▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-30
(45)【発行日】2023-09-07
(54)【発明の名称】ウイルス不活化のための連続フロー反応器
(51)【国際特許分類】
B01J 19/24 20060101AFI20230831BHJP
B01F 25/43 20220101ALI20230831BHJP
B01F 23/40 20220101ALI20230831BHJP
C12N 7/04 20060101ALI20230831BHJP
C12M 1/00 20060101ALI20230831BHJP
A61L 2/18 20060101ALI20230831BHJP
【ＦＩ】
B01J19/24 Z
B01F25/43
B01F23/40
C12N7/04
C12M1/00 Z
A61L2/18
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2021518902
(86)(22)【出願日】2019-10-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(86)【国際出願番号】 US2019054965
(87)【国際公開番号】W WO2020076683
(87)【国際公開日】2020-04-16
【審査請求日】2021-06-04
(31)【優先権主張番号】62/742,530
(32)【優先日】2018-10-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】オロスコ，ラケル
(72)【発明者】
【氏名】コフマン，ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】パーカー，ステファニー
(72)【発明者】
【氏名】マシューズ，ナティラ・ナット
【審査官】小久保 勝伊
(56)【参考文献】
【文献】特表２００１－５１０７２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２９８７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５７－０５３２２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００１－５０９７２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１２９７７１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１５／０２７３４３０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】Biotechnol.Prog.,2017,Vol.33.No.4,p.954-965
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ ２／１８
Ｂ０１Ｆ ２５／４３
Ｂ０１Ｆ ２３／４０
Ｂ０１Ｊ １９／２４
Ｃ１２Ｎ ７／０４
Ｃ１２Ｍ １／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
単一の流路を有する単一の連続フロー反応器管を形成するように流体連通している複数の織り合わされた流路を含み、複数の織り合わされた流路の各々が、異なる非平行平面内にある複数のターンを含み、
複数のターンの各々が、複数のターンの角度よりも小さい角度を有する屈曲部によって互いに分離され、
複数の織り合わされた流路が、複数の屈曲部を含み、各屈曲部が、複数の織り合わされた流路の長手方向軸の周りのある角度で互いに対して回転される、
連続フロー反応器。
【請求項2】
複数のターンが、少なくとも第１のパターンと、第１のパターンとは異なる第２のパターンとを含み、第１のパターンが所定のターン数を含み、第２のパターンが所定のターン数を含み、第１のパターン内の所定のターン数が、第２のパターン内の所定のターン数と同じ又は異なる、請求項１記載の連続フロー反応器。
【請求項3】
複数のターンが、ターンの繰り返しパターンを含み、好ましくは、ターンのパターンが、８回屈曲した後に繰り返される、
請求項１記載の連続フロー反応器。
【請求項4】
複数のターンの各々が、１００°～２００°の角度を含み、好ましくは、複数のターンの各々が、１３５°～１４０°の角度を含む、
請求項１記載の連続フロー反応器。
【請求項5】
複数のターンが、ターン中心で４５°変化する流れ方向を含む三次元経路をたどる、請求項１記載の連続フロー反応器。
【請求項6】
複数の織り合わされた流路が、可撓性合金及び記憶合金のうちの少なくとも１つから作製される、請求項１～５のいずれか１項に記載の連続フロー反応器。
【請求項7】
複数の織り合わされた流路が、１m3当たり１９．６～３９．２ターンを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の連続フロー反応器。
【請求項8】
複数の織り合わされた流路が内部構造物を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の連続フロー反応器。
【請求項9】
複数の織り合わされた流路が、横糸状パターン及び縦糸状パターンを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の連続フロー反応器。
【請求項10】
織り合わされた流路の長手方向軸の周りの角度が、２５度～６０度である、請求項１～９のいずれか１項に記載の連続フロー反応器。
【請求項11】
単一の長手方向軸上の少なくとも１つの流路、単一の流路を有する単一の連続フロー反応器管を形成するように流体連通している複数の織り合わされた流路を含み、複数のターンを含む連続フロー反応器であって、複数のターンのうちの少なくとも２つが、異なる非平行平面内にあり、
複数のターンの各々が、複数のターンの角度よりも小さい角度を有する屈曲部によって互いに分離され、
少なくとも１つの流路が、複数の屈曲部を含み、各屈曲部が、複数の織り合わされた流路の長手方向軸の周りのある角度で互いに対して回転される、
連続フロー反応器。
【請求項12】
複数のターンが、所定の回数繰り返される第１のパターンを含む、請求項１１記載の連続フロー反応器。
【請求項13】
複数のターンが、少なくとも第１のパターンと、第１のパターンとは異なる第２のパターンとを含み、第１のパターンが所定のターン数を含み、第２のパターンが所定のターン数を含み、第１のパターン内の所定のターン数が、第２のパターン内の所定のターン数と同じ又は異なる、請求項１１記載の連続フロー反応器。
【請求項14】
好ましくは、屈曲部の各々が、１３５°未満の角度を含み、複数のターンの各々が、１３５°～１４０°の角度を含む、請求項１１記載の連続フロー反応器。
【請求項15】
少なくとも１つの流路が、互いに織り合わされた４つの流路を含む、請求項１１記載の連続フロー反応器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、一般的に、連続フロー反応器のための装置及びプロセスに関する。さらに詳細には、本開示は、単一の長手方向軸上に少なくとも２つのターンを有する連続フロー反応器であって、各ターンが異なる非平行平面に配置された連続フロー反応器のための装置及びプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
本発明は、例えば真核細胞を培養して目的のタンパク質を生成するバイオリアクタ（発酵槽）で通常行われる、タンパク質などの生物学的生成物の生成の分野にある。したがって、様々な技術、例えば、フェドバッチ又は連続若しくは灌流発酵が確立される。使用前に、生成物は精製される必要がある。精製工程の中でも、特に、生成物をヒトに使用することが意図される場合、ウイルスの不活化は必須である。
【0003】
現在、低ｐＨでのウイルス不活化は、バッチ反応器内で行われる。不活化される材料（すなわち、活性ウイルスを潜在的に含有する液体）は、バッチ反応器に導入される。不活化される材料を酸性溶液によってｐＨ≦４にし、必要な時間にわたり放置する。ウイルスの不活化は、特定の生成物及びプロセスに依存する時間にわたってウイルスと酸性溶液とを接触させることによって達成される。バッチ反応器の全内容物は、実質的に同一の滞留時間により不活化される。さらに、各バッチ内で達成されるウイルス減少は実質的に同一である。
【発明の概要】
【0004】
一態様では、連続フロー反応器が提供される。連続フロー反応器は、単一の流路を有する単一の連続フロー反応器管を形成するように流体連通している複数の織り合わされた流路を含む。
【0005】
別の態様では、複数の織り合わされた流路の各々は、異なる非平行平面内にある複数のターンを含む。
【0006】
さらなる態様では、複数のターンは、少なくとも第１のパターンと、第１のパターンとは異なる第２のパターンとを含み、第１のパターンは所定のターン数を含み、第２のパターンは所定のターン数を含み、第１のパターン内の所定のターン数は、第２のパターン内の所定のターン数と同じ又は異なる。
【0007】
一態様では、複数のターンは、ターンの繰り返しパターンを含む。
【0008】
別の態様では、ターンのパターンは、８回屈曲した後に繰り返される。
【0009】
さらなる態様では、複数のターンの各々は、約１００°～約２００°の角度を含む。
【0010】
一態様では、複数のターンの各々は、約１３５°～約１４０°の角度を含む。
【0011】
別の態様では、複数のターンは、ターン中心で約４５°変化する流れ方向を含む三次元経路をたどる。
【0012】
さらなる態様では、複数の織り合わされた流路は、可撓性合金及び記憶合金のうちの少なくとも１つから作製される。
【0013】
一態様では、複数の織り合わされた流路は、１m3当たり約１９．６～約３９．２ターンを含む。
【0014】
別の態様では、複数の織り合わされた流路は、内部構造物を含む。
【0015】
さらなる態様では、複数の織り合わされた流路は、横糸状パターン及び縦糸状パターンを含む。
【0016】
一態様では、複数の織り合わされた流路は、複数の屈曲部を含み、各屈曲部は、複数の織り合わされた流路の長手方向軸の周りのある角度で互いに対して回転される。
【0017】
別の態様では、織り合わされた流路の長手方向軸の周りの角度は、約２５度～約６０度である。
【0018】
一態様では、連続フロー反応器が提供される。連続フロー反応器は、単一の長手方向軸上の少なくとも１つの流路を含み、複数のターンを含み、複数のターンのうちの少なくとも２つは、異なる非平行平面内にある。
【0019】
別の態様では、複数のターンは、所定の回数繰り返される第１のパターンを含む。
【0020】
さらなる態様では、複数のターンは、少なくとも第１のパターンと、第１のパターンとは異なる第２のパターンとを含み、第１のパターンは所定のターン数を含み、第２のパターンは所定のターン数を含み、第１のパターン内の所定のターン数は、第２のパターン内の所定のターン数と同じ又は異なる。
【0021】
一態様では、複数のターンの各々は、複数のターンの角度よりも小さい角度を有する屈曲部によって互いに分離される。
【0022】
別の態様では、屈曲部の各々は、約１３５°未満の角度を含み、複数のターンの各々は、約１３５°～約１４０°の角度を含む。
【0023】
さらなる態様では、少なくとも１つの流路は、互いに織り合わされた４つの流路を含む。
【0024】
一態様では、連続フロー反応器内のウイルス不活化の方法が提供される。方法は、約１８７～約３３３のレイノルズ数及び約１０５～約２１２のディーン数を有する流量での連続フロー反応器へのプロセス流、及び少なくとも１つのウイルス不活化化合物又は溶液と、連続フロー反応器内でプロセス流と少なくとも１つのウイルス不活化化合物又は溶液とを接触させることとを含む。
【0025】
別の態様では、生成物流のウイルス不活化の連続的な低ｐＨのためのプロセスが提供される。
【0026】
様々な実施態様の追加の特徴及び利点は、以下の説明に部分的に記載され、説明から部分的に明らかになるか、様々な実施態様の実施によって習得され得る。様々な実施態様の目的及び他の利点は、本明細書の説明において特に指摘される要素及び組合せによって実現及び達成される。
【0027】
本開示は、そのいくつかの態様及び実施態様では、詳細な説明及び添付の図面からさらに完全に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1A】本開示の一例による、そのケーシング及び例示的な反応器管を示す連続フロー反応器の斜視図である。
【図2A】本開示の一例による、単一のランを有する例示的な連続フロー反応器管の等角図である。
【図3A】本開示の一例による、４つのランを有する例示的な連続フロー管の等角図である。
【図4A】本開示の一例による、横糸状パターンを有する第１の流路及び第２の流路を示す。
【図4B】本開示の一例による、縦糸状パターンを有する第１の流路及び第２の流路を示す。
【図4C】本開示の一例による、縦糸状パターンを有する第１の流路と、横糸状パターンを有する第２の流路とを示す。
【図5】本開示の一例による、互いに接続された複数の連続フロー反応器を示す。
【図6】本開示の一例による、５．２６Ｅ－０２m s-1の入口速度に対する織り流路の中心線速度を示す。
【図7】本開示の一例による、織り流路に沿った流路及び軸方向速度輪郭を示す。
【図11】４つの流量２０、３０、５０、１００ml/分（それぞれ１．０５Ｅ－０２、１．５８Ｅ－０２、２．６３Ｅ－０２、及び５．２６Ｅ－０２m/sの線速度）に関する３７２nmでの吸光度対時間（分）の波形パルストレーサ実験データを示すグラフである。
【図12】２０、３０、５０、及び１００ml/分での織パルストレーサ（Ｗｅａｖｅ Ｐｕｌｓｅ Ｔｒａｃｅｒ）実験の無次元Ｅ曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本明細書及び図面を通して、同様の参照番号は同様の要素を識別する。
【0030】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明はともに、例示的かつ説明的なものにすぎず、本教示の様々な実施態様の説明を提供することを意図していることを理解されたい。
【0031】
ウイルス安全性が、哺乳動物細胞内で生成されるタンパク質治療薬に求められ、ウイルス除去手順は高度に規制されている。ウイルスは、プロセス流れに化合物又は溶液を加えることによって不活化され得る。そのような化合物又は溶液は、溶媒、洗剤、低温殺菌（加熱）、及びｐＨ低下（酸）のうちの少なくとも１つを含むことができる。低ｐＨは、モノクローナル抗体精製プロセスで使用される非常に効果的な方法であり、内因性レトロウイルスを含む大きなエンベロープウイルスの４log（１０）超を一定して除去する。ｐＨによるレトロウイルスの不活化プロセスのための米国材料試験協会（ＡＳＴＭ）の規格では、以下の低ｐＨウイルス不活化条件が規定されている：ｐＨ≦３．６、≧１５℃、指定されたｐＨでのシステム固有の緩衝液中で≧３０分間、≧５log減少値（ＬＲＶ）を提供する。
【0032】
図１Ａ～図１Ｅを参照すると、ウイルスを不活化するために、プロセス流では、連続ウイルス不活化（ＣＶＩ）反応器１００などの連続フロー反応器にプロセス流を導入することができる。いくつかの例示的なプロセス流には、バイオリアクタ流出物、アニオン交換クロマトグラフィー流出物、カチオン交換クロマトグラフィー流出物、水性二相抽出からの流出物、沈殿反応からの流出物、膜濾過工程からの流出物、及び限外濾過工程からの流出物が非限定的に含まれる。
【0033】
図１Ａに示す一例では、ＣＶＩ反応器１００は、圧力降下及び軸方向分散を最小限に抑える及び／又は低減するように構成又は設計することができる。したがって、ＣＶＩ反応器１００は、２０００未満のＲｅ数を有する流れとして定義され、かつＲｅ＝ρｖｄ／μ（式中、ρは密度、ｖは平均速度、ｄは管直径、μは力学的粘度である）として定義される低いレイノルズ（Ｒｅ）数で動作することができる。例えば、Ｒｅ数の計算は、２５℃の温度、ρ＝１０００kg m-3及びμ＝８．９Ｅ－４Pa・sを有するプロセス流に基づくことができる。ただし、層流は、放物線速度プロファイルによって特徴付けられるように、管の中心にある流体要素が、壁の近くの要素よりも速く移動し、広い滞留時間分布（ＲＴＤ）をもたらす軸方向分散を引き起こす可能性がある。図１Ｂ、図２Ａ、及び図２Ｂに示すように、軸方向分散を低減及び／又は少なくとも部分的に排除するために、ＣＶＩ反応器１００は、単一の長手方向軸ＬＸ上に配置されているが、異なる非平行平面（例えば、平面Ａ及び平面Ｂ）内にあるターン１１４Ａ及び１１４Ｂなどの少なくとも２つのターン又は曲線１１４を有する流路又はチャネル１１２を含むことができる。この特定の設計は、半径方向混合を促進し、軸方向分散を低減する二次流れを生成することができる。
【0034】
ターン又は曲線１１４の曲率半径（ＲＯＣ）は、ディーン数（Ｄ）及びターン長さと円環形状の長さとの比（ＬＤＴ）の関数として決定することができる（Ｄ＝Ｒｅ√（ｄ／２Ｒ）（式中、ｄは管内径であり、Ｒは流路の曲率半径である）、及びＬＤＴ＝０．３２２×ｄｃ
０．３１×Ｒｅ０．５９×ｄｉ
０．７６（式中、ｄｉは内径であり、ｄｃはメートル単位のコイル直径である））。
【0035】
【0036】
図１Ａに示すように、ＣＶＩ反応器１００は、複数列の連続フロー反応器管１１０、例えば、少なくとも５列の連続フロー反応器管１１０を含むことができる。この例示的なＣＶＩ反応器１００では、連続フロー反応器管１１０の各列内のターン数は、反応器管１１０の外径及び／又は内径に依存し得る。例えば、比較的大きな直径の反応器管１１０は、比較的小さな直径の反応器管１１０よりも少ないターンを含み得る。一例では、連続フロー反応器管１１０が約０．３cm以下から約２cm以上、例えば約１．０５cmからのＲＯＣを含む場合、連続フロー反応器管１１０の各列は、合計約３２０ターン以上に対して１６ターンを含むことができる。ＣＶＩ反応器１００のパラメータは、約５０以上のディーン数、例えば、約１００以上のディーン数、例えば、約１００～約５００のディーン数に対応することができる。
【0037】
一例では、ＣＶＩ反応器１００にプロセス流と、少なくとも１つのウイルス不活化化合物又は溶液とを導入する前に、プロセス流とウイルス不活化化合物又は溶液との組合せは、約１８７～約３３３のレイノルズ数及び約１０５～約２１２のディーン数を有する流量を含むことができる。
【0038】
ＣＶＩ反応器１００は、約５０ターン以上、例えば約１００ターン以上を含むことができる。例えば、ＣＶＩ反応器は、約３２０ターンを含むことができる。図１Ｂ及び図１Ｃを参照すると、約３２０ターンを小型の設計に収容するために、図１Ｃに示すように、複数の積層１８０、例えば、２つの層１８０から１０以上の層１８０、例えば５つの層１８０に、ＣＶＩ反応器１００内の流路１１２を水平に配置することができる。一例では、積層１８０内の各層１８０（ａ）～１８０（ｅ）内の流路１１２は、約２８ターン以下～約６８ターン以上を含むことができる。例えば、積層１８０内の各層１８０（ａ）～１８０（ｅ）は、６４ターンを含むことができる。一例では、各層１８０は、１８０°ターン１８５によってその隣接する下層１８０に接続され得る。ＣＶＩ反応器１００が５つの層１８０を含む一例では、５つの層１８０の各々の中の連続フロー反応器管１１０は、４つの１８０°垂直ターン１８５によって互いに接続され得る。
【0039】
図１Ｂを参照すると、一例では、ＣＶＩ反応器１００内の各層１８０は深さＬ７を含むことができる。深さＬ７は、連続フロー反応器管１１０を収容することができる距離であり得る。最低でも、深さＬ７は、第１の層１８０（ａ）内の第１の八角星の中心から第２の層１８０（ｂ）内の第２の八角星の中心までの距離であり得る。例えば、深さＬ７は、連続反応器管１１０の直径又は絡み合った連続フロー反応器管１１０の長さＬ３（図３Ｃに示す）の関数として定義することができる。一例では、深さＬ７は、連続フロー反応器管１１０の直径のサイズの約６．０６倍（すなわち、６．０６＊ｄ）以下から連続フロー反応器管１１０の直径のサイズの約７．８４倍（すなわち、７．８４＊ｄ）までであり得る。例えば、Ｌ７は、約３．８５cm以下～約５cm以上、例えば約４．７cmであり得る。一例では、距離Ｌ８は、第１の層内の管状流路１１２の底部から第１の層の真下の第２の層内の管状流路１１２の頂部までであり得る。Ｌ８の距離はまた、連続反応器管１１０の直径の関数として定義することができる。一例では、距離Ｌ８は、連続フロー反応器管１１０の直径のサイズの約０．２３倍（すなわち、０．２３＊ｄ）から連続フロー反応器管１１０の直径のサイズの約０．７０倍（すなわち、０．７＊ｄ）までであり得る。例えば、Ｌ８は、約０．１５cm（１．５mm）～約０．５cm（５mm）であり得、例えば、約０．４２５cm（４．２５mm）からであり得る。
【0040】
図１Ｄを参照すると、一例では、ＣＶＩ反応器１００は、約２０×４．５×１５～約４０×９×３０cm、例えば約２７×５．８×２３．５cmの本体又はフットプリント寸法Ｌ（図１ＤではＳ１として示す）×Ｗ（図１ＤではＷ１として示す）×Ｈ（図１ＤではＨ１として示す）を含むことができ、約４４２．６cm～約７０００cm、例えば約１７７０．４３cmの流路１１２長さを収容することができ、約３００ml～約８００ml、例えば約５６０．６８mlの流量を近似的にもたらす。ＣＶＩ反応器１００の本体は、第１の側部１２４及び第２の側部１２６を含むことができる。一例では、第１の側部１２４は、少なくとも１つの溝又は窪み１２４Ａを含むことができ、第２の側部１２６は、少なくとも１つの突起１２６Ａを含むことができる。少なくとも１つの窪み１２４Ａ及び少なくとも１つの突起１２６Ａは、２つのＣＶＩ反応器１００が互いに当接して配置された際に、それらが互いに取り外し可能に固定され得るように配置され得る。
【0041】
Ｈ２として示される、反応器の入口点の中心から出口点までの間の距離は、約５cm以下～約２００cm以上、例えば約１５cm～約２５cm、例えば約２３．５cmであり得る。ＣＶＩ反応器１００はまた、Ｈ３として示される、反応器の底部からハンドルまでの長さを含むことができる。Ｈ３の長さは、約２３cm～約３０cm、例えば約２７．２cmであり得る。一例では、フランジ１９５は、ＣＶＩ反応器１００の底部から約０．１～約１cm、例えば約０．６７cm延在することができる。さらに、フランジ１９５は、約０．３cm～約２cm、例えば約１．１cmの半径を含むことができる。
【0042】
一例では、連続フロー反応器管１１０は、１つ以上の内部構造物を含むことができる。内部構造物には、例えば、いくつか名前を挙げれば、ディフューザ、キャッチャ、分配器、触媒、ミキサ、再分配、及びコレクタが含まれ得る。これらの内部構造物のうちの１つ以上は、連続フロー反応器管１１０内のどこにでも配置することができ、任意の方法で配置することができる。
【0043】
一例では、ＣＶＩ反応器１００は、連続フロー反応器管１１０の長さを通してどこにでも配置されたサンプリングポート（図には示さず）を含むことができる。例えば、サンプリングポートは、連続フロー反応器管１１０の開始部と終了部との間のほぼ中間に配置することができる。サンプリングポートを使用して、混合されたプロセス流とウイルス不活化化合物又は溶液との試料を抽出して、例えば、混合物のｐＨレベル又は稠度、及び／又は混合物の任意の他の特性を決定することができる。ｐＨレベルを調整するために、ＣＶＩ反応器１００は補助入力ポートを含むことができる。補助入力ポートは、ユーザが任意の必要な追加のウイルス不活化化合物若しくは溶液又はプロセス流を加えることを可能にする。
【0044】
一例では、比較的小さい又は比較的大きい体積のプロセス流に対応するために、比較的小さい又は比較的大きい反応器を使用することができ、比較的小さい又は比較的大きい反応器内の反応器管は、反応器１００と実質的に同様の内径と２＊の曲率半径を含む。
【0045】
図２Ａ～図３Ｄは、低Ｒｅで動作することができる例示的な連続フロー反応器管１１０を示す。連続フロー反応器管１１０は、ターン又は曲線１１４及び屈曲部１１６を含む管状流路１１２を含むことができる。ターン又は曲線１１４のうちの少なくとも２つは、単一の長手方向軸ＬＸ上に配置されているが、異なる非平行平面、例えば平面Ａ及び平面Ｂに配置されている。連続フロー反応器管１１０を形成するために使用される経路の数に応じて、ターンは、２つ以上の異なる非平行平面、例えば約６～約１３の異なる平面、例えば８つの異なる平面にあることができる。さらに、ターンのうちの少なくとも２つは、例えば図２Ｂ及び図３Ｂに示すように、少なくとも２つのターンに対応する平面が互いに交差することができるように配置される。ターンはまた、所定のターン数の後に繰り返されても繰り返されなくてもよいパターンを形成することができる。例えば、その長手方向軸に沿った単一の経路の断面を示す図２Ｄに示すように、単一の経路は、少なくとも２回繰り返されるパターン１５０を含むことができる（図２Ａも参照）。各流路は、約４ターン～約１２８ターン又はそれ以上の交互のターン、例えば約１６～約３２ターンを含むことができる。各ターン１１４は、約１１０°～約２８０°、例えば約１３５°～約１４０°の角度を含むことができる。一例では、第１のターンは、第２のターンの角度（約１４０°の角度など）よりも小さい角度（約１３５°の角度など）を含むことができる。さらに、図２Ａ、図２Ｂ、及び図３Ａに示すように、各流路はまた、約８～約６４又はそれ以上の屈曲部１１６、例えば約８～約１６の屈曲部１１６を含むことができる。各屈曲部１１６は、約１５°～約１３５°未満の角度、例えば約３０°～約９０°の角度、例えば約４５°の角度を含むことができる。一例では、各パターン１５０は、約４回以上の屈曲の後、例えば約８回の屈曲の後に繰り返され得る。
【0046】
図に示されていない別の例では、連続フロー反応器管１１０の経路は、繰り返されても繰り返されなくてもよい２つ以上の異なるパターンを含むことができる。連続フロー反応器管１１０が複数の織り合わされた流路を含む場合、連続フロー反応器管１１０の各経路は、実質的に同様のパターンを含むことができる。代替的、又は追加的に、連続フロー反応器管１１０の各経路は、異なるパターンを含むことができる。さらに、連続フロー反応器管１１０の各経路は、同様の数の繰り返しパターン（例えば、２つの同様に繰り返されるパターン）を含むことができるか、２つよりも多い又は少ない繰り返しパターンを含むことができる。例えば、第２の経路は、２つの同様に繰り返されるパターンを含むことができるか、３つの同様に繰り返されるパターンを含むことができる。
【0047】
上述したように、織り設計の織り合わされた管状流路は、図２Ｂに示すように、各ターンの中心に４５°屈曲部を有する交互の１３５°～１４０°ターンからなる。流路の内径は、約０．３cm以下～約１cm以上、例えば約０．６cm～約０．７cm、例えば約０．６３５cmの内径であり得る。さらに、１３０～１４０°ターンの最小曲率半径は、０．６３５cmのＩＤに対して決定される約０．３cm～約２cm、例えば約１．０５cmであり得る。
【0048】
一例では、図２Ｅに示すように、連続フロー反応器管１１０は、所定の回数、例えば２回繰り返され得る第１のパターンを形成する複数のターン１１４を有する第１の流路と、実質的に直線状であるか、第１の流路のターン間に蛇行パターンを含む第２の流路とを含むことができる。図２Ｃから分かるように、第１の流路内のターン１１４のパターンは、八角星を有する上面図を形成する。図３Ａに示すように、連続フロー反応器管１１０が複数の流路、例えば４つの流路を含む場合、４つの流路の各々は、実質的に同じであり、かつ各流路内の各ターン内に形成された空間を占めるように織り合わされ及び／又は配置され得るターン及びパターンを含むことができる。したがって、図２Ｃ及び図３Ｂに示すように、１つの流路又は４つ以上の流路を有する連続フロー反応器管１１０の上面図は、実質的に八角星のように見える。
【0049】
図２Ｆ及び図２Ｇを参照すると、連続フロー反応器管１１０内のターン１１４の各々は、ターン間に約１cm～約２cm、例えば約１．５cmの垂直Ｌ１中心間距離を含むことができる。さらに、ターン１１４の各々は、ターン間に約１cm～約２cm、例えば約１．６３cmの水平Ｌ２中心間距離を含むことができる。さらに、ターン１１４の各々は、約３cm～約４cm、例えば約３．８５cmの端部間距離Ｌ３を含むことができる。連続フロー反応器管１１０内の各ターン１１４の半径は、実質的に一定であり得る。例えば、図２Ｇを参照すると、半径Ｒ１及びＲ２は、交互のターン間のディーン数の実質的な差を防止するために、互いに０．０５cm以下、例えば互いに約０．０２cm以内にあり得る。例えば、Ｒ１は約１．１０cmであり得、Ｒ２は約１．１２cmであり得る。
【0050】
一例では、複数の流路は、複数のターンが多軸三次元流路を形成するように織り合わされ得る。そのような多軸三次元流路は、シート（図４Ａ～図４Ｃに示すように）、角柱（図には示さず）、円筒（図３Ａに示すように）、円錐（図には示さず）、及び／又は球（図には示さず）の全体形状を形成するように配置され得る。
【0051】
一例では、連続フロー反応器管１１０の流路が織り合わされてシート状構造を形成する場合、第１の流路及び第２の流路は、図４Ａに示すように、横糸状パターンを形成するターンを含むことができる。あるいは、第１の流路及び第２の流路は、図４Ｂに示すように、縦糸状パターンを形成するターンを含むことができる。さらに、別の例では、図４Ｃに示すように、第１の流路は、横糸状パターンを形成するターンを含むことができ、第２の流路は、縦糸状パターンを形成するターンを含むことができる。
【0052】
連続フロー反応器管の材料及び設計
本発明による連続フロー反応器は、任意の適切な不活性材料、例えば、ガラス、合成材料又は金属から作製され得る。別の例では、連続フロー反応器管１１０は、少なくとも１つの可撓性合金材料及び／又は記憶合金材料から作製され得る。例えば、図３Ａに示すように、連続フロー反応器管１１０の織り合わされた流路は、記憶合金材料又は可撓性材料から作製され得る。そのような材料は、連続フロー反応器管１１０のユーザが、新しい反応器を設計する必要を伴わず、必要に応じて管の形状を変更し、及び／又はその流量を操作することを可能にすることができる。例えば、連続フロー反応器管１１０を高温浴中で加熱する必要があるが、利用可能な高温浴が長方形の連続フロー反応器管１１０を収容することができない場合、ユーザは、連続フロー反応器管１１０の形状を円形に変更して、高温浴内に良好に適合させることができる。さらに、連続フロー反応器管１１０に可撓性合金材料又は記憶合金材料を使用することにより、ユーザが反応器の１平方メートル当たりのターンの密度を変更することが可能になり得る。これにより、単一の反応器を複数の目的に使用することが可能になる。反応器の目的に応じて、ユーザは、ターンの一部を真っ直ぐにするか、連続フロー反応器管１１０に追加のターンを加えることができる。一例では、反応器の体積当たりの１３５°～１４０°ターンの密度は、約１９．６ターン/m3～約３９．２ターン/m3であり得る。
本発明による連続フロー反応器は、任意の適切な不活性材料、例えば、ガラス、合成材料又は金属から作製され得る。別の例では、連続フロー反応器管１１０は、少なくとも１つの可撓性合金材料及び／又は記憶合金材料から作製され得る。例えば、図３Ａに示すように、連続フロー反応器管１１０の織り合わされた流路は、記憶合金材料又は可撓性材料から作製され得る。そのような材料は、連続フロー反応器管１１０のユーザが、新しい反応器を設計する必要を伴わず、必要に応じて管の形状を変更し、及び／又はその流量を操作することを可能にすることができる。例えば、連続フロー反応器管１１０を高温浴中で加熱する必要があるが、利用可能な高温浴が長方形の連続フロー反応器管１１０を収容することができない場合、ユーザは、連続フロー反応器管１１０の形状を円形に変更して、高温浴内に良好に適合させることができる。さらに、連続フロー反応器管１１０に可撓性合金材料又は記憶合金材料を使用することにより、ユーザが反応器の１平方メートル当たりのターンの密度を変更することが可能になり得る。これにより、単一の反応器を複数の目的に使用することが可能になる。反応器の目的に応じて、ユーザは、ターンの一部を真っ直ぐにするか、連続フロー反応器管１１０に追加のターンを加えることができる。一例では、反応器の体積当たりの１３５°～１４０°ターンの密度は、約１９．６ターン/m3～約３９．２ターン/m3であり得る。
【0053】
織り合わされた流路に関する詳細
図３Ａ～図３Ｄは、連続フロー反応器管１１０が、単一の流路を形成するように流体連通している複数の織り合わされた流路を含むことができる例示的な設計を示す。例えば、図３Ａは、単一の流路１１２を形成するために互いに流体連通している４つの経路（経路１～４）を示す。この設計は、流路と流路の下の空隙空間との間に必要な距離を減少させることによって、流路を並べて積み重ねる線形パターンよりも小型の設計を可能にすることができる。図３Ａはまた、４つの流路の織りパターンの拡大図を示す。この例では、経路１～４は、流路内の直線を避けるために、図３Ｄに示すように、流路コネクタ１６０などの湾曲した接続部によって接続されている。
図３Ａ～図３Ｄは、連続フロー反応器管１１０が、単一の流路を形成するように流体連通している複数の織り合わされた流路を含むことができる例示的な設計を示す。例えば、図３Ａは、単一の流路１１２を形成するために互いに流体連通している４つの経路（経路１～４）を示す。この設計は、流路と流路の下の空隙空間との間に必要な距離を減少させることによって、流路を並べて積み重ねる線形パターンよりも小型の設計を可能にすることができる。図３Ａはまた、４つの流路の織りパターンの拡大図を示す。この例では、経路１～４は、流路内の直線を避けるために、図３Ｄに示すように、流路コネクタ１６０などの湾曲した接続部によって接続されている。
【0054】
一例では、図３Ａ及び図３Ｄに示すように、流路コネクタ１６０は、２つの凸状端部領域及び中央凹状領域を有するように見える管であり得、それによって、「ｍ」のような形状を形成する。図３Ｄを参照すると、凸状領域と凹状領域との間の傾斜は、約３０度～約６０度の角度、例えば約４５°の角度であり得る。さらに、凸状領域の各々の半径Ｒ３は、約０．３cm～約０．９cm、例えば約０．６５cmであり、凹状領域の半径Ｒ４は、約０．２cm～約０．８cm、例えば約０．５２cmである。さらに、図３Ｂ及び図３Ｄから分かるように、流路コネクタ１６０の一端の中心から流路コネクタ１６０の第２の端部の中心までの距離Ｌ４は、約２cm～約４cm、例えば約２．９６cmであり得る。
【0055】
図３Ｃを参照すると、上述のように、４つの流路は、八角星の上面図及び底面図を形成する。図３Ｃを参照すると、八角星は、少なくとも２つの垂直平行管と、２つの水平平行管と、流路コネクタ１６０とを含む。ターン１１４の各々は、約３cm～約４cm、例えば約３．８５cmの端部間距離Ｌ３を含むことができる。さらに、各平行管の間の距離Ｌ５は、約１cm～約２cm、例えば約１．６５cmである。さらに、流路コネクタ１６０の端部と管入口１７０又は管出口１７５との間の距離Ｌ６は、約０．５cm～約１．５cm、例えば約１．１cmであり得る。
【0056】
直列に接続された複数の反応器
一例では、図５に示すように、複数の層１８０を有するＣＶＩ反応器１００に加えて、経路長及びインキュベーション時間に対する変更を可能にするために、複数のＣＶＩ反応器１００を互いに直列に接続することができる。これは、１つ以上のフランジ付きコネクタによって達成することができる。一例では、少なくとも２つの管状ＣＶＩ反応器１００、例えば少なくとも６つ以上のインライン管状ＣＶＩ反応器１００以上を互いに接続することができる。この特定の例では、ＣＶＩ反応器１００の各端部の管状流路１１２は、ＣＶＩ反応器１００から部分的に延出（延出部１９０）することができる。延出部１９０はまた、図１Ｄに示すように、フランジ１９５を含むことができる。コネクタ２００は、水平１８０°ターンを含むことができ、及び／又は「Ｕ」の形状とすることができる。コネクタの一端は、第１のＣＶＩ反応器１００の管状流路１１２又はフランジ１９５に接続することができ、コネクタの第２の端部は、隣接するインライン管状ＣＶＩ反応器１００の管状流路１１２又はフランジ１９５に接続することができる。
一例では、図５に示すように、複数の層１８０を有するＣＶＩ反応器１００に加えて、経路長及びインキュベーション時間に対する変更を可能にするために、複数のＣＶＩ反応器１００を互いに直列に接続することができる。これは、１つ以上のフランジ付きコネクタによって達成することができる。一例では、少なくとも２つの管状ＣＶＩ反応器１００、例えば少なくとも６つ以上のインライン管状ＣＶＩ反応器１００以上を互いに接続することができる。この特定の例では、ＣＶＩ反応器１００の各端部の管状流路１１２は、ＣＶＩ反応器１００から部分的に延出（延出部１９０）することができる。延出部１９０はまた、図１Ｄに示すように、フランジ１９５を含むことができる。コネクタ２００は、水平１８０°ターンを含むことができ、及び／又は「Ｕ」の形状とすることができる。コネクタの一端は、第１のＣＶＩ反応器１００の管状流路１１２又はフランジ１９５に接続することができ、コネクタの第２の端部は、隣接するインライン管状ＣＶＩ反応器１００の管状流路１１２又はフランジ１９５に接続することができる。
【0057】
コネクタ２００は、クランプ２１０によって、又は他のファスナ装置、例えばねじ、接着剤など、及び／又は一体型コネクタ、例えばねじ付き雄／雌端子、高速接続／切断端子などによって、各管状流路１１２又はフランジ１９５に接続することができる。一例では、管状流路１１２又はフランジ１９５の端部とコネクタ２００の各端部との間にガスケットを配置することができる。
【0058】
実施例
実施例１
図１Ａ、図１Ｃ、及び図１Ｄに示すように、ＣＶＩ反応器１００内の流れの曲率は、層流領域で動作している間に混合を誘導するディーン渦を生成した。ターン中心にある４５°屈曲部は、ターンによって生成されたディーン渦の方向を変化させることによって混合をさらに増加させた。図６を参照すると、左側の画像は、中心面流路の中心線速度を示し、右側の画像は、織り流路の１６の１３５°～１４０°ターン及び７つの４５°屈曲部のあらゆる中心線面を示す。図６に見られるように、流路の中心面で測定された中心線速度であるプロファイルは、完全に発達した流れの放物線速度プロファイルを特徴とする層流領域で動作しているにもかかわらず、長さとともに変化した。特徴的な放物線速度プロファイルは、流路が直線である図６に示す流路の入口で見られた。交互のターン及び屈曲部の織り流路に流路が移行すると、中心線速度プロファイルは長さとともに動的に変化した。
実施例１
図１Ａ、図１Ｃ、及び図１Ｄに示すように、ＣＶＩ反応器１００内の流れの曲率は、層流領域で動作している間に混合を誘導するディーン渦を生成した。ターン中心にある４５°屈曲部は、ターンによって生成されたディーン渦の方向を変化させることによって混合をさらに増加させた。図６を参照すると、左側の画像は、中心面流路の中心線速度を示し、右側の画像は、織り流路の１６の１３５°～１４０°ターン及び７つの４５°屈曲部のあらゆる中心線面を示す。図６に見られるように、流路の中心面で測定された中心線速度であるプロファイルは、完全に発達した流れの放物線速度プロファイルを特徴とする層流領域で動作しているにもかかわらず、長さとともに変化した。特徴的な放物線速度プロファイルは、流路が直線である図６に示す流路の入口で見られた。交互のターン及び屈曲部の織り流路に流路が移行すると、中心線速度プロファイルは長さとともに動的に変化した。
【0059】
織り設計の速度プロファイルをさらに分析するために、図７及び図８に示すように、交互のターンの開始から４５°間隔で、又は流路に沿って約０．９cmごとに、軸方向速度輪郭及びディーン渦を測定した。図８では、上部の画像は、速度ヒートマップと、軸方向速度及び半径方向速度が流路に沿って測定され、１～１３と番号付けされている平面の概要とを含む。入口速度は５．２６Ｅ－０２m s-1であり、完全に発達した層流に対して１．０５２Ｅ－０１m s-1の最大速度をもたらした。速度ヒートマップは、０～１．０５２Ｅ－０１m s-1の範囲であった。下部の画像は流路の概要であり、速度輪郭（上部）及び半径方向速度／ディーン渦（下部）は、入口に位置する１３の平面で、流路に沿ったターンの開始から４５°ごとに、又は約０．９cmの間隔で測定した。
【0060】
図８の各平面での平均／入口速度５．２６Ｅ－０２m s-1の最大速度を予測し、図９の表及びグラフに示す。最大速度のパイプ内の層流の特性値は、平均速度の２倍（２＊ｖａｖｇ）であった。ここで、本発明者らのｖａｖｇは５．２６Ｅ－０２m s-1であり、２＊ｖａｖｇは１．０５２Ｅ－０１m s-1であった。入口では、流路内の曲率の前に、最大速度が特性最大値に達した。ただし、織り流路内の半径方向平面では、最大速度は特性値よりも低かった。これは、流路が最大速度を低下させ、したがって軸方向分散を減少させることを示した。
【0061】
さらなる分析のために、図８の半径方向平面の水平及び垂直の両方の中心線速度プロファイルを図１０に示す。特徴的な対称放物線層流速度プロファイルが入口で再び見られたが、流れが屈曲部を通って移動するにつれて、プロファイルは広がり、非対称であった。
【0062】
実施例２
ＣＶＩ織り反応器を用いたパルストレーサ実験は、最初にＭｉｌｌｉ－Ｑ水（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｎａｎｏｐｕｒｅ Ｗａｔｅｒ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いてＪＩＢをフラッシングし、続いて５０mg/mlリボフラビンの１３mlパルス注入を行い、最後にＡＫＴＡ Ｐｉｌｏｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）上のＰ－９７０システムポンプを介してＭｉｌｌｉ－Ｑ水により追跡することからなった。ＡＫＴＡ Ｐｉｌｏｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上のＵＶフローセルを使用して３７２nmの波長で、出口でのトレーサの吸光度を測定した。４つの流量２０、３０、４０、５０、及び１００ml/分でのパルストレーサ実験から得られた吸光度対時間の結果を図１１に示す。
ＣＶＩ織り反応器を用いたパルストレーサ実験は、最初にＭｉｌｌｉ－Ｑ水（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｎａｎｏｐｕｒｅ Ｗａｔｅｒ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いてＪＩＢをフラッシングし、続いて５０mg/mlリボフラビンの１３mlパルス注入を行い、最後にＡＫＴＡ Ｐｉｌｏｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）上のＰ－９７０システムポンプを介してＭｉｌｌｉ－Ｑ水により追跡することからなった。ＡＫＴＡ Ｐｉｌｏｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上のＵＶフローセルを使用して３７２nmの波長で、出口でのトレーサの吸光度を測定した。４つの流量２０、３０、４０、５０、及び１００ml/分でのパルストレーサ実験から得られた吸光度対時間の結果を図１１に示す。
【0063】
層流は、２０００未満のレイノルズ数（Ｒｅ）で発生する。パイプ内の流れのＲｅは、以下の式１によって定義され、式中、ρは密度、ｖは平均速度、ｄは管直径、μは動粘度である。
【数1】
【0064】
湾曲したパイプ内の非圧縮性流体の定常運動の場合、二次流れの強度は、式２（式中、ｄは管内径であり、Ｒは流路の曲率半径である）によって示される無次元パラメータ、ディーン数（Ｄ）によって特徴付けられる。
【数2】
【0065】
反応器のＲＴＤは、曲線下面積が単一、Ｅ曲線であり、式３（式中、Ｃは出口でのトレーサの濃度であり、ｔは時間である）によって定義されるように表すことができる。
【数3】
【0066】
軸方向分散は、それぞれ式４及び式５によって定義される平均滞留時間、
、及び分散、σ２によって特徴付けられる。
【数4】
、及び分散、σ２によって特徴付けられる。
【数5】
【0067】
以下の表１は、先に図１１に示したパルストレーサ実験のレイノルズ数（Ｒｅ）、ディーン数（Ｄ）、及び分散（σ２）を示す。これらの値は、注入パルスの分散に近い比較的低い分散値として本発明者らの設計の混合効率を特徴付けるために重要であり、Ｒｅ＜２０００の層流領域で動作しているにもかかわらず、織り設計反応器がプラグ流に近い混合に近づいていることを示している。可能な場合、分散の最低値は、１００ml/分の最高流量で０．１分２である。
【表1】
【0068】
Ｅ曲線は、式６（式中、θは無次元時間及び
である）に記載されているように、無次元形式、Ｅ（θ）で表すことができる。分散は、分散を平均滞留時間の二乗値で割ることによって
、無次元時間で表すことができる。図１１の実験データの無次元Ｅ曲線を以下の図１２に示す。無次元ＲＴＤ曲線の１つを中心として対称性が高いほど、反応器はプラグ流反応器としての予備成形に近い。
【数6】
である）に記載されているように、無次元形式、Ｅ（θ）で表すことができる。分散は、分散を平均滞留時間の二乗値で割ることによって
【数7】
、無次元時間で表すことができる。図１１の実験データの無次元Ｅ曲線を以下の図１２に示す。無次元ＲＴＤ曲線の１つを中心として対称性が高いほど、反応器はプラグ流反応器としての予備成形に近い。
【0069】
図１２に見られるように、２０ml/分の無次元滞留時間分布曲線、Ｅ（Θ）は、３０ml/分の流量よりもわずかに狭い。これは、流れが一方向であるＤ≦４０～６０のディーン数値の範囲内の二次流れの特性である。それよりも高いディーン数Ｄ≧６０では、ディーン渦は、生成された一対の渦で安定になる
【0070】
前述の説明から、当業者であれば、本教示が様々な形態で実施され得ることを理解することができる。したがって、これらの教示は、特定の実施態様及びその例に関連して説明されているが、本教示の真の範囲は、そのように限定されるべきではない。本明細書の教示の範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができる。
【0071】
本開示の範囲は広く解釈されるべきである。本開示は、本明細書に開示された装置、活動及び機械的動作を達成するための均等物、手段、システム、及び方法を開示することを意図している。開示された各装置、物品、方法、手段、機械的要素又は機構について、本開示はまた、その開示を包含し、本明細書に開示された多くの態様、機構及び装置を実施するための均等物、手段、システム、及び方法を教示することを意図している。さらに、本開示は、コーティング並びにその多くの態様、特徴、及び要素に関する。そのような装置は、その使用及び動作において動的であり得、本開示は、装置及び／又は製造品の均等物、手段、システム、及び使用方法、並びに本明細書に開示された動作及び機能の説明及び趣旨と一致するその多くの態様を包含することを意図している。本出願の特許請求の範囲も同様に広く解釈されるべきである
【0072】
本明細書の多くの実施態様における本発明の説明は、本質的に単なる例示であり、したがって、本発明の要旨から逸脱しない変形例は、本発明の範囲内にあることが意図されている。そのような変形例は、本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされるべきではない。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11】
【図12】