特許 7339946 ２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-08-29

(45)【発行日】2023-09-06

(54)【発明の名称】２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/04 20060101AFI20230830BHJP

   C07D 311/76 20060101ALI20230830BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALN20230830BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20230830BHJP

   A61P 25/22 20060101ALN20230830BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20230830BHJP

【ＦＩ】

C07D405/04

C07D311/76 CSP

A61K31/4178

A61P25/04

A61P25/22

A61P43/00 111

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2020529522

(86)(22)【出願日】2018-11-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-15

(86)【国際出願番号】 FI2018050864

(87)【国際公開番号】W WO2019106238

(87)【国際公開日】2019-06-06

【審査請求日】2021-10-06

(31)【優先権主張番号】20176085

(32)【優先日】2017-12-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(73)【特許権者】

【識別番号】300046083

【氏名又は名称】オリオン コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ライチネン、イルポ

(72)【発明者】

【氏名】レスキネン、ミッコ

(72)【発明者】

【氏名】メケレ、ミッコ

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５１２４３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】Neef, Gunter; Eder, Ulrich; Sauer, Gerhard，One-step conversions of esters to 2-imidazolines, benzimidazzoles, and benzothiazoles by alminum organic reagents，Journal of Organic Chemistry，1981年，46(13),，2824-2826

【文献】WENDY A LOUGHLIN; ET AL，CYCLODEHYDRATION OF N-(AMINOALKYL)BENZAMIDES UNDER MILD CONDITIONS WITH A HENDRICKSON REAGENT ANALOGUE，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，ACS PUBLICATIONS，2013年06月27日，VOL:78, NR:14,，PAGE(S):7356 - 7361，http://dx.doi.org/10.1021/jo401082q

【文献】ANA M REVERDITO; ET AL，SYNTHESIS AND SYNTHETIC APPLICATIONS OF 1-ARYL-2-ALKYL-4,5-DIHYDRO-1H-IMIDAZOLES，SYNTHETIC COMMUNICATIONS，TAYLOR & FRANCIS，2011年10月27日，VOL:42, NR:14,，PAGE(S):2083 - 2097，http://dx.doi.org/10.1080/00397911.2011.552155

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０５／０４

Ｃ０７Ｄ ３１１／７６

Ａ６１Ｋ ３１／４１７８

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／２２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、式（Ｖ）

【化2】

のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、酸性条件下、および非反応性溶媒の存在下でヘキサメチルジシラザンと反応させ、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを得、任意にはその薬学的に許容され得る塩に変換されることによる製造方法。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物を式（Ｉａ）

【化3】

の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩に変換する工程をさらに含む請求項１記載の製造方法。

【請求項3】

ａ）式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、非反応性溶媒中で、ヘキサメチルジシラザンと、触媒量の酸の存在下で反応させる工程；および
ｂ）生成した式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを反応混合物から単離することなく、該２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの硫酸水素塩に変換する工程
を含む請求項１または２記載の製造方法。

【請求項4】

工程ｂ）が、反応混合物をエタノール－水溶液で処理し、硫酸を加えることにより行われる請求項３記載の製造方法。

【請求項5】

ａ）キシレン中の式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、ヘキサメチルジシラザンと、８０℃より高い温度で、触媒量の硫酸の存在下で反応させ、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを得る工程；
ｂ）生成した式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを単離することなく、水およびＨＣｌを反応混合物に加え、式（Ｉ）の化合物をその硫酸水素塩に変換する工程；
ｃ）水相を単離する工程；
ｄ）抽出溶媒および無機塩基を加える工程；
ｅ）有機相を単離する工程；
ｆ）エタノール－水溶液および硫酸を加え、式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩を生成する工程；
ｇ）前記抽出溶媒を留去する工程；
ｈ）エタノールをエタノール－水溶液に加える工程；
ｉ）冷却および任意には結晶種を入れることにより、式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩を結晶化する工程；および
ｊ）式（Ｉａ）の結晶性化合物を単離する工程
を含む請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項6】

式（Ｖ）

【化4】

のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

【化5】

の２－（２－メトキシフェニル）エタノールを、溶媒中、第三級脂肪族アミンの存在下で２－オキソ酢酸エチルと反応させ、その後無水酢酸を反応混合物に加え、式（ＩＩＩ）

【化6】

のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成する工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを四塩化錫および塩素化炭化水素溶媒の混合物に加え、式（ＩＶ）

【化7】

のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；および
ｃ）式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中、かつ触媒量の酸の存在下でエチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程
を含む製造方法。

【請求項7】

ａ）式（ＩＩ）

【化8】

の２－（２－メトキシフェニル）エタノールを、溶媒中、第三級脂肪族アミンの存在下、２－オキソ酢酸エチルと反応させ、次いで反応混合物に無水酢酸を加え、式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）－アセテートを生成する工程；

【化9】

ｂ）式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを四塩化錫および塩素化炭化水素溶媒の混合物に加え、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；

【化10】

ｃ）生成した式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを単離することなく、水、ＮａＯＨおよびエタノールを反応混合物に加え、式（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを得る工程；

【化11】

ｄ）式（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを、水中で、酸で処理し、生成された式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を単離する工程；

【化12】

ｅ）有機溶媒中の式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を、酸の存在下でエタノールと反応させ、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；および

【化13】

ｆ）式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを、脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中、触媒量の酸の存在下、エチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程
を含む請求項６記載の製造方法。

【請求項8】

ａ）式（ＩＩ）の２－（２－メトキシフェニル）エタノールをトルエン中、かつトリメチルアミンの存在下、２－オキソ酢酸エチルと反応させ、その後、無水酢酸を反応混合物に加え、式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成する工程；
ｂ）ジクロロメタン中の式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを、四塩化錫およびジクロロメタンの混合物に加え、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；
ｃ）生成した式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを反応混合物から単離することなく、水、ＮａＯＨおよびエタノールを反応混合物に加え、（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを得る工程；
ｄ）式（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを、水中のＨＣｌで処理し、生成された式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を単離する工程；
ｅ）トルエン中の式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を、ＨＣｌの存在下でエタノールと反応させてトルエン溶液中の式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；および
ｆ）工程ｅ）から得られたエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートのトルエン溶液を、触媒量の酢酸の存在下、エチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程
を含む請求項７記載の製造方法。

【請求項9】

さらに
ｇ）水非混和性有機溶媒と水とを加え、その後酸を徐々に加えることにより反応混合物を抽出する工程；および
ｈ）式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、強塩基を加えることにより水相から結晶化する工程
を含む請求項６～８のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項10】

式（Ｖ）の化合物が請求項６～９のいずれか１項にしたがい製造される請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項11】

式（Ｖ）

【化14】

の化合物の、式（Ｉ）

【化15】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造における使用。

【請求項12】

式（Ｖ）

【化16】

の化合物の、式（Ｉａ）

【化17】

の化合物の製造における使用。

【請求項13】

式（Ｖ）の化合物。

【化18】

【請求項14】

式（Ｉ）

【化19】

または式（Ｉａ）

【化20】

の化合物を製造するための中間体として使用される請求項１３記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、イソクロマン構造のアルファ２Ａアドレナリン受容体アゴニスト、すなわち２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール（Ｉ）および硫酸塩（Ｉａ）などのその薬学的に許容され得る塩の製造のための改良された方法、およびその方法において使用される新規な中間体化合物、すなわちＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物（Ｖ）に関する。

【背景技術】

【0002】

式（Ｉ）の化合物、２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールおよびその薬学的に許容され得る塩は特許文献１に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、アドレナリンアルファ２受容体、特にアルファ２Ａ受容体にアゴニスト活性を示し、したがって、アルファ２Ａアゴニストが有効であると指摘されている障害、状態または疾患の治療において、特に鎮静また鎮痛剤として使用するため、および不安の治療において使用するため、使用することができる。

【化1】

【0003】

特許文献１は、スキーム１に示される式（Ｘ）の２－（５－ブロモイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール中間体による式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造方法を開示する。

【化2】

【0004】

スキーム１のこの方法は、２－（２－ブロモフェニル）エタノール、ＴＦＡおよび２，２－ジヒドロキシ酢酸の混合物を還流し、５－ブロモイソクロマン－１－カルボン酸を得ることを含み、これはさらにメタノールおよびトリメチルシリルクロリドと混合し、メチル５－ブロモイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する。エチレンジアミン、トリメチルアルミニウムおよびトルエンの溶液に、メチル５－ブロモイソクロマン－１－カルボキシレートおよびトルエンの混合物を加え、式（Ｘ）の２－（５－ブロモイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを得る。最後に、メタノールおよびトルエンを式（Ｘ）の２－（５－ブロモイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＣｓ₂ＣＯ₃の混合物に加え、生成された式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを反応混合物から単離する。

【0005】

式（Ｉ）の化合物の硫酸塩（Ｉａ）は、エタノール中で式（Ｉ）の単離された２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールからエタノール中の硫酸を加えることにより製造される。

【0006】

特許文献１はまた、式（Ｉ）の誘導体を製造するための別の方法も開示する。その方法において、式（Ｙ）の化合物は、スキーム２にしたがい式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレート中間体より製造される。

【化3】

【0007】

スキーム２のこの方法は、２－（２－メトキシフェニル）エタノールをトルエン中で２－オキソ酢酸エチルと反応させてエチル２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成することを含み、これはさらにピリジン、４－ジメチルアミノピリジンおよび塩化アセチルで処理され、エチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成する。いくつかの精製工程後、単離されたエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートはジクロロメタンに溶解され、ＡｌＣｌ₃で処理され、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する。最後に式（Ｙ）の中間体化合物をエチレンジアミドとトリメチルアルミニウムの存在下で反応させ、式（Ｚ）の４，５－ジヒドロイミダゾール化合物を生成する。

【0008】

上記方法は、いくつかの欠点を有する。好ましくない試薬および複雑な後処理のため、生成物の純度および収率は非常に低いものである。さらに、トリメチルアルミニウムはその有用性が制限される自然発火試薬である。また、方法は、スケールアップすることが非常に難しく、工業規模での使用に容易に適合させることができない。

【0009】

したがって、式（Ｉ）の化合物およびその塩を高収率および高純度で製造するのに適し、大規模での使用にふさわしい、より現実的で経済的な方法が必要とされる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】国際公開第２０１３／１５０１７３号

【発明の概要】

【0011】

今、式（Ｉ）の化合物が、より現実的および経済的で大きな産業規模における使用に適した方法を用いて製造できることを見出した。特に、効果的な精製工程と共に単純化された手法により製造された式（Ｉ）の化合物およびその塩は、高収率で優れた純度で単離することができる。さらに、自然発火性のトリメチルアルミニウムの使用が回避される。

【0012】

したがって、本開示の目的は、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールおよび、式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩などのその薬学的に許容され得る塩を製造するための新規な方法を提供することである。

【0013】

本開示の別の目的は、新規な中間体、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造のための方法および式（Ｖ）の上記中間体を用いる式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールおよびその硫酸塩の製造方法を提供することである。

【0014】

本開示の別の目的は、新規な中間体、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を提供することである。

【0015】

本開示の方法は、以下の一般的な反応スキーム３によりまとめることができるがそれに限定されるものではない。スキーム３では、明確に断りのない限り、すべての略語および表現は、有機化学の分野の知識を有する者に周知の意味を有する。

【化4】

【0016】

本教示の前述のならびに他の特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲より完全に理解されるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本開示は、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールおよび式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩などの薬学的に許容され得るその塩を製造するための新規な方法に関する。

【0018】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）

【化5】

の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩の、式（Ｖ）

【化6】

のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、酸性条件下、および非反応性溶媒の存在下で適切な縮合試薬と反応させ、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを得ることによる製造方法に関し、これは任意にはその薬学的に許容され得る塩に変換される。

【0019】

一実施形態において、本開示は、上記方法であって、さらに、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉａ）

【化7】

の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩に変換する工程を含む方法に関する。

【0020】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、適切な溶媒、例えばキシレン中で、適切な縮合試薬、例えばヘキサメチルジシラザンと、触媒量の酸、例えば硫酸の存在下で反応させる工程；および
ｂ）生成した式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを反応混合物から単離することなく、該２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの硫酸水素塩に変換する工程
を含む方法に関する。

【0021】

一実施形態において、本開示は、工程ｂ）が、反応混合物をエタノール－水溶液で処理し、硫酸を加えることにより行われる上記方法に関する。

【0022】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物をキシレン中で、ヘキサメチルジシラザンと、高温、例えば８０℃より高い温度で、触媒量の硫酸の存在下で反応させ、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを得る工程；
ｂ）生成した式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを単離することなく、水およびＨＣｌを反応混合物に加え、式（Ｉ）の化合物をその硫酸水素塩に変換する工程；
ｃ）水相を単離する工程；
ｄ）適切な抽出溶媒、例えば塩化メチレンおよび無機塩基、例えばＮａＯＨを加える工程；
ｅ）有機相を単離する工程；
ｆ）エタノール－水溶液および硫酸を加え、式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩を生成する工程；
ｇ）溶媒を留去する工程；
ｈ）エタノールをエタノール－水溶液に加える工程；
ｉ）冷却および任意には結晶種を入れることにより、式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩を結晶化する工程；および
ｊ）式（Ｉａ）の結晶性化合物を単離する工程
を含む方法に関する。

【0023】

一実施形態において、本開示は、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造方法に関する。

【0024】

一実施形態において、本開示は、式（Ｖ）

【化8】

のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

【化9】

の２－（２－メトキシフェニル）エタノールを、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中、第三級脂肪族アミン、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で２－オキソ酢酸エチルと反応させ、その後無水酢酸を反応混合物に加え、式（ＩＩＩ）

【化10】

のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成する工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを四塩化錫および塩素化炭化水素溶媒、例えばジクロロメタンの混合物に加え、式（ＩＶ）

【化11】

のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；および
ｃ）式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを適切な溶媒、例えばトルエンなどの脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中、触媒量の適切な酸、例えば酢酸の存在下でエチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程
を含む方法に関する。

【0025】

一実施形態において、本開示は、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

【化12】

の２－（２－メトキシフェニル）エタノールを、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、第三級脂肪族アミン、例えばトリメチルアミンまたはトリメチルアミンの存在下、２－オキソ酢酸エチルと反応させ、次いで反応混合物に無水酢酸を加え、式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）－アセテートを生成し；

【化13】

ｂ）式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを四塩化錫および塩素化炭化水素溶媒の混合物に加え、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；

【化14】

ｃ）生成した式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを単離することなく、水、ＮａＯＨおよびエタノールを反応混合物に加え、式（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを得る工程；

【化15】

ｄ）式（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを、水中で、適切な酸、例えば、ＨＣｌなどの強い有機酸または無機酸で処理し、生成された式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を単離する工程；

【化16】

ｅ）式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を適切な有機溶媒、例えばトルエン中で、適切な酸、例えばＨＣｌの存在下でエタノールと反応させ、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；および

【化17】

ｆ）式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを、脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中、触媒量の適切な酸、例えば酢酸の存在下、エチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程
を含む方法に関する。

【0026】

一実施形態において、本開示は、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の２－（２－メトキシフェニル）エタノールをトルエン中、かつトリメチルアミンの存在下、２－オキソ酢酸エチルと反応させ、その後、無水酢酸を反応混合物に加え、式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成する工程；
ｂ）ジクロロメタン中の式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを、四塩化錫およびジクロロメタンの混合物に加え、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；
ｃ）生成した式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを反応混合物から単離することなく、水、ＮａＯＨおよびエタノールを反応混合物に加え、（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを得る工程；
ｄ）式（ＩＶａ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウムを、水中のＨＣｌで処理し、生成された式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を単離する工程；
ｅ）トルエン中の式（ＩＶｂ）の５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸を、ＨＣｌの存在下でエタノールと反応させ、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートのトルエン溶液を生成する工程；および
ｆ）工程ｅ）から得られたエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートのトルエン溶液を、触媒量の酢酸の存在下、エチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程
を含む方法に関する。

【0027】

一実施形態において、本開示は、上記方法に従う式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物の製造方法であって、さらに
ｇ）水非混和性有機溶媒、例えばトルエンと水とを加え、その後適切な酸、例えば酢酸を徐々に加えることにより反応混合物を抽出する工程；および
ｈ）式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、適切な強塩基、例えばＮａＯＨを加えることにより水相から結晶化する工程
を含む方法に関する。

【0028】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の２－（２－メトキシフェニル）エタノールを、適切な溶媒中、有機塩基の存在下で２－オキソ酢酸エチルと反応させ、その後、無水酢酸を反応混合物に加え、式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを生成する工程；
ｂ）四塩化錫および塩素化炭化水素溶媒の混合物に式（ＩＩＩ）のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテートを加え、式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを生成する工程；
ｃ）式（ＩＶ）のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートを、脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中、触媒量の酸の存在下でエチレンジアミンと反応させ、式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を生成する工程；
ｄ）適切な溶媒中の式（Ｖ）のＮ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物を、触媒量の酸の存在下でヘキサメチルジシラザンと反応させる工程；
ｅ）生成された式（Ｉ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを反応混合物から単離することなく、上記２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールを式（Ｉａ）の２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩に変換する工程
を含む方法に関する。

【0029】

一実施形態において、本開示は、式（Ｖ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物または硫酸塩などのその薬学的に許容され得る塩の製造における使用に関する。

【0030】

一実施形態において、本開示は、式（Ｖ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物または硫酸塩などのその薬学的に許容され得る塩の製造における使用であって、式（Ｖ）の化合物が上述の方法により製造される使用に関する。

【0031】

一実施形態において、本開示は、新規な式（Ｖ）の化合物に関する。

【0032】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を製造するための中間体として使用される式（Ｖ）の化合物に関する。

【0033】

本明細書に記載される方法により製造される式（Ｉ）の化合物およびその硫酸塩は、高収率および優れた純度で得ることができることを見出した。また、式（Ｖ）の化合物の製造方法は、本明細書に記載されているように、非常に効果的に高収率を導き、産業規模での使用に好適である。式（Ｖ）の単離された化合物の質は非常に優れたものである。それはよく特徴付けされた結晶性化合物である。

【0034】

式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、塩基の存在を伴う。塩基をピリジンからトリメチルアミンなどの第三級アミンへと変えることにより、余分な精製工程を回避することができることを見出した。

【0035】

式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換の際、試薬の添加順序を変更することおよびＡｌＣｌ₃の代わりにＳｎＣｌ₄を使用することにより、不純物の生成を減少させるということも見出した。さらに、式（ＩＶ）の化合物の精製は、大規模では取り扱いの難しい操作である多くの蒸留乾固を用いる代わりに式（ＩＶａ）のそのナトリウム塩を経て行うことができる。さらに、この精製方法は非常に効率的である。

【0036】

式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、より安全な二段階法により行うことができることを見出した。この新しい方法は、自然発火性のＡｌＭｅ₃の使用を回避し、式（Ｖ）の新規中間体化合物の後処理および単離が不純物を効果的に除去する。

【0037】

式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の硫酸塩（Ｉａ）への変換は、式（Ｉ）の化合物を単離することなく行うことが可能である。

【0038】

式（ＩＩ）の化合物などの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野において公知の方法により製造することができる。

【0039】

本開示は、以下の実施例により、より詳細に説明される。実施例は、説明の目的のためのみを意味しており、特許請求の範囲に規定した本発明の範囲を制限するものではない。

【実施例】

【0040】

実施例１：エチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテート（ＩＩＩ）の製造
Ｎ₂を入れたフラスコにジクロロメタン（９００ｍＬ）を入れ、その後２－（２－メトキシフェニル）エタノール（ＩＩ）（１５０ｇ、１．０等量）を入れた。ついで、トルエン中の２－オキソ酢酸エチル（５０％、１９１ｇ、０．９５等量）およびトリメチルアミン（１９９ｇ、２．０等量）をその後加え、反応混合物を１時間撹拌した。浴温度を０℃に調整し、無水酢酸（１６１ｇ、１．６等量）を反応混合物に加えた。反応のまとまりを１時間、０±５℃で撹拌した。反応混合物を２時間、２０～３０℃で撹拌した。

【0041】

水（４５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離した。水（４５０ｍＬ）およびＨＣｌ（２５ｍＬ、３０％水溶液、０．２４等量）を反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離した。水（４５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離した。

【0042】

生成物を、反応のまとまりが１０５～１１０℃に到達するまで有機層を留去させることにより回収した。反応混合物を３０～５０℃に冷却し、有機層を減圧下（１００ｍｂａｒ）で反応のまとまりが１００℃に到達するまで留去した。蒸留残渣が生成物であり、８７．０ＨＰＬＣａ－％純度の黄味がかったオイルであった。

【0043】

実施例２：５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウム（ＩＶａ）の製造
Ｎ₂を入れたフラスコにジクロロメタン（６００ｍＬ）を入れ、その後、塩化錫（ＩＶ）（６３ｍＬ、１．３等量）を入れた。反応混合物を０±３℃に冷却し、ジクロロメタン（８４０ｍＬ）中のエチル２－アセトキシ－２－（２－メトキシフェネトキシ）アセテート（１２０ｇ、１等量）を反応混合物に０±３℃で１時間かけて加えた。反応混合物を１時間、０±３℃で撹拌し、水（３６０ｍＬ）を反応混合物に０±３℃で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離した。有機層を水（３６０ｍＬ）で洗浄した。エタノール（３６０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を反応のまとまりが６０℃に到達するまで留去した（蒸留残渣３６０ｍＬ）。

【0044】

水（１９２ｍＬ）を反応に加え、反応混合物を５０±３℃に加熱した。ＮａＯＨ（５０％、３９ｍＬ、１．８等量）を３５分間かけて加え、添加のあいだ温度を５０±３℃で維持した。添加後、反応のまとまりに結晶性５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ）を播種した。エタノール（２７６ｍＬ）を５０分かけて加え、添加のあいだ温度を５０±３℃で維持した。反応のまとまりを１時間、５０±３℃で撹拌し、３時間かけて０℃に冷却した。

【0045】

０℃で６０分間撹拌したのち、生成物をろ過により回収し、ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（９６ｍＬ)で洗浄した。生成物を真空下、６０℃で乾燥し、７５．７ｇ（８０．９％）の白色固体を９９．２ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。

【0046】

実施例３：５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸（ＩＶｂ）の製造
Ｎ₂を入れたフラスコに水（１２００ｍＬ）、エタノール（１２１ｍＬ）および塩化水素（３０％、１０３ｍＬ、１．３等量）を入れた。５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸ナトリウム（１７３ｇ、１等量）を反応混合物に２０±５℃で加え、その後、水（１７３ｍＬ）を加えた。反応のまとまりを７時間、２０±３℃で撹拌した。反応のまとまりを５時間かけて０±３℃に冷却し、０±３℃で８時間撹拌した。

【0047】

生成物をろ過により回収し、ケーキを水（１７３ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中、６０℃で乾燥し、１４８．２ｇ（９４．７％）の白色固体を９９．６ＨＰＬＣａ－％の純度で得た。

【0048】

実施例４：エチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレート（ＩＶ）の製造
５－メトキシイソクロマン－１－カルボン酸（１３．２ｇ）、エタノール（８０ｍＬ）およびトルエン（７０ｍＬ）を入れた。混合物を６０±５℃に温めた。エタノール中ＨＣｌ２０％（７．９ｍＬ）を加えた。混合物を３時間、６０±５℃で撹拌した。約８０ｍＬを常圧下で留去した。混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を数分撹拌した。相を分離させ、水相を除いた。約３０ｍＬを常圧下で留去した。トルエン溶液を次の工程にそのまま使用した。収量は実質的に定量的である。ＨＰＬＣ－純度（トルエン排除）は９９．０％であった。

【0049】

実施例５：Ｎ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物（Ｖ）の製造
実施例４のエチル５－メトキシイソクロマン－１－カルボキシレートのトルエン溶液およびエチレンジアミン（１３．０ｍＬ）を入れた。酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を９７±３℃まで加温した。混合物を５時間、９７±３℃で撹拌した。混合物を１０～２０℃に冷却した。トルエン（７０ｍＬ）および水（１１０ｍＬ）を１０～２０℃で加えた。酢酸（１９ｍＬ）を１０～２０℃で徐々に加えた。混合物を８０±３℃に加熱し、０．５時間、８０±３℃で撹拌した。相を分離させ、トルエン相を除いた。５０％ＮａＯＨ（２１ｍＬ）を４５±５℃でゆっくりと加えた。混合物を１０±５℃にゆっくりと（２～３時間）冷却し、約２時間、１０±５℃で撹拌した。結晶性化合物をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。化合物を減圧下、２０±５℃で乾燥した。収量は１４．０ｇ（８２％）であった。ＨＰＬＣ－純度は９９．５％であった。
¹H-NMR (CDCl₃): 1.55 ppm 4 H (s broad), 2.75-2.85 ppm 4 H (m), 3.20-3.30 1 H (m), 3.32-3.42 ppm 1 H (m), 3.77-3.86 ppm 4 H (m+s), 4.20-4.28 ppm 1 H (m), 5.17 ppm 1 H (s), 6.76 ppm 1 H (d), 6.94 ppm 1 H (s), 7.17 ppm 1 H (tr), 7.33 ppm 1 H (d).
¹³C-NMR: 22.8, 41.5, 41.9, 55.4, 63.9, 77 (under CDCl₃), 108.5, 117.8, 121.9, 126.7, 133.3, 156.6, 171.0.

【0050】

実施例６：２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール硫酸水素塩（Ｉａ）
Ｎ－（２－アミノエチル）－５－メトキシイソクロマン－１－カルボキサミド一水和物（１２ｇ）およびキシレン（６０ｍＬ）を入れた。硫酸９３％（０．３ｍＬ）を加えた。ヘキサメチルジシラザン（２６ｍＬ）を加えた。混合物を１２２℃に加熱し、４時間、１２２±３℃で撹拌した。混合物を冷却した。水（６０ｍＬ）および３０％ＨＣｌ（１４ｍＬ）を４０±５℃でゆっくりと加えた。混合物を６０±３℃に加熱し、６０±３℃で２時間撹拌した。相を分離させ、有機層を除いた。塩化メチレン（８０ｍＬ）を水相に加えた。５０％ＮａＯＨ（１４ｍＬ）を２０±５℃で徐々に加えた。相を分離させた。水相を除いた。水（３０ｍＬ）を有機相に加えた。混合物を数分撹拌した。相を分離させた。水相を除いた。エタノール（８０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および硫酸９３％（２．４ｍＬ）を塩化メチレン溶液に加えた。塩化メチレンを常圧下で留去した。エタノール－水溶液を７０±５℃に冷却し、エタノール（４２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に冷却した。種結晶を冷却中に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、約４時間、０～５℃で撹拌した。結晶性化合物をろ過し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下、６０～７０℃で乾燥した。収量は１１．０７ｇ（７４．９％）であった。ＨＰＬＣ－純度は９９．９％であった。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.6-2.8 ppm 2 H (m), 3.82 ppm 3 H (s), 3.89 ppm 4 H (s), 3.8-3.9 ppm 1 H (m), 4.1-4.2 ppm 1 H (m), 5.78 ppm 1 H (s), 6.82 ppm 1 H (d), 6.99 ppm 1 H (d), 7.28 ppm 1 H (tr), 9.1-10.8 ppm 3 H (s+s, broad).
¹³C-NMR: 22.2, 44.8, 55.9, 63.6, 69.6, 110.4, 117.1, 122.7, 127.8, 130.9, 157.0, 169.8.

【0051】

当業者は、本明細書に記載される実施形態が発明概念から逸脱することなく改変できることを理解するであろう。当業者はまた、本開示が、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、本開示の範囲内にある実施形態の改変をもカバーすることを意図するものであるということも理解する。