０－８．６５（ｍ，４Ｈ）， ７．９０－８．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．５５（ｂｓ，１Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９７（ｄｄ， Ｊ＝１．９， １０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ １Ｈ）， ６．３４（ｂｓ，１Ｈ）， ５．３５－５．５４（ｍ，２Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３８－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．０５－４．２５（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－３．００（ｍ，２Ｈ）， ２．７５－２．８０（ｍ，２Ｈ）， ２．３１－２．４０（ｍ，２Ｈ）， １．９５－２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．６５－１．７８（ｍ，４Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６７９．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６７９．２．

【0362】

実施例３６： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルＬ－リジナート塩酸塩の合成

【0363】

【化53】

【0364】

実施例３６は実施例３５に記載されている方法と類似の方法でＮ₂，Ｎ₆－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．７１（ｂｓ，１Ｈ）， ８．５０－８．７５（ｍ，４Ｈ）， ７．８９（ｂｓ，２Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９４（ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ １Ｈ）， ６．３０－６．３５（ｍ，１Ｈ）， ５．３８－５．５４（ｍ，２Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１５－４．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．０５－４．１５（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－３．００（ｍ，２Ｈ）， ２．６５－２．７５（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．４２（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．７５－１．９０（ｍ，３Ｈ）， １．２５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₄₀Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６９３．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６９３．３．

【0365】

実施例３７： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル４－アミノブタノア－ト塩酸塩の合成

【0366】

【化54】

【0367】

実施例３７は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸および（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）， ８．５２－８．７２（ｍ，２Ｈ）， ７．７９（ｂｓ，２Ｈ）， ７．５２（ｔ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１４－７．３０（ｍ，２Ｈ）， ６．９１（ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３１（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ３．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７（ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７４（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．５０（ｍ，２Ｈ）， ４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－３．００（ｍ，２Ｈ）， ２．７６－２．８４（ｍ，２Ｈ）， ２．３１－２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．０－２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．７６－１．９０（ｍ，３Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₄Ｈ₃₅Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６５０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６５０．３．

【0368】

実施例３８： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル－Ｌ－ヒスチジナート塩酸塩の合成

【0369】

【化55】

【0370】

実施例３８は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ９．０１（ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ １Ｈ）， ８．５５－８．７５（ｍ，４Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ １Ｈ）， ７．４８（ｓ，１Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０－６．９８（ｍ，２Ｈ）， ６．３４（ｂｓ，１Ｈ）， ５．３７－５．５４（ｍ，２Ｈ）， ４．７５（ｄｄ， Ｊ＝２．７， １５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．２５－３．３５（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，３Ｈ）， ２．３０－２．４２（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．８２－１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．１３（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₅Ｆ₄Ｎ₉Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７０２．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７０１．９．

【0371】

実施例３９： （Ｓ）－３－アミノ－４－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸塩酸塩の合成

【0372】

【化56】

【0373】

実施例３９は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸および（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．６５（ｂｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．４６（ｂｓ，３Ｈ）， ７．５２（ｔ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８７（ｂｓ，１Ｈ）， ６．３１（ｂｓ，１Ｈ）， ５．２５－５．４０（ｍ，２Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１５－４．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．５３（ｓ，２Ｈ）， ２．９９（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．８２－１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₄Ｈ₃₃Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６８０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６８０．１．

【0374】

実施例４０： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルＬ－バリルグリシナート塩酸塩の合成

【0375】

【化57】

【0376】

工程ａ： ＤＭＦ（３．０ ｍＬ）の入ったバイアルに（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１５０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリルグリシン（１４５ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０１ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６１ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０２ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応を完了させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリルグリシナートを得た。

【0377】

工程ｂ： ジクロロメタン（５ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリルグリシナート（１８０ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌ溶液（０．２５ ｍＬ、０．１ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、溶媒を水および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得て、ＨＣｌ塩に変換し、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル－Ｌ－バリルグリシナート塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｔ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１２－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３１（ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２５－５．３５（ｍ，２Ｈ）， ４．７２（ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４０－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１０－４．２５（ｍ，２Ｈ）， ３．９１（ｄｄ， Ｊ＝５．１，１７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５９（ｔ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．３１－２．４０（ｍ，２Ｈ）， １．９０－２．０８（ｍ，２Ｈ）， １．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８０－０．８５（ｍ，６Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７２１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７２１．３．

【0378】

実施例４１： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルＬ－イソロイシナート塩酸塩の合成

【0379】

【化58】

【0380】

実施例４１は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．４３－７．６０（ｍ，１Ｈ）， ７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．８５－６．９５（ｍ，２Ｈ）， ６．３０－６．３５（ｍ，１Ｈ）， ５．３８－５．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．７６（ｄｄ， Ｊ＝５．８， １６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１５－４．２０（ｍ，１Ｈ）， ３．９８－４．０５（ｍ，１Ｈ）， ２．８２－２．９７（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．４２（ｍ，３Ｈ）， ２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．８０－１．９０（ｍ，２Ｈ）， １．２５－１．３５（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．７２－０．８５（ｍ，６Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₉Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６７８．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６７８．３．

【0381】

実施例４２： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルＬ－アラニナート塩酸塩の合成

【0382】

【化59】

【0383】

実施例４２は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．８５－６．９５（ｍ，２Ｈ）， ６．３０－６．３５（ｍ，１Ｈ）， ５．３５－５．５０（ｍ，２Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝１７．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ＝１５．７６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１５－４．２２（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．２５－２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．８２－１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．３８（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ７．５ Ｈｚ，３Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｄｄ， Ｊ＝７．２，１５．６ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６３６．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６３６．２．

【0384】

実施例４３： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルＬ－フェニルアラニナート塩酸塩の合成

【0385】

【化60】

【0386】

実施例４３は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．４５－８．５２（ｍ，２Ｈ）， ７．５２－７．５８（ｍ，１Ｈ）， ７．１０－７．２５（ｍ，７Ｈ）， ６．８８－６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．７１（ｄｄ， Ｊ＝１１．４，２４．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３０－６．３８（ｍ，１Ｈ）， ５．３５－５．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．１５－４．２２（ｍ，１Ｈ）， ３．０５－３．１５（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．４５（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．８２－１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．１３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６４（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₉Ｈ₃₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７１２．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７１２．２．

【0387】

実施例４４： （Ｓ）－２－アミノ－５－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸塩酸塩の合成

【0388】

【化61】

【0389】

実施例４４は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸および（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６２－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．３５－８．４５（ｍ，３Ｈ）， ７．５２（ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１２－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｄｄ， Ｊ＝７．８， １１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３１（ｑ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２３－５．３１（ｍ，２Ｈ）， ４．７４（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ３．８５－４．００（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．４５－２．６５（ｍ，２Ｈ）， ２．２５－２．４０（ｍ，２Ｈ）， １．８５－２．１０（ｍ，３Ｈ）， １．８０－１．９５（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６４（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₅Ｈ₃₅Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６９４．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６９４．２．

【0390】

実施例４５： （Ｓ）－２－アセトアミド－５－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸の合成

【0391】

【化62】

【0392】

室温のジクロロメタン（３．０ ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸（７０ ｍｇ、０．１１３ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（２７ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を除去し、粗製品をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（Ｓ）－２－アセトアミド－５－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．５５－８．８０（ｍ，２Ｈ）， ８．１２（ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３（ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３１（ｔ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２５（ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７５（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３７－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１８－４．２５（ｍ，２Ｈ）， ３．４５－３．８５（ｍ，１Ｈ）， ２．８５－２．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．４５（ｍ，４Ｈ）， １．９５－２．１０（ｍ，２Ｈ）， １．８５－１．９２（ｍ，１Ｈ）， １．８１（ｓ，３Ｈ）， １．７０－１．７８（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₇Ｈ₃₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₅［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７３６．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７３６．２．

【0393】

実施例４６： （Ｓ）－４－アミノ－５－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸塩酸塩の合成

【0394】

【化63】

【0395】

実施例４６は実施例３５に記載されている方法と類似の方法で、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸および（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．３０－８．４５（ｍ，２Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０－６．９８（ｍ，２Ｈ）， ６．３０－６．３８（ｍ，１Ｈ）， ５．３６－５．５２（ｍ，２Ｈ）， ４．７４（ｄｄ， Ｊ＝５．６，１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．０５－４．２５（ｍ，２Ｈ）， ３．３５－４．００（ｍ，１Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．４５（ｍ，４Ｈ）， １．９５－２．１０（ｍ，３Ｈ）， １．８３－１．９５（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．６５（ｄｄ， Ｊ＝７．５，１４．９ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₅Ｈ₃₅Ｆ₄Ｎ₇Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６９４．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６９４．２．

【0396】

実施例４７： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルグリシル－Ｌ－バリナート塩酸塩の合成

【0397】

【化64】

【0398】

実施例４７は実施例４０に記載されている方法と類似の方法で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．７５（ｍ，２Ｈ）， ８．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０－６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．８６（ｄｄ， Ｊ＝２．０，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３２（ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３０－５．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．７８（ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７４（ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５８（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．５５－３．７０（ｍ，２Ｈ）， ２．８５－２．９６（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．４５（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１０（ｍ，２Ｈ）， １．８３－１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．７５－０．８５（ｍ，６Ｈ）， ０．６３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７２１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７２１．２．

【0399】

実施例４８： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチルＬ－アラニル－Ｌ－アラニナート塩酸塩の合成

【0400】

【化65】

【0401】

実施例４８は実施例４０に記載されている方法と類似の方法で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニンおよび（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．５０－８．９５（ｍ，３Ｈ）， ８．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１２－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．０， １０．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３１（ｂｒ ｓ，1Ｈ）， ５．２５－５．３８（ｍ，２Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３５－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．７０－３．９２（ｍ，１Ｈ）， ２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ）， １．１０－１．１８（ｍ，６Ｈ）， ０．６０－０．６６（ｍ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₈Ｆ₄Ｎ₈Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７０７．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７０７．２．

【0402】

実施例４９： （（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンの合成

【0403】

【化66】

【0404】

室温のジクロロメタン（４．０ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１００ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１５１ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（１５０ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物をＨ₂Ｏでクエンチし、粗生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、４－（（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１０－７．３５（ｍ，２Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３５－６．４５（ｍ，１Ｈ）， ５．４９（ｄ， Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２９（ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８７（ｄｄ， Ｊ＝４．３，１６．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６６（ｄｄ， Ｊ＝６．０，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３８－４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．０４（ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３８－２．５５（ｍ，２Ｈ）， ２．３５（ｓ，３Ｈ）， ２．１１－２．２５（ｍ，２Ｈ）， １．８５－２．０５ （ｍ，２Ｈ）， ０．９１－１．１２（ｍ，３Ｈ）， ０．７０－０．８９（ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６７７．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６７７．３．

【0405】

実施例５０： （４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル二水素リン酸塩の合成

【0406】

【化67】

【0407】

工程ａ： －２０℃のジクロロメタン（３０ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１００ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＢｒ₃（９５ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去し、３－（７－（ブロモメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを得て、さらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

【0408】

工程ｂ： ＴＨＦ（４ ｍＬ）中の３－（７－（ブロモメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（８５ ｍｇ、１．２４ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルリン酸テトラブチルアンモニウム（９１ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル）リン酸を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₄Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７５７．３２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７５７．３．

【0409】

工程ｃ： ０℃の無水ジクロロメタン（１５ ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル）リン酸（７０ ｍｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５２ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メチル二水素リン酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．４３（ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８１（ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３７（ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２０－５．３０（ｍ，２Ｈ）， ４．９１（ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６４（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４２－４．５０（ｍ，１Ｈ）， ４．３０－４．３７（ｍ，１Ｈ）， ２．９８（ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４４（ｑ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ）， １．９０－１．９８（ｍ，２Ｈ）， １．２２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．７２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₄Ｐ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６４５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６４５．６．

【0410】

実施例５１： （（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）メチル）二水素リン酸塩の合成

【0411】

【化68】

【0412】

工程ａ： 室温のジクロロメタン（４ ｍＬ）中の（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メタノール（１４０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（７７ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）および（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（７７ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３－（７－（（（ベンジルオキシ）メトキシ）メチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．３２－７．４０（ｍ，４Ｈ）， ７．１２－７．２５（ｍ，３Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３５（ｔ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８５－４．９８（ｍ，７Ｈ）， ４．６９（ｄ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６５（ｓ，２Ｈ）， ４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．０－３．１２（ｍ，１Ｈ）， ２．４５－２．６０（ｍ，２Ｈ）， ２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ）， １．８５－２．０５（ｍ，１Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．７３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₆Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６８５．７４に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６８５．５．

【0413】

工程ｂ： ジクロロメタン（３ ｍＬ）中の３－（７－（（（ベンジルオキシ）メトキシ）メチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール４－イル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１４０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．５ ｍＬ、０．５１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去し、２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（５－フルオロ－７－（（ヨードメトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを得て、さらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

【0414】

工程ｃ： ＭｅＣＮ（５ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５滴）中のホスホン酸ジイソプロピルエチルアミン塩（４８２ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（５－フルオロ－７－（（ヨードメトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１４０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去し、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ₄ＣＯ₃を含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、凍結乾燥して（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）メチル二水素リン酸塩のアンモニウム塩を得た。材料をＭｅＣＮ（０．６ ｍＬ）／Ｈ₂Ｏ（０．４ ｍＬ）で希釈し、０．１ Ｍ ＮａＯＨ（２１３ μＬ、２当量）を添加して乾燥まで凍結乾燥して（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール７－イル）メトキシ）メチル二水素リン酸塩の二ナトリウム塩を得ることでナトリウム塩に変換した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ） δ ８．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．０７－７．１５（ｍ，２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．８７－４．９５（ｍ，２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ）， ３．６０－３．８５（ｍ，２Ｈ）， ２．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．００－２．２５（ｍ，４Ｈ）， １．６５－１．８５（ｍ，２Ｈ）， ０．９３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．３５－０．５０（ｍ，３Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₅Ｐ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６７５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６７５．７．

【0415】

４－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンの合成

【0416】

【化69】

【0417】

工程ａ： －７８℃のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（４００ ｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の１ Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（１ ｍＬ、１ ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（１１３ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応完了後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０１（ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．８２（ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．０６， １３．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５４（ｄｄ， Ｊ＝２．８， ３．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４５（ｄｄ， Ｊ＝４．３， ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９９（ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４５（ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．６１（ｑ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３３（ｓ，３Ｈ）， ２．２０－２．２５（ｍ，２Ｈ）， ２．０５－２．１５（ｍ，２Ｈ）， １．８５－２．０５（ｍ，１Ｈ）， １．４７（ｓ，６Ｈ）， ０．９０（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８５（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₉Ｈ₃₅Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₃ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７４１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７４１．２．

【0418】

実施例５３： （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－２，４，５，６－テトラヒドロ－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0419】

【化70】

【0420】

－４０℃の無水ジクロロメタン（６ ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（０．５ ｇ、３．８４ ｍｍｏｌ）の入った５０ ｍＬの丸底フラスコにトリエチルアミン（０．７７ ｇ、７．６２ ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（０．８８ ｇ、４．５８ ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次に室温に１時間温めた。反応完了後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルカルボノクロリダートを得て、さらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

【0421】

実施例５３は実施例５２に記載されている方法と類似の方法で、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルカルボノクロリダートおよび４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドールを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．２２（ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９０－７．９７（ｍ，２Ｈ）， ７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．３４（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８３（ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６０－６．７５（ｍ， ２Ｈ）， ５．２４（ｓ，２Ｈ）， ４．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．７１（ｓ，２Ｈ）， ２．２５－２．３８（ｍ，４Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， １．５７（ｓ，６Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₃₅Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₅［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７８５．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７８５．１．

【0422】

実施例５４： ４－（（（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンの合成

【0423】

【化71】

【0424】

実施例５４は実施例５２に記載されている方法と類似の方法で、４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンおよび２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．８６（ｓ，１Ｈ）， ７．２８（ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．２５－４．６０（ｍ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．４７（ｓ，３Ｈ）， ２．３６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ０．６７－１．１２（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６７７．２４に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６７７．２．

【0425】

実施例５５： （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0426】

【化72】

【0427】

実施例５５は実施例５２に記載されている方法と類似の方法で、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルクロロホルマートおよび２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを用いて調製した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．５８ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｔ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－７．２２（ｍ，２Ｈ）， ６．５０－６．６５（ｍ，２Ｈ）， ５．２８（ｓ，２Ｈ）， ４．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．９５（ｓ，３Ｈ）， ２．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．３０－２．４０（ｍ，６Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ）， ０．９８－１．２５（ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₆Ｈ₃₂Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₆［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７２１．２３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７２１．２．

【0428】

実施例５６： ４－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－２，４，５，６－テトラヒドロ－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシロイルオキシ）メチル）フェニル二水素リン酸塩の合成

【0429】

【化73】

【0430】

工程ａ： ０℃の４－（ヒドロキシメチル）フェノール（０．２７ ｇ、１．７３ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ ｇ、１．７３ ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（６ ｍＬ）の入った５０ ｍＬの丸底フラスコに塩化ジエチルホスホリル（０．５４ ｇ、４．３２ ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、リン酸ジエチル４－（ヒドロキシメチル）フェニルを得た。

【0431】

０℃のジクロロメタン（１０ ｍＬ）中のリン酸ジエチル４－（ヒドロキシメチル）フェニル（０．２７ ｇ、１．７３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの撹拌溶液にトリホスゲン（０．５４ ｇ、４．３２ ｍｍｏｌ）を緩徐に５分かけて添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）ベンジルカルボノクロリダートを得て、さらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

【0432】

ＴＨＦ（４ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－２，４，５，６－テトラヒドロ－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（１５０ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の１ Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（（０．３８ ｍＬ、０．３８ ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）ベンジルカルボノクロリダートの溶液を－７８℃で添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応完了後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）ベンジル－４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₆Ｈ₄₆Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９１５．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９１５．３．

【0433】

工程ｂ： ジクロロメタン（２．５ ｍＬ）中の４－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）ベンジル－４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１００ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にブロモトリメチルシラン（８３ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）を室温で８時間添加した。反応完了後、混合物を乾燥まで濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）， ８．０６（ｓ，２Ｈ）， ７．８２（ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３５（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８３（ｄｄ， Ｊ＝８．２， １２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６５－６．７５（ｍ，２Ｈ）， ５．４０（ｓ，２Ｈ）， ４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．１５－２．３０（ｍ，４Ｈ）， １．９３（ｓ，６Ｈ）， ０．９９（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ） ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₂Ｈ₃₈Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８５９．２４に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８５９．２．

【0434】

実施例５７： ４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートの合成

【0435】

【化74】

【0436】

工程ａ： ＴＨＦ１００ ｍＬ中の４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ ｇ、２４．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０ Ｍ ｔＢｕＯＫの溶液（２７．０４ ｍＬ、２７．０４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、リン酸テトラベンジルを添加した（１４．５ ｇ、２６．９５ ｍｍｏｌ）。７０℃で１時間後、ヘキサンを混合物に添加し、内容物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、リン酸ジベンジル（４－ホルミルフェニル）を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３８３．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値383.2.

【0437】

－７８℃の５０ ｍＬのＴＨＦ中のリン酸ジベンジル（４－ホルミルフェニル）（３．５ ｇ、９．１６ ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ₄（０．６５ ｇ、１８．３ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、リン酸ジベンジル－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）を提供した。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３８５．に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値３８５．１．

【0438】

０℃の３０ ｍＬのＴＨＦ中のリン酸ジベンジル－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（３．５６ ｇ、９．２４ ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（２．９８、２３．１ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３．０ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応をＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗クロロホルマートを生成した。

【0439】

０℃の１．２ ｍＬのＴＨＦ中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２５０ ｍｇ、０．４４２ ｍｍｏｌ）にＮａＨ（２６ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の上記で生成した粗クロロホルマート（２４７ ｍｇ、０．５５３ ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次にＨ₂Ｏでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。

【0440】

工程ｂ： ７ ｍＬのＴＨＦ中の４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラート（１５０ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）を添加した。混合物をＨ₂バル－ン下で１時間撹拌し、次にセライトを通じて濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で濃縮および精製して、４－（ホスホノオキシ）ベンジル４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－カルボキシラートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ ７．９０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２０－６．６０（ｍ，１０Ｈ）， ５．８０（ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６９（ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５３（ｓ，２Ｈ）， ３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， １．６８－１．９５（ｍ，２Ｈ）， ０．９８－１．４５（ｍ，６Ｈ）， ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₃₅Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７９５．２２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７９５．２．

【0441】

実施例５８： ２－（４－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－２，４，５，６－テトラヒドロ－６，６－ジメチルピロロ－［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル二水素リン酸塩の合成

【0442】

【化75】

【0443】

無水ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中の３－（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（１．０ ｇ、２．０７ ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン、続いてジクロロメタン（１０ ｍＬ）中のイソブチルクロロホルマート（２９８ ｍｇ、２．４９ ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン（イソブチルカルボン）無水物を得て、さらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

【0444】

ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（４００ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．０１ ｍＬ、１．０１ ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の３－（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン（イソブチルカルボン）無水物（０．４６ ｇ、０．８ ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、１時間撹拌した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応完了後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、リン酸ジベンジル（２－（４－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル）を得た。

【0445】

エタノール（１０ ｍＬ）中の得られたリン酸塩（２７０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ）を添加した。得られた混合物を混合物を水素（バル－ン）雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２－（４－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル二水素リン酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．４７（ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３５（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０（ｓ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．６２（ｔ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１５（ｔ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２－６．９５（ｍ，３Ｈ）， ４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．８５－４．０５（ｍ，４Ｈ）， ３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ２．７２（ｓ，３Ｈ）， ２．４２－２．６０（ｍ，４Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， １．９０（ｓ，４Ｈ）， １．８０（ｓ，６Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₇Ｈ₄₈Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₅Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９１３．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９１３．３．

【0446】

実施例５９： ２－（４－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール１－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル二水素リン酸塩の合成

【0447】

【化76】

【0448】

ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の２－（２，６－ジエチルフェニル）－３－（６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール４－イル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１５０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（０．４３ ｍＬ、０．４３ ｍｍｏｌ）中の１ Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液を－７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．５ ｍＬ）中の３－（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン（イソブチルカルボン）無水物（１９３ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、１時間撹拌した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応完了後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、リン酸ジベンジル（２－（４－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル）を得た。

【0449】

エタノール（５ ｍＬ）中の得られたリン酸塩（１２０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を室温で添加した。得られた混合物を水素（バル－ン）雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２－（４－（４－（２－（２，６－ジエチルフェニル）－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール１－イル）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル二水素リン酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ ８．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．８９（ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ）， ７．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．０７（ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．９６（ｓ，１Ｈ）， ６．６４（ｓ，１Ｈ）， ６．５４（ｓ，１Ｈ）， ６．４６－６．５０（ｍ，２Ｈ）， ４．７６（ｂｓ，２Ｈ）， ４．２５－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ３．７２（ｓ，６Ｈ）， ２．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．４６（ｂｒ ｓ，５Ｈ）， ２．１４（ｓ，３Ｈ）， １．６５－２．０５（ｍ，４Ｈ）， ０．８０－１．２０ （ｍ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₃Ｈ₄₅Ｆ₄Ｎ₆Ｏ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８４９．３１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８４９．２．

【0450】

実施例６０： （４－ホスホノオキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル）カルバモイル）カルバマートの合成

【0451】

【化77】

【0452】

工程ａ： ０℃の２．４ ｍＬのＴＨＦ中のリン酸ジベンジル－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（３．５６ ｇ、９．２４ ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．９８、２３．１ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３．０ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＮＨ₄ＯＨ（５．０ ｍＬ、４１ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ベンジルカルバマートを得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＮＯ₆Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４２８．１に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値４２８．１．

【0453】

０℃のジクロロメタン（１２ ｍＬ）中の４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ベンジルカルバマート（７００ ｍｇ、１．６３ ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．３ ｇ、２．４５ ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を５０℃で１６時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（１５０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（４－ジベンジルオキシホスホリルオキシ－３－フェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。

【0454】

工程ｂ： ジクロロメタン（２ ｍＬ）中の４－ジベンジルオキシホスホリルオキシ－３－フェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）カルバマート（１５０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）にＴＦＡ：ＣＨ₂Ｃｌ₂の１：１の混合物（２ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．４ ｍＬ）を滴下した。混合物を５０℃で４８時間加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、（４－ホスホノオキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル）カルバモイル）カルバマートを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １０．７８（ｓ，１Ｈ）， １０．１５（ｓ，１Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９５－８．０８（ｍ，３Ｈ）， ７．３５－７．４５（ｍ，３Ｈ）， ７．０８－７．２５（ｍ，４Ｈ）， ６．５３（ｄｄ， Ｊ＝６．７， １１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１１（ｓ，２Ｈ）， ４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．０５－２．２５（ｍ，４Ｈ）， １．４３（ｓ，６Ｈ）， ０．９６（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₁Ｈ₃₈Ｆ₈Ｎ₅Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８９６．２に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８９６．２．

【0455】

実施例６１： ４－（ベンジルオキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシフェニル）メチルＮ－（（４－（５－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロ－フェニル）カルバモイル）カルバマート

【0456】

【化78】

【0457】

実施例６０の工程ｂでまた実施例６１も得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １０．７９（ｓ，１Ｈ）， １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８５－８．１０（ｍ，３Ｈ）， ７．２５－７．４０（ｍ，７Ｈ），）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝２２．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５３（ｄｄ， Ｊ＝６．７，１１．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１３（ｓ，２Ｈ）， ４．９９（ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．１０－２．２５（ｍ，４Ｈ）， １．４３（ｓ，６Ｈ）， ０．９６（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₈Ｈ₄₄Ｆ₈Ｎ₅Ｏ₇Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ９８６．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値９８６．３．

【0458】

実施例６２： Ｎ－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－（ジメチルアミノ）アセトアミドの合成

【0459】

【化79】

【0460】

ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（４００ ｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌ）に２－クロロアセチルイソシアナ－トを室温で添加した。１６時間撹拌した後、混合物をＨ₂Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してＮ－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－クロロアセトアミドを得た。

【0461】

ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の上記からのＮ－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－クロロアセトアミド（１２５ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（０．３５ ｍＬ、０．３４ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ₂Ｏ／ＡＣＮ）で精製して、Ｎ－（（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－（ジメチルアミノ）アセトアミドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ―ｄ₆） δ １１．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， １０．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．９０－８．２５（ｍ，４Ｈ）， ７．４０－７．４５（ｍ，１Ｈ）， ７．２０－７．２８（ｍ，２Ｈ）， ６．５５－６．６５（ｍ，１Ｈ）， ４．１０－４．３５（ｍ，３Ｈ）， ３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ２．８３（ｓ，６Ｈ）， ２．１７（ｑ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，４Ｈ）， １．４５（ｓ，６Ｈ）， ０．９５（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｆ₈Ｎ₆Ｏ₂Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７５１．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７５１．２．

【0462】

実施例６３： １－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－ピロリジン－１－イルメチル）尿素の合成

【0463】

【化80】

【0464】

工程ａ： ０℃のジクロロメタン（１００ ｍＬ）中の２－ヒドロキシ酢酸（５．０ ｇ、６５．７ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾ－ル（１１．７ ｇ、１６４．３ ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１９．７ ｇ、１３１．４ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の滴下でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

【0465】

０℃の５０ ｍＬのジクロロメタン中の２－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ酢酸（１０．０ ｇ、３２．６ ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（８．２３ ｇ、６５．３ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、真空下で乾燥させた。粗製材料を次の工程で直接使用した。

【0466】

アセトン：Ｈ２Ｏの１：１の混合物（３０ ｍＬ）中の塩化２－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシアセチル（５．０ ｇ、１５．４ ｍｍｏｌ）にＮａＮ₃（２．５ ｇ、３８．５ ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して２－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシアセチルアジドを得た。該アジド（３．２ ｇ、１．６３ ｍｍｏｌ）を室温で２０ ｍＬのクロロホルムに溶解し、混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、次の工程で直接使用した。

【0467】

ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（イソシアナ－トメトキシ）ジメチルシラン（０．５６ ｇ）の溶液をＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロアニリン（１．２５ ｇ、２．０ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％Ｅｔ₃Ｎを含む、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、１－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）尿素を得た。ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｆ₈Ｎ₅Ｏ₂Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ８１０．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値８１０．１．

【0468】

工程ｂ： ジクロロメタン（３ ｍＬ）中の１－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）尿素（１５０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）にＴＭＳＢｒ（８４ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。該材料をジクロロメタン（４．０ ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（６５ ｍｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、１－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）尿素を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．１９（ｄ， Ｊ＝５．９， Ｈｚ，１Ｈ）， ８．００－８．１０（ｍ，３Ｈ）， ７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ）， ７．２０－７．３５（ｍ，２Ｈ）， ６．４５（ｄｄ， Ｊ＝６．６， １１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６１（ｓ，２Ｈ）， ４．３５－４．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．８５－４．２０（ｍ，２Ｈ）， ３．４５－３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．１０－３．３５（ｍ，３Ｈ）， ２．２５（ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ）， １．９０－２．１８（ｍ，５Ｈ）， １．６５（ｓ，６Ｈ）， １．０６（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₈Ｈ₄₀Ｆ₈Ｎ₆Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７４９．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値７４９．２．

【0469】

実施例６４： １－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）尿素の合成

【0470】

【化81】

【0471】

工程ａ： ジクロロメタン（１．４ ｍＬ）中の１－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）尿素（２００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１１ ｍＬ、０．８６ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、１－（４－（５－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（２，６－ジエチルフェニル）－６，６－ジメチル－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール３－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）尿素を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ８．００－８．２５（ｍ，４Ｈ）， ７．４２－７．５０（ｍ，１Ｈ）， ７．２５－７．３０（ｍ，２Ｈ）， ６．３６－６．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．４０－４．７０（ｍ，５Ｈ）， ２．２５（ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ）， １．８０－１．９５（ｍ，６Ｈ）， １．０４（ｔ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ： （ＥＳ） Ｃ₃₄Ｈ₃₃Ｆ₈Ｎ₅Ｏ₂ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６９６．３に対して計算されたｍ／ｚ， 実測値６９６．３．

【0472】

実施例６５
本実施例は本発明の特定の化合物に関する生物活性の評価を例示する。
材料および方法
細胞
Ｃ５ａ受容体発現細胞
Ｕ９３７細胞
Ｕ９３７細胞はＣ５ａＲを発現する単核球細胞であり、ＡＴＣＣ（ＶＡ）から入手できる。これらの細胞を２ ｍＬ－グルタミン、１．５ ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、４．５ ｇ／Ｌグルコース、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地中の懸濁液としてインキュベートした。細胞を３７℃で５％ＣＯ₂／９５％空気、１００％湿度下で生育させ、週に２回、１：６（細胞を１×１０⁵～２×１０⁶の密度範囲でインキュベートした）で継代し、１×１０⁶細胞／ｍＬで回収した。アッセイの前に細胞を０．５ ｍＭのサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、ＯＨ）で一晩処理し、使用する前に一度洗浄した。ｃＡＭＰ処理したＵ９３７細胞はＣ５ａＲリガンド結合アッセイおよび機能アッセイで使用することができる。

【0473】

単離したヒト好中球
必要に応じて、ヒトまたはマウスの好中球を化合物活性のアッセイに使用してもよい。好中球は、密度分離および遠心分離を用いて新鮮なヒト血液から単離することができる。簡単に説明すると、全血を等量の（ｗｉｔｈ ｅｑｕａｌ ｐａｒｔｓ）３％デキストランでインキュベートし、４５分間分離させた。分離後、最上層を１５ ｍｌのフィコールの上に重ね（血液懸濁液３０ ｍｌ毎にフィコール１５ ｍｌ）、３０分間４００×ｇでブレーキなしで遠心分離した。チューブの底のペレットを続いて単離し、ＰｈａｒｍＬｙｓｅ ＲＢＣ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ （ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）に再懸濁し、その後に該サンプルを再び１０分間４００×ｇでブレーキありで遠心分離した。残りの細胞ペレットを必要に応じて再懸濁し、当該細胞ペレットは単離された好中球からなる。

【0474】

アッセイ
Ｃ５ａＲリガンド結合の阻害
Ｃ５ａＲを発現しているｃＡＭＰ処理Ｕ９３７細胞を遠心分離して３×１０⁶細胞／ｍＬの濃度になるよう、アッセイバッファー（２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、１０ ｍＭ ＮａＣｌ、１ ｍＭ ＣａＣｌ₂、５ ｍＭ ＭｇＣｌ₂、および０．１％ウシ血清アルブミンを含む）に再懸濁した。結合アッセイは下記の通り行った。０．１ ｍＬの細胞を５ μＬの化合物を含むアッセイプレートに添加し、スクリーニング（または化合物のＩＣ₅₀測定のための用量反応の一部）用の各化合物の終濃度～２～１０ μＭを与えた。次に、アッセイバッファーで終濃度～５０ ｐＭに希釈され、ウェルあたり～３０，０００ ｃｐｍになる０．１ ｍＬの¹²⁵Ｉ標識Ｃ５ａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡから入手）を添加し、プレートを密封してシェーカープラットフォーム上で４℃で約３時間インキュベートした。反応物を真空セルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ； Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）で、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液にあらかじめ浸したＧＦ／Ｂガラスフィルター上で吸引した。シンチレーション液（４０ μｌ； Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０， Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を各ウェルに添加し、プレートを密封し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で放射活性を測定した。希釈剤のみ（総カウント用）または過剰なＣ５ａ（１ μｇ／ｍＬ、非特異的結合用）のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の完全阻害（ｔｏｔａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ， Ｉｎｃ． （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａ）のコンピュータプログラムＰｒｉｓｍを使用してＩＣ₅₀値を計算した。ＩＣ₅₀値は、放射性標識Ｃ５ａの受容体への結合を５０％減少させるために必要な濃度である。（リガンド結合アッセイおよび他の機能アッセイのさらなる説明については、Ｄａｉｒａｇｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４：２１５６９－２１５７４（１９９９）， Ｐｅｎｆｏｌｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９６：９８３９－９８４４（１９９９），およびＤａｉｒａｇｈｉ， ｅｔ ａｌ，． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：２８２０６－２８２０９（１９９７）を参照のこと。）

【0475】

カルシウム動員
必要に応じて、化合物を、細胞内のカルシウム流を阻害する能力についてさらにアッセイすることができる。カルシウムの細胞内貯蔵の放出を検出するために、細胞（たとえば、ｃＡＭＰ刺激Ｕ９３７、または好中球）を細胞培地中で３ μＭのＩＮＤＯ－１ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ； Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ）と室温で４５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ＩＮＤＯ－１ＡＭをロ－ドした後、細胞をフラックスバッファー（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）および１％ＦＢＳ）に再懸濁する。カルシウム動員は、Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ分光光度計（Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ； Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を使用して、３５０ ｎｍで励起し、４００ ｎｍおよび４９０ ｎｍにおける蛍光発光を同時に記録して測定する。相対的な細胞内カルシウムレベルは、４００ ｎｍ／４９０ ｎｍの発光比として表される。実験は３７℃で行われ、それぞれが２ ｍＬのフラックスバッファーに１０⁶個の細胞を含むキュベットで絶えず混合される。ケモカインリガンドは、１～１００ ｎＭの範囲で使用することができる。放出比は時間の経過とともにプロットされる（通常は２～３分）。候補リガンドブロッキング化合物（最大１０ μＭ）を１０秒で添加し、続いて６０秒でケモカイン（すなわち、Ｃ５ａ； Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）および１５０秒で対照ケモカイン（すなわち、ＳＤＦ－１α； Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）を添加した。

【0476】

走化性アッセイ
必要に応じて、化合物を、細胞における走化性を阻害する能力についてさらにアッセイさすることができる。走化性アッセイは、９６ウェル走化性チャンバ－（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ； Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で、５ μｍポアのポリカ－ボネ－ト、ポリビニルピロリドンでコーティングされたフィルターを使用し、走化性バッファー（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）および１％ＦＢＳ）を使用して行う。Ｃ５ａＲリガンド（すなわち、Ｃ５ａ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）は、Ｃ５ａＲ媒介性遊走の化合物媒介性阻害を評価するために使用される。他のケモカイン（すなわち、ＳＤＦ－１α；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）は、特異性対照として使用される。下部チャンバ－には、２９ μｌのケモカイン（すなわち、０．０３ ｎＭのＣ５ａ）および様々な量の化合物がロ－ドされている。上部のチャンバ－は、２０ μｌに１００，０００個のＵ９３７または好中球細胞を含む。チャンバ－を３７℃で１．５時間インキュベートし、下部チャンバ－内の細胞数を、ウェルあたり５つの高出力フィ－ルドでの直接細胞計数、または核酸含有量を測定する蛍光色素法および顕微鏡観察であるＣｙＱｕａｎｔアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）のいずれかによって定量化する。

【0477】

Ｃ５ａＲの阻害剤の同定
アッセイ
Ｃ５ａ受容体がリガンドに結合するのを阻害する小さな有機分子を評価するために、細胞表面でＣ５ａＲを発現する細胞（たとえば、ｃＡＭＰ刺激Ｕ９３７細胞または単離されたヒト好中球）に結合する放射性リガンド（すなわち、Ｃ５ａ）を検出するアッセイを使用した。結合を阻害した化合物の場合、競合するかどうかに関係なく、阻害されていない対照と比較した場合、放射性カウントは少なくなる。

【0478】

同数の細胞をプレートの各ウェルに添加した。次に、細胞を放射性標識したＣ５ａとともにインキュベートした。細胞を洗浄することにより非結合リガンドを除去し、放射性カウントを定量化することにより結合リガンドを測定した。有機化合物なしで培養された細胞は、総カウントを示した。非特異的結合は、細胞を非標識リガンドおよび標識リガンドとインキュベートすることによって測定した。阻害率は次の式で決定した：

【0479】

【数1】

【0480】

用量反応曲線
Ｃ５ａＲに対する候補化合物の親和性を確認し、リガンド結合を阻害する能力を確認するために、阻害活性を１×１０^-10～１×１０^-4 Ｍの化合物濃度範囲で力価測定した。アッセイでは、化合物の量を変化させたが、細胞数およびリガンド濃度は一定に保った。

【0481】

Ｉｎ Ｖｉｖｏ有効性モデル
所望の化合物は、動物モデルにおける化合物の有効性を決定することにより、Ｃ５ａ媒介状態を治療する際の潜在的な有効性について評価することができる。以下に記載するモデルに加えて、所望の化合物を研究するための他の好適な動物モデルは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｉｚｕｎｏ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ （２００５）， １４（７）， ８０７－８２１に見出すことができる。

【0482】

Ｃ５ａ誘発性白血球減少症のモデル
ヒトＣ５ａＲノックインマウスモデルにおけるＣ５ａ誘発性白血球減少症
動物モデルにおける本発明の化合物の有効性を研究するために、組換えマウスは、マウスＣ５ａＲをコ－ドする遺伝子配列をヒトＣ５ａＲをコ－ドする配列に置換して、ｈＣ５ａＲ－ＫＩマウスを作成する標準的な手法を使用して作成できる。このマウスでは、ｈＣ５ａの投与は、血液白血球に結合する血管壁上の接着分子の上方制御を引き起こし、それらを血流から隔離する。動物に２０ ｕｇ／ｋｇのｈＣ５ａを投与し、１分後に標準的な手法で末梢血中の白血球を定量する。本化合物の様々な用量でのマウスの前処理は、ｈＣ５ａ誘発性白血球減少症をほぼ完全に阻止することができる。

【0483】

Ｃ５ａはカニクイザルモデルで白血球減少症を誘発した非ヒト霊長類モデルモデルにおける本発明の化合物の有効性を研究するために、Ｃ５ａ誘発性白血球減少症をカニクイザルモデルにおいて研究する。このモデルでは、ｈＣ５ａの投与は、血液白血球に結合する血管壁上の接着分子の上方制御を引き起こし、その理由でそれらを血流から隔離する。動物に１０ ｕｇ／ｋｇのｈＣ５ａを投与し、１分後に末梢血中の白血球を定量する。

【0484】

ＡＮＣＡ誘発血管炎のマウスモデル
０日目に、ｈＣ５ａＲ－ＫＩマウスに、ミエロペルオキシダ－ゼに対する５０ ｍｇ／ｋｇの精製された抗体を静脈内注射する（Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １１０：９５５－９６３（２００２））。マウスに本発明の化合物またはビヒクルの経口１日用量をさらに７日間投与し、次にマウスを屠殺し、組織学的検査のために腎臓を収集する。腎臓切片の分析は、ビヒクル処置動物と比較した場合、糸球体における半月体病変および壊死性病変の数および重症度の有意な減少を示すことができる。

【0485】

脈絡膜血管新生のマウスモデル
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療における本発明の化合物の有効性を研究するために、ｈＣ５ａＲ－ＫＩマウスの眼のブルッフ膜をレ－ザ－光凝固によって切り裂く（Ｎｏｚｉｋａ ｅｔ ａｌ， ＰＮＡＳ １０３：２３２８－２３３３（２００６））。マウスを、ビヒクルまたは本発明の化合物の毎日の経口または適切な硝子体内用量で１～２治療する。レ－ザ－誘発性損傷の修復および血管新生は、組織学および血管造影によって評価される。

【0486】

関節リウマチモデル
破壊性関節炎のウサギモデル
細菌膜成分リポ多糖（ＬＰＳ）の関節内注射に対するウサギの炎症反応の阻害に対する候補化合物の効果を研究するために、破壊性関節炎のウサギモデルを使用する。この研究デザインは、関節炎に見られる破壊性関節炎を模倣している。ＬＰＳの関節内注射は、サイトカインおよびケモカインの放出を特徴とする急性炎症反応を引き起こす。これらの多くは、関節リウマチの関節で確認されている。白血球の顕著な増加は、これらの走化性メディエーターの上昇に応答して、滑液および滑膜で発生する。ケモカイン受容体の選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示した（Ｐｏｄｏｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６９（１１）：６４３５－６４４４（２００２）を参照のこと）。

【0487】

ウサギＬＰＳ研究は、基本的に、Ｐｏｄｏｌｉｎらに記載されているように実施する。同書の、ニュ－ジ－ランドのメスのウサギ（約２キログラム）を、片方の膝の関節内で、ビヒクルのみ（１％ＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水）または総量１．０ ｍＬの候補化合物の添加（用量１＝総量１．０ ｍＬで５０ μＭまたは用量２＝１００ μＭ）とともにＬＰＳ（１０ ｎｇ）で処理した。ＬＰＳ注射の１６時間後、膝を洗浄し、細胞数を計数する。治療の有益な効果は、滑膜炎の組織病理学的評価によって判定した。炎症スコアを、組織病理学的評価に使用する：１－最小、２－軽度、３－中程度、４－中程度～顕著。

【0488】

コラ－ゲン誘発関節炎のラットモデルにおける化合物の評価
関節炎誘発性の臨床的くるぶし腫脹に対する候補化合物の効果を評価するために、１７日間の開発中のＩＩ型コラ－ゲン関節炎研究が実施される。ラットコラ－ゲン関節炎は、多くの抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである（Ｔｒｅｎｔｈａｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １４６（３）：８５７－８６８（１９７７）， Ｂｅｎｄｅｌｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌ． ２７：１３４－１４２（１９９９）， Ｂｅｎｄｅｌｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕm． ４２：４９８－５０６（１９９９）を参照のこと）。このモデルの特徴は、安定した簡単に測定可能な多関節型関節炎（ｐｏｌｙａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）の確実な発症および進行、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、および軽度から中程度の骨吸収および骨膜骨増殖である。

【0489】

メスのＬｅｗｉｓラット（約０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、この１７日間の研究のの０日目および６日目に、尾の基部および背中の２つの部位に２ ｍｇ／ｍＬのウシＩＩ型コラ－ゲンを含むフロイント不完全アジュバントを注射する。候補化合物は、０日目から１７日目まで有効な用量で皮下的に毎日投与する。足首関節の直径のノギス測定を行い、関節の腫脹を軽減することが有効性の尺度として考えられる。

【0490】

敗血症の ラットモデル
敗血症様疾患に関連する全身性炎症反応の阻害に対する所望の化合物の効果を研究するために、敗血症の腸管穿孔（ＣＬＰ）ラットモデルを使用する。ラットＣＬＰ研究は、基本的にＦｕｊｉｍｕｒａ Ｎ， ｅｔ ａｌ． （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０００；１６１：４４０－４４６）に記載されているように実施する。ここで簡単に説明すると、体重が２００～２５０ ｇの両方の性のＷｉｓｔａｒＡｌｂｉｎｏラットを、実験前に１２時間絶食させる。動物は通常の１２時間の明暗サイクルで飼育され、実験の１２時間前まで標準的なラットの餌を与えられる。次に、動物を４つの群に分ける； （ｉ）２つのシャム操作群および（ｉｉ）２つのＣＬＰ群。これらの２つのグル－プ（すなわち、（ｉ）および（ｉｉ））のそれぞれは、ビヒクル対照群および試験化合物群に分けられる。敗血症はＣＬＰ法によって誘発される。短時間の麻酔下で、最小限の切開を使用して正中線開腹術を行い、盲腸を回盲弁のすぐ下に３－０ ｓｉｌｋで結紮するため、腸の連続性が維持される。盲腸の腸間膜付着対側（ａｎｔｉｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ）表面は、１ ｃｍ離れた２つの場所で１８ゲ－ジの針で穿孔され、糞便が押し出されるまで盲腸は穏やかに圧迫される。その後、腸は腹部に戻され、切開が閉じられる。手術の終わりに、すべてのラットは、皮下に与えられる３ ｍｌ／１００ｇ体重の生理食塩水で蘇生される。術後、屠殺されるまで次の１６時間はラットは食物を奪われるが、水を自由に摂取できる。シャム手術群には開腹術が施され、盲腸は操作されますが、結紮または穿孔はされない。治療の有益な効果は、組織および臓器の組織病理学的スコアリング、ならびに肝機能、腎機能、および脂質過酸化のいくつかの重要な指標の測定によって測定される。肝機能を試験するために、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が測定される。血中尿素窒素およびクレアチニン濃度は、腎機能を評価するために研究される。炎症誘発性サイトカイン、たとえばＴＮＦ－αおよびＩＬ－１βもＥＬＩＳＡで血清レベルを測定される。

【0491】

実験的ループス腎炎のマウスＳＬＥモデル。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に対する所望の化合物の効果を研究するために、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスＳＬＥモデルを使用する。ＭＲＬ／Ｍｐ－Ｔｍｆｒｓｆ６^lpr/lpr系統（ＭＲＬ／ｌｐｒ）は、ヒトＳＬＥの一般的に使用されるマウスモデルである。このモデルで化合物の有効性を試験するために、オスのＭＲＬ／ｌｐｒマウスを、１３週齢の対照群およびＣ５ａＲアンタゴニスト群に均等に分ける。続いて、次の６週間にわたって、浸透圧ポンプを介して化合物またはビヒクルを動物に投与して、適用範囲を維持し、動物へのストレスの影響を最小限に抑える。血清および尿のサンプルは、病気の発症および進行の６週間の間、隔週で収集する。これらのマウスの少数では、糸球体硬化症が発症し、腎不全による動物の死亡につながる。腎不全の指標としての死亡率の追跡は、測定された基準の一つであり、治療が成功すると、通常、試験群間で突然死の発症が遅れる。さらに、腎疾患の存在および大きさは、血中尿素窒素（ＢＵＮ）およびアルブミン尿の測定値で継続的にモニターすることもできる。組織および臓器も１９週目に採取し、組織病理学および免疫組織化学に供し、組織損傷および細胞浸潤に基づいてスコア化した。

【0492】

ＣＯＰＤのラットモデル
げっ歯類モデルにおける煙誘発性気道炎症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における化合物の有効性を評価するために使用することができる。ケモカインの選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示した（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２８８ Ｌ５１４－Ｌ５２２， （２００５）を参照）。ＣＯＰＤの急性ラットモデルは、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．に記載されているように実施する。所望の化合物は、経口投与または静脈内投与を介して全身投与；または噴霧化合物で局所投与のいずれかで投与される。オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（３５０～４００ ｇ）をパ－スペックスチャンバ－に入れ、ポンプを介して吸い込まれたタバコの煙に暴露する（３０秒ごとに５０ ｍＬ、間に新鮮な空気を入れる）。ラットを合計３２分間暴露する。ラットを最初の暴露から７日まで屠殺する。治療の有益な効果は、炎症性細胞浸潤の減少、ケモカインおよびサイトカインレベルの減少によって評価される。

【0493】

慢性モデルでは、マウスまたはラットを、最大１２ヶ月間、毎日のタバコの煙への曝露に曝露する。化合物は、１日１回の経口投与により全身投与されるか、噴霧化合物を介して局所投与されてもよい。急性モデル（Ｓｔｅｖｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．）で観察された炎症に加えて、動物は、ヒトＣＯＰＤで見られるものと同様の他の病状、たとえば肺気腫（平均線形切片（ｍｅａｎ ｌｉｎｅａｒ ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）の増加によって示される）ならびに肺化学（ｌｕｎｇ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の変化（Ｍａｒｔｏｒａｎａ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １７２（７）： ８４８－５３を参照）も示す可能性がある。

【0494】

多発性硬化症のマウスＥＡＥモデル
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒト多発性硬化症のモデルである。モデルのバリエ－ションが公開されており、この分野で周知である。典型的なプロトコルでは、Ｃ５７ＢＬ／６（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）マウスをＥＡＥモデルに使用する。マウスを４ ｍｇ／ｍｌマイコバクテリウム・ツベルクロ－シス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ［Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ］）を含む完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化された２００ ｕｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）３５－５５（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）で０日目に皮下注射で免疫する。さらに、０日目と２日目に、動物に２００ ｎｇの百日咳毒素（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を静脈内投与する。臨床スコアは０～５のスケ－ルに基づく：０、病期の兆候なし；１、弛緩した尾；２、後肢の脱力；３、後肢まひ；４、前肢の脱力またはまひ；５、瀕死。評価対象とする所望の化合物の投与は、０日目（予防的）または７日目（治療的、疾患の組織学的証拠はあるが臨床的兆候を示している動物はほとんどない場合）に開始し、それらの活性および薬物動態学的特性に適切な濃度、たとえば１００ ｍｇ／ｋｇで皮下注射で１日１回以上投与してもよい。化合物の有効性は、重症度の比較（ビヒクルと比較した化合物の存在下での最大平均臨床スコア）によって、または脊髄から単離されたマクロファージ（Ｆ４／８０陽性）の数の減少を測定することによって評価することができる。脊髄単核細胞は、不連続なパ－コ－ル勾配を介して分離することができる。細胞は、ラット抗マウスＦ４／８０－ＰＥまたはラットＩｇＧ２ｂ－ＰＥ（Ｃａｌｔａｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して染色し、サンプルあたり１０ μｌのポリビ－ズ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用したＦＡＣＳ分析によって定量化できる。

【0495】

腎臓移植のマウスモデル
移植モデルはマウスで行うことができる。たとえば、Ｃ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスへの同種異系間の腎移植のモデルは、Ｆａｉｋａｈ Ｇｕｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ， ＪＡＳＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ， Ａｕｇ ２７ｔｈ， ２００８に記載されている。簡単に説明すると、マウスに麻酔をかけ、ドナ－の左腎を小さな大静脈カフで大動脈のカフおよび腎静脈に取り付け、尿管をブロックで除去する。レシピエントの左腎摘出後、血管カフを、それぞれ、ネイティブ腎血管のレベルより下で、レシピエントの腹部大動脈および大静脈に吻合する。尿管を膀胱に直接吻合する。冷虚血時間は６０分間、温虚血時間は３０分間である。右のネイティブ腎臓は、同種異系移植の時点で、または移植後４日目に、長期生存研究のために除去してもよい。マウスの全体的な身体状態を、拒絶のエビデンスについてモニターする。動物の化合物治療は、手術前または移植直後、たとえば１日１回の皮下注射によって開始することができる。マウスの腎機能および生存率を研究する。血清クレアチニンレベルを、自動化された方法（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｋｒｅｆｅｌｄ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって測定する。

【0496】

虚血／再灌流のマウスモデル
虚血／再灌流障害のマウスモデルは、Ｘｉｕｆｅｎ Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ， Ｖｏｌ １７３：４， Ｏｃｔ， ２００８に記載されているように行うことができる。簡単に説明すると、６～８週齢のＣＤ１マウスに麻酔をかけ、手術中の暖かさを維持するために温熱パッド上に置く。腹部を切開した後、腎茎を鈍的切開し、微小血管クランプを左腎茎に２５～３０分間配置する。虚血後、クランプを右腎と一緒に取り外し、切開を縫合し、動物を回復させる。腎臓の健康の指標として、血清クレアチニンおよびＢＵＮ分析のために採血する。あるいは、動物の生存を経時的にモニターする。化合物は、手術の前および／または後に動物に投与することができ、血清クレアチニン、ＢＵＮ、または化合物の有効性の指標として使用される動物の生存への影響。

【0497】

腫瘍増殖のマウスモデル
６～１６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、右または左ひ腹（ｒｅａｒ ｆｌａｎｋ）に１×１０⁵ ＴＣ－１細胞（ＡＴＣＣ、ＶＡ）を皮下注射する。細胞注射の約２週間後から、マウスを殺すのに必要な腫瘍サイズになるまで、２～４日ごとにノギスで腫瘍を測定する。屠殺のときに、動物を完全な剖検にかけ、脾臓および腫瘍を除去する。切除した腫瘍を測定し、重量を測定する。化合物は、腫瘍注射の前および／または後に投与することができ、腫瘍増殖の遅延または阻害を使用して、化合物の有効性を評価する。

【0498】

中間体１～４は、実施例６５に記載のＵ９３７細胞を使用する走化性アッセイにおいて、ＩＣ₅₀≦５ｎＭを有する強力なＣ５ａＲアンタゴニストである。実施例１～６４の特性デ－タを表１（下記）に提供する。

【0499】

表１：特定の実施形態の構造、特性デ－タ

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【0500】

表１の保持時間の決定に使用される逆相ＨＰＬＣ条件：
カラム： ＺＯＲＢＡＸ （ＳＢ－Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ，５ μｍ）
移動相Ａ： ９５％ Ｈ₂Ｏ， ５％ ＭｅＣＮ （０．１％ギ酸を含む）
移動相Ｂ： ５％ Ｈ₂Ｏ， ９５％ ＭｅＣＮ （０．１％ギ酸を含む）
流速： １．０ ｍＬ／分
勾配： ５．５分間で２０～１００％Ｂ （方法Ａ）
４．５分間で０～１００％Ｂ （方法Ｂ）
５．５分間で０～１００％Ｂ （方法Ｃ）

【0501】

ラットへの静脈内注射
０．２２～０．２５ ｋｇの間の体重のオスラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ， Ｃａｌｉｆ．）から購入し、使用前に順応させた。すべての化合物は溶液製剤で調製され、静脈内投与により動物に投与された。実施例１および実施例４の化合物は、３１．６％ＤＭＡ／３６．８％ＥｔＯＨ／３１．６％ＰＧで調製され、各動物は１ ｍＬ／Ｋｇを受けた。血液（０．２ ｍＬ）は、投与前、静注投与後２、５、１０、１５、および３０分、１、２、４、６、および８時間後に頸静脈または心臓穿刺（終点のみ）からサンプリングされた。血液サンプルを抗凝固剤としてＥＤＴＡカリウムを含む冷却ポリプロピレンチューブに収集し、血漿を１０，０００ ｒｐｍ、４℃で６分間の遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５４１７Ｒ）により収集し、分析まで－２０℃で保存した。血漿サンプル（５０μＬ）を、線形シェーカー上で内部標準を含む２００ μＬのアセトニトリルで１０分間抽出し、次いで４４５０ ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離した（Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１５Ｒ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ， Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， Ｃａｌｉｆ．）。得られた上清１００ μＬを新しいプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにの０．１％ギ酸１００ μＬ水溶液と混合した。図１および２に示すように、オスのラットの両方の化合物の静脈内注射後に、大量の活性薬物が放出された。

【0502】

本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されているが、本明細書を読むと、開示された実施形態の変形が当技術分野で働く個人に明らかになり得、それらの当業者が適切にそのような変形を使用できることが期待される。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施され、本発明は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての変形および同等物を含むことを意図する。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。

【0503】

本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、アクセッション番号、および他の参考文献は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】