特許 7345296 薬液合成装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-07

(45)【発行日】2023-09-15

(54)【発明の名称】薬液合成装置

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/04 20060101AFI20230908BHJP

   C07H 21/00 20060101ALN20230908BHJP

   C07K 1/00 20060101ALN20230908BHJP

   C12M 1/00 20060101ALN20230908BHJP

   C12N 15/10 20060101ALN20230908BHJP

【ＦＩ】

C12M1/04

C07H21/00

C07K1/00

C12M1/00 A

C12N15/10 110Z

【請求項の数】 3

(21)【出願番号】P 2019123928

(22)【出願日】2019-07-02

(65)【公開番号】P2021007364

(43)【公開日】2021-01-28

【審査請求日】2022-06-03

(73)【特許権者】

【識別番号】000219314

【氏名又は名称】東レエンジニアリング株式会社

(72)【発明者】

【氏名】丹羽 主

【審査官】山▲崎▼ 真奈

(56)【参考文献】

【文献】米国特許第０４３３８０９６（ＵＳ，Ａ）

【文献】特開２０１９－０３４２９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１９－０２５４５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－１２８１５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００１－５０８５１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平１１－０４７５８２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｍ

Ｃ０７Ｋ

Ｂ０１Ｊ

Ｂ２８Ｂ

Ｃ０７Ｂ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬液を反応させる反応容器と、
前記反応容器に接続され、前記反応容器への薬液の供給を主とする１次配管と、
前記反応容器に接続され、前記１次配管からみて送液方向下流側に配置される２次配管と、
前記１次配管と前記２次配管とに接続される循環ラインと、
を備えており、
前記循環ラインの送液は、循環ライン内にガスが供給されることにより行われ、
前記循環ラインには、前記反応容器の容量以上の循環器が設けられていることを特徴とする薬液合成装置。

【請求項2】

前記循環ラインには、薬液が送液される循環配管と前記循環器とを接続するコネクタ部を備えており、このコネクタ部には、前記循環器よりも小径に形成された循環配管が、前記循環器に差し込まれる差し込み部を密閉する密閉部が形成されており、この密閉部に循環ラインの薬液を送液するガスを供給する送液ガス配管が接続され、前記送液ガス配管からガスが供給されると、前記循環配管と前記循環器との口径差を通じて前記循環器内の薬液が押圧されることを特徴とする請求項１に記載の薬液合成装置。

【請求項3】

前記循環器は、前記循環配管よりも大径に形成された配管であることを特徴とする請求項２に記載の薬液合成装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬液を合成させる際に薬液を循環させることにより合成効率を向上させる際、機械的な破損による問題が生じにくく、シングルユースにも対応できる薬液合成装置に関するものである。

【背景技術】

【0002】

タンパク質、ペプチド、ポリマー、核酸等を化学合成する薬液合成装置では、複数の薬液（試薬）を反応容器に供給し化学合成が行われる。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器内に担体（多孔質のビーズ。以下、ビーズという）を多数設け、この反応容器に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。

【0003】

一般的な薬液合成装置としては、例えば、図１０に示すように、薬液が供給される反応容器１００と、この反応容器１００に供給する薬液を貯留する薬液タンク１０１と、反応容器１００から排出された排液を貯留する排液タンク１０２とを備えており、それぞれ薬液タンク１０１と反応容器１００とが供給配管１０３ａ、１０３ｂで連結され、排液タンク１０２と反応容器１００とが排液配管１０５ａ、１０５ｂで連結されている。このような薬液合成装置では、薬液タンク１０１の薬液は、バルブ１０６により供給配管１０３ａと供給配管１０３ｂが接続されることにより、薬液タンク１０１と反応容器１００とが連通される。この状態で、ポンプ１０４を作動させることにより薬液が供給ライン１０３を通じて反応容器１００に送液され、反応容器１００内のビーズと薬液との化学合成が行われる。そして、反応容器１００で合成された後、合成反応後の薬液が排液される。具体的には、バルブ１０８により排液配管１０５ａと排液配管１０５ｂが接続されることにより、反応容器１００と排液タンク１０２が連通され、この状態でポンプ１０９を作動させることにより薬液が排液タンク１０２に送液される。このような合成反応を繰り返すことにより、ビーズに所定の塩基を結合させ所定の核酸を取得することができる。

【0004】

また、薬液合成装置には、循環ライン１１０が設けられている。すなわち、薬液の一度の供給では、薬液と反応容器１００内のビーズ全体とが十分に反応しきれない場合があり、また、薬液の中には、ビーズとの反応に多大な時間を要するものが存在しているため、十分な化学合成が行われないまま、薬液が排液タンク１０２に排液される場合がある。この問題を回避するため、同じ薬液を再度、循環ライン１１０を通じて反応容器１００に供給し化学合成させるようになっている。図１０の例では、循環ライン１１０は、排液配管１０５ａ、バイパス配管１０６、供給配管１０３ｂによって形成されている。そして、バルブ１０６により供給配管１０３ｂとバイパス配管１０６とが接続され、バルブ１０８によりバイパス配管１０６と排液配管１０５ａとが接続された状態でポンプ１０９を作動させることにより、反応容器１００の薬液が循環ライン１１０を循環し、再度、反応容器１００に供給されることにより、同じ薬液を複数回反応容器１００内で化学合成させて薬液の合成効率を向上させることができるようになっている（例えば下記特許文献１参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】ＷＯ２０１０／０３８６１３号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ところが、上記薬液合成装置では、循環ライン１１０の送液駆動源としてポンプ１０９を使用しているため、薬液との接液部分であるポンプ１０９の摺動部が破損しやすく、破損することにより薬液が漏れるという問題点があった。また、摺動部が接液するため、摺動部から発生したパーティクルが薬液内に混入する可能性があるという問題もあった。

【0007】

さらに近年では、感染防止、衛生面の観点から医療機器だけでなく、薬液合成装置に対してもディスポーザブル、いわゆるシングルユースに対応することが求められている。上記薬液合成装置の場合、シングルユース対応として、接液部である供給配管１０３ａ、１０３ｂ、排液ライン１０５ａ、１０５ｂ、バイパス配管１０６、バルブ１０６、バルブ１０８等の配管系統部分、及び、ポンプ１０９が新品に交換される必要があるが、ポンプ１０９のコストが配管、バルブ等に比べて非常に高価であり、シングルユース対応では、ランニングコストが増大してしまうという問題があった。

【0008】

本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、薬液を循環させることにより機械的な破損による問題が生じにくく、安価でシングルユースに適した薬液合成装置を提供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

上記課題を解決するために本発明の薬液合成装置は、薬液を反応させる反応容器と、前記反応容器に接続され、前記反応容器への薬液の供給を主とする１次配管と、前記反応容器に接続され、前記１次配管からみて送液方向下流側に配置される２次配管と、前記１次配管と前記２次配管とに接続される循環ラインと、を備えており、前記循環ラインの送液は、循環ライン内にガスが供給されることにより行われ、前記循環ラインには、前記反応容器の容量以上の循環器が設けられていることを特徴としている。

【0010】

上記薬液合成装置によれば、１次配管と２次配管とに接続される循環ラインの送液が、循環ライン内にガスが供給されることにより行われるため、薬液との接液部分に摺動部等が存在せず、従来のような摺動部の破損による問題の発生をなくすことができる。また、接液部分に送液駆動源が存在しないため、シングルユース対応において１次配管、２次配管、循環ライン、バルブ等の部品は新品に交換する必要があるものの、送液駆動源を新品に交換する必要がなく、シングルユースに安価に対応することができる。そして、反応容器に供給された薬液をすべて循環器に送液して貯留させることができるため、薬液が配管等に残留することなく循環ラインに送液された薬液をすべて反応容器に戻して薬液全量を循環させて合成効率を向上させることができる。

【0013】

また、前記循環ラインには、薬液が送液される循環配管と前記循環器とを接続するコネクタ部を備えており、このコネクタ部は、前記循環器よりも小径に形成された循環配管が、前記循環器に差し込まれる差し込み部を密閉する密閉部を有しており、この密閉部に循環ラインの薬液を送液するガスを供給する送液ガス配管が接続され、前記送液ガス配管からガスが供給されると、前記循環配管と前記循環器との口径差を通じて前記循環器内の薬液が押圧される構成にしてもよい。

【0014】

この構成によれば、コネクタ部１つで、循環器、循環配管、送液ガス配管を封止しつつ接続することができ、接続部分の構成を安価に構成することができる。

【0015】

また、前記循環器は、前記循環配管よりも大径に形成された配管である構成にしてもよい。

【0016】

この構成によれば、循環器と循環配管を共に汎用性のある配管を使用することができるため、循環ラインを安価に構成することができ、シングルユースに適した構成にすることができる。

【発明の効果】

【0017】

本発明の薬液合成装置によれば、薬液を循環させることにより機械的な破損による問題が生じにくく、安価でシングルユースに適した構成にすることができる。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】本発明の薬液合成装置の概略的な配管経路図である。

【図2】上記薬液合成装置の反応容器付近の拡大図である。

【図3】上記薬液合成装置のコネクタ部を示す図である。

【図4】上記コネクタ部の断面図である。

【図5】上記コネクタ部の要部を示す断面拡大図である。

【図6】薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は薬液タンクから反応容器に薬液が供給された状態を示す図であり、（ｂ）は反応容器から循環器に薬液が送液された状態を示す図である。

【図7】薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は循環器から反応容器に薬液が送液されている状態を示す図であり、（ｂ）は循環器から反応容器への送液が完了した状態を示す図である。

【図8】反応容器の薬液をバイパスラインから排液させる状態を示す図である。

【図9】薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は順流工程を示す図であり、（ｂ）は逆流工程を示す図である。

【図10】従来の薬液合成装置を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の薬液合成装置及び薬液合成方法に係る実施の形態を図面を用いて説明する。

【0020】

図１は、本発明の一実施形態における薬液合成装置を示す配管経路図である。なお、本実施形態では、流体として薬液（試薬）が用いられる例を説明するが、本発明は薬液に限定されるものではなく、薬液以外の液体を化学合成、混合等行う場合にも適用することができる。

【0021】

図１に示すように、薬液合成装置は、薬液が貯留される薬液タンク１と、担体（多孔質のビーズ。以下、ビーズともいう。）を収容した反応容器２と、この反応容器２から排出された排液を貯留する排液タンク１１と、を備えており、それぞれ配管４で連結されている。そして、薬液タンク１から反応容器２に薬液が供給されると反応容器２でビーズと薬液が接触することにより化学合成され、化学合成後の薬液が排液タンク１１に排出される。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器２内に多孔質のビーズが多数含まれており、この反応容器２に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。

【0022】

薬液タンク１は、化学合成で用いる試薬を貯留するためのものである。図１の例では、３つの薬液タンク１を図示しているが、実際には複数の薬液タンク１が設けられており、それぞれの薬液タンク１が１次配管４４で反応容器２と連結されている。図１の例では、各薬液タンク１には、反応容器２への薬液供給を主とする１次配管４４が接続されており、これらが途中で集合され１本の１次配管４４となって反応容器２に接続されている。

【0023】

薬液タンク１には、圧力調整手段１０が接続されており、この圧力調整手段１０により薬液タンク１の薬液が送液されるように構成されている。圧力調整手段１０は、ガスが充填されているガスタンク１０ａと、このガスタンク１０ａと薬液タンク１とを連結するガス配管４１とを有しており、このガス配管４１を通じてガスタンク１０ａのガスを薬液タンク１に供給することができる。すなわち、ガスタンク１０ａのガスが供給されることにより、薬液タンク１の圧力がガスタンク１０ａの圧力に調節され、薬液タンク１内の薬液が反応容器２に送液される。そして、ガスタンク１０ａの圧力を調節することにより、薬液タンク１から送液される薬液の流量を調節することができる。すなわち、薬液タンク１の圧力と反応容器２との差圧を大きくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が大きくなって薬液量を大きくすることができ、薬液タンク１の圧力と反応容器２との差圧を小さくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が小さくなって薬液量を抑えることができる。

【0024】

また、１次配管４４、ガス配管４１には、バルブ５１が設けられている。すなわち、各薬液タンク１に接続される１次配管４４、及び、ガス配管４１にそれぞれバルブ５１が設けられ、１本化された１次配管４４には、反応容器２に近い供給側バルブ５２と、薬液タンク１に近い上流供給側バルブ５３とが設けられている。すなわち、供給対象として選択された薬液タンク１のバルブ５１、及び、供給側バルブ５２、上流供給側バルブ５３を開状態にした状態で、圧力調整手段１０のガスタンク１０ａからガスを供給して薬液タンク１を加圧することにより薬液タンク１の圧力が反応容器２の圧力よりも大きくなるように制御され、選択された薬液タンク１の薬液が１次配管４４を通じて反応容器２に送液される。なお、薬液タンク１から所定量の薬液が送液された場合は、薬液タンク１のバルブ５１ａ、５１ｂが閉状態にすることにより、薬液タンク１を経由させずに１次配管４４内に圧力調整手段１０からガスのみを供給することができる。これにより、１次配管４４内に所定量の薬液のみを送液させることができ、反応容器２に供給した後、反応容器２から後述の２次配管４５内にも送液させることができる。

【0025】

また、後述するように、反応容器２から薬液タンク１側に逆流させる場合には、薬液タンク１よりも反応容器２の圧力が大きくなるように制御され、反応容器２に供給された薬液を戻すことができる。このように、圧力調整手段１０は、薬液タンク１と反応容器２との差圧を調節することができ、薬液の送液方向を制御することができる。

【0026】

本実施形態では、圧力調整手段１０は、ガスタンク１０ａの圧力を調節することにより差圧を調節するが、ガスタンク１０ａと、反応容器２及び薬液タンク１それぞれに接続される配管にバルブ等の圧力調節手段を設けることにより、薬液タンク１と反応容器２の圧力を制御し、薬液タンク１と反応容器２との差圧を調整できるように構成してもよい。なお、このガスタンク１０ａのガスは、薬液タンク１の薬液と反応しないガス（例えばアルゴンガス等）が用いられている。

【0027】

また、反応容器２は、反応容器２内に含むビーズと供給された薬液等を接触させて化学合成させる反応場を提供するものである。反応容器２は、一方向に延びるガラス製の円筒管が使用されており、反応容器２内にはビーズが収容されている。また、この反応容器２の両端部には、配管４が接続可能なポート２１が設けられており、それぞれのポート２１に１次配管４４、２次配管４５が接続されている。本実施形態では、反応容器２の下方に１次配管４４が接続され、上方に２次配管４５が接続されている。すなわち、１次配管４４、反応容器２、２次配管４５により送液経路が形成されており、圧力調整手段１０により選択された薬液タンク１が加圧されると、薬液タンク１から薬液が送液され、１次配管４４、ポート２１を通じて反応容器２内に薬液が導入される。そして、反応容器２内で薬液とビーズとが化学合成し、反応後の薬液は送液方向下流側に配置される２次配管４５を通じて排液タンク１１に排液されるようになっている。なお、本実施形態では、薬液タンク１から反応容器２、ひいては排液タンク１１に送液する方向を順送液方向と呼ぶ。

【0028】

そして、本実施形態のように、反応容器２の下側から薬液が導入される方式をとることにより、反応容器２全体に薬液を行きわたらせることができ、薬液を反応容器２内のビーズと無駄なく化学合成させることができる。すなわち、下方の１次配管４４から反応容器２に導入された薬液は、重力の影響を受けるため、径方向に広がりつつ反応容器２内に貯留され、反応容器２に収容されたビーズ全体と化学合成が開始される。仮に、上方から導入された場合には、重力の影響により、ポート２１直後の薬液がそのまま下方のポート２１に進んでしまうため、径方向に広がりにくい。そのため、上方から導入された薬液は、ポート２１直下の軸方向に存在するビーズと化学合成が進むものの、径方向に離れたところに位置するビーズとは反応しにくく、局所的に未反応のビーズが残ってしまう場合もある。したがって、本実施形態のように薬液を下方から導入する方式の方が、反応容器２内のビーズと薬液とを無駄なく反応させることができる。

【0029】

また、反応容器２の下流側（流出側）には、反応容器２で反応完了後に排液された薬液等を貯留する排液タンク１１が設けられている。排液タンク１１は、反応容器２に比べて容量が大きく形成されており、反応容器２から複数回排出された場合でも貯留できる容量に形成されている。

【0030】

また、排液タンク１１は、反応容器２と２次配管４５で連結されており、反応容器２から排出された排液が上方から連結される２次配管４５を通じて排液タンク１１に送液されるようになっている。具体的には、２次配管４５には、第１排液側バルブ５５、第２排液側バルブ５９が設けられており、これら第１排液側バルブ５５、第２排液側バルブ５９を開状態にして、圧力調整手段１０のガスタンク１０ａからガスを供給して加圧することにより、２次配管４５を通じて薬液を排液タンク１１に排液することができる。すなわち、圧力調整手段１０により、反応容器２内の薬液が順送液方向に送液されて排液される。

【0031】

また、２次配管４５は、上述のように主に反応容器２で反応後の薬液を送液する配管として使用されるが、反応容器２にガスを供給する配管としても使用される。すなわち、２次配管４５には、圧力調整手段１０のガスタンク１０ａと第１ガス供給配管４７ａと連結されており、第１ガス供給配管４７ａにはガスバルブ５７が設けられている。そして、第２排液側バルブ５９を閉状態、第１排液側バルブ５５を開状態にして圧力調整手段１０を作動させることにより、第１ガス供給配管４７ａ、２次配管４５を通じて反応容器２にガスを供給することができる。

【0032】

一方、１次配管４４には、排液タンク１１とバイパスライン４８で連結されており、バイパスライン４８には、第１バイパスバルブ５８、第２バイパスバルブ６０が設けられている。これにより、反応容器２内の薬液をバイパスライン４８を通じて排液タンク１１に排液させることができる。すなわち、上流供給側バルブ５３を閉状態、供給側バルブ５２，第１バイパスバルブ５８、第２バイパスバルブ６０が開状態で、圧力調整手段１０のガスタンク１０ａからガスを供給すると、第１ガス供給配管４７ａ及び２次配管４５を通じて反応容器２に導入されたガスにより反応容器２内の薬液が１次配管４４側に押し戻され、１次配管４４からバイパスライン４８を通じて排液タンク１１に排出される。このように、反応容器２の重力方向上側からガスが導入されることにより、薬液が自身の自重と加圧される圧力により反応容器２から押し出され、反応容器２の薬液を効率よく排液させることが可能になっている。このように、本実施形態では、圧力調整手段１０は、反応容器２から１次配管４４側に薬液を戻すガス供給手段としても機能する。

【0033】

反応容器２及び、その付近の１次配管４４及び２次配管４５には、薬液の通過を検知するセンサＰが設けられている。図２に示すように、１次配管４４、反応容器２、及び、２次配管４５にそれぞれ、センサＰ１、センサＰ２、センサＰ３が設けられている。本実施形態では、気液センサが用いられており、センサ領域が気体から液体、又は、液体から気体というようにセンサ領域の状態が変化することにより反応するようになっている。そのため、反応容器２の上流側の１次配管４４に設けられたセンサＰ１は、薬液タンク１から薬液が送液された場合に、１次配管４４のセンサ領域を薬液が通過し１次配管４４内が空の状態（気体）から液体に変化することにより反応し、反応容器２に薬液の供給が開始されたことが検出される。また、反応容器２内の薬液が、バイパスライン４８を通じて排液される場合に、薬液の排液が通過する際に気体から液体に変化する際と、排液が完了し、センサ領域が液体から気体（ガス）に変化する際とに反応し、排液の開始と完了を検知できるようになっている。同様に、反応容器２の下流側の２次配管４５に設けられたセンサＰ３は、反応容器２から排液される薬液が通過する際と、排液の通過が完了した際とに検知できるようになっている。なお、センサＰ１～Ｐ３については、特に区別する必要がない場合は、単にセンサＰと呼ぶ。

【0034】

また、反応容器２内のセンサＰ２は、図２の例では、６カ所設けられており、小さな間隔を有する２つのセンサが上流側（センサＰ２１、センサＰ２２）、中央付近（センサＰ２３、センサＰ２４）、下流側（センサＰ２５、センサＰ２６）に配置されている。これらのセンサＰ２も、上記同様に、反応容器２内が、気体から液体、液体から気体に変化した場合に反応するようになっており、反応容器２内の薬液の液面が各センサ位置に位置しているか否かを検知できるようになっている。

【0035】

また、本実施形態の薬液合成装置は、循環ライン７（図１参照）を備えている。この循環ライン７は、反応容器２から排出された薬液を排液タンク１１に排出させることなく反応容器２に戻し、再度、反応容器２で薬液を反応させるためのものである。循環ライン７は、１次配管４４と第１バイパスバルブ５８で接続されており、２次配管４５と第１循環バルブ６１で接続されており、反応容器２から排出された薬液は、循環ライン７を通じて反応容器２に戻るようになっている。

【0036】

具体的には、循環ライン７は、循環配管７１、この循環配管７１に接続される循環器７２、第１循環バルブ６１、第２循環バルブ６２を有しており、第１排液側バルブ５５、第１循環バルブ６１が開状態、第２排液側バルブ５９が閉状態で反応容器２から排出された薬液が２次配管、循環配管７１を通じて循環器７２に送液される。また、第２バイパスバルブ６０が閉状態、第２循環バルブ６２、第１バイパスバルブ５８、供給側バルブ５２を開状態で循環器７２の薬液が循環配管７１、１次配管４４を経て反応容器２に戻るようになっている。

【0037】

なお、本実施形態では、循環ライン７に循環させる送液駆動源は、圧力調整手段１０である。すなわち、反応容器２から送液される場合には、第１バイパスバルブ５８、第２排液側バルブ５９が閉状態で、上流供給側バルブ５３、供給側バルブ５２、及び、第１排液側バルブ５５、第１循環バルブ６１が開状態で圧力調整手段１０から１次配管４４を通じてガスが供給されることにより反応容器２の薬液が循環器７２に送液される。一方、循環器７２には、圧力調整手段１０からガスが直接供給されるようになっており、図１の例では第２ガス供給配管４７ｂから直接供給されるようになっている。したがって、循環器７２から薬液が送液される場合には、第１循環バルブ６１、第２バイパスバルブ６０、上流供給側バルブ５３が閉状態、ガスバルブ６３、第２循環バルブ６２、第１バイパスバルブ５８、供給側バルブ５２を開状態で第２ガス供給配管４７ｂからガスが供給されることにより、バイパスライン４８、１次配管４４を通じて、循環器７２から薬液が反応容器２に戻るようになっている。

【0038】

ここで、循環配管７１は、薬液を送液するためのものであり、１次配管４４、２次配管４５と同様に、耐薬品性のあるチューブが使用されている。また、循環器７２は、反応容器２で排出された薬液を一時的に貯留するものであり、本実施形態では、循環配管７１と同様、耐薬品性のある円筒形状のチューブが使用されている。そして、循環器７２は、循環配管７１に比べて大径に形成されている。具体的には、循環器７２は、循環器７２に循環配管７１を接続した場合に、循環器７２と循環配管７１との間に、これらの口径差により隙間が形成できる状態で接続されている。本実施形態の循環器７２は、その容量が反応容器２の容量以上の容量を有するように形成されている。すなわち、反応容器２の容量以上の容量になるように循環器７２の配管長が調節されており、反応容器２から排出される薬液の全量を循環器７２内に貯留させることができるようになっている。

【0039】

また、循環ライン７には、コネクタ部８（図３参照）が設けられており、このコネクタ部８により、循環配管７１と、第２ガス供給配管４７ｂ（本発明の送液ガス配管）と、循環器７２とが接続されている。図３、図４の例では、循環配管７１と循環器７２が一方向に延びるように連結され、これら循環配管７１と循環器７２とが接続される方向に対して、ほぼ直交する方向に第２ガス供給配管４７ｂが接続されている。

【0040】

コネクタ部８は、循環器７２、第２ガス供給配管４７ｂが接続されるコネクタ本体部８１と、循環配管７１が接続される貫通継手部８２とを有しており、コネクタ本体部８１と貫通継手部８２とが接続されて一体的に形成されている。このコネクタ本体部８１と貫通継手部８２とは、それぞれ一方向に延びる貫通孔８１ａ、８１ｂ（図５参照）を有しており、コネクタ本体部８１と貫通継手部８２とが接続された状態では、それぞれの貫通孔８１ａ、８１ｂの延びる方向が一致する状態で接続されるようになっている。

【0041】

コネクタ本体部８１は、その貫通孔８１ａの端部に、貫通継手部８２が接続される継手接続部８１１と、循環器７２を接続する循環器接続部８１２とを有している。循環器接続部８１２は、循環器７２が挿通可能に形成されており、循環器接続部８１２に循環器７２が挿入された状態でナットＮ４で締結されて固定されると、循環器接続部８１２と循環器７２との界面がシールされることにより、薬液及びエアが漏れるのを抑えて接続されるようになっている。

【0042】

また、継手接続部８１１は、貫通継手部８２が挿通可能に形成されている。ここで、貫通継手部８２は、貫通孔８２ａを有する円筒形状の継手部材であり、循環配管７１をコネクタ本体部８１に固定して接続させるためのものである。すなわち、貫通継手部８２の貫通孔８２ａに循環配管７１が挿通された状態でナットＮ１を締結すると、貫通孔８２ａ内で循環配管７１が固定されるようになっている。この貫通継手部８２の外径部分には、雄ネジ部（不図示）が形成されており、継手接続部８１１の貫通孔８１ａの内径部分には雌ネジ部が形成されている。したがって、貫通継手部８２の雄ネジ部と継手接続部８１１の雌ネジ部とが螺号されると、貫通継手部８２に循環配管７１が挿通された状態で、貫通継手部８２と継手接続部８１１とがシールされつつ、貫通継手部８２がコネクタ本体部８１に接続されるようになっている。そして、貫通継手部８２がコネクタ本体部８１に接続された状態では、循環器７２に循環配管７１の一部が挿通された状態で、循環器７２と循環配管７１とが接続される。すなわち、循環配管７１と循環器７２とは、循環器７２と循環配管７１との間に、これらの口径差による隙間（差し込み部８５）が形成された状態で接続されるようになっている。

【0043】

また、コネクタ本体部８１には、第２ガス供給配管４７ｂが接続されるガス配管接続部８１３を有しており、コネクタ本体部８１の貫通孔８１ａに直交する方向に突出して形成されている。ガス配管接続部８１３は、第２ガス供給配管４７ｂが挿通可能に形成されており、ガス配管接続部８１３に第２ガス供給配管４７ｂが挿通された状態でナットＮ２が締結されると、ガス配管接続部８１３内で第２ガス供給配管４７ｂが固定されるようになっている。このガス配管接続部８１３は、貫通孔に連通する連通孔８１ｂ（図５参照）が形成されており、第２ガス供給配管４７ｂから供給されたガスは、連通孔８１ｂを通じて貫通孔８１ａに供給される。そして、貫通孔８１ａにガスが供給されることにより、循環器７２内の薬液が循環ライン７に送液される。ここで、図５に示すように、コネクタ本体部８１の貫通孔８１ａは、継手接続部８１１では貫通継手部８２でシールされており、循環器接続部８１２では循環器７２によりシールされていることにより、コネクタ本体部８１の貫通孔８１ａ、貫通継手部８２、循環器７２により密閉空間である密閉部８１ａ’が形成されている。したがって、第２ガス供給配管４７ｂからガスが供給されると、ガスがコネクタ本体部８１の貫通孔８１ａ（密閉部８１ａ’）に移動したガスは、循環配管７１と循環器７２との口径差で形成される差し込み部８５を通じて循環器７２に流れ、循環器７２に滞留する薬液を押圧すことにより、循環器７２内の薬液が送液される。

【0044】

また、図３、図４に示すように、コネクタ部８の下流側には継手部８３が設けられており、この継手部８３により循環器７２と循環配管７１とが接続される。すなわち、継手部８３に循環器７２と循環配管７１とが挿通された状態でそれぞれナットＮ３で締結することにより、循環器７２と循環配管７１とが継手部８３内で固定され、互いに接続されるようになっている。

【0045】

また、薬液合成装置には、図示しない制御装置が設けられており、予め記憶されたプログラムに従って一連の薬液合成動作を実行すべく、圧力調整手段１０、各バルブ５１～５９、６０～６３等の各駆動装置を駆動制御できるようになっている。

【0046】

この制御装置は、圧力調整手段１０、各バルブ５１～５９、６０～６３を制御することにより、薬液を循環させることにより反応容器２で化学合成を複数回実行させる循環制御手段としての機能を有している。

【0047】

具体的には、まず、図６（ａ）に示すように、薬液タンク１から所定の薬液が反応容器２に供給される。第１バイパスバルブ５８が閉状態、上流供給側バルブ５３、供給側バルブ５２が開状態で圧力調整手段１０を作動させて薬液タンク１が加圧されることにより薬液が１次配管を通じて送液され、反応容器２に供給される。ここで、図におけるバルブは、白色が開状態、黒色が閉状態を示しており、配管、容器が着色された部分は、薬液が供給されている状態を示している。このように所定の薬液が所定量供給されるまで圧力調整手段１０により継続して加圧され送液される。なお、所定量の薬液が供給されると、バルブ５１ａ、５１ｂ（図１参照）が閉じられ、薬液タンク１を経由せずに圧力調整手段１０により加圧され、すでに送液された１次配管内の薬液が送液される。そして、反応容器２内では、供給された薬液と反応容器２内のビーズとが化学合成反応しビーズに塩基が結合する。

【0048】

次に、反応容器２から循環ライン７への薬液の送液が行われる。図６（ｂ）に示すように、第２排液側バルブ５９、第２バイパスバルブ６０、第２循環バルブ６２が閉状態、第１排液側バルブ５５を開状態にして、圧力調整手段１０を作動させることにより、反応容器２内の薬液が２次配管４５内に送液される。そして、送液された薬液は、循環配管７１を通じて循環器７２に供給される。本実施形態では、循環器７２の容量が反応容器２の容量以上に設定されているため、反応容器２の薬液がすべて循環器７２に貯留される。

【0049】

次に、循環器７２から反応容器２への薬液の送液が行われる。図７（ａ）に示すように、第１循環バルブ６１、第２バイパスバルブ６０を閉状態、第２循環バルブ６２、第１バイパスバルブ５８が開状態で薬液が送液される。ここで、反応容器２から循環器７２への薬液の送液は、１次配管を通じて行っていたが、循環器７２から反応容器２への送液は第２ガス供給配管４７ｂを通じて行われる。すなわち、バルブ５１を閉状態、ガスバルブ６３を開状態にして圧力調整手段１０を作動させることにより、第２ガス供給配管４７ｂを通じて、循環器７２に直接ガスが供給される。そして、上述したように、供給されたガスは、差し込み部８５を通じて循環器７２内の薬液を押圧するため、循環器７２内の薬液が循環器７２から循環配管７１を通じて反応容器２に送液される。このように、薬液の送液駆動源が共通であっても、反応容器２から循環ライン７への送液と循環ライン７から反応容器２への送液が独立した送液回路で構成することにより、反応容器２に対してガス圧送（ガス供給）による循環回路を実現することができる。これにより、反応容器２内で再度、化学合成反応を実行することができる。その後、上述したように、再度、反応容器２から循環器７２に薬液を送液する、というように循環ライン７を経由させて、複数回、反応容器２に薬液を循環させることにより、同一の薬液を複数回、化学合成反応させることができる。

【0050】

次に、薬液とビーズが十分に反応した後、排液処理が行われる。すなわち、図８に示すように、ガスバルブ６３、第２排液側バルブ５９、第２循環バルブ６２を閉状態、供給側バルブ５２、第１バイパスバルブ５８、第２バイパスバルブ６０を開状態で圧力調整手段１０を作動させることにより、１次配管４４及びバイパスライン４８を通じて排液タンク１１に薬液が排出される。すなわち、圧力調整手段１０を作動させると、第１ガス供給配管４７ａを通じて加圧され、反応容器２の２次配管４５側からガスが侵入することにより反応容器２の薬液が１次配管４４側から排出される。このように、反応容器２の上側からガスを供給して排液することにより、反応容器２内の薬液が反応容器２内に残留するのを抑えて効率よく排出させることができる。

【0051】

また、この制御装置は、攪拌制御手段としての機能を有している。攪拌制御手段は、本実施形態では、圧力調整手段１０、各バルブ５１～５９、６０～６３、センサＰにより形成されている。この攪拌制御手段は、送液経路内で薬液を攪拌させる機能であり、反応容器２に供給された薬液の液面を送液経路内で変位させることにより、反応容器２内の薬液を攪拌させるものである。

【0052】

例えば、反応容器２に供給された薬液の液面を２次配管４５に位置させた後、薬液を順送液方向とは逆方向の逆流方向に押し戻し、薬液の液面を１次配管４４に位置させる。これを繰り返すことにより、薬液を攪拌することができる。

【0053】

具体的には、図９（ａ）に示すように、循環ライン７から反応容器２に薬液が供給された状態で、制御装置は、ガスバルブ５７、上流側供給バブル５３を閉状態、第１排液側バルブ５５を開状態にして、圧力調整手段１０を作動させて第２ガス供給配管４７ｂを通じて加圧し、薬液を２次配管４５（順送液方向）に送液する（順流工程）。２次配管４５には薬液が送液されることによりセンサＰ３のセンサ領域が気体から液体に変化することにより、薬液の液面がセンサＰ３の位置に到達したことが検知される。制御装置は、センサＰ３の信号を受信すると、ガスバルブ６３を閉状態にして、薬液の送液を停止させる（順流停止工程）。

【0054】

次に、制御装置は、図９（ｂ）に示すように、薬液を順送液方向とは逆方向に逆流させる（逆流工程）。具体的には、第２排液側バルブ５９を閉じ、ガスバルブ５７を開状態にして圧力調整手段１０を作動させてガスを第１ガス供給配管４７ａから供給し、液面がセンサＰ３に到達した薬液を逆流方向に押し戻す。そして、薬液を２次配管４５から反応容器２、さらには１次配管４４まで押し戻し、センサＰ１のセンサ領域が最終的に液体から気体に変化することにより、薬液の液面がセンサＰ１の位置に到達したことが検知される。

【0055】

制御装置は、センサＰ１の信号を受信すると、ガスバルブ５７を閉状態にすることにより、逆流する薬液を停止させる（逆流停止工程）。このように、上記順流工程、順流停止工程、逆流工程、逆流停止工程を行うことにより、薬液が反応容器２を往復するため、反応容器２内のビーズと薬液とが攪拌され、化学合成反応を促進させることができる。そして、これら順流工程、順流停止工程、逆流工程、逆流停止工程を繰り返す攪拌工程が行われることにより、反応容器２内の薬液がさらに攪拌されるとともに、薬液を反応容器２内全体に行き渡らせやすくなり、反応容器２内のビーズ全体を均一に反応させることができる。そして、循環ライン７を順送液方向に複数回循環させる場合は、ビーズが循環方向に偏りが生じ薬液がビーズ全体に行き渡るのが抑えられ反応効率が低下する虞があるが、攪拌工程を行うことにより、ビーズの偏りの問題が解消でき、化学合成効率を向上させることができる。

【0056】

また、攪拌制御手段は、局所的な攪拌機能も有している。すなわち、薬液の液面位置を前記反応容器２内の所定位置で複数回変位させて、薬液と反応容器２内のビーズとを集中的に衝突させて攪拌することができる。これにより、攪拌効率を向上させることができる。例えば、センサＰ２１、センサＰ２２の位置で、上記順流工程、順流停止工程、逆流工程、逆流停止工程を繰り返し行って局所的な攪拌を行ってもよい。そして、この局所的な攪拌を異なる位置で複数回行うこともでき、例えば、センサＰ２１、センサＰ２２の位置、センサＰ２３、センサＰ２４の位置、センサＰ２５、センサＰ２６の位置の３カ所で行うことができる。これにより、選択されたそれぞれの位置で集中的に攪拌することができる。また、センサＰ２１とセンサＰ２３、センサＰ２１とセンサＰ２６というように、センサを自由に選択して局所な攪拌を行うように設定してもよい。このように、局所的な攪拌を循環ルートを利用して反応容器２内の異なる位置で複数回実行させることにより、反応容器２内で局所的に集中的に攪拌することができるため、反応容器２内に未反応のビーズが残るのを極力抑えることができる。そして、反応容器２内で未反応のビーズが残留する部分に、局所攪拌工程の対象位置に設定すれば、効率的に未反応のビーズが残る問題を解消することができる。

【0057】

このように、上記実施形態における薬液合成装置によれば、１次配管４４と２次配管４５とに接続される循環ライン７の送液が、循環ライン７内にガスが供給されることにより行われるため、薬液との接液部分に摺動部等が存在せず、従来のような摺動部の破損による問題の発生を皆無にすることができる。また、接液部分に送液駆動源が存在しないため、シングルユース対応において１次配管４４、２次配管４５、循環ライン７、バルブ等の配管、バルブ等の部品は新品に交換する必要があるものの、送液駆動源を新品に交換する必要がなく、シングルユースに安価に対応することができる。

【0058】

また、上記実施形態では、循環器７２が汎用性のあるチューブ状の配管を使用する例について説明したが、循環ライン７内で循環配管７１に接続される容器、例えば円筒形状容器を用いるものであってもよい。

【0059】

また、上記実施形態では、反応容器２から循環器７２への送液駆動源と、循環器７２から反応容器２への送液駆動源とが共通の圧力調整手段１０を用いる例について説明したが、それぞれ独立した送液駆動源としてもよい。この場合であっても、いずれの送液駆動源もガス供給源とすることで、送液駆動源が薬液に接液することがないため、シングルユースに安価に対応する構成とすることができる。

【0060】

また、上記実施形態では、この攪拌制御手段は、循環ライン７から薬液が供給され、循環ライン７に逆流させて行う例について説明したが、１次配管４４から薬液を供給し、１次配管４４に逆流させて行うものであってもよい。

【符号の説明】

【0061】

２ 反応容器
４ 配管
７ 循環ライン
８ コネクタ部
１０ 圧力調整手段
４４ １次配管
４５ ２次配管
４７ａ 第１ガス供給配管
４７ｂ 第２ガス供給配管
７１ 循環配管
７２ 循環器
８１ａ’ 密閉部
８５ 差し込み部

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】