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技術分野

粒子検出方法

発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明の課題は、ナノ粒子医薬品中に含まれる広範な分布をもつ粒子を個々にかつ連続的に検出できる粒子検出方法を提供することにある。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明に係るナノ粒子医薬品中に含まれる粒子を検出する方法は、粒子をその粒子径に応じて流体の流れに対して垂直方向へ分離し、分離された粒子を２以上の流路に分断し、前記流路に設置された粒子検出部で前記粒子を検出することを特徴とする。

発明の効果[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明により、ナノ粒子医薬品中で広範な粒子径分布を持って存在する粒子やマイノリティーな粒子、粒子群を精度よく連続的に検出する事ができ、バッチ処理の分離技術と比較して、大量な粒子サンプルの測定が可能になる。

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 図１（ａ）（ｂ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、粒子分離流路１１０へ水力学的ろ過（Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：ＨＤＦ）を応用したものを示す。図１（ａ）は、マイクロチップ１０の上面図であり、図１（ｂ）は図１（ａ）における領域１９０の拡大図である。
【図2】 図２（ａ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、粒子検出部１０３を直列に２つ配置した場合の態様を示す。図２（ｂ）は、２つの粒子検出部１０３を１つの粒子が連続的に通過した場合の、測定している電流値の経時変化の様子を模式的に示した図で、上側のグラフが上流側の粒子検出部１０３により測定されたもので、下側のグラフが下流側の粒子検出部１０３により測定されたことを示す。ここで、便宜上、２つの粒子検出部１０３のグラフの縦軸の位置をずらしたが、実際は粒子が通過しないときのベースラインとなる電流値はほぼ同一である。
【図3】 図３（ａ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、アパーチャを直列に２つ配置した場合であり、図２とは異なり、電極を１対のみ用いた場合の態様を示す。図３（ｂ）は、２つのアパーチャを粒子が連続的に通過した場合の測定している電流値の経時変化の様子を模式的に示した図である。
【図4】 図４（ａ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、１つの粒子回収流路１０２に対して複数の粒子検出部１０３が並列に設置された場合の態様を示す。図４（ｂ）は、図４（ａ）の等価回路を示す。
【図5】 図５（ａ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、１つの粒子回収流路１０２に対して複数の粒子検出部１０３が並列に設置された場合の態様を示し、複数の粒子検出部１０３が、流体的に下流側の電極から電圧を印加することで、複数の粒子検出部１０３間での電気的干渉を低減する態様を示す。図５（ｂ）は、図５（ａ）の等価回路を示し、複数の粒子回収流路１０２が独立していることを示す。
【図6】 図６は、本発明の一実施形態を示す図であり、１つの粒子回収流路１０２に対して複数のアパーチャが並列に設置され、より低コストな装置として利用できる態様を示す。
【図7】 図７は、中継流路６０と電極挿入口５９を用いた、より安価に粒子検出部１０３を作製するための態様を示している。
【図8】 図８（ａ）～（ｃ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、粒子分離流路１１０でＨＤＦを応用した態様を示す。図８（ａ）は、粒子回収流路１０２が２つのものを示し、図８（ｂ）は、粒子回収流路１０２が３つのものを示し、図８（ｃ）は、粒子回収流路１０２が３つで粒子分離流路１１０に分岐流路１０５をもつものを示す。
【図9】 図９（ａ）は、図８（ｂ）の分岐部１１０Ａでの流体の流れを示す図であり、図９（ｂ）は、図９（ａ）の直線流路部分の拡大図を示す。
【図10】 図１０（ａ）は、層流条件下における直線流路内での粒子の流れを示す図であり、図１０（ｂ）は、粒子拡散流路１１０Ｂでの粒子の流れの軌道を示す。
【図11】 図１１（ａ）～（ｃ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、粒子分離流路１１０でＰＦＦを応用した態様を示す。図１１（ａ）は、粒子回収流路１０２が２つのものを示し、図１１（ｂ）は、粒子回収流路１０２が３つのものを示し、図１１（ｃ）は、図１１（ａ）（ｂ）の領域２１の拡大図を示す。
【図12】 図１２（ａ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、粒子分離流路１１０で非対称ＰＦＦを応用した態様を示す。図１２（ｂ）は、図１２（ａ）の領域２１の拡大図を示す。
【図13】 図１３（ａ）は、本発明の一実施形態を示す図であり、粒子分離流路１１０で非対称ＰＦＦを応用し、拡大流路１７の狭窄流路壁面１６ｂ側の壁面が徐々に拡大する場合の態様を示す。図１３（ｂ）は、図１３（ａ）の領域２１の拡大図を示す。
【図14】 図１４は、本発明の一実施形態を示す図であり、２つのアパーチャで粒子検出部１０３が構成され、それぞれのアパーチャの下流がアウトレットへ接続されており、各アウトレットが電極挿入口５９としても機能するようにした態様を示す。
【図15】 図１５（ａ）は、実施例１で用いたマイクロチップ１０の概要図を示す。図１５（ｂ）は、図１５（ａ）の領域２１の拡大図を示す。
【図16】 図１６は、実施例１における測定結果から作成された、処理済サンプルの粒子径分布を示す。
【図17】 図１７は、実施例１における測定結果から作成された、未処理サンプルの粒子径分布を示す。
【図18】 図１８は、比較例１における測定結果から作成された、処理済サンプルの粒子径分布を示す。
【図19】 図１９は、比較例１における測定結果から作成された、未処理サンプルの粒子径分布を示す。
【図20】 図２０は、実施例２における測定結果から作成された、経時変化検証用の加熱処理済抗体医薬品の粒子径分布を示し、図２０（ａ）は処理後０分、図２０（ｂ）は処理後１０分、図２０（ｃ）は処理後１２０分を示す。
【図21】 図２１は、比較例２における測定結果から作成された、経時変化検証用の加熱処理済抗体医薬品の粒子径分布を示し、図２１（ａ）は処理後０分、図２１（ｂ）は処理後１０分、図２１（ｃ）は処理後１２０分を示す。
【図22】 図２２は、実施例３における測定結果から作成された、抗体凝集体量比較用の加熱処理済抗体医薬品の粒子径分布を示し、図２２（ａ）は抗体医薬品Ａ、図２２（ｂ）は抗体医薬品Ｂ、図２２（ｃ）は抗体医薬品Ｃの結果を示す。
【図23】 図２３は、比較例３における測定結果から作成された、抗体凝集体量比較用の加熱処理済抗体医薬品の粒子径分布を示し、図２３（ａ）は抗体医薬品Ａ、図２３（ｂ）は抗体医薬品Ｂ、図２３（ｃ）は抗体医薬品Ｃの結果を示す。
【図24】 図２４は、参考例１における示差走査熱量計による抗体医薬品の熱安定性評価結果を示す。
【図25】 図２５（ａ）は、実施例４における測定結果から作成された、未処理リポソーム製剤の粒子径分布を示しており、図２５（ｂ）は実施例４における保管リポソーム製剤の粒子径分布を示す。
【図26】 図２６（ａ）は、比較例４における測定結果から作成された、未処理リポソーム製剤の粒子径分布を示しており、図２６（ｂ）は比較例４における保管リポソーム製剤の粒子径分布を示す。

代表図 図1本件の代表的な図

１０ マイクロチップ １１ 基板 １３ 流路 １４、１４ａ、１４ｂ インレット １６ 狭窄流路 １６ａ サンプル液側狭窄流路壁面 １６ｂ シース液側狭窄流路壁面 １７ 拡大流路 １７ａ サンプル液側拡大流路壁面 １７ｂ シース液側狭拡大路壁面 １８ａ、１８ｂ 入口側分岐流路 １９ 拡大開始点 ２１ 領域 ２２ ドレイン流路 ２３ アウトレット ２４ａ、２４ｂ 角度 ４０ スロープ部分 ５０ 粒子 ５１ 粒子の流れる方向 ５２ アパーチャ形成構造 ５３ アパーチャ ５４、５４ａ、５４ｂ 電極 ５５ 導線 ５６ 電気測定器 ５７ 電源 ５８ 導電性溶液 ５９ 電極挿入口 ６０ 中継流路 ６１ 解析部 ６２ 粒子検出流路 １００ 流体 １００Ｐ 流体 １００Ｎ 流体 １０１ 粒子導入流路 １０２ａ～ｃ 粒子回収流路 １０３ａ～ｃ 粒子検出部 １０４ａ～ｃ アウトレット １１０ 粒子分離流路 １１０Ａ 分岐部 １１０Ｂ 粒子拡散流路

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