特許 7344451 経皮吸収抑制剤および害虫忌避剤組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-06

(45)【発行日】2023-09-14

(54)【発明の名称】経皮吸収抑制剤および害虫忌避剤組成物

(51)【国際特許分類】

   A01N 25/00 20060101AFI20230907BHJP

   A01N 25/02 20060101ALI20230907BHJP

   A01N 25/06 20060101ALI20230907BHJP

   A01N 37/18 20060101ALI20230907BHJP

   A01N 47/16 20060101ALI20230907BHJP

   A01N 53/08 20060101ALI20230907BHJP

   A01P 17/00 20060101ALI20230907BHJP

【ＦＩ】

A01N25/00 101

A01N25/02

A01N25/06

A01N37/18 Z

A01N47/16 A

A01N53/08 110

A01P17/00

【請求項の数】 2

(21)【出願番号】P 2020046287

(22)【出願日】2020-03-17

(65)【公開番号】P2021147334

(43)【公開日】2021-09-27

【審査請求日】2022-07-20

(73)【特許権者】

【識別番号】000004341

【氏名又は名称】日油株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100097490

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 益稔

(74)【代理人】

【識別番号】100097504

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 純雄

(72)【発明者】

【氏名】市川 晶子

(72)【発明者】

【氏名】関口 孝治

【審査官】鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０３０５３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００４－３２３３４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１７－１４９６５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１３３１２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００８／０１３８４２０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】株式会社 東ソー分析センター，[技術資料] GPC法 (SEC法)入門講座，技術レポート, [online]，2013年10月01日，p.1-6，[2023年4月20日検索], インターネット，＜http://www.tosoh-arc.co.jp/techrepo/files/tarc00297/t1001y.html＞,＜http://www.tosoh-arc.co.jp/techrepo/files/tarc00297/pdf/T1001Y.pdf＞

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ０１Ｎ

Ａ０１Ｐ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

オクタノール／水分配係数ＬｏｇＰＯ／Ｗが０～８の害虫忌避成分の経皮吸収を抑制する経皮吸収抑制剤であって、
式（１）で表され、かつゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから算出される重量平均分子量（Ｍｗ）とｚ平均分子量（Ｍｚ）の比率Ｍｚ／Ｍｗが式（２）の関係を満足することを特徴とする、経皮吸収抑制剤。

Ｚ－[Ｏ－(ＰＯ)ａ－[（ＰＯ)ｂ／（ＥＯ）ｃ]－Ｈ]ｎ ・・・（１）

（式（１）中、
Ｚは、炭素数１～６かつ１～３個の水酸基を有する化合物から、全ての水酸基を除いた残基を示し、
ｎは１～３の数を示し、
ＰＯはオキシプロピレン基を示し、
ＥＯはオキシエチレン基を示し、
ａおよびｂは、それぞれ前記オキシプロピレン基ＰＯの平均付加モル数を示し、
ｃは前記オキシエチレン基ＥＯの平均付加モル数を示し、
１００≧ａ＋ｂ＋ｃ≧１５かつｂ／ｃ＝１／３～５／１であり、
(ＰＯ)ｂ／（ＥＯ）ｃは前記オキシプロピレン基ＰＯと前記オキシエチレン基ＥＯがランダム付加していることを示し、前記オキシプロピレン基ＰＯと前記オキシエチレン基ＥＯのランダム率ｘが０.８０≦ｘ≦０．９７である。）

５≦Ｍｚ／Ｍｗ≦６０ ・・・ （２）

【請求項2】

（Ａ）請求項１記載の経皮吸収抑制剤０．１～２０質量％、
（Ｂ）前記害虫忌避成分を０．１～５０質量％、および
（Ｃ）溶剤を９９．８～３０質量％含有することを特徴とする、害虫忌避成分の経皮吸収が抑制される害虫忌避剤組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、皮膚表面温度が高い場合も害虫忌避成分の経皮吸収が抑制され、塗布時の害虫忌避成分由来の臭気を改善する新規な疎水性物質の経皮吸収抑制剤、およびそれを含む害虫忌避剤組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

本来、皮膚は身体の表面を覆って、体の内部や各器官を保護し、外部からの異物の侵入や刺激から体を守る重要な器官である。しかし、物質の中には皮膚内に浸透しやすい薬物もある。浸透しやすい物質の条件としては、分子量が５００以下であること（非特許文献１）、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＫＯ／Ｗ、ＬｏｇＰＯ／Ｗ）が１～３で、適度に脂溶性であること（非特許文献２）等が知られている。皮膚に浸透する物質としては、ニトログリセリン、エストラジオール、Ｎ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミドなどが挙げられる。

【0003】

例えば、害虫から人体を守る害虫忌避剤は、害虫忌避成分としては、Ｎ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド(ＤＥＥＴ)、ピレスロイド剤、植物由来の精油等が使用されており、中でも、蚊に対する忌避効果が高いＤＥＥＴをエタノール等の溶剤で可溶化したものが最も汎用的に使用されている。しかしながら、これらの害虫忌避成分は、経皮吸収がされ易いこと、揮発性を有していることから、皮膚表面から消失して効果が持続しにくいという課題があった。また、持続性を改善するために、忌避成分の配合量を増やすと、経皮吸収された忌避成分による刺激が生じたりするという課題があった。

【0004】

害虫忌避剤による刺激を緩和する手法として、特許文献１では、特定のアルキレンオキシド誘導体を含有した、害虫忌避効果の持続性に優れ、皮膚に対する刺激(ひりひり感)が少なく、塗布後の感触が滑らかで、経時安定性に優れる害虫忌避剤組成物が提案されている。

【0005】

また、特許文献２では、特定のアルキレンオキシド誘導体を含有することで、害虫忌避剤の皮膚内部への浸透を抑制し、薬剤による刺激を減少させ、害虫忌避効果の持続性を向上させる手法が提案されている。
害虫忌避剤は、蚊が増えることから、夏、特に野外で使用されることが多いが、夏の野外や日差しの下では人間の皮膚表面温度が40℃を超えることがある。このように表面温度が高い状態では、皮膚への疎水性物質の浸透が促進され、皮膚刺激が起こりやすくなるという問題があった。

【0006】

一方、ＤＥＥＴ等の害虫忌避成分については、忌避成分それ自体が特有の臭いを有しているという問題があった。そのため、例えば特許文献３には、害虫忌避成分、エタノールなどの水溶性溶剤及び水を配合し、水に対する水溶性溶剤の質量比が１．２～３．０となるよう規定することによって、皮膚感触と臭気を改善する手法が提案されている。しかし水溶性溶剤は害虫忌避成分の吸収を促進する可能性があった。

【0007】

このような背景から、皮膚表面温度が高い場合も高い吸収抑制効果を示し、塗布時の害虫忌避成分由来の臭気を改善する経皮吸収抑制剤およびその組成物が求められていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【文献】特開2019-70049号公報

【文献】WO 2018/030532号パンフレット

【文献】特開２００３－１９２５０３号公報

【非特許文献】

【0009】

【文献】R.C. Wester et. al.； Percutaneous absorption. Mechanisms-Methodology-Drug-Delivery, New York, 107-23, 1983

【文献】T. Yano et al.； Life Sci., 39, 1043-50, 1986

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の課題は、皮膚表面温度が高い場合も害虫忌避成分の経皮吸収が抑制され、塗布時の害虫忌避成分由来の臭気を改善する新規な疎水性物質の経皮吸収抑制剤、およびそれを含む害虫忌避剤組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ゲル浸透クロマトグラフィー測定で求められる分子量パターンが左右非対称であり、分子量分布が高分子量側に偏った新規アルキルオキシド誘導体が、上記課題を解決できることを見出した。

【0012】

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１） オクタノール／水分配係数ＬｏｇＰＯ／Ｗが０～８の害虫忌避成分の経皮吸収を抑制する経皮吸収抑制剤であって、
式（１）で表され、かつゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから算出される重量平均分子量（Ｍｗ）とｚ平均分子量（Ｍｚ）の比率Ｍｚ／Ｍｗが式（２）の関係を満足することを特徴とする、経皮吸収抑制剤。

Ｚ－[Ｏ－(ＰＯ)ａ－[（ＰＯ)ｂ／（ＥＯ）ｃ]－Ｈ]ｎ ・・・（１）

（式（１）中、
Ｚは、炭素数１～６かつ１～３個の水酸基を有する化合物から、全ての水酸基を除いた残基を示し、
ｎは１～３の数を示し、
ＰＯはオキシプロピレン基を示し、
ＥＯはオキシエチレン基を示し、
ａおよびｂは、それぞれ前記オキシプロピレン基ＰＯの平均付加モル数を示し、
ｃは前記オキシエチレン基ＥＯの平均付加モル数を示し、
１００≧ａ＋ｂ＋ｃ≧１５かつｂ／ｃ＝１／３～５／１であり、
(ＰＯ)ｂ／（ＥＯ）ｃは前記オキシプロピレン基ＰＯと前記オキシエチレン基ＥＯがランダム付加していることを示し、前記オキシプロピレン基ＰＯと前記オキシエチレン基ＥＯのランダム率ｘが０.８０≦ｘ≦０．９７である。）

５≦Ｍｚ／Ｍｗ≦６０ ・・・ （２）

【0013】

（２） （Ａ）請求項１記載の経皮吸収抑制剤０．１～２０質量％、
（Ｂ）害虫忌避成分を０．１～５０質量％、および
（Ｃ）溶剤を９９．８～３０質量％含有することを特徴とする、害虫忌避成分の経皮吸収が抑制される害虫忌避剤組成物。

【発明の効果】

【0014】

本発明の新規アルキルオキシド誘導体によれば、皮膚表面温度が高い場合も害虫忌避成分の経皮吸収が抑制され、塗布時の害虫忌避成分由来の臭気を改善する新規な疎水性物質の経皮吸収抑制剤、およびそれを含む害虫忌避剤組成物を得ることが出来る。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は本発明にて定義されるＭｚ／Ｍｗを説明するためのモデルクロマトグラム図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書において記号「～」を用いて規定された数値範囲は「～」の両端（上限および下限）の数値を含むものとする。例えば「２～５」は、２以上、５以下を表す。

【0017】

（成分（Ａ）：アルキレンオキシド誘導体）
本発明のアルキルオキシド誘導体は、式（１）で示される化合物である。

Z－[Ｏ－(ＰＯ)a－[ (ＰＯ)ｂ／（ＥＯ）ｃ]－Ｈ]ｎ ・・・・（１）

【0018】

Ｚは、炭素数１～６であり、かつ１～３個の水酸基を有する化合物（Ｚ（ＯＨ）ｎ）から全ての水酸基を除いた残基であり、ｎは化合物（Ｚ（ＯＨ）ｎ）の水酸基の数で１～３である。１～３個の水酸基を有する化合物（Ｚ（ＯＨ）ｎ）としては、ｎ＝１であれば、メタノール、エタノール、ブタノール、ｎ＝２であればエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ｎ＝３であればグリセリン、トリメチロールプロパンなどが挙げられる。また、１～３個の水酸基を有する化合物として、これらの混合物を用いても良い。ｎ＝１～３が最も好ましく、ｎ＝１が特に好ましい。

【0019】

ｎ＝１の場合、式（１）において、Ｚは、Ｒ^１である。Ｒ^１は、炭素数１～６の炭化水素基である。Ｒ^１で示される炭素数１～６の炭化水素基は、炭素と水素からなる官能基であり、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアラルキル基から選ばれる1種であり、好ましくはアルキル基またはアルケニル基であり、炭素数１～６のアルキル基またはアルケニル基がより好ましく、炭素数１～６のアルキル基が最も好ましい。炭素数１～６のアルキル基としては直鎖でも分岐でも良いが、直鎖のものがより好ましい。炭素数１～６の直鎖アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ^１で示される炭素数１～６の炭化水素基は１種のみでも、２種以上でもよい。

【0020】

ＰＯはオキシプロピレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ａ,ｂはそれぞれＰＯ、ＥＯの平均付加モル数を示す。ａは０～１００の数を示し、ｂは１～１００の数を示し、ｃは１～２００を示し、ａ＋ｂ＋ｃ≧１０である。

【0021】

(ＰＯ)ｂ／（ＥＯ）ｃは、ＰＯとＥＯがランダム付加してなるポリオキシアルキレン基を示し、ＰＯとＥＯのモル比（ｂ／ｃ）は１／３～５／１、ＰＯとＥＯのランダム率ｘが０.８０≦ｘ≦０．９７である。
ａ＋ｂ＋ｃが１５未満であると、経皮吸収抑制効果が不十分になる可能性がある。こうした観点から、ａ＋ｂ＋ｃを１５以上とすることが更に好ましく，２５以上が最も好ましい。
また、ａ＋ｂ＋ｃが大きくなるにつれて粘度が上昇する。分散・配合のしやすさの観点から、ａ＋ｂ＋ｃは１００以下とすることが特に好ましい。
また、ＰＯ、ＥＯの全平均付加モル数ｎ×（ａ＋ｂ＋ｃ）は、３０以上とすることが好ましく、４０以上とすることが更に好ましく、５０以上とすることが最も好ましい。また、１００以下とすることが好ましく、８０以下とすることが最も好ましい。

【0022】

ｂ／ｃが１／３未満であると、害虫忌避剤組成物とした際にべたつきが生じる可能性がある。５／１以上であると製剤安定性が悪くなる可能性がある。ｂ／ｃは好ましくは１／３～３／１であり、より好ましくは１／３～２／１である。

【0023】

ＰＯとＥＯのランダム率ｘは、式（３）より求められる。

ｘ＝（ｂ＋ｃ）／（ａ＋ｂ＋ｃ） ・・・（３）
ランダム率ｘは０.８０≦ｘ≦０．９７とする。ランダム率ｘが０.８０未満になると、経皮吸収抑制効果が不十分になる可能性がある。０.８以上とすることが特に好ましく、０．８５以上が最も好ましい。
また、ランダム率ｘは０.９７以下であることが最も好ましい。

【0024】

（アルキレンオキシド誘導体のＧＰＣ特性）
本発明のアルキレンオキシド誘導体は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）において、示差屈折率計を用いて得られたクロマトグラムによって得られる分子量に規定される。このクロマトグラムとは、屈折率強度と溶出時間との関係を表すグラフである。

【0025】

本発明の誘導体では、クロマトグラムから得られる重量平均分子量（Ｍｗ）とｚ平均分子量（Ｍｚ）の比率Ｍｚ／Ｍｗが５≦Ｍｚ／Ｍｗ≦６０である。

【0026】

図１のクロマトグラムのモデル図を参照しつつ、Ｍｚ／Ｍｗの算出方法について更に説明する。横軸は溶出時間を、縦軸は示差屈折率計を用いて得られた屈折率強度を示す。ゲル浸透クロマトグラフに試料溶液を注入して展開すると、最も分子量の高い分子から溶出が始まり、屈折率強度の増加に伴い、溶出曲線が上昇していく。その後、屈折率強度が最大となる極大点を過ぎると、溶出曲線は下降していく。

【0027】

ここでＭｗ、ＭｚはＧＰＣからそれぞれ下記式によって求められる。

【数1】

【0028】

ただし、Ｎはポリマー分子の数、Ｍは分子量、Ｃは試料濃度である。
Ｍｗは、分子量を重みとして用いた加重平均、Ｍｚは、分子量の２乗を重みとして用いた加重平均である。Ｍｗは高分子量の存在に影響を受け、ＭｚはＭｗよりもさらに大きく高分子量の存在に影響を受ける。そのため本発明のアルキレンオキシド誘導体は図１に示したクロマトグラムのようなＭｗ、Ｍｚが得られる。

【0029】

Ｍｚ／Ｍｗが５より小さくなると、経皮吸収抑制効果が不十分になる可能性がある。Ｍｚ／Ｍｗが６０より大きくなると、分子量分布における高分子量側の偏りが大きくなり粘度の上昇などが見られ、各製剤へ分散・配合しにくくなる。この観点から、Ｍｚ／Ｍｗが６０以下であることが好ましく、４０以上であることが更に好ましく、５０以上であることが特に好ましい。

【0030】

本発明において、Ｍｚ／Ｍｗを求めるためのゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、システムとしてＳＨＯＤＥＸ（登録商標） ＧＰＣ１０１ＧＰＣ専用システム、示差屈折率計としてＳＨＯＤＥＸ ＲＩ－７１ｓ、ガードカラムとしてＳＨＯＤＥＸ ＫＦ－Ｇ、カラムとしてＨＯＤＥＸ ＫＦ８０４Ｌを３本連続装着し、カラム温度４０℃、展開溶剤としてテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の流速で流し、得られた反応物の０.１重量％テトラヒドロフラン溶液０.１ｍｌを注入し、ＢＯＲＷＩＮ ＧＰＣ計算プログラムを用いて屈折率強度と溶出時間で表されるクロマトグラムを得る。

【0031】

本発明のアルキレンオキシド誘導体を製造する際には、好ましくは、開始剤として、複合金属シアン化物触媒（以下、ＤＭＣ触媒と略記する）の存在下で、炭素数３のアルキレンオキシド、すなわちオキシプロピレンを開環付加させる。反応容器内に、分子中に少なくとも１個の水酸基を有する開始剤とＤＭＣ触媒を加え、不活性ガス雰囲気の攪拌下、オキシプロピレンを連続もしくは断続的に添加し付加重合する。オキシプロピレンは加圧して添加しても良く、大気圧下で添加しても良い。

【0032】

この時、オキシプロピレンの平均供給速度に制限はないがオキシプロピレンの仕込み量によって変化させることが望ましい。具体的にはオキシプロピレンの全供給量の５～２０ｗｔ％を供給する間の速度（単位時間あたりの供給量）をＶ１、オキシプロピレンの全供給量の２０～５０ｗｔ％を供給する間の速度をＶ２、オキシプロピレンの全供給量の５０～１００ｗｔ％を供給する間の速度をＶ３としたとき、Ｖ１／Ｖ２＝１．１～２．０、Ｖ２／Ｖ３＝１．１～１．５となるようにオキシプロピレンの平均供給速度を制御することが好ましい。

【0033】

また、反応温度は、５０℃～１５０℃が好ましく、７０℃～１１０℃がより好ましい。反応温度が１５０℃より高いと、触媒が失活するおそれがある。反応温度が５０℃より低いと、反応速度が遅く生産性に劣る。

【0034】

本発明における開始剤としては、式（１）において、Ｚ（ＯＨ）ｎとして、炭素数１～２４かつ水酸基の数ｘが１～６の化合物もしくはそれら化合物にオキシプロピレン付加したものを使用することができる。開始剤としては、例えば、ブタノール、ブチルプロピレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ソルビタン、ジグリセリン、アルキルグリコシド、キシリトール、ジペンタエリスリトール、ソルビトール、イノシトールなどが挙げられる。ＺがＲ^１である場合には、開始剤としては、Ｒ^１で示される炭素数１～２４の炭化水素基を有する１価アルコール（Ｒ^１ＯＨ）を使用することができる。

【0035】

開始剤およびオキシプロピレンに含まれる微量の水分量については特に制限はないが、開始剤に含まれる水分量については、０．５ｗｔ％以下、オキシプロピレンについては０．０１ｗｔ％以下であることが望ましい。

【0036】

ＤＭＣ触媒の使用量は、特に制限されるものではないが、生成するアルキレンオキシド誘導体に対して、０．０００１～０．１ｗｔ％が好ましく、０．００１～０．０５ｗｔ％がより好ましい。ＤＭＣ触媒の反応系への投入は初めに一括して導入してもよいし、順次分割して導入してもよい。重合反応終了後、複合金属錯体触媒の除去を行う。触媒の除去はろ別や遠心分離、合成吸着剤による処理など公知の方法により行うことが出来る。
本発明におけるＤＭＣ触媒は公知のものを用いることができるが、たとえば、式（６）で表わすことができる。

Ｍｄ［Ｍ’ｙ（ＣＮ）ｚ］ｅ（Ｈ_２Ｏ）ｆ・（Ｒ）ｇ ・・・（６）

【0037】

式（６）中、ＭおよびＭ’は金属、Ｒは有機配位子、ｄ、ｅ、ｙおよびｚは金属の原子価と配位数により変わる正の整数であり、ｆおよびｇは、金属の配位数により変わる正の整数である。
金属Ｍとしては、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｓｒ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｍｏ（ＩＶ）、Ｍｏ（ＶＩ）、Ｗ（ＩＶ）、Ｗ（ＶＩ）などがあげられ、なかでもＺｎ（ＩＩ）が好ましく用いられる。
金属Ｍ’としては、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｖ（ＩＶ）、Ｖ（Ｖ）などがあげられ、なかでもＦｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）が好ましく用いられる。

【0038】

有機配位子Ｒとしてはアルコール、エーテル、ケトン、エステルなどが使用でき、アルコールがより好ましい。好ましい有機配位子は水溶性のものであり、具体例としては、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｉｓｏ－ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル（グライム）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などが挙げられる。特に好ましくはｔｅｒｔ－ブチルアルコールが配位したＺｎ_３［Ｃｏ（ＣＮ）_６］_２である。

【0039】

（Ａ）成分、（Ｂ）成分および（Ｃ）成分の合計量を１００質量％としたとき、（Ａ)成分の含有量は、好ましくは０.１～２０質量％とすることが好ましく、更に好ましくは０.５～１５質量％、特に好ましくは０.５～１０質量％である。（Ａ）成分の含有量が少なすぎると、経皮吸収抑制効果が不十分になる場合があり、含有量が多すぎると、害虫忌避剤組成物とした際にべたつきが生じる可能性がある。

【0040】

（成分（Ｂ）：害虫忌避成分）
本発明に用いる害虫忌避成分（Ｂ）は、害虫を寄せ付けない作用を有する薬剤で、例えば、ピレトリン、ジャスモリン、アレスリン、レスメトリン、フラメトリン、フェノトリン、ペルメトリン、シフェノトリン、エトフェンプロックス、シフルトリン、ビフェントリン、シラフルオフェン等のピレスロイド剤、プロポクスル、フェノブカルブ等のカーバメート剤、ジクロルボス、フェンチオン、フェニトロチイオン等の有機リン剤、イミダクロプリド、アセタミプリド、ジノテフラン等のネオニコチノイド系等の害虫駆除成分、また、Ｎ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド（ＤＥＥＴ）、イカリジン、２，３，４，５－ビス－（δ－ブチレン）－テトラヒドロフルフラール（ＭＧＫ－１１）、イソシンコメロン酸ジ－ｎ－プロピル（ＭＧＫ－３２６）等の化学合成忌避成分、ナフタリン、しょうのう、パラジクロロベンゼン等の衣類用防虫剤、ユーカリ油、シトロネラ油、レモングラス油、ハッカ油、ゼラニウム油、ローズマリー油、タイム油等の精油、ｐ－メンタン－３，８－ジオール、Ｌ－メントール、シネオール、α－ピネン、シトロネラール、カンファー、リナロール等の精油由来の害虫忌避成分が挙げられる。

【0041】

中でも、安全性、害虫忌避効果の観点から、Ｎ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド（ＤＥＥＴ）、イカリジン、フェノトリン、精油が好ましく、より好ましくはＮ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド（ＤＥＥＴ）である。

【0042】

本発明で用いる（Ｂ）害虫忌避成分は、オクタノール／水分配係数ＬｏｇＰＯ／Ｗが０～８である。こうした害虫忌避成分は、皮膚に吸収されやすく、このため本発明の作用効果が特に顕著となる。こうした観点から、（Ｂ）害虫忌避成分のオクタノール／水分配係数ＬｏｇＰＯ／Ｗを０～８とするが、０～５が更に好ましく、０～３が特に好ましい。

【0043】

本発明において、（Ａ）成分、（Ｂ）成分および（Ｃ）成分の合計量を１００質量％としたとき、害虫忌避成分（Ｂ）の含有量は、好ましくは０．１～５０質量％である。害虫忌避成分（Ｂ）の添加量が０．１質量％未満の場合は、十分な害虫忌避効果が得られにくい。このため、害虫忌避成分（Ｂ）の添加量は、０．１質量％以上とすることが好ましく、１質量％以上が好ましく、３質量％以上が更に好ましい。また、害虫忌避成分（Ｂ）の添加量が５０質量％を上回ると、塗布時の感触が悪化したり、皮膚刺激を生じたりする場合がある。このため、害虫忌避成分（Ｂ）の添加量は、５０質量％以下とするが、２０質量％以下が好ましく、１５質量％以下が更に好ましい。

【0044】

（成分（Ｃ）：溶剤）
溶剤（Ｃ）としては、水、水溶性有機溶媒、および水と水溶性有機溶媒との混合溶媒が好ましく、水と水溶性有機溶剤の質量比率が３：１～１：１の混合溶媒がさらに好ましい。水溶性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、2-メチル-２-プロパノール、ｎ-ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等を例示できる。水溶性有機溶剤の中でもメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールが好ましく、さらに好ましくはエタノールである。
（Ｃ）溶剤の含有量は、成分（Ａ）および成分（Ｂ）の残部であるので，９９．８～３０質量％となる。

【0045】

（添加剤）
本発明の害虫忌避剤組成物に対しては、通常添加可能な添加剤を更に加えることができる。こうした添加剤としては、界面活性剤、炭化水素油、エステル油、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン油等の油分、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の保湿剤、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール等の防腐剤、エチレンジアミン四酢酸塩、エデト酸等のキレート剤、ジステアリン酸エチレングリコール等のパール化剤、パラメトキシケイ皮酸エステル、メトキシジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤、増粘剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、植物抽出物、アミノ酸、ビタミン類、色素、香料を適宜配合することができる。

【0046】

本発明の害虫忌避剤組成物は、常法に従って製造できる。また、その剤型は任意であり、透明系液体状、パール系液体状、ペースト状、クリーム状、ゲル状、固形状、エアゾール型スプレー、非エアゾール型のスプレー状として使用することができる。

【実施例】

【0047】

以下に、実施例および比較例を挙げて本発明を詳細に説明する。
(複合金属シアン化物錯体触媒の合成)
塩化亜鉛２．１ｇを含む２．０ｍｌの水溶液中に、カリウムヘキサシアノコバルテートＫ_３Ｃｏ（ＣＮ）６を０．８４ｇ含む１５ｍｌの水溶液を、４０℃にて攪拌しながら１５分間かけて滴下した。滴下終了後、水１６ｍｌ、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール１６ｇを加え、７０℃に昇温し、１時間攪拌した。室温まで冷却後、濾過操作（１回目濾過）を行い、固体を得た。この固体に、水１４ｍｌ、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール８．０ｇを加え、３０分間攪拌したのち濾過操作（２回目濾過）を行い、固体を得た。

【0048】

さらに再度、この固体にｔｅｒｔ－ブチルアルコール１８．６ｇ、メタノール１．２ｇを加え、３０分間攪拌したのち濾過操作（３回目濾過）を行い、得られた固体を４０℃、減圧下で３時間乾燥し、複合金属シアン化物錯体触媒０．７ｇを得た。

【0049】

(合成例１：実施例化合物Ａ１の合成)
温度計、圧力計、安全弁、窒素ガス吹き込み管、撹拌機、真空排気管、冷却コイル、蒸気ジャケットを装備した５Lオートクレーブに、ブタノール５６ｇと複合金属シアン化物錯体触媒０.０３ｇを仕込み、窒素置換後、１１０℃へと昇温し、０.３ＭＰａ以下の条件で、窒素ガス吹き込み管より、オキシプロピレン１７６ｇを滴下し、反応槽内の圧力と温度の経時的変化を測定したところ、１時間後、反応槽内の圧力が急激に減少した。その後、反応槽内を９０℃に保ちながら、０.５ＭＰａ以下の条件で、窒素ガス吹き込み管より、徐々にオキシプロピレン１０５４ｇとオキシエチレン１１６４ｇの混合物を滴下した。添加終了後、９０℃で１時間反応させ、７５～８５℃で１時間減圧処理後、ろ過を行った。得られた化合物１について、ゲル浸透クロマトグラフィーによる測定を行った。

【0050】

ただし、ブタノールはＫＨネオケム製、オキシプロピレンは住友化学製、オキシエチレンは日本触媒製のものを用いた。

【0051】

(合成例２、３：実施例化合物Ａ２、Ａ３の合成)
出発原料、オキシプロピレンとオキシエチレンの平均付加モル数、ランダム率以外は、合成例１と同様の方法で化合物を合成した。得られた実施例化合物Ａ２、Ａ３について、ゲル浸透クロマトグラフィーによる測定を行った。

【0052】

(合成例４：比較例化合物Ａ’1の合成)
温度計、圧力計、安全弁、窒素ガス吹き込み管、撹拌機、真空排気管、冷却コイル、蒸気ジャケットを装備した５Lオートクレーブに、ブタノール５６ｇと触媒としての水酸化カリウム６.０ｇを仕込み、窒素置換後、１１０℃へと昇温し、０.５ＭＰａ以下の条件で、窒素ガス吹き込み管より、徐々にオキシプロピレン１２３０ｇとオキシエチレン１１６４ｇの混合物を滴下した。添加終了後、１１０℃で１.５時間反応させ、７５～８５℃で１時間減圧処理後、反応物を５Ｌナスフラスコに移し、速やかに１Ｎ塩酸で中和し、窒素ガス雰囲気下で脱水後、ろ過を行った。

【0053】

合成例１～４のクロマトグラムから求められるＭｚ／Ｍｗ、化合物の特性を表１に示す。ただし、水酸基価はＪＩＳ Ｋ－１５５７－１に準拠して測定したものであり、分子量は水酸基価より算出したものである。

【0054】

更に、比較例化合物として、市販品である、SY-DP9（ポリオキシプロピレン（9）ジグリセリルエーテル、坂本薬品工業製）を用いた。

【0055】

(実施例1～７、比較例1～5の調製)
各実施例、比較例組成物を調製した。表２～５に示した組成で原料を配合し、室温で均一になるまで混合することによって、液状の害虫忌避剤組成物を得た。

【0056】

(経皮吸収抑制試験)
得られた害虫忌避剤組成物を用いて、下記方法に従い、害虫忌避成分の経皮吸収率を測定した。なお、試験装置として、垂直型拡散セルを使用した。
１． 皮膚透過性試験用メンブレン（Strat-M、メルクミリポア社製）を垂直型拡散セルに、メンブレンの真皮構造側がレセプターセル側に位置するように取り付けた。
２． メンブレンの角層構造側に、上記調製した害虫忌避組成物を約1ｍL滴下し、アルミ箔で覆い、固定した。
３． レセプターセルには純水を５ｍＬ満たした。
４． 実験の間、レセプターセルはスターラーでセル内の純粋を撹拌させ、レセプターセルを覆っているウォータージャケットには、ヒーター／サーキュレーターにより、４５℃の温水を循環させることで、レセプターセル内の温度を４５℃で一定に保った。
５． レセプターセル内の温度が４５℃になった時点から、１時間後に、レセプターセル２のサンプリング・ポートより生理食塩水を400μＬサンプリングし、その後同量の純水を戻し、液量を一定にした。
６． サンプリング液中の害虫忌避成分量をＨＰＬＣによって測定した。害虫忌避成分量の測定結果より、下記式により、ブランクに対する相対経皮吸収率（％）を算出した。

１時間後のブランクに対する経皮吸収率＝
（１時間後の実施例および比較例の経皮吸収量）／（１時間後のブランクの経皮吸収量）×100

【0057】

得られたブランクに対する相対経皮吸収率について、下記の基準で判定し、試験結果を表２、３に記載した。

◎： ブランクに対する相対経皮吸収率が、30％未満である
○： ブランクに対する相対経皮吸収率が、30％以上、40％未満である
△： ブランクに対する相対経皮吸収率が、40％以上、60％未満である
×： ブランクに対する相対経皮吸収率が、60％以上である

【0058】

(塗布時の臭気の改善効果)
害虫忌避剤であるDEETについて、塗布時の臭気の改善効果を評価した。実施例１および４～７、比較例１、４、５を、モニター１０名の腕に２ｍｌずつスプレーで塗布し、官能評価を行った。塗布時の臭気について、ブランクと比較して、下記評点基準により３段階で相対評価した。１０名の合計点を算出し、以下の評価基準により評価した。試験結果を表４，５に記載した。

評点基準

３点： 害虫忌避成分由来の臭気が改善されている

２点： 害虫忌避成分由来の臭気がやや改善されている

１点： 害虫忌避成分由来の臭気が改善されていない

評価基準
◎： ２５点以上
○： ２０点以上、２５未満
△： ２０点未満

【0059】

【表1】

【0060】

【表2】

【0061】

【表3】

【0062】

【表4】

【0063】

【表5】

【0064】

実施例１～７より、本発明の害虫忌避剤組成物は、いずれも体温より高い45℃下での試験で、経皮吸収の抑制、および害虫忌避成分由来の臭気の改善効果に優れていた。

【0065】

これに対して、比較例１～５から明らかなように、本発明のアルキレンオキシド誘導体に該当しない比較例化合物１や、比較例物質は、経皮吸収の抑制、および害虫忌避成分由来の臭気の改善効果を満たさなかった。

【図1】