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特許7341203投与のための方法およびレシニフェラトキシンで心血管疾患を治療する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-08-31
(45)【発行日】2023-09-08
(54)【発明の名称】投与のための方法およびレシニフェラトキシンで心血管疾患を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/357 20060101AFI20230901BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/4468 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/485 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/4535 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/417 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/435 20060101ALI20230901BHJP
A61K 31/135 20060101ALI20230901BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20230901BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20230901BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20230901BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230901BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230901BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230901BHJP
【ＦＩ】
A61K31/357
A61K9/08
A61K31/4468
A61K31/485
A61K31/4535
A61K31/454
A61K31/407
A61K31/417
A61K31/435
A61K31/135
A61K38/07
A61K38/08
A61K31/4184
A61K45/00
A61P9/12
A61P43/00 121
【請求項の数】
26
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021170184
(22)【出願日】2021-10-18
(62)【分割の表示】P 2018553923の分割
【原出願日】2017-04-13
(65)【公開番号】P2022001608
(43)【公開日】2022-01-06
【審査請求日】2021-11-16
(31)【優先権主張番号】62/322,079
(32)【優先日】2016-04-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508221224
【氏名又は名称】ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】アービング・エイチ・ズッカー
(72)【発明者】
【氏名】ハンジュン・ワン
【審査官】愛清 哲
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１５／００８０４６０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１５８９７３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１２／０４５５８７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許第０８８２９０２８（ＵＳ，Ｂ２）
【文献】米国特許第０９２８９３８７（ＵＳ，Ｂ２）
【文献】特表２００８－５４０６３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】Hypertension，2015年，Vol.66, Abstract No.P216，p.1-2
【文献】YAKUGAKU ZASSHI，2014年，Vol.134, No.3，p.373-378
【文献】Cells，2014年，Vol.3，p.517-545
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｋ ３８／００－３８／５８
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における高血圧または高血圧前症を治療するための医薬であって、前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に投与される、医薬。
【請求項2】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における軽症高血圧または高血圧前症を予防的に治療するための医薬であって、前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に投与される、医薬。
【請求項3】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における高血圧または高血圧前症を治療するための医薬であって、前記医薬が、溶液１ｍＬあたり０．６～１０μｇのレシニフェラトキシンの量で、前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上で硬膜外腔に投与するための溶液である、医薬。
【請求項4】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における軽症高血圧または高血圧前症を予防的に治療するための医薬であって、前記医薬が、溶液１ｍＬあたり０．６～１０μｇのレシニフェラトキシンの量で、前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上で硬膜外腔に投与するための溶液である、医薬。
【請求項5】
前記溶液が、前記１つ以上の椎骨レベルのそれぞれに約１００μＬ超かつ約３ｍＬ未満の容量で投与される、請求項３または４に記載の医薬。
【請求項6】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における高血圧または高血圧前症を治療するための医薬であって、オピオイド受容体アゴニストと併用することを特徴とし、前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に投与するための、医薬。
【請求項7】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における軽症高血圧または高血圧前症を予防的に治療するための医薬であって、オピオイド受容体アゴニストと併用することを特徴とし、前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に投与するための、医薬。
【請求項8】
前記オピオイド受容体アゴニストが、μ－オピオイド受容体アゴニストである、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項9】
前記オピオイド受容体アゴニストが、オピオイドである、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項10】
前記オピオイド受容体アゴニストがフェンタニール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニルまたはロフェンタニルである、請求項９に記載の医薬。
【請求項11】
前記オピオイド受容体アゴニストがセブラノパドール、エルクサドリン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロペラミド、メタドン、ナルブフィン、メペリジン、タペンタドール、コデイン、ＤＡＤＬＥ、ＤＡＭＧＯ、ジヒドロモルフィン、エンドモルフィン－１、エトニタゼン、フェンタニール、レボメサドン、モルヒネ、スフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、（－）－ペンタゾシン、ジプレノルフィン、またはレバロルファンである、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項12】
前記フェンタニールが、前記対象の重量１ｋｇにつき５０～１００μｇのフェンタニールに相当する量で１２時間おきに投与される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項13】
前記オピオイド受容体アゴニストの投与が静脈内投与または腹腔内投与である、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項14】
前記オピオイド受容体アゴニストが、レシニフェラトキシンの投与の前に投与される、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項15】
前記オピオイド受容体アゴニストが、レシニフェラトキシンの投与の後に投与される、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項16】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における高血圧または高血圧前症を治療するための医薬であって、無水アルビモパン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリベン、ナルトリンドールまたはクァダゾシンから選択される薬剤と併用され、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に投与されることを特徴とする、医薬。
【請求項17】
レシニフェラトキシンを有効成分として含む、対象における軽症高血圧または高血圧前症を治療するための医薬であって、無水アルビモパン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリベン、ナルトリンドールまたはクァダゾシンから選択される薬剤と併用され、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に投与されることを特徴とする、医薬。
【請求項18】
前記レシニフェラトキシンが、第１胸椎に近接した硬膜外腔に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項19】
前記レシニフェラトキシンが、第２胸椎に近接した硬膜外腔に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項20】
前記レシニフェラトキシンが、第３胸椎に近接した硬膜外腔に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項21】
前記レシニフェラトキシンが、第４胸椎に近接した硬膜外腔に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項22】
前記医薬が、高血圧前症の治療または予防的治療のためのものである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項23】
前記医薬が、軽症高血圧の治療または予防的治療のためのものである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項24】
前記高血圧が、重症高血圧である、請求項１、３、５、６、８～１６または１８～２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項25】
前記高血圧が、難治性高血圧である、請求項１、３、５、６、８～１６または１８～２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項26】
前記対象が、ヒトである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月１３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｄｍｉｎ
ｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ」
と題する米国仮特許出願第６２／３２２，０７９号に対する優先権を主張し、この開示は
その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１６年４月１３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｄｍｉｎ
ｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ」
と題する米国仮特許出願第６２／３２２，０７９号に対する優先権を主張し、この開示は
その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
政府援助
本発明は、米国国立衛生研究所より与られた１Ｒ０１ＨＬ１２６７９６－０１Ａ１（Ｚ
ｕｃｋｅｒ／Ｗａｎｇ）の下、政府援助によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権
利を有し得る。
本発明は、米国国立衛生研究所より与られた１Ｒ０１ＨＬ１２６７９６－０１Ａ１（Ｚ
ｕｃｋｅｒ／Ｗａｎｇ）の下、政府援助によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権
利を有し得る。
【0003】
本開示は、心血管病態の寛解治療または予防的治療に関するものであり、一過性受容体
電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）製剤、例えば、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を硬膜
外投与するための方法を提供し、１つ以上の心血管病態を有する患者を治療または予防的
に治療するための心臓交感神経求心性神経のアブレーションまたは除神経を提供する。本
開示は、患者の１つ以上の胸椎レベルにおいて製剤を投与する方法を提供する。
電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）製剤、例えば、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を硬膜
外投与するための方法を提供し、１つ以上の心血管病態を有する患者を治療または予防的
に治療するための心臓交感神経求心性神経のアブレーションまたは除神経を提供する。本
開示は、患者の１つ以上の胸椎レベルにおいて製剤を投与する方法を提供する。
【背景技術】
【0004】
心血管病態は、相当数の対象を苦しめている。さらに、慢性心不全、高血圧、および高
血圧前症などの一部の心血管病態は、それら自体がさらなる心血管損傷および対象の心血
管系の健康を低下させる一因となることがある。うっ血性心不全（ＣＨＦ）とは、心臓が
代謝に必要な十分な血流量を心血管系全体に維持することができなくなる病態をいう。薬
物療法（例えば、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、ベータ遮断薬）、医療機器（例えば、除細動器
）および生活習慣の改善など、ＣＨＦの治療として様々なものが知られている。心筋虚血
とは、例えば、冠動脈の閉塞などによる、心臓への血液供給が不十分な病態をいう。
血圧前症などの一部の心血管病態は、それら自体がさらなる心血管損傷および対象の心血
管系の健康を低下させる一因となることがある。うっ血性心不全（ＣＨＦ）とは、心臓が
代謝に必要な十分な血流量を心血管系全体に維持することができなくなる病態をいう。薬
物療法（例えば、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、ベータ遮断薬）、医療機器（例えば、除細動器
）および生活習慣の改善など、ＣＨＦの治療として様々なものが知られている。心筋虚血
とは、例えば、冠動脈の閉塞などによる、心臓への血液供給が不十分な病態をいう。
【0005】
ＣＨＦは、交感神経系の過剰活動を引き起こすことが知られており、（Ｗａｎｇ ａｎ
ｄ Ｚｕｃｋｅｒ（１９９６）Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７１：Ｒ７５１－Ｒ７５６
）、心筋虚血も交感神経系の活動亢進（Ｚａｈｎｅｒ（２００３）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．
５５１．２：５１５－５２３）および求心性（知覚）神経の活性化（Ｗａｎｇ ｅｔ ａ
ｌ．（２０１４）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ６４（４）：７４５－７５）の一因となる
場合がある。活発かつ過剰な交感神経の励起および末梢抵抗は、動脈圧および心拍数を上
昇し得る。時間の経過とともに、動脈圧および心拍数の上昇は、慢性心不全のさらなる進
行の一因となり、心血管系に損傷を与えかねない。（Ｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０００
）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４５：７１３－７１９、Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．
（１９８６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７４：１２９０－１３０２）
ｄ Ｚｕｃｋｅｒ（１９９６）Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７１：Ｒ７５１－Ｒ７５６
）、心筋虚血も交感神経系の活動亢進（Ｚａｈｎｅｒ（２００３）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．
５５１．２：５１５－５２３）および求心性（知覚）神経の活性化（Ｗａｎｇ ｅｔ ａ
ｌ．（２０１４）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ６４（４）：７４５－７５）の一因となる
場合がある。活発かつ過剰な交感神経の励起および末梢抵抗は、動脈圧および心拍数を上
昇し得る。時間の経過とともに、動脈圧および心拍数の上昇は、慢性心不全のさらなる進
行の一因となり、心血管系に損傷を与えかねない。（Ｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０００
）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４５：７１３－７１９、Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．
（１９８６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７４：１２９０－１３０２）
【0006】
高血圧とは、対象が慢性的に異常に高い動脈圧を呈する病態をいう。高血圧は、動脈壁
の肥厚および左心室の肥大など心血管系に損傷を与えることがあり、ＣＨＦの一因となり
得る。生活習慣の改善、利尿薬、ベータ遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬などを含む、多数の
高血圧の治療が知られている。一部の患者は難治性高血圧（治療抵抗性高血圧または薬剤
抵抗性高血圧と呼ばれることもある）を示し、利尿薬または他の薬物による治療にうまく
反応しない。
の肥厚および左心室の肥大など心血管系に損傷を与えることがあり、ＣＨＦの一因となり
得る。生活習慣の改善、利尿薬、ベータ遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬などを含む、多数の
高血圧の治療が知られている。一部の患者は難治性高血圧（治療抵抗性高血圧または薬剤
抵抗性高血圧と呼ばれることもある）を示し、利尿薬または他の薬物による治療にうまく
反応しない。
【0007】
心臓交感神経求心性神経反射（ＣＳＡＲ）の活動亢進は、ＣＨＦの対象に見られる過剰
な交感神経の励起に関連すると考えられている（Ｗａｎｇ（２０００）Ｈｅａｒｔ Ｆａ
ｉｌ．Ｒｅｖ．５：５７－７１）。出願人は以前、心外膜または後根神経節（ＤＲＧ）を
処置することにより、ＣＳＡＲ関連求心路末端またはＤＲＧを化学的に切除または脱感作
することによりＣＳＡＲ活性を減少させる方法を開示している。（米国特許出願第１４／
４８４，２３５号）
な交感神経の励起に関連すると考えられている（Ｗａｎｇ（２０００）Ｈｅａｒｔ Ｆａ
ｉｌ．Ｒｅｖ．５：５７－７１）。出願人は以前、心外膜または後根神経節（ＤＲＧ）を
処置することにより、ＣＳＡＲ関連求心路末端またはＤＲＧを化学的に切除または脱感作
することによりＣＳＡＲ活性を減少させる方法を開示している。（米国特許出願第１４／
４８４，２３５号）
【0008】
特定の一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）アゴニスト、例えば、レシニフェ
ラトキシン（ＲＴＸ）は、ＤＲＧニューロンを脱感作する能力を示す。特に、ＲＴＸは、
強力かつ持続的ニューロンアブレーションを呈し、疼痛対策として研究されている（Ｋａ
ｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１３：１３４４－１
３５２１、Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４０：９２－
９８）。ＲＴＸは、カルシウム依存性毒作用を含むことによりＴＲＰＶ１含有ニューロン
を破壊できる。ニューロン内の受容体は、適切なアゴニストの投与により脱感作でき、そ
こではアゴニストが痛覚に関連する急性反応を誘発し、続いて長期の脱感作がおこる。
ラトキシン（ＲＴＸ）は、ＤＲＧニューロンを脱感作する能力を示す。特に、ＲＴＸは、
強力かつ持続的ニューロンアブレーションを呈し、疼痛対策として研究されている（Ｋａ
ｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１３：１３４４－１
３５２１、Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４０：９２－
９８）。ＲＴＸは、カルシウム依存性毒作用を含むことによりＴＲＰＶ１含有ニューロン
を破壊できる。ニューロン内の受容体は、適切なアゴニストの投与により脱感作でき、そ
こではアゴニストが痛覚に関連する急性反応を誘発し、続いて長期の脱感作がおこる。
【0009】
ＲＴＸは、バニリル置換基を有するホルボール関連ジテルペンである。ＲＴＸの構造を
図１に示す。バニリル基は、ＲＴＸがバニロイド受容体アゴニストとして機能することを
可能にするが、ホルボール部分は、かなりの程度および期間の脱感作効果に寄与すると考
えられている（Ｓｚａｌｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１２８：４２８－４３４）。多数の類似化合物が報告されており、それぞれが
様々な程度の脱感作をもたらす（Ｓｚａｌｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒｉｔ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：４２８－４３４）。ＲＴＸは、Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ
ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａから単離することができ、合成もされてきた（Ｗｅｎｄｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：１２９７６－１２９７７
）。
図１に示す。バニリル基は、ＲＴＸがバニロイド受容体アゴニストとして機能することを
可能にするが、ホルボール部分は、かなりの程度および期間の脱感作効果に寄与すると考
えられている（Ｓｚａｌｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１２８：４２８－４３４）。多数の類似化合物が報告されており、それぞれが
様々な程度の脱感作をもたらす（Ｓｚａｌｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒｉｔ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：４２８－４３４）。ＲＴＸは、Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ
ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａから単離することができ、合成もされてきた（Ｗｅｎｄｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：１２９７６－１２９７７
）。
【0010】
心血管治療のための医薬品製剤の投与は、様々な方法で達成されることができる。心外
膜投与および髄腔内投与は、一部の対象には有用だが、ある課題が存在する。例えば、体
内の複数箇所に相当な深さで注入することは、医師にとっては複雑で時間がかかるもので
あり、対象に対しては不快症状および損傷リスクの増加を引き起こす可能性がある。髄腔
内注入は、非活性成分、例えば保存剤または夾雑物などを脊柱管へ導入することによる危
害のリスクのために疎まれることがある。このリスクを低減するために必要な予防措置は
、髄腔内投与のための製剤の調製を複雑にする可能性がある。心外膜および髄腔内投与の
このような全般的な短所に加えて、本文脈、即ち脊柱内の神経アブレーションまたは除神
経において、髄腔内投与に代わるものは、脊柱管の脳脊髄液に製剤を投与することを避け
ることが特に望ましい。脳脊髄液は高泳動性を可能にし、脊柱管を介して著しいＲＴＸ移
動をもたらし得る。このＲＴＸ移動は、脊柱内の至る所で不必要な除神経をもたらす可能
性があり、ＣＳＡＲとは無関係な神経に潜在的に影響を及ぼす。さらに、心外膜投与は比
較的長く神経求心線維のアブレーションを呈するが、効果期間を延長することは、頻繁な
反復投与の必要がなく慢性心血管病態の治療にとって望ましい。
膜投与および髄腔内投与は、一部の対象には有用だが、ある課題が存在する。例えば、体
内の複数箇所に相当な深さで注入することは、医師にとっては複雑で時間がかかるもので
あり、対象に対しては不快症状および損傷リスクの増加を引き起こす可能性がある。髄腔
内注入は、非活性成分、例えば保存剤または夾雑物などを脊柱管へ導入することによる危
害のリスクのために疎まれることがある。このリスクを低減するために必要な予防措置は
、髄腔内投与のための製剤の調製を複雑にする可能性がある。心外膜および髄腔内投与の
このような全般的な短所に加えて、本文脈、即ち脊柱内の神経アブレーションまたは除神
経において、髄腔内投与に代わるものは、脊柱管の脳脊髄液に製剤を投与することを避け
ることが特に望ましい。脳脊髄液は高泳動性を可能にし、脊柱管を介して著しいＲＴＸ移
動をもたらし得る。このＲＴＸ移動は、脊柱内の至る所で不必要な除神経をもたらす可能
性があり、ＣＳＡＲとは無関係な神経に潜在的に影響を及ぼす。さらに、心外膜投与は比
較的長く神経求心線維のアブレーションを呈するが、効果期間を延長することは、頻繁な
反復投与の必要がなく慢性心血管病態の治療にとって望ましい。
【0011】
したがって、心血管病態を治療または予防するために患者に対するリスクを低減したＴ
ＲＰＶ１アゴニスト（例えばＲＴＸ）の標的投与の改善が当該技術分野において必要とさ
れている。
ＲＰＶ１アゴニスト（例えばＲＴＸ）の標的投与の改善が当該技術分野において必要とさ
れている。
【発明の概要】
【0012】
本開示は、ＴＲＰＶ１アゴニスト（例えばＲＴＸ）硬膜外投与の方法を提供し、心臓交
感神経求心路末端の除神経を提供する。投与は、第１から第４の胸椎のうちの少なくとも
１つに対して行われる。本開示は、心不全、高血圧、交感神経励起の亢進、心肥大、左室
拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇、肺水腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択
される関連徴候を含む、１つ以上の心血管病態を治療する方法を提供する。
感神経求心路末端の除神経を提供する。投与は、第１から第４の胸椎のうちの少なくとも
１つに対して行われる。本開示は、心不全、高血圧、交感神経励起の亢進、心肥大、左室
拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇、肺水腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択
される関連徴候を含む、１つ以上の心血管病態を治療する方法を提供する。
【0013】
硬膜外腔への投与は、より非侵襲的な治療、より容易な投与、ならびに脊柱管への髄腔
内注入または心臓への投与（例えば心外膜投与）に付随する潜在的な有害作用を低減する
ことなど、いくつかの利点がある。
内注入または心臓への投与（例えば心外膜投与）に付随する潜在的な有害作用を低減する
ことなど、いくつかの利点がある。
【0014】
ＲＴＸの硬膜外投与はまた、心外膜投与と比較すると、より標的化した神経求心線維の
アブレーションおよびより長期持続するＣＳＡＲ活性の減少を得ると考えられてきた。例
えば、ラットモデルにおいて、心外膜投与の約３～４ヶ月後にＣＳＡＲ活性が増加したの
とは対照的に、硬膜外投与の６ヵ月後でもＣＳＡＲ活性は減少したままだった。
アブレーションおよびより長期持続するＣＳＡＲ活性の減少を得ると考えられてきた。例
えば、ラットモデルにおいて、心外膜投与の約３～４ヶ月後にＣＳＡＲ活性が増加したの
とは対照的に、硬膜外投与の６ヵ月後でもＣＳＡＲ活性は減少したままだった。
【0015】
さらに、硬膜外腔への投与は、不必要または望ましくない神経をアブレーションまたは
除神経することを減らす可能性がある。硬膜外腔への注入は、脊柱管への投与と比較して
、製剤が脊柱内で移動する程度を減らす。製剤は、硬膜外腔内では脊柱管内よりもより低
い泳動性を経験するだろう。硬膜外腔内の組織は、脊柱管の脳脊髄液中でのより高い泳動
性と比較して、製剤の泳動性を遅延させる傾向があるだろう。
除神経することを減らす可能性がある。硬膜外腔への注入は、脊柱管への投与と比較して
、製剤が脊柱内で移動する程度を減らす。製剤は、硬膜外腔内では脊柱管内よりもより低
い泳動性を経験するだろう。硬膜外腔内の組織は、脊柱管の脳脊髄液中でのより高い泳動
性と比較して、製剤の泳動性を遅延させる傾向があるだろう。
【0016】
さらに、各結節腫への投与とは対照的に、本出願のある種の実施形態では、特に単一の
硬膜外レベルに投与する場合においては、不必要な神経のアブレーションまたは除神経の
量を減らすのと同様に、注入数はさらに減らされる。
硬膜外レベルに投与する場合においては、不必要な神経のアブレーションまたは除神経の
量を減らすのと同様に、注入数はさらに減らされる。
【0017】
患者の心血管病態を治療する方法がさらに本明細書において提供され、この方法は、患
者にオピオイド受容体アゴニストを投与することと、患者の第１～第４胸椎レベルの１つ
以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニス
トを投与することと、を提供する。実施形態において、オピオイド受容体アゴニストはオ
ピオイドであり、オピオイドはフェンタニールである。オピオイド受容体アゴニストの投
与は、例えば、静脈内投与または腹腔内投与により行うことができる。オピオイド受容体
アゴニストの投与は、ＴＲＰＶ１アゴニストの投与前に行うことができる。例えば、ＴＲ
ＰＶ１アゴニストは、オピオイド受容体アゴニストの投与の直後、またはオピオイド受容
体アゴニスト投与後の若干の時間、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、３０、４
５、６０または９０分後に投与され得る。
者にオピオイド受容体アゴニストを投与することと、患者の第１～第４胸椎レベルの１つ
以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニス
トを投与することと、を提供する。実施形態において、オピオイド受容体アゴニストはオ
ピオイドであり、オピオイドはフェンタニールである。オピオイド受容体アゴニストの投
与は、例えば、静脈内投与または腹腔内投与により行うことができる。オピオイド受容体
アゴニストの投与は、ＴＲＰＶ１アゴニストの投与前に行うことができる。例えば、ＴＲ
ＰＶ１アゴニストは、オピオイド受容体アゴニストの投与の直後、またはオピオイド受容
体アゴニスト投与後の若干の時間、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、３０、４
５、６０または９０分後に投与され得る。
【0018】
オピオイド受容体アゴニストは、オピオイド受容体と結合し、オピオイド受容体を誘発
する任意の化合物を含んでもよい。オピオイド受容体アゴニストは、オピオイドを含む。
オピオイドは、例えば、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニ
ールおよびそれらの類似体などの天然型化合物および合成化合物の両方を含む。オピオイ
ド受容体のある特定のクラスは、μ－オピオイド受容体である。具体的に、μ－オピオイ
ド受容体アゴニストとしては、セブラノパドール、エルクサドリン、ヒドロコドン、ヒド
ロモルホン、レボルファノール、ロペラミド、メタドン、ナルブフィン、メペリジン、タ
ペンタドール、コデイン、ＤＡＤＬＥ、ＤＡＭＧＯ、ジヒドロモルフィン、エンドモルフ
ィン－１、エトニタゼン、フェンタニール、レボメサドン、モルヒネ、スフェンタニル、
ブプレノルフィン、ブトルファノール、（－）－ペンタゾシン、無水アルビモパン、ジプ
レノルフィン、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、
ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリベン、ナルトリンドールおよびクァダゾシンなど
が挙げられる。本明細書において、フェンタニールは、その類似体である、スフェンタニ
ル、アルフェンタニル、レミフェンタニルおよびロフェンタニルなどを含んでもよい。
する任意の化合物を含んでもよい。オピオイド受容体アゴニストは、オピオイドを含む。
オピオイドは、例えば、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニ
ールおよびそれらの類似体などの天然型化合物および合成化合物の両方を含む。オピオイ
ド受容体のある特定のクラスは、μ－オピオイド受容体である。具体的に、μ－オピオイ
ド受容体アゴニストとしては、セブラノパドール、エルクサドリン、ヒドロコドン、ヒド
ロモルホン、レボルファノール、ロペラミド、メタドン、ナルブフィン、メペリジン、タ
ペンタドール、コデイン、ＤＡＤＬＥ、ＤＡＭＧＯ、ジヒドロモルフィン、エンドモルフ
ィン－１、エトニタゼン、フェンタニール、レボメサドン、モルヒネ、スフェンタニル、
ブプレノルフィン、ブトルファノール、（－）－ペンタゾシン、無水アルビモパン、ジプ
レノルフィン、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、
ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリベン、ナルトリンドールおよびクァダゾシンなど
が挙げられる。本明細書において、フェンタニールは、その類似体である、スフェンタニ
ル、アルフェンタニル、レミフェンタニルおよびロフェンタニルなどを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【0019】
本発明は、添付図面とあわせて以下の詳細な説明から、より十分に理解されるだろう。
【0020】
【図1】レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）の構造を示す。
【図2】異なる椎骨レベルの活性を示す添付画像により、図示した椎骨レベル、すなわち最初の４つの胸椎レベルでのＲＴＸ注入についてのＴＲＰＶ１受容体反応の強度を表す、ラットモデルの実験データを示す。
【図3】図３Ａは、ＲＴＸ無注入およびＲＴＸ注入ラット群についてのイソレクチンＢ４（ＩＢ４）およびＴＲＰＶ１反応を表す、ラットモデルの実験データを示す。 図３Ｂは、２６週間にわたって測定された、ＲＴＸ無処置（ビヒクル）群および硬膜外ＲＴＸ処置群についての平均動脈圧（ＭＡＰ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。 図３Ｃは、２６週間にわたって測定された、ＲＴＸ無処置（ビヒクル）群および心外膜ＲＴＸ処置群についてのＭＡＰおよびＲＳＮＡを表す、ラットモデルの実験データを示す。
【図4】ＴＲＰＶ１およびサブスタンスＰ（ＳＰ）の両方を染色したＴ２脊髄後角の画像を示し、ＲＴＸ注入を受けた対象を対照群と比較する。
【図5】スプラーグドーリーラット各４群：ビヒクルのみを投与したシャムラット（カラムＡ）、ＲＴＸを硬膜外投与したシャムラット（カラムＢ）、ビヒクルのみを投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）のラット（カラムＣ）、およびＲＴＸを硬膜外投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）のラット（カラムＤ）、（各群ｎ＝９～１６）の心機能の実験データを示し、その実験データは、体重、心臓重量、心臓重量と体重（ＨＷ／ＢＷ）の比、湿肺重量と体重（ＷＬＷ／ＢＷ）の比、左室収縮末期圧（ＬＶＥＳＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、左室圧の最大一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）および梗塞サイズを含む。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値をダガー（†）で示す。有意基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
【図6】スプラーグドーリーラット各４群：ビヒクルのみを投与したシャムラット（カラムＥ）、ＲＴＸを心外膜投与したシャムラット（カラムＦ）、ビヒクルのみを投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）のラット（カラムＧ）、およびＲＴＸを心外膜投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）のラット（カラムＨ）、（各群ｎ＝２０～２５）の心機能の実験データを示し、その実験データは、体重、心臓重量、心臓重量と体重（ＨＷ／ＢＷ）の比、湿肺重量と体重（ＷＬＷ／ＢＷ）の比、平均動脈圧（ＭＡＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、心拍数、左室圧の最大一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）および梗塞サイズを含む。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値をダガー（†）で示す。有意基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
【図7A】２８週間にわたって、ＲＴＸ無処置（ｎ＝２０）および心外膜ＲＴＸ処置（ｎ＝１９）した誘発ＣＨＦラットの長期生存率を表す、ラットモデルの実験データを示す。
【図7B】２８週間にわたって、ＲＴＸ無処置（ｎ＝１０）および第１から第４胸椎レベルへの硬膜外ＲＴＸ処置（ｎ＝９）した誘発ＣＨＦラットの長期生存率を表す、ラットモデルの実験データを示す。
【図8】無処置のシャムラット、無処置の誘発ＣＨＦラット、心外膜ＲＴＸ処置した誘発ＣＨＦラット、硬膜外ＲＴＸ処置した誘発ＣＨＦラットについての動脈圧（ＡＢＰ）および心臓交感神経活動（ＣＳＮＡ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。
【図9】シャムおよびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ群のＣＨＦについての、心臓交感神経活動（ＣＳＮＡ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）に対する基礎的な心臓交感神経緊張を表す、ラットモデルの実験データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値を番号記号（＃）で示す。有意基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
【図10】シャムおよびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投与群のＣＨＦについての収縮終期圧・容量関係（ＥＳＰＶＲ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値（Ｐ＜０．０５レベル）を、アスタリスク（＊）によって示す。
【図11】シャムおよびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投与群のＣＨＦについての拡張終期圧・容量関係（ＥＤＰＶＲ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値を番号記号（＃）で示す。有意基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
【図12】シャムおよびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投与群のＣＨＦ（ｎ＝５～８）についての２４時間の平均動脈圧（ＭＡＰ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。研究は、心筋梗塞の１０～１２週後に実行した。
【図13】図１３Ａは、ＲＴＸ処置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データから平均動脈圧（ＭＡＰ）示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。 図１３Ｂは、ＲＴＸ処置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データからの収縮期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。 図１３Ｃは、ＲＴＸ処置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データからの拡張期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。
【図14】図１４Ａは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル処置のみの対照群を含む、確定高血圧を伴う自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す。 図１４Ｂは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル処置のみの対照群を含む、確定高血圧を伴う自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの収縮期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す。 図１４Ｃは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル処置のみの対照群を含む、確定高血圧を伴う自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの拡張期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す。
【図15A】Ｌ２～Ｌ５領域の腰椎投与によってＲＴＸ処置した確定高血圧ラットモデルの実験データからの平均動脈圧（ＭＡＰ）をｍｍＨｇで示し、０日目のＲＴＸ投与とともに投与前の７日間および投与後の６０日間を示している。血圧測定は、１日あたり平均８時間である。
【図15B】Ｌ２～Ｌ５領域の腰椎投与によってＲＴＸ処置した確定高血圧ラットモデルの実験データからの心拍数（１分あたりの拍数）を示し、０日目のＲＴＸ投与とともに、投与前の７日間および投与後の６０日間を示している。血圧測定は、１日あたり平均８時間である。
【図16】高血圧ラットの自由行動下血圧（ＡＢＰ）、ＭＡＰおよび心拍数を示し、ＲＴＸの投与前、投与中、投与後と経時的に示す。Ｔ１～Ｔ４の各椎骨レベルにＲＴＸを投与する時間を、アスタリスクで示す。
【図17】高血圧ラットの自由行動下血圧（ＡＢＰ）、ＭＡＰおよび心拍数を示し、７μｇ／ｋｇのフェンタニールを静脈内投与する前処置を受けた対象について、ＲＴＸの投与前、投与中、投与後と経時的に示す。Ｔ１～Ｔ４の各椎骨レベルにＲＴＸを投与する時間を、アスタリスクで示す。
【図18】高血圧ラット３群の比較データを示し、第１群（ｎ＝９）は前処置を受けず（ＲＴＸのみ）、第２群（ｎ＝７）は２０μｇ／ｋｇのフェンタニールを腹腔内投与する前処置を受け（ＲＴＸ＋ＩＰ Ｆｅｎ（２０μｇ／ｋｇ））、第３群（ｎ＝５）は、３．５μｇ／ｋｇのフェンタニールを静脈内投与する前処置を受けた（ＩＶ Ｆｅｎ（３．５μｇ／ｋｇ））。データは、ベースライン測定値を超えるＭＡＰおよび心拍数の変化を示す。
【図19】高血圧ラット３群の比較データを示し、第１群（ｎ＝９）は前処置を受けず（ＲＴＸのみ）、第２群（ｎ＝７）は２０μｇ／ｋｇのフェンタニールを腹腔内投与する前処置を受け（ＲＴＸ＋ＩＰ Ｆｅｎ（２０μｇ／ｋｇ））、第３群（ｎ＝５）は、３．５μｇ／ｋｇのフェンタニールを静脈内投与する前処置を受けた（ＩＶ Ｆｅｎ（３．５μｇ／ｋｇ））。データは、各群の、処置前（ベースライン）、前処置を受けた群（「Ｆｅｎ」と指定）の前処置後、およびＲＴＸ処置後についてのＭＡＰを示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本開示は、対象における心血管病態（複数可）を治療する方法に関し、該方法は、一過
性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）アゴニストを患者の第１～第４胸椎レベルの少
なくとも１つ以上の硬膜外腔に投与することを含む。ある種の実施形態において、心血管
病態はうっ血性心不全であってもよい。あるいは、心血管病態は、患者の心筋の瘢痕化で
もあってもよい。あるいは、心血管病態は、高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧から
なる群から選択されてもよい。心血管病態は、重症高血圧もしくは薬剤耐性高血圧または
難治性高血圧を含んでもよい。
性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）アゴニストを患者の第１～第４胸椎レベルの少
なくとも１つ以上の硬膜外腔に投与することを含む。ある種の実施形態において、心血管
病態はうっ血性心不全であってもよい。あるいは、心血管病態は、患者の心筋の瘢痕化で
もあってもよい。あるいは、心血管病態は、高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧から
なる群から選択されてもよい。心血管病態は、重症高血圧もしくは薬剤耐性高血圧または
難治性高血圧を含んでもよい。
【0022】
さらに、本開示によるＴＲＰＶ１アゴニストの投与は、単一の椎骨レベルに行われても
よい。ある種の実施形態において、ＴＲＰＶ１アゴニストは、第１胸椎に近接した硬膜外
腔に投与されてもよく、ＴＲＰＶ１アゴニストは、第２胸椎に近接した硬膜外腔に投与さ
れてもよく、ＴＲＰＶ１アゴニストは、第３胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよく
、またはＴＲＰＶ１アゴニストは、第４胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよい。
よい。ある種の実施形態において、ＴＲＰＶ１アゴニストは、第１胸椎に近接した硬膜外
腔に投与されてもよく、ＴＲＰＶ１アゴニストは、第２胸椎に近接した硬膜外腔に投与さ
れてもよく、ＴＲＰＶ１アゴニストは、第３胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよく
、またはＴＲＰＶ１アゴニストは、第４胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよい。
【0023】
本開示は、さらに、対象において心血管病態を治療する方法に関し、該方法は、レシニ
フェラトキシン（ＲＴＸ）を患者の第１～第４胸椎レベルの少なくとも１つの硬膜外腔に
投与することを含む。ある種の実施形態において、心血管病態はうっ血性心不全であって
もよい。あるいは、心血管病態は、患者の心筋の瘢痕化であってもよい。あるいは、心血
管病態は、高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧からなる群から選択されてもよい。あ
るいは、心血管病態は、重症高血圧または難治性高血圧からなる群から選択されてもよい
。ある種の実施形態において、ＲＴＸは、第１胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよ
く、ＲＴＸは、第２胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよく、ＲＴＸは、第３胸椎に
近接した硬膜外腔に投与されてもよく、またはＲＴＸは、第４胸椎に近接した硬膜外腔に
投与されてもよい。
フェラトキシン（ＲＴＸ）を患者の第１～第４胸椎レベルの少なくとも１つの硬膜外腔に
投与することを含む。ある種の実施形態において、心血管病態はうっ血性心不全であって
もよい。あるいは、心血管病態は、患者の心筋の瘢痕化であってもよい。あるいは、心血
管病態は、高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧からなる群から選択されてもよい。あ
るいは、心血管病態は、重症高血圧または難治性高血圧からなる群から選択されてもよい
。ある種の実施形態において、ＲＴＸは、第１胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよ
く、ＲＴＸは、第２胸椎に近接した硬膜外腔に投与されてもよく、ＲＴＸは、第３胸椎に
近接した硬膜外腔に投与されてもよく、またはＲＴＸは、第４胸椎に近接した硬膜外腔に
投与されてもよい。
【0024】
本開示は、対象を予防的に治療する方法であって、該対象が高血圧前症または軽症高血
圧を有し、該方法が、該対象の胸椎に近接した硬膜外腔にＴＲＰＶ１アゴニストを投与す
ることを含む、方法に関する。
圧を有し、該方法が、該対象の胸椎に近接した硬膜外腔にＴＲＰＶ１アゴニストを投与す
ることを含む、方法に関する。
【0025】
本開示は、一部の実施形態において、対象を予防的に治療する方法であって、該対象が
高血圧前症または軽症高血圧を有し、該方法が該対象の胸椎に近接した硬膜外腔にＲＴＸ
を投与することを含む、方法に関する。
高血圧前症または軽症高血圧を有し、該方法が該対象の胸椎に近接した硬膜外腔にＲＴＸ
を投与することを含む、方法に関する。
【0026】
本開示は、さらに、一部の実施形態において、患者の心血管病態を治療する方法であっ
て、該方法が該患者の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔に、約０．０６μｇ超
かつ約３０μｇ未満の量のＲＴＸを投与することを含む、方法に関する。
て、該方法が該患者の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔に、約０．０６μｇ超
かつ約３０μｇ未満の量のＲＴＸを投与することを含む、方法に関する。
【0027】
本開示は、さらに、一部の実施形態において、患者の心血管病態を治療する方法であっ
て、該方法が該患者の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔に溶液を投与すること
を含み、該溶液が溶液１ミリリットル（ｍＬ）につき０．６～１０μｇのＲＴＸを含む、
方法に関する。ある種の実施形態において、該溶液は、約１００μＬ超かつ約３ｍＬ未満
の量で、該１つ以上の椎骨レベルそれぞれに投与されてもよい。
て、該方法が該患者の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔に溶液を投与すること
を含み、該溶液が溶液１ミリリットル（ｍＬ）につき０．６～１０μｇのＲＴＸを含む、
方法に関する。ある種の実施形態において、該溶液は、約１００μＬ超かつ約３ｍＬ未満
の量で、該１つ以上の椎骨レベルそれぞれに投与されてもよい。
【0028】
ヒト対象について、「高血圧」という用語は、患者が（ｉ）１４０ｍｍＨｇ以上の収縮
期血圧、および（ｉｉ）９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧のいずれかまたはその両方を呈す
る病態を意味する。「高血圧前症」または「軽症高血圧」という用語は、患者が（ｉ）１
２０ｍｍＨｇ以上１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および（ｉｉ）８０ｍｍＨｇ以上９
０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧のいずれかまたはその両方を呈する病態を意味する。「重症
高血圧」という用語は、患者が（ｉ）１８０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧、または（ｉｉ）
１１０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧のいずれかまたはその両方を呈する病態を意味する。非
ヒト対象について、「高血圧」「高血圧前症」「軽症高血圧」および「重症高血圧」とい
う用語は、ヒト対象における前述のものに相当する非ヒト対象における持続血圧を意味す
る。「治療抵抗性高血圧」という用語は、患者の血圧が目標血圧を上回ったままであるた
め患者は少なくとも３つの異なる種類の降圧剤で併用療法中であり、降圧剤はそれぞれ最
適用量で処方され、好ましくは３剤のうち少なくとも１つが利尿薬である、病態を意味す
る。
期血圧、および（ｉｉ）９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧のいずれかまたはその両方を呈す
る病態を意味する。「高血圧前症」または「軽症高血圧」という用語は、患者が（ｉ）１
２０ｍｍＨｇ以上１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および（ｉｉ）８０ｍｍＨｇ以上９
０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧のいずれかまたはその両方を呈する病態を意味する。「重症
高血圧」という用語は、患者が（ｉ）１８０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧、または（ｉｉ）
１１０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧のいずれかまたはその両方を呈する病態を意味する。非
ヒト対象について、「高血圧」「高血圧前症」「軽症高血圧」および「重症高血圧」とい
う用語は、ヒト対象における前述のものに相当する非ヒト対象における持続血圧を意味す
る。「治療抵抗性高血圧」という用語は、患者の血圧が目標血圧を上回ったままであるた
め患者は少なくとも３つの異なる種類の降圧剤で併用療法中であり、降圧剤はそれぞれ最
適用量で処方され、好ましくは３剤のうち少なくとも１つが利尿薬である、病態を意味す
る。
【0029】
「硬膜外腔」という用語は、脊柱の椎骨と硬膜の間の空間の一部を意味する。用語「椎
骨レベル」は、椎骨およびその椎骨に近接した脊柱の部分を意味する。椎骨レベルは、硬
膜外腔、硬膜、および脊髄を含む椎骨の空間内部を含む。
骨レベル」は、椎骨およびその椎骨に近接した脊柱の部分を意味する。椎骨レベルは、硬
膜外腔、硬膜、および脊髄を含む椎骨の空間内部を含む。
【0030】
椎骨レベルは数値的に示され、第１胸椎レベルは頸椎に近接した椎骨レベルであり、頭
蓋骨に最も近い胸椎である。その呼称に従って、椎骨レベルの番号付けは、腰椎の方へ向
かって脊椎を下に進む。胸椎は、Ｔ１～Ｔ１２に指定されている。
蓋骨に最も近い胸椎である。その呼称に従って、椎骨レベルの番号付けは、腰椎の方へ向
かって脊椎を下に進む。胸椎は、Ｔ１～Ｔ１２に指定されている。
【0031】
心臓交感神経活動の上昇に対応する交感神経励起に関連した神経は、最初の４つの胸椎
レベルで主に見られる（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９５３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．２４９：７９１－７９６）。したがって、最初の４つの胸椎レベルのうち１つ以上に
投与することは、心臓交感神経求心性神経活動に関連した神経が主に最初の４つの胸椎レ
ベルに見られるため、有利な場合がある。これらの胸椎レベルを治療することによって、
これらの交感神経求心性神経の除神経は実質的に達成され、それは他の椎骨レベルで神経
を最小限または部分的に除神経またはアブレーションをするだけで達成される。図２は、
図示した椎骨レベル（Ｔ１～Ｔ４）にＲＴＸ注入した後のＴＲＰＶ１受容体の反応を示す
。図２は、最初の４つの胸椎レベル内に投与する場合、バニロイド受容体強度の減少が、
処置した４つの椎骨レベル、ならびに処置した椎骨レベルに近接した１つまたは２つの椎
骨レベルに通常局在することを実証する。さらに、図に挿入された小画像は、Ｃ８からＴ
５の椎骨レベルと比較して、Ｃ６、Ｃ７、Ｔ６、Ｔ７、およびＬ４の椎骨レベルで見られ
る活性強度がより大きいことを示す。
レベルで主に見られる（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９５３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．２４９：７９１－７９６）。したがって、最初の４つの胸椎レベルのうち１つ以上に
投与することは、心臓交感神経求心性神経活動に関連した神経が主に最初の４つの胸椎レ
ベルに見られるため、有利な場合がある。これらの胸椎レベルを治療することによって、
これらの交感神経求心性神経の除神経は実質的に達成され、それは他の椎骨レベルで神経
を最小限または部分的に除神経またはアブレーションをするだけで達成される。図２は、
図示した椎骨レベル（Ｔ１～Ｔ４）にＲＴＸ注入した後のＴＲＰＶ１受容体の反応を示す
。図２は、最初の４つの胸椎レベル内に投与する場合、バニロイド受容体強度の減少が、
処置した４つの椎骨レベル、ならびに処置した椎骨レベルに近接した１つまたは２つの椎
骨レベルに通常局在することを実証する。さらに、図に挿入された小画像は、Ｃ８からＴ
５の椎骨レベルと比較して、Ｃ６、Ｃ７、Ｔ６、Ｔ７、およびＬ４の椎骨レベルで見られ
る活性強度がより大きいことを示す。
【0032】
１つ、２つまたはそれ以上の各椎骨レベルへの注入によって、硬膜外腔への投与がなさ
れる。２つの注入が行われる場合は、２つの注入は、椎骨の各側面に１つずつ注入するこ
とからなる場合がある（すなわち、両側性注入）。ヒト対象での実施形態において、投与
は段階的に発生してもよく、すなわち、第一段階において、患者は、１つまたは２つの椎
骨レベルで片側注入を受け、その後短い回復期間をとってもよい。その後、充分な効果が
見られない場合、処置した椎骨レベルとは反対側、他の椎骨レベル、またはその両方に注
入することにより、投与の後続段階が行われてもよい。投与は、医療注入／デバイスによ
って代替的に行われてもよい。ラットモデルにおいて、投与は、Ｔ１３～Ｌ１胸椎領域で
クモ膜下腔へのカテーテル挿入により、Ｔ１レベルへ進んだ後、引き戻し、所望の椎骨レ
ベルで連続注入することによって行われた。
れる。２つの注入が行われる場合は、２つの注入は、椎骨の各側面に１つずつ注入するこ
とからなる場合がある（すなわち、両側性注入）。ヒト対象での実施形態において、投与
は段階的に発生してもよく、すなわち、第一段階において、患者は、１つまたは２つの椎
骨レベルで片側注入を受け、その後短い回復期間をとってもよい。その後、充分な効果が
見られない場合、処置した椎骨レベルとは反対側、他の椎骨レベル、またはその両方に注
入することにより、投与の後続段階が行われてもよい。投与は、医療注入／デバイスによ
って代替的に行われてもよい。ラットモデルにおいて、投与は、Ｔ１３～Ｌ１胸椎領域で
クモ膜下腔へのカテーテル挿入により、Ｔ１レベルへ進んだ後、引き戻し、所望の椎骨レ
ベルで連続注入することによって行われた。
【0033】
一実施形態において、ガイダンスのための蛍光透視法を使用して、硬膜外腔への注入の
ために硬膜外腔の方向へ針を皮膚に挿入することにより、ヒト対象は、ＲＴＸ（各椎骨レ
ベルのそれぞれ側面に０．６～１０μｇ／ｍＬ、１００μＬ～１．５ｍＬ）硬膜外注入を
受けることができる。一実施形態において、まず１つ以上の椎骨レベルの片側への注入に
より患者を処置してもよい。続いて、大きな効果が必要とされる場合には、（前回の椎骨
）レベルまたは別のレベルで反対側面に注入することにより患者を処置してもよい。片側
の椎骨レベルの治療は、単一結節腫を主に治療してもよい。限られた数の神経節による初
期治療、次いで、必要であれば、治療を増加させることで神経アブレーションに伴う副作
用を制御することができる。
ために硬膜外腔の方向へ針を皮膚に挿入することにより、ヒト対象は、ＲＴＸ（各椎骨レ
ベルのそれぞれ側面に０．６～１０μｇ／ｍＬ、１００μＬ～１．５ｍＬ）硬膜外注入を
受けることができる。一実施形態において、まず１つ以上の椎骨レベルの片側への注入に
より患者を処置してもよい。続いて、大きな効果が必要とされる場合には、（前回の椎骨
）レベルまたは別のレベルで反対側面に注入することにより患者を処置してもよい。片側
の椎骨レベルの治療は、単一結節腫を主に治療してもよい。限られた数の神経節による初
期治療、次いで、必要であれば、治療を増加させることで神経アブレーションに伴う副作
用を制御することができる。
【0034】
さらに、他の薬の投与後、またはその直前に、ＲＴＸを並行して送達できる。例えば、
ＲＴＸ送達の直前に、特定のオピオイドまたは他の薬剤を投与することは、血圧および／
または心拍数の短期的な有害変化を減少または鈍化させ得る。したがって、オピオイド（
例えばフェンタニールまたは他の薬剤）は、既知のルート、例えば、静注、経口、頬、腹
膜、直腸または他のルートを介して与えられてもよい。
ＲＴＸ送達の直前に、特定のオピオイドまたは他の薬剤を投与することは、血圧および／
または心拍数の短期的な有害変化を減少または鈍化させ得る。したがって、オピオイド（
例えばフェンタニールまたは他の薬剤）は、既知のルート、例えば、静注、経口、頬、腹
膜、直腸または他のルートを介して与えられてもよい。
【0035】
本開示は、以下の実施例に対する参照によってさらに理解され得る。これらの実施例は
、本開示の様々な実施形態を示すが、単に例示目的として示されるものと理解すべきであ
る。
、本開示の様々な実施形態を示すが、単に例示目的として示されるものと理解すべきであ
る。
【実施例】
【0036】
慢性心不全対象の処置
以下の実施例１から９は、誘発ＣＨＦラットのデータについて述べる。本実施例は、Ｃ
ＨＦ対象におけるＲＴＸ処置と関連した多くの指標の改善を示す。本ラットモデルは、Ｒ
ＴＸ心外膜投与および各種対照群と比べた、ＲＴＸ硬膜外投与の比較を提供する。心外膜
データのために、誘発心筋梗塞（冠状動脈結紮）を開腹手術する際に同時に、ＲＴＸをス
ワブで直接心外膜に投与した。
以下の実施例１から９は、誘発ＣＨＦラットのデータについて述べる。本実施例は、Ｃ
ＨＦ対象におけるＲＴＸ処置と関連した多くの指標の改善を示す。本ラットモデルは、Ｒ
ＴＸ心外膜投与および各種対照群と比べた、ＲＴＸ硬膜外投与の比較を提供する。心外膜
データのために、誘発心筋梗塞（冠状動脈結紮）を開腹手術する際に同時に、ＲＴＸをス
ワブで直接心外膜に投与した。
【0037】
ＲＴＸの硬膜外投与のために、小さい正中切開が、Ｔ１３－Ｌ１胸椎領域でなされた。
表層性筋の切開の後に、２つの小開口（約２ｍｍ×２ｍｍ）をＴ１３椎骨の左側面および
右側面に作った。ポリエチレンカテーテル（ＰＥ－１０）を左穴よりクモ膜下腔に挿入し
、徐々に、左Ｔ１レベルへ約５．５～６ｃｍ進めた所で、最初の注入（６μｇ／ｍＬ、１
０μＬ）をＲＴＸの拡散を最小化するために非常に遅い速度で行った。次いで、カテーテ
ルを、左Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の方へそれぞれ約０．５ｃｍ引き戻し、各分節に連続注入
（各１０μＬ）を実施した。次いで、カテーテルを引き抜き、同じ注入を、右側で繰り返
した。シリコーンジェルを使用し、Ｔ１３椎骨の穴を封止した。筋肉を覆う皮膚を３－０
ポリプロピレン縫合糸で閉じた。単純結節縫合を使用し、皮膚を閉じた。
表層性筋の切開の後に、２つの小開口（約２ｍｍ×２ｍｍ）をＴ１３椎骨の左側面および
右側面に作った。ポリエチレンカテーテル（ＰＥ－１０）を左穴よりクモ膜下腔に挿入し
、徐々に、左Ｔ１レベルへ約５．５～６ｃｍ進めた所で、最初の注入（６μｇ／ｍＬ、１
０μＬ）をＲＴＸの拡散を最小化するために非常に遅い速度で行った。次いで、カテーテ
ルを、左Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の方へそれぞれ約０．５ｃｍ引き戻し、各分節に連続注入
（各１０μＬ）を実施した。次いで、カテーテルを引き抜き、同じ注入を、右側で繰り返
した。シリコーンジェルを使用し、Ｔ１３椎骨の穴を封止した。筋肉を覆う皮膚を３－０
ポリプロピレン縫合糸で閉じた。単純結節縫合を使用し、皮膚を閉じた。
【0038】
実施例１
図３Ａ～４Ｂは、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図３Ａは、硬
膜外ＲＴＸ無注入ラット群および硬膜外ＲＴＸ注入ラット群でのイソレクチンＢ４（ＩＢ
４）およびＴＲＰＶ１反応を表す、ラットモデルの実験データを示す。図３Ｂは、２６週
間にわたって測定された、ＲＴＸ無処置（ビヒクル）群および硬膜外ＲＴＸ処置群での平
均動脈圧（ＭＡＰ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）を表す、ラットモデルの実験デー
タを示す。図３Ｃは、２６週間にわたって測定された、ＲＴＸ無処置（ビヒクル）群およ
び心外膜ＲＴＸ処置群についてのＭＡＰおよびＲＳＮＡを表す、ラットモデルの実験デー
タを示す。
図３Ａ～４Ｂは、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図３Ａは、硬
膜外ＲＴＸ無注入ラット群および硬膜外ＲＴＸ注入ラット群でのイソレクチンＢ４（ＩＢ
４）およびＴＲＰＶ１反応を表す、ラットモデルの実験データを示す。図３Ｂは、２６週
間にわたって測定された、ＲＴＸ無処置（ビヒクル）群および硬膜外ＲＴＸ処置群での平
均動脈圧（ＭＡＰ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）を表す、ラットモデルの実験デー
タを示す。図３Ｃは、２６週間にわたって測定された、ＲＴＸ無処置（ビヒクル）群およ
び心外膜ＲＴＸ処置群についてのＭＡＰおよびＲＳＮＡを表す、ラットモデルの実験デー
タを示す。
【0039】
図３Ａは、視覚的に明白な発現増加を示すビヒクルのみの処置と比較して、ＲＴＸ処置
後の様々なサイズのＤＲＧ神経細胞におけるイソレクチンＢ４（ＩＢ４）およびＴＲＰＶ
１の発現減退を示す。図３Ｂは、ＲＴＸ無処置群およびＲＴＸ処置群のＣＳＡＲ活性化に
対する反応を示す。図３Ｂは、平均動脈圧（ＭＡＰ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）
でのＲＴＸの作用が長期に及ぶことを示している。硬膜外ＲＴＸ投与の後、ＲＴＸ無処置
（ビヒクル）の対照ラットと比較して、ＭＡＰおよびＲＮＳＡの両方は大幅減少を示す。
その大幅減少は、１週、５～６週、９～１１週および２４～２６週に観察される。
後の様々なサイズのＤＲＧ神経細胞におけるイソレクチンＢ４（ＩＢ４）およびＴＲＰＶ
１の発現減退を示す。図３Ｂは、ＲＴＸ無処置群およびＲＴＸ処置群のＣＳＡＲ活性化に
対する反応を示す。図３Ｂは、平均動脈圧（ＭＡＰ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）
でのＲＴＸの作用が長期に及ぶことを示している。硬膜外ＲＴＸ投与の後、ＲＴＸ無処置
（ビヒクル）の対照ラットと比較して、ＭＡＰおよびＲＮＳＡの両方は大幅減少を示す。
その大幅減少は、１週、５～６週、９～１１週および２４～２６週に観察される。
【0040】
図３Ｃは、ＲＴＸの心外膜投与を使用したラット研究の実験データを示す。図３Ｃは、
心外膜ＲＴＸ投与後の心臓交感神経求心性神経アブレーションはわずか約３～４ヵ月間だ
ったことを示す。図３Ｂは、硬膜外ＲＴＸ投与後の心臓交感神経求心性神経アブレーショ
ンは少なくとも６ヵ月間だったことを示す。
心外膜ＲＴＸ投与後の心臓交感神経求心性神経アブレーションはわずか約３～４ヵ月間だ
ったことを示す。図３Ｂは、硬膜外ＲＴＸ投与後の心臓交感神経求心性神経アブレーショ
ンは少なくとも６ヵ月間だったことを示す。
【0041】
実施例２
図４は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図４は、ＴＲＰＶ１お
よびサブスタンスＰ（ＳＰ）の両方を染色したＴ２脊髄後角の画像を示し、ＲＴＸ注入を
受けた対象を対照群と比較する。Ｔ１～Ｔ４のＤＲＧレベルでのＲＴＸの硬膜外塗布は、
胸髄後角に突き出ている、ほとんどすべてのＳＰ－含有Ｃ線維求心性神経（ペプチド作動
性）およびイソレクチンＢ４（ＩＢ４）陽性Ｃ線維求心性神経（非ペプチド作動性）の大
部分を、切断した。図４は、ＴＲＰＶ１タンパク質の発現減少および細胞体を含むＩＢ４
の破壊を示し、これは小径神経細胞が切断されたことを示唆する。ＳＰを発現する脊髄後
角の神経細胞をＲＴＸにより切断した。ＩＢ４は小径求心性神経の指標であり、ＳＰは神
経炎症の指標である。いずれの場合においても、対照群と比較して、ＲＴＸ処置対象群の
画像におけるシグナルの減少から、発現の減少は目にみえて明らかである
図４は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図４は、ＴＲＰＶ１お
よびサブスタンスＰ（ＳＰ）の両方を染色したＴ２脊髄後角の画像を示し、ＲＴＸ注入を
受けた対象を対照群と比較する。Ｔ１～Ｔ４のＤＲＧレベルでのＲＴＸの硬膜外塗布は、
胸髄後角に突き出ている、ほとんどすべてのＳＰ－含有Ｃ線維求心性神経（ペプチド作動
性）およびイソレクチンＢ４（ＩＢ４）陽性Ｃ線維求心性神経（非ペプチド作動性）の大
部分を、切断した。図４は、ＴＲＰＶ１タンパク質の発現減少および細胞体を含むＩＢ４
の破壊を示し、これは小径神経細胞が切断されたことを示唆する。ＳＰを発現する脊髄後
角の神経細胞をＲＴＸにより切断した。ＩＢ４は小径求心性神経の指標であり、ＳＰは神
経炎症の指標である。いずれの場合においても、対照群と比較して、ＲＴＸ処置対象群の
画像におけるシグナルの減少から、発現の減少は目にみえて明らかである
【0042】
実施例３
図５は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図５は、スプラーグド
ーリーラットの各４群：ビヒクルのみを投与したシャムラット（カラムＡ）、ＲＴＸを硬
膜外投与したシャムラット（カラムＢ）、ビヒクルのみを投与した誘発慢性心不全（ＣＨ
Ｆ）のラット（カラムＣ）、およびＲＴＸを硬膜外投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）の
ラット（カラムＤ）（各群ｎ＝９～１６）の心機能の実験データを示す。その実験データ
は、体重、心臓重量、心臓重量と体重（ＨＷ／ＢＷ）の比、湿肺重量と体重（ＷＬＷ／Ｂ
Ｗ）の比、左室収縮末期圧（ＬＶＥＳＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、左室圧の最
大一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）およ
び梗塞サイズを含む。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）
で示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値をダガー（†）で示す。有意
基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。「ＣＨＦ＋ビヒクル」と表したカラムは
、誘発慢性心不全対照ラットの様々な指標を示す。「ＣＨＦ＋ＲＴＸ」と表したカラムは
、硬膜外ＲＴＸ注入を受けた誘発慢性心不全ラットの様々な指標を示す。「シャム＋ビヒ
クル」および「シャム＋ＲＴＸ」と表したカラムは、硬膜外ＲＴＸ処置した誘発慢性心不
全を伴わないシャムラットと、硬膜外ＲＴＸ処置しない誘発慢性心不全を伴わないシャム
ラットを、それぞれ比較する。
図５は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図５は、スプラーグド
ーリーラットの各４群：ビヒクルのみを投与したシャムラット（カラムＡ）、ＲＴＸを硬
膜外投与したシャムラット（カラムＢ）、ビヒクルのみを投与した誘発慢性心不全（ＣＨ
Ｆ）のラット（カラムＣ）、およびＲＴＸを硬膜外投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）の
ラット（カラムＤ）（各群ｎ＝９～１６）の心機能の実験データを示す。その実験データ
は、体重、心臓重量、心臓重量と体重（ＨＷ／ＢＷ）の比、湿肺重量と体重（ＷＬＷ／Ｂ
Ｗ）の比、左室収縮末期圧（ＬＶＥＳＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、左室圧の最
大一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）およ
び梗塞サイズを含む。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）
で示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値をダガー（†）で示す。有意
基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。「ＣＨＦ＋ビヒクル」と表したカラムは
、誘発慢性心不全対照ラットの様々な指標を示す。「ＣＨＦ＋ＲＴＸ」と表したカラムは
、硬膜外ＲＴＸ注入を受けた誘発慢性心不全ラットの様々な指標を示す。「シャム＋ビヒ
クル」および「シャム＋ＲＴＸ」と表したカラムは、硬膜外ＲＴＸ処置した誘発慢性心不
全を伴わないシャムラットと、硬膜外ＲＴＸ処置しない誘発慢性心不全を伴わないシャム
ラットを、それぞれ比較する。
【0043】
カラムＣおよびＡの比較は、試験されたラット群について、以下の慢性心不全に関する
統計的に有意な効果を示す。：心臓重量、体重（心肥大に合わせた）に対する割合として
の心臓重量、体重（肺うっ血に合わせた）に対する割合としての湿肺重量、および左室拡
張末期圧における大幅増加、心筋収縮力の減少を示す、左室圧の最大一次導関数（ｄｐ／
ｄｔｍａｘ）および左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｘ）の大幅減少（絶対項に
おいて）。これらの結果はそれぞれ、慢性心不全において予想される心臓の弱体化と一致
している。カラムＤは、ＲＴＸ硬膜外投与を受けた群が、心臓重量、体重に対する割合と
しての心臓重量、体重に対する割合としての湿肺重量、左室拡張末期圧、および左室圧最
小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）に関して、統計学的に有意な心臓血管機能の改善を示
すことを示す。特に、シャムと比較して慢性心不全群では３８０％の上昇を示す、左室拡
張末期圧が、ＲＴＸ処置後に６０％だけ上昇を示した。カラムＣおよびＤにおいて見られ
る梗塞サイズの類似性（統計的に有意でない差）は、結果の改善が対象の梗塞のサイズに
よって説明できないことを示唆する。
統計的に有意な効果を示す。：心臓重量、体重（心肥大に合わせた）に対する割合として
の心臓重量、体重（肺うっ血に合わせた）に対する割合としての湿肺重量、および左室拡
張末期圧における大幅増加、心筋収縮力の減少を示す、左室圧の最大一次導関数（ｄｐ／
ｄｔｍａｘ）および左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｘ）の大幅減少（絶対項に
おいて）。これらの結果はそれぞれ、慢性心不全において予想される心臓の弱体化と一致
している。カラムＤは、ＲＴＸ硬膜外投与を受けた群が、心臓重量、体重に対する割合と
しての心臓重量、体重に対する割合としての湿肺重量、左室拡張末期圧、および左室圧最
小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）に関して、統計学的に有意な心臓血管機能の改善を示
すことを示す。特に、シャムと比較して慢性心不全群では３８０％の上昇を示す、左室拡
張末期圧が、ＲＴＸ処置後に６０％だけ上昇を示した。カラムＣおよびＤにおいて見られ
る梗塞サイズの類似性（統計的に有意でない差）は、結果の改善が対象の梗塞のサイズに
よって説明できないことを示唆する。
【0044】
図６は、比較のために心外膜投与によるＲＴＸでの処置を示す。図６は、スプラーグド
ーリーラット各４群：ビヒクルのみを投与したシャムラット（カラムＥ）、ＲＴＸを心外
膜投与したシャムラット（カラムＦ）、ビヒクルのみを投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ
）のラット（カラムＧ）、およびＲＴＸを心外膜投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）のラ
ット（カラムＨ）（各群ｎ＝２０～２５）の心機能の実験データを示す。実験データは、
体重、心臓重量、心臓重量と体重（ＨＷ／ＢＷ）の比、湿肺重量と体重（ＷＬＷ／ＢＷ）
の比、平均動脈圧（ＭＡＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、心拍数、左室圧の最大一
次導関数（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）および梗
塞サイズを含む。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示
し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値をダガー（†）で示す。有意基準
は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
ーリーラット各４群：ビヒクルのみを投与したシャムラット（カラムＥ）、ＲＴＸを心外
膜投与したシャムラット（カラムＦ）、ビヒクルのみを投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ
）のラット（カラムＧ）、およびＲＴＸを心外膜投与した誘発慢性心不全（ＣＨＦ）のラ
ット（カラムＨ）（各群ｎ＝２０～２５）の心機能の実験データを示す。実験データは、
体重、心臓重量、心臓重量と体重（ＨＷ／ＢＷ）の比、湿肺重量と体重（ＷＬＷ／ＢＷ）
の比、平均動脈圧（ＭＡＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、心拍数、左室圧の最大一
次導関数（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、左室圧の最小一次導関数（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）および梗
塞サイズを含む。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示
し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値をダガー（†）で示す。有意基準
は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
【0045】
図６カラムＨと図５カラムＤとの比較により、硬膜外投与によって得られる結果は、心
外膜投与によって得られる結果と同等、または場合によっては（例えば左室拡張末期圧）
より良好であることが認められた。上述のように、硬膜外処置には、投与の容易さおよび
処置による潜在的な副作用について心外膜処置に勝る多くの利点があり、心外膜処置に伴
う一過性の効果に比べると持続的な生理学的効果をももたらす。したがって、一部の患者
にとっては、心外膜処置に少なくとも同等の有効性を有する硬膜外処置が好ましい。
外膜投与によって得られる結果と同等、または場合によっては（例えば左室拡張末期圧）
より良好であることが認められた。上述のように、硬膜外処置には、投与の容易さおよび
処置による潜在的な副作用について心外膜処置に勝る多くの利点があり、心外膜処置に伴
う一過性の効果に比べると持続的な生理学的効果をももたらす。したがって、一部の患者
にとっては、心外膜処置に少なくとも同等の有効性を有する硬膜外処置が好ましい。
【0046】
実施例４
図７は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図７Ａは、２８週間に
わたって、ＲＴＸ無処置（ｎ＝２０）および心外膜ＲＴＸ処置（ｎ＝１９）した誘発ＣＨ
Ｆラットの長期生存率を表す、ラットモデルの実験データを示す。図７Ｂは、２８週間に
わたって、ＲＴＸ無処置（ｎ＝１０）および第１から第４胸椎レベルへの硬膜外ＲＴＸ処
置（ｎ＝９）した誘発ＣＨＦラットの長期生存率を表す、ラットモデルの実験データを示
す。図７は、ＲＴＸ処置した誘発慢性心不全ラットおよびＲＴＸ無処置の誘発慢性心不全
ラットの生存率を示す。図７Ａにおいて、処置は、心外膜だった。図７Ｂにおいて、処置
は、硬膜外だった。図７Ｂに示すとおり、硬膜外ＲＴＸで処置されたラットの長期生存率
は、ＲＴＸで処置されなかったラットの生存率より有意に高かった。特に、ＲＴＸ無処置
では、１０匹のラットのうち７匹が、２８週間の間に死んだ。しかし、ＲＴＸ処置した９
匹のラットのうち２匹だけ、同期間に死んだ。さらに、硬膜外処置は、心外膜処置で報告
されたものとおよそ同等の改善を示した。
図７は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図７Ａは、２８週間に
わたって、ＲＴＸ無処置（ｎ＝２０）および心外膜ＲＴＸ処置（ｎ＝１９）した誘発ＣＨ
Ｆラットの長期生存率を表す、ラットモデルの実験データを示す。図７Ｂは、２８週間に
わたって、ＲＴＸ無処置（ｎ＝１０）および第１から第４胸椎レベルへの硬膜外ＲＴＸ処
置（ｎ＝９）した誘発ＣＨＦラットの長期生存率を表す、ラットモデルの実験データを示
す。図７は、ＲＴＸ処置した誘発慢性心不全ラットおよびＲＴＸ無処置の誘発慢性心不全
ラットの生存率を示す。図７Ａにおいて、処置は、心外膜だった。図７Ｂにおいて、処置
は、硬膜外だった。図７Ｂに示すとおり、硬膜外ＲＴＸで処置されたラットの長期生存率
は、ＲＴＸで処置されなかったラットの生存率より有意に高かった。特に、ＲＴＸ無処置
では、１０匹のラットのうち７匹が、２８週間の間に死んだ。しかし、ＲＴＸ処置した９
匹のラットのうち２匹だけ、同期間に死んだ。さらに、硬膜外処置は、心外膜処置で報告
されたものとおよそ同等の改善を示した。
【0047】
実施例５
図８は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図８は、無処置のシャ
ムラット、無処置の誘発ＣＨＦラット、心外膜ＲＴＸ処置した誘発ＣＨＦラット、硬膜外
ＲＴＸ処置した誘発ＣＨＦラットについての動脈圧（ＡＢＰ）および心臓交感神経活動（
ＣＳＮＡ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。図８は、ＣＨＦ群でのＣＳＮＡの
増加を示し、心外膜および硬膜外両方のＲＴＸ処置は、未治療のＣＨＦ群と比較して大幅
なＣＳＮＡの減少を示したが、硬膜外ＲＴＸ処置は、心外膜ＲＴＸ処置より大幅に低いＣ
ＳＮＡを示した。
図８は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図８は、無処置のシャ
ムラット、無処置の誘発ＣＨＦラット、心外膜ＲＴＸ処置した誘発ＣＨＦラット、硬膜外
ＲＴＸ処置した誘発ＣＨＦラットについての動脈圧（ＡＢＰ）および心臓交感神経活動（
ＣＳＮＡ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。図８は、ＣＨＦ群でのＣＳＮＡの
増加を示し、心外膜および硬膜外両方のＲＴＸ処置は、未治療のＣＨＦ群と比較して大幅
なＣＳＮＡの減少を示したが、硬膜外ＲＴＸ処置は、心外膜ＲＴＸ処置より大幅に低いＣ
ＳＮＡを示した。
【0048】
実施例６
図９は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図９は、シャムおよび
ビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ群のＣ
ＨＦについての、心臓交感神経活動（ＣＳＮＡ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）に対
する基礎的な心臓交感神経の緊張を表す、ラットモデルの実験データを示す。いずれの場
合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与は硬膜外であった。ビヒク
ル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示し、ビヒクルのみの群の
ＣＨＦと比べて統計的な有意値を番号記号（＃）で示す。有意基準は両方とも、Ｐ＜０．
０５レベルであった。図９は、心臓交感神経活動（ＣＳＮＡ）および腎交感神経活動（Ｒ
ＳＮＡ）に対する基礎的な心臓交感神経の緊張を表す。誘発ＣＨＦは、心臓交感神経緊張
の大幅増加を引き起こし、それは、ＲＴＸで処置されたラット群によって示されなかった
。未治療のＣＨＦ群集と比較した、ＲＴＸ処置したＣＨＦ群の値の差異は、統計的に有意
だったが、ＲＴＸ処置したＣＨＦ群と非ＣＨＦ群との間の差異は、統計的に有意でなかっ
た。
図９は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図９は、シャムおよび
ビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ群のＣ
ＨＦについての、心臓交感神経活動（ＣＳＮＡ）および腎交感神経活動（ＲＳＮＡ）に対
する基礎的な心臓交感神経の緊張を表す、ラットモデルの実験データを示す。いずれの場
合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与は硬膜外であった。ビヒク
ル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で示し、ビヒクルのみの群の
ＣＨＦと比べて統計的な有意値を番号記号（＃）で示す。有意基準は両方とも、Ｐ＜０．
０５レベルであった。図９は、心臓交感神経活動（ＣＳＮＡ）および腎交感神経活動（Ｒ
ＳＮＡ）に対する基礎的な心臓交感神経の緊張を表す。誘発ＣＨＦは、心臓交感神経緊張
の大幅増加を引き起こし、それは、ＲＴＸで処置されたラット群によって示されなかった
。未治療のＣＨＦ群集と比較した、ＲＴＸ処置したＣＨＦ群の値の差異は、統計的に有意
だったが、ＲＴＸ処置したＣＨＦ群と非ＣＨＦ群との間の差異は、統計的に有意でなかっ
た。
【0049】
実施例７
図１０は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図１０は、シャムお
よびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投
与群のＣＨＦについての収縮終期圧・容量関係（ＥＳＰＶＲ）を表す、ラットモデルの実
験データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投
与は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値（Ｐ＜０．０５レベル
）を、アスタリスク（＊）によって示す。図１０は、収縮終末期圧・容量関係（ＥＳＰＶ
Ｒ）を示し、心臓の収縮機能に相関している。ＣＨＦは、ＥＳＰＶＲの減退に対応し、硬
膜外ＲＴＸにより無影響と現れた。類似の結果は、心外膜ＲＴＸ処置に対して見られた。
（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ６４（４）：７４５
－７５）
図１０は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図１０は、シャムお
よびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投
与群のＣＨＦについての収縮終期圧・容量関係（ＥＳＰＶＲ）を表す、ラットモデルの実
験データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投
与は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値（Ｐ＜０．０５レベル
）を、アスタリスク（＊）によって示す。図１０は、収縮終末期圧・容量関係（ＥＳＰＶ
Ｒ）を示し、心臓の収縮機能に相関している。ＣＨＦは、ＥＳＰＶＲの減退に対応し、硬
膜外ＲＴＸにより無影響と現れた。類似の結果は、心外膜ＲＴＸ処置に対して見られた。
（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ６４（４）：７４５
－７５）
【0050】
実施例８
図１１は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図１１は、シャムお
よびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投
与群のＣＨＦついての拡張末期圧・容量関係（ＥＤＰＶＲ）を表す、ラットモデルの実験
データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与
は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で
示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値を番号記号（＃）で示す。有意
基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
図１１は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図１１は、シャムお
よびビヒクルのみ、シャムおよびＲＴＸ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸ投
与群のＣＨＦついての拡張末期圧・容量関係（ＥＤＰＶＲ）を表す、ラットモデルの実験
データを示す。いずれの場合においても、ビヒクルの投与またはＲＴＸとビヒクルの投与
は硬膜外であった。ビヒクル群のシャムと比べて統計的な有意値をアスタリスク（＊）で
示し、ビヒクルのみの群のＣＨＦと比べて統計的な有意値を番号記号（＃）で示す。有意
基準は両方とも、Ｐ＜０．０５レベルであった。
【0051】
図１１は、拡張末期圧・容量関係（ＥＤＰＶＲ）を示し、心臓の拡張機能に相関してい
る。ＣＨＦは、ＥＤＰＶＲの上昇に対応する。図１１は、ＲＴＸ処置したＣＨＦ群のＥＤ
ＰＶＲは、未治療のＣＨＦ群と比べて統計的に有意に小さかったが、ＲＴＸ処置したＣＨ
Ｆ群とＣＨＦのない群との間のＥＤＰＶＲ差は、統計的に有意ではなかったことを示す。
る。ＣＨＦは、ＥＤＰＶＲの上昇に対応する。図１１は、ＲＴＸ処置したＣＨＦ群のＥＤ
ＰＶＲは、未治療のＣＨＦ群と比べて統計的に有意に小さかったが、ＲＴＸ処置したＣＨ
Ｆ群とＣＨＦのない群との間のＥＤＰＶＲ差は、統計的に有意ではなかったことを示す。
【0052】
実施例９
図１２は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図１２は、シャムお
よびビヒクルのみ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸを硬膜外投与したＣＨＦ
群の２４時間の平均動脈圧（ＭＡＰ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。各群、
ｎ＝６－８である。研究は、心筋梗塞後の１０～１２週間に実行した。図１２は、２４時
間の平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。硬膜外ＲＴＸによる処置は、ＣＨＦラット群の低ＭＡ
Ｐに対応する。
図１２は、本出願の実施形態に従いラット研究の実験結果を示す。図１２は、シャムお
よびビヒクルのみ、ＣＨＦおよびビヒクルのみ、ならびにＲＴＸを硬膜外投与したＣＨＦ
群の２４時間の平均動脈圧（ＭＡＰ）を表す、ラットモデルの実験データを示す。各群、
ｎ＝６－８である。研究は、心筋梗塞後の１０～１２週間に実行した。図１２は、２４時
間の平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。硬膜外ＲＴＸによる処置は、ＣＨＦラット群の低ＭＡ
Ｐに対応する。
【0053】
高血圧および高血圧前症の対象の治療
実験データはまた、ラットモデルを使用して高血圧および高血圧前症の対象（すなわち
、軽症高血圧または初期高血圧）のための良好な治療を示した。高血圧性モデルは、遺伝
的な自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）である。初期高血圧ラットは、生後８週で処置され
、血圧が実験の始めに最小限上昇した群を反映する。実施例１０および１１は、高血圧お
よび高血圧前症の対象（すなわち、軽度の高血圧または初期高血圧）および誘発ＣＨＦの
ない対象の治療について示す。これらの対象にとって、ＲＴＸの硬膜外投与は血圧の完全
な減少と関連し得る。さらに、ＲＴＸで処置された対象は、対照群と比較して、時間とと
もに血圧上昇は小さいことがある。または、処置が血圧を完全に低下させ、時間とともに
上昇も弱まっていることの両方に関連することがある。
実験データはまた、ラットモデルを使用して高血圧および高血圧前症の対象（すなわち
、軽症高血圧または初期高血圧）のための良好な治療を示した。高血圧性モデルは、遺伝
的な自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）である。初期高血圧ラットは、生後８週で処置され
、血圧が実験の始めに最小限上昇した群を反映する。実施例１０および１１は、高血圧お
よび高血圧前症の対象（すなわち、軽度の高血圧または初期高血圧）および誘発ＣＨＦの
ない対象の治療について示す。これらの対象にとって、ＲＴＸの硬膜外投与は血圧の完全
な減少と関連し得る。さらに、ＲＴＸで処置された対象は、対照群と比較して、時間とと
もに血圧上昇は小さいことがある。または、処置が血圧を完全に低下させ、時間とともに
上昇も弱まっていることの両方に関連することがある。
【0054】
実施例１０
図１３は、初期高血圧のラットを使用した研究の実験結果を示す。図１３Ａは、ＲＴＸ
処置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とする
ラットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データから平均動脈圧（ＭＡＰ）
示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すよ
うに、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）
および横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。図１３Ｂは、ＲＴＸ処
置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラ
ットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データからの収縮期動脈圧を示す。
白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すように、
０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および
横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。図１３Ｃは、ＲＴＸ処置した
初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラットモ
デル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データからの拡張期動脈圧を示す。白抜き
丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すように、０日目
に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および横線は
、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。
図１３は、初期高血圧のラットを使用した研究の実験結果を示す。図１３Ａは、ＲＴＸ
処置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とする
ラットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データから平均動脈圧（ＭＡＰ）
示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すよ
うに、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）
および横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。図１３Ｂは、ＲＴＸ処
置した初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラ
ットモデル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データからの収縮期動脈圧を示す。
白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すように、
０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および
横線は、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。図１３Ｃは、ＲＴＸ処置した
初期高血圧性の（すなわち、高血圧前症または軽症高血圧の）対象を特徴とするラットモ
デル、およびビヒクル処置のみの対照群の実験データからの拡張期動脈圧を示す。白抜き
丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すように、０日目
に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。アスタリスク（＊）および横線は
、２つの集団間において有意差のあるデータを示す。
【0055】
図１３Ａは、上述の実験中に測定される平均動脈圧（ＭＡＰ）を示し、ＲＴＸ注入の後
はわずかに減少する。しかし、それ以上に有意なのは、ＲＴＸ注入を受けたラット群が研
究期間中ほぼ安定したＭＡＰを示したが、ビヒクルのみの群で報告されるＭＡＰは同期間
中増加し続けた。その結果、図１３Ａのアスタリスクおよび線によって示されるように、
ＲＴＸ処置群についてのＭＡＰは２０日目およびそれ以降、有意に減少した。
はわずかに減少する。しかし、それ以上に有意なのは、ＲＴＸ注入を受けたラット群が研
究期間中ほぼ安定したＭＡＰを示したが、ビヒクルのみの群で報告されるＭＡＰは同期間
中増加し続けた。その結果、図１３Ａのアスタリスクおよび線によって示されるように、
ＲＴＸ処置群についてのＭＡＰは２０日目およびそれ以降、有意に減少した。
【0056】
図１３Ｂは、上述の研究中の収縮期動脈圧を示す。図１３Ｂは、収縮期動脈圧が、ほぼ
同じ血圧に回復する前に、ＲＴＸ注入後数日以内にわずかに低下し、研究期間の間、その
血圧を維持したことを示す。それに対し、ビヒクルのみの群の収縮期動脈圧は、研究期間
を通して上昇し続けた。約２３日目までおよびそれ以降、ＲＴＸ処置群は、対照群より有
意に低い血圧を示した。
同じ血圧に回復する前に、ＲＴＸ注入後数日以内にわずかに低下し、研究期間の間、その
血圧を維持したことを示す。それに対し、ビヒクルのみの群の収縮期動脈圧は、研究期間
を通して上昇し続けた。約２３日目までおよびそれ以降、ＲＴＸ処置群は、対照群より有
意に低い血圧を示した。
【0057】
図１３Ｃは、上述の研究中の拡張期動脈圧を示す。図１３Ｃは、ＲＴＸ処置群において
、拡張期動脈圧が研究期間にわたってほぼ安定したままだったことを示す。それに対し、
ビヒクルのみの群の拡張期動脈圧は、研究期間にわたって上昇し続けた。約２２日目まで
またはそれ以降、ＲＴＸ処置群は、対照群に比べて有意に低い血圧を示した。
、拡張期動脈圧が研究期間にわたってほぼ安定したままだったことを示す。それに対し、
ビヒクルのみの群の拡張期動脈圧は、研究期間にわたって上昇し続けた。約２２日目まで
またはそれ以降、ＲＴＸ処置群は、対照群に比べて有意に低い血圧を示した。
【0058】
実施例１１
図１４Ａ～１４Ｃは、さらに、（ＳＨＲ）モデルを使用した研究の実験結果を示す。図
１４Ａは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル投与のみの対照群を含む、確定高血圧を伴う自然
発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。確
定高血圧ラットは、生後１６週で処置され、血圧がＲＴＸ投与の最初で上昇した群を反映
する。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すよ
うに、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合におい
ても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す
。図１４Ｂは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル処置のみの対照群を含む、自然発生高血圧ラ
ット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの収縮期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し
、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することに
よりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）およ
び横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す。図１４Ｃは、ＲＴＸ処置群お
よびビヒクル処置のみの対照群を含む、自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験デ
ータからの拡張期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。
各グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行わ
れる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において
有意差のあるデータを示す。これらの対象は、心筋梗塞を誘発するために処置しなかった
。データは、ビヒクルのみ注入したＳＨＲラット（ｎ＝７）とビヒクルおよびＲＴＸを注
入したＳＨＲラット（ｎ＝７）の比較を可能にした。
図１４Ａ～１４Ｃは、さらに、（ＳＨＲ）モデルを使用した研究の実験結果を示す。図
１４Ａは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル投与のみの対照群を含む、確定高血圧を伴う自然
発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。確
定高血圧ラットは、生後１６週で処置され、血圧がＲＴＸ投与の最初で上昇した群を反映
する。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すよ
うに、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合におい
ても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す
。図１４Ｂは、ＲＴＸ処置群およびビヒクル処置のみの対照群を含む、自然発生高血圧ラ
ット（ＳＨＲ）モデルの実験データからの収縮期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し
、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。各グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することに
よりＲＴＸの硬膜外投与が行われる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）およ
び横線は、２つの群間において有意差のあるデータを示す。図１４Ｃは、ＲＴＸ処置群お
よびビヒクル処置のみの対照群を含む、自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルの実験デ
ータからの拡張期動脈圧を示す。白抜き丸は対照群を示し、黒丸はＲＴＸ処置群を示す。
各グラフ上の矢印で示すように、０日目に注入することによりＲＴＸの硬膜外投与が行わ
れる。いずれの場合においても、アスタリスク（＊）および横線は、２つの群間において
有意差のあるデータを示す。これらの対象は、心筋梗塞を誘発するために処置しなかった
。データは、ビヒクルのみ注入したＳＨＲラット（ｎ＝７）とビヒクルおよびＲＴＸを注
入したＳＨＲラット（ｎ＝７）の比較を可能にした。
【0059】
図１４Ａは、注入前の試験最初の数日間に示されたベースラインレベルと比較して、注
入後数日以内で平均動脈圧（ＭＡＰ）がＲＴＸ処置ラットにおいて若干の減少を示したこ
とを表す。このＭＡＰの減少は、５５日の研究期間を通じて観察された。約８日目まで、
図１４Ａのアスタリスクおよび線によって示されるように、減少は、ビヒクルのみの群と
比較して有意だった。残りの研究の間中、この有意差は見られた。さらに、ビヒクルのみ
の群は、ＭＡＰで上昇傾向を経験し、それはＲＴＸ処置群において見られなかった。図１
４Ｂは、同群の収縮期動脈圧を示す。ここでもまた、注入前の試験最初の７日間により示
されたベースラインレベルと比較すると、ＲＴＸ処置群は注入後の減少を報告した。残り
の研究の間中、この血圧の低下は維持された。ＲＴＸ処置群は、約７日目まで、およびそ
れ以降、ビヒクルのみの群に比べて有意な差を示した。さらに、ビヒクルのみの群は、研
究の過程で血圧がより顕著な上昇を示した。図１４Ｃは、同群の拡張期動脈圧を示す。こ
こでもまた、注入前の試験最初の７日間により示されたベースラインレベルと比較すると
、ＲＴＸ処置群は注入後の減少を報告した。残りの研究の間中ずっと、この血圧の低下は
維持された。ＲＴＸ処置群は、約８日目まで、およびそれ以降、ビヒクルのみの群に比べ
て有意な差を示した。さらに、ビヒクルのみの群は、研究の過程で血圧がより顕著な上昇
を示した。
入後数日以内で平均動脈圧（ＭＡＰ）がＲＴＸ処置ラットにおいて若干の減少を示したこ
とを表す。このＭＡＰの減少は、５５日の研究期間を通じて観察された。約８日目まで、
図１４Ａのアスタリスクおよび線によって示されるように、減少は、ビヒクルのみの群と
比較して有意だった。残りの研究の間中、この有意差は見られた。さらに、ビヒクルのみ
の群は、ＭＡＰで上昇傾向を経験し、それはＲＴＸ処置群において見られなかった。図１
４Ｂは、同群の収縮期動脈圧を示す。ここでもまた、注入前の試験最初の７日間により示
されたベースラインレベルと比較すると、ＲＴＸ処置群は注入後の減少を報告した。残り
の研究の間中、この血圧の低下は維持された。ＲＴＸ処置群は、約７日目まで、およびそ
れ以降、ビヒクルのみの群に比べて有意な差を示した。さらに、ビヒクルのみの群は、研
究の過程で血圧がより顕著な上昇を示した。図１４Ｃは、同群の拡張期動脈圧を示す。こ
こでもまた、注入前の試験最初の７日間により示されたベースラインレベルと比較すると
、ＲＴＸ処置群は注入後の減少を報告した。残りの研究の間中ずっと、この血圧の低下は
維持された。ＲＴＸ処置群は、約８日目まで、およびそれ以降、ビヒクルのみの群に比べ
て有意な差を示した。さらに、ビヒクルのみの群は、研究の過程で血圧がより顕著な上昇
を示した。
【0060】
実施例１１は、ＲＴＸ処置に反応した確定高血圧ラットを示す。処置前、確定高血圧ラ
ットの平均ＭＡＰは、初期高血圧ラットの平均ＭＡＰより約１０～１５ｍｍＨｇ高かった
。図１４Ａと図１３Ａの比較。処置後、確定高血圧ラットと初期高血圧ラットは両方、約
１２５～１３０ｍｍＨｇの類似のＭＡＰを示した。これらの結果は、初期高血圧ラットと
確定高血圧ラット両方に対する利点を実証する。
ットの平均ＭＡＰは、初期高血圧ラットの平均ＭＡＰより約１０～１５ｍｍＨｇ高かった
。図１４Ａと図１３Ａの比較。処置後、確定高血圧ラットと初期高血圧ラットは両方、約
１２５～１３０ｍｍＨｇの類似のＭＡＰを示した。これらの結果は、初期高血圧ラットと
確定高血圧ラット両方に対する利点を実証する。
【0061】
実施例１２
実施例１２は、ＲＴＸ投与をラット群の腰部（Ｌ２～Ｌ５）に実施した実験について説
明する。実施例１２は、腰部への投与は、第１～第４胸椎レベルへの投与で得られる持続
的な高血圧治療を達成しない。
実施例１２は、ＲＴＸ投与をラット群の腰部（Ｌ２～Ｌ５）に実施した実験について説
明する。実施例１２は、腰部への投与は、第１～第４胸椎レベルへの投与で得られる持続
的な高血圧治療を達成しない。
【0062】
図１５Ａは、Ｌ２～Ｌ５領域の腰椎投与によってＲＴＸ処置した確定高血圧ラットモデ
ルの実験データからの平均動脈圧（ＭＡＰ）をｍｍＨｇで示し、０日目に行ったＲＴＸ投
与とともに投与前の７日間および投与後の６０日間を示している。図１５Ａは、ＭＡＰは
、腰椎注入の後すぐに減少したが、その後増加し始め、処置後、約１５～２０で、最初（
注入前）のベースラインに戻ったことを示す。血圧は、研究期間の終了まで、注入前ベー
スラインレベルを上回って上昇し続けた。
ルの実験データからの平均動脈圧（ＭＡＰ）をｍｍＨｇで示し、０日目に行ったＲＴＸ投
与とともに投与前の７日間および投与後の６０日間を示している。図１５Ａは、ＭＡＰは
、腰椎注入の後すぐに減少したが、その後増加し始め、処置後、約１５～２０で、最初（
注入前）のベースラインに戻ったことを示す。血圧は、研究期間の終了まで、注入前ベー
スラインレベルを上回って上昇し続けた。
【0063】
図１５Ｂは、Ｌ２～Ｌ５領域の腰椎投与を介してＲＴＸ処置した確定高血圧ラットモデ
ルの実験データからの心拍数（１分あたりの拍数）を示し、０日目のＲＴＸ投与とともに
、投与前の７日間および投与後の６０日間を示している。図１５Ｂは、ＲＴＸ注入後の心
拍数の上昇を示し、注入後約２～１０日で鎮静する。
ルの実験データからの心拍数（１分あたりの拍数）を示し、０日目のＲＴＸ投与とともに
、投与前の７日間および投与後の６０日間を示している。図１５Ｂは、ＲＴＸ注入後の心
拍数の上昇を示し、注入後約２～１０日で鎮静する。
【0064】
さらに、ＴＲＰＶ１求心性神経のための免疫蛍光研究は、投与の後、Ｌ２～Ｌ５レベル
で行われた。処置後、Ｌ２～Ｌ５レベル内で、ＤＲＧニューロンは、ほとんどのＴＲＰＶ
１求心性神経の消失を示した。Ｌ１は強力な蛍光を示し、多数のＴＲＰＶ１求心性神経が
残っていることを示している。Ｔ１～Ｔ５レベル内で、Ｌ２～Ｌ５注入の後、ＴＲＰＶ１
求心性神経の減少は見られなかった。心臓内で、ＴＲＰＶ１蛍光は、心筋の表面および心
臓組織内に残った。免疫蛍光研究は、腰椎投与の効果が局所的であり、心臓組織または無
処置の椎骨レベル内で有意な除神経もたらさなかったことを示した。
で行われた。処置後、Ｌ２～Ｌ５レベル内で、ＤＲＧニューロンは、ほとんどのＴＲＰＶ
１求心性神経の消失を示した。Ｌ１は強力な蛍光を示し、多数のＴＲＰＶ１求心性神経が
残っていることを示している。Ｔ１～Ｔ５レベル内で、Ｌ２～Ｌ５注入の後、ＴＲＰＶ１
求心性神経の減少は見られなかった。心臓内で、ＴＲＰＶ１蛍光は、心筋の表面および心
臓組織内に残った。免疫蛍光研究は、腰椎投与の効果が局所的であり、心臓組織または無
処置の椎骨レベル内で有意な除神経もたらさなかったことを示した。
【0065】
実施例１２は、Ｌ２～Ｌ５椎骨レベルへの投与後に、Ｔ１～Ｔ４椎骨レベルへの処置に
伴う持続的な高血圧の低下が見られなかったことを実証する。さらに、免疫蛍光研究によ
り、ＴＲＰＶ１除神経は、Ｌ２～Ｌ５の処置後、局在したことが確認された。
伴う持続的な高血圧の低下が見られなかったことを実証する。さらに、免疫蛍光研究によ
り、ＴＲＰＶ１除神経は、Ｌ２～Ｌ５の処置後、局在したことが確認された。
【0066】
一過性の血圧上昇および心拍数上昇への対処
本開示に従って実施される実験により、本明細書に記載のＴＲＰＶ１アゴニスト（例え
ばＲＴＸ）の投与が、血圧、心拍数、またはその両方の一過性の上昇を引き起こし得るこ
とが実証された。この一過性の上昇は、ＲＴＸ注入後に発生することがあり、数分間、例
えば約５分または１０分間、持続することがある。この上昇は、特に高血圧など隠れた心
臓病態の患者に有害作用がある場合があり、そのような患者には現在治療を受け得る多く
の患者が含まれると思われる。
本開示に従って実施される実験により、本明細書に記載のＴＲＰＶ１アゴニスト（例え
ばＲＴＸ）の投与が、血圧、心拍数、またはその両方の一過性の上昇を引き起こし得るこ
とが実証された。この一過性の上昇は、ＲＴＸ注入後に発生することがあり、数分間、例
えば約５分または１０分間、持続することがある。この上昇は、特に高血圧など隠れた心
臓病態の患者に有害作用がある場合があり、そのような患者には現在治療を受け得る多く
の患者が含まれると思われる。
【0067】
本開示に従って実施された実験により、一過性の血圧上昇と心拍数が、オピオイド受容
体アゴニスト、より具体的にはμ－オピオイド受容体アゴニストでの前処置により軽減ま
たは除去され得ることもまた実証された。後述のように、実施例１４において、μ－オピ
オイド受容体アゴニストフェンタニールを使用して試験を実施した。この投与により、一
過性の血圧および心拍数上昇が軽減または除去されることが判った。
体アゴニスト、より具体的にはμ－オピオイド受容体アゴニストでの前処置により軽減ま
たは除去され得ることもまた実証された。後述のように、実施例１４において、μ－オピ
オイド受容体アゴニストフェンタニールを使用して試験を実施した。この投与により、一
過性の血圧および心拍数上昇が軽減または除去されることが判った。
【0068】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、μ－オピオイド受容体
アゴニストの投与により、脊柱後角のオピオイド受容体の活性化がもたらされることがあ
り、それよって一過性の交感神経の励起を抑制する。さらに、アゴニストは、ＲＴＸ投与
に伴う痛覚入力を阻害し得る。
アゴニストの投与により、脊柱後角のオピオイド受容体の活性化がもたらされることがあ
り、それよって一過性の交感神経の励起を抑制する。さらに、アゴニストは、ＲＴＸ投与
に伴う痛覚入力を阻害し得る。
【0069】
実施例１３
実施例１３は、オピオイド受容体アゴニストによる対象の前処置が、ＲＴＸ注入後に見
られる平均血圧、ＭＡＰおよび心拍数の短期上昇を制御するために使用するできることを
実証する。本文脈において、Ｔ１～Ｔ４椎骨レベルへの硬膜外ＲＴＸ投与は、血圧および
心拍数の短期上昇を起こすことがある。図１６は、図上のアスタリスクで示した各注入時
間ともに、Ｔ１～Ｔ４椎骨レベルへの投与後の実験結果を示す。結果は、ＡＢＰ、ＭＡＰ
および心拍数が短期間に大幅に上昇し、注入後も数分間にわたって継続したことを実証し
た。この短期上昇は、患者にとって不快症状を伴うことがあり、極端な場合、患者、特に
すでに極度の高血圧または他の心臓病態を呈する患者に害を及ぼすことがある。
実施例１３は、オピオイド受容体アゴニストによる対象の前処置が、ＲＴＸ注入後に見
られる平均血圧、ＭＡＰおよび心拍数の短期上昇を制御するために使用するできることを
実証する。本文脈において、Ｔ１～Ｔ４椎骨レベルへの硬膜外ＲＴＸ投与は、血圧および
心拍数の短期上昇を起こすことがある。図１６は、図上のアスタリスクで示した各注入時
間ともに、Ｔ１～Ｔ４椎骨レベルへの投与後の実験結果を示す。結果は、ＡＢＰ、ＭＡＰ
および心拍数が短期間に大幅に上昇し、注入後も数分間にわたって継続したことを実証し
た。この短期上昇は、患者にとって不快症状を伴うことがあり、極端な場合、患者、特に
すでに極度の高血圧または他の心臓病態を呈する患者に害を及ぼすことがある。
【0070】
実施例１３は、この短期の血圧および心拍数の上昇が、フェンタニールを使用して患者
を前処置することによって軽減または除去できることを示している。本研究では、静脈注
入および腹腔内注入を使用して前処置を実施した。投与の適切な形態は、処置される対象
に基づいて選択されてもよい。例えば、ヒト患者においては、一般的に静脈内投与が好ま
しい場合がある。図１７は、７μｇ／ｋｇのフェンタニール静脈内投与（ＩＶ）による前
処置を示す。前と同じように、アスタリスクは、ＲＴＸ注入がなされた時間を示す。結果
は、特にフェンタニールを投与されなかった対象において見られた上昇と比較すると、前
処置を受けた対象では、ＲＴＸ投与後にＡＢＰ、ＭＡＰおよび心拍数はほとんどまたは全
く短期上昇を示さないことが実証された（図１６）。
を前処置することによって軽減または除去できることを示している。本研究では、静脈注
入および腹腔内注入を使用して前処置を実施した。投与の適切な形態は、処置される対象
に基づいて選択されてもよい。例えば、ヒト患者においては、一般的に静脈内投与が好ま
しい場合がある。図１７は、７μｇ／ｋｇのフェンタニール静脈内投与（ＩＶ）による前
処置を示す。前と同じように、アスタリスクは、ＲＴＸ注入がなされた時間を示す。結果
は、特にフェンタニールを投与されなかった対象において見られた上昇と比較すると、前
処置を受けた対象では、ＲＴＸ投与後にＡＢＰ、ＭＡＰおよび心拍数はほとんどまたは全
く短期上昇を示さないことが実証された（図１６）。
【0071】
実施例１４
実施例１４はさらに、短期血圧および心拍数の上昇を制御する手段として、ＲＴＸ投与
前のオピオイド前処置を示す。研究は、高血圧ラットモデルを使用した。研究において、
第１群は前処置を受けなかった。第２群は、２０μｇ／ｋｇのフェンタニールを腹腔内注
入で前処置した。第３群は、３．５μｇ／ｋｇのフェンタニールを静脈内投与で前処置し
た。図１８は、３群のそれぞれのＭＡＰおよび心拍数測定値の転換ベースラインを示す。
結果は、前処置のない群では平均約３０ｍｍＨｇおよび７０ｂｐｍ短期上昇したことを示
した。２０μｇ／ｋｇのフェンタニールで腹腔内注入の前処置を受けた群は、前処置のな
い群と比較して、ＭＡＰのごくわずかな上昇および心拍数の有意に少ない上昇を実証した
。３．５μｇ／ｋｇのフェンタニールで静脈内投与の前処置を受けた群は、ＭＡＰおよび
心拍数の減少を示した。
実施例１４はさらに、短期血圧および心拍数の上昇を制御する手段として、ＲＴＸ投与
前のオピオイド前処置を示す。研究は、高血圧ラットモデルを使用した。研究において、
第１群は前処置を受けなかった。第２群は、２０μｇ／ｋｇのフェンタニールを腹腔内注
入で前処置した。第３群は、３．５μｇ／ｋｇのフェンタニールを静脈内投与で前処置し
た。図１８は、３群のそれぞれのＭＡＰおよび心拍数測定値の転換ベースラインを示す。
結果は、前処置のない群では平均約３０ｍｍＨｇおよび７０ｂｐｍ短期上昇したことを示
した。２０μｇ／ｋｇのフェンタニールで腹腔内注入の前処置を受けた群は、前処置のな
い群と比較して、ＭＡＰのごくわずかな上昇および心拍数の有意に少ない上昇を実証した
。３．５μｇ／ｋｇのフェンタニールで静脈内投与の前処置を受けた群は、ＭＡＰおよび
心拍数の減少を示した。
【0072】
図１９は、処置された各群のＭＡＰに対する絶対数を示す。図１９は、処置前（ベース
ライン）、前処置後（前処置をうけている群の場合は「Ｆｅｎ」）、およびＲＴＸ投与後
の心拍数を示す。図１９は、オピオイド受容体アゴニストの単独投与が血圧のわずかな減
少をもたらしたことを示す。しかし、ＲＴＸ処置前のＭＡＰの減少は、緩和されたＲＴＸ
後の反応を得るのに必要ではなかった。すなわち、オピオイド受容体アゴニストの投与は
、患者の血圧が比較的安定するように設定することができる。血圧変動の減少は、完全な
減少に伴う利点に加えて、さらなる恩恵を患者に提供してもよい。
ライン）、前処置後（前処置をうけている群の場合は「Ｆｅｎ」）、およびＲＴＸ投与後
の心拍数を示す。図１９は、オピオイド受容体アゴニストの単独投与が血圧のわずかな減
少をもたらしたことを示す。しかし、ＲＴＸ処置前のＭＡＰの減少は、緩和されたＲＴＸ
後の反応を得るのに必要ではなかった。すなわち、オピオイド受容体アゴニストの投与は
、患者の血圧が比較的安定するように設定することができる。血圧変動の減少は、完全な
減少に伴う利点に加えて、さらなる恩恵を患者に提供してもよい。
【0073】
実施例１４は、フェンタニールによる前処置により、ＲＴＸ注入に伴う短期の血圧およ
び心拍数の上昇を劇的に低下させ、または、血圧および心拍数の短期減少を達成したとい
ってもよい程度にまで戻すことができることを実証する。結果は、静脈内および腹腔内処
置は両方とも有効であってもよく、必要とされる用量は２つの投与形態では大きく異なる
ことを実証する。結果は、腹腔内投与より、静脈内投与の方が少量のフェンタニールです
むことを示す。
び心拍数の上昇を劇的に低下させ、または、血圧および心拍数の短期減少を達成したとい
ってもよい程度にまで戻すことができることを実証する。結果は、静脈内および腹腔内処
置は両方とも有効であってもよく、必要とされる用量は２つの投与形態では大きく異なる
ことを実証する。結果は、腹腔内投与より、静脈内投与の方が少量のフェンタニールです
むことを示す。
【0074】
参照による援用
本出願全体を通じて引用され得るすべての引用文献（文献参照、特許、特許出願および
ウェブサイトを含む）の内容は、その箇所で引用される文献と同様にその全体が参照によ
り本明細書に明白に組み込まれる。本発明の実施は、特に指示がない限り、当技術分野に
おいて周知の手術、心臓学、放射線学、および画像下治療の従来技術を使用する。
本出願全体を通じて引用され得るすべての引用文献（文献参照、特許、特許出願および
ウェブサイトを含む）の内容は、その箇所で引用される文献と同様にその全体が参照によ
り本明細書に明白に組み込まれる。本発明の実施は、特に指示がない限り、当技術分野に
おいて周知の手術、心臓学、放射線学、および画像下治療の従来技術を使用する。
【0075】
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱しない範囲で他の特定の形態で具現化す
ることができる。前述の実施形態は、したがって、本願記載の本発明を限定するよりむし
ろ、あらゆる点で例証と考慮されるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の説
明によるよりむしろ添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と同等の意味や
範囲内でのすべての変更は、したがって、本明細書に包含されることが意図されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２）
前記対象がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記心血管病態がうっ血性心不全である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記心血管病態が前記対象の心筋の瘢痕化である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記心血管病態が高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記心血管病態が重症高血圧および難治性高血圧のうちの少なくとも１つからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第１胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第２胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第３胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第４胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
高血圧の対象において血圧を降下させる方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目１２）
収縮期高血圧の対象において収縮期血圧を降下させる方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目１３）
拡張期高血圧の対象において拡張期血圧を降下させる方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目１４）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上で硬膜外腔にレシニフェラトキシンを投与することを含む、方法。
（項目１５）
前記対象がヒトである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記心血管病態がうっ血性心不全である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記心血管病態が前記対象の心筋の瘢痕化である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記心血管病態が高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記心血管病態が重症高血圧および難治性高血圧のうちの少なくとも１つからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記レシニフェラトキシンが、第１胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記レシニフェラトキシンが、第２胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記レシニフェラトキシンが、第３胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記レシニフェラトキシンが、第４胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
対象を予防的に治療する方法であって、前記対象が高血圧前症または軽症高血圧を有し、前記方法が、前記対象の胸椎に近接した硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２５）
対象を予防的に治療する方法であって、前記対象が高血圧前症または軽症高血圧を有し、前記方法が、前記対象の胸椎に近接した硬膜外腔にレシニフェラトキシンを投与することを含む、方法。
（項目２６）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔にある量のレシニフェラトキシンを投与することを含み、前記量が、約０．０６マイクログラム超かつ約３０マイクログラム未満である、方法。
（項目２７）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔に溶液を投与することを含み、前記溶液が溶液１ミリリットルにつき０．６～１０マイクログラムのレシニフェラトキシンを含む、方法。
（項目２８）
前記溶液が、前記１つ以上の椎骨レベルのそれぞれに約１００マイクロリットル超かつ約３ミリリットル未満の容量で投与される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
オピオイド受容体アゴニストを前記対象に投与することと、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することと、を含む、方法。
（項目３０）
前記対象がヒトである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記オピオイド受容体がμ－オピオイド受容体である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記オピオイド受容体アゴニストがオピオイドである、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記オピオイドがフェンタニールである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記フェンタニールを、対象重量１ｋｇにつき５０～１００μｇのフェンタニールに相当する量で１２時間おきに投与する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記オピオイド受容体アゴニストの投与が静脈内投与または腹腔内投与である、項目２９に記載の方法。
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱しない範囲で他の特定の形態で具現化す
ることができる。前述の実施形態は、したがって、本願記載の本発明を限定するよりむし
ろ、あらゆる点で例証と考慮されるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の説
明によるよりむしろ添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と同等の意味や
範囲内でのすべての変更は、したがって、本明細書に包含されることが意図されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２）
前記対象がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記心血管病態がうっ血性心不全である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記心血管病態が前記対象の心筋の瘢痕化である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記心血管病態が高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記心血管病態が重症高血圧および難治性高血圧のうちの少なくとも１つからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第１胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第２胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第３胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストが、第４胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
高血圧の対象において血圧を降下させる方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目１２）
収縮期高血圧の対象において収縮期血圧を降下させる方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目１３）
拡張期高血圧の対象において拡張期血圧を降下させる方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目１４）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上で硬膜外腔にレシニフェラトキシンを投与することを含む、方法。
（項目１５）
前記対象がヒトである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記心血管病態がうっ血性心不全である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記心血管病態が前記対象の心筋の瘢痕化である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記心血管病態が高血圧、高血圧前症、または軽症高血圧からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記心血管病態が重症高血圧および難治性高血圧のうちの少なくとも１つからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記レシニフェラトキシンが、第１胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記レシニフェラトキシンが、第２胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記レシニフェラトキシンが、第３胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記レシニフェラトキシンが、第４胸椎に近接した前記硬膜外腔に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
対象を予防的に治療する方法であって、前記対象が高血圧前症または軽症高血圧を有し、前記方法が、前記対象の胸椎に近接した硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２５）
対象を予防的に治療する方法であって、前記対象が高血圧前症または軽症高血圧を有し、前記方法が、前記対象の胸椎に近接した硬膜外腔にレシニフェラトキシンを投与することを含む、方法。
（項目２６）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔にある量のレシニフェラトキシンを投与することを含み、前記量が、約０．０６マイクログラム超かつ約３０マイクログラム未満である、方法。
（項目２７）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上の硬膜外腔に溶液を投与することを含み、前記溶液が溶液１ミリリットルにつき０．６～１０マイクログラムのレシニフェラトキシンを含む、方法。
（項目２８）
前記溶液が、前記１つ以上の椎骨レベルのそれぞれに約１００マイクロリットル超かつ約３ミリリットル未満の容量で投与される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
対象における心血管病態を治療する方法であって、
オピオイド受容体アゴニストを前記対象に投与することと、
前記対象の第１～第４胸椎レベルの１つ以上に位置する硬膜外腔に一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニストを投与することと、を含む、方法。
（項目３０）
前記対象がヒトである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記オピオイド受容体がμ－オピオイド受容体である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記オピオイド受容体アゴニストがオピオイドである、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記オピオイドがフェンタニールである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記フェンタニールを、対象重量１ｋｇにつき５０～１００μｇのフェンタニールに相当する量で１２時間おきに投与する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記オピオイド受容体アゴニストの投与が静脈内投与または腹腔内投与である、項目２９に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
