特許 7341751 口腔用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-01

(45)【発行日】2023-09-11

(54)【発明の名称】口腔用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/24 20060101AFI20230904BHJP

   A61K 8/365 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20230904BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20230904BHJP

【ＦＩ】

A61K8/24

A61K8/365

A61K8/73

A61Q11/00

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2019122358

(22)【出願日】2019-06-28

(65)【公開番号】P2021008427

(43)【公開日】2021-01-28

【審査請求日】2022-04-13

(73)【特許権者】

【識別番号】000106324

【氏名又は名称】サンスター株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】西岡 諒太郎

(72)【発明者】

【氏名】石井 修平

(72)【発明者】

【氏名】井手上 拓

【審査官】池田 周士郎

(56)【参考文献】

【文献】特開２００１－１２２７４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５０６９７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０９－０２０５０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭６１－１５５３１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】Toothpaste with Innovative 5 in 1 Formula, Dr.Theiss, 2019年2月, Mintel GNPD [online]，[検索日 2023.02.27], インターネット<URL:https://www.gnpd.com>, ID:6367993

【文献】KIM, Min Sung et al.，Synthesis of calcium-deficient hydroxyapatite in the presence of amphiphilic triblock copolymer，Materials Letters，Elsevier，2012年，Vol. 66，pp. 33-35，特に, abstract, 第3頁左欄第1段落, 第34頁左欄第1段落-右欄第2段落, 図1, 3

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ８／００－ ８／９９

Ａ６１Ｑ １／００－９０／００

Ｍｉｎｔｅｌ ＧＮＰＤ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒドロキシアパタイト粒子、乳酸アルミニウム、及びヒドロキシエチルセルロースを含有し、
前記ヒドロキシアパタイト粒子の、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５であり、
前記ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比が１．６７未満であり、前記ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積が５５～２００ｍ ^２ ／ｇである
ことを特徴とする、
口腔用組成物。

【請求項2】

前記乳酸アルミニウムの含有量が１～３質量％である、請求項１に記載の口腔用組成物。

【請求項3】

前記乳酸アルミニウムの含有量が２質量％である、請求項２に記載の口腔用組成物。

【請求項4】

乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースとを含有する口腔用組成物に、ヒドロキシアパタイト粒子を添加することを特徴とし、
前記ヒドロキシアパタイト粒子の、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５であり、
前記ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比が１．６７未満であり、前記ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積が５５～２００ｍ ^２ ／ｇである
口腔用組成物の安定性を向上させる方法。

【請求項5】

前記安定性が、５５℃における安定性である、請求項４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は口腔用組成物等に関し、より具体的には乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースと、ヒドロキシアパタイト粒子とを含有し、象牙細管封鎖による抗知覚過敏効果を有する口腔用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

象牙質知覚過敏とは、歯牙のエナメル質の摩耗・欠損や歯肉の退縮により象牙質が露出し、この象牙質に冷たい飲食物などの温度刺激、甘みや酸味などの化学的刺激、ブラッシングなどの機械的刺激が外部から与えられた際に一過性の痛みを感じるものである。上記刺激は象牙質表面に存在する象牙細管を通じて歯髄神経を刺激するため、歯科医院等においては露出した象牙質表面の被覆、象牙細管の封鎖が治療法として用いられ、家庭等で使用される口腔衛生製品においては、象牙細管の封鎖や神経を鈍麻させる方法が用いられており、象牙細管封鎖成分として、乳酸アルミニウムを口腔用組成物に配合することが知られている。また、乳酸アルミニウムは、歯肉を引き締める効果を期待して口腔用組成物に配合されることもある。

【0003】

抗知覚過敏効果が得られる量の乳酸アルミニウムを口腔用組成物に配合すると、金属塩特有の金属味、苦味、渋味を呈し、嗜好性の低下が生じることがある。これに対して増粘剤としてヒドロキシエチルセルロースを用いることで嗜好性を改善する方法が提案されている（特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】特開第２０１６－１２４７８９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、抗知覚過敏効果が得られる量の乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースを併用した場合、製剤の安定性が悪く、高温で保存した場合に離水を生じるという課題がある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは上記課題に鑑みて鋭意研究を進めた結果、驚くべきことに、特定のヒドロキシアパタイト粒子（Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５であるヒドロキシアパタイト粒子）と、乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースとを併用することで、上記課題を解決し得ることを見出した。

【0007】

本発明は、例えば以下に記載の発明を包含する。
項１．
ヒドロキシアパタイト粒子、乳酸アルミニウム、及びヒドロキシエチルセルロースを含有し、
前記ヒドロキシアパタイト粒子の、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５であることを特徴とする、
口腔用組成物。
項２．
前記乳酸アルミニウムの含有量が１～３質量％である、項１に記載の口腔用組成物。
項３．
前記乳酸アルミニウムの含有量が２質量％である、項２に記載の口腔用組成物。
項４．
前記ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比が１．６７未満である、項１～３のいずれかに記載の口腔用組成物。
項５．
前記ヒドロキシアパタイト粒子のメジアン径が５μｍ以下である、項１～４のいずれかに記載の口腔用組成物。
項６．
前記ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積が５５～２００ｍ２／ｇである、項１～５のいずれかに記載の口腔用組成物。
項７．
前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比が１以下である、項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。
項８．
前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ヒドロキシアパタイト板状結晶の凝集体である、
項１～７のいずれかに記載の口腔用組成物。
項９．
知覚過敏予防又は改善用である、項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
項１０．
乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースとを含有する口腔用組成物に、ヒドロキシアパタイト粒子を添加することを特徴とし、
前記ヒドロキシアパタイト粒子の、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５である、
口腔用組成物の安定性を向上させる方法。
項１１．
前記安定性が、５５℃における安定性である、項１０に記載の方法。

【発明の効果】

【0008】

象牙細管封鎖による抗知覚過敏効果を有し、製剤の安定性に優れた口腔用組成物が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】製造実施例１のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。

【図2】市販される試薬ヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。

【図3】製造実施例２のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。

【図4】製造実施例３のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。

【図5】製造実施例４のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。

【図6】製造実施例５のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。

【図7】左は実施例１、右は比較例1の離水状態を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下、本発明に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。なお、本発明は、口腔用組成物、特に乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースと、特定のヒドロキシアパタイト粒子を含む口腔用組成物等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本発明は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

【0011】

本発明における乳酸アルミニウムの配合量は、組成物全体の１～５質量％配合することが好ましく、１．５～３質量％がより好ましく、２質量％が特に好ましい。乳酸アルミニウムの配合量が多いほど抗知覚過敏効果は高まるが、多量に配合すると金属味、苦味、渋味を呈するため好ましくない。

【0012】

本発明で用いられるヒドロキシエチルセルロースは、セルロースに酸化エチレンを付加した水溶性高分子化合物である。その性質は、各セルロース分子中のグルコース単位当たりの酸化エチレンの平均付加モル数により変化し、平均付加モル数が１．３モル以上のものが水溶性となる。本発明においては平均付加モル数１．５～２．５のものが好ましい。ヒドロキシエチルセルロールの配合量は、組成物全体の０．０１～４質量％配合することが好ましく、０．０５～３．５質量％配合することがより好ましく、０．１～３質量％が特に好ましい。

【0013】

本発明で用いる特定のヒドロキシアパタイト粒子は、Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５である、ヒドロキシアパタイト粒子である。

【0014】

２θ＝２６°付近の回折ピークは、ヒドロキシアパタイトのピークであり、具体的には、２θ＝２５．５～２６．５°の回折ピークであり、好ましくは２θ＝２５．８～２６．２°の回折ピークである。２θ＝２６°付近に回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。

【0015】

２θ＝３２°付近の回折ピークは、ヒドロキシアパタイトのピークであり、具体的には、２θ＝３１．５～３２．５°の回折ピークであり、好ましくは２θ＝３１．８～３２．２°の回折ピークである。２θ＝３２°付近に回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。

【0016】

本明細書において、Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンである。測定条件の一例として、次の条件を挙げることができる。ターゲット：Ｃｕ、管電圧４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．０°、散乱スリット：１．０°、受光スリット：０．３ｍｍ。

【0017】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比（３２°／２６°）が０．８～１．５である。該ピーク強度比は、好ましくは０．９～１．３、より好ましくは１．０～１．２５、さらに好ましくは１．０５～１．２、よりさらに好ましくは１．０５～１．１５である。

【0018】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、一つ一つの粒子それ自体が、ヒドロキシアパタイト板状結晶の凝集体であることが好ましい。当該特定のヒドロキシアパタイト粒子を構成する板状結晶の形状は特に制限されず、円形、多角形（特に六角形）、棒状に近い形状、或いはこれらを組み合わせた形状等が挙げられる。また、板状結晶は、面が折り曲げられてなる状態、面が折り曲げられずに平面構造を保った状態のいずれの状態でもよい。なお、通常、板状ヒドロキシアパタイト結晶は、板の頂面をｃ面、側面をａ面とした六方晶と呼ばれる構造をしている。また、粒子が複数の結晶により形成されている場合、その結晶を結晶子という。

【0019】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、ヒドロキシアパタイトを主成分として含む粒子であり、好ましくは本質的にヒドロキシアパタイトからなる粒子である。当該特定のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折パターンにおいては、他の物質（例えばモネタイト等）が含まれている場合であっても、そのピークは分離して観察されないか、或いはそのピーク強度は比較的低い。このため、当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、これらのピークのピーク強度が高い粒子とは区別されるものである。

【0020】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、好ましくは、Ｘ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比（３４°／３２°）が１以下である。２θ＝３４°付近の回折ピークは、具体的には、２θ＝３３．５～３４．５°の回折ピークであり、好ましくは２θ＝３３．８～３４．２°の回折ピークである。２θ＝３４°付近に回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。該ピーク強度比は、好ましくは０．１～１、より好ましくは０．２～０．９、さらに好ましくは０．３～０．８、よりさらに好ましくは０．４～０．７、特に好ましくは０．４～０．６である。

【0021】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、好ましくは、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和が３０～４５％である。該値は、好ましくは３３～４２％、より好ましくは３５～４０％である。また、当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは、好ましくは４～１２ｎｍ、より好ましくは５～１０ｎｍである。

【0022】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比は、ヒドロキシアパタイトがとり得る値である限り特に制限されない。限定的な解釈を望むものではないが、当該特定のヒドロキシアパタイト粒子においては、カルシウムの一部が他の元素（ナトリウム等）に置換しているとも考えられ、このため、Ｃａ／Ｐモル比は比較的低い値であり得る。この観点から、当該特定のヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比は、好ましくは１．６７未満、より好ましくは１．６５以下又は１．６０以下、さらに好ましくは１．５５以下又は１．５０以下、よりさらに好ましくは１．４５以下又は１．４０以下である。当該特定のヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比の下限は、特に制限されず、例えば１．０、１．１、又は１．２でありえる。なお、当該Ｃａ／Ｐモル比は、誘導結合プラズマ発光分光分析によって当該特定のヒドロキシアパタイト粒子のＣａ及びＰ含有量を測定し、その測定値から算出した値である。

【0023】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子のメジアン径（ｄ５０）は、特に制限されるものではないが、好ましくは５μｍ以下、より好ましくは４．５μｍ以下である。該メジアン径の下限は、特に制限されないが、例えば１μｍ以上、２μｍ以上、又は３μｍ以上が挙げられる。より具体的には、例えば１～５μｍが挙げられる。なお、該メジアン径は、レーザー回折・散乱法により測定される値である。より具体的には、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して乾式粒度分布測定により測定される値である。

【0024】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子の比表面積は、特に制限されるものではないが、例えば３０ｍ２／ｇ以上、好ましくは４０ｍ２／ｇ以上、より好ましくは５０ｍ２／ｇ以上、さらに好ましくは５５ｍ２／ｇ以上である。該比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば１５０ｍ２／ｇ、１２０ｍ２／ｇ、１００ｍ２／ｇ、９０ｍ２／ｇである。なお、当該比表面積は窒素ガス吸着法によって測定される値である。

【0025】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、例えば、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト粒子を製造する方法により調製することができる。

【0026】

リン酸アルカリ塩としては、特に制限されず、水和物及び無水物を包含する。リン酸アルカリ塩としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩が挙げられ、より好ましくはリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。

【0027】

リン酸アルカリ塩水溶液中のリン酸アルカリ塩の濃度は、特に制限されず、例えば３～５０質量％である。該濃度は、好ましくは３～３０質量％、より好ましくは５～２０質量％、さらに好ましくは７～１５質量％である。

【0028】

リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨは、好ましくは４以上７未満である。該ｐＨは、より好ましくは５～６．５である。なお、後述のように、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、リン酸アルカリ塩として無水物を使用し、且つ反応温度を比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃に設定することが望ましい。

【0029】

水酸化カルシウムスラリーはシュウ酸反応性を有するところ、前記水酸化カルシウムスラリーは、シュウ酸に対して特定の反応性を有する水酸化カルシウムのスラリーであることが好ましい。

【0030】

シュウ酸に対する反応性は、例えば、以下の定義で表すことができる：
シュウ酸反応性：５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分）。

【0031】

前記シュウ酸に対する特定の反応性としては、上記定義で表す場合、好ましくは１～４０分、より好ましくは５～３０分、さらに好ましくは１０～２０分である。

【0032】

水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積は、好ましくは５ｍ２／ｇ以上、より好ましくは６ｍ２／ｇ以上である。該ＢＥＴ比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば２０ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇである。

【0033】

シュウ酸反応性が高い（例えば上述した特定のシュウ酸に対する反応性を有する）水酸化カルシウムスラリーは、典型的には、水酸化カルシウムスラリーを磨砕処理することにより得ることができる。磨砕処理により、シュウ酸反応性をより高める（上記定義の時間をより短くする）ことができる。磨砕処理は、例えばビーズミルを用いて行われる。磨砕処理の条件としては特に制限されず、例えば特開２０１７－０３６１７６号公報に記載の方法に従った条件を採用することができる。

【0034】

水酸化カルシウムスラリーは、例えば、石灰石を焼成して得られる生石灰（酸化カルシウム）に水を反応させることにより、調製することができる。例えば、石灰石をキルン内において約１０００℃で焼成して、生石灰を生成し、この生石灰に約１０倍量の熱水を投入し、３０分間攪拌させることにより、水酸化カルシウムスラリーを調製することができる。

【0035】

水酸化カルシウムスラリーの固形分濃度は、特に制限されないが、例えば１～３０質量％、好ましくは３～２０質量％、より好ましくは５～１５質量％、さらに好ましくは６～１２質量％である。

【0036】

リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとの量比は、ヒドロキシアパタイト粒子を製造できる比である限り特に制限されない。該量比は、Ｃａ／Ｐモル比が、好ましくは０．３～０．７、より好ましくは０．４～０．６、さらに好ましくは０．４５～０．５５になるように調整されることが望ましい。

【0037】

リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合する態様は特に制限されない。例えば、リン酸アルカリ塩水溶液を含む反応容器に水酸化カルシウムスラリーを添加する態様（態様１）、水酸化カルシウムスラリーを含む反応容器にリン酸アルカリ塩水溶液を添加する態様（態様２）、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーを同時に反応容器に添加する態様（態様３）等が挙げられる。これらの中でも、態様１が好ましい。反応容器への上記添加の際には、通常、反応容器中の液は攪拌されている。

【0038】

反応容器への上記添加は、一定程度の時間をかけて行うことが望ましい。添加開始から添加終了までの時間は、例えば１０～９０分間、好ましくは２０～６０分間、より好ましくは２０～４０分間である。

【0039】

反応は、通常、攪拌下で行う。反応温度は、３５～８５℃である。該反応温度は、好ましくは４０～７５℃、より好ましくは４５～７０℃、さらに好ましくは５０～７０℃、よりさらに好ましくは５５～６５℃である。反応温度は、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃である。反応時間（リン
酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーが全て混合されてから開始する時間、上記態様１～３において、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーの添加が終了した時点から開始する時間）は、例えば１０～１８０分間、好ましくは２０～１２０分間、より好ましくは４０～９０分間、さらに好ましくは５０～７０分間である。

【0040】

上記工程により生成した当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、必要に応じて、精製処理に供される。精製処理としては、例えばろ過処理、水洗処理等が挙げられる。また、必要に応じて、乾燥処理に供することもできる。

【0041】

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、口腔用組成物に、例えば１～１０質量％程度含有させることができる。当該含有割合範囲の上限または下限は、例えば１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５質量％であってもよい。例えば、当該範囲は、２～８質量％又は３～７質量％であることがより好ましい。

【0042】

本発明の口腔用組成物は常法により製造することができる。また、本発明の口腔用組成物の形態としては、練歯磨剤、液体歯磨剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、塗布剤、洗口剤、スプレー剤等の形態が挙げられる。中でも、練歯磨剤、液体歯磨剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、塗布剤が好ましく、練歯磨剤、ジェル剤、ペースト剤が特に好ましい。またさらに、本発明の口腔用組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品として用いることができる。

【0043】

本発明の口腔用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、一般に口腔用組成物に配合し得る公知の任意成分を、単独で又は２種以上組み合わせて、さらに配合してもよい。

【0044】

このような公知の任意成分としては、例えば、界面活性剤、研磨剤、湿潤剤、増粘剤、甘味剤、防腐剤、着色剤、ｐH調整剤、安定化剤、矯味剤、収斂剤、他の薬効成分等が挙げられる。

【0045】

界面活性剤として、例えば、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、または両性界面活性剤を配合することができる。具体的には、アニオン界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホコハク酸塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、脂肪酸モノグリセライド硫酸塩、アルキルスルホ酢酸塩等が挙げられる。ノニオン界面活性剤としては、例えば、脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド、セバシン酸ジエチル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。両性イオン界面活性剤としては、例えば、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、Ｎ－アシル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミン、Ｎ－アルキルアミノエチルグリシン等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して０．１～５質量％である。

【0046】

研磨剤として、例えば、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水和物、リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、無水ケイ酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、第３リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ポリメタクリル酸メチル、ベントナイト、ケイ酸ジルコニウム、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂等が挙げられる。これらの研磨剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

【0047】

湿潤剤として、例えば、ソルビット、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３―ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、パラチニット、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの湿潤剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

【0048】

増粘剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ローカストビンガム、カラギーナン、トラガカントガム、カラヤガム、アラビアガム、ジェランガム等のガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等の合成粘結剤、増粘性シリカ、アルミニウムシリカゲル、ビーガム等の無機粘結剤、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天、ゼラチン、大豆多糖類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの増粘剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

【0049】

甘味剤として、例えば、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ｐ－メトキシシンナミックアルデヒドが挙げられる。これらの甘味剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して０．０１～１質量％である。

【0050】

防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等が挙げられる。これらの防腐剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

【0051】

ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、乳酸、酒石酸、グリセロリン酸、酢酸、硝酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらのｐＨ調製剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

【0052】

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、乳酸カルシウム、ラノリン、トリアセチン、ヒマシ油、硫酸マグネシウム等が挙げられる。これらの安定化剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

【0053】

矯味剤としては、例えば、チャエキス、チャ乾留液、プロポリスエキス、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0054】

収れん剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。

【0055】

他の薬効剤としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ素化合物；デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素（リテックエンザイム）等の酵素；トラネキサム酸、ε－アミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイン、アラントイン、ジヒドロコレステロール、グリチルリチン酸類、グリチルレチン酸、ビサボロール、イソプロピルメチルフェノール、グリセロリン酸、クロロフィル、グルコン酸銅、塩化ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物、クロルヘキシジン塩類、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；酢酸－ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ピリドキシン、アスコルビン酸またはその塩等のビタミン類；アロエ、イチョウ葉、アガリクス、ウーロン茶、カミツレ、カリン、ギムネマ、クマザサ、甜茶、杜仲茶、ドクダミ、ハトムギ、メグスリノキ、ヨモギ、緑茶、ルイボス、レモンバーム、ローズマリー、クラブミン、ラカンカ、シソ、クランベリー、ノコギリソウ、エルダー、リコリス、ハッカ、ユーカリ、ガラナ、カンゾウ、ボダイジュ、ホップ、カカオ、クワ葉、タイム、オウゴン等の植物抽出物、乳酸菌、過酸化水素等が挙げられる。

【実施例】

【0056】

以下に実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

【0057】

［ヒドロキシアパタイトの製造］
＜製造実施例１＞
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：６．７ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１５分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉末）を得た。

【0058】

得られたヒドロキシアパタイト粒子についてＸ線結晶回折、比表面積測定、粒度分布測定、及びＣａ／Ｐモル比測定を行った。

【0059】

Ｘ線回折装置ＭｕｌｔｉＦｌｅｘ（株式会社リガク製）によって２θ＝２５～４５°の範囲で測定を行った。測定条件は以下の通りである。ターゲット：Ｃｕ、管電圧４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．０°、散乱スリット：１．０°、受光スリット：０．３ｍｍ。結果を図１に示す。また、市販される試薬品であるヒドロキシアパタイト（試薬ヒドロキシアパタイト）のＸ線回折パターンを図２に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、試薬ヒドロキシアパタイトの同ピーク強度比２．７に比べ明確に低い結果となった。これより、得られたヒドロキシアパタイト粒子は、ｃ面が比較的多く露出している板状結晶の凝集体であることが分かった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３７．２％であった。これは試薬ヒドロキシアパタイトが示した５２．１％よりも明確に低い値を示しており、またＸ線回折パターンが比較的ブロードであることからも結晶性が低いことが示される。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであり、試薬ヒドロキシアパタイトが示す５２ｎｍに比べて明確に小さく、この点からも結晶性が低いことが示される。

【0060】

ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積は、全自動比表面積測定装置Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭｍｏｄｅｌ－１２０８ （株式会社マウンテック製）を使用し、窒素ガス吸着法によって測定した。その結果、比表面積は６１．９ ｍ２／ｇであった。

【0061】

ヒドロキシアパタイト粒子の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＡＳＴＥＲ ＳＩＺＥＲ ３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ社製）を使用して乾式粒度分布測定により測定した。その結果、メジアン径（ｄ５０）は３．７６μｍであった。

【0062】

ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比は、ｉＣＡＰ ６０００ ＩＣＰ－ＯＥＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社製） を使用して誘導結合プラズマ発光分光分析によってＣａ及びＰ含有量を測定し、その測定値から算出した。その結果、Ｃａ／Ｐモル比は１．３３であった。

【0063】

＜製造実施例２＞
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを６．０に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

【0064】

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、製造実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、及び比表面積測定を行った。

【0065】

Ｘ線結晶回折結果を図３に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、製造実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３８．６％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。

【0066】

比表面積は７５．４ｍ２／ｇであった。

【0067】

＜製造実施例３＞
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

【0068】

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、製造実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、及び比表面積測定を行った。

【0069】

Ｘ線結晶回折結果を図４に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．２であり、製造実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３６．０％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは６ｎｍであった。

【0070】

比表面積は８１．５ｍ２／ｇであった。

【0071】

＜製造実施例４＞
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

【0072】

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、製造実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、及び比表面積測定を行った。

【0073】

Ｘ線結晶回折結果を図５に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．４であり、製造実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３７．８％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは９ｎｍであった。

【0074】

比表面積は１６３．４ｍ２／ｇであった。

【0075】

＜製造実施例５＞
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉末）を得た。

【0076】

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、製造実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、及び比表面積測定を行った。

【0077】

Ｘ線結晶回折結果を図６に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、製造実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３１．６％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。

【0078】

比表面積は９４．７ｍ２／ｇであった。

【0079】

［試験製剤の調製］
表１の配合にて、製剤安定性の検討に供する試験製剤を調製した。各成分は次に記載の物を用いた。乳酸アルミニウム（武蔵野化学研究所製、商品名「乳酸アルミニウム」）、ヒドロキシエチルセルロース（ダイセルファインケム社製、商品名「ＨＥＣダイセル ＥＥ８２０」）、ヒドロキシアパタイトＡ（富田製薬社製、商品名「ヒドロキシアパタイト」）。

【0080】

［製剤安定性の検討］
表１に記載の組成に従って常法にて調製した各例の被検体（口腔用組成物）を、調製直後にスクリューキャップ付きガラス容器（約１８０ｍＬ容）に充填し、５５℃、暗所にて３ヶ月放置し、放置後の被検体の状態を目視で確認し、離水があった場合は離水層の高さを計測した

【0081】

【表1】

【0082】

表１に示すように、製造実施例１のヒドロキシアパタイトを用いることで、乳酸アルミニウムと、ヒドロキシエチルセルロースを併用した場合の離水を抑制することができる。

【0083】

以下表２～表４に、本発明の口腔用組成物の処方例を示す。なお各処方の配合量（％）は特に記載のない限り質量％を示す。また、製造実施例１～５に記載のヒドロキシアパタイトは単独、または２種以上を組み合わせて用いてもよい。

【0084】

【表2】

【0085】

【表3】

【0086】

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】