特許 7342183 表皮水疱症及び関連する結合組織疾患の治療におけるカンナビノイドの局所製剤の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-01

(45)【発行日】2023-09-11

(54)【発明の名称】表皮水疱症及び関連する結合組織疾患の治療におけるカンナビノイドの局所製剤の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/352 20060101AFI20230904BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230904BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230904BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20230904BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230904BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20230904BHJP

【ＦＩ】

A61K31/352

A61K47/10

A61K47/14

A61K47/24

A61P17/00

A61P17/00 101

A61P17/02

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2022062473

(22)【出願日】2022-04-04

(62)【分割の表示】P 2019510730の分割

【原出願日】2017-05-04

(65)【公開番号】P2022084953

(43)【公開日】2022-06-07

【審査請求日】2022-05-02

(31)【優先権主張番号】62/331,633

(32)【優先日】2016-05-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518390815

【氏名又は名称】インメド ファーマシューティカルズ インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】サザド ホセイン

【審査官】篭島 福太郎

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００６／１１１４２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】周産期医学，2014年，Vol.44, No.2，p.243-245

【文献】InMed Provides Update on Progress of Its Development Program for Epidermolysis Bullosa，2015年，https://www.globenewswire.com/news-release/2015/11/04/1136409/0/en/InMed-Provides-Update-on-Progress-of-Its-Development-Program-for-Epidermolysis-Bullosa.html

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／３５２

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／２４

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

表皮水疱症を治療する方法における使用のためのカンナビノールを含む医薬組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象の皮膚に治療上有効な量のカンナビノールを局所投与することを含み、その際、前記治療上有効な量は前記皮膚に局所投与する場合に創傷治癒を刺激するのに十分な量である、前記医薬組成物。

【請求項2】

前記表皮水疱症が単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記局所投与が、
局所投与される皮膚の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを上げる、またはＫ５もしくはＫ１４のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量；または
局所投与される皮膚の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５またはＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量；または
局所投与される皮膚の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５及びＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量
を局所投与することを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記医薬組成物がさらに、前記組成物の局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記薬学上許容できるキャリアが、ラブラソール（カプリロカプロイルポリオキシル－８－グリセリド）、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルから成る群から選択される少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアであるか；または
前記薬学上許容できるキャリアが、ラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルを含む、
請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記方法がさらに、前記表皮水疱症を治療するための局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、及び局所抗酸化剤から成る群から選択される追加の治療上活性がある作用物質を局所投与するステップを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記方法がさらに、治療上有効な量のテルペノイドを局所投与するステップを含み、ここで
ｉ）前記カンナビノールと前記テルペノイドとが単一の医薬組成物で投与されるか；または
ii）前記カンナビノールと前記テルペノイドとが別々に投与される、
請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記局所投与が、
（ａ）皮膚のアンカリング機能を復元すること；
（ｂ）Ｋ５及びＫ１４の一方または双方を下方調節すること；
（ｃ）Ｋ１５を上方調節すること；
（ｄ）Ｅ－カドヘリンのＴＧＦ－βが誘導する下方調節を救済すること；及び／または
（ｅ）ＭＣＰ－１の産生を増やすこと
のために十分な量を局所投与することを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

表皮水疱症を治療するための医薬の製造におけるカンナビノールの使用であって、前記医薬が
（ａ）皮膚に局所投与する場合に創傷治癒を刺激するのに十分な量である治療上有効な量の前記カンナビノールと
（ｂ）前記医薬の局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアとを含み、
前記医薬が局所製剤である、
前記使用。

【請求項10】

前記表皮水疱症が単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）である、請求項９に記載の使用。

【請求項11】

前記方法が、局所投与によって組織の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを上げる、またはＫ５もしくはＫ１４のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量を局所投与することを含むか；または
前記方法が、局所投与される組織の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５またはＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量を局所投与することを含むか；または
前記方法が、局所投与される組織の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５及びＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量を局所投与することを含む、
請求項９または１０に記載の使用。

【請求項12】

前記医薬が、
ラブラソール（カプリロカプロイルポリオキシ－８－グリセリド）、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルから成る群から選択される薬学上許容できるキャリア、または
ラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルを含む薬学上許容できるキャリア、及び／または
局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、及び局所抗酸化剤から成る群から選択される追加の治療上活性がある作用物質
を含み、及び／または
治療上有効な量のテルペノイド
をさらに含む、請求項９～１１のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、その内容があらゆる目的で全体として参照によって本明細書に組み入れられる２０１６年５月４日に出願された米国仮特許出願番号６２／３３１、６３３の利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

本出願は、特にカンナビノイドの局所適用を採用する、中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病及び状態の治療にための方法及び組成物を指向する。中間径フィラメントは細胞に機械的な強度を付与する構造的に弾力性のある高分子タンパク質の大きな群である。中間径フィラメントは様々な細胞型で発現される種々のタンパク質で構成される。ケラチンは、皮膚の上皮細胞を含む上皮細胞における中間径フィラメントの主要な構造的成分である。ヒトの皮膚は、２つの主要な層：表皮と呼ばれる最外層及び真皮と呼ばれる下の層から成る。健常な皮膚を持つ個体では、２つの層の間にはそれらが互いから独立して動く（剪断）のを防ぐタンパク質アンカーがある。中間径フィラメント及びそれらを形成するケラチンはそれらのタンパク質アンカーを形成し、安定化し、維持することにおいて不可欠な役割を担う。

【0003】

ケラチン遺伝子における変異及び／またはケラチン発現の異常調節は、表皮水疱症（ＥＢ）を含むが、これらに限定されない皮膚及び他の上皮組織の種々の疾病及び状態をもたらし得る。中間径フィラメントの機能障害及び／またはケラチンの機能障害に関連する他の疾病及び状態には、表皮剥離性角質増殖症、シーメンス型水疱性魚鱗癬、掌蹠角皮症、先天性爪甲硬厚症、白色海綿状母斑、複合性脂腺嚢腫、連珠毛、及びミーズマン若年型上皮性角膜ジストロフィー症が挙げられる。

【0004】

ＥＢは、摩擦または外傷から水膨れを作るまたは裂傷を作る極端に壊れやすい皮膚を生じる皮膚における欠陥のあるタンパク質アンカーの共通する兆候を共有する遺伝性の結合組織の疾病の群である。疾病の各型及び亜型は表現型、遺伝様式及び遺伝子型に基づいて分類されている。疾患の原因となることが見いだされている１８の遺伝子にてＥＢでは３００を超える変異が特定されている。現在、ＥＢは皮膚にて水膨れが生じる場合に基づいて４つの主要な亜型：（１）単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）（水膨れは表皮内で生じる）；（２）接合部型表皮水疱症（ＪＢ）（水膨れは透明板内で生じる）；（３）ジストロフィー型表皮水疱症（ＤＢ）（水膨れは透明板内の下で生じる）；及び（４）キンドラー型表皮水疱症（ＫＥＢ）（水膨れは皮膚の中にて種々のレベルで生じる）に分けられている。疾病の遺伝型に加えて、後天性表皮水疱症と呼ばれる疾病の自己免疫型もある。

【0005】

ＥＢを持って生まれた人々では、２つの皮膚層がそれらを一緒に保持するタンパク質アンカーを欠き、極端に壊れやすい皮膚を生じる。ＥＢは、ケラチン中間径フィラメント、焦点接着、接着斑細胞結合、及び皮膚と粘膜の基底膜領域（ＢＭＺ）内で表皮内接着及び真皮表皮アンカリング複合体を形成する半接着斑接着複合体の中での構造タンパク質をコードする少なくとも１８の遺伝子が関与する変異が原因で生じる。ＥＢの様々なカテゴリーは、図１に示すように様々な構造タンパク質の機能障害を特徴とする。タンパク質の機能障害の結果、軽微な機械的摩擦（擦ることまたは圧力のような）または外傷でさえ皮膚の層を分離し、水膨れ及び痛みを伴う傷を形成する。ＥＢの患者は傷を３度の火傷と比較している。さらに、慢性の皮膚損傷の合併症として、ＥＢを患っている人々は皮膚の悪性腫瘍（癌）の高いリスクを有する。種々の型のＥＢに関連する成分及び水疱形成のレベルを示す皮膚の構造的な層及びタンパク質の図を図２に示す。

【0006】

ＥＢの顕著な特徴は機械的な壊れやすさである。これは水膨れの発生と常に関連する。ＥＢのほとんどの形態で、水膨れ（またはびらん）は透明無色の滲出液で満たされ、またはそれらは出血性であってもよい。水疱形成及び傷は痛みを伴い得る。多くの場合、それらは治癒すると瘢痕を残す。傷はゆっくり治癒し、感染し得る。水膨れは手足に生じることが多いが、活動中に摩擦にされられた後、たとえば、臀部または内股のような身体の他の部分で同様に発生することは稀ではない。過剰な発汗は水膨れを悪化させ得る。重度な症例では、小児は１日２００までの水膨れを発生し得る。他の主要な知見には、ごく小さな白色丘疹として存在する稗粒腫；厚くなり、黄色くなる、及び時には異常に凸状に曲がった爪；湿った、赤くもろい丘疹として定義される肉芽の過増殖組織；頭皮の脱毛症；皮膚の先天的欠損（ＣＬＡＳ）；白色丘疹様病変；または角皮症が挙げられる。二次病変には、萎縮、瘢痕化、色素異常、膜張り、または拘縮が挙げられる。

【0007】

上記に記載されている形態の１つである単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）は些細な機械的外傷に続いて表皮がその完全性を失う稀な遺伝性疾患である。ＥＢＳでは、水疱形成は真皮表皮接合部で発生する。ＥＢＳはほとんどの症例で、ケラチン５またはケラチン１４をコードする遺伝子における変異が原因で生じ；通常これらの変異はミスセンス変異である。

【0008】

ＥＢＳは多数の型に分けられてもよい。移動性環状紅斑を伴った単純型表皮水疱症は１２ｑ１３でのＫＲＴ５における変異に関連する。斑状色素沈着を伴った単純型表皮水疱症は１２ｑ１３でのＫＲＴ５における変異に関連し、ＫＲＴ１４における反復突然変異にも関連する。常染色体劣性の単純型表皮水疱症は１７ｑ１２－ｑ２１でのＫＲＴ１４における変異に関連する。単純型表皮水疱症のＫｏｅｂｎｅｒ変異体としても知られる全身性単純型表皮水疱症は、手、足及び四肢に好発して出生時から早期乳児で症状が見つかり、手掌足底の角化亢進及びびらんが存在してもよく、それは１７ｑ１２－ｑ２１でのＫＲＴ５及び１２ｑ１３でのＫＲＴ１４における変異に関連する。全身性単純型表皮水疱症の「Ｗｅｂｅｒ－Ｃｏｃｋａｙｎｅ症候群」及び 「Ｗｅｂｅｒ－Ｃｏｃｋａｙｎｅ変異型」としても知られる限局性単純型表皮水疱症は、人生の小児以降での発症を特徴とし、単純型表皮水疱症の最も一般的な変異型であり、１７ｑ１２－ｑ２１でのＫＲＴ５及び１７ｑ１１－ｑｔｅｒ、１２ｑ１３でのＫＲＴ１４における変異に関連する。全身分布があり、多くは乳児期の口腔粘膜の関与と様々な病変を伴って出生時に症状が見つかる「Ｄｏｗｌｉｎｇ－Ｍｅａｒａ単純型表皮水疱症」としても知られる単純型疱疹状表皮水疱症は１７ｑ１２－ｑ２１でのＫＲＴ５における変異及び１２ｑ１３でのＫＲＴ１４における変異に関連する。筋ジストロフィーを伴う単純型表皮水疱症は稀な臨床実体であり、ケラチン遺伝子における変異に関連しない単純型表皮水疱症のほんのわずかだけの変異型の１つである；それは単純型表皮水疱症のＫｏｅｂｎｅｒ変異型に類似する全身性の表皮内水疱形成として症状が見つかり、成人発症の筋ジストロフィーにも関連し、８ｑ２４でのＰＬＥＣ１における変異に関連する。８ｑ２４でのＰＬＥＣ１における変異に関連するのはまた、幽門閉鎖症を伴う単純型表皮水疱症及びＯｇｎａの単純型表皮水疱症であり、それは乳児期に発症し、夏季の間での末端部における季節的な水疱形成の症状が見つかる。

【0009】

単純型表皮水疱症は角化細胞の極端な壊れやすさ及び皮膚の水疱形成を特徴とする。ＫＲＴ５またはＫＲＴ１４の一方または双方における変異を特徴とする変異型では、ケラチン５（Ｋ５）及びケラチン１４（Ｋ１４）をコードする遺伝子におけるミスセンス変異の結果、疾病が生じる。豊富な細胞性タンパク質であるＫ５及びＫ１４は、表皮及び関連する上皮の基底角化細胞にて通常、共重合し、１０～１２ｎｍ幅の「中間径サイズ」のフィラメントの複雑なネットワークを形成する。ＥＢＳは、手足を含む相対的に軽度の水疱形成状態として、または中咽頭、食道及び眼の粘膜に関与する粘膜水疱形成に関連することがある全身性の水疱形成として表してもよい。ＥＢＳのさらに重度な形態は、瘢痕化、醜い外観、身体障害及び普通、３０歳未満の早期の死亡をもたらす場合もある。

【0010】

ＥＢＳの管理は一般に水疱形成から皮膚を保護する対症療法ならびに二次感染の予防及び治療から成る。通常、そのような治療は火傷患者に与えられるものに類似し、それには、非接着性の帯具、包帯及び水膨れの殺菌洗浄、疼痛、掻痒及び炎症のための種々の投薬、ならびに感染のための経口抗生剤の適用が挙げられてもよい。発汗を防止するための塩化アルミニウム及びボツリヌス毒素Ａのような予防的治療を使用することができる。ＥＢＳ患者に利用できる治療の選択肢は創傷治療、疼痛管理及び予防的な包帯法である。ＥＢＳ患者のためのこれらの治療の選択肢は一時しのぎであり、限られた成功しか有さない。たとえば、スルホラファンの投与または骨髄移植の使用のような他の治療方法が提案されているが、限られた適用しか有さず；特に骨髄移植は遺伝的に適合するドナーを必要とするだけでなく、大規模な水疱形成と皮膚のびらんを伴う患者にて重篤な感染のリスクを劇的に高める強力な免疫抑制剤の投与も必要とする。従って、ＥＢＳを治療するための組成物及び方法を開発し、提供することが望ましい。機能障害のタンパク質、特にケラチン５及びケラチン１４のせいで失われているアンカリング機能を復元することによって疾患の経過を修正する特定のニーズがある。さらに、疾病の経過中での機械的な摩擦の結果生じる水膨れを治癒させる際に特定の病巣を持つ疾病の症状を治療する特定のニーズがある。

【発明の概要】

【0011】

本発明は、中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病及び状態の治療のための改善された方法及び組成物を提供する。特に、本発明は、そのような疾病及び状態の局所治療のための改善された方法及び組成物を提供する。そのような疾病及び状態には、１以上のケラチンの機能障害に関連する、またはそれが原因で生じるまたはそれによって悪化するものが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、本明細書に記載されている方法及び組成物は、単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）を含むが、これらに限定されない表皮水疱症（ＥＢ）の１以上の型を治療するのに使用することができる。

【0012】

理論に束縛されることを望まないで、本発明は、本明細書に記載されているように１以上のカンナビノイドの局所適用がケラチンの合成を調節することができるので、少なくとも部分的に有益な治療を提供すると考えられる。場合によっては、１以上のカンナビノイドの局所適用は、同一のケラチン遺伝子、異なる内在性のケラチン遺伝子、またはケラチンを含有する中間径フィラメントに関連する、それに結合する、またはそれを係留するタンパク質における機能変異の喪失を少なくとも部分的に代償するのに十分な程度に１以上のケラチンの転写、タンパク質合成及び／または活性を高めることができる。場合によっては、１以上のカンナビノイドの局所適用は、異なる内在性のケラチン遺伝子における優性ネガティブ変異を少なくとも部分的に代償するのに十分な程度に１以上のケラチンの転写、タンパク質合成及び／または活性を高めることができる。場合によっては、１以上のカンナビノイドの局所適用は、１以上の、たとえば、優性ネガティブのケラチン変異型の転写、タンパク質合成及び／または活性を低下させることができ、及び／または、たとえば、内在性のケラチン遺伝子における優性ネガティブ変異を少なくとも部分的に代償するのに十分な程度に１以上の野生型ケラチンの転写、タンパク質合成及び／または活性を高めることができる。

【0013】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法及び組成物を、疾病または状態の緩和に関連する特定の亜型のケラチンの転写、タンパク質合成及び／または活性の上方調節による、及び／または疾病または状態に関連する他の亜型のケラチンの活性、転写、またはタンパク質合成の下方調節による中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病及び状態の局所治療に使用することができる。場合によっては、例えばテルペノイドのような追加の作用物質を採用することができる。

【0014】

本発明の態様の１つは中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病または状態を治療する方法である。一部の実施形態では、疾病または状態は皮膚の疾病または状態である。一部の実施形態では、疾病または状態は表皮水疱症（ＥＢ）である。一部の実施形態では、疾病または状態は単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）である。方法は、ＥＢ、ＥＢＳ、表皮剥離性角質増殖症、シーメンス型水疱性魚鱗癬、掌蹠角皮症、先天性爪甲硬厚症、白色海綿状母斑、複合性脂腺嚢腫、連珠毛、及びミーズマン若年型の上皮性角膜ジストロフィー症から成る群から選択される疾病または状態の患者に治療上有効な量のカンナビノイドを投与し、それによって疾病または状態を治療するステップを含むことができる。通常、方法は、炎症を軽減すること；創傷治癒及び皮膚または角膜の再生を促進すること；疼痛及び掻痒を軽減すること；感染の発生を低減すること；及び角膜嚢胞を軽減することの少なくとも１つを達成する。

【0015】

通常、治療上有効な量のカンナビノイドは、カンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）、カンナビジオール：カンナビノール（０．１：１μＭ）、及びカンナビジオール：カンナビノール（１：１μＭ）から成る群から選択されるカンナビジオールとカンナビノールの混合物である。好ましくは、治療上有効な量のカンナビノイドは、カンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）である。別の方法では、他の比を使用することができる。

【0016】

或いは、合成カンナビノイド、エンドカンナビノイド、及びそのようなカンナビノイドの類似体及び誘導体を含む他のカンナビノイドを使用することができる。別の方法の１つでは、カンナビノイドは古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドール及びエイコサノイドから成る群から選択される。古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドはＣＢ１受容体について選択性であることができる。或いは、古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドはＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド受容体について非選択性であることができる。

【0017】

カンナビノイドは、組成物の局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアを含む医薬組成物にて投与することができる。好まれる別の方法の１つでは、薬学上許容できるキャリアは、ラブラソール（カプリロカプロイルポリオキシル－８－グリセリド）、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルから成る群から選択される少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアである。さらに高度に好まれる別の方法では、薬学上許容できるキャリアはラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルである。

【0018】

医薬組成物は少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。通常、賦形剤は、保存剤；増粘剤；緩衝液；液体キャリア；等張剤；湿潤剤、可溶化剤、及び乳化剤；、酸性化剤；抗酸化剤；アルカリ化剤；運搬剤；キレート剤；錯化剤；溶媒；懸濁剤または粘度上昇剤；油；透過増強剤；ポリマー；硬化剤；タンパク質；炭水化物；及び増量剤から成る群から選択される。

【0019】

組成物はさらに、局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、または局所抗酸化剤を含むことができる。

【0020】

一部の実施形態では、方法はさらに、疾病または状態を治療するための治療上活性がある追加の作用物質を局所投与するステップを含むことができる。治療上活性がある追加の作用物質は、局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、及び局所抗酸化剤から成る群から選択され得る。

【0021】

一部の実施形態では、方法はさらに、治療上有効な量のテルペノイドを局所投与するステップを含む。少なくとも１つの古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドと、少なくとも１つのテルペノイドとを単一の医薬組成物で投与することができ；或いは、カンナビノイド及びテルペノイドは別々に投与することができる。古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドとの組み合わせで使用することができるテルペノイドの種々の組み合わせが記載されて具体的な治療効果を達成する。

【0022】

本発明の別の態様は、
疾病または状態（たとえば、単純型表皮水疱症（ＥＢＳ））を治療するために
（１）治療上有効な量のカンナビノイドと、
（２）局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアと、を含む、
中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病または状態（たとえば、ＥＢＳ）を治療するための局所医薬組成物である。

【0023】

通常、組成物の投与は、炎症を軽減すること；創傷治癒及び皮膚または角膜の再生を促進すること；疼痛及び掻痒を軽減すること；感染の発生を低減すること；及び角膜嚢胞を軽減することの少なくとも１つを達成する。

【0024】

好まれるカンナビノイドには、カンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）、カンナビジオール：カンナビノール（０．１：１μＭ）、カンナビジオール：カンナビノール（１：１μＭ）から成る群から選択される１以上のカンナビジオールとカンナビノールの混合物が挙げられる。本発明に係る組成物にてカンナビノイドの特に好まれる組み合わせはカンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）である。他の比のカンナビジオールとカンナビノールを採用することができる。合成カンナビノイド、エンドカンナビノイド、及び本発明に係る方法に関して上記に記載されているようなカンナビノイドの類似体及び誘導体を含む他のカンナビノイド。

【0025】

組成物の局所投与用の好適な薬学上許容できるキャリアには、本発明に係る方法に関して上記に記載されているようなものが挙げられる。上記で言及されたように、特に好まれる薬学上許容できるキャリアは、ラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルである。

【0026】

本発明に係る医薬組成物はさらに、本発明に係る方法に関して上記に記載されている賦形剤の１つのような少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。通常、賦形剤は、上記に記載されているような保存剤；増粘剤；緩衝液；液体キャリア；等張剤；湿潤剤、可溶化剤、及び乳化剤；酸性化剤；抗酸化剤；アルカリ化剤；運搬剤；キレート剤；錯化剤；溶媒；懸濁剤または粘度上昇剤；油；透過増強剤；ポリマー；硬化剤；タンパク質；炭水化物；及び増量剤から成る群から選択される。

【0027】

一部の実施形態では、本発明に係る医薬組成物はさらに、本発明に係る方法に関して上記に記載されているような局所皮膚軟化剤、局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、または局所抗酸化剤を含むことができる。

【0028】

一部の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る方法に関して本明細書に記載されているようなカンナビノイドとテルペノイドの組み合わせを含むことができる。

【0029】

一部の実施形態では、カンナビノイドとテルペノイドの特に好まれる組み合わせは、組成物の治療活性を参照して本明細書に記載されている。

【0030】

参照による組み込み
本明細書で言及されている出版物、特許及び特許出願はすべて、各個々の出版物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることを具体的に且つ個々に示した場合と同じ程度に本明細書に組み入れられる。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】表皮水疱症（ＥＢ）の様々なカテゴリー及び具体的な機能障害タンパク質とのその関連を示す表である。

【図2】種々の型のＥＢに関連する成分及び水疱形成のレベルを示す皮膚の構造層とタンパク質を示す図である。

【図3】ＥＢＳ疾病の顕著な特徴と、本明細書に記載されている方法における前記顕著な特徴の治療に好適な及び本明細書に記載されている医薬組成物で好適な示されたフィトカンナビノイドとテルペノイドとを含有する対応する例となる組成物を説明する表である。

【図4】ＨａＣａＴ角化細胞におけるＫ５、Ｋ１４、Ｋ１５及びＫ１６の発現に対する個々のカンナビノイドの効果を示す表である。

【図5A】ケラチンの発現プロファイルに対する１０：１比でのＣＢＤ：ＣＢＮの様々な濃度の効果を示す表である。

【図5B】ｑＰＣＲ（内部対照はＰＰＩＡである）によって測定されるようなＣＢＤ：ＣＢＮの様々な濃度によるＨａＣａＴ角化細胞における様々なケラチンの相対的な発現を示す表である。

【図5C】ケラチンの発現プロファイルに対する１０：１比でのＣＢＤ：ＣＢＮの様々な濃度の効果を示す表である（内部対照はβ－アクチンである）。

【図6】定量的ウエスタンブロット解析によるヒト表皮（ＨａＣａＴ）角化細胞におけるケラチンの発現に対するカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比での混合物の効果を示す。左のパネルはＩＦＮγ／ＴＮＦαによる前処理のない結果を示し、右のパネルはＩＦＮγ／ＴＮＦαによって前処理した結果を示す。

【図7】ヒト表皮（ＨａＣａＴ）角化細胞におけるケラチンＫ５、Ｋ１４及びＫ１５の発現に対するカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比での混合物の効果を示す。混合物は、他のケラチンの発現を有意に上昇させることなくＫ１５の発現を有意に高める（左のパネル、増殖段階での細胞；右のパネル、分化段階での細胞）。

【図8】カンナビジオールとカンナビノイドの様々な比（ＩＮＭ－７５０は１：０．１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１の比であり；ＩＮＭ－７５１は０．１：１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１：１０の混合物であり；ＩＮＭ－７５２は各１μＭでのカンナビジオールとカンナビノールの１：１の混合物である）がＨａＣａＴ細胞にてＫ５及びＫ１４ではなくＫ１５の合成を上方調節することを示す。

【図9】電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）システムによって創傷を導入する２時間前にＨａＣａＴ細胞を前処理する試験管内急性創傷治癒測定を示す。創傷治癒過程に対する様々な比のカンナビジオールとカンナビノールの効果を４０時間測定した。「基準抵抗」は傷害の後、電極を超えた細胞の被覆比率の測定単位である。「ＩＮＭ７５０」は１：０．１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比であり、「ＩＮＭ７５１」は０．１：１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１：１０の混合物である。

【図10】電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）創傷アッセイによって細胞の創傷と治療が同時に適用される、ＨａＣａＴ細胞における試験管内の慢性創傷治癒過程の測定を示す。創傷治癒過程を２つの部分：傷縫合とバリア機能の復元に分ける。以下の組成物：１：０.１μＭの比での１０：１比のカンナビジオールとカンナビノール（「ＩＮＭ－７５０」）、０．１：１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１：１０混合物（「ＩＮＭ－７５１」）及び各１μＭでのカンナビジオールとカンナビノールの１：１混合物（「ＩＮＭ－７５２」）を調べた。

【図11】ヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導するＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生の上方調節に対する種々のカンナビノイドの効果を示すグラフである；ＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導するＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生の上方調節は皮膚の防御及び再生を高める。

【図12】カンナビノイドが試験管内で増殖しているヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導するＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生を上方調節することを示す要約グラフである。

【図13】炎症に対するカンナビノイドの強力な阻害効果を表す。（左）ヒト角化細胞にて炎症誘発剤によって誘導されたＩＬ－６の産生に対してカンナビノイドが強力な阻害効果を示すことを示すグラフ。（右）カンナビノイドが炎症の生体マーカーである基礎ＩＬ－８も阻害することを示すグラフ。

【図14】ラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピル含む製剤における０．６％カンナビノイドを用いてブタ皮膚を介したカンナビノイド透過の有効性を測定するための実験設定を示す図である。

【図15】図１４の透過実験の結果を示すグラフである（◆６時間；■９時間；▲１２時間）。

【図16】Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔの適合を用いた図１５の結果に基づく皮膚を横切るカンナビノイド拡散の数学モデルを示す図である。

【図17】アラントイン（上のパネル）及びカンナビジオール（下のパネル）についての曲線下面積を示すグラフである。

【図18】皮膚及び皮膚透過プロファイルを表す。（上のパネル）皮膚の模式図（ＬＣ：ランゲルハンス細胞；ＤＣ：樹状細胞；毛細血管網）。（下左のパネル）アラントインの皮膚透過プロファイル（ｘ軸、皮膚の深さ、μｍ；ｙ軸、アラントインの濃度、μｇ／皮膚のｃｍ^３）。（下右のパネル）カンナビジオールの皮膚透過プロファイル（ｘ軸、皮膚の深さ、μｍ；ｙ軸、カンナビジオールの濃度、μｇ／皮膚のｃｍ^３）。

【図19】本明細書に記載されている実験結果に従って開発したモデルを示す図である。モデルは、エンドカンナビノイドシステム及び皮膚を説明し；エンドカンナビノイドとカンナビノイド受容体は皮膚における複数の調節系にて本明細書に記載されているように関与する。

【図20】ＩＩ型（Ｋ５、Ｋ６、及びＫ１４）及びＩ型（Ｋ１５、Ｋ１６、Ｋ１７）のケラチンの発現に対するＩＮＭ－５０５（カンナビジオール）及びＩＮＭ－５１７（カンナビノール）の様々な混合物の効果を示すグラフである。ＩＮＭ－５０５及びＩＮＭ－５１７は単独でまたは組み合わせで（ＩＮＭ－５０５：ＩＮＭ－５１７）一般に分化後のヒト角化細胞におけるＫ５、Ｋ１４、Ｋ１５、Ｋ１６及びＫ１７タンパク質の発現を高める（濃度依存性の効果）。

【図21】エキストラドメインＡ（ＥＤＡ）・フィブロネクチンを上方調節することによる創傷治癒におけるカンナビノイドの活性を示す（左のパネル）。Ｅ－カドヘリンのＴＧＦ－β誘導の阻害はカンナビノイドによって救済される（右のパネル）。

【図22】ＴＧＦβ１はヒト線維芽細胞によるＣＢ１受容体の発現を抑制し、ＣＢ１／ＣＢ２の合成アンタゴニストＡＭ２５１（Ｎ－（ピペリジン－１－イル）－５－（４－ヨードフェニル）－１－（２、４－ジクロロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）及びＡＭ６３０（６－ヨードプラバドリン）はＴＧＦβ１に対する細胞の応答性を改変することを示す。上のパネルはＣＢ１受容体の発現を示すウエスタンブロットを示し、下のパネルはＣＢ１受容体／ＨＳＰ９０の比を示し、ＨＳＰ９０は負荷対照である。

【図23】ＣＢ１受容体アンタゴニストＡＭ２５１はαＳＭＡの発現を上方調節することによってヒト線維芽細胞のＴＧＦβ１への応答性を高めることを示す。上のパネルはαＳＭＡの発現を示すウエスタンブロットを示し、下のパネルはαＳＭＡ／ＨＳＰ９０の比を示し、ＨＳＰ９０は負荷対照である。

【図24】ＩＮＭ－７５０が、ヒト角化細胞によるＥ－カドヘリンのＴＧＦβ１が誘導する阻害の救済を介して皮膚の物理的完全性を増強することを示す図である。上のパネルはＥ－カドヘリン及び負荷対照としてのβ－チューブリンについてのウエスタンブロットを示し、下のパネルはＥ－カドヘリン／β－チューブリンの比を示す。

【図25】ＩＮＭ－７５０が、ヒト角化細胞による細胞保護フィブロネクチン・ＥＤＡのＴＧＦβ１が誘導する発現を維持することによって創傷治癒過程を強化することを示す。上のパネルはフィブロネクチン・ＥＤＡ及び負荷対照としてのβ－チューブリンについてのウエスタンブロットを示し、下のパネルはフィブロネクチン・ＥＤＡ／β－チューブリンの比を示す。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明は、中間径フィラメント、特に上皮細胞またはそのような上皮細胞を含有する組織の中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病及び状態の治療のための方法を提供する。そのような疾病及び状態には、特定のケラチンの異常調節された転写、タンパク質合成及び／または活性が原因で生じるもの（たとえば、自己免疫または遺伝性疾患による）が挙げられる。そのような疾病及び状態には、単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）を含む表皮水疱症（ＥＢ）の亜型、表皮剥離性角質増殖症、シーメンス型水疱性魚鱗癬、掌蹠角皮症、先天性爪甲硬厚症、白色海綿状母斑、複合性脂腺嚢腫、連珠毛、及びミーズマン若年型上皮性角膜ジストロフィー症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、カンナビノイドがＫ５、Ｋ１４及びＫ１５をコードする遺伝子を含むケラチン遺伝子の発現を治療上関連する程度まで調節することができるという驚くべき発見に少なくともある程度基づく。

【0033】

定義
本明細書で使用されるとき、用語「１以上のケラチンの量または活性を調節する」は、１以上のケラチン遺伝子または遺伝子産物のｍＲＮＡ量、タンパク質量または中間径フィラメントの形成活性における変化（たとえば、増加または低下）を指す。

【0034】

カンナビノイド及びその混合物について以下の専門用語が本明細書で使用される：「ＩＮＭ－７５０」は１：０．１μＭでのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比である。「ＩＮＭ－７５１」は０．１：１μＭでのカンナビジオールとカンナビノールの１：１０混合物である。「ＩＮＭ－７５２」は１：１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１：１混合物である。「ＩＮＭ－５０５」はカンナビジオールである（ＩＮＭ－５０５ＣはＣｙｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに由来するカンナビジオール（ＣＢＤ）の合成版であり、「ＩＮＭ－５０５Ｅ」はＥａｃｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに由来する天然のカンナビノイド抽出物から抽出される）。「ＩＮＭ-５０６」はカンナビジオール酸である。「ＩＮＭ－５０９」はカンナビクロメン（ＣＢＣ）である。「ＩＮＭ－５１３」はカンナビゲロール（ＣＢＧ）である。「ＩＮＭ－５１７」はカンナビノールである。前述のＩＮＭ組成物のそれぞれは、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノールを含まない、または実質的に（＞９９．９％）含まない。好まれる実施形態では、カンナビノイドすべて及びそれらの混合物は精神活性のあるカンナビノイドを含まない、または実質的に（＞９９．９％）含まない。別の実施形態では、カンナビノイドすべて及びそれらの混合物は、対象に投与した場合、または治療用量で対象に投与した場合、または対象に局所投与した（たとえば、治療用量）場合、認識できる精神活性効果を提供する量を下回る量の精神活性のあるカンナビノイドを含有する。

【0035】

「アルキル」は示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、たとえば、Ｃ_１－２、Ｃ_１－３、Ｃ_１－４、Ｃ_１－５、Ｃ_１－６、Ｃ_１－７、Ｃ_１－８、Ｃ_１－９、Ｃ_１－１０、Ｃ_２－３、Ｃ_２－４、Ｃ_２－５、Ｃ_２－６、Ｃ_３－４、Ｃ_３－５、Ｃ_３－６、Ｃ_４－５、Ｃ_４－６及びＣ_５－６のような任意の数の炭素を含むことができる。たとえば、Ｃ_１－６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルはまた、たとえば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等のような、しかしこれらに限定されない２０までの炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0036】

本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」又は同等の用語は、さらに限定することなく、Ｃ_１－６の基を指し、たとえば、メチルが含まれる。用語「低級アルキル」はさらに、たとえば、「Ｃ_２－６の低級アルキル」のように限定され、メチルを排除することができる。用語「低級アルキル」はさらに限定しない限り、直鎖及び分岐鎖のアルキル基の双方を指す。これらの低級アルキル基は以下に記載されているように、非置換であることができ、または置換することができる。

【0037】

「アルキレン」は示された数の炭素原子を有し、且つ少なくとも２つの他の基、すなわち、二価の炭化水素ラジカルを連結する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキレンに連結される２つの部分はアルキレン基の同一の原子または異なる原子に連結することができる。たとえば、直鎖アルキレンは－（ＣＨ_２）_ｎ－の二価のラジカルであることができ、ｎは１、２、３、４、５または６である。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0038】

「アルケニル」は少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルケニルは、たとえば、Ｃ_２、Ｃ_２－３、Ｃ_２－４、Ｃ_２－５、Ｃ_２－６、Ｃ_２－７、Ｃ_２－８、Ｃ_２－９、Ｃ_２－１０、Ｃ_３、Ｃ_３－４、Ｃ_３－５、Ｃ_３－６、Ｃ_４、Ｃ_４－５、Ｃ_４－６、Ｃ_５、Ｃ_５－６、及びＣ_６のような任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は１、２、３、４、５以上を含むが、これらに限定されない好適な数の二重結合を有することができる。アルケニル基の例には、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、または１，３，５－ヘキサトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0039】

「アルケニレン」は少なくとも２つの他の基、すなわち、二価の炭化水素ラジカルを連結する、上記で定義されたようなアルケニル基を指す。アルケニレンに連結される２つの部分はアルケニレンの同一の原子または異なる原子に連結することができる。アルケニレン基には、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレン、イソブテニレン、ｓｅｃ－ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニレン基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0040】

｛アルキニル」は少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキニルは、たとえば、Ｃ_２、Ｃ_２－３、Ｃ_２－４、Ｃ_２－５、Ｃ_２－６、Ｃ_２－７、Ｃ_２－８、Ｃ_２－９、Ｃ_２－１０、Ｃ_３、Ｃ_３－４、Ｃ_３－５、Ｃ_３－６、Ｃ_４、Ｃ_４－５、Ｃ_４－６、Ｃ_５、Ｃ_５－６、及びＣ_６のような任意の数の炭素を含むことができる。アルキニル基の例には、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ－ブチニル、ブタジニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジニル、１，４－ペンタジニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジニル、１，４－ヘキサジニル、１，５－ヘキサジニル、２，４－ヘキサジニル、または１，３，５－ヘキサトリニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0041】

「アルキニレン」は少なくとも２つの他の基、すなわち、二価の炭化水素ラジカルを連結する、上記で定義されたようなアルキニル基を指す。アルキニレンに連結される２つの部分はアルキニレンの同一の原子または異なる原子に連結することができる。アルキニレン基には、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ｓｅｃ－ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニレン基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0042】

「アルコキシ」は連結点でアルキル基を接続する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－を指す。アルキル基に関しては、アルコキシ基はたとえば、Ｃ_１－６のような好適な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基には、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。アルコキシ基はさらに範囲内に記載されている種々の置換基で置換することができる。アルコキシ基は置換することができ、または非置換であることができる。用語「低級アルコキシ」はアルコキシ基のアルキル部分がＣ_１－Ｃ_６であるアルコキシ基を指す。

【0043】

「アルキルヒドロキシ」は水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられる、上記で定義されたようなアルキル基を指す。アルキル基に関しては、アルキルヒドロキシ基はたとえば、Ｃ_１－６のような好適な数の炭素原子を有することができる。例となるアルキルヒドロキシ基には、ヒドロキシ－メチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシが１位または２位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシが１位、２位または３位にある）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシが１位、２位、３位または４位にある）、ヒドロキシペンチル（ヒドロキシが１位、２位、３位、４位または５位にある）、ヒドロキシペンチル（ヒドロキシが１位、２位、３位、４位、５位または６位にある）、１，２－ジヒドロキシエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「ヘテロアルキル」は、好適な長さの、且つたとえば、Ｎ、Ｏ及びＳのような１～３のヘテロ原子を有するアルキル基を指す。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを含むが、これらに限定されない追加のヘテロ原子も有用であることができる。ヘテロ原子は、たとえば、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）_２－のように、しかし、これらに限定されずに、酸化することもできる。たとえば、ヘテロアルキルはエーテル、チオエーテル及びアルキル－アミンを含むことができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分はアルキル基の水素を置き換えてヒドロキシ基、チオ基またはアミン基を形成することができる。或いは、ヘテロ原子部分は接続する原子であることができ、または２つの炭素原子の間に挿入することができる。

【0045】

「ヘテロアルキレン」は２つの他の基を連結する、上記で定義されたようなヘテロアルキル基を指す。ヘテロアルキニレンに連結される２つの部分はヘテロアルキニレンの同一の原子または異なる原子に連結することができる。

【0046】

「ハロゲン」、「ハロ基」等はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

【0047】

「ハロアルキル」は水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置き換えられる、上記で定義されたようなアルキルを指す。アルキル基に関しては、ハロアルキル基はたとえば、Ｃ_１－６のような好適な数の炭素原子を有することができる。たとえば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。ある場合には、用語「パーフルオロ」を用いて水素すべてがフッ素で置き換えられる化合物またはラジカルを定義することができる。たとえは、パーフルオロメチルは１，１，１－トリフルオロメチルを指す。

【0048】

「ハロアルコキシ」は水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置き換えられるアルコキシ基を指す。アルキル基に関しては、ハロアルコキシ基はたとえば、Ｃ_１－６のような好適な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は１、２、３以上のハロゲンによって置換することができる。水素すべてがハロゲン、たとえば、フッ素で置換される場合、化合物は過置換され、たとえば、過フッ素化される。ハロアルコキシにはトリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

「シクロアルキル」は３～１２の環原子または示された数の原子を含有する飽和のまたは部分不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式の環集合を指す。シクロアルキルは、たとえば、Ｃ_３－６、Ｃ_４－６、Ｃ_５－６、Ｃ_３－８、Ｃ_４－８、Ｃ_５－８、Ｃ_６－８、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１０、Ｃ_３－１１、及びＣ_３－１２のような任意の数の炭素を含むことができる。飽和の単環式シクロアルキル環には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられる。飽和の二環式及び多環式のシクロアルキル環には、たとえば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが挙げられる。環にて１以上の二重結合または三重結合を有するシクロアルキル環は部分的に不飽和であることもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル環には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ_３－８シクロアルキルである場合、例となる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ_３－６シクロアルキルである場合、例となる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0050】

「シクロアルキレン」は示された数の炭素原子を有し、且つ少なくとも２つの他の基、すなわち、二価のラジカルを連結するシクロアルキル基を指す。シクロアルキレンに連結される２つの部分はシクロアルキレン基の同一の原子または異なる原子に連結することができる。シクロアルキレン環の例には、とりわけ、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、及びシクロヘキシレンが挙げられる。シクロアルキレン基は連結された１，１、１，２、１，３または１，４であることができる。シクロヘキシレン環は、たとえば、ボート及びチェア立体構造を含む多数の立体構造を採用することができる。シクロヘキシレンのチェア立体構造は軸または赤道の配向で置換基を有することができる。シクロアルキレンの二価の性質はシス及びトランスの形成を生じ、シスはシクロアルキレン環の同一側（上又は下）にある双方の置換基を指し、トランスはシクロアルキレン環の対向側にある置換基を指す。たとえば、シス－１，２－及びシス－１，４－シクロヘキシレンは軸配向における一方の置換基と赤道配向における他方の置換基とを有することができる一方で、トランス－１，２－及びトランス－１，４－シクロヘキシレンは軸配向または赤道配向における双方の置換基を有することができる。シス－１，３－シクロヘキシレンは軸配向または赤道配向における双方の置換基を有することができ、トランス－１，３－シクロヘキシレンは軸配向における一方の置換基と赤道配向における他方の置換基とを有することができる。シクロアルキレン基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0051】

「ヘテロシクロアルキル」は３～１２の環員及び１～４のＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを含むが、これらに限定されない追加のヘテロ原子も有用であることができる。ヘテロ原子は、たとえば、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）_２－のように、しかし、これらに限定されずに、酸化することができる。ヘテロシクロアルキル基は、たとえば、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、または３～１２の環員のような任意の数の環原子を含むことができる。たとえば、１、２、３、または４、または１～２、１～３、１～４、２～３、２～４、または３～４のような好適な数のヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１．３－及び１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジオキサン、またはジチアンのような基を挙げることができる。ヘテロシクロアルキル基は芳香族または非芳香族の環系に縮合して、インドリンを含むが、これらに限定されないメンバーを形成することもできる。ヘテロシクロアルキル基は置換することができ、または非置換であることができる。たとえば、ヘテロシクロアルキル基は、とりわけ、Ｃ_１－６アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）によって置換することができる。

【0052】

ヘテロシクロアルキル基は環上の任意の位置を介して連結することができる。たとえば、アジリジンは１－または２－アジリジンであることができ、アゼチジンは１－または２－アゼチジンであることができ、ピロリジンは１－、２－または３－ピロリジンであることができ、ピペリジンは１－、２－、３－または４－ピペリジンであることができ、ピラゾリジンは１－、２－、３－、または４－ピラゾリジンであることができ、イミダゾリジンは１－、２－、３－または４－イミダゾリジンであることができ、ピペラジンは１－、２－、３－または４－ピペラジンであることができ、テトラヒドロフランは１－または２－テトラヒドロフランであることができ、オキサゾリジンは２－、３－、４－または５－オキサゾリジンであることができ、イソオキサゾリジンは２－、３－、４－または５－イソオキサゾリジンであることができ、チアゾリジンは２－、３－、４－または５－チアゾリジンであることができ、イソチアゾリジンは２－、３－、４－または５－イソチアゾリジンであることができ、及びモルフォリンは２－、３－または４－モルフォリンであることができる。

【0053】

ヘテロシクロアルキルが３～８の環員及び１～３のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジオキサン及びジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは５～６の環員及び１～２のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルフォリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

「ヘテロシクロアルキレン」は少なくとも２つの他の基を連結する、上記で定義されたようなヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキレンに連結される２つの部分はヘテロシクロアルキレンの同一の原子または異なる原子に連結することができる。ヘテロシクロアルキレン基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0055】

「アリール」は好適な数の環原子及び好適な数の環を有する芳香族の環系を指す。アリール基は、たとえば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６の環原子のような任意の好適な数の環原子、と同様に６～１０、６～１２、または６～１４の環員を含むことができる。アリール基は、単環式であることができ、縮合して二環式もしくは三環式の基を形成することができ、結合によって連結されてビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基にはフェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基にはメチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。たとえば、フェニル、ナフチルまたはビフェニルのような一部のアリール基は６～１２の環員を有する。たとえば、フェニルまたはナフチルのような他のアリール基は６～１０の環員を有する。たとえば、フェニルのような一部の他のアリール基は６環員を有する。アリール基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0056】

「ヘテロアリール」は５～１６の環原子を含有する単環式または縮合二環式または三環式の芳香族環集合を指し、その際、環原子の１～５はＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子である。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを含むが、これらに限定されない追加のヘテロ原子も有用であることができる。ヘテロ原子は、たとえば、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）_２－のように、しかし、これらの限定されずに、酸化することができる。ヘテロアリール基は、たとえば、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、または３～１２の環員のような任意の数の環原子を含むことができる。たとえば、１、２、３、４、または５、または１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、または３～５のような好適な数のヘテロ原子がヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５～８の環員及び１～４のヘテロ原子、または５～８の環員及び１～３のヘテロ原子、または５～６の環員及び１～４のヘテロ原子、または５～６の環員及び１～３のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基には、たとえば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールのような基を挙げることができる。ヘテロアリール基は、たとえば、フェニル環のような芳香族環系に縮合させて、インドール及びイソインドールのようなベンゾピロール、キノリン及びイソキノリンのようなベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジン及びシンノリンのようなベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランを含むが、これらに限定されないメンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基には、たとえば、ビピリジンのような結合によって連結されたヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0057】

ヘテロアリール基は環上の任意の位置を介して連結することができる。たとえば、ピロールは１－、２－及び３－ピロールを含み、ピリジンは２－、３－及び４－ピリジンを含み、イミダゾールは１－、２－、４－及び５－イミダゾールを含み、ピラゾールは１－、３－、４－及び５－ピラゾールを含み、トリアゾールは１－、４－及び５－トリアゾールを含み、テトラゾールは１－及び５－テトラゾールを含み、ピリミジンは２－、４－、５－及び６－ピリミジンを含み、ピリダジンは３－及び４－ピリダジンを含み、１、２、３－トリアジンは４－及び５－トリアジンを含み、１、２、４－トリアジンは３－、５－及び６－トリアジンを含み、１、３、５－トリアジンは２－トリアジンを含み、チオフェンは２－及び３－チオフェンを含み、フランは２－及び３－フランを含み、チアゾールは２－、４－及び５－チアゾールを含み、イソチアゾールは３－、４－及び５－イソチアゾールを含み、オキサゾールは２－、４－及び５－オキサゾールを含み、イソオキサゾールは３－、４－及び５－イソオキサゾールを含み、インドールは１－、２－及び３－インドールを含み、イソインドールは１－及び２－イソインドールを含み、キノリンは２－、３－及び４－キノリンを含み、イソキノリンは１－、３－及び４－イソキノリンを含み、キナゾリンは２－及び４－キナゾリンを含み、シンノリンは３－及び４－シンノリンを含み、ベンゾチオフェンは２－及び３－ベンゾチオフェンを含み、及びベンゾフランは２－及び３－ベンゾフランを含む。

【0058】

一部のヘテロアリール基には、５～１０の環員ならびにＮ、Ｏ及びＳを含む１～３の環原子を有するもの、たとえば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン及びベンゾフランが挙げられる。他のヘテロアリール基には、５～８の環員及び１～３のヘテロ原子を有するもの、たとえば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールが挙げられる。一部の他のヘテロアリール基には、９～１２の環員及び１～３のヘテロ原子を有するもの、たとえば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びビピリジンが挙げられる。さらに他のヘテロアリール基には、５～６の環員及び１～２のＮ、ＯまたはＳを含む環原子を有するもの、たとえば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールが挙げられる。

【0059】

たとえば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、及びシンノリンのような一部のヘテロアリール基は５～１０の環員及び窒素のみのヘテロ原子を含む。たとえば、フラン及びベンゾフランのような他のヘテロアリール基は５～１０の環員及び酸素のみのヘテロ原子を含む。たとえば、チオフェン及びベンゾチオフェンのような一部の他のヘテロアリール基は５～１０の環員及びイオウのみのヘテロ原子を含む。たとえば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、及びシンノリンのようなさらに他のヘテロアリール基は５～１０の環員及び少なくとも２つのヘテロ原子を含む。

【0060】

「ヘテロアリーレン」は少なくとも２つの他の基を連結する、上記で定義されたようなヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールに連結される２つの部分はヘテロアリールの異なる原子に連結される。ヘテロアリーレン基は置換することができ、または非置換であることができる。

【0061】

本明細書で使用されるとき、「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用できる価数位置で連結されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルのラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている相当する基を指す。

【0062】

「アミン」または「アミノ」は、Ｒ基が、とりわけ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであることができる－Ｎ（Ｒ）_２基を指す。Ｒ基は同一であることができ、または異なることができる。アミノ基は１級（各Ｒが水素である）、２級（Ｒの１つが水素である）または３級（各Ｒが水素以外である）であることができる。

【0063】

「アルキルアミン」は１以上のアミノ基を有する範囲内で定義されるようなアルキル基を指す。アミノ基は１級、２級または３級であることができる。アルキルアミンはさらにヒドロキシ基で置換されてアミノ－ヒドロキシ基を形成することができる。本発明で有用なアルキルアミンにはエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基は、化合物の残りとの連結点にアルキルアミンを連結することができ、アルキル基のオメガ位にあることができ、またはアルキル基の少なくとも２つの炭素原子にて一緒に連結することができる。当業者は他のアルキルアミンが本発明で有用であることを十分に理解するであろう。

【0064】

「カルボキシ」は式－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸基を指す。「カルボキシアルキル」は上記に記載されているようにアルキルに連結され、且つ一般に式－Ｃ_１－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨを有するカルボキシ基を指す。任意の好適なアルキル鎖が有用である。

【0065】

本明細書で使用されるとき、用語「スルホ」はスルホン酸（－ＳＯ_３Ｈ）置換基を指す。本明細書で使用されるとき、用語「スルファモイル」は構造－Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ_２による置換基を指し、その際、基のＮＨ_２部分の窒素は本明細書に記載されているように任意で置換され得る。本明細書で使用されるとき、用語「カルバミル」は構造－Ｃ（Ｏ_２）ＮＨ_２の基を指し、その際、基のＮＨ_２部分の窒素は本明細書に記載されているように任意で置換することができる。本明細書で使用されるとき、用語「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は構造－Ａｌｋ_１－ＮＨ－Ａｌｋ_２及び－Ａｌｋ_１－Ｎ（Ａｌｋ_２）（Ａｌｋ_３）の基を指し、その際、Ａｌｋ_１、Ａｌｋ_２及びＡｌｋ_３は本明細書に記載されているようなアルキル基を指す。

【0066】

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」は構造－Ｓ（Ｏ）_２－Ａｌｋの基を指し、その際、Ａｌｋは本明細書に記載されているようなアルキル基を指す。用語「アルケニルスルホニル」及び「アルキニルスルホニル」はそれぞれアルケニル基及びアルキニル基に共有結合したスルホニル基を類似して指す。用語「アリールスルホニル」は構造－Ｓ（Ｏ）_２－Ａｒの基を指し、その際、Ａｒは本明細書に記載されているようなアリール基を指す。用語「アリールオキシアルキルスルホニル」は構造－Ｓ（Ｏ）_２－Ａｌｋ－Ｏ－Ａｒの基を指し、その際、Ａｌｋは本明細書に記載されているようなアルキル基であり、Ａｒは本明細書に記載されているようなアリール基である。用語「アリールアルキルスルホニル」は構造－Ｓ（Ｏ）_２－ＡｌｋＡｒの基を指し、その際、Ａｌｋは本明細書に記載されているようなアルキル基であり、Ａｒは本明細書に記載されているようなアリール基である。

【0067】

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルオキシカルボニル」は、カルボニル炭素が分子への連結点であるアルキル基を含むエステル置換基を指す。例はＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）－であるエトキシカルボニルである。同様に、用語「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」及び「シクロアルキルカルボニル」はそれぞれアルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基を含む類似のエステル置換基を指す。同様に、用語「アリールオキシカルボニル」はカルボニル炭素が分子への連結点であるアリール基を含むエステル置換基を指す。同様に、用語「アリールオキシアルキルカルボニル」はアルキル基自体がアリールオキシ基によって置換されるアルキル基を含むエステル置換基を指す。

【0068】

置換基の他の組み合わせは、当該技術で既知であり、たとえば、Ｊｕｎｇらへの米国特許第８、３４４、１６２号に記載されている。たとえば、用語「チオカルボニル」及び「チオカルボニル」を含む置換基の組み合わせは、二重結合したイオウが基における通常の二重結合した酸素に取って代わるカルボニル基を含む。用語「アルキリデン」及び類似の専門用語は、基が構造の残りに二重結合するように単一の炭素原子から取り外された２つの水素を有する、規定されたようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはシクロアルキル基を指す。

【0069】

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、たとえば、窒素、酸素またはイオウのような、炭素または水素ではない任意の原子を指す。それが鎖または環の主鎖または骨格の一部である場合、ヘテロ原子は少なくとも二価でなければならず、通常Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択されるであろう。

【0070】

たとえば、以下に記載されているカンナビノイド及び／またはテルペノイド化合物に存在するもののような、上記で定義された基は好適な数及び種類の置換基によって任意で置換することができる。代表的な置換基には、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＲ’、＝Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（Ｏ）Ｒ’、－Ｏ_２Ｒ’、－ＯＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ －（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＨ－（ＮＨ_２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、－ＮＨ－（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、－Ｎ_３及び－ＮＯ_２が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して水素、非置換のアルキル、たとえば、非置換のＣ_１－６アルキルを指す。或いは、Ｒ’とＲ”またはＲ”とＲ”’は同一窒素に連結されると、それらが連結される窒素と組み合わせられて上記で定義したようなヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成する。これはさらなる任意の置換の可能性を限定するように解釈することはできない。潜在的な追加の任意での置換のさらなる記載は以下で提供されている。任意の置換は通常、それらが存在する化合物の活性または化合物の安定性、特に、本明細書に記載されているような医薬組成物に存在する化合物の活性または安定性を実質的に低下させない。場合によっては、任意の置換は、本明細書に記載されているような医薬組成物に存在する化合物の活性、安定性、可溶性及び／または生体利用効率を高める。

【0071】

本明細書に記載されている化合物は１以上のキラル中心及び／または二重結合を含有してもよいので、立体異性体として、たとえば、二重結合異性体（すなわち、Ｅ及びＺのような幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、単離された立体異性体形態（たとえば、エナンチオマーで純粋な異性体、Ｅ及びＺ異性体、及び立体異性体の他の代替）と同様にラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、及びＥ異性体とＺ異性体の混合物を含む、様々な程度のキラル純度またはＥ及びＺの比率での立体異性体の混合物のそれぞれを含む。従って、本明細書で示される化学構造は、立体異性体で純粋な形態（たとえば、幾何異性体で純粋、エナンチオマーで純粋、またはジアステレオマーで純粋）及びエナンチオマーと立体異性体の混合物を含む説明された化合物の考えられるエナンチオマー及び立体異性体のすべてを包含する。エナンチオマーと立体異性体の混合物は、技量のある熟練者に周知の分離法またはキラル合成法を用いてそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。本発明は、単離された立体異性体形態と同様にラセミ混合物を含む、様々な程度のキラル純度での立体異性体の混合物のそれぞれを含む。それはまた、種々のジアステレオマーも包含する。他の構造は具体的な異性体を描くと思われてもよいが、それは単に便宜上であって、描かれた異性体に本発明を限定するようには意図されない。化学名が化合物の異性体形態を特定しない場合、それは、化合物の考えられる異性体形態またはそれら異性体形態の混合物のいずれか１つを意味する。化合物は幾つかの互変異性体の形態で存在してもよく、互変異性体１つの本明細書での描写は便宜上のみであり、示される形態の他の互変異性体を包含することも理解される。従って、本明細書で描かれる化学構造は説明される化合物の考えられる互変異性体形態すべてを包含する。用語「互変異性体」は本明細書で使用されるとき、それらが平衡で一緒に存在できるように非常に簡単に互いに変化する異性体を指し；平衡は安定性の検討に依存して互変異性体の一方を強く好んでもよい。たとえば、ケトン及びエノールは１つの化合物の２つの互変異性体の形態である。

【0072】

「塩」は本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学上許容できる塩の説明に役立つ例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、クエン酸等）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の塩である。薬学上許容できる塩は毒性ではないことが理解される。好適な薬学上許容できる塩に関する追加の情報は、参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に見いだすことができる。

【0073】

本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子の溶質の分子またはイオンとの組み合わせ）によって形成される化合物、または溶質のイオンもしくは分子、すなわち、１以上の溶媒分子を伴った本発明の化合物から成る凝集体を意味する。水が溶媒である場合、相当する溶媒和物は「水和物」である。水和物の例には、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物及び他の水含有種が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物の薬学上許容できる塩及び／またはプロドラッグは溶媒和物の形態で存在してもよいことが当業者によって理解されるべきである。溶媒和物は通常、本化合物の調製の一部である、または本発明の無水化合物の自然な水分吸収を介する水和によって形成される。一般に、物理的形態はすべて本発明の範囲内にあるように意図される。

【0074】

従って、たとえば、カンナビノイドまたはテルペノイドのような、しかし、これらに限定されない、本発明に係る方法で使用される、または本発明に係る組成物に含まれる治療上活性がある作用物質が十分に酸性の、十分に塩基性の、または十分に酸性で且つ十分に塩基性の官能基を持つ場合、これらの基（単数）または基（複数）は従って多数の無機または有機の塩基及び無機及び有機の酸のいずれかと反応して薬学上許容できる塩を形成することができる。例となる薬学上許容できる塩には、薬理学的に活性がある化合物の鉱酸または有機酸または無機塩基との反応によって調製されるそれらの塩、たとえば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩が挙げられる。薬理学的に活性がある化合物が１以上の塩基性の官能基を有するのであれば、所望の薬学上許容できる塩は、当該技術で利用できる好適な方法によって、たとえば、遊離の塩基の、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸による、または、たとえば、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸のような有機酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなアルファ－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸または桂皮酸のような芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等による処理によって調製されてもよい。薬理学的に活性がある化合物が１以上の酸性の官能基を有するのであれば、所望の薬学上許容できる塩は、当該技術で利用できる好適な方法によって、たとえば、遊離の酸の無機または有機の塩基、たとえば、アミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、等による処理によって調製されてもよい。好適な塩の説明に役立つ例には、たとえば、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、１級、２級及び３級のアミン
たとえば、ピペリジン、モルフォリン及びピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

【0075】

「組成物」は本明細書で使用されるとき、指定された量で指定された成分を含む製品と同様に指定された量での指定された成分の組み合わせから生じる製品を包含するように意図される。「薬学上許容できる」によってキャリア、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相溶性でなければならず、そのレシピエントに対して有害でなければならないことを意味する。

【0076】

「薬学上許容できる賦形剤」は対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指す。本発明で有用な医薬賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味剤、風味剤及び染料が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は他の医薬賦形剤が本発明で有用であることを認識するであろう。

【0077】

場合によっては、本発明に係る方法または本発明に係る組成物で使用される化合物に保護基を含めることができる。そのような保護基の使用は、その後に続く加水分解または生体で発生することができ、化合物を分解することができる他の反応を防ぐことである。保護され得る基には、アルコール、アミン、カルボニル、カルボン酸、リン酸塩、及び末端アルキンが挙げられる。アルコールを保護するのに有用な保護基には、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β－メトキシエトキシエチルエーテル、ジメトキシトリチル、メトキシメチルエーテル、メトキシトリチル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチル エーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、トリチル、シリルエーテル、メチルエーテル、及びエトキシエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。アミンを保護するのに有用な保護基には、カルボベンジルオキシ、ｐ－メトキシベンジルカルボニル、ｔ－ブチロキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、ｐ－メトキシベンジル、３、４－ジメトキシベンジル、ｐ－メトキシフェニル、トシル、クロロギ酸トリクロロエチル、及びスルホンアミドが挙げられる。カルボニルを保護するのに有用な保護基には、アセタール、ケタール、アシラール、及びジチアンが挙げられる。カルボン酸を保護するのに有用な保護基には、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔ－ブチルエステル、２，６－二置換フェノールエステル、シリルエステル、オルソエステル、及びオキサゾリンが挙げられる。リン酸基を保護するのに有用な保護基には、２－シアノエチル及びメチルが挙げられる。末端アルキンを保護するのに有用な保護基には、プロパルギルアルコール及びシリル基が挙げられる。他の保護基は当該技術で知られている。

【0078】

本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、投与に続いて何らかの化学的または生理的な過程を介して生体内で生物学的に活性がある化合物を放出する前駆体化合物を指す（たとえば、生理的ｐＨに達するとまたは酵素作用を介してプロドラッグは生物学的に活性がある化合物に変換される）。プロドラッグ自体は所望の生物活性を欠いてもよいし、またはそれを持ってもよい。従って、用語「プロドラッグ」は薬学上許容できる生物学的に活性がある化合物の前駆体を指す。特定の場合、プロドラッグはプロドラッグが由来する親化合物に比べて改善された物性及び／または送達特性を有する。プロドラッグは哺乳類生物において溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８８）、ｐｐ．７－９、２１－２４）。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ、ｅｔ ａｌ．、“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、”ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４及びｉｎ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＆ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７）にて提供されている。プロドラッグの例となる利点には、たとえば、長期保存についての薬剤の向上した安定性のような物性を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0079】

用語「プロドラッグ」はまた、プロドラッグが対象に投与されると生体内で活性がある化合物を放出する共有結合したキャリアを含むことにする。本明細書に記載されているような治療上活性がある化合物のプロドラッグは、カンナビノイド、テルペノイドを含む治療上活性がある化合物、及び本発明に係る方法で使用されるまたは本発明に係る組成物に含まれる他の治療上活性がある化合物に存在する１以上の官能基を、修飾が日常の操作または生体内で切断されて親の治療上活性がある化合物を生じるような方法で修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が共有結合する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、アルコールまたはアセトアミドのギ酸誘導体または安息香酸誘導体、反応に利用できるアミン官能基を持つ治療上活性がある作用物質のホルムアミド誘導体またはベンズアミド誘導体、等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

たとえば、治療上活性がある作用物質または治療上活性がある作用物質の薬学上許容できる形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子の、たとえば、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－１２アルカノイルオキシメチル、４～９の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０の炭素原子を有する１－メチル１－（アルカノイルオキシ）エチル、３～６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８の炭素原子を有する１－メチル１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２－Ｃ_３）アルキル（たとえば、（３－ジメチルアミノエチル）、カルバモイル－（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル、Ｎ、Ｎ－ジ（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキルカルバモイル－（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル及びピペリジノ－、ピロリジノ－、またはモルフォリノ（Ｃ_２－Ｃ_３）アルキルのような基による置換によって形成されるエステルを含むことができる。

【0081】

同様に、開示されている化合物または該化合物の薬学上許容できる形態がアルコール官能基を含有するのであれば、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、たとえば、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１－Ｃ_６））アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル１－（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル及びα－アミノアシル、またはα－アミノアシル－α－アミノアシルのような基による置換によって形成されることができ、その際、各α－アミノアシル基は独立して天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の取り外しの結果生じるラジカル）から選択される。

【0082】

開示されている化合物または該化合物の薬学上許容できる形態がアミン官能基を組み込むのであれば、プロドラッグは、アミン基における水素原子の、たとえば、Ｒ－カルボニル、ＲＯ－カルボニル、ＮＲＲ’－カルボニルのような基による置換によって形成されることができ、その際、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ－カルボニルは天然のα－アミノアシルまたは天然のα－アミノアシル－天然のα－アミノアシル、Ｙ^１がＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであるＣ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１、Ｙ^２が（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、且つＹ^３が（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルまたはモノ－Ｎまたはジ－Ｎ、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノアルキルであるＣ（ＯＹ^２）Ｙ^３、Ｙ^４がＨもしくはメチルであり、且つＹ^５がモノ－Ｎもしくはジ－Ｎ、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジン－１－イルまたはピロリジン－１－イルであるＣ（Ｙ^４）Ｙ^５である。

【0083】

プロドラッグシステムの使用は、Ｔ．Ｊａｒｖｉｎｅｎ、ｅｔ ａｌ．、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ、ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．１７、ｐｐ．７３３－７９６に記載されている。プロドラッグの構成及び使用の他の選択肢は当該技術で既知である。本発明に係る方法または医薬組成物がカンナビノイド、テルペノイドまたは他の治療上活性がある作用物質を使用するまたは含む場合、化合物のプロドラッグ及び活性がある代謝産物は当該技術で既知の日常の技法を用いて特定されてもよい。たとえば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０、２０１１－２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８６（７）、７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４、２２０－２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１３、２２４－３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ、ｅｔ ａｌ．、ｅｄｓ．、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）；Ｄｅａｒ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ、７４８、２８１－２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、１０、６０１－６０５（１９９２）；及びＰｒｏｘ、ｅｔ ａｌ．、Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．、３、１０３－１１２（１９９２）を参照のこと。

【0084】

本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」、「治療」及び類似の用語は、本発明に係る組成物が投与された対象について中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病または状態（たとえば、ＥＢＳ）が原因で生じたまたはそれに関連する病態における主観的であれ、客観的であれ、検出可能な改善を指す。たとえば、用語「治療すること」、「治療」及び類似の用語は、疼痛の減少、水疱形成の減少、瘢痕化の減少、二次感染の頻度と重症度の低下、中咽頭、食道及び眼粘膜に関与する粘膜水疱形成のような全身性の合併症の減少、創傷治癒の改善、掻痒の減少、角膜嚢胞の減少、認識される幸福と健康の心理的感覚の上昇、または他の主観的なもしくは客観的な基準を指すことができる。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床成績には、検出可能であろうと、検出不能であろうと、症状の緩和、疾病の程度の低下、疾病の安定化した（すなわち、悪化しない）状況、疾病の進行の遅延または鈍化、病状の改善または緩和、及び寛解（部分的であろうと、全体的であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。治療の成績は当該技術で既知の方法によって判定することができる。用語「治療すること」、「治療」及び類似の用語は、治療される疾病または状態の治癒を意味しない。本出願の目的では、治療は、治療される疾病、疾患または状態に関連する改善している症状の１以上を観察することによって、または上記で記載されているように治療される疾病、疾患または状態に関連する改善している臨床パラメータの１以上を観察することによって、モニターすることができる。

【0085】

本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な量」または「治療上有効な用量」は、それが投与されるものに対して治療効果を生じる本明細書に記載されている１以上の組成物の用量を指す。正確な用量は治療の目的に左右されるであろうし、既知の技法を用いて当業者によって解明可能であろう（たとえば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００３、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。

【0086】

本明細書で使用されるとき、用語「カンナビジオール（単数）」、「ＣＢＤ」または「カンナビジオール（複数）」は以下の化合物の１以上を指し、他の立体異性体（単数）または立体異性体（複数）が特定されない限り、化合物「Δ^２－カンナビジオール」を含む。これらの化合物は、（１）Δ^５－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル５－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（２）Δ^４－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル４－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（３）Δ^３－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル３－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（４）Δ^３、７－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチレンシクロヘックス－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（５）Δ^２－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル２－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；（６）Δ^１－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル１－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）；及び（７）Δ^６－カンナビジオール（２－（６－イソプロペニル－３－メチル６－シクロヘキセン－１－イル）－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）である。

【0087】

これらの化合物は以下で言及されるように１以上のキラル中心と２以上の立体異性体とを有する：（１）Δ^５－カンナビジオールは２つのキラル中心及び４つの立体異性体を有する；（２）Δ^４－カンナビジオールは３つのキラル中心及び８つの立体異性体を有する；（３）Δ^３－カンナビジオールは２つのキラル中心及び４つの立体異性体を有する；（４）Δ^３、７－カンナビジオールは２つのキラル中心及び４つの異性体を有する；（５）Δ^２－カンナビジオールは２つのキラル中心及び４つの立体異性体を有する；（６）Δ^１－カンナビジオールは２つのキラル中心及び４つの立体異性体を有する；ならびに（７）Δ^６－カンナビジオールは１つのキラル中心及び２つの立体異性体を有する。好まれる実施形態では、カンナビジオールは具体的にはΔ^２－カンナビジオールである。具体的に言及されない限り、「カンナビジオール（単数）」、「ＣＢＤ」または「カンナビジオール（複数）」または上記で呼ばれたような具体的なカンナビジオール化合物（１）～（７）に対する言及には、参照によって含められる化合物すべての考えられる立体異性体すべてが含まれる。一実施形態では、「Δ^２－カンナビジオール」は、たとえば、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａまたはＣａｎｎａｂｉｓ属の別の植物のような植物またはその抽出物に存在するΔ^２－カンナビジオールの立体異性体の混合物であることができる。別の実施形態では、「Δ^２－カンナビジオール」は、たとえば、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａまたはＣａｎｎａｂｉｓ属の別の植物のような植物またはその抽出物に存在するΔ^２－カンナビジオールの立体異性体の混合物であり、その際、立体異性体の前記混合物は異性体の天然に存在する比であり、またはおよそその比である。別の実施形態では、「Δ^２－カンナビジオール」は単一の立体異性体である。

【0088】

本明細書で使用されるとき、用語「カルビノール」または「ＣＢＮ」は６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールを指す。ＣＢＮは二重結合の異性体も立体異性体も有さない。

【0089】

ケラチン
ケラチンは約３０タンパク質のファミリーであり；それらは上皮細胞の細胞質で最も豊富な構造タンパク質であり、それらは１０～１２ｎｍ幅の中間径フィラメント（ＩＦ）のネットワークを形成する。ケラチンタンパク質は、ＩＦをコードする遺伝子のＩ型とＩＩ型の亜群に区分けするヒトのゲノムにて約５４を番号付ける保存された遺伝子の大きなファミリーによってコードされている。それぞれ１つのポリペプチド鎖をコードする２８のＩ型（Ｋ９～Ｋ２８、Ｋ３１～Ｋ４０）及び２６のＩＩ型（Ｋ１～Ｋ８、Ｋ７１～Ｋ８６）がある。Ｉ型タンパク質は、さらに大きく（５２～７０ｋＤａ）、塩基性～中性で（ｐＩ約５．４～８．４）あるＩＩ型タンパク質よりも小さく（４０～６４ｋＤａ）、さらに酸性（約４．７～６．１）である傾向がある。Ｉ型ケラチンはＫ９～Ｋ２０を含み、ＩＩ型はＫ１～Ｋ８を含む。

【0090】

Ｉ型とＩＩ型のケラチンのほとんどの組み合わせは試験管内で共重合することができることが知られている；しかしながら、ケラチンは分化経路に独特である生体内での特定のペアとして同時発現されることが多い。ケラチンの重合はＩ型とＩＩ型のタンパク質を含むコイルドコイルヘテロ二量体の形成で義務的に開始する。これは細胞骨格の構造及び強度に寄与する。ケラチン遺伝子の調節は個々にまたはペアとして上皮の種類、細胞分化の段階及び背景（たとえば、疾病）に左右される。フィラメント構築の間に、各型の１つである２つのケラチンポリペプチドは先ず平行なヘテロ二量体を形成し、その中でロッドドメインがコイルドコイル構造に集合し、次いで他の二量体とのさらなる会合を受け、四量体を生じる。四量体の会合は原フィラメントを生じ、最終的には成熟フィラメントを生じる。理論によって束縛されることを望まないで、本発明者らは、特定の背景では、細胞または組織で通常発現されない１以上のケラチンを含む前記細胞または組織における１以上のケラチンの遺伝子転写、タンパク質合成及び／または活性の調節が中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病または状態を治療することができることを発見した。

【0091】

有糸分裂で活性がある基底層における角化細胞は常にＫ５、Ｋ１４及びＫ１５を発現している。分化に関与する際、それらはＫ５／Ｋ１４／Ｋ１５の転写を下方調節し、重層組織の間で変化する新しいセットのケラチンペアの発現を活性化する。たとえば、皮膚及び歯肉を覆うもののような角化上皮では、分化している角化細胞はＫ１／Ｋ１０を発現する。Ｋ６、Ｋ１６及びＫ１７は、環境負荷（たとえば、組織の損傷、ＵＶ曝露、ウイルス感染）の条件下で毛包間表皮の有糸分裂後の層にて一般に他のケラチンを犠牲にして誘導される。

【0092】

図１は、表皮水疱症（ＥＢ）の様々なカテゴリー及び具体的な機能障害タンパク質とのその関連を示す表である。図２は、種々の型のＥＢに関連する成分及び水疱形成のレベルを示す皮膚の構造層及びタンパク質を示す図である。本明細書に記載されているように、任意で他の薬学上活性がある化合物との併用での適当なカンナビノイドまたはカンナビノイドの組み合わせの使用、種々のケラチンの転写、タンパク質合成及び／または活性を治療効果のために調節することができる。特に、本明細書に記載されているように、カンナビノイドまたはカンナビノイドの組み合わせ、特にＣＢＩアンタゴニストまたは部分アゴニストの使用を用いてＫ１４の転写を下方調節することができ、及び／またはＫ１５の転写を上方調節することができる。

【0093】

カンナビノイド
カンナビノイドは、皮膚を含むヒトの身体全体にわたって細胞にてカンナビノイド受容体を活性化することが知られる化学物質の群である。フィトカンナビノイドは大麻植物に由来するカンナビノイドである。それらは植物から単離することができ、または合成で製造することができる。エンドカンナビノイドはヒトの身体で見いだされる内在性のカンナビノイドである。

【0094】

カンナビノイドは細胞の表面に存在するカンナビノイド受容体と相互作用することによってその効果を発揮する。今日まで、２種類のカンナビノイド受容体、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体が特定されている。これら２つの受容体は約４８％のアミノ酸配列同一性を共有し、異なる組織に分布し、また異なるシグナル伝達メカニズムを有する。それらはアゴニスト及びアンタゴニストに対するその感度でも異なる。本明細書に記載されているように、特定のカンナビノイドはＣＢ１エンドカンナビノイド受容体のアンタゴニストであり、変異したＫ１４及びＫ５の過剰発現をもたらす経路を調節してもよく、表皮・真皮接合部の（再）確立をもたらすＫ１５の生産に影響を与えてもよい。それらはまた、たとえば、抗炎症、創傷治癒及び皮膚再生、疼痛及び掻痒の軽減、及び抗菌特性のようなより良い治療選択肢のためにＥＢＳのような中間径フィラメントに関連する疾病の顕著な特徴も調節する。

【0095】

従って、以下の基準：（１）代償性ケラチンを上方調節し、及び／または変異したケラチンの産生を下方調節することによって中間径フィラメントの機能障害に関連する疾病または状態（たとえば、ＥＢＳ）を有する患者について皮膚の構造的完全性を復元する古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドを含むカンナビノイドまたはカンナビノイドの誘導体もしくは類似体；（２）電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）創傷治癒アッセイで見えるような有効性に与えられる優先性で創傷治癒及び皮膚または角膜の再生を刺激する（慢性モデル）古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドを含むカンナビノイドまたはカンナビノイドの誘導体もしくは類似体；（３）抗炎症効果を提供する古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドを含むカンナビノイドまたはカンナビノイドの誘導体もしくは類似体；または（４）疼痛軽減を提供する古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドールまたはエイコサノイドを含むカンナビノイドまたはカンナビノイドの誘導体もしくは類似体；を満たす薬剤の組み合わせをスクリーニングし、特定するために試験管内及び生体内の方法が本明細書に記載されている。（１）の好まれる実施形態では、代償性ケラチンＫ１５を上方調節し、及び／または変異したケラチンＫ１４の産生を下方調節することによってＥＢ（たとえば、ＥＢＳ）のような疾病または状態を有する患者について、薬剤の組み合わせは皮膚の構造的完全性を復元する。

【0096】

通常、方法は、これら４つの目的：炎症を軽減すること；創傷治癒及び皮膚再生を促進すること；疼痛及び掻痒を軽減すること；ならびに感染の発生を低減することの１以上を達成する。また、通常、以下の治療活性：（ａ）皮膚または他の上皮構造のアンカリング機能を復元すること；（ｂ）Ｋ５及びＫ１４の一方または双方を下方調節すること；（ｃ）Ｋ１５を上方調節すること；（ｄ）Ｅ－カドヘリンのＴＧＦ－βが誘導する下方調節を救済すること；及び（ｅ）ＭＣＰ－１の産生を増やすこと；の１以上を方法が達成し、または組成物が提供することができる。これらの基準の１以上を満たす個々のカンナビノイドまたはカンナビノイドの組み合わせが以下に記載されている。

【0097】

通常、カンナビノイドの治療上有効な組成物は、カンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）、カンナビジオール：カンナビノール（０．１：１μＭ）、及びカンナビジオール：カンナビノール（１：１μＭ）、または０．１：１０～１０：０．１、好ましくは１：１０～１０：１、または１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、または１：１のカンナビジオール：カンナビノールのモル比から成る群から選択されるカンナビジオールとカンナビノールの混合物である。好ましくはカンナビノイドの治療上有効な量はカンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）である。特に好まれるカンナビジオールは本明細書に記載されているようなΔ^２－カンナビジオールであり；これはカンナビジオールの天然に存在する形態であるが、非芳香族６員環における二重結合の位置が異なる他の位置異性体を代わりに使用することができる。

【0098】

或いは、本発明に係る方法にて他のカンナビノイドを使用することができる。本明細書に記載されている方法を用いてそのようなカンナビノイドをスクリーニングし、好まれるカンナビノイド及びその組み合わせを特定することができる。これらのカンナビノイドには、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（Δ^９－ＴＨＣ）、合成のカンナビノイドＨＵ－２１０（６ａＲ，１０ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチルオクタン－２－イル）－６Ｈ，６ａＨ，７Ｈ，１０Ｈ，１０ａＨ－ベンゾ［ｃ］イソクロメン１－オール）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、及びカンナビトリオール（ＣＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及びカンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）を含むさらに他のカンナビノイドを使用することができる。カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、Δ^１－テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）；及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）を含む追加のカンナビノイドが存在し、使用することができ；これらの追加のカンナビノイドはその構造におけるカルボン酸基の存在を特徴とする。さらに他のカンナビノイドには、ナビロン、リモナバント、ＪＷＨ－０１８（ナフタレン－１－イル－（１－ペンチルインドール－３－イル）メタノン）、ＪＷＨ－０７３ナフタレン－１－イル－（１－ブチルインドール－３－イル）メタノン、ＣＰ－５５９４０（２－［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］－５－（２－メチルオクタン－２－イル）フェノール）、ジメチルヘプチルピラン、ＨＵ－３３１（３－ヒドロキシ－２－［（１Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘックス－２－エン－１－イル］－５－ペンチル－１、４－ベンゾキノン）、ＳＲ１４４５２８（５－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１－［（４－メチルフェニル）メチル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－１，３，３－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）、ＷＩＮ５５，２１２－２（（１１Ｒ）－２－メチル１１－［（モルフォリン－４－イル）メチル］－３－（ナフタレン－１－カルボニル）－９－オキサ－１－アザトリシクロ［６．３．１．０^４、^１２］ドデカ－２，４（１２），５，７－テトラエン）、ＪＷＨ－１３３（（６ａＲ，１０ａＲ）－３－（１，１－ジメチルブチル）－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６，６，９－トリメチル６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン）、レボナトラドール、及びＡＭ－２２０１（１－［（５－フルオロペンチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－（ナフタレン－１－イル）メタノン）が挙げられる。他のカンナビノイドには、Δ^８－テトラヒドロカンナビノール（Δ^８－ＴＨＣ）、１１－ヒドロキシ－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール、Δ^１１－テトラヒドロカンナビノール、及び１１－ヒドロキシ－テトラカンナビノールが挙げられる。別の選択肢では、これらカンナビノイドの類似体または誘導体を以下にさらに記載されているように使用することができる。

【0099】

合成のカンナビノイドも、Ａｔｔａｌａらへの米国特許第９,３９４,２６７号；Ｈｅｒｋｅｎｒｏｔｈらへの米国特許第９,３７６,３６７号；Ｇｉｊｓｅｎらへの米国特許第９,２８４,３０３号；Ｔｒａｖｉｓへの米国特許第９,１７３,８６７号；Ｆｕｌｐらへの米国特許第９,１３３,１２８号；Ｊｏｎｅｓらへの米国特許第８,７７８,９５０号；Ａｄａｍ－Ｗｏｒｒａｌｌらへの米国特許第７,７００,６３４号；Ｄａｖｉｄｓｏｎらへの米国特許第７,５０４,５２２号；Ｂａｒｔｈらへの米国特許第７,２９４,６４５号；Ｋｒｕｓｅらへの米国特許第７,１０９,２１６号；Ｔｈｏｍａｓらへの米国特許第６,８２５,２０９号；及びＭｉｔｔｅｎｄｏｒｆらへの米国特許第６,２８４,７８８号にて開示されている。

【0100】

Ａｔｔａｌａらへの米国特許第９,３９４,２６７号は、式（Ｃ－Ｉ）

【化1】

の合成カンナビノイドを開示しており、式中、
（１）Ｒ^１はＮＨ_２、ＮＨＲ^４、及びＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、その任意の炭素原子は任意で置換されてもよく；
（２）Ｒ^２は水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、その任意の炭素原子は任意で置換されてもよく；
（３）Ｒ^３は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選択され、その任意の炭素原子は任意で置換されてもよく；
（４）Ｒ^４及びＲ^５は独立して変化し、且つアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、その任意の炭素原子は任意で置換されてもよい。

【0101】

Ａｔｔａｌａらへの米国特許第９,３９４,２６７号は、式（Ｃ－ＩＩ）

【化2】

の合成カンナビノイドも開示しており、式中、
（１）Ｒ^１はＮＨ_２、ＮＨＲ^５、及びＮＲ^５Ｒ^６から成る群から選択され、その任意の炭素原子は任意で置換されてもよく；
（２）Ｒ^２は水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、その任意の炭素原子は任意で置換されてもよく；
（３）Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選択され；
（４）Ｒ^５及びＲ^６は独立してアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され；
（５）Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３はｔ－ブチル、ブロモ、メトキシ、または部分式（Ｃ－ＩＩ（ａ））の部分ではない。

【化3】

【0102】

Ｈｅｒｋｅｎｒｏｔｈらへの米国特許第９,３７６,３６７号はカンナビノイドカルボン酸及びカンナビノイドカルボン酸の塩を開示している。

【0103】

Ｇｉｊｓｅｎらへの米国特許第９,２８４,３０３号は置換された複素環基を持つベンズイミダゾールカンナビノイドアゴニストを開示している。

【0104】

Ｔｒａｖｉｓへの米国特許第９，１７３，８６７号は、式（Ｃ－ＩＩＩ）：

【化4】

のカンナビノイド誘導体を開示しており、式中、
（１）Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素であり；
（２）Ｒ^３は（Ｗ）_ｍ－Ｙ－（Ｚ）_ｎであり、その際、（ａ）ＷはＣ_５－Ｃ_１２直鎖または分岐鎖のアルキルであり；（ｂ）Ｙは原子価結合であり；（ｃ）ＺはＣ_５－Ｃ_１２アルキルであり；及び（ｄ）ｍ及びｎは異なり、且つそれぞれ０または１のいずれかであり；
（３）Ｒ^６及びＲ^６’はそれぞれメチルであり；
（４）Ｒ^７はメチルであり；
（５）ＱはＯであり；
（６）環Ｃの破線はΔ８－９での二重結合を表す。

【0105】

Ｆｕｌｐらへの米国特許第９，１３３，１２８号は、式（Ｃ－ＩＶ）：

【化5】

のＮ－ピペリジン含有カンナビノイド類似体を開示しており、式中、
（１）Ｒ_１及びＲ_２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、任意で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ、任意で置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意で置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＣＯＲ^１０、ＮＨＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルｔｈｉｏ、Ｒ^１０ＳＯ、Ｒ^１０ＳＯ_２、ＣＦ_３Ｓ、及びＣＦ_３ＳＯ_２から成る群から独立して選択される置換基であり；
（２）Ｒ_３はＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり；
（３）Ｒ_４及びＲ_５はそれらが連結されるＮと一緒になってピペリジン環を形成し、それは４位にてＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＨＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１１；及びＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
（４）Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＨ及びＣ_１－Ｃ_１０アルキルから選択され；
（５）ａ及びｂはそれぞれ独立して０～５の整数である。

【0106】

Ｊｏｎｅｓらへの米国特許第８，７７８，９５０号は，（１ａＳ，５ａＳ）－２－ピラジン－２－イル－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル２，２－ジメチルプロピル）－アミド及び（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル２，２－ジメチルプロピル）－アミドを含むピラジン誘導体を開示している。

【0107】

Ａｄａｍ－Ｗｏｒｒａｌｌらへの米国特許第７，７００，６３４号は、７－クロロ－３－（５－｛［Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－［１，２，４］－チアジアゾール－３－イル）－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドール；７－クロロ－３－｛５－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－［１，２，４］－チアジアゾール－３－イル｝－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドール；７－クロロ－３－（５－｛［Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－［１，２，４］－チアジアゾール－３－イル）－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドール；７－クロロ－３－（４－｛［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］メチル｝－［１，３］－チアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドール；７－クロロ－３－（４－｛［Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－［１，３］－チアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドール；７－クロロ－３－（４－｛［Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルアミノ］メチル｝－［１，３］－チアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドール；及び７－クロロ－３－｛５－［（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）メチル］－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル｝－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル－１Ｈ－インドールを含むインドリル－３－イルカンナビノイド類似体を開示している。

【0108】

Ｄａｖｉｄｓｏｎらへの米国特許第７，５０４，５２２号は式（Ｃ－Ｖ）：

【化6】

のアゼチジンカルボキサミンカンナビノイド誘導体を開示しており、式中、
（１）Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してアリールから選択され；
（２）Ｒ^３は水素またはアルキルであり；
その際、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方がオルソ位または［－－ＣＨ－Ｏ－－］基への連結点に関連した位置で非水素置換基を有する。

【0109】

Ｂａｒｔｈらへの米国特許第７，２９４，６４５号は、式（Ｃ－ＶＩ）：

【化7】

のカンナビノイド類似体としてのＮ’－（１、５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－イル）スルホンアミドの誘導体を開示しており、式中、
（１）Ｒ_１は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル；非置換のまたは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基で１回もしくは数回置換される（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル；非置換のまたは炭素環上にて（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルによって１回もしくは数回置換される（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキルメチル；非置換のまたはハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、Ｓ（Ｏ）_ｎＡｌｋ基、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルカルボニル基、フェニルから独立して選択される置換基によって一置換、二置換または三置換されるフェニル；非置換のまたはハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される置換基によって一置換または二置換されるベンジル；トリフルオロメチルラジカル；非置換のまたはハロゲン原子もしくはイソオキサゾリルで置換されるチエニルを表し；
（２）Ｒ_２は水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルを表し；
（３）Ｒ_３は水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_５）アルキルを表し；
（４）Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_５）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）_ｎＡｌｋ基を表し；
（５）ｎは０、１または２を表し；
（６）Ａｌｋは（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルを表す。

【0110】

Ｋｒｕｓｅらへの米国特許第７，１０９，２１６号は式（Ｃ－ＶＩＩ）：

【化8】

の１Ｈ－イミダゾール誘導体であるカンナビノイド類似体を開示しており、式中、
（１）Ｒは、フェニル、チエニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルを表し、その基は、同一であることができ、もしくはそれとは異なることができる基Ｃ_１－Ｃ_３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジアルキル（Ｃ_１－Ｃ_２）－アミノ、モノ－またはジアルキル（Ｃ_１－Ｃ_２）－アミド、（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル及びアセチルに由来する１、２、３または４の置換基Ｙによって置換されてもよく、または、Ｒが４－ピリジニルである場合、Ｒ_４はハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分岐鎖のもしくは非分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基を表すという条件で、Ｒはナフチルを表し、そのＣ_１－Ｃ_４アルキル基は１～３のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノもしくはヒドロキシの基で置換されてもよく；
（２）Ｒ_１はフェニルまたはピリジニルを表し、その基は１～４の置換基Ｙで置換されてもよく、それは同一であることができ、もしくは異なることができ、その際、Ｙは上述された意味を有し、またはＲ_１は、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、その基は１もしくは２の置換基Ｙで置換されてもよく、それは同一であることができ、もしくは異なることができ、またはＲ_１は基（Ｎ，Ｏ，Ｓ）に由来する１または２のヘテロ原子を有する５員環芳香族複素環を表し、そのヘテロ原子は同一であることができ、もしくは異なることができ、その５員環芳香族複素環は同一であることができ、もしくは異なることができる１ ２置換基Ｙで置換されてもよく、またはＲ_１はナフチルを表し；
（３）Ｒ_２はＨ、分岐鎖のまたは非分岐鎖のＣ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_５－Ｃ_８シクロアルケニルを表し、その基はイオウ原子、酸素原子または窒素原子を含有してもよく；
（４）Ｒ_３は分岐鎖のまたは非分岐鎖のＣ_２－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_５－Ｃ_８シクロアルキルオキシ、Ｃ_５－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_８ビシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０トリシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８アルケニルＣ_５－Ｃ_８シクロアルケニルを表し、それらの基は任意で基（Ｏ、Ｎ、Ｓ）に由来する１以上のヘテロ原子を含有してもよく、且つそれらの基はヒドロキシ基もしくは１もしくは２のＣ_１－Ｃ_３アルキル基もしくは１～３のフルオロ原子によって置換されてもよく、またはＲ_３はベンジルもしくはフェネチル基を表し、その芳香環は、同一であることができ、もしくは異なることができる、基Ｃ_１－Ｃ_３アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジアルキル（Ｃ_１－Ｃ_２）－アミノ、モノ－もしくはジアルキル（Ｃ_１－Ｃ_２）－アミド、（Ｃ_１－Ｃ_３）－アルキルスルホニル、ジメチルスルフアミド、Ｃ_１－Ｃ_３－アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルに由来する１～５の置換基Ｚで置換されてもよく、またはＲ_３はフェニル基もしくはピリジニル基を表し、その基は１～４の置換基Ｚで置換され、その際、Ｚは上記で示されたような意味を有し、またはＲ_３はピリジニル基を表し、または、Ｒ_４がハロゲン原子もしくはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルもしくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基を表し、そのＣ_１－Ｃ_４アルキル基が１～３のフルオロ原子もしくはブロモ、クロロ、ヨード、シアノもしくはヒドロキシ基で置換されてもよいという条件でＲ_３はフェニル基を表し、または、Ｒ_２が水素原子もしくはメチル基を表すという条件でＲ_３は基ＮＲ_５Ｒ_６を表し、その際、Ｒ_５及びＲ_６は同一であり、もしくは異なっており、分岐鎖のもしくは非分岐鎖のＣ_１－Ｃ_４アルキルを表し、またはＲ_５及びＲ_６はそれらが連結される窒素原子と一緒になって４～１０の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の複素環基を形成し、その複素環基は基（Ｎ，Ｏ，Ｓ）に由来する１もしくは２のヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子は同一であることができ、もしくは異なることができ、その複素環基は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基もしくはヒドロキシ基で置換されてもよく、またはＲ_２及びＲ_３はそれらが連結される窒素原子と一緒になって４～１０の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環基を形成し、その複素環基は基（Ｎ，Ｏ，Ｓ）に由来する１もしくは２のヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子は同一であることができ、もしくは異なることができ、その複素環基はＣ_１－Ｃ_３アルキル基もしくはヒドロキシ基で置換されてもよく；
（５）Ｒ_４は水素原子またはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分岐鎖のまたは非分岐鎖のＣ_１－Ｃ_４アルキル基を表し、そのＣ_１－Ｃ_４アルキル基は、１～３のフルオロ原子またはブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはヒドロキシ基で置換されてもよい。

【0111】

Ｔｈｏｍａｓらへの米国特許第６，８２５，２０９号は、アミド類似体であり、式（Ｃ－ＶＩＩＩ）：

【化9】

の化合物を含むカンナビノイドの類似体を開示しており、式中、Ｒは、７～１２炭素の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基またはＮ－ピペリジニルである。

【0112】

Ｍｉｔｔｅｎｄｏｒｆらへの米国特許第６，２８４，７８８号は、古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド、アミノアルキルインドール及びエイコサノイドを含む多数のカンナビノイドの誘導体及び類似体を開示している。

【0113】

別の選択肢では、カンナビノイドはエンドカンナビノイドまたはその誘導体または類似体であることができる。エンドカンナビノイドには、アナンダミド、２－アラキドノイルグリセロール、２－アラキドニルグリセリルエーテル、Ｎ－アラキドノイルドーパミン、及びビローダミンが挙げられるが、これらに限定されない。７，１０，１３，１６－ドコサテトラエノイルエタノールアミド－オレアミド、ステアロイルエタノールアミドを含むエンドカンナビノイドの多数の類似体が知られており、及びホモ－γ－リノレノイルエタノールアミンも知られている。

【0114】

一般に、本発明に係る方法及び組成物での使用に好適なカンナビノイドは、ＣＢ２カンナビノイド受容体について選択性である、または２つのカンナビノイド受容体について選択性ではなく、ＣＢ１カンナビノイド受容体もしくはＣＢ２カンナビノイド受容体のいずれかに結合する。好ましくは、本発明に係る方法及び組成物での使用に好適なカンナビノイドは、ＣＢ２カンナビノイド受容体について選択性である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ２のアンタゴニスト（たとえば、選択性または非選択性のアンタゴニスト）である。

【0115】

場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ２のアンタゴニスト（たとえば、選択性または非選択性のアンタゴニスト）である。カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ２の逆アゴニスト（たとえば、選択性または非選択性の逆アゴニスト）である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ２の中性アンタゴニスト（たとえば、選択性または非選択性の中性アンタゴニスト）である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ２の部分アゴニスト（たとえば、選択性または非選択性の中性アゴニスト）である。

【0116】

一部の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物での使用に好適なカンナビノイドは、ＣＢ１カンナビノイド受容体について選択性である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ１のアンタゴニスト（たとえば、選択性または非選択性のアンタゴニスト）である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ１の逆アゴニスト（たとえば、選択性または非選択性の逆アゴニスト）である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ１の中性アンタゴニスト（たとえば、選択性または非選択性の中性アンタゴニスト）である。場合によっては、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物におけるカンナビノイドの１つはＣＢ１の部分アゴニスト（たとえば、選択性または非選択性の中性アゴニスト）である。

【0117】

通常、カンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物は任意で１以上のテルペノイドを含む医薬組成物で投与される。医薬組成物には、（１）治療上有効な量のカンナビノイドまたはカンナビノイドの混合物と、（２）組成物の局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアとが含まれる。好適な薬学上許容できるキャリアには、ラブラソール（カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド）、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。好まれる医薬組成物には薬学上許容できるキャリアとしてラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルが含まれる。薬学上許容できるキャリアまたは薬学上許容できるキャリアの組み合わせについてのさらなる選択肢は本明細書に記載されている。

【0118】

テルペノイド
テルペノイドは独力でカンナビノイド活性を有さず、カンナビノイド受容体に結合しないけれども、それはカンナビノイドの活性と相互作用し、それを強化する。一部の実施形態では、方法はさらに、同一のまたは異なる医薬組成物での治療上有効な量のテルペノイドの同時または逐次の投与を含むことができる。

【0119】

投与されるカンナビノイドが、ＣＢＤ（カンナビジオール）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）またはＣＢＮ（カンナビノール）である場合、好適なテルペノイドには、ボルネオール、カルボフィレン、１，８－シネオール、ｐ－シメン、フェンコン、α－フムレン、ケンペロール、リモネン、リノール酸、α－リノレン酸、ルテオリン、β－ミルセン、オレイン酸、オリエンチン、α－ピネン、フィトール、クエルセチン、セリネン、シトステロール、テルピネノール－４、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミン、Ｎ－トランス－クマロイルチラミン、Ｎ－トランス－フェルロイルチラミン、及びビテキシンが挙げられるが、これらに限定されない。カンナビノイドとテルペノイドのこの組み合わせは抗炎症活性を促進することにおいて特に効果的である。

【0120】

投与されるカンナビノイドがＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＤ、ＣＢＧまたはＣＢＮである場合、好適なテルペノイドには、酸化カリオフィレン、カンフェン、１，８－シネオール、ｐ－シメン、ケンペロール、リモネン、リナロール、ネロリドール、α－ピネン、β－ピネン、フィトール、β－シトステロール、及びＮ－トランス－カフェオイルチラミンが挙げられるが、これらに限定されない。カンナビノイドとテルペノイドのこの組み合わせは抗菌活性を促進することにおいて特に効果的である。

【0121】

投与されるカンナビノイドがＣＢＤまたはΔ^８－ＴＨＣ（Δ^８－テトラヒドロカンナビノール）である場合、好適なテルペノイドには、アピゲニン、カリオフィレン、リノール酸、ルテオリン、クエルセチン、及びフィトールが挙げられるが、これらに限定されない。カンナビノイドとテルペノイドのこの組み合わせは抗掻痒活性を促進することにおいて特に効果的である。

【0122】

カンナビノイドがＣＢＣ、ＣＢＤ、ＣＢＧ、ＣＢＮ、またはΔ^９－ＴＨＣ（Δ^９－テトラヒドロカンナビノール）である場合、好適なテルペノイドには、ボルネオール、カリオフィレン、ｐ－シメン、リナロール、β－シトステロール、及びビテキシンが挙げられるが、これらに限定されない。カンナビノイドとテルペノイドのこの組み合わせは抗疼痛活性を促進することにおいて特に効果的である。

【0123】

カンナビノイドがＣＢＤ、ＣＢＧ、ＣＢＮ、Δ^８－ＴＨＣ、またはΔ^９－ＴＨＣである場合、好適なテルペノイドには、ボルネオール、リナロール、及びケンペロールが挙げられるが、これらに限定されない。カンナビノイドとテルペノイドのこの組み合わせは創傷治癒活性を促進することにおいて特に効果的である。

【0124】

医薬組成物
本発明に係る医薬組成物は１以上の賦形剤を含むことができる。皮膚への塗布を対象とする局所組成物での使用に好適であるそのような賦形剤には、保存剤；増粘剤；緩衝液；等張剤；湿潤剤、可溶化剤及び乳化剤；酸性化剤；抗酸化剤；アルカリ化剤；運搬剤；キレート剤；錯化剤；溶媒；懸濁剤または粘度上昇剤；油；透過増強剤；ポリマー；硬化剤；タンパク質；炭水化物；及び増量剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0125】

医薬製剤の技術分野で一般に知られるように、特定の賦形剤は、賦形剤の濃度、組成物における他の賦形剤、組成物の物理的形態、組成物における活性がある作用物質の濃度、組成物の投与の意図される経路及び他の因子に応じて、特定の医薬組成物におけるこれらの機能の１以上を満たすことができる。以下のカテゴリーにおける特定の賦形剤の引用は別のカテゴリー（単数）またはカテゴリー（複数）における賦形剤の考えられる使用を排除するようには意図されない。

【0126】

液体キャリアは、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、グリセロール、及びエタノールから成る群から選択される液体キャリアであることができるが、これらに限定されない。

【0127】

増粘剤は、グリセロール及びプロピレングリコールから成る群から選択される増粘剤であることができるが、これらに限定されない。

【0128】

等張剤は、マンニトール及びソルビトールから成る群から選択される多価アルコール；塩化ナトリウム；及び塩化カリウムであることができるが、これらに限定されない。

【0129】

湿潤剤、可溶化剤または乳化剤は一般に界面活性剤である。通常、界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル５０、ポリオキシル１０－オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウリン酸、ソルビタンモノオレイン酸、ソルビタンモノパルミチン酸、ソルビタンモノステアリン酸、チロキサポール、アラビアゴム、コレステロール、ジエタノールアミン、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノ－及びジ－グリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１０－オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコール二酢酸、プロピレングリコールモノステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウリン酸、ソルビタンモノオレイン酸、ソルビタンモノパルミチン酸、ソルビタンモノステアリン酸、ステアリン酸、トリエタノールアミン、乳化剤ワックス、セトマクロゴール、及びセチルアルコールから成る群から選択される。

【0130】

局所適用用の医薬組成物は皮膚軟化剤を含むことができる。本明細書で使用されるとき、用語「皮膚軟化剤」は皮膚または他の粘膜を軟化し、滑らかにし、その液体量を改善する疎水性の作用物質を指す。使用に好適な皮膚軟化剤の例には、イソステアリン酸誘導体、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン油、ダイマー酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルイソソルビド、マレイン酸化ダイズ油、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、セチルアルコール、乳酸セチル、リシノール酸セチル、酢酸トコフェリル、アセチル化ラノリンアルコール、酢酸セチル、フェニルトリメチコン、オレイン酸グリセリル、リノール酸トコフェリル、コムギ胚芽グリセリド、プロピオン酸アラキジル、乳酸ミリスチル、デシル－オレイン酸、プロピレングリコールリシノール酸、ラノリン酸イソプロピル、テトラステアリン酸ペンタエリスリチル、ネオペンチルグリコールジカプリル酸／ジカプリン酸、水素添加ココ－グリセリド、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、クエン酸トリイソセチル、オクチルドデカノール、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ブドウ種子油、１以上のセラミド、シクロメチコン、及びそれらの混合物が挙げられる。他の好適な皮膚軟化剤の他の例は、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｂｅｎｃｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｐ．１．１９－１．２２（１９９６）にも見いだすことができる。当業者は他の皮膚軟化剤が本発明で有用であることを十分に理解するであろう。

【0131】

保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、及びチモールから成る群から選択され得る。

【0132】

組成物は、酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム一塩基、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムの溶液、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルフォリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）、ＡＣＥＳ（２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）、ＡＤＡ（Ｎ－（２－アセトアミド）２－イミノジ酢酸）、ＡＭＰＳＯ（３－［（１，１－ジメチル－２－ヒドロキシエチルアミノ］－２－プロパンスルホン酸）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、ビシン（Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチルグリシン）、ビス－Ｔｒｉｓ（ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノ－ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メタン、ＣＡＰＳ（３－（シクロヘキシルアミノ）－１－プロパンスルホン酸）、ＣＡＰＳＯ（３－（シクロヘキシルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルホン酸）、ＣＨＥＳ（２－（Ｎ－シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチルアミノ］－２－ヒドロキシ－プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＰＳ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチルピペラジン）－Ｎ’－（３－プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルフォリノ）エタンスルホン酸）、トリエタノールアミン、イミダゾール、グリシン、エタノールアミン、リン酸塩、ＭＯＰＳＯ（３－（Ｎ－モルフォリノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳ（Ｎ－ｔｒｉｓ［ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３－［Ｎ－ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］－２－ヒドロキシ－プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ－ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸）、トリシン（Ｎ－ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、２－アミノ－２－メチル－１,３－プロパンジオール、及び２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールから成る群から選択される緩衝液を含むことができる。

【0133】

通常、酸性化剤は、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヒドロ塩素酸、希釈ヒドロ塩素酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希釈リン酸、硫酸、及び酒石酸から成る群から選択される。

【0134】

通常、抗酸化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、及びトコフェロールから成る群から選択される。

【0135】

通常、アルカリ化剤は、強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及びトロラミンから成る群から選択される。

【0136】

運搬剤は、コーン油、鉱物油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム及び静菌性水から成る群から選択することができる。

【0137】

キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、及びサリチル酸塩から成る群から選択することができる。

【0138】

錯化剤は、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸の塩、ゲンチジン酸エタノールアミド、及び硫酸オキシキノリンから成る群から選択することができる。

【0139】

溶媒は、アセトン、エタノール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセロール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、鉱物油、オレイン酸、ピーナツ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、水、無菌水、及び精製水から成る群から選択することができる。

【0140】

通常、懸濁剤及び／または粘度上昇剤は、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラーギーナン、微細結晶性及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、酸化ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化珪素、コロイド状二酸化珪素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ビーガム、及びキサンタンゴムから成る群から選択される。

【0141】

通常、油は、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、コーン油、及びダイズ油から成る群から選択される。

【0142】

通常、透過増強剤は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和のジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、及び尿素から成る群から選択される。

【0143】

通常、ポリマーは、セルロースアセテート、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート、及びポリ無水物から成る群から選択される。

【0144】

通常、硬化剤は、水素添加ヒマシ油、セトステアリルエーテルアリールアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬脂、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ワックス、白色ワックス、及び黄色ワックスから成る群から選択される。

【0145】

通常、タンパク質は、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、及びカゼインから成る群から選択される。

【0146】

通常、炭水化物は、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボース、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、及びミオイノシトールから成る群から選択される。

【0147】

通常、増量剤は、ポリペプチド及びアミノ酸から成る群から選択される。

【0148】

組成物はさらに、皮膚用局所緩和剤、局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド及び局所抗酸化剤を含むことができる。

【0149】

皮膚用局所緩和剤には通常カモミール及びアロエが挙げられ、他の局所緩和剤は当該技術で既知であり、使用することができる。

【0150】

局所抗炎症剤には通常、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、及びインドメタシンが挙げられ、他の局所抗炎症剤は当該技術で既知であり、使用することができる。

【0151】

局所抗菌剤には通常、バシトラシン、ポリミキシンＢ、エリスロマイシン、ナトリウムスルファセタミド、銀スルファジアジン、レタパムリン、ムピロシン、ネオマイシン、及びプラモキシンが挙げられ、他の局所抗菌剤は当該技術で既知であり、使用することができる。

【0152】

局所抗真菌剤には通常、安息香酸、サリチル酸、ウンデシレン酸、ケトコナゾール、ニスタチン、ナフチフィン、トルナフテート、ミコナゾール、エコナゾール、シクロピロックス、オキソキシコナゾール、セルタコナゾール、エフィナコナゾール、テルビナフィン、タバボロール、クロトリマゾール、スルコナゾール、及びブテナフィンが挙げられ、他の局所抗真菌剤は当該技術で既知であり、使用することができる。

【0153】

局所ステロイドには通常、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、プレドニカルベート、デソニド、ベタメタゾン、ハルシノニド、ジフルオラゾン、フルオシノロン、クロベタゾール、デソキシメタゾン、モメタゾン、クロコルトロン、フルチカゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、アルクロメタゾン、及びハロベタゾールが挙げられ、他の局所ステロイドは当該技術で既知であり、使用することができる。

【0154】

局所抗酸化剤には通常、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びＬ－セレノメチオニンが挙げられ、他の局所抗酸化剤は当該技術で既知であり、使用することができる。

【0155】

他の活性がある作用物質を含むことができる。別の方法では、たとえば、局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド及び局所抗酸化剤のような多数のこれらの追加の作用物質は、上記に記載されているような１以上の賦形剤を含む、たとえば、１以上の追加の医薬組成物にて別々に投与することができる。

【0156】

上記に記載されているようなプロドラッグの使用を含む一部の別の方法では、カンナビノイド及びテルペノイドを含むが、これらに限定されない本発明に係る方法及び組成物で使用される治療上活性がある化合物は、１以上の共役相手を治療上活性がある化合物に共有結合で架橋することによって形成される。官能基の多くの組み合わせを架橋するのに好適な試薬は当該技術で既知である。

【0157】

たとえば、求電子基は、タンパク質またはポリペプチドに存在するものを含む多数の官能基と反応することができる。反応性アミノ酸と求電子試薬の種々の組み合わせが当該技術で既知であり、使用することができる。たとえば、チオール基を含有するＮ末端のシステインはハロゲンまたはマレイミドと反応することができる。チオール基は、たとえば、アルキルハロゲン化合物、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、たとえば、アリールハロゲン化合物のようなアリール化剤、等のような多数のカップリング剤との反応性を有することが知られている。これらは、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６），ｐｐ．１４６－１５０に記載されている。

【0158】

システイン残基の反応性は近隣のアミノ酸残基の適当な選択によって最適化することができる。たとえば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基はシステイン残基の反応性を高めるであろう。反応性アミノ酸と求電子試薬との他の組み合わせは当該技術で既知である。たとえば、マレイミドは特に高いｐＨ範囲でリシンの側鎖のε－アミノ基のようなアミノ基と反応することができる。アリールハロゲン化合物もそのようなアミノ基と反応することができる。ハロアセチル誘導体は、ヒスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニンの側鎖のチオエーテル基、及びリシンの側鎖のイプシロン－アミノ基と反応することができる。イソチオシアネート、イソシアネート、アジ化アシル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、塩化スルホニル、エトポキシド、オキシラン、カーボネート、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物を含むが、これらに限定されない、リシンの側鎖のε－アミノ基と反応するであろう多数の他の求電子試薬が知られている。これらは、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６），ｐｐ．１３７－１４６に記載されている。

【0159】

さらに、たとえば、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩のもののようなカルボン酸側鎖と反応するであろう、たとえば、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボニジルミダゾール、及びカルボジイミドのような求電子試薬が知られている。これらは、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６），ｐｐ．１５２－１５４に記載されている。さらに、セリン及びスレオニンの側鎖のもののようなヒドロキシル鎖と反応するであろう、反応性ハロアルカン誘導体を含む求電子試薬が知られている。これらは、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６），ｐｐ．１５４－１５８に記載されている。別の代替の実施形態では、求電子試薬と求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応性である分子）の相対的な位置は、タンパク質が求核試薬と反応する求電子基を伴うアミノ酸残基を有し、且つ標的分子がその中に求核基を含むように反転される。これは、上述のアルデヒド（求電子試薬）のヒドロキシルアミン（求核試薬）との反応を含むが、その反応よりさらに一般的であり；他の基を求電子試薬及び求核試薬として使用することができる。好適な基は有機化学にて周知であり、さらに詳細に記載する必要はない。

【0160】

架橋のための反応基の追加の組み合わせは当該技術で既知である。たとえば、アミノ基は、イソチオシアネート、イソシアネート、アジ化アシル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボネート、アルキル化剤、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物と反応することができる。チオール基は酸化及び混合ジスルフィドの形成を手段として、ハロアセチルまたはアルキルハロゲン化合物誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤、または他のチオール基と反応することができる。カルボキシ基は、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドと反応することができる。ヒドロキシル基は、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルクロロギ酸、過ヨード酸塩（酸化用）、アルキルハロゲン、またはイソシアネートと反応することができる。アルデヒド基及びケトン基は、ヒドラジン、Ｓｃｈｉｆｆ塩基を形成する試薬、及び還元性アミノ化反応またはＭａｎｎｉｃｈ縮合反応における他の基と反応することができる。架橋反応に好適なさらに他の反応は当該技術で既知である。そのような架橋試薬及び反応は、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６）に記載されている。

【0161】

本発明に係る医薬組成物の単位用量に含まれる、上記に記載されているようなカンナビノイドまたはテルペノイドのような、しかし、これらに限定されない所与の治療上活性がある作用物質の量は、たとえば、特定の化合物、病状及びその重症度、治療を必要とする対象の固有性（たとえば、体重）のような因子に応じて変化するであろうが、それでもなお、当業者によって日常的に決定することができる。選択される投与量のレベルは、特定の治療剤の活性、採用される特定の化合物の投与の経路、投与の時間、排泄の速度、対象に影響している状態の重症度、他の健康配慮、及び対象の肝臓及び腎臓の機能の状況を含む種々の薬物動態因子に左右される。

【0162】

それはまた、治療の持続期間、採用される特定の治療剤との併用で使用される他の薬剤、化合物及び／または物質、と同様に治療される対象の年齢、体重、状態、全体的な健康及び既往歴、等の因子にも左右される。最適な投与量を決定する方法は、当該技術、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０^ｔｈ ｅｄ．，２０００に記載されている。与えられた状態についての最適な投与量は、作用物質に関する実験データを考慮して従来の投与量決定試験を用いて当業者によって確かめられ得る。

【0163】

本発明の組成物または本発明に従って採用される組成物は、医薬組成物を調製するために一般に知られている技法を用いて、たとえば、混合すること、溶解すること、造粒すること、糖衣錠を作ること、浮遊させること、乳化すること、カプセル化すること、封入すること、または凍結乾燥することのような従来の技法によって製造されてもよい。医薬組成物は、活性化合物の製剤への加工を促す賦形剤及び補助剤から選択されてもよい１以上の生理的に許容できるキャリアを用いて従来の方法で製剤化されてもよい。

【0164】

本発明に係る医薬組成物は普通、複数の場合に対象に投与される。単回投与間の間隔は、週１回、月１回または年１回であることができる。間隔はまた、治療応答によってまたは当該技術で周知の他のパラメータによって示されるように不規則であることもできる。或いは、医薬組成物は持続放出製剤として投与することができ、その場合、さほど頻繁な投与は必要とされない。投与量及び頻度は、医薬組成物に含まれる薬理学的に活性がある作用物質の対象における半減期に応じて変化する。投与量及び投与の頻度は、処置が予防上なのか、または治療上なのかに応じて変化することができる。

【0165】

予防上の適用では、相対的に低い投与量が相対的に頻繁ではない間隔で長期間にわたって投与される。一部の対象はその余生の間、治療を受け続けてもよい。治療上の適用では、相対的に短い間隔での相対的に高い投与量が、疾病の進行が低減するまたは停止するまで、好ましくは対象が疾病の症状の部分的なまたは完全な改善を示すまで、必要とされることがある。その後、対象は予防投薬計画を投与され得る。

【0166】

癌を含む多数の疾病及び状態を治療することにおける種々の薬理学的に活性がある作用物質及び医薬組成物の使用方法、及びそのような薬理学的に活性がある作用物質及び医薬組成物の治療上の有効性を判定する方法を開示しているＮａｒｄｅｌｌａへの米国特許第６，５７３，２９２号、Ｎａｒｄｅｌｌａへの米国特許第６，９２１，７２２号、Ｃｈａｏらへの米国特許第７，３１４，８８６号、及びＣｈａｏらへの米国特許第７，４４６，１２２号はすべて参照によって本明細書に組み入れられる。

【0167】

参考文献
以下の出版物はこの参照によって本明細書に組み入れられる。これらの出版物は以下で提供される番号によって本明細書で参照される。出版物のこのリストにおける出版物の包含は本明細書で参照される出版物が従来技術であるという承認として解釈されるべきではない。
（１）Ｎａｄａ Ｒａｄｏｊａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｇａｍｍａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｋ１５ Ｋｅｒａｔｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．Ａｐｒ ２００４；２４（８）：３１６８－３１７９．
（２）Ａｈｍａｄ Ｗａｓｅｅｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｒａｔｉｎ １５ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ： Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｍａｒｃｈ，１９９９；１１２，３６２－３６９．
（３）Ａｍｒｉｔａ Ｂｏｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｗｏ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｋｅｒａｔｉｎ Ｋ１５ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＫＣ／ＡＰ－１ ａｎｄ ＦＯＸＭ１ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２；７（６）：ｅ３８５９９．
（４）Ｈａｔｚｆｅｌｄ，Ｍ ＆ Ｆｒａｎｋｅ，ＷＷ：Ｐａｉｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ ｏｆ ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎｓ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｔｙｐｉｃ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ－ｓｉｚｅｄ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ｂｙ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９８５，１０１，１８２６－１８４１．
（５）Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ＴＧＦ－ｂｅｔａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，Ｊａｎ １１；２９０（１）：９１－６．
（６）Ｍａｒｔｉｎ Ｗａｇｎｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｆｉｌａｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｋｅｒａｔｉｎ １４ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｔｒｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ ｓｉｍｐｌｅｘ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３，Ａｐｒ；２２（４）：２９２－４．
（７）Ｄａｎｉｅｌ Ｒｕｅｄａ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ＣＢ１ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｓ Ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｋｉｎａｓｅ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００ Ｏｃｔ；５８（４）：８１４－２０．
（８）Ｍａｒｔｉｎ Ｗａｇｎｅｒ，ｅｔ ａｌ， Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ ｓｉｍｐｌｅｘ Ｄｏｗｌｉｎｇ－Ｍｅａｒａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｂｙ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｖｅ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ： ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ， Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２，Ｆｅｂ；２１（２）：１１１－７．
（９）Ｗｅｒｎｅｒ Ｓ ａｎｄ Ｍｕｎｚ，Ｂ，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎ １５ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｂｙ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｖｉｖｏ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０００ Ｊａｎ １０；２５４（１）：８０－９０．
（１０）Ｔｈｏｍａｓ Ｌｅｔｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ，ＭＭＰ－９ ａｎｄ ＣＸＣＬ８／ＩＬ－８ Ａｒｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ Ｂｕｌｌｏｓａ Ｓｉｍｐｌｅｘ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３ Ｊｕｌ １９；８（７）：ｅ７０３．
（１１）Ｒａｍｏｔ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎｓ Ｋ６ ａｎｄ Ｋ１６ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｓｉｔｕ．ＰｅｅｒＪ．２０１３，Ｆｅｂ．１９；１：ｅ４０．
（１２）Ｄｖｏｒａｋ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｒｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２００３；５２：２３８－４５．
（１３）Ｓｔａｎｄｅｒ，Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｎｅｗ ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｔｕｓ．Ｈａｕｔａｒｚｔ．２００６ Ｓｅｐ；５７（９）：８０１－７．
（１４）Ｐｉｎｉ Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ａｎｄ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１２ Ｊｕｎ；１３（７）：９８４－９３．
（１５）Ｇａｆｆａｌ Ｅ ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ＴＨＣ ｉｎ ＤＮＦＢ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｏｕｓｅ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３ Ａｕｇ；６８（８）：９９４－１０００．
（１６）Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＪＤ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｒｅｄｕｃｅ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐａｉｎ．１９９８ Ｍａｒ；７５（１）：１１１－９．
（１７）Ａｍａｙａ Ｆ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ＣＢ１ ａｇｏｎｉｓｔ．Ｐａｉｎ．２００６ Ｓｅｐ；１２４（１－２）：１７５－８３．
（１８）Ｋｏｚｅｌａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ，ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｔｈ１７ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，Ｄｅｃ；８（５）：１２６５－７６．
（１９）Ｆｅｎｇ Ｒ ｅｔ ａｌ， Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｐａｔｈｗａｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＩＬ－６－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＩｇＭ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ ９；１５：３０．
（２０）Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ：ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ．２００８；７１：１４２７－１４３０．
（２１）Ｔｕｒｎｅｒ ＣＥ ａｎｄ Ｅｌｓｏｈｌｙ ＭＡ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｎｅ， ｉｔｓ ｈｏｍｏｌｏｇｓ ａｎｄ ｉｓｏｍｅｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１ Ａｕｇ－Ｓｅｐ；２１（８－９ Ｓｕｐｐｌ）：２８３Ｓ－２９１Ｓ．
（２２）Ｂｏｏｋｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｖａｌｅｎｔ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ．Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．２００９，Ｎｏｖ．１；１０５（１－２）：４２－７．
（２３）Ｙａｎｇ ＹＹ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｎ ｌｉｖｅｒｓ ｏｆ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２００７ Ｍａｙ；１１２（１０）：５３３－４２．
（２４）Ｔｅｉｘｅｉｒａ－Ｃｌｅｒｃ Ｆ ｅｔ ａｌ．ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ：ａ ｎｅｗ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００６ Ｊｕｎ；１２（６）：６７１－６．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｍａｙ ２１．
（２５）Ｒａｗａｌ ＳＹ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｇｉｎｇｉｖａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ＭＭＰ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ， ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β．Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ；４７（３）：３２０－９．
（２６）Ｐａｕｌｉｎｅ Ｗｏｎｇ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ａ．Ｃｏｕｌｏｍｂｅ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎ ６ （Ｋ６） ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｗｏｕｎｄ ｒｅｐａｉｒ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００３ Ｏｃｔ ２７；１６３（２）：３２７－３３７．
（２７）Ｐａｌａｄｉｎｉ，ＲＤ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ，Ｂｒａｖｏ ＮＳ ａｎｄ Ｃｏｕｌｏｍｂｅ ＰＡ．１９９６．Ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｒｅ－ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｓｋｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｅｄｇｅ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ：ｄｅｆｉｎｉｎｇ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｋｅｒａｔｉｎ １６．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ，１３２：３８１－３９７．
（２８）Ｒｏｔｔｙ，ＪＤ．ａｎｄ Ｃｏｕｌｏｍｂｅ ＰＡ ２０１２．Ａ ｗｏｕｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｅｒａｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｓｒｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１９７：３８１－３８９．
（２９）Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｘｉａｏ Ｍ，Ｗａｎｇ Ｃ，Ｑｉｎ Ｚ．ＦＳＰ１＋ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ＭＣＰ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１１ Ｊａｎ；１７８（１）：３８２－９０．
（３０）Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｔ，Ｇａｌｌｉｇａｎ Ｃ，ＴａｋａｈａｓｈｉＭ，Ｃｈｅｎ Ｋ，Ｌｉｕ Ｍ，Ｔｅｓｓａｒｏｌｌｏ Ｌ，Ｗａｎｇ ＪＭ．Ｎｏｎ－Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ ａｒｅ Ｍａｊｏｒ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ ｔｏ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｖｉａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ－１／ＣＣＬ２．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｊａｎ ７；４：４８２．
（３１）Ｃｈｅｎ ＣＣ，Ｗａｎｇ Ｌ，Ｐｌｉｋｕｓ ＭＶ，ＪｉａｎｇＴＸ，Ｍｕｒｒａｙ ＰＪ，Ｒａｍｏｓ Ｒ，Ｇｕｅｒｒｅｒｏ－Ｊｕａｒｅｚ，ＣＦ，Ｈｕｇｈｅｓ ＭＷ，Ｌｅｅ ＯＫ，Ｓｈｉ Ｓ，Ｗｉｄｅｌｉｔｚ，ＲＢ，Ｌａｎｄｅｒ ＡＤ，Ｃｈｕｏｎｇ ＣＭ．Ｏｒｇａｎ－ｌｅｖｅｌ ｑｕｏｒｕｍ ｓｅｎｓｉｎｇ ｄｉｒｅｃｔｓ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈａｉｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｃｅｌｌ．２０１５ Ａｐｒ ９；１６１（２）：２７７－９０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．０２．０１６．
（３２）Ｒｏｔｈ Ｗ，Ｒｅｕｔｅｒ Ｕ，Ｗｏｈｌｅｎｂｅｒｇ Ｃ，Ｂｒｕｃｋｎｅｒ－Ｔｕｄｅｒｍａｎ Ｌ，Ｍａｇｉｎ ＴＭ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｉｎ Ｋ５－／－ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ ｓｉｍｐｌｅｘ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２００９ Ｍａｙ；３０（５）：８３２－４１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．２０９８１．
（３３）Ｂｏｕｋａｍｐ，Ｐ，Ｐｅｔｒｕｓｓｅｖｓｋａ ＲＴ，Ｂｒｅｉｔｋｒｅｕｔｚ，Ｈｏｒｎｕｎｇ Ｊ，Ｍａｒｋｈａｍ Ａ ａｎｄ Ｆｕｓｅｉｎｇ ＮＥ．１９８８．Ｎｏｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｊ．ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１０６：７６１－７７１．
（３４）Ｔｏｔｈ ＢＩ，Ｄｏｂｒｏｓｉ Ｎ，Ｄａｊｎｏｋｉ Ａ，Ｃｚｉｆｒａ Ｇ，Ｏｌｈａ Ａ，Ｓｚｏｌｌｏｓｉ ＡＧ，Ｊｕｈａｓｚ Ｉ，Ｓｕｇａｗａｒａ Ｋ，Ｐａｕｓ Ｒ ａｎｄ Ｂｉｒｏ Ｔ．２０１１．Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｖｉａ ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｎｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１ ａｎｄ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ－１． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１３１：１０９５－１１０４．
（３５）Ｌｌｏｙｄ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｂａｓａｌ Ｋｅｒａｔｉｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ：Ｄｅｆｉｎｉｎｇ Ｋ１５ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｋ１４．１９９５．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２９：１３２９－１３４４．
（３６）Ｍａｚｚａｌｕｐｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｋｅｒａｔｉｎｓ ６ ａｎｄ １７ Ｄｕｒｉｎｇ Ｗｏｕｎｄ Ｃｌｏｓｕｒｅ ｉｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｓｋｉｎ．２００３．Ｄｅｖ Ｄｙｎ．２２６（２）：３５６－６５．

【実施例】

【0168】

実施例１：ＨａＣａｔ細胞におけるケラチンの発現はカンナビノイドによって調節される
調べた物質は、フィト－カンナビノイド、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）、カンナビジオール：カンナビノール（０．１：１μＭ）、及びカンナビジオール：カンナビノール（１：１μＭ）であった。

【0169】

細胞培養は以下のように行った：それぞれ１０（Ｖ／Ｖ）％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｈｕｎｇａｒｙ Ｌｔｄ．）及び抗生剤混合物（１：１００でのペニシリン及びストレプトマイシン；ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＧｍｂＨ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，Ａｕｓｔｒｉａ）及びＦｕｎｇｉｚｏｎｅ（登録商標）抗有糸分裂剤（１：２００にて；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｈｕｎｇａｒｙ Ｌｔｄ．）によって補完したダルベッコの改変イーグル培地(ＤＭＥＭ；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｈｕｎｇａｒｙ Ｌｔｄ．）にてヒト不死化角化細胞株であるＨａＣａｔを培養した。

【0170】

加湿した５％ＣＯ_２を含有する雰囲気にて３７℃で細胞を培養し、２日に１回培地を交換し、すべての場合で７０～８０％の集密にて細胞を継代した。薬剤処理については培地を毎日交換した。

【0171】

定量的リアルタイムポリメラーゼ鎖反応（ｑＰＣＲ）は、５’ヌクレアーゼアッセイを用いてＲｏｃｈｅ Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ ４８０ ＱＰＣＲシステム（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にて以前記載されたように行った。ｑＰＣＲは、Ｓ．Ａ．Ｂｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＭＩＱＥ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ： Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．５５：６１１－６２２（２００８）に記載されている。ＴＲＩｚｏｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて全ＲＮＡを単離し、製造元のプロトコールに従ってＤＮＡ分解酵素処理を行い、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＨｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡキットを用いて１μｇのＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。ＴａｐＭａｎのプライマー及びプローブ（アッセイＩＤ：ケラチン５についてはＨｓ００３６１１８５＿ｍ１、ケラチン１４についてはＨｓ００２６５０３３＿ｍ１、ケラチン１５についてはＨｓ００２６７０３５＿ｍ１）を用いてＰＣＲ増幅を行った。

【0172】

内部対照として、ペプチジル－プロリルイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ），グリセロアルデヒド－３－リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）及びアクチンβ（ＡＣＴＢ）の発現を測定した（アッセイＩＤ：ＰＰＩＡについてはＨｓ９９９９９９０４＿ｍ１、ＧＡＰＤＨについてはＨｓ９９９９９９０５＿ｍ１及びＡＣＴＢについてはＨｓ９９９９９９０３＿ｍ１）。ΔＣＴ法を用いて、転写物の量をハウスキーピング遺伝子の量に対して基準化した。示されれば、次いで結果を溶媒対照またはＬＴＡ処理培養の発現に対して基準化し（ΔΔＣＴ法）、３つの技術的反復の平均値±ＳＤとしてプロットした。

【0173】

ウエスタンブロットを用いてＨａＣａｔ細胞におけるケラチンの発現を測定した。当初の細胞数は、１．５ｍＬの培養培地（ＦＢＳ(１０％）、抗生剤、抗真菌剤で補完したＤＭＥＭ）中にて「小型」（ｄ＝３５ｍｍ）ペトリ皿当たり２×１０^５個だった。以下の段階：集密前（増殖している）及び集密後（分化している）で細胞を回収した。ウエスタンブロットで採用した組み合わせは、カンナビジオール：カンナビノール（１：０．１μＭ）、カンナビジオール：カンナビノール（０．１：１μＭ）、及びカンナビジオール：カンナビノール（１：１μＭ）だった。ウエスタンブロットによってその発現を調べた遺伝子は、内部対照としてのＧＡＰＤＨまたはβ－アクチン及び（Ｋ１）、Ｋ５、Ｋ６、（Ｋ１０）、Ｋ１４、Ｋ１５、Ｋ１６、及びＫ１７だった。タンパク質試料は５μ／ウェルで使用した。使用した標準はＰａｇｅＲｕｌｅｒ Ｐｌｕｓ Ｐｒｅｓｔａｉｎｅｄ（Ｐｉｅｒｃｅ）だった。電気泳動は１００ボルトだった。

【0174】

Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（１．３Ａ，２５Ｖ，７分）を用いて移行を行った。一次抗体は５％ミルク含有ＰＢＳにて４℃で、一晩１：１００で使用した；一次抗体は、モルモット抗ヒトケラチン：抗ヒトケラチン１、ケラチン５、ケラチン６、ケラチン１４、ケラチン１５、ケラチン１６、ケラチン１７（Ｌｕｔｚ Ｌａｎｇｂｅｉｎ；予測されたバンド：約６７ｋＤａ、約５８ｋＤａ、約５６ｋＤａ、約５６．５ｋＤａ、５０ｋＤａ、４５ｋＤａ、４８ｋＤａ、４６ｋＤａ）だった。二次抗体は、ミルク含有ＰＢＳにて室温で１時間、１：１０００で使用した；二次抗体はＨＲＰを結合したヤギ抗モルモットＩｇＧ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）だった。負荷対照は、５％のミルク含有ＰＢＳにおけるウサギ抗ヒトＧＡＰＤＨ（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ；カタログ番号：ＮＢ３００－３２２；予測されたバンド：約３７ｋＤａ）または抗ヒトβ－アクチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号：Ａ２６６８；予測されたバンド：約４２ｋＤａ）１：１０００だった。ＨＲＰを結合したヤギ抗ウサギＩｇＧＦｃ断片（ＢｉｏＲａｄ、１７０－６５１５；１：１０００）を使用した。

【0175】

統計解析については、Ｏｒｉｇｉｎ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ６．０ソフトウエア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用い、スチューデントの両側二試料ｔ検定を用いることによってデータを解析し、グラフをプロットし、ｐ＜０．０５の値を有意差と見なした。

【0176】

創傷治癒解析におけるウエスタンブロットについては、上皮・間葉転換（ＥＭＴ）が上皮の生物学、癌の発生及び線維形成の決定的な要素である。皮膚におけるＴＧＦ－βシグナル伝達の慢性的な活性化は最終的に線維形成（ケロイド）をもたらす。角化細胞のＥＭＴは正常な創傷治癒過程における適応反応である。それは、Ｅ－カドヘリン（角化細胞の完全性及び密着結合の形成に重要な要素）発現の低下、細胞性フィブロネクチン（フィブロネクチン・ＥＤＡ）産生の上方調節を特徴とする。後者は粘膜組織修復の間で上皮細胞の非常に重要な保護要素である。乾癬における角化細胞の慢性的なＥＭＴは疾病の病態形成の重要な要素であることが示されている。

【0177】

様々な時間で同期化したＨａＣａＴ細胞から全タンパク質抽出物を調製した。ヒトＥ－カドヘリンの細胞外ドメインに対して向けられたマウスのモノクローナル抗体（１μｇ／ｍｌ；クローンＳＨＥ７８－７，Ｚｙｍｅｄ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）及び１：２００希釈での細胞性フィブロネクチンのヒトエキストラドメイン（ＥＤＡ配列）に特異的なマウスのモノクローナル抗体（ＩＣＮ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をこのアッセイで使用した。β－チューブリンを陽性対照として使用した。

【0178】

結果を図２１に示す。図２１に示す結果によれば、フィブロネクチン・ＥＤＡは創傷治癒の間にＴＧＦ－βによって誘導され、細胞の移動（傷縫合）及び接着に重要である。ＩＮＭ－７５０はヒト角化細胞にてＴＧＦ－βが誘導したフィブロネクチンの発現を変化させない。Ｅ－カドヘリンは上皮の完全性を保つのに重要な成分である。ＴＧＦ－βを介した創傷治癒の間、Ｅ－カドヘリンは抑制される。ＩＮＭ－７５０はＴＧＦ－βが誘導するヒト角化細胞によるＥ－カドヘリンの下方調節を救済するので、表皮の完全性に寄与する。

【0179】

定量的リアルタイムポリメラーゼ鎖反応（ｑＰＣＲ）を用い、ヒト表皮角化細胞（ＨａＣａＴ）細胞株を用いたＫ５、Ｋ１４及びＫ１５の発現に対する１０：１比のカンナビジオール（ＣＢＤ）（特にΔ^２－カンナビジオール）とカンナビノール（ＣＢＮ）の混合物の効果を解析した。細胞培養及びｑＲＴ－ＰＣＲは参考文献（３３）及び（３４）によって記載されたプロトコールに従って行った。細胞性応答の評価はＲＴ－ｑＰＣＲを用いて行った（ｍＲＮＡレベル）。信頼の高い結果を得るために、角化細胞の３つの異なるハウスキーピングタンパク質（ＰＰＩＡ、ＧＡＰＤＨ、ＡＣＴＢ）を内部対照として使用した。異なる濃度での混合物の２つの活性成分をこの試験で使用した（０．１：０．１μＭ、０．１：１μＭ及び１：０．１μＭ）。

【0180】

結果（図４）は、集密前（増殖している）及び集密後（分化している）の角化細胞で回収した細胞にてカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比の混合物はＫ１４を下方調節し、同時にＫ１５の発現を上方調節するのに対して混合物は集密後（分化している）の段階でＫ１７を上方調節することを示している。ＩＮＭ－７５０の双方の活性成分は０．１：０．１μＭの比でＫ１５及びＫ１７の発現を促進する一方で、Ｋ１４の発現を抑制する。

【0181】

図５ＡはｑＰＣＲによって測定したとき、ＩＮＭ－７５０の様々な濃度でのＨａＣａＴ角化細胞における様々なケラチンの相対的な発現を示す表である。図５ＢはｑＰＣＲによって測定したとき（内部対照はＰＰＩＡである）、ＣＢＤ：ＣＢＮの様々な濃度でのＨａＣａＴ角化細胞における様々なケラチンの相対的な発現を示す表である。図５Ｃはケラチンの発現プロファイル（内部対照はβ－アクチンである）に対する１０：１比でのＣＢＤ：ＣＢＮの様々な濃度の効果を示す表である。１：０．１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比の混合物の２つの活性成分は集密後（分化している）段階の間、Ｋ６及びＫ１７の発現を促進する一方で、集密前（増殖している）段階ではＫ１５の発現を上方調節する。

【0182】

ウエスタンブロット解析を用いたカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比の混合物の２つの活性成分または混合物の２つの個々の成分のＨａＣａＴ角化細胞におけるＫ１５の発現に対する効果を測定した；結果を図６に示す。図６はＫ１５の発現に対するフィトカンナビノイドＣＢＤ及び／またはＣＢＮの効果を示す。図６では、「ＩＮＭ－５０５」はカンナビジオールであり、「ＩＮＭ－５１７」はカンナビノールであり、「ＩＮＭ－７５０」はカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比の混合物（１：０．１μＭ）であり、「ＩＮＭ－７５１」はカンナビジオールとカンナビノールの１：１０混合物であり、「ＩＮＭ－７５２」は各１μＭでのカンナビジオールとカンナビノールの１：１混合物（「ＩＮＭ－７５２」）である。

【0183】

調べたカンナビノイドはどれもＫ１５の発現に対して影響を示さない。しかしながら、細胞が炎症誘発性の作用物質（ＩＦＮγ／ＴＮＦα）で前処理されていたならば、ＣＢＤ及びＣＢＮは個々にまたは組み合わせでＫ１５の発現を促進する。左のパネルはＩＦＮγ／ＴＮＦαの前処理がない結果を示し；右のパネルはＩＦＮγ／ＴＮＦαの前処理による結果を示す。調べたカンナビノイドはどれもＫ１５の発現に対して影響を示さない。しかしながら、ＨａＣａＴ角化細胞が炎症誘発性の作用物質（ＩＦＮγ／ＴＮＦα）で前処理されていたならば、ＩＮＭ－７５０の２つの活性成分の１：１０比が使用されたＩＮＭ－７５２を除いてＩＮＭ－７５０の双方の成分は個々にまたは組み合わせでＫ１５の発現を促進する。３つの独立した免疫ブロットの濃度測定データ（図７）はヒト角化細胞株（ＨａＣａＴ細胞）の試験管内培養にてＩＮＭ－７５０がケラチン５及び１４タンパク質ではなくケラチン１５を強く上方調節することも示した。

【0184】

図７は、ヒト表皮（ＨａＣａＴ）角化細胞におけるケラチンＫ５、Ｋ１４及びＫ１５の発現に対するカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比の混合物の効果を示す。混合物は他のケラチンの発現を有意に高めることなくＫ１５の発現を有意に高める（左のパネル：増殖段階の細胞；右のパネル：分化段階の細胞）。

【0185】

図８はカンナビノイドの様々な組み合わせが様々な効果を有したことを説明している。カンナビジオールとカンナビノールの１０：１比（「ＩＮＭ－７５０」）は、ヒト角化細胞株（ＨａＣａＴ細胞）の試験管内培養にてケラチン５及び１４タンパク質ではなくケラチン１５を強く上方調節する。３つの独立した免疫ブロットの代表の１つに由来する濃度測定データを図８に示す。カンナビジオールとカンナビノールの１：１０混合物（０．１：１μＭ）（「ＩＮＭ－７５１）及び各１μＭでのカンナビジオールとカンナビノールの１：１混合物（「ＩＮＭ－７５２」）についての結果も図８に示す。

【0186】

検討した角化細胞の遺伝子にはＫ５、Ｋ６、Ｋ１４、Ｋ１５、Ｋ１６及びＫ１７が挙げられる。これらの遺伝子の調節はＥＢＳに対して潜在的な有益な効果を有してもよい。Ｋ１４遺伝子は１０μＭのカンナビノールで処理した細胞にて下方調節されたが、これは定量的リアルタイムポリメラーゼ鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果と一致する。カンナビジオールとカンナビノール（０．１－０．１μＭ）処理の混合物の２つの活性成分の組み合わせが適用された場合、Ｋ６及びＫ１７の遺伝子は集密後（分化している）段階で上方調節された。

【0187】

後者は定量的リアルタイムポリメラーゼ鎖反応（ｑＰＣＲ）の結果の本明細書で報告された知見に一致する。注目すべき点は、０．１－１μＭまたは１－０．１μＭの比のレベルでのカンナビジオールとカンナビノールの混合物の２つの活性成分がＥＢＳにて有益な効果を発揮してもよい集密前（増殖している）段階でＫ５の発現（図４）を下方調節することである。ｑＰＣＲ及びウエスタンブロット（図５Ａ～Ｃ及び６）の結果に基づいてＩＮＭ－７５０（１：０．１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比）の組み合わせがＥＢＳについて最も有望な選択であると思われる。カンナビノイド化合物による様々な角化細胞遺伝子の調節の重要性は、創傷治癒過程の間、バリア機能の復元は必須であり、この過程への主要な寄与は皮膚の再上皮形成―角化細胞の創傷部位への移動及びそれに続く新しい重層表皮の樹立であるという事実にある。本明細書で報告された結果は、ＣＢＤ：ＣＢＮの処理がＫ１５を上方調節するだけでなく、Ｋ６及びＫ１７も上方調節することを示しているので、様々な角化細胞遺伝子のこの上方調節は、たとえば、ＥＢＳのような中間径フィラメントの機能障害に関連するまたはそれが原因で生じる１以上の疾病または状態に有益に影響を及ぼす強力な潜在力を有すると考えられる。

【0188】

カンナビジオールのカンナビノールに対する１０：１比でのカンナビジオールとカンナビノールの混合物は創傷治癒過程も加速する。早めた創傷治癒という点で、本発明者らは、ＣＢ１アゴニストを用い、ＫＲＴ６Ｂの発現を低下させることによって角化細胞の移動及び創傷治癒を助けるという仮説を立てた。当初の実験結果は、カンナビジオールのカンナビノールに対する１０：１比でのカンナビジオールとカンナビノールの混合物がＫＲＴ６Ｂ遺伝子の活性化を抑制し、角化細胞移動の増加によって創傷治癒を改善することを示している。カンナビジオールのカンナビノールに対する１０：１比でのカンナビジオールとカンナビノールの混合物の有効性を創傷治癒アッセイにて実証された。

【0189】

創傷治癒に対するカンナビノイドの効果の解析では、電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）創傷アッセイが従来の「引っ掻き傷」または「擦り傷」のアッセイに取って代わる。爪楊枝、針またはピペットの先端で機械的に細胞層を壊し、傷を「治癒させる」細胞の移動を顕微鏡で追う代わりに、ＥＣＩＳは電気シグナルを採用して傷つけ、且つ治癒過程をモニターする。ＥＣＩＳ電気的創傷は、直径２５０μｍの活性ＥＣＩＳ電極と接触した細胞の小さな集団のみに向けられ、ＥＣＩＳの測定及び生体染色の双方によって検証することができるきちんと定められた２５０μｍの傷を作る。

【0190】

従来の擦り傷法とは異なって、ＥＣＩＳの傷に伴うタンパク質のコーティングは電流によって影響を受けず、完全にインタクトのままである。いったんＥＣＩＳが細胞を傷つけると、細胞が内部に移動し、殺傷された細胞に取って代わるので、それは正常モードに戻り、直ちに健常な近隣の細胞を追う。このアッセイを用いて急性及び慢性双方の創傷治癒について創傷治癒に対する個々のカンナビノイドの効果を調べた。

【0191】

急性の傷モデルでは、ＨａＣａＴ細胞を懸濁液にて種々の比率のカンナビジオール、カンナビノール、及びＨＵ－２１０（６ａＲ，１０ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－６，６－ジメチル３－（２－メチルオクタン－２－イル）－６Ｈ，６ａＨ，７Ｈ，１０Ｈ，１０ａＨ－ベンゾ［ｃ］イソクロメン１－オール）（１μＭにて；合成ＴＨＣ類似体）で２時間処理し、アレイチップのチャンバーに入れた。個々のＨａＣａＴ培養にて電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）を用いて電極抵抗を測定することによって、細胞単層の修復（設定）及びバリアの機能を４０時間モニターした（図９）。図９は電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）システムによって創傷を導入する前にＨａＣａＴ細胞を前処理する試験管内の急性創傷治癒の測定を示す。創傷治癒過程に対する種々の比率のカンナビジオールとカンナビノールの効果を４０時間測定した。「基準抵抗」は損傷後、電極上の細胞のパーセント対象範囲の測定単位である。「ＩＮＭ－７５０」は１：０．１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比であり、「ＩＮＭ－７５１」は０.１：１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１：１０混合物である。

【0192】

慢性の創傷治癒はＥＢＳ治療の最も代表的なモデルである。このモデルでは、創傷及び治療はＨａＣａＴ細胞のインキュベートの１８時間後に同時に適用され、細胞の移動及び傷縫合を模倣する細胞単層の抵抗及び皮膚再生に対するカンナビジオールとカンナビノールの混合物の様々な組み合わせの有効性を測定した（図１０）。結果はＥＢＳ治療のためのカンナビノイドの２つの活性成分の最適な比率を見いだす必要性を示している。皮膚のエンドカンナビノイド系が介在する機能の多面的な性質と強い細胞型依存性のために、それはカンナビノイド化合物の選択最適な組み合わせ及び比率に関して慎重な判断を要する。上記で言及したように、ＥＢＳの治療の最適な有効性については、セクションの基準は疾病の４つの顕著な特徴における有効性に基づく。

【0193】

図１０は、細胞の創傷及び治療が電気的細胞・基質インピーダンスセンシング（ＥＣＩＳ）創傷アッセイによって同時に適用されるＨａＣａＴ細胞における試験管内の慢性創傷治癒過程の測定を示す。創傷治癒過程は２つの部分：傷縫合とバリア機能の復元に分けられる。以下の組成物：１：０.１μＭの比での１０：１比のカンナビジオールとカンナビノール（「ＩＮＭ－７５０」）、カンナビジオールとカンナビノールの１：１０混合物（「ＩＮＭ－７５１」）及びカンナビジオールとカンナビノールの１：１混合物（「ＩＮＭ－７５２」）を調べた。

【0194】

さらに、カンナビジオールとカンナビノールの混合物は試験管内でのヒト角化細胞によるＣＣＬ２／ＭＣＰ－１の産生を調節する（図１１）。マクロファージ走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）としても知られるケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）は皮膚の炎症及び修復過程で決定的な役割を担うケモカインである（参考文献（２９））。ＣＣＬ２は、皮膚の傷領域にマクロファージを引き付け、皮膚創傷治癒の再生段階の間、皮膚幹細胞及びランゲルハンス細胞の輸送を調節する（参考文献（３０））。最新の研究は皮膚の恒常性及び自然免疫におけるＣＣＬ２の重要な役割を示している（参考文献（３１））。ＣＣＬ２の発現はＩＬ－１β、ＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γのような炎症誘発性サイトカインによって強く誘導され、それは、未知の病態機構によってＥＢＳにおける表皮により豊富に産生される（参考文献（３２））。

【0195】

カンナビノイドはヒト血液白血球に対する潜在的な抗炎症作用で知られている。しかしながら、ヒト角化細胞による基礎的な及び炎症が誘導するＣＣＬ２産生に対するその効果は研究されていない。Δ^９－テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビゲロール、ＨＵ－２１０、及びＳＲ１４４５２８（５－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１－［（４－メチルフェニル）メチル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－１，３，３－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＣＢ２逆アゴニスト）の効果は、試験管内の培養におけるヒト角化細胞（ＨａＣａＴ）による基礎的な及び炎症誘発性サイトカインが誘導するＣＣＬ２の産生に関して研究された。

【0196】

ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストのスクリーニングのための試験管内モデルとして不死化したヒト皮膚角化細胞（ＨａＣａＴ）を使用した。１０％ＦＢＳ及び抗生剤／抗真菌剤で補完したＤＭＥＭ細胞培養培地にてＨａＣａＴ細胞を２４穴プレートに播き（１×１０^５個／ウェル／ｍｌ）、２４時間で集密に近い培養物を形成させた。実験の前に、細胞培養培地を１％ＦＢＳ及び抗生剤／抗真菌剤で補完したＤＭＥＭに置き換え、上記で言及したカンナビノイド（すべて１ｍＭ濃度で、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を単独で、またはヒト組換えインターフェロン（ＩＦＮ）γ及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α（双方とも１０ｎｇ／ｍｌ濃度で、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）と共に加え、ＨａＣａＴ細胞を７２時間培養した。溶媒対照としてＤＭＳＯを使用した。７２時間後、細胞培養上清を回収し、遠心分離によって清澄化し、アッセイの前に－８０℃で保存した。

【0197】

ＣＣＬ２／ＭＣＰ－１の濃度は、組換えヒトＭＣＰ－１を標準として、１％ウシ血清アルブミンを伴ったＰＢＳを希釈緩衝液として、及びＮＵＮＣのＭａｘｉＳｏｒｂ平底９６穴マイクロプレートを担体として用いたサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定した。２つの独立した実験を２つ組で行った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０１ソフトウエアによる統計解析には多重比較の一元配置ＡＮＯＶＡを使用した。確率値はそれが０．０５未満であれば有意であると見なした。

【0198】

結果は、ＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生が刺激の７２時間後ヒト角化細胞（ＨａＣａＴ）にて炎症誘発性サイトカインＩＦＮγ／ＴＮＦαによって強く誘導されることを示している。調べたカンナビノイド化合物は基礎的なＣＣＬ２産生に対して有意な効果を有さないが、カンナビジオール、カンナビゲロール及び最も強力なＨＵ－２１０は調べた濃度で、ＨａＣａＴ細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２の産生を上方調節した。

【0199】

Δ^９テトラヒドロカンナビノールはＤＭＳＯで処理した対照（Ｃｔｒｌ）に比べて１μＭの濃度にて基礎的な及びＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２の産生双方に対して有意な効果を有さない。ＣＢ２の逆アゴニストであるＳＲ１４４５２８はＨａＣａＴ細胞による基礎的な及びＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２の産生を有意に変化させなかった（図１１及び１２）。上述のカンナビジオールとカンナビノールの混合物の活性成分であるカンナビジオールはヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１の産生を上方調節することによって皮膚の防御と再生を高める。

【0200】

結果を図１１及び図１２に示す。図１１はヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生の上方調節に対する種々のカンナビノイドの効果を示すグラフであり；ＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生の上方調節は皮膚の防御と再生を高める。図１２は試験管内で増殖しているヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１産生をカンナビノイドが上方調節することを示す要約グラフである。

【0201】

この結果は、カンナビノイド化合物が試験管内でのヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１の発現を調節することができることを示している。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストであるＨＵ－２１０が７２時間の曝露後観察された最高の効果を生じたのでＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の双方がこの作用に関与すると思われる。ＳＲ１４４５２８はＨａＣａＴ角化細胞の基礎的な及びＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２の産生の双方を調節しなかったので、ＣＢ２受容体の構成的な活性化は試験管内でのこれらの効果に関与しない。カンナビジオール及びカンナビゲロールの双方はヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１の産生を上方調節することによって皮膚の防御及び再生を高める。

【0202】

上記に記載されているカンナビジオールとカンナビノールの混合物の抗炎症特性も実証した。本明細書で提示されたデータは、カンナビジオール及びＨＵ－２１０はヒト皮膚上皮細胞（角化細胞）を増殖させることによってＭＣＰ－１産生を高めるので、ヒト角化細胞によるＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導したＣＣＬ２／ＭＣＰ－１の産生を上方調節することによって皮膚の防御及び再生を高めることを示している。

【0203】

抗炎症活性という点で、カンナビジオールは肥満細胞上のＣＢ２受容体を活性化し、これらの細胞による炎症誘発性のメディエータの放出を低下させる。ＩＬ－８は血液好中球に対する最も強力な化学誘引物質であり、血管形成の重要なメディエータである。皮膚における慢性的なＩＬ－８及び好中球の活性化は皮膚の病理で好ましくない要素である。カンナビジオールはヒト角化細胞によるＩＬ－８産生に対する高度に選択性の阻害効果を示した。Ｉｌ－６は炎症誘発性のサイトカインであり、ＩＦＮγ／ＴＮＦαによって刺激することができる。本明細書で提示されたデータは、カンナビジオールがＩＦＮγ／ＴＮＦαによるＩＬ－６の産生を減衰させることを示している。抗炎症活性を図１３に示す。

【0204】

図１３の左は１：０．１μＭの比でのカンナビジオールとカンナビノールの１０：１比がＩＬ－８の産生を阻害することを示すグラフである。図１３右はカンナビノイドが基礎的なＩＬ－８産生も阻害することを示すグラフである。ＩＬ－８産生及びＩＦＮγ／ＴＮＦαが誘導するＩＬ－６産生の双方は炎症の生体マーカーである。

【0205】

実施例２：局所カンナビノイド製剤及び皮膚への透過
本明細書に記載されている製剤の皮膚への透過は以下の手順に従って測定された：製剤はラブラソール、プロ－ゲル（ポロキサマー４０７、レシチン、パルミチン酸イソプロピル）だった。製剤を円の中心部に塗布し、外科用メスを用いて皮膚に擦り付ける。皮膚の外層を上に向けて試料をフランツ拡散セルの上に装着する。フランツセルのレセプター媒体はリン酸緩衝液で満たす。セルのキャップを装着し、締める。この構築物を３２℃で１８時間インキュベータ／シェーカーの中に入れる（図１４）。図１５は図１４の透過実験の結果を示す（◆、６時間；■、９時間；▲、１２時間）。

【0206】

図１６は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ適合を用いた図１５の結果に基づいた皮膚を横切るカンナビノイドの拡散の数学的モデルを示す。図１７はアラントイン（左のパネル）及びカンナビジオール（右のパネル）についての曲線下面積を示す。図１８は１８時間後カンナビノイド分子のほとんどが角化細胞及び基底細胞に局在することを示す。皮膚に塗布した薬剤（カンナビジオール）の総量は４００μｇだった。アラントインは対照として使用した。

【0207】

実施例３：カンナビノイド及び創傷治癒
図１９は本明細書に記載されている実験結果に従って開発されたモデルの図である。モデルは皮膚における複数の調節系に関与するエンドカンナビノイド及びカンナビノイド受容体を説明している。

【0208】

図２０は、ＩＩ型（Ｋ５、Ｋ６、及びＫ１４）及びＩ型（Ｋ１５、Ｋ１６、Ｋ１７）のケラチンの発現に対するＩＮＭ－５０５（カンナビジオール）とＩＮＭ－５１７（カンナビノール）の様々な混合物の効果を示すグラフである。ＩＮＭ－５０５及びＩＮＭ－５１７は単独でまたは組み合わせ（ＩＮＭ－５０５：ＩＮＭ－５１７）で一般に分化後のヒト角化細胞にてＫ５、１４、１５、１６及び１７のタンパク質の発現を高める（濃度依存性の効果）。

【0209】

図２１は、エキストラドメインＡ（ＥＤＡ）・フィブロネクチンを上方調節することによる創傷治癒におけるカンナビノイドの活性を示す（左のパネル）。Ｅ－カドヘリンのＴＧＦ－βが誘導する阻害はカンナビノイドによって救済される（右のパネル）。

【0210】

形質転換増殖因子（ＴＧＦβ１）は皮膚の正常な治癒及び病的な線維増殖性過程の優れた制御因子である。皮膚線維芽細胞における過剰なＴＧＦβ経路の活性化は、コラーゲンを含み、ケロイドとして知られる皮膚の高密度の線維性形質転換を形成するＥＣＭタンパク質の異常な蓄積をもたらす。加えて活性化された線維芽細胞はＴＧＦ－β１を含む多くのメディエータを産生する筋線維芽細胞に分化する。後者は、傷縫合の決定的な過程である上皮・間葉転換（ＥＭＴ）及び皮膚角化細胞による再生に重要な因子である。ＥＭＴがいったん誇張されると、過程は病的になり、正常な皮膚の治癒を劇的に妨害する。

【0211】

カンナビノイド（ＣＢＤ）はヒト血液の白血球に対する潜在的な抗炎症作用で知られている。しかしながら、ヒトの角化細胞及び皮膚間葉細胞におけるＴＧＦ－βが誘導するシグナル伝達に対するその効果は現在知られていない。その結果が図２２～２５として以下で報告されている実験の目的は、試験管内での培養におけるＴＧＦ－βのシグナル伝達活性化のマーカーとしての基礎的な及びＴＧＦ－β１が誘導する平滑筋アクチン（αＳＭＡ）及びヒト線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化及び不死化ヒト角化細胞株におけるＥＭＴに対するＩＮＭ－５０１、ＩＮＭ－５０９、ＩＮＭ－５０５、ＩＮＭ－５０６、ＩＮＭ－５１３（カンナビゲロール（ＣＢＧ））、ＩＮＭ－５１７、及び合成ＣＢＤ ＨＵ－２１０及びＳＲ１４４５２８（５－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１－［（４－メチルフェニル）メチル］－Ｎ－［（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ）－１，３，３－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）の効果を判定することである。

【0212】

実験計画
１％ＦＢＳ及び抗生剤／抗真菌剤で補完したＤＭＥＭ中でＩＮＭ－５０１、ＩＮＭ－５０９、ＩＮＭ－５０５、ＩＮＭ－５０６、ＩＮＭ－５１３（カンナビゲロール（ＣＢＧ））、ＩＮＭ－５１７、ＨＵ－２１０（（６ａＲ，１０ａＲ）－９－（ヒドロキシメチル）－６，６－ジメチル３－（２－メチルオクタン－２－イル）－６Ｈ，６ａＨ，７Ｈ，１０Ｈ，１０ａＨ－ベンゾ［ｃ］イソクロメン１－オール））、及びＳＲ１４４５２８（すべて１μＭ濃度にて、ＥｃｈｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＡＴ Ｎｉｊｍｅｇｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）の単独での存在下、または１０及び２０ｎｇ／ｍｌ濃度での同時に加えたヒト組換えＴＧＦβ１を伴った存在下で２４穴プレート（１×１０^５個の細胞／ウェル／ｍＬ）にてＨａＣａＴ細胞及びＨＦＬ－１細胞を７２時間培養した。細胞培養の上清を取り除き、プロテイナーゼ／ホスファターゼ阻害剤のカクテルで補完した細胞タンパク質抽出緩衝液で細胞を溶解した。細胞タンパク質抽出物（ＣＰＥ）を遠心分離によって清澄化し、アッセイの前に－８０℃で保った。

【0213】

アッセイ手順
角化細胞におけるＴＧＦβ１によって誘導されるＥＭＴをヒトＥ－カドヘリン（Ｅ－ＣＤＨ）及び細胞性フィブロネクチン（ＦＢＮ－ＥＤＡ）の発現によって解析した。線維芽細胞の活性化及び分化はαＳＭＡの発現によって判定した。Ｅ－ＣＤＨ、ＦＢＮ－ＥＤＡ及びαＳＭＡのタンパク質は、抗ヒトＥ－ＣＤＨ、ＦＢＮ－ＥＤＡ及びαＳＭＡのマウスモノクローナル抗体を用いたＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び免疫ブロットによって測定した。ＨＳＰ９０及びβ－チューブリンを負荷対照として使用した。検出は、ＬＩ－ＣＯＲ赤外線画像化システム及びＩＲ７００／ＩＲ８００二次抗体（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）によって行った。バンドの密度は、Ｏｄｙｓｓｅｙソフトウエア２．１（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて独立して２つの赤外線チャンネルで定量した。結果はタンパク質／β－チューブリン／ＨＳＰ９０の密度比として表す。

【0214】

形質転換増殖因子（ＴＧＦ）－β経路の活性化は、皮膚における正常な創傷治癒及び病的な線維増殖性過程の重要な要素である。ＴＧＦβ１はヒト線維芽細胞によるＣＢ１受容体の発現を抑制し、ＣＢ１／ＣＢ２合成アンタゴニストはＴＧＦβ１への細胞の応答性を変更する。図２２は、ＴＧＦβ１がヒト線維芽細胞によるＣＢ１受容体の発現を抑制し、ＣＢ１／ＣＢ２合成アンタゴニストＡＭ２５１及びＭ６３０がＴＧＦβ１への細胞の応答性を変更することを示している。ＣＢ１受容体の発現は、負荷対照としてのＨＳＰ９０と共にＣＢ１受容体／ＨＳＰ９０の比として示される。これらのデータはヒト間葉にてＴＧＦβのシグナル伝達とエンドカンナビノイド系との間にクロストークがあることを実証している。ＴＧＦβ１はヒト線維芽細胞にてＣＢ１Ｒの発現を下方調節し、ＣＢ１／ＣＢ２活性化の阻害性フィードバック機構を抑制する。

【0215】

ＣＢ１受容体アンタゴニストＡＭ２１０はαＳＭＡの発現を上方調節することによってヒト線維芽細胞のＴＧＦβ１応答性を高める。図２３は、ＣＢ１受容体アンタゴニストＡＭ２５１がαＳＭＡの発現を上方調節することによってヒト線維芽細胞のＴＧＦβ１応答性を高めることを示している。上のパネルはαＳＭＡの発現を示すウエスタンブロットを示し、下のパネルは負荷対照としてのＨＳＰ９０と共にαＳＭＡ／ＨＳＰ９０の比を示す。ＣＢ１受容体ブロッカーであるＡＭ２１０はＴＧＦβ１が誘導する、筋線維芽細胞の分化の重要なマーカーであるαＳＭＡの発現、ＴＧＦβのシグナル伝達の活性化及び線維形成を促進する。これらのデータは、組織リモデリング及び線維形成の調節因子としてのＣＢ１受容体のアゴニスト活性と共にカンナビノイドアゴニストまたはカンナビノイドアゴニストの混合物についての潜在的な役割を示唆している。

【0216】

本明細書で「ＩＮＭ－７５０」と呼ばれるアゴニストの混合物は、ヒト角化細胞によるＴＧＦβ１が誘導した細胞保護性のフィブロネクチン・ＥＤＡの発現を維持することによって創傷治癒過程を促進する。図２４は、ＩＮＭ－７５０がヒト角化細胞によるＴＧＦβ１が誘導したＥ－カドヘリンの阻害を救済することを介して皮膚の物理的完全性を高めることを示している。上のパネルはＥ－カドヘリン及び負荷対照としてのβ－チューブリンについてのウエスタンブロットを示し、下のパネルはＥ－カドヘリン／β－チューブリンの比を示す。上皮・間葉転換（ＥＭＴ）は上皮の生物学、癌の発生及び線維形成の決定的な要素である。皮膚におけるＴＧＦβシグナル伝達の慢性的な活性化は最終的に線維形成（ケロイド）をもたらす。角化細胞のＥＭＴは正常な創傷治癒過程における適応反応である。

【0217】

それは、Ｅ－カドヘリン（角化細胞の完全性及び密着結合の形成の重要な要素）発現の低下及び細胞性フィブロネクチン（フィブロネクチン・ＥＤＡ）産生の上方調節を特徴とする。後者は粘膜組織修復の間での上皮細胞の非常に重要な保護的要素である。乾癬における角化細胞の慢性的なＥＭＴは疾病の病態形成の重要な要素であると示されている。ＥＭＴがＥＢＳの病態形成に関与するかどうかは未だに分かっていない。しかしながら、ＴＧＦβのシグナル伝達の上方調節がＥＢＳに関連する慢性創傷に存在することは予測される。従って、過剰なＴＧＦβの調節は皮膚の角化細胞に影響を与え、線維芽細胞はＥＢＳの治療プログラムにおける有益な選択肢である。ＩＮＭ－５１７は、ＴＧＦβへの曝露の後のＥ－カドヘリンの救済に対して強力で効き目のある効果を示す一方で、フィブロネクチン・ＥＤＡの産生を維持する（双方の効果は皮膚の傷縫合／創傷治癒に有益である）。図２５は、ＩＮＭ－７５０がヒト角化細胞による細胞保護性のフィブロネクチン・ＥＤＡのＴＧＦβ１が誘導した発現を維持することによって創傷治癒過程を促進することを示している。上のパネルはフィブロネクチン・ＥＤＡ及び負荷対照としてのβ－チューブリンについてのウエスタンブロットを示し、下のパネルはフィブロネクチン・ＥＤＡ／β－チューブリンの比を示す。

【0218】

本明細書にて例証して記載されている本発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素（単数）または要素（複数）、限定（単数）または限定（複数）の非存在下で好適に実践することができる。従って、たとえば、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」等は限定しないで拡張的に読まれるべきである。さらに、本明細書で採用されている用語及び表現は限定ではなく説明の言い回しとして使用されており、将来示され、記載されるものの同等物またはその一部を排除するそのような用語及び表現を使用する意図はなく、種々の修正は請求されている本発明の範囲内で可能であることが認識される。

【0219】

従って、本発明は好まれる実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されているけれども、本明細書で開示されている本発明の修正及び変更は当業者によって再区分することができ、そのような修正及び変更は本明細書で開示されている本発明の範囲内にあると見なされることが理解されるべきである。本発明は本明細書にて広く且つ一般的に記載されている。包括的な開示の範囲内に入る狭い種及び亜属のグループ分けのそれぞれもこれら発明の一部を形成する。これには、削除された物質が具体的にその中に存在したかどうかにかかわらず、条件付きでまたは類概念から主題を取り除く否定的な限定で各発明の包括的な記載が含まれる。

【0220】

加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群という点で記載されている場合、当該技術で教育を受けた者は本発明がそれによってマーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーの亜群という点でも記載されることを認識するであろう。上記の記載は説明に役立つように意図されているのであって、制約するようには意図されないことも理解されるべきである。上記の記載を論評する際、多数の実施形態が当業者に明らかであろう。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照しないで決定されるべきであるが、代わりに添付のクレームが権利を与えられる同等物の完全な範囲と併せてそのようなクレームを参照して決定されるべきである。特許出版物を含む論文及び参考文献すべての開示は参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明の態様の一部を以下に記載する。
１．表皮水疱症を治療する方法における使用のためのカンナビノールを含む医薬組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象の皮膚に治療上有効な量のカンナビノールを局所投与することを含み、その際、前記治療上有効な量は１以上のケラチンの量または活性を調節するのに十分な量である、前記医薬組成物。
２．前記表皮水疱症が単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）である、項目１に記載の医薬組成物。
３．前記局所投与が、
局所投与される皮膚の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを上げる、またはＫ５もしくはＫ１４のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量；または
局所投与される皮膚の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５またはＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量；または
局所投与される皮膚の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５及びＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量
を局所投与することを含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
４．前記局所投与が、創傷治癒及び皮膚再生を促進するのに十分な量；疼痛及び掻痒を軽減するのに十分な量；または感染の発生を低減するのに十分な量を局所投与することを含む、項目１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．前記医薬組成物がさらに、前記組成物の局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアを含む、項目１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
６．前記薬学上許容できるキャリアが、ラブラソール（カプリロカプロイルポリオキシ－８－グリセリド）、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルから成る群から選択される少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアであるか；または
前記薬学上許容できるキャリアが、ラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルを含む、
項目５に記載の医薬組成物。
７．前記方法がさらに、前記表皮水疱症を治療するための局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、及び局所抗酸化剤から成る群から選択される追加の治療上活性がある作用物質を局所投与するステップを含む、項目１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
８．前記方法がさらに、治療上有効な量のテルペノイドを局所投与するステップを含み、ここで
ｉ）前記カンナビノールと前記テルペノイドとが単一の医薬組成物で投与されるか；または
ii）前記カンナビノールと前記テルペノイドとが別々に投与される、
項目７に記載の医薬組成物。
９．前記局所投与が、
（ａ）皮膚のアンカリング機能を復元すること；
（ｂ）Ｋ５及びＫ１４の一方または双方を下方調節すること；
（ｃ）Ｋ１５を上方調節すること；
（ｄ）Ｅ－カドヘリンのＴＧＦ－βが誘導する下方調節を救済すること；及び／または
（ｅ）ＭＣＰ－１の産生を増やすこと
のために十分な量を局所投与することを含む、項目１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．表皮水疱症を治療するための医薬の製造におけるカンナビノールの使用であって、前記医薬が
（ａ）１以上のケラチンの量または活性を調節するのに十分な量である治療上有効な量の前記カンナビノールと
（ｂ）前記医薬の局所投与用の少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアとを含み、
前記医薬が局所製剤である、
前記使用。
１１．前記表皮水疱症が単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）である、項目１０に記載の使用。
１２．前記方法が、局所投与によって組織の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを上げる、またはＫ５もしくはＫ１４のｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量を局所投与することを含むか；または
前記方法が、局所投与される組織の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５またはＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量を局所投与することを含むか；または
前記方法が、局所投与される組織の有糸分裂で活性がある基底層にてＫ１５のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを上げる、且つＫ５及びＫ１４のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを下げるのに十分な量を局所投与することを含むか；または
前記方法が、炎症を軽減すること；創傷治癒及び皮膚再生を促進すること；疼痛及び掻痒を軽減すること；または感染の発生を低減することの少なくとも１つを達成するのに十分な量を局所投与することを含む、
項目１０または１１に記載の使用。
１３．前記医薬が、
ラブラソール（カプリロカプロイルポリオキシ－８－グリセリド）、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルから成る群から選択される薬学上許容できるキャリア、または
ラブラソール、ポロキサマー４０７、レシチン及びパルミチン酸イソプロピルを含む薬学上許容できるキャリア、及び／または
局所抗炎症剤、局所抗菌剤、局所抗真菌剤、局所ステロイド、及び局所抗酸化剤から成る群から選択される追加の治療上活性がある作用物質
を含み、及び／または
治療上有効な量のテルペノイド
をさらに含む、項目１０～１２のいずれかに記載の使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】