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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-31
(45)【発行日】2023-09-08
(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ阻害剤及びその医薬品の用途
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230901BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230901BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230901BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61P35/00
A61P43/00
A61K31/53
A61K31/5377
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2020508589
(86)(22)【出願日】2018-08-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-11-12
(86)【国際出願番号】 CN2018100638
(87)【国際公開番号】W WO2019034076
(87)【国際公開日】2019-02-21
【審査請求日】2021-07-15
(31)【優先権主張番号】201710698086.3
(32)【優先日】2017-08-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】506417359
【氏名又は名称】石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＣＳＰＣ ＺＨＯＮＧＱＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（ＳＨＩＪＩＡＺＨＵＡＮＧ）ＣＯ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．８９６，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｅａｓｔ Ｒｏａｄ，Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈ Ｚｏｎｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ，Ｈｅｂｅｉ，０５００３５，ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100112656
【弁理士】
【氏名又は名称】宮田 英毅
(74)【代理人】
【識別番号】100089118
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 宏明
(72)【発明者】
【氏名】王一▲カイ▼
(72)【発明者】
【氏名】張楊
(72)【発明者】
【氏名】陳正霞
(72)【発明者】
【氏名】陳琳琳
(72)【発明者】
【氏名】馮韜
(72)【発明者】
【氏名】黄榮新
(72)【発明者】
【氏名】李秋
(72)【発明者】
【氏名】李徳堯
(72)【発明者】
【氏名】孫繼奎
(72)【発明者】
【氏名】徐洋洋
(72)【発明者】
【氏名】李▲ジエ▼
(72)【発明者】
【氏名】黎健
(72)【発明者】
【氏名】陳曙輝
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５００３０７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０８０８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５００３１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／００８８４４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００９－５１４８８２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、【化1】
Ｌが、単結合、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基或いはＣ１－３ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基或いはＣ１－３ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基或いはＣ１－３ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、或いは４～６員のヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基から選択され、
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化2】
前記Ｃ１－３ヘテロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」がそれぞれ独立して、－ＮＨ－、Ｎ、－Ｏ－、－Ｓ－から選択され、
以上の場合では、前記「ヘテロ」の数がそれぞれ独立して、１、２又は３から選択される。
【請求項2】
前記Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基或いはＣ１－３アルコキシル基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、【化3】
【請求項4】
前記Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシル基或いはＣ１－３アルキルアミノ基から選択される、請求項１－３の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、【化4】
【請求項6】
前記Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシル基或いはＣ１－３アルキルアミノ基から選択される、請求項１－３の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、【化5】
【請求項8】
前記Ｒ５がＨ、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基或いはモルホリニル基から選択される、請求項１－３の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
前記Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、【化6】
【請求項10】
前記Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅから選択される、請求項１－３の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
前記Ｌが単結合、【化7】
【請求項12】
前記構造【化8】
【化9】
【請求項13】
前記構造【化10】
【化11】
【請求項14】
以下式から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１－１３の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：【化12】
【請求項15】
以下式から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：【化13】
【請求項16】
以下の群から選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。【化14】
【請求項17】
以下の群から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。【化15】
【化16】
【請求項18】
請求項１－１７の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩のＦＧＦＲ関連疾患を治療するための医薬品の製造への使用。
【請求項19】
前記ＦＧＦＲ関連疾患が固形腫瘍である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１７年８月１５日に出願された、中国出願ＣＮ２０１７１０６９８０８６．３に基づく優先権を主張する。
【0002】
（技術分野）
本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤、及びＦＧＦＲ関連疾患を治療するための医薬品の製造への応用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤、及びＦＧＦＲ関連疾患を治療するための医薬品の製造への応用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【0003】
（背景技術）
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のシグナル伝達の受容体であり、そのファミリーはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４の４種類からなる。線維芽細胞増殖因子受容体は、細胞外領域の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、細胞内領域のチロシンキナーゼドメインから構成される糖タンパク質である。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、これらの受容体（ＦＧＦＲ）を介して、細胞増殖、細胞分化、細胞移動、血管新生などの多くの生理学的調節プロセスで重要な役割を果たす。ＦＧＦシグナル伝達経路の異常（過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体転座など）が腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤、血管形成などの多くの病理学的プロセスに直接に繋がるという多くの証拠はある。そのため、ＦＧＦＲは重要な治療標的の一種類として注目されている。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のシグナル伝達の受容体であり、そのファミリーはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４の４種類からなる。線維芽細胞増殖因子受容体は、細胞外領域の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、細胞内領域のチロシンキナーゼドメインから構成される糖タンパク質である。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、これらの受容体（ＦＧＦＲ）を介して、細胞増殖、細胞分化、細胞移動、血管新生などの多くの生理学的調節プロセスで重要な役割を果たす。ＦＧＦシグナル伝達経路の異常（過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体転座など）が腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤、血管形成などの多くの病理学的プロセスに直接に繋がるという多くの証拠はある。そのため、ＦＧＦＲは重要な治療標的の一種類として注目されている。
【0004】
特許文献１には、参照化合物１と参照化合物２を含む、ＦＧＦＲに対して阻害活性を有する一連の化合物が記載されている。特許文献２～４には、本発明のようなベンゾチオフェン構造や参照化合物３を含む、ＦＧＦＲに対して阻害活性を有する一連の化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２０１５／００８８４４号
【文献】国際公開第２０１３／１２４３１６号
【文献】国際公開第２０１３／０８７６４７号
【文献】米国特許出願公開第２０１３－０１５８０００号明細書
【発明の概要】
【0006】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記Ｃ１－３ヘテロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」は、それぞれ独立して、－ＮＨ－、Ｎ、－Ｏ－、－Ｓ－から選択され、
以上の何れかの形態では、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２又は３から選択される。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化1】
以上の何れかの形態では、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２又は３から選択される。
【0007】
本発明のある形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基或いはＣ１－３アルコキシル基から選択され、Ｒは、本発明の定義と同じである。
【0008】
本発明のある形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
から選択される。
【化2】
【0009】
本発明のある形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシル基或いはＣ１－３アルキルアミノ基から選択され、Ｒは本発明の定義と同じである。
【0010】
本発明のある形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
から選択される。
【化3】
【0011】
本発明のある形態において、前記Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシル基或いはＣ１－３アルキルアミノ基から選択され、Ｒは本発明の定義と同じである。
【0012】
本発明のある形態において、前記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
から選択される。
【化4】
【0013】
本発明のある形態において、前記Ｒ５は、Ｈ、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基或いはモルホリニル基から選択され、Ｒは本発明の定義と同じである。
【0014】
本発明のある形態において、前記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
から選択される。
【化5】
【0015】
本発明のある形態において、前記Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅから選択される。
【0016】
本発明のある形態において、前記Ｌは、単結合、
から選択される。
【化6】
【0017】
本発明のある形態において、前記構造
は、
から選択される。
【化7】
【化8】
【0018】
本発明のある形態において、前記構造
は、
から選択される。
【化9】
【化10】
【0019】
本発明のある形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基或いはＣ１－３アルコキシル基から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【0020】
本発明のある形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化11】
【0021】
本発明のある形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシル基或いはＣ１－３アルキルアミノ基から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【0022】
本発明のある形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化12】
【0023】
本発明のある形態において、前記Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシル基或いはＣ１－３アルキルアミノ基から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【0024】
本発明のある形態において、前記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化13】
【0025】
本発明のある形態において、前記Ｒ５は、Ｈ、又は、１、２又は３個のＲ基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基或いはモルホリニル基から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【0026】
本発明のある形態において、前記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化14】
【0027】
本発明のある形態において、前記Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅから選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【0028】
本発明のある形態において、前記Ｌは、単結合、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化15】
【0029】
本発明のある形態において、前記構造
は、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化16】
【化17】
【0030】
本発明のある形態において、前記構造
は、
から選択され、その他の変量は、前記と同じである。
【化18】
【化19】
【0031】
本発明のある形態において、以下式から選択され前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＬは、前記と同じ意味である。
【化20】
【0032】
本発明のある形態において、以下式から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＬは、前記と同じ意味である。
【化21】
【0033】
本発明では、その他の形態は、前記の形態を任意的に組み合わせたものである。
【0034】
本発明は、更に以下の群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化22】
【0035】
本発明のある形態において、以下の群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化23】
【化24】
【0036】
本発明は、治療有効量の前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担持体を含む医薬組成物を提供する。
【0037】
本発明はさらに、前記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は前記の組成物のＦＧＦＲ関連疾患を治療するための医薬品の製造への応用を提供する。
【0038】
本発明のある形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患は固形腫瘍である。
【発明の効果】
【0039】
（発明の効果）
本発明の化合物は、野生型及び変異型ＦＧＦＲに対してより高い阻害活性を示す。
本発明の化合物は、野生型及び変異型ＦＧＦＲに対してより高い阻害活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0040】
（発明を実施するための形態）
（関連する定義）
本発明において、特に明記しない限り、明細書で記載している用語や語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特別な定義がなければ、不明確又は不明瞭と見なされるべきではなくて、通常の意味として理解すべきである。商品名が記載されている場合、対応する市販品又はその有効成分を指すものとして理解する。本明細書で使用される「薬学的に許容可能」という用語や語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性や刺激性がなくて、且つアレルギー反応及びその他の問題や合併症を起こさなくて、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は投薬形態の意味を指して、妥当な利点・欠点の比率の意味にも繋がる。
（関連する定義）
本発明において、特に明記しない限り、明細書で記載している用語や語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特別な定義がなければ、不明確又は不明瞭と見なされるべきではなくて、通常の意味として理解すべきである。商品名が記載されている場合、対応する市販品又はその有効成分を指すものとして理解する。本明細書で使用される「薬学的に許容可能」という用語や語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性や刺激性がなくて、且つアレルギー反応及びその他の問題や合併症を起こさなくて、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は投薬形態の意味を指して、妥当な利点・欠点の比率の意味にも繋がる。
【0041】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の特定の置換基を有する化合物と非毒性の酸又は塩基と反応させ調製した、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物は酸性の官能基を有する場合、純溶液又は適切な不活性溶媒中に充分な量の塩基と中性化反応させて、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容可能な塩基付加塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アンモニア塩又はマグネシウム塩又は類似の塩類が挙げられる。本発明の化合物は塩基性の官能基を有する場合、純溶液又は適切な不活性溶媒中に充分な量の酸と中性化反応させて、酸付加塩が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭化水素塩、リン酸塩、一価リン酸塩、二価リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、亜リン酸塩などの無機酸の塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の塩類が挙げられ、更に、アミノ酸の塩（例えばアルギニン塩など）、グルクロン酸塩などの有機酸の塩類（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）が挙げられる。本発明の化合物は酸性及び塩基性の官能基を有する場合、前記の塩基付加塩又は酸付加塩に転化することができる。
【0042】
好ましくは、従来の方法で付加塩を塩基又は酸と接触させた後、遊離の化合物を単離することによって、中性型の遊離化合物を再生することが出来る。遊離化合物は、対応の塩の形態と比べて、極性溶媒への溶解度などの物理的性質において、異なる。
【0043】
本発明では、「薬学的に許容可能な塩」は、前記の遊離化合物と酸又は塩基とを反応させ、得られた本発明の化合物の誘導体である。薬学的に許容可能な塩は、アミンなどの塩基の無機酸の塩類又は有機酸の塩類、カルボン酸などの酸のアルカリ金属塩又は有機塩などが挙げられ、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、慣用の非毒性塩又は遊離化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性無機酸塩又は有機酸塩を含む。慣用の非毒性塩は、無機酸又は有機酸から誘導した塩類を含むが、これらに限定されない。前記の無機酸又は有機酸は、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、炭酸、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシル、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、イミノ二酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択されるものである。
【0044】
本発明では、「薬学的に許容可能な塩」は、通用の方法で、酸性及び塩基性の官能基を有する遊離化合物から調製することができる。一般的には、遊離酸形式又は遊離塩基形式の化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸とを水又は有機溶媒又はこれらの混合物中で反応させることにより、本発明の塩を調製することができる。一般的に、エチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【0045】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在することができる。本発明には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びその他の混合物、例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体に富化された混合物などの混合物を含む、全てのそのような化合物及び混合物が包含される。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。全てのこのような異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【0046】
特に明記しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。
【0047】
特に明記しない限り、「シス・トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子における単結合が自由に回転できないことによって誘導した異性体を指す。
【0048】
特に明記しない限り、「ジアステレオ異性体」という用語は、分子内が２つ以上のキラル中心を有しているが、分子の間に互いに鏡像の関係になっていない立体異性体を指す。
【0049】
特に明記しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（－）」は、左旋を表し、「（ＤＬ）」又は「（±）」は、ラセミ体を表す。
【0050】
【化25】
【0051】
本発明の化合物は、特定の形態で存在することができる。特に明記しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、異なる官能性異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）は、プロトン移動による相互変換形式を含み、例えばケト－エノール異性及びイミン－エナミン異性を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合性電子の再組織化による互いの変換形式を含む。そのうち、ケト－エノール異性の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オンとの２つの互変異性体間の相互変換である。
【0052】
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0053】
特に明記しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語とは、２つの異性体間の相対百分率の差又は２つのエナンチオマー間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％であると、異性体過剰率又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）が８０％となる。
【0054】
キラル合成又はキラル試薬又はその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー及びＤ－とＬ－エナンチオマーを製造することができる。本発明のある化合物の１種のエナンチオマーを調製するために、不斉合成又はキラル補助剤の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基が分割して要望の純なエナンチオマーを提供することができる。又は、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知の常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純なエナンチオマーが得られる。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成される。前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意的に化学誘導法と組み合わせた方法（例えば、アミンによりカルバメートを生成する）である。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性がある否かを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【0055】
「任意」又は「任意的に」という用語とは、その後に記述する事件や状況が発生する可能性があるが、発生しなくてもよいことを意味する。また、当該用語の意味は、前記事件や状況が発生する場合、及び前記事件や状況が発生しない場合を含む。
【0056】
「置換された」又は「置換されている」という用語は、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素及び水素の変体を含むことができ、特定の原子の原子価状態が正常で、且つ置換され得られた化合物が安定であればよい。置換基がオキシ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリール環に発生しない。「任意的に置換された」又は「任意的に置換されている」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってもよい。
【0057】
任意の変量（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０－２個のＲに置換された場合、前記基は、多くとも２個のＲで任意的に置換されてよく、かついずれの状況においてもＲが独立に選択される基である。さらに、置換基及び／又はその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【0058】
一つの連結基の数が０である場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、前記連結基が単結合であることを表す。
【0059】
そのうち、ある変量が単結合から選択される場合、それに連結した二つの基は、互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ－Ｌ－Ｚの中でＬは、単結合を表す場合、当該構造が実にＡ－Ｚであることを表す。
【0060】
ある置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、A－Xの中でXが空いている場合、当該構造が実にAであることを表す。1つの置換基が1つの環上の複数の原子に結合できる場合、当該置換基は当該環上の任意の原子に結合できる。
前記連結基、置換基及び／又はその変体の組合せは、そのような組合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【化26】
【0061】
特に明記しない限り、「環」は、置換された又は置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。前記環は、単環、ビ環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数として定義され、例えば「５～７員環」は、５～７個の原子が囲んで配列されることを意味する。特に明記しない限り、前記環は、任意的に１～３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５～７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジン及びピペリジル基を含み、一方、用語「５～７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
【0062】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環又は三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、又は不飽和（芳香族）のものであってもよい。これらは、炭素原子と独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の環形成ヘテロ原子とを含み、前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素原子と硫黄原子は任意的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換又は未置換のものであることができる（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、又は本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。形成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置又は窒素位置で置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意的に四級化される。好ましい態様として、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子は互いに隣接しない。別の好ましい態様として、ヘテロ環におけるＳ原子及びＯ原子の合計数は１を超えない。本文では、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員の単環又は二重環、又は７、８、９又は１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、詳しくは、炭素原子と独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３又は４個の環形成ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換又は未置換のものであることができる（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、又は本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。なお、芳香ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が二つの隣接しない炭素原子又は窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋基は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素－窒素基を含むが、これらに限定されない。なお、一つの架橋基が、単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、架橋基に出現することができる。
【0063】
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルとキサンテニルが挙げられ、これらに限定されない。ヘテロ環式化合物の実例はさらに、縮合環式及びスピロ環式の化合物を含む。
【0064】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など）は、その自体又は別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル基）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基）のものであることができ、単置換、二重置換又は多置換されたものであることができ、１価の基（例えばメチル基）、２価の基（例えばメチレン基）又は多価の基（例えばメテニル基）のものであることができ、２価又は多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ１２は１個ないし１２個の炭素を表し、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３－１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６～１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。本発明のある態様において、用語「炭化水素基」は、直鎖状又は分岐鎖状の原子団又はそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価及び多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなど原子団の同族体又は異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル、２－プロペニル、ブテニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－プロピニル、３－プロピニル、３－ブテニル及びより高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【0065】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）は、その自体又は別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成されたものである。本発明のある態様において、用語「ヘテロアルキル基」は、その自体又は別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団又はその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成されたものである。一つの典型的な態様において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、その内、窒素原子と硫黄原子は任意的に酸化され、窒素原子は任意的に四級化されることができる。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記ヘテロ炭化水素基が分子のその他の部分に結合した位置を含む）に位置することができる。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノ又は硫黄原子を介して分子のその他の部分に結合されるアルキル基を指す。実例は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３が挙げられる。
【0066】
特に明記しない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、その自体又は別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子のその他の部分に附着した位置を占めることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフランインドール－３－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルを含む。
【0067】
特に明記しない限り、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、－ＣＨ２Ｆ）又は多置換されたものであることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メテニル基）のものであることができる。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【0068】
特に明記しない限り、用語「アルケニル基」は、鎖の任意の位置で１個又は複数個の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基を表し、単置換又は多置換されたものであることができ、一価、二価又は多価のものであることができる。アルケニル基の例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、１，３－ブタジエニル基、１，３－ペンタジエニル基、１，３－ヘキサジエニル基などを含む。
【0069】
特に明記しない限り、用語「アルキニル」は、鎖の任意の位置で１個又は複数個の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基を表し、単置換又は多置換されたものであることができ、一価、二価又は多価のものであることができる。アルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【0070】
特に明記しない限り、用語「シクロアルキル基」は、すべての安定した環状又は多環状の炭化水素基を含み、且つすべての炭素原子が飽和であり、単置換又は多置換されたものであることができ、一価、二価又は多価のものであることができる。これらのシクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含む。
【0071】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、そのもの又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル基」は、単置換ハロゲン化アルキル基又は多置換ハロゲン化アルキル基を含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、４－クロロブチル基及び３－ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特に明記しない限り、ハロゲン化アルキル基の実例としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【0072】
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合され、特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。特に明記しない限り、Ｃ１－６アルコキシル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基及びＳ－ペンチルオキシ基を含むが、これらに限定されない。
【0073】
本発明の化合物は、当業者が公知した合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせの実施形態、及び当業者が公知した同等形態、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0074】
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり、ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩中を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し、ＮＣＳは１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表し、ｎ－Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
【0075】
化合物は、人工又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
【実施例1】
【0076】
（実施例）
以下は、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意図することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態も公開しているが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更及び改良を行うことは、自明である。
以下は、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意図することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態も公開しているが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更及び改良を行うことは、自明である。
【0077】
参考例１：ＷＸＲ１
化合物ＷＸＲ１は、特許出願ＷＯ２０１５００８８４４に記載されているスキームを参照して合成された。
【化27】
【0078】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７４－６．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２０－６．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７４－５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４５－５．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２－３．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０－３．７９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４７－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ： ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0079】
参考例２：ＷＸＲ２
化合物ＷＸＲ２は、特許出願ＷＯ２０１５００８８４４に記載されているスキームを参照して合成された。
【化28】
【0080】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５－５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．１２ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0081】
参考例３：ＷＸＲ３
【化29】
【0082】
参考例４：ＡＺＤ４５４７の合成
ＡＺＤ４５４７は、特許出願ＷＯ２００９１５３５９２に記載されているスキームを参照して合成された。
【化30】
【0083】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ： ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１２－４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．５１－３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ： ４６４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0084】
参考例５：ＢＧＪ３９８の合成
ＢＧＪ３９８は、特許出願ＷＯ２００６０００４２０に記載されているスキームを参照して合成された。
【化31】
【0085】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ： ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３－３．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ： ５６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0086】
参考例６：ＪＮＪ４９３
ＪＮＪ４９３は、上海Ｈａｏｙｕａｎバイオテクノロジー株式会社から購入した。（ＣＡＳ： １３４６２４２－８１－６）。
【化32】
【0087】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ： ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３－６．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８－３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0088】
参考例７：ＷＸＲ４
化合物ＷＸＲ４は、特許出願ＵＳ２０１４０１４２０８４に記載されているスキームを参照して合成された。
【化33】
【0089】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化メタノール） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ： ８．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６ Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0090】
中間体Ａ１：
【化34】
【0091】
合成スキーム：
【化35】
【0092】
ステップ１：化合物Ａ１－１の合成
室温で、４－アミノ－７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶液に溶解してから、Ｎ－Ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－ピナコールホウ酸エステル（４．３６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（８．９７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（１．０３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を混合溶液に順に添加した。窒素保護下で、反応液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を２５℃に冷却し、水２０ｍＬに注いだ。形成された黒色の固体をろ過により回収した後、ジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ、５／１）の混合溶液に溶解し、再度ろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターにより有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して化合物Ａ１－１を得た。
室温で、４－アミノ－７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶液に溶解してから、Ｎ－Ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－ピナコールホウ酸エステル（４．３６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（８．９７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（１．０３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を混合溶液に順に添加した。窒素保護下で、反応液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を２５℃に冷却し、水２０ｍＬに注いだ。形成された黒色の固体をろ過により回収した後、ジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ、５／１）の混合溶液に溶解し、再度ろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターにより有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して化合物Ａ１－１を得た。
【0093】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
【0094】
ステップ２：化合物Ａ１－２の合成
室温で、水酸化パラジウム（６１５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）をＡ１－１（１．２０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。水素ガスで３回置換した後、反応液を５０℃に加熱した。５０ｐｓｉの水素ガス下で、反応液を２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過して触媒を除去した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、Ａ１－２を得た。
室温で、水酸化パラジウム（６１５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）をＡ１－１（１．２０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。水素ガスで３回置換した後、反応液を５０℃に加熱した。５０ｐｓｉの水素ガス下で、反応液を２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過して触媒を除去した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、Ａ１－２を得た。
【0095】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ： ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．
【0096】
ステップ３：化合物Ａ１の合成
室温で、ヨードスクシンイミド（２６．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＡ１－２（１２．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液にバッチで加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、反応液を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと加え、固形物を形成させた。ろ過により溶媒を除去し、ろ過ケーキを減圧下でロータリーエバポレーターにより乾燥し、化合物Ａ１を得た。化合物Ａ１をキラル分離（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水／エタノール］； Ｂ％：３０％－３０％）して、化合物Ａ１－Ａ（保持時間２．９４分）及び化合物Ａ１－Ｂ（保持時間３．２８分）を得た。
室温で、ヨードスクシンイミド（２６．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＡ１－２（１２．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液にバッチで加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、反応液を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと加え、固形物を形成させた。ろ過により溶媒を除去し、ろ過ケーキを減圧下でロータリーエバポレーターにより乾燥し、化合物Ａ１を得た。化合物Ａ１をキラル分離（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水／エタノール］； Ｂ％：３０％－３０％）して、化合物Ａ１－Ａ（保持時間２．９４分）及び化合物Ａ１－Ｂ（保持時間３．２８分）を得た。
【0097】
中間体Ａ２：
【化36】
【0098】
合成スキーム：
【化37】
【0099】
ステップ１：化合物Ａ２－１の合成
室温で、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２０．００ｍＬ、６．８７ｅｑ）をＡ１（５．００ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解した酢酸エチル（３０ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。反応液を２時間攪拌した後、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ過ケーキから溶媒を除去して、Ａ２－１塩酸塩を得た。
室温で、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２０．００ｍＬ、６．８７ｅｑ）をＡ１（５．００ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解した酢酸エチル（３０ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。反応液を２時間攪拌した後、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ過ケーキから溶媒を除去して、Ａ２－１塩酸塩を得た。
【0100】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２７ （ｍ， １Ｈ）．
【0101】
ステップ２：化合物Ａ２の合成
０℃で、トリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５．００ｅｑ）と塩化アクリロイル（７０７．８８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をＡ２－１（２．６０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ、塩酸塩）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液に順に加えた。１時間攪拌した後、反応液を水５０ｍＬに注いだ。相分離後、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、Ａ２を得た。
０℃で、トリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５．００ｅｑ）と塩化アクリロイル（７０７．８８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をＡ２－１（２．６０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ、塩酸塩）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液に順に加えた。１時間攪拌した後、反応液を水５０ｍＬに注いだ。相分離後、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、Ａ２を得た。
【0102】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋、 ４０６．０ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋。
【0103】
中間体Ａ３：
【化38】
【0104】
中間体Ａ１の合成方法を参照した。
【0105】
中間体Ｂ１：
【化39】
【0106】
合成スキーム：
７－メトキシ－５－メチルベンゾチオフェン（２．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液を－７０℃に冷却した。ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、８．９８ｍＬ、２．００ｅｑ）を冷却した溶液にゆっくりと滴下した。滴下後、１時間攪拌した。次に、トリイソプロピルボロン酸（２．１１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。添加が完了した後、１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を滴下して反応を停止させた。反応混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、希塩酸でｐＨ値５に調整した。白色固体が生成した。ろ過後、ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄しから、真空下で乾燥して中間体Ｂ１を得た。
７－メトキシ－５－メチルベンゾチオフェン（２．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液を－７０℃に冷却した。ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、８．９８ｍＬ、２．００ｅｑ）を冷却した溶液にゆっくりと滴下した。滴下後、１時間攪拌した。次に、トリイソプロピルボロン酸（２．１１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。添加が完了した後、１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を滴下して反応を停止させた。反応混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、希塩酸でｐＨ値５に調整した。白色固体が生成した。ろ過後、ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄しから、真空下で乾燥して中間体Ｂ１を得た。
【0107】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
【0108】
中間体Ｂ２：
【化40】
【0109】
２－ブロモ－５－クロロアニソールから４－クロロ－２－メトキシチオフェノールを調製した（Ｊ．Ｏ． Ｊｉｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ． ４，１９７８，ｐ． １７４７－１７５を参照）、Ｂ１の合成方法と同じように行って中間体Ｂ２を合成した。
【0110】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）
【0111】
中間体Ｂ３：
【化41】
【0112】
合成スキーム：
【化42】
【0113】
ステップ１：化合物Ｂ３－１の合成
室温で、炭酸セシウム（１４９．２４ｇ、４５８．０６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を４－クロロ－２－メトキシチオフェノール（４０．００ｇ、２２９．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と１－クロロアセトン（３１．７８ｇ、３４３．５５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００．００ｍＬ）の溶液に添加した。窒素保護下で１６時間攪拌した後、反応液を水２５０ｍＬに加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物Ｂ３－１を得た。
室温で、炭酸セシウム（１４９．２４ｇ、４５８．０６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を４－クロロ－２－メトキシチオフェノール（４０．００ｇ、２２９．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と１－クロロアセトン（３１．７８ｇ、３４３．５５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００．００ｍＬ）の溶液に添加した。窒素保護下で１６時間攪拌した後、反応液を水２５０ｍＬに加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物Ｂ３－１を得た。
【0114】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
【0115】
ステップ２－３：Ｂ１の合成方法と同じように行って中間体Ｂ３を合成した。
【0116】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ），２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
【0117】
中間体Ｂ４：
【化43】
【0118】
化合物Ｂ１と化合物Ｂ３の合成方法と同じように行って中間体Ｂ４を合成した。
【0119】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）
【0120】
中間体Ｂ５：
【化44】
【0121】
合成スキーム：
【化45】
【0122】
ステップ１：化合物Ｂ５－１の合成
室温で、３，５－ジメトキシアニリン（４３．００ｇ、２８０．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とチオシアン酸アンモニウム（４７．０１ｇ、６１７．５８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷酢酸（５００ｍＬ）に溶解した。反応液を氷水浴中で１０℃に冷却し、液体臭素（４３．００ｇ、２８０．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１時間かけてゆっくりと滴下した。反応物を窒素下で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１０００ｍＬに注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨ溶液で中和し、ｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で５回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→酢酸エチル）で精製し、化合物Ｂ５－１を得た。
室温で、３，５－ジメトキシアニリン（４３．００ｇ、２８０．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とチオシアン酸アンモニウム（４７．０１ｇ、６１７．５８ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷酢酸（５００ｍＬ）に溶解した。反応液を氷水浴中で１０℃に冷却し、液体臭素（４３．００ｇ、２８０．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１時間かけてゆっくりと滴下した。反応物を窒素下で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１０００ｍＬに注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨ溶液で中和し、ｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で５回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→酢酸エチル）で精製し、化合物Ｂ５－１を得た。
【0123】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）。
【0124】
ステップ２：化合物Ｂ５－２の合成
室温で、化合物Ｂ５－１（５ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン溶液（５０ｍＬ）に加え、更に、室温で亜硝酸イソアミル（４．１８ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、４．８０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を９０℃に加熱し、窒素保護下で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水１００ｍＬに注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで洗浄した後、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物Ｂ５－２を得た。
室温で、化合物Ｂ５－１（５ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン溶液（５０ｍＬ）に加え、更に、室温で亜硝酸イソアミル（４．１８ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、４．８０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を９０℃に加熱し、窒素保護下で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水１００ｍＬに注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで洗浄した後、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物Ｂ５－２を得た。
【0125】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
【0126】
ステップ３：化合物Ｂ５の合成
攪拌機と低温温度計を備えた１００ｍＬの三口フラスコに、窒素保護下でＢ５－１（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。温度を－７８oＣに降下した後、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、２．４６ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応システムを－７８oＣに１時間維持した。続いて、塩化トリブチルスズ（２．４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、１．４４ｅｑ）を－７８℃でゆっくりと滴下した。滴下終了後、－１０℃まで昇温し、１時間反応させた。ロータリーエバポレーターにより反応液からテトラヒドロフランを除去した。１，４－ジオキサンを加えて溶解し、不溶物をろ去した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、中間体Ｂ５を得た。
攪拌機と低温温度計を備えた１００ｍＬの三口フラスコに、窒素保護下でＢ５－１（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。温度を－７８oＣに降下した後、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、２．４６ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応システムを－７８oＣに１時間維持した。続いて、塩化トリブチルスズ（２．４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、１．４４ｅｑ）を－７８℃でゆっくりと滴下した。滴下終了後、－１０℃まで昇温し、１時間反応させた。ロータリーエバポレーターにより反応液からテトラヒドロフランを除去した。１，４－ジオキサンを加えて溶解し、不溶物をろ去した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、中間体Ｂ５を得た。
【0127】
中間体Ｂ６
【化46】
【0128】
合成スキーム：
【化47】
【0129】
ステップ１：化合物Ｂ６－１の合成
０℃で、３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１２５ｇ、７５２．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３０００ｍＬ）溶液に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５３２．９７ｇ、１．５０ｍｏｌ、２ｅｑ）を少しずつ添加した。添加完了後、反応物をゆっくりと室温まで加温し、４８時間撹拌した。反応終了後、反応液中の固形物をろ別した。溶媒の大部分を減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から除去し、更に１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７～８に調整した。最後に、分液漏斗で水相と有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１８００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、２０００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）で精製して、化合物Ｂ６－１を得た。
０℃で、３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１２５ｇ、７５２．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３０００ｍＬ）溶液に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５３２．９７ｇ、１．５０ｍｏｌ、２ｅｑ）を少しずつ添加した。添加完了後、反応物をゆっくりと室温まで加温し、４８時間撹拌した。反応終了後、反応液中の固形物をろ別した。溶媒の大部分を減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から除去し、更に１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７～８に調整した。最後に、分液漏斗で水相と有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１８００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、２０００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）で精製して、化合物Ｂ６－１を得た。
【0130】
ステップ２：化合物Ｂ６－２の合成
４０℃で、Ｂ６－１（１０ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メルカプト酢酸メチル（５．７８ｇ、５４．４１ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ、１．１ｅｑ）と炭酸カリウム（６．８４ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水４００ｍＬを加えた。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２００ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲル高速カラム、移動相：０－１００％酢酸エチル／石油エーテル＠ １００ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｂ６－２を得た。
４０℃で、Ｂ６－１（１０ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メルカプト酢酸メチル（５．７８ｇ、５４．４１ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ、１．１ｅｑ）と炭酸カリウム（６．８４ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水４００ｍＬを加えた。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２００ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲル高速カラム、移動相：０－１００％酢酸エチル／石油エーテル＠ １００ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｂ６－２を得た。
【0131】
ステップ３：化合物Ｂ６－３の合成
９０℃で、Ｂ６－２（５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と水酸化リチウム一水和物（７．７６ｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液を１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下でロータリーエバポレーターにより有機溶媒を除去した。１Ｍ希塩酸でｐＨ６に調整し、得られた混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でのロータリーエバポレーターにより溶媒をろ液から除去して、化合物Ｂ６－３を得た。
９０℃で、Ｂ６－２（５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と水酸化リチウム一水和物（７．７６ｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液を１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下でロータリーエバポレーターにより有機溶媒を除去した。１Ｍ希塩酸でｐＨ６に調整し、得られた混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でのロータリーエバポレーターにより溶媒をろ液から除去して、化合物Ｂ６－３を得た。
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
【0133】
ステップ４：化合物Ｂ６－４の合成
２００℃で、Ｂ６－３（２．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酸化第一銅（２．６８ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、２ｅｑ）とキノリン（２０ｍＬ）の混合物を１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、１Ｍ希塩酸でｐＨ６に調整した。分液ロートで分液後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲル高速カラム、移動相：０－１００％酢酸エチル／石油エーテル＠ ３５ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｂ６－４を得た。
２００℃で、Ｂ６－３（２．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酸化第一銅（２．６８ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、２ｅｑ）とキノリン（２０ｍＬ）の混合物を１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、１Ｍ希塩酸でｐＨ６に調整した。分液ロートで分液後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲル高速カラム、移動相：０－１００％酢酸エチル／石油エーテル＠ ３５ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｂ６－４を得た。
【0134】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．４７－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）。
【0135】
ステップ５：化合物Ｂ６の合成
中間体Ｂ６－４を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って化合物Ｂ６を合成した。
中間体Ｂ６－４を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って化合物Ｂ６を合成した。
【0136】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
【0137】
中間体Ｂ７
【化48】
【0138】
７－メトキシベンゾフランを出発原料として、中間体Ｂ１の合成方法と同じように行って中間体Ｂ７を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）
【0139】
中間体Ｂ８
【化49】
【0140】
合成スキーム：
【化50】
【0141】
ステップ１：化合物Ｂ８－１の合成
室温で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と４－ブロモクロトン酸エチル（１０．０ｇ、５１．８０ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ、１．００ｅｑ）を乾燥しておいた２５０ｍＬフラスコに加え、混合物を２５℃で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１４．３２ｇ、１０３．６１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）とモルホリン（４．７４ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ、４．７９ｍＬ、１．０５ｅｑ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液をゆっくりと水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１－３：１）で精製し、化合物Ｂ８－１を得た。
室温で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と４－ブロモクロトン酸エチル（１０．０ｇ、５１．８０ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ、１．００ｅｑ）を乾燥しておいた２５０ｍＬフラスコに加え、混合物を２５℃で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１４．３２ｇ、１０３．６１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）とモルホリン（４．７４ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ、４．７９ｍＬ、１．０５ｅｑ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液をゆっくりと水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１－３：１）で精製し、化合物Ｂ８－１を得た。
【0142】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．２７－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．００－５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）
【0143】
ステップ２：化合物Ｂ８の合成
清潔な１００ｍｌの三口フラスコで、化合物Ｂ８－１（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃でメタノール（２０ｍｌ）と水（１０ｍＬ）に溶解した後、混合物の攪拌を開始した。反応液を０℃に冷却した。前記の反応液にＮａＯＨ（６０２．２７ｍｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃に加熱した。１時間攪拌した後、反応液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。固体が沈殿した。固体をジクロロメタン／メタノール（１０／１）に浸し、ろ過した。ろ液を濃縮して、化合物Ｂ８を得た。
清潔な１００ｍｌの三口フラスコで、化合物Ｂ８－１（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃でメタノール（２０ｍｌ）と水（１０ｍＬ）に溶解した後、混合物の攪拌を開始した。反応液を０℃に冷却した。前記の反応液にＮａＯＨ（６０２．２７ｍｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃に加熱した。１時間攪拌した後、反応液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。固体が沈殿した。固体をジクロロメタン／メタノール（１０／１）に浸し、ろ過した。ろ液を濃縮して、化合物Ｂ８を得た。
【0144】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．０４－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）
【0145】
中間体Ｂ９
【化51】
【0146】
７－メトキシベンゾチオフェンを出発原料として、中間体Ｂ１の合成方法と同じように行って中間体Ｂ９を合成した。
【0147】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．９５－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）
【0148】
実施例１と２：化合物ＷＸ００１（ＷＸ００１ＡとＷＸ００１Ｂ）の合成
【化52】
【0149】
ステップ１：化合物ＷＸ００１－１の合成
室温で、化合物Ｂ１（７７７．２５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２９６．７７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６１．７８ｍｇ、１４０．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を化合物Ａ１（６００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエチレングリコールジメチルエーテル（９ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の混合溶液に順に添加した。窒素置換を３回行った後、９０℃に加温し、５時間攪拌した後、室温まで冷却し、水３０ｍＬに注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／３）で精製し、ＷＸ００１－１を得た。
室温で、化合物Ｂ１（７７７．２５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２９６．７７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６１．７８ｍｇ、１４０．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を化合物Ａ１（６００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエチレングリコールジメチルエーテル（９ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の混合溶液に順に添加した。窒素置換を３回行った後、９０℃に加温し、５時間攪拌した後、室温まで冷却し、水３０ｍＬに注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／３）で精製し、ＷＸ００１－１を得た。
【0150】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、５０２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ ＝ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
【0151】
ステップ２：化合物ＷＸ００１－２の合成
室温で、塩酸酢酸エチルの溶液（４Ｍ、２．００ｍＬ、９．５１ｅｑ）をＷＸ００１－１（３５０．００ｍｇ、７２９．７９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。混合物を１時間撹拌し、ろ過して固体を得た。固体を減圧下で乾燥して、化合物ＷＸ００１－２の塩酸塩を得た。
室温で、塩酸酢酸エチルの溶液（４Ｍ、２．００ｍＬ、９．５１ｅｑ）をＷＸ００１－１（３５０．００ｍｇ、７２９．７９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。混合物を１時間撹拌し、ろ過して固体を得た。固体を減圧下で乾燥して、化合物ＷＸ００１－２の塩酸塩を得た。
【0152】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９－２．３２ （ｍ， １Ｈ）。
【0153】
ステップ３：化合物ＷＸ００１（ＷＸ００１ＡとＷＸ００１Ｂ）の合成
０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２５８．５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４９．４１μＬ、４．００ｅｑ）と塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．２５Ｍ、１．８０ｍＬ、０．９０ｅｑ）をＷＸ００１－２の塩酸塩（２００．００ｍｇ、５００．１６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）溶液に添加し、５分間攪拌した。反応液を２ｍＬの水に注いだ。相分離後、水相をジクロロメタン（１ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物ＷＸ００１を得た。化合物ＷＸ００１をカラムでキラル分離し（（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水エタノール］； Ｂ％：４０％－４０％））、ＷＸ００１Ａ（保持時間：６．１６分）とＷＸ００１Ｂ（保持時間：６．９８分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、４０％Ｂ、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃。
０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２５８．５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４９．４１μＬ、４．００ｅｑ）と塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．２５Ｍ、１．８０ｍＬ、０．９０ｅｑ）をＷＸ００１－２の塩酸塩（２００．００ｍｇ、５００．１６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）溶液に添加し、５分間攪拌した。反応液を２ｍＬの水に注いだ。相分離後、水相をジクロロメタン（１ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物ＷＸ００１を得た。化合物ＷＸ００１をカラムでキラル分離し（（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水エタノール］； Ｂ％：４０％－４０％））、ＷＸ００１Ａ（保持時間：６．１６分）とＷＸ００１Ｂ（保持時間：６．９８分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、４０％Ｂ、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃。
【0154】
ＷＸ００１Ａ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６－６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８－２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－１．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【0155】
ＷＸ００１Ｂ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）。
【0156】
実施例３：化合物ＷＸ００１Ｃの合成
【化53】
【0157】
中間体Ａ１－ＢとＢ１を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。ＷＸ００１Ａと合わせて、ＳＦＣ（化合物ＷＸ００１のＳＦＣ分析方法、保持時間：６．１４分）で同定し、ＷＸ００１Ａであった。
【0158】
実施例４：化合物ＷＸ００２Ａの合成
【化54】
【0159】
中間体Ａ１－ＢとＢ２を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【0160】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２－６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．６３ （ｍ １Ｈ）， ４．２０－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．０５ （ｍ， １Ｈ）。
【0161】
実施例５：化合物ＷＸ００２Ｂの合成
【化55】
【0162】
中間体Ａ１－Ａと中間体Ｂ２を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【0163】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２－６．１７（ｍ， １Ｈ）， ５．７４－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．０２ （ｍ， １Ｈ）。
【0164】
実施例６：化合物ＷＸ００３の合成
【化56】
【0165】
中間体Ａ３と中間体Ｂ１を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【0166】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４７０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８３－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ），６．７５－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４－６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， １Ｈ）。
【0167】
実施例７と８：化合物ＷＸ００４（ＷＸ００４Ａ、ＷＸ００４Ｂ）の合成
【化57】
【0168】
中間体Ａ２と中間体Ｂ４を出発原料として、実施例１のステップ１と同じように行って合成した。合成した生成物をカラムでキラル分割し（（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：［０．１％アンモニア水／メタノール］； Ｂ％：４０％－４０％））、化合物ＷＸ００４Ａ（保持時間：５．５８分）及びＷＸ００４Ｂ（保持時間：６．１４分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、４０％Ｂ、流速：２．５ｍＬ ／分、カラム温度：３５℃。
【0169】
ＷＸ００４Ａ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４７０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３－６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９－２．１６ （ｍ， ４Ｈ）．
【0170】
ＷＸ００４Ｂ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３－６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２－６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）。
【0171】
実施例９：化合物ＷＸ００５の合成
中間体Ａ１－Ａ、Ｂ３を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【化58】
【0172】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７－６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５－６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）。
【0173】
実施例１０：化合物ＷＸ００６Ａの合成
【化59】
【0174】
合成スキーム：
【化60】
【0175】
ステップ１－２：化合物ＷＸ００６Ａ－２の合成
中間体Ａ１－Ｂ、Ｂ１を出発原料として、実施例１のステップ１とステップ２と同じように行って合成した。
中間体Ａ１－Ｂ、Ｂ１を出発原料として、実施例１のステップ１とステップ２と同じように行って合成した。
【0176】
ステップ３：化合物ＷＸ００６Ａの合成
０℃で、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８．５６ｍｇ、１８０．３１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２－ブチン酸（１０．１１ｍｇ、１２０．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２．００ｍＬ）に添加し、３０分間攪拌した。０℃で、化合物ＷＸ００６Ａ－２（５０．００ｍｇ、１２０．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）とトリエチルアミン（３６．４９ｍｇ、３６０．６３μｍｏｌ、４９．９９μＬ、３．００ｅｑ）を反応液に加え、ゆっくり２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、水１５ｍＬで３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取プレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で単離して、化合物ＷＸ００６Ａを得た。
０℃で、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８．５６ｍｇ、１８０．３１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２－ブチン酸（１０．１１ｍｇ、１２０．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２．００ｍＬ）に添加し、３０分間攪拌した。０℃で、化合物ＷＸ００６Ａ－２（５０．００ｍｇ、１２０．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）とトリエチルアミン（３６．４９ｍｇ、３６０．６３μｍｏｌ、４９．９９μＬ、３．００ｅｑ）を反応液に加え、ゆっくり２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、水１５ｍＬで３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取プレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で単離して、化合物ＷＸ００６Ａを得た。
【0177】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４６８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0178】
実施例１１：化合物ＷＸ００６Ｂの合成
中間体Ａ１－Ａ、Ｂ１を出発原料として、実施例１、実施例９の合成方法と同じように行って合成した。
【化61】
【0179】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４６８．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００－３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２３－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0180】
実施例１２と１３：化合物ＷＸ００７（ＷＸ００７Ａ、ＷＸ００７Ｂ）の合成
【化62】
【0181】
中間体ＷＸ００１－２とオレイン酸を出発原料として、実施例９のステップ３と同じように行って合成した。合成した生成物をカラムでキラル分割し（（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：［０．１％アンモニア水／エタノール］； Ｂ％：４５％－４５％））、化合物ＷＸ００７Ａ（保持時間：１．７０分）及びＷＸ００７Ｂ（保持時間：２．０２分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ １５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：二酸化炭素中４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：３ｍＬ／分、カラム温度：４０℃。
【0182】
ＷＸ００７Ａ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ５１３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－１．９９ （ｍ， １Ｈ）
【0183】
ＷＸ００７Ｂ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ５１３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－１．９７ （ｍ， １Ｈ）
【0184】
実施例１４：化合物ＷＸ００８ の合成
【化63】
【0185】
合成スキーム：
【化64】
【0186】
ステップ１：ＷＸ００８－１の合成
－６０℃で、窒素保護下で、メチルリチウム（１．６Ｍ、６１６．１０μＬ、１．０５ｅｑ）を４－アミノ－７－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、９３８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１５分以内に滴下し、３０分反応後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４１３．０８μＬ、１．１ｅｑ）を反応液にゆっくり滴下した。反応液を－６０℃～－４０℃で１時間撹拌し、次にＮ－ＢＯＣ－３－ピロリドン（３４７．７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応液に加えた。反応液をゆっくりと２０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水１ｍＬを加えて反応を停止させた。反応液を５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、粗生成物として化合物ＷＸ００８－１を得た。粗生成物を次の反応に直接使用した。
－６０℃で、窒素保護下で、メチルリチウム（１．６Ｍ、６１６．１０μＬ、１．０５ｅｑ）を４－アミノ－７－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、９３８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１５分以内に滴下し、３０分反応後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４１３．０８μＬ、１．１ｅｑ）を反応液にゆっくり滴下した。反応液を－６０℃～－４０℃で１時間撹拌し、次にＮ－ＢＯＣ－３－ピロリドン（３４７．７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応液に加えた。反応液をゆっくりと２０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水１ｍＬを加えて反応を停止させた。反応液を５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、粗生成物として化合物ＷＸ００８－１を得た。粗生成物を次の反応に直接使用した。
【0187】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0188】
ステップ２：ＷＸ００８－２の合成
中間体ＷＸ００８－１を出発原料として、Ａ１の合成方法と同じように行って合成した。
中間体ＷＸ００８－１を出発原料として、Ａ１の合成方法と同じように行って合成した。
【0189】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0190】
ステップ３－５：ＷＸ００８の合成
中間体ＷＸ００８－２を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
中間体ＷＸ００８－２を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【0191】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４５０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４－６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２０ （ｍ， １Ｈ）
【0192】
実施例１５と１６：化合物ＷＸ００９ＡとＷＸ００９Ｂの合成
【化65】
【0193】
中間体Ａ１、Ｂ１とシアノ酢酸を出発原料として、実施例１と実施例９の合成方法と同じように行って化合物ＷＸ００９を合成した。ＳＦＣでの分離（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水・イソプロパノール］； Ｂ％：５５％－５５％）により、化合物ＷＸ００９Ａ（保持時間：５．０８分）と化合物ＷＸ００９Ｂ（ 保持時間：７．８９分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ ＊ ４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：二酸化炭素中の４０％イソプロパノール（０．０５％エチレンジアミン）、流量：４ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０°Ｃ。
【0194】
ＷＸ００９Ａ：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５－６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５－２．０１ （ｍ， １Ｈ）。
【0195】
ＷＸ００９Ｂ：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４－６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－１．９９ （ｍ， １Ｈ）。
【0196】
実施例１７：化合物ＷＸ０１０の合成
【化66】
【0197】
合成スキーム：
【化67】
【0198】
ステップ１：化合物ＷＸ０１０－１の合成
攪拌機を備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに、窒素の保護下で、化合物Ａ１（１．１０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ヨウ化第一銅（９７．５３ｍｇ、５１２．００μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（３５９．４４ｍｇ、５１２．００μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、４ｅｑ）と１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を順に加えた後、新鮮な調製した化合物Ｂ５（２．４８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を追加した。窒素置換を３回行った後、１００℃のオイルバスに入れ、１２時間反応させた。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル）にかけて、生成物ＷＸ０１０－１を得た。
攪拌機を備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに、窒素の保護下で、化合物Ａ１（１．１０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ヨウ化第一銅（９７．５３ｍｇ、５１２．００μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（３５９．４４ｍｇ、５１２．００μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、４ｅｑ）と１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を順に加えた後、新鮮な調製した化合物Ｂ５（２．４８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を追加した。窒素置換を３回行った後、１００℃のオイルバスに入れ、１２時間反応させた。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル）にかけて、生成物ＷＸ０１０－１を得た。
【0199】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0200】
ステップ２と３：化合物ＷＸ０１０の合成
中間体ＷＸ０１０－１を出発原料として、実施例１のステップ２とステップ３の合成方法と同じように行って合成した。
中間体ＷＸ０１０－１を出発原料として、実施例１のステップ２とステップ３の合成方法と同じように行って合成した。
【0201】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９－３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．１２ （ｍ， １Ｈ）
【0202】
実施例１８と１９：ＷＸ０１１（ＷＸ０１１ＡとＷＸ０１１Ｂ）の合成
【化68】
【0203】
合成スキーム：
【化69】
【0204】
ステップ１：化合物ＷＸ０１１－１の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－ピロール－１－イル）カーバメート（２５．００ｇ、１３７．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（２００．００ｍＬ）溶液を０°Ｃに冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（２０．３９ｇ、１４４．０６ｍｍｏｌ、１２．５１ｍＬ、１．０５ｅｑ）をシリンジで反応液にゆっくりと滴下した。３０分間攪拌した後、沈殿物が形成された。０℃で４５分間攪拌を続けた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４．８４ｇ、２０３．０５ｍｍｏｌ、１５．６２ｍＬ、２．５０ｅｑ）をシリンジで反応液に滴下し、反応液中の沈殿物が消えた。同温度で４５分間攪拌を続けた後、反応液をゆっくり２５℃に加温して反応を終了させた。反応液を２００ｍＬの氷水にゆっくり注いだ。混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、更にシリカゲルで充填された砂コア漏斗でろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、化合物ＷＸ０１１－１を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－ピロール－１－イル）カーバメート（２５．００ｇ、１３７．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（２００．００ｍＬ）溶液を０°Ｃに冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（２０．３９ｇ、１４４．０６ｍｍｏｌ、１２．５１ｍＬ、１．０５ｅｑ）をシリンジで反応液にゆっくりと滴下した。３０分間攪拌した後、沈殿物が形成された。０℃で４５分間攪拌を続けた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４．８４ｇ、２０３．０５ｍｍｏｌ、１５．６２ｍＬ、２．５０ｅｑ）をシリンジで反応液に滴下し、反応液中の沈殿物が消えた。同温度で４５分間攪拌を続けた後、反応液をゆっくり２５℃に加温して反応を終了させた。反応液を２００ｍＬの氷水にゆっくり注いだ。混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、更にシリカゲルで充填された砂コア漏斗でろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去し、化合物ＷＸ０１１－１を得た。
【0205】
ステップ２：化合物ＷＸ０１１－２の合成
－３０℃で、ジブロモヒダントイン（１０．６９ｇ、３７．４０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）をＷＸ０１１－１（１５．５０ｇ、７４．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液にバッチで加えた。反応液をゆっくりと２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１００ｍＬに加え、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１－１／１）で精製して、化合物ＷＸ０１１－２を得た。
－３０℃で、ジブロモヒダントイン（１０．６９ｇ、３７．４０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）をＷＸ０１１－１（１５．５０ｇ、７４．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液にバッチで加えた。反応液をゆっくりと２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１００ｍＬに加え、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１－１／１）で精製して、化合物ＷＸ０１１－２を得た。
【0206】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
【0207】
ステップ３：化合物ＷＸ０１１－３の合成
窒素雰囲気下で、ＷＸ０１１－２（５．３０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。反応液に臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６．８０ｍＬ、２０．３８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌した。次に、ｎ－ブチルリチウム（２．０ｍｏｌ／Ｌのｎ－ヘキサン溶液、１４．８０ｍＬ、３７．０５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応液に滴下した。反応液の内温を－４０℃～－６０℃に保持しながら、１時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１．６７ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応液に加えた。得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水１００ｍＬにゆっくり注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相０－５０％酢酸エチル／石油エーテル＠ １００ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物ＷＸ０１１－３を得た。
窒素雰囲気下で、ＷＸ０１１－２（５．３０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を－６０℃に冷却した。反応液に臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６．８０ｍＬ、２０．３８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌した。次に、ｎ－ブチルリチウム（２．０ｍｏｌ／Ｌのｎ－ヘキサン溶液、１４．８０ｍＬ、３７．０５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応液に滴下した。反応液の内温を－４０℃～－６０℃に保持しながら、１時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１．６７ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応液に加えた。得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水１００ｍＬにゆっくり注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相０－５０％酢酸エチル／石油エーテル＠ １００ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物ＷＸ０１１－３を得た。
【0208】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【0209】
ステップ４：化合物ＷＸ０１１－４の合成
室温で、塩化水素／ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を化合物ＷＸ０１１－３（４．７０ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加えた。５時間攪拌した後、反応液にメタノール（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。最後に、リン酸カリウム（４２．０５ｇ、１９８．１０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）と酢酸ホルムアミジン（１０．３１ｇ、９９．０５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を反応液に加えた後、得られた混合物を６５℃に加温し、２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相０－３％メタノール／ジクロロメタン＠ １００ ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物ＷＸ０１１－４を得た。
室温で、塩化水素／ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を化合物ＷＸ０１１－３（４．７０ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加えた。５時間攪拌した後、反応液にメタノール（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。最後に、リン酸カリウム（４２．０５ｇ、１９８．１０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）と酢酸ホルムアミジン（１０．３１ｇ、９９．０５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を反応液に加えた後、得られた混合物を６５℃に加温し、２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ２２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相０－３％メタノール／ジクロロメタン＠ １００ ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、化合物ＷＸ０１１－４を得た。
【0210】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）
【0211】
ステップ５：化合物ＷＸ０１１－５の合成
－３０℃で、ジブロモヒダントイン（１．８５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）をバッチでＷＸ０１１－４（２．３０ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を１５℃で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相０－１０％ジクロロメタン／メタノール＠ ６０ ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、ＷＸ０１１－５を白色固体として得た。
－３０℃で、ジブロモヒダントイン（１．８５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）をバッチでＷＸ０１１－４（２．３０ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を１５℃で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカフラッシュカラム（ＩＳＣＯ（登録商標）； ４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、移動相０－１０％ジクロロメタン／メタノール＠ ６０ ｍＬ ／ ｍｉｎ）で精製して、ＷＸ０１１－５を白色固体として得た。
【0212】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
【0213】
ステップ６：化合物ＷＸ０１１－６の合成
室温で、ＷＸ０１１－５（６．４０ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。次に、Ｎ－Ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－ピナコールホウ酸エステル（７．３５ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、リン酸カリウム（１５．８５ｇ、７４．６８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムクロリド（１．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を混合溶液に順に加えた。窒素保護下で、反応液を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水にゆっくりと注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、化合物ＷＸ０１１－６を得た。
室温で、ＷＸ０１１－５（６．４０ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。次に、Ｎ－Ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－ピナコールホウ酸エステル（７．３５ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、リン酸カリウム（１５．８５ｇ、７４．６８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムクロリド（１．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を混合溶液に順に加えた。窒素保護下で、反応液を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水にゆっくりと注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、化合物ＷＸ０１１－６を得た。
【0214】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0215】
ステップ７：化合物ＷＸ０１１－７の合成
室温で、水酸化パラジウム（６５．０５ｍｇ、４６３．２４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＷＸ０１１－６（１．６０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。水素ガスで３回置換した後、反応液を５０℃に加熱し、５０ｐｓｉの水素ガス下で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過して触媒を除去した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、ＷＸ０１１－７を得た。
室温で、水酸化パラジウム（６５．０５ｍｇ、４６３．２４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＷＸ０１１－６（１．６０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。水素ガスで３回置換した後、反応液を５０℃に加熱し、５０ｐｓｉの水素ガス下で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過して触媒を除去した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、ＷＸ０１１－７を得た。
【0216】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0217】
ステップ８：化合物ＷＸ０１１－８の合成
室温で、ブロモスクシンイミド（５６３．５５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をバッチでＷＸ０１１－７（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２０℃で１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を水３０ｍＬ及び飽和食塩水３０ｍＬで順次に１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、化合物ＷＸ０１１－８を得た。
室温で、ブロモスクシンイミド（５６３．５５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をバッチでＷＸ０１１－７（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２０℃で１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を水３０ｍＬ及び飽和食塩水３０ｍＬで順次に１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、化合物ＷＸ０１１－８を得た。
【0218】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
ステップ９：化合物ＷＸ０１１－９の合成
室温で、化合物ＷＸ０１１－８（１．２５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、フッ化セシウム（２．８５ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２９５．３ｍｇ、３７５．３２μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を化合物ＷＸ００１－９（１．６０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に順に添加した。窒素で３回置換した後、混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌し、室温に冷却し、３０ｍＬの水に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わ、１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から除去して、化合物ＷＸ０１１－９を得た。
室温で、化合物ＷＸ０１１－８（１．２５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、フッ化セシウム（２．８５ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２９５．３ｍｇ、３７５．３２μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を化合物ＷＸ００１－９（１．６０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に順に添加した。窒素で３回置換した後、混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌し、室温に冷却し、３０ｍＬの水に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わ、１０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から除去して、化合物ＷＸ０１１－９を得た。
【0220】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
ステップ１０：化合物ＷＸ０１１－１０の合成
室温で、塩酸酢酸エチルの溶液（４Ｍ、２０．００ｍＬ）をＷＸ０１１－９（１．６０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に加えた。混合物を１時間撹拌し、ろ過して、固体を得た。得られた固体を減圧下で乾燥して、化合物ＷＸ０１１－１０の塩酸塩を得た。
室温で、塩酸酢酸エチルの溶液（４Ｍ、２０．００ｍＬ）をＷＸ０１１－９（１．６０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に加えた。混合物を１時間撹拌し、ろ過して、固体を得た。得られた固体を減圧下で乾燥して、化合物ＷＸ０１１－１０の塩酸塩を得た。
【0222】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0223】
ステップ１１：化合物ＷＸ０１１の合成
０°Ｃで、塩化アクリロイル（２１６．４４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）とＷＸ０１１－１０塩酸塩（１．１０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６０分間撹拌し、反応液を２５ｍＬのジクロロメタンに注いだ。有機相を水（２５ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取プレート（酢酸エチル）で精製し、化合物ＷＸ０１１を得た。化合物ＷＸ０１１はカラムでキラル分割され（（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水エタノール］； Ｂ％：４５％－４５％））、ＷＸ０１１Ａ（保持時間：０．５８分）及びＷＸ０１１Ｂ（保持時間：０．７４分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ ＊ ４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：二酸化炭素中の４０％イソプロパノール（０．０５％エチレンジアミン）、流量：４ｍＬ ／ ｍｉｎ、カラム温度： ４０oＣ。
０°Ｃで、塩化アクリロイル（２１６．４４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）とＷＸ０１１－１０塩酸塩（１．１０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６０分間撹拌し、反応液を２５ｍＬのジクロロメタンに注いだ。有機相を水（２５ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でロータリーエバポレーターによりろ液から溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取プレート（酢酸エチル）で精製し、化合物ＷＸ０１１を得た。化合物ＷＸ０１１はカラムでキラル分割され（（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水エタノール］； Ｂ％：４５％－４５％））、ＷＸ０１１Ａ（保持時間：０．５８分）及びＷＸ０１１Ｂ（保持時間：０．７４分）を得た。保持時間は次の分析カラムで測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ ＊ ４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：二酸化炭素中の４０％イソプロパノール（０．０５％エチレンジアミン）、流量：４ｍＬ ／ ｍｉｎ、カラム温度： ４０oＣ。
【0224】
ＷＸ０１１Ａ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ５００．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１－６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－３．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６５－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）．
【0225】
ＷＸ０１１Ｂ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ５００．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１－６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５－３．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６２－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
【0226】
実施例２０：化合物ＷＸ０１２の合成
【化70】
【0227】
合成スキーム：
中間体ＷＸ０１１－１０を出発原料として、実施例９の合成方法と同じように行って合成した。
【化71】
【0228】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ５１２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９０－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．３８－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８９－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）。
【0229】
実施例２１：化合物ＷＸ０１３の合成
中間体Ａ１－ＡとＢ６を出発原料として、ＷＸ００１の合成方法と同じように行って合成した。
【化72】
【0230】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２－６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５－１．００ （ｍ， ３Ｈ）
【0231】
実施例２２：化合物ＷＸ０１４の合成
中間体Ａ１－ＢとＢ６を出発原料として、ＷＸ００１の合成方法と同じように行って合成した。
【化73】
【0232】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８９－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）。
【0233】
実施例２３：化合物ＷＸ０１５の合成
中間体Ａ１－ＡとＢ６を出発原料として、ＷＸ００１の合成方法と同じように行って合成した。
【化74】
【0234】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６－６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８－６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２３．０７－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０１ （ｍ， １Ｈ）。
【0235】
実施例２４：化合物ＷＸ０１６の合成
中間体Ａ１－ＢとＢ６を出発原料として、ＷＸ００１の合成方法と同じように行って合成した。
【化75】
【0236】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１－６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６８－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７－１．００ （ｍ， ３Ｈ）。
【0237】
実施例２５：化合物ＷＸ０１７の合成
中間体Ａ１－ＡとＢ７を出発原料として、ＷＸ００１の合成方法と同じように行って合成した。
【化76】
【0238】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４２６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４－６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）
【0239】
実施例２６：化合物ＷＸ０１８の合成
【化77】
【0240】
中間体Ａ１－ＢとＢ１を出発原料として、ＷＸ００１の合成方法と同じように行って合成した。
【0241】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４５８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．０７－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）
【0242】
実施例２７：化合物ＷＸ０１９の合成
中間体Ａ１－ＡとＢ１を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【化78】
【0243】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ４５８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
【0244】
実施例２８：化合物ＷＸ０２０の合成
中間体ＷＸ０１０－２を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【化79】
【0245】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0246】
実施例２９：化合物ＷＸ０２１の合成
中間体Ａ１－Ｂ、Ｂ６とオレイン酸を出発原料として、実施例１と実施例９の合成方法と同じように行って合成した。
【化80】
【0247】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 ５４７．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３－６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８－２．１６ （ｍ， １Ｈ）
【0248】
実施例３０：化合物ＷＸ０２２の合成
中間体Ａ１－Ａ、Ｂ６とオレイン酸を出発原料として、実施例１と実施例９の合成方法と同じように行って合成した。
【化81】
【0249】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５－６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０－６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．０３ （ｍ， １Ｈ）。
【0250】
実施例３１：化合物ＷＸ０２３Ａの合成
中間体Ａ１－Ｂ、Ｂ１とＢ８を出発原料として、実施例１と実施例９の合成方法と同じように行って合成した。
【化82】
【0251】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３４－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０－２．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３０－２．１４ （ｍ， １Ｈ）。
【0252】
実施例３２：化合物ＷＸ０２３Ｂの合成
中間体Ａ１－Ａ、Ｂ１とＢ８を出発原料として、実施例１と実施例９の合成方法と同じように行って合成した。
【化83】
【0253】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２５－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２６－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１－２．１５ （ｍ， １Ｈ）。
【0254】
実施例３３：化合物ＷＸ０２４の合成
中間体Ａ１－ＡとＢ９を出発原料として、実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
【化84】
【0255】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化メタノール） δ ＝ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５－６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０－５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．１７ （ｍ， １Ｈ）。
【0256】
実施例３４：化合物ＷＸ０２５の合成
中間体Ａ１－ＢとＢ５を出発原料として、実施例１５、実施例１６と実施例１の合成方法と同じように行って合成した。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０－６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６－５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．８６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８０－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）。
【化85】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ＝ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０－６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６－５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．８６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８０－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）。
【0257】
【表A】
【0258】
【表B】
【0259】
【表C】
【0260】
【表D】
【0261】
【表E】
【0262】
実験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏで野生型キナーゼへの阻害活性の評価
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用してＩＣ５０値を測定し、試験化合物のヒトＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ４に対する阻害能力を評価した。
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用してＩＣ５０値を測定し、試験化合物のヒトＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ４に対する阻害能力を評価した。
【0263】
緩衝液条件：２０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ ｍｇ ／ ｍｌ ＢＳＡ、０．１ ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【0264】
試験ステップ：試験化合物を室温でＤＭＳＯに溶解し、１０ ｍＭ溶液を調製した。基質を新鮮な緩衝液に溶解し、そこに使用のキナーゼを加え、均一に混合した反応液を得た。音響法（Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて、前記均一に混合した反応液に、試験化合物を溶解したＤＭＳＯ液を加えた。反応液中の化合物濃度は、それぞれ１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ、１３．７ｎＭ、４．５７ｎＭ、１．５２ｎＭ、０．５０８ｎＭ、又は１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭであった。１５分インキュベーションの後、３３Ｐ－ＡＴＰ（活性０．０１μＣｉ／μｌ、対応濃度は表１に示されている）を添加して反応を開始した。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、及びそれぞれの基質のカテゴリー番号、ロット番号、及び反応液の濃度に関する情報を表１に示した。室温で１２０分間反応させた後、反応液をＰ８１イオン交換ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）に滴下した。０．７５％リン酸溶液でろ紙を繰り返し洗浄した後、ろ紙上に残ったリン酸化基質の放射性を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物下のキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）におけるキナーゼ活性の比較により表された。Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してカーブフィッティングによってＩＣ５０値を得た。実験結果を表２に示した。
【0265】
【表1】
【0266】
【表2】
【0267】
結論：本発明の化合物は、野生型キナーゼに対して良好な阻害活性を示した。
【0268】
実験例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの変異キナーゼへの阻害活性の評価
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用してＩＣ５０値を測定し、試験化合物のＦＧＦＲ変異株に対する阻害能力を評価した。
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用してＩＣ５０値を測定し、試験化合物のＦＧＦＲ変異株に対する阻害能力を評価した。
【0269】
緩衝液条件：２０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ ｍｇ ／ ｍｌ ＢＳＡ、０．１ ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【0270】
試験ステップ：試験化合物を室温でＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭ溶液を調製した。基質を新鮮な緩衝液に溶解し、そこに使用のキナーゼを加え、均一に混合した反応液を得た。音響法（Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて、前記均一に混合した反応液に、試験化合物を溶解したＤＭＳＯ液を加えた。反応液中の化合物濃度は、それぞれ１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ、１３．７ｎＭ、４．５７ｎＭ、１．５２ｎＭ、０．５０８ｎＭ、又は１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭであった。１５分インキュベーションの後、３３Ｐ－ＡＴＰ（活性０．０１μＣｉ／μｌ、対応濃度は表１に示されている）を添加して反応を開始した。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、及びそれぞれの基質のカテゴリー番号、ロット番号、及び反応液の濃度に関する情報を表３に示した。室温で１２０分間反応させた後、反応液をＰ８１イオン交換ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）に滴下した。０．７５％リン酸溶液でろ紙を繰り返し洗浄した後、ろ紙上に残ったリン酸化基質の放射性を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物下のキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）におけるキナーゼ活性の比較により表された。Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してカーブフィッティングによってＩＣ５０値を得た。実験結果を表４に示した。
【0271】
【表3】
【0272】
【表4】
【0273】
結論：本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲ及び変異型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示した。
【0274】
実験例３：化合物の薬物動態の評価
【0275】
実験目的：マウス体内で化合物の薬物動態を測定した。
【0276】
実験材料：
Ｂａｌｂ／ｃ マウス（雌）
Ｂａｌｂ／ｃ マウス（雌）
【0277】
実験手順：
標準的なプロトコルに従って、げっ歯類動物に対して、静脈内注射及び経口投与で化合物を投与した後の薬物動態プロファイルを測定した。試験化合物を透明な溶液として調製し、単回の静脈内注射及び経口投与でマウスに投与した。静脈内注射用の溶媒は、１０％ＤＭＳＯ／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％水で、経口投与用の溶媒は、０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース＋０．２％Ｔｗｅｅｎであった。２４時間以内の全血サンプルを採取した。すべての血液サンプルを、０．５Ｍ Ｋ２－ＥＤＴＡ抗凝固剤が既に添加された、ラベル付けのプラスチック製の遠心チューブに添加した。血液サンプルを採取した後、血液サンプルを４℃、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上澄の血漿を回収した直後、ドライアイスに入れ、－２０℃以下に保った。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法を使用して血中濃度を定量的に分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランスレート、半減期、曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。
標準的なプロトコルに従って、げっ歯類動物に対して、静脈内注射及び経口投与で化合物を投与した後の薬物動態プロファイルを測定した。試験化合物を透明な溶液として調製し、単回の静脈内注射及び経口投与でマウスに投与した。静脈内注射用の溶媒は、１０％ＤＭＳＯ／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％水で、経口投与用の溶媒は、０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース＋０．２％Ｔｗｅｅｎであった。２４時間以内の全血サンプルを採取した。すべての血液サンプルを、０．５Ｍ Ｋ２－ＥＤＴＡ抗凝固剤が既に添加された、ラベル付けのプラスチック製の遠心チューブに添加した。血液サンプルを採取した後、血液サンプルを４℃、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上澄の血漿を回収した直後、ドライアイスに入れ、－２０℃以下に保った。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法を使用して血中濃度を定量的に分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランスレート、半減期、曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。
【0278】
実験結果：
【0279】
【表5】
【0280】
結論：本発明の化合物は、マウス体内で優れた薬物動態を示した。