7346565 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-08

(45)【発行日】2023-09-19

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230911BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230911BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20230911BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230911BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230911BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230911BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20230911BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230911BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230911BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230911BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230911BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 116

C07D471/04 CSP

C07D519/00 311

C07D519/00 301

C07D471/10 101

A61K31/519

A61K31/5377

A61K31/55

A61K31/5383

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61P11/00

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2021526287

(86)(22)【出願日】2019-05-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(86)【国際出願番号】 US2019032249

(87)【国際公開番号】W WO2020101736

(87)【国際公開日】2020-05-22

【審査請求日】2022-05-10

(31)【優先権主張番号】16/191,190

(32)【優先日】2018-11-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518229401

【氏名又は名称】ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】504344509

【氏名又は名称】アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マークス，マシュー・アーノルド

(72)【発明者】

【氏名】ボビンスキー，トーマス・ピー

(72)【発明者】

【氏名】バーンズ，アーロン・クレイグ

(72)【発明者】

【氏名】ガウディーノ，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ハース，ジュリア

(72)【発明者】

【氏名】ケッチャム，ジョン・マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ローソン，ジョン・デビッド

(72)【発明者】

【氏名】ニューハウス，ブラッド

(72)【発明者】

【氏名】ペイジュク，スペンサー

(72)【発明者】

【氏名】スミス，クリストファー・ロナルド

(72)【発明者】

【氏名】タン，トニー・ピー

【審査官】安孫子 由美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／２０１１６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５１３８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５０２９９３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

である、化合物。

【請求項2】

治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物を含む、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法に使用するための医薬組成物であって、前記方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される前記細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含む、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の化合物を含む、癌を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、前記方法は、治療有効量の前記化合物を癌を有する患者に投与することを含む、医薬組成物。

【請求項5】

前記方法は、１日当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの前記化合物を投与することを含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記方法は、１日当たり０．１～５０ｍｇ／ｋｇの前記化合物を投与することを含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記癌が、心臓癌、肺癌、消化管癌、尿生殖路癌、肝臓癌、胆管癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、および副腎癌からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記癌が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物を含む、癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、前記方法は、（ａ）前記癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連することを決定することと、（ｂ）治療有効量の前記化合物を前記患者に投与することと、を含む、医薬組成物。

【請求項11】

前記癌が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、米国特許法第１２０条の下で２０１８年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第１６／１９１，１９０号に基づく優先権を主張し、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で２０１７年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／５８６，７７５号に基づく優先権を主張し、これらの出願の各々の内容は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを阻害する化合物に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルス癌遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子ＧＴＰａｓｅであり、癌遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、複数のチロシンキナーゼから受信される上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに伝達して、細胞増殖を含む多種多様なプロセスを調節するために、不活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を往復している分子スイッチとして機能する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照のこと）。

【0004】

悪性度における活性型ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４を参照のこと）。ＫＲａｓの異常な発現は、全ての癌の２０％までを占め、ＧＴＰ結合を安定化させ、ＫＲａｓおよび下流シグナル伝達の恒常的活性化をもたらす発癌性ＫＲａｓ変異は、肺腺癌の２５～３０％で報告されている。（例えば、 Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照のこと）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２および１３におけるミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺癌におけるこれらのＫＲａｓドライバー変異のおよそ４０％を構成し、Ｇ１２Ｃトランスバージョンは、最も一般的な活性化変異である（例えば、２０１２年９月２６日にオンラインで公開されたＤｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５を参照のこと）。

【0005】

悪性度におけるＫＲＡｓのよく知られた役割および様々な腫瘍タイプにおけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界の癌療法での非常に魅力的な標的となった。癌を治療するためのＫＲａｓ阻害剤を開発しようとする３０年間の大規模な発見努力にも関わらず、いかなるＫＲａｓ阻害剤も規制当局の承認を取得するのに十分な安全性および／または有効性を実証しなかった（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１を参照のこと）。

【0006】

グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを妨害するもの（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照のこと）、ならびにＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを標的とするもの（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１を参照のこと）を含む、ＫＲａｓ活性を阻害する化合物が、依然として、非常に望ましく、かつ調査されている。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含む活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発するという関心および試みが尚も継続している。

【0007】

したがって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ媒介性癌を治療するのに十分な有効性、安定性、および／または安全性を示す新規なＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を開発する必要性が存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【文献】Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１

【文献】Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４

【文献】Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８

【文献】Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５

【文献】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１

【文献】Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８

【文献】Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１

【発明の概要】

【0009】

本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する化合物が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式、架橋環またはスピロ環であり、飽和または部分飽和単環式環が、１個以上のＲ^８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１が、

【化2】

または

【化3】

であり、
Ｒ^２が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１個以上のＲ^９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１個以上のＲ^６、Ｒ^７、またはＲ^８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１個以上のＲ^７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＱ－ハロアルキルであり、式中、Ｑが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^８が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはオキソであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルまたはシアノで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１が、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１個以上のＲ^７で任意に置換されており、
あるいは

【化4】

が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍが、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
ｐが、１または２であり、

【化5】

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは

【化6】

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であり、Ｒ^Ａが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各Ｒ^Ｂが水素である場合、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである。

【0010】

また、式ＩＩ－Ａを有する式（ＩＩ）の化合物も含まれ、

【化7】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌ、およびｍは、式ＩＩについて定義された通りであり、Ｒ^１１は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８は、式ＩＩについて定義された通りである。

【0011】

また、式ＩＩ－Ｂを有する式（ＩＩ）の化合物も含まれ、

【化8】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｌ、およびｍは、式ＩＩについて定義された通りであり、Ｒ^２は、１個以上のＲ^９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８は、式ＩＩについて定義された通りである。

【0012】

本発明の別の態様では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

【0013】

本発明のさらに別の態様では、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法であって、この方法は、細胞を式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、または式ＩＩ－Ｂの化合物と接触させることを含む。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

【0014】

また、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法も本明細書に提供され、この方法は、細胞を有効量の本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物と接触させることを含む。

【0015】

また、患者において癌を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物もしくは医薬組成物またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。

【0016】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法も本明細書に提供され、この方法は、治療有効量の本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物を患者に投与することを含む。

【0017】

また、療法において使用するための、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。

【0018】

また、癌の治療において使用するための、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。

【0019】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害において使用するための、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書に提供される。

【0020】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の治療において使用するための、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。

【0021】

また、癌の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

【0022】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性の阻害のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

【0023】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

【0024】

また、癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法も本明細書に提供され、この方法は、（ａ）癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（すなわち、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌）と判定することと、（ｂ）治療有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を患者に投与することと、を含む。

【0025】

また、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスも本明細書に提供される。

【0026】

また、本明細書で定義されるような化合物を調製するプロセスによって取得される式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩も本明細書に提供される。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、治療有効量の化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。

【0028】

定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0029】

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへのアミノ酸置換を含有する変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の割り当ては、ユニプロットＫＢ／スイスプロットＰ０１１１６：バリアントｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより同定されたアミノ酸配列に基づく。

【0030】

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書に記載されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、または式ＩＩ－Ｂによって表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の全てまたは一部を負に調節するかまたは阻害することができる。本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃと相互作用し、位置１２のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加体を形成することによりこれに不可逆的に結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性を阻害する。

【0031】

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、またはそれにより媒介されるか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌である。

【0032】

本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する癌を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された、アッセイまたはキットを使用して判定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局に承認されたアッセイまたはキットを使用して判定される）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された、アッセイまたはキットを使用して陽性であると同定される）。対象は、その腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、腫瘍は、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された、キットまたはアッセイを使用してそのように同定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ遺伝子に関連する癌を有すると疑われている。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する（および任意に、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。

【0033】

本明細書に記載される方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌を有すると疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌の１つ以上の症状を有している患者、および／またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌を発症する危険性が高い患者）由来の試料（例えば、生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有しているかどうかを判定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ系増幅（例えばＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知の通り、このアッセイは通常、例えば、少なくとも１種の標識核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体またはその抗原結合断片を用いて実施される。

【0034】

「規制当局」という用語は、その国で医薬品の医療上の使用を承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）である。

【0035】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

【0036】

「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

【0037】

本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲンにより置き換えられているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルである。

【0039】

「ハロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキルを指す。

【0040】

「アルキレン」基は、上記で定義のアルキル基で、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能するアルキル基である。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

「アルコキシ」という用語は、－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを指す。

【0042】

本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語には、３～１２個の炭素、例えば、３～８個の炭素、さらなる例として、３～６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基が含まれ、シクロアルキル基は、さらに任意に置換されている。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」という用語は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどの架橋シクロアルキルも含む。

【0043】

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基で、鎖中の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているアルキル基を指す。

【0044】

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－アルキル－ＯＨを指す。

【0045】

「ジヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基で、２個の炭素原子が各々、ヒドロキシル基で置換されているアルキル基を指す。

【0046】

「アルキルアミニル」という用語は、－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。

【0047】

「ジアルキルアミニル」という用語は、－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

【0048】

「アルキルアミニルアルキル」という用語は、－アルキル－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。

【0049】

「ジアルキルアミニルアルキル」という用語は、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２のアルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。

【0050】

「アリール」基は、任意に置換されている１～３個の芳香環を含むＣ_６－Ｃ_１４芳香族部分である。一実施形態では、アリール基は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基である。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、およびジヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれも、独立して、任意に置換されてもまたは非置換であってもよい。アラルキル基の一例は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれるが、これらに限定されない、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールである。置換アラルキルの一例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。

【0052】

「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」基は、約３～１２個の原子、例えば、４～８個の原子を有する環構造であり、１個以上の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環または架橋環系であってよい。ヘテロ環基は、１つ以上の位置の炭素環または窒素環上で、Ｒ^７で任意に置換されており、Ｒ^７は、式ＩＩについて定義されている通りである。ヘテロ環基はまた、独立して、環窒素原子上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで任意に置換されているか、または硫黄上で、オキソもしくは低級アルキルで任意に置換されている。ヘテロ環基の例には、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリジノニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、モルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、アザビシクロノナン（例えば、オクタヒドロインドリジニル）、アザスピロヘプタン、ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｃ］オキサゾリル、テトラヒドロ－１’Ｈ，３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジン］、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロインドリジニル、オキサアザスピロノナン、ジアザスピロノナン、およびオキサアザバイオシクロヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

【0053】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を介して分子の残りの部分に連結された本明細書で定義されたヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。

【0054】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状アレイ中に共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し、および炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される環当たり１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。

【0055】

「ヘテロアリールアルキル」基は、本明細書で定義されたアルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルはアルキル基上にあり、これらのどちらも、独立して、任意に置換されているか、または非置換である。ヘテロアリールアルキル基の例には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、または１０個の環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

【0056】

本明細書で使用する場合、「有効量」の化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するかまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。

【0057】

本明細書で使用する場合、「治療有効量」の化合物は、症状を緩和する、または症状を何らかの方法で減らす、または病態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の進行を停止するかもしくは食い止める、またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するかもしくは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。

【0058】

本明細書で使用する場合、治療は、病態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、または疾患の症状または病態（ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の様式を指す。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。

【0059】

本明細書で使用する場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続性であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るかまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。

【0060】

化合物
本発明の一態様では、式（ＩＩ）により表される化合物、

【化9】

またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式、架橋環またはスピロ環であり、飽和または部分飽和単環式環が、１個以上のＲ^８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１が、

【化10】

または

【化11】

であり、
Ｒ^２が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１個以上のＲ^９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１個以上のＲ^６、Ｒ^７、またはＲ^８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１個以上のＲ^７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＱ－ハロアルキルであり、式中、Ｑが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^８が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルまたはシアノで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１が、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１個以上のＲ^７で任意に置換されており、
あるいは

【化12】

が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている４～８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍが、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
ｐが、１または２であり、

【化13】

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは

【化14】

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であり、Ｒ^Ａが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各Ｒ^Ｂが水素である場合、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである。

【0061】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１－Ｘは以下であり、

【化15】

式中、Ｒ^１は、式（ＩＩ）について定義されており、ピペラジニル環は、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８は、式（ＩＩ）について定義された通りである。ある特定の実施形態では、Ｒ^８はＣ１－Ｃ３アルキルであり、アルキルは、シアノもしくはＯＲ^５、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２で任意に置換されており、各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。

【0062】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化16】

であり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐは、式（ＩＩ）について定義された通りである。一実施形態では、Ｒ^１は

【化17】

であり、

【化18】

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルである。

【0063】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化19】

であり、

【化20】

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で任意に置換されている。一実施形態では、

【化21】

が二重結合である場合、二重結合はＥ配置である。一実施形態では、二重結合は、Ｚ配置である。

【0064】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ハロゲンで置換されているアゼチジニルである。ある特定の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、１個以上のハロゲンで置換されているピロリジニルである。ある特定の実施形態では、ハロゲン置換ピロリジニルは、フルオロピロリジニルまたはジフルオロピロリジニルである。

【0065】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂはハロゲンであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ハロゲンは、塩素である。

【0066】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂはハロアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。

【0067】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂはヘテロアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。

【0068】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂは－ＺＮＲ^５Ｒ^１１であり、Ｚはメチレンであり、Ｒ^５はメチルであり、Ｒ^１１はトリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。

【0069】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂはヒドロキシアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。

【0070】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂは１個以上のＲ^７で任意に置換されているヘテロアリールであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^７で置換されているピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。

【0071】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂは１個以上のＲ^７で任意に置換されているヘテロアリールアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、それぞれ１個以上のＲ^７で任意に置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。一実施形態では、１個以上のＲ^７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

【0072】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は、水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

【0073】

ある特定の実施形態では、一方のＲ^Ｂは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチルである。

【0074】

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヒドロキシアルキルである。

【0075】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化22】

であり、

【化23】

は二重結合であり、Ｒ^Ａは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは重水素である。

【0076】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化24】

であり、

【化25】

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

【0077】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化26】

であり、

【化27】

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、第２のＲ^Ｂはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａはハロゲンである。

【0078】

一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ^５であり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で任意に置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ^２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである場合の、１個以上のＲ^９の非限定的な例には、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アシル、オキソ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ハロゲン、およびヒドロキシルが挙げられる。１個以上のＲ^９で任意に置換されているＲ^２ヘテロシクリルの非限定的な例には、アゼチジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アゼチジニル（例えば、メチルアゼチジニル）、ハロ置換アゼチジニル（例えば、ジフルオロアゼチジニル）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピロリジニル（例えば、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、およびイソプロピルピロリジニル）、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリンジニル、ハロ置換ピロリジニル（例えば、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニル）、ハロ置換Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、Ｎ－メチルフルオロピロリジニルおよびＮ－メチルジフルオロピロリジニル）、メトキシエチルピロリジニル、アルコキシ置換Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル）、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４－オキサゼパニル、ピペリジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）、アシルピペリジニル、シアノピペリジニル、シクロアルキルピペリジニル、ハロピペリジニル（例えば、フルオロピペリジニル）、ジハロピペリジニル（例えば、ジフルオロピペリジニル）、アルコキシピペリジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルが挙げられる。

【0079】

一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、Ｎ－メチルピロリジニルである。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルである。

【0080】

ある特定の他の実施形態では、Ｒ^４は、アリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、１個以上のＲ^６またはＲ^７で任意に置換されている。Ｒ^７置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシが挙げられる。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フルオロおよびクロロから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、トリフルオロメチルおよびＣ１－Ｃ３アルキル、または２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。

【0081】

一実施形態では、Ｒ^４はアリールであり、アリールは１個以上のＲ^７で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、置換されているナフチルは、８－クロロナフチルまたは８－メチルナフチルである。

【0082】

一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。

【0083】

一実施形態では、Ｒ^４は、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アルコキシ、およびアミノから独立して選択される１個以上のＲ^７またはＲ^８で任意に置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、１個以上のＲ^６、Ｒ^７、またはＲ^８で任意に置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、またはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アルコキシ、およびアミノから独立して選択される１個以上のＲ^７またはＲ^８で任意に置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、またはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。

【0084】

さらなる他の実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリール、任意にインドイルまたはインダゾリルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より独立して選択される１個以上のＲ^７またはＲ^８置換基で任意に置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、オキソ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７またはＲ^８で任意に置換されているインダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは１個以上のＲ^７で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、ヒドロキシルおよびアミノから選択されるＲ^７で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で任意に置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で任意に置換されているインドリルである。

【0085】

一実施形態では、Ｌは結合である。

【0086】

一実施形態では、ｍは、ゼロである。

【0087】

一実施形態では、Ｒ^８は、ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、または－ＯＲ^５、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８は、メチル、シアノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシメチルである。

【0088】

一実施形態では、式（ＩＩ）は、式ＩＩ－Ａを有する化合物を含み、

【化28】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌ、およびｍは、式（ＩＩ）について定義された通りであり、Ｒ^１１は、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８は、式（ＩＩ）について定義された通りである。

【0089】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化29】

であり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐは、式（ＩＩ）について定義された通りである。一実施形態では、Ｒ^１は

【化30】

であり、

【化31】

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルである。

【0090】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化32】

であり、

【化33】

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で任意に置換されている。

【0091】

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヒドロキシアルキルである。

【0092】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化34】

であり、

【化35】

は二重結合であり、Ｒ^Ａは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは重水素である。

【0093】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化36】

であり、

【化37】

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

【0094】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化38】

であり、

【化39】

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、第２のＲ^Ｂはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａはハロゲンである。

【0095】

一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で任意に置換されている。一実施形態では、各Ｒ^７またはＲ^８は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ^５およびＲ^１０はそれぞれＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７またはＲ^８置換基で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、オキソ、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７またはＲ^８で任意に置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^７で任意に置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で任意に置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で任意に置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で任意に置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で任意に置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。一実施形態では、ピペラジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペラジニル環はＲ^８で置換されている。一実施形態では、Ｒ^８は、シアノまたはヒドロキシルで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^１０は、それぞれＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ^１１はメチルであり、Ｒ^８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ^４は、それぞれ１個以上のＲ^６またはＲ^７で任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールである。

【0096】

一実施形態では、式（ＩＩ）は、式ＩＩ－Ｂを有する化合物を含み、

【化40】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ、およびｍは、式（ＩＩ）について定義された通りであり、Ｒ^２は、１個以上のＲ^９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^９は、式（ＩＩ）について定義された通りであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８は、式（ＩＩ）について定義された通りである。

【0097】

特定の実施形態では、Ｒ^１は

【化41】

であり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐは、式（ＩＩ）について定義された通りである。一実施形態では、Ｒ^１は

【化42】

であり、

【化43】

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルである。

【0098】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化44】

であり、

【化45】

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で任意に置換されている。

【0099】

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヒドロキシアルキルである。

【0100】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化46】

であり、

【化47】

は二重結合であり、Ｒ^Ａは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは重水素である。

【0101】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化48】

であり、

【化49】

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

【0102】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化50】

であり、

【化51】

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、第２のＲ^Ｂはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａはハロゲンである。

【0103】

一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式、または架橋環系である。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルは、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリンジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、アルコキシ置換Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル）、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４－オキサゼパニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルアシルピペリジニル、シアノピペリジニル、シクロアルキルピペリジニル、ハロピペリジニル、ジハロピペリジニル、フルオロピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、アルコキシピペリジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルであり、任意に１個以上のＲ^９で置換される。一実施形態では、各Ｒ^９は、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキルおよびジアルキルアミドアルキルから選択される。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルを含む（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、Ｎ－メチルピロリジニルである。

【0104】

式ＩＩ－Ｂの一実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^９置換基で任意に置換されている二環式ヘテロシクリルである。式ＩＩ－Ｂの一実施形態では、Ｒ^２は、橋頭窒素原子を有し、１個以上のＲ^９置換基で任意に置換されている二環式ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ^２は、橋頭窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびオキソから独立して選択される１個以上のＲ^９置換基で任意に置換されている二環式ヘテロシクリルである。式ＩＩ－Ｂの一実施形態では、Ｒ^２は、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルおよびオクタヒドロインドリジニルから選択される二環式ヘテロシクリルであり、これらは各々、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびオキソから独立して選択される１個以上のＲ^９置換基で任意に置換されている。

【0105】

式ＩＩ－Ｂの一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａはハロゲンであり、一方のＲ^Ｂは水素であり、他方のＲ^Ｂは水素、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ピペラジニル環は１個のＲ^８で置換され、Ｒ^８はシアノで置換されるＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｌは結合であり、Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^９置換基で任意に置換されているアリールであり、Ｒ^２は橋頭窒素原子を有し、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびオキソから独立して選択される１個以上のＲ^９置換基で任意に置換されている二環式ヘテロシクリルであり、ｍは０である。

【0106】

一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されている。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で任意に置換されている。一実施形態では、各Ｒ^７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで任意に置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で任意に置換されているインダゾリルである。

【0107】

一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれオキソ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で任意に置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で任意に置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。一実施形態では、ピペラジニル環は非置換である。一実施形態では、式ＩＩ－Ｂのピペラジニル環は、Ｒ^８で置換されている。一実施形態では、Ｒ^８は、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。

【0108】

式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、および式ＩＩ－Ｂの化合物の非限定的な例は、以下からなる群から選択される。

【化52-1】

【化52-2】

【化52-3】

【化52-4】

【化52-5】

【化52-6】

【化52-7】

【0109】

式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、および式ＩＩ－Ｂの化合物の追加の非限定的な例は、以下からなる群から選択される。

【化53-1】

【化53-2】

【化53-3】

【化53-4】

【化53-5】

【化53-6】

【化53-7】

【0110】

一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物には、上記化合物のトリフルオロ酢酸塩が含まれる。式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、および式ＩＩ－Ｂの化合物は、医薬組成物に製剤化され得る。

【0111】

医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、本発明によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院で静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。

【0112】

担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合可能であり、活性成分（複数可）の生物活性の有効性に干渉しない非毒性物質を指す。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知のその他の物質を含有し得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

【0113】

本明細書で使用する場合、用語の薬学的に許容される塩は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示すか、または望ましくない毒性作用を示さない塩を指す。かかる塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸により形成される酸が挙げられるがこれらに限定されない。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩としても投与され得、これには特に式－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩が含まれ、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンで、これには、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート）が含まれる。

【0114】

活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。一実施形態では、全ての上記条件について、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる例としては、１日当たり、レシピエントのキログラム体重当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１～３重量／重量％の範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、または当業者に公知の他の手段で推定され得る。

【0115】

本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載される使用方法で使用され得る。

【0116】

使用方法
さらに別の態様では、本発明は、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される細胞を、有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

【0117】

本明細書で使用する場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系中で、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを本明細書に提供される化合物と「接触させること」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを有するヒトなどの個体または患者への本明細書に提供される化合物の投与、ならびに、例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含有する細胞調製物または精製された調製物を含有する試料中に本明細書に提供される化合物を導入することを含む。

【0118】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される細胞を、有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａまたは式ＩＩ－Ｂの化合物と接触させて、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を負に調節する。他の実施形態では、治療有効量の薬学的に許容される塩または式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、または式ＩＩ－Ｂの化合物を含有する医薬組成物が使用され得る。

【0119】

本明細書に記載される方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、細胞内の増強されたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性に起因する望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。細胞は、特定の治療計画に従って単一用量または複数用量で接触され、所望のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの負の調節を達成し得る。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、下記実施例Ａに記載される方法を含む、周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。さらに、細胞における例示的な化合物の阻害活性は、例えば、下記実施例Ｂに記載されるものを含む、ある量のリン酸化ＥＲＫのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定し、治療の有効性を評価することによってモニタリングされ得、それに従って、投与量が主治医により調整され得る。

【0120】

別の態様では、癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む方法が提供される。

【0121】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌の治療を必要とする患者においてそれを治療するために使用され得る、本明細書に提供される組成物および方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む組成物および方法が提供される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌は、肺癌である。

【0122】

本明細書に提供される組成物および方法は、例えば、肺癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多種多様な癌の治療のために使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法により治療され得る癌としては、星細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌、および甲状腺癌ならびに肉腫などの腫瘍型が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫を治療するために使用することができる。ある特定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌である。

【0123】

投与濃度および患者への投与経路は、治療される癌に応じて異なるであろう。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および塩を含む医薬組成物はまた、他の抗新生物化合物、例えば、化学療法剤と共に同時投与され得るか、または照射もしくは外科的介入などの他の治療と組み合わせて、術前または術後に補助剤として使用され得る。

【0124】

また、療法において使用するための、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。

【0125】

また、癌の治療において使用するための、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。

【0126】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害において使用するための、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書に提供される。

【0127】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の治療において使用するための、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書に提供される。

【0128】

また、癌の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

【0129】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性の阻害のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

【0130】

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるような式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

【0131】

また、癌の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法も本明細書に提供され、この方法は、（ａ）癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する癌である）ことを判定する（例えば、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された、アッセイまたはキットを使用して判定される）ことと、（ｂ）治療有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を患者に投与することと、を含む。

【0132】

当業者は、一般に許容される適切な既知の細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、試験化合物の所与の障害を治療または防止する能力が予測されることを理解するであろう。

【0133】

当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることをさらに理解するであろう。

【0134】

反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法および反応スキームを使用して市販の試薬から、または他の試薬および当業者に周知の従来的な方法を使用して調製され得る。

【0135】

例えば、本発明の化合物は、一般反応スキームＩおよびＩＩに従って調製され得る。

【0136】

【化54】

ＬおよびＹが結合であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩに従って調製され得る。ステップＡでは、適切に官能化したテトラヒドロピリドピリミジン（１）を、１つの求核性アミン種を含有するヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（２）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、化合物（２）のＢｏｃ基が、当該技術分野において既知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、除去され、化合物（３）が得られる。ステップＣでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレートを使用して、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ_２ＤＢＡ_３／キサントホスなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ^４を導入して、化合物（４）を得る。ステップＤでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ_２の存在下で、Ｐｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘ化合物（４）の保護基を除去して、化合物（５）を得る。最終ステップＥでは、Ｒ^１を、例えば、式

【化55】

を有する酸塩化物、または式

【化56】

を有する無水物で処理することにより導入して、式（ＩＩ）の化合物を得る。式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐは、式（ＩＩ）について定義された通りである。例えば、Ｒ^１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルまたはアクリロイル無水物およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ^４はまた、保護基も含有することがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。

【0137】

スキーム１について上記で示し、記載した化合物（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、式（ＩＩ）の化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。

【化57】

【0138】

Ｌが結合であり、－Ｙ－Ｒ^２が水素以外であり、Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩＩに従って調製され得る。ステップＡでは、適切に官能化したテトラヒドロピリドピリミジン（６）を、１つの求核性アミン種を含有するヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（７）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、求核試薬、例えば、ジオキサンなどの極性溶媒中で（Ｓ）－１－（ジメチルアミノプロパン）－２－オールによる塩素の置換により置換基－Ｙ－Ｒ^２を導入し、化合物（８）を得る。ステップＣでは、Ｂｏｃ基が、当該技術分野において既知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて除去され、化合物（９）が得られる。ステップＤでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレートを使用して、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ_２ＤＢＡ_３／ＢＩＮＡＰなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ^４を導入して、化合物（１０）を得る。ステップＥでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ_２の存在下でＰｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘの保護基を除去して、化合物（１１）を得る。ステップＦでは、Ｒ^１を、例えば、式

【化58】

を有する酸塩化物、または式

【化59】

を有する無水物で処理することにより導入して、式（ＩＩ）の化合物を得る。式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐは、式（ＩＩ）について定義された通りである。例えば、Ｒ^１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルアクリロイル無水物、およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ^４およびＲ^２はまた、保護基も含有し得るが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。

【0139】

スキーム２について上記で示し、記載した化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）は、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａまたは式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。

【0140】

したがって、式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスも提供され、このプロセスは、
（ａ）式（ＩＩ）（式中、Ｙが結合であり、Ｒ^２が水素である）の化合物について、式５

【化60】

（式中、Ｘ、Ｒ^３、およびＲ^４が、式（ＩＩ）について定義された通りである）の化合物を、式

【化61】

を有する酸塩化物、または式

【化62】

（式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐが、式（ＩＩ）について定義された通りである）を有する無水物と、塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｂ）式（ＩＩ）（式中、Ｌが結合であり、－Ｙ－Ｒ^２が水素以外である）の化合物について、式（１１）

【化63】

（式中、Ｌが結合であり、－Ｙ－Ｒ^２が水素以外であり、Ｘ、Ｒ^３、およびＲ^４が式（ＩＩ）について定義された通りである）の化合物を、式

【化64】

を有する酸塩化物、または式

【化65】

（式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびｐが、式（ＩＩ）について定義された通りである）を有する無水物と、塩基の存在下で反応させること；および
任意に、その塩を形成することも含む。

【0141】

本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、同一の構成でそれらの原子の空間的配置が異なる異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、または市販の試薬を使用して、および当業者によく知られた立体異性体およびエナンチオマーの従来の単離方法、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフＨＰＬＣカラムを使用して、製造者の使用説明書に従って、個々の成分／異性体が分離され得る。あるいは、本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するための光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成され得る。特に明記しない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、特許請求の範囲を含む本明細書が本発明の化合物に言及する際はいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体を包含するものと理解されるべきである。

【0142】

以下の中間体は、本発明のある特定の実施形態をさらに例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【化66】

【0143】

３－ヒドロキシナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．１０１ｇ、４４．８３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。この溶液にクロロ（メトキシ）メタン（３．７４５６ｍｌ、４９．３１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１．７４５ｍＬ、６７．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで分配し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物質を１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラムにジクロロメタンと共にロードし、順相クロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、溶出液：０％～２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．７８５ｇ、３５．０４５ｍｍｏｌ、７８．１７１％収率）を得た。

【化67】

【0144】

７－ブロモナフタレン－２－オール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、５～５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用した順相クロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ナフタレン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。

【化68】

【0145】

２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１４２２ｍｇ、７．４４５ｍｍｏｌ）の２２ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（３２７．６ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（６７８．６μＬ、８．９３４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした４０グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％～２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１．４５ｇ、８３％）。

【化69】

【0146】

３－ブロモ－４－フルオロフェノール（３２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の５．１ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（７５．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（１５６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした２４グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％～２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１２０ｍｇ、２９．８％）。

【化70】

【0147】

ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、反応混合物を、窒素によりパージした。反応物を２０分間撹拌し、次いで、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌し、その間に室温まで温めた。水中に注ぎ込むことにより、反応物をクエンチし、水層を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（０．８７ｇ、７９％）を得た。

【化71】

【0148】

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（３．６９ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、次いで、無水ジメチルアミンにより数分間スパージした。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で２０分間濃縮し、（Ｒ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（５．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、９８．２％収率）を得た。

【化72】

【0149】

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（２．１１１ｍＬ、３０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．４９０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、（Ｒ）－１－モルホリノプロパン－２－オール（２．４７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、９８．８０％収率）を得た。

【化73】

【0150】

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（４．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）ブタン－２－オール（１．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を得た。

【化74】

【0151】

シールドチューブ中で、Ｒ－（３）－メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（７７５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６７．０％収率）を得た。

【化75】

【0152】

シールドチューブ中で、（Ｓ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（７８１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、６７．５％収率）を得た。

【化76】

【0153】

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（０．６０９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（１．２９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を得た。

【化77】

【0154】

塩化リチウム（２４６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（１２６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル４－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を一晩撹拌し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および有機抽出物を濃縮し、白色残留物を得て、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（無勾配のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１５．６％収率）を得た。

【化78】

【0155】

（Ｓ）－２－メチルピペリジン（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（７８μＬ、１３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化ナトリウム（１５１ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３当量）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、窒素によりパージし、密封して、室温で２日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。エーテル層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＴＦＡで酸性化後、高真空下で２日間乾燥した。残留物をエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、水（０．５ｍＬ）希釈後、１０ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）で塩基化した。層を分離させ、上層をＮａＯＨで注意深く乾燥した。エーテル溶液を窒素下で留去し、粗製（Ｓ）－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（１００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、６９．２４％収率）を無色油として得た。

【化79】

【0156】

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）－２－メチルピペリジン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

【化80】

【0157】

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、（Ｓ）－３－メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

【化81】

【0158】

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）－３－メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

【化82】

【0159】

ホモモルホリン（０．２５０ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．９４３ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－１－プロパノール（０．２４５９ｍＬ、２．７１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。炭酸カリウム（０．６８３２ｇ、４．９４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温め、６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過して、集めた固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製油をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ、１０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロパン－１－オール（０．２７２ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を無色油として得た。

【化83】

【0160】

ホモモルホリンの代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１７の方法に従って合成した。

【化84】

【0161】

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、４－メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

【化85】

【0162】

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

【化86】

【0163】

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、Ｓ－３－フルオロピペリジン塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

【化87】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、続いて、２－メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ_２ＳＯ_４）を固体として加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を集めた。濾液を分離させ、有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を窒素下で加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ、２．００当量）、続いて、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ、１．１０当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：ベンジル４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ、１５．０当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、高速で撹拌した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ８に調節した。有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してベンジル４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、９３．２％収率、９８．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ベンジル４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物に、窒素により脱気およびパージを３回行った。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１）により精製して、ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度、１．００当量）を、窒素下、０℃で加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）により精製して、ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化88】

ステップＡ：１－［４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピペラジン－１－イル］エタノン：（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１．００当量）および１－ピペラジン－１－イルエタノン（８．００ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、３．６２当量）をマイクロ波チューブに入れた。シールドチューブを１５０℃で１時間マイクロ波下で加熱した。混合物をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．６２当量、１３．６ｇ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、１－［４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピペラジン－１－イル］エタノン（３．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、７８．２％収率、６６．０％純度）を黄色油として得た。

【化89】

ステップＡ：１－ベンジルオキシ－３，５－ジブロモベンゼン：３，５－ジブロモフェノール（１．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中混合物に、ベンジルブロミド（１．０７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、７４２μＬ、１．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、１－ベンジルオキシ－３，５－ジブロモベンゼン（１．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７８．６％収率）を無色油として得た。
ステップＢ：１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼン：１－ベンジルオキシ－３，５－ジブロモベンゼン（１．２０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロプロピルボロン酸（３９２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）およびジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１３ｍｇ、７０２μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼン（２７０ｍｇ、８９０μｍｏｌ、２５．４％収率）を無色油として得た。

【化90】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：３－モルホリノプロパン－１－オール（５．４６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．２６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、３．００当量）を０℃で少しずつ分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物をＮ_２下、０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６７．８％収率、９８．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ベンジル４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１１９ｇ、１．０４ｍｏｌ、７６．９ｍＬ、８０．６当量）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調節した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンジル４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８６．９％収率、９２．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化91】

【0164】

３－ブロモ－４－フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＡＣＮ（８０．０ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（３．６５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．０２当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；勾配液１：０～１０：１）により精製して、４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－フルオロベンゼン（５．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８１．０％収率、９５％純度）を白色固体として得た。

【化92】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１２．９ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。－４０℃で２時間撹拌後、混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：１～５：１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．２７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：３－フルオロピロリジン：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３５．０ｍＬ、６．１６当量）を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を使用してトリチュレートし、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３－フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、９４．６％収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝５．５１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．２７（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：メチル２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）アセテート：３－フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（２７．００ｍＬ）中の懸濁液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．４４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、７．４５ｍＬ、２．５０当量）およびメチル２－ブロモ酢酸（３．６２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１．１０当量）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％クエン酸水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で濃縮して、メチル２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）アセテート（２．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．２２－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ_４（７０６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）アセテート（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃まで温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＭＣ中５％ＭｅＯＨを使用して精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタノール（１．２０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、７２．６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．２８－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．９７（ｍ，２Ｈ）。

【化93】

ステップＡ：メチルピペラジン－２－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１．２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１３４ｍＬ）を加えた。反応混合物に、窒素により脱気およびパージを３回行い、混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、メチルピペラジン－２－カルボキシレート（４．８９ｇ、２ＨＣｌ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート：メチルピペラジン－２－カルボキシレート（４．３０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（８．０２ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（４．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ）を加えた。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（４．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２ステップで９９．０％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．１０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【化94】

ステップＡ：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン：Ｂｒ_２（２４６ｇ、１．５４ｍｏｌ、７９．３ｍＬ、２．１８当量）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン－１－アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ、１．００当量）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を周囲温度で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温で冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）に加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。単離した固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ_２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．２０当量）を５～８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を５～８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を集め、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１５０ｇ、湿潤粗製）を灰色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２－８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：４－ブロモナフタレン－２－オール：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ、２．００当量）を１３～１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を１５～１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１～１０：１）で溶出して精製した。単離した生成物を、逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、４－ブロモナフタレン－２－オール（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７－８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。
ステップＤ：３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン：４－ブロモナフタレン－２－オール（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルブロミド（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ、１．１０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１００：１～６０：１）で溶出して精製し、３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１９－８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。

【化95】

ステップＡ：３－メトキシナフタレン－１－オール：ナフタレン－１，３－ジオール（３．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６０．０ｍＬ、１２．８当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、３－メトキシナフタレン－１－オール（２．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６４．４％収率）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ_６）δ＝８．１０－８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．７３－７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：３－メトキシナフタレン－１－オール（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７．７９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、５．００当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、７０．７％収率、８７．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化96】

ステップＡ：７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、２．４０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。この混合物に、エチル１－ベンジル－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、２．４０当量）を加えた。反応混合物を７５℃で３６時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）で酸性化した。溶液から沈殿した白色固体を濾過により集めた。濾過ケーキを真空下で乾燥し、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、８３．２％収率、９８％純度）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、４０．７ｍＬ、３．００当量）のＰＯＣｌ_３（３３０ｇ、２．１５ｍｏｌ、２００ｍＬ）中溶液に、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ＤＣＭ＝１０：１～０：１）により精製して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３３．７％収率）を褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。

【化97】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４４．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（３５．０ｇ、６４９ｍｍｏｌ、４．００当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液をシリンジで加え、続いて、２－メチルイソチオ尿素（６１．１ｇ、３２４ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ_２ＳＯ_４）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルおよび５００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整した。沈殿物を濾過し、白色固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３３．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６３．８％収率、９３．２％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを得る：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（２６．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３５．２ｍＬ、４．００当量）を窒素下、０℃で加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、２．００当量）をシリンジにより加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、７０．９％収率、９１．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１０．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９．４１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×１５０ｍＬ）、ブライン（３×１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１８．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、９３．０％収率、９４．１％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の窒素下、０℃での撹拌溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３．５０当量）を固体として加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：２）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化98】

ステップＡ：１－ブロモイソキノリン－３－アミン（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．１２ｍＬ、１０．０当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ブロモ－３－イソキノリル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化99】

ステップＡ：３－メトキシナフタレン－１－オール：ナフタレン－１，３－ジオール（４０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、７５０ｍＬ、１２．０当量、ＭｅＯＨ中の４Ｍ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１～１／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、３－メトキシナフタレン－１－オール（１７．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、３８．６％収率、９５％純度）を赤色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３－メトキシ－１－ナフチル）オキシ］－ジメチル－シラン：３－メトキシナフタレン－１－オール（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（２３．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２６．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、２１．１ｍＬ、１．５０当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物を石油エーテル（６００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１～１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル－［（３－メトキシ－１－ナフチル）オキシ］－ジメチル－シラン（２８．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル［［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］オキシ］－ジメチル－シランおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン：ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メトキシ－１－ナフチル）オキシ］－ジメチル－シラン（２６．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン；２，４－ジメチル－ブラービシクロ［１．１．０］ブタン（２．３９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．０４当量）および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．４５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、０．０６当量）のヘキサン（５００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１～１０／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル［［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］オキシ］－ジメチル－シランおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３８．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、９４．６％収率、９３％純度）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：８－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－メトキシ－ナフタレン－２－オール：ｔｅｒｔ－ブチル［［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］オキシ］－ジメチル－シランおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３６．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（４００ｍＬ）中の溶液に、オキソン（５８．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２００／１～２０／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、８－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－メトキシ－ナフタレン－２－オール（９．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３２．７％収率、９６％純度）を無色油として、および５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－ナフタレン－２－オール（９．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、３３．４％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－２－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート：５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－ナフタレン－２－オール（１１．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１４．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１８．９ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１２．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、７．１５ｍＬ、１．２０当量）を－４０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１～１０／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－２－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１３．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、８２．４％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）オキシ］－ジメチル－シラン：［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－２－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．９ｇ、８５．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．３１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトリメチルボロキシン（１４．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、１６．０ｍＬ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１～５／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）オキシ］－ジメチル－シラン（８．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、８５．９％収率、９３％純度）を無色油として赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＧ：３－メトキシ－６－メチル－ナフタレン－１－オール：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）オキシ］－ジメチル－シラン（８．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０／１～５／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、３－メトキシ－６－メチル－ナフタレン－１－オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９４．４％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＨ：３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチルトリフルオロメタンスルホネート：３－メトキシ－６－メチル－ナフタレン－１－オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（９．６８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１３．１ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（８．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ、１．２０当量）を－４０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１～１０／１）により精製した。３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（７．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、９６．２％収率、９９．９％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0165】

次の中間体は、２－ブロモ－３－フルオロフェノールを適切なフェノールで置換して、中間体３の調製に従って調製した。

【表1】

【化100】

ステップ１：３－フルオロ－４－メチルフェノール（１．０１６ｇ、８．０５５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ_２（３．９ｍＬ、６４．４４ｍｍｏｌ）中に入れ、０^Ｃ℃に冷却した。Ｂｒ_２（０．４１５０ｍＬ、８．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_２を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過して、２－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルフェノール（１．３８９ｇ、６．７７５ｍｍｏｌ、８４．１０％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：２－ブロモ－３－フルオロフェノールの代わりに２－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルフェノールを使用して、中間体８の手順に従って２－ブロモ－３－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゼンを調製した。

【化101】

ステップ１：４－イソプロポキシフェノール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。アセチルクロリド（７．５６ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、４－イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、９７．２％収率）を得て、これは次のステップにおいて直接であった。
ステップ２：４－イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．５８５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に入れ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１７３ｇ、６．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、３－ブロモ－４－イソプロポキシフェニルアセテート（１．５８４ｇ、５．８００ｍｍｏｌ、８８．００％収率）を得て、これは次のステップにおいて直接であった。
ステップ３：３－ブロモ－４－イソプロポキシフェニルアセテート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に入れた。ＫＯＨ（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製３－ブロモ－４－イソプロポキシフェノールを得て、これを直接次の反応に使用した。
ステップ４：２－ブロモ－３－フルオロフェノールの代わりに３－ブロモ－４－イソプロポキシフェノールを使用して、中間体８の手順に従って、２－ブロモ－１－イソプロポキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。

【化102】

ステップ１：１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシベンゼン（９５２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（９０３０μＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６３．８％収率）を得た。
ステップ２：２－の代わりに３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノールを使用して、中間体８の手順に従って、１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。

【化103】

【0166】

４－ヨードナフタレン－２－オール（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（０．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。この撹拌中、２時間後に、追加のクロロ（メトキシ）メタン（０．１５ｇ）を加えた。反応物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。物質を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフィーにより精製して、１－ヨード－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。

【化104】

ステップＡ：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン：Ｂｒ_２（２４６ｇ、１．５４ｍｏｌ、７９．３ｍＬ）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン－１－アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を室温で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、その固体を２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中に懸濁させた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化105】

ステップＢ：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ_２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）を５～８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を５～８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、スラリーを濾過し、固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１５０ｇ、湿潤粗製）を得て、これを次のステップで粗製物として直ちに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２－８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。

【化106】

ステップＣ：４－ブロモナフタレン－２－オール：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ）を１３～１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応物を１５～１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０／１～１０／１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、物質を逆相ＨＰＬＣで再精製して、４－ブロモナフタレン－２－オール（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７－８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。

【化107】

ステップＤ：３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン：４－ブロモナフタレン－２－オール（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１００／１～６０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１９－８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。

【化108】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中溶液に、窒素下で、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ）および２－メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、Ｈ_２ＳＯ_４）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ｐＨが約５になるまで、反応混合物にＨＣｌ（２Ｍ）を加え、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させた。懸濁液を濾過した。有機相を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を得て、これを直接次の反応に使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化109】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ）およびＴｆ_２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ）を、窒素下、０℃で順次加えた。反応混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油 ０～１０％で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化110】

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ）およびベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ）を加えた。反応物をＮ_２雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化111】

ステップＤ：ベンジル４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水中に溶解し、ｐＨが約８になるまでＮａ_２ＣＯ_３を加えた。有機層を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化112】

ステップＥ：ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２により３回脱気し、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化113】

ステップＦ：ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化114】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ固体（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約ｐＨ８に塩基化し、次いで、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化115】

ステップＡ：４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール：４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．３９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ^＊Ｈ_２Ｏ（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、５～２０＆ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５６（ｍ，３Ｈ）。

【化116】

【0167】

中間体５１の後、ステップＡで４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾールの代わりに４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾールを使用して、４－ブロモ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

【化117】

ステップＡ：エチル２－メチル－３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート。乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、エチル３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）、水素化ナトリウム（９３１ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３．０３ｇ、２１．３）の溶液を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を２０℃に温め、２０℃で２時間撹拌した。２０℃で水（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。次に、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１～１０：１）により精製して、エチル２－メチル－３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－メチルナフタレン－１，３－ジオール。エチル２－メチル－３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１９．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）中溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、２－メチルナフタレン－１，３－ジオール（１．８０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６３．２％収率）を赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｓ，２Ｈ），２．４１－２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン－１－オール。２－メチルナフタレン－１，３－ジオール（１．７０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、３５．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を３０℃で３日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により精製して、３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン－１－オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン－１－オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物に、無水トリフルオロ酢酸（１．４４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、さらに５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により精製して、（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、９５．５％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン：シールドチューブに、トルエン（１０．０ｍＬ）中の、（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ－Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５４ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、臭化カリウム（２５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ－２００（１７５ｍｇ）、２－ブタノン（１５７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２により５分間脱気した。次に、トリイソブチルアルミニウム（４３１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴加した。混合物を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０：１）で予備精製し、次いで、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １０：１）により精製して、１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：４－ブロモ－３－メチル－ナフタレン－２－オール：１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン（５８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２．１３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．０ｍＬ）中の－７８℃に冷却した溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｍ、５．７８ｍＬ）の溶液をＮ_２下で１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃に温め、室温で２時間撹拌した。次に、真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）により精製して、４－ブロモ－３－メチル－ナフタレン－２－オール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、９１．３％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＧ：３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－メチル－ナフタレン。４－ブロモ－３－メチル－ナフタレン－２－オール（２６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２０℃で１度に加えた。次に、混合物を６０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）により精製して、３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－メチルナフタレン（２５０ｍｇ、６９５μｍｏｌ、３１．０％収率、９１．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０、３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化118】

ステップＡ：（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート。４－ブロモナフタレン－２－オール（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．０７ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（８．１１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することによりＴ反応混合物をクエンチし、層を分離させた。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１００：１）により精製して、（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、６５．４％収率）を赤色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【化119】

ステップＡ：７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、混合物を１時間撹拌した。この溶液に、エチル１－ベンジル－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）を加えて酸性化し、この時点で固体が沈殿した。その固体を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３３０ｇ、２．１５ｍｏｌ）中溶液に、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１０／１～０／１）により精製して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１７．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注ぎ込み、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートして精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。３－モルホリノプロパン－１－オール（１１．８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．０５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（９．７４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．７１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に、Ｈ_２により真空脱気およびパージを数回行った。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１ＴＦＡ）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化120】

【0168】

ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。三つ口フラスコ中で、α－ナフトール（４ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。反応物を水浴で１０℃に冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．８４６ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６６８ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）をその溶液に滴加した。反応物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ ｖｉｓ）により反応が完了したことが示された。有機成分を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈの順相クロマトグラフィー（０％～１２％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製した。純粋な生成物を含有する全画分を合わせ、真空中で濃縮して、ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（６．７７ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、８８．３４％収率）を得た。

【化121】

【0169】

（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルピペラジン（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９２．４７ｍＬ、４．６２４ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（３．４７４ｍｌ、４６．２４ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間、強く撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化122】

【0170】

（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体５７と同様に標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化123】

【0171】

丸底フラスコに、ＴＨＦ（８．８７ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）、続いて、鉱物油中６０％分散体の水素化ナトリウム、（０．２１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロフェノール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。泡立ちが止まったら、得られた暗色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（０．４２１ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をクロマトグラフ処理して（ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）、生成物を透明油として得た。

【化124】

ステップＡ：４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール：４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４７６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５１７μＬ、３当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３５．９ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（４８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７２．９％収率）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ）。

【化125】

【0172】

８－ブロモ－６－（メトキシメトキシ）キノリン：８－ブロモキノリン－６－オール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続けてクロロ（メトキシ）メタン（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、反応混合物を室温に一晩温めた。次に、濃アンモニア水溶液（０．５ｍＬ、約５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で留去して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇを用い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理し、無色粉末（０．５２ｇ、４４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０， ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化126】

【0173】

ブタ－３－エンニトリル（８０．０ｇ、１．１９ｍｏｌ、９６．４ｍＬ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）および石油エーテル（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ_２（１９１ｇ、１．１９ｍｏｌ、６１．５ｍＬ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１０℃で４時間撹拌した。混合物は、いかなる後処理も行わずに次のステップで使用した。

【0174】

上記の混合物（２７４ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエタン－１，２－ジアミン（１６０ｇ、４４５ｍｍｏｌ、１５７ｍＬ、２ＨＯＡｃ）およびＥｔ_３Ｎ（１７８ｇ、１．７６ｍｏｌ、２４５ｍＬ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液を加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７５．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ、２ステップで５５．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０６。

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，３Ｈ）。

【0176】

２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６０ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン（１．５０Ｌ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（３００ｇ、２．１０ｍｏｌ、４．００当量）を１５℃で加えた。８５℃で４８時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物をメタノール（１．５０Ｌ）に入れ、１時間加熱還流した。混合物を濃縮した。固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．００Ｌ）で処理し、２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（中間体６２、９０．０ｇ、４５４ｍｍｏｌ、８６．７％収率、２ＨＣｌ）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【0177】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１－３．７３（ｍ、１Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ、４Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ、３Ｈ）。

【化127】

【0178】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｇ、３７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１４００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ_３（９３．２ｇ、１．１１ｍｏｌ、４３．２ｍＬ、３．０当量）、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）、およびベンジルカルボノクロリデート（８２．０ｇ、４８１ｍｍｏｌ、６８．４ｍＬ、１．３０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機相を分離し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１～１／１）により精製した。生成物である１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（８５．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、６４％収率、９６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：２５１。

【0179】

１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１７．３ｇ、１７１．２３ｍｍｏｌ、２３．８ｍＬ、３．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（７．７４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、１．１８当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。２０℃で１５０ｍＬのＨ_２Ｏを加えることによって反応混合物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２２．０ｇ、粗製）を黄色油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

【0180】

１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２２．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（１０．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残油を得た。残留物をＨ_２Ｏ（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１～５／１）により精製した。生成物である１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１８．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ，２ステップでの収率７２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６０。

【0181】

１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１８．５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５４．１ｍＬ、５．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にＮａＨＣＯ_３をｐＨ＞７となるまで加え、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物をＨ_２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、１１．５ｇ、９１．８％純度、９５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２６０。

【0182】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．０７－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，２Ｈ）。

【化128】

【0183】

ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．８１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６９％収率、９２．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９。

【0184】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（６．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、２４．３当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0185】

ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ）、１－ブロモナフタレン（３．８ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．０２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過した。有機溶媒を真空下で除去して、残油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３：１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、８５．３％純度、２ステップでの収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５。

【0186】

ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ－ＣＰＢＡ（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、残油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／酢酸エチル＝１／２０～１：１０）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、１．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５９％収率、９０．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８１。

【化129】

【0187】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（４８０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８．６９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で何度かに分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２２．８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、８７％収率、９５．８％純度）を黄色固体として得た。

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【0189】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１．８２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、１．７５当量）のトルエン（５０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．７３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に冷水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．８０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、５１．０％収率）を黄色固体として得た。

【0190】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４４－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0191】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．４０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ、９．０ｍＬ、３０．７当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１．４０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

【化130】

ステップＡ：７－ベンジル－４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（２８．１ｇ、１９６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、および７０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、７０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４－クロロ－２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１７．２ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：４－クロロ－２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１６．５ｇ、粗製、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ、２７．３ｍＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（１６．７ｇ、９８．１ｍｍｏｌ、１３．９ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ８０／１～５／１）により精製して、ベンジル４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１９．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２ステップで８６％収率、９０％純度）を黄色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７（ｓ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８７７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：ベンジル４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２１．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３５．７ｇ、２７７ｍｍｏｌ、４８．２ｍＬ、５．００当量）および２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６．９２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６０．４ｇ、２７７ｍｍｏｌ、６３．５ｍＬ、５．００当量）を上記混合物に加え、８０℃でさらに２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０／１～１／１）により精製して、ベンジル４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４．３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、７８％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：ベンジル４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４．３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８．７０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で何度かに分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈した。ｐＨをＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に調整し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１～１０／１）により精製して、ベンジル４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、８１％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５。
ステップＥ：ベンジル４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（８．６７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、２当量）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（７．２３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液によって中和されて、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１３．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、５４％収率、９２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。
ステップＦ：ベンジル４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に、Ｈ_２により真空脱気およびパージを数回行った。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、２．３３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、７９％収率、９２％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

【0192】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【化131】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、続いて、２－メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ_２ＳＯ_４）を固形として加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を約ｐＨ５までＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、次いで、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を集めた。濾液を分離し、有機成分を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機成分を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、白色固体に濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１％純度）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）を加え、続いて、窒素下でＴｆ_２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。標記化合物であるｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３０。

【化132】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．８１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製して、標記化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６９％収率、９２．２％純度）を黄色固体として得た。

【化133】

ステップＡ：１－ブロモ－８－メチル－ナフタレン。１，８－ジブロモナフタレン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３．３８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、６．８１当量）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０^＊５０ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７０％、２８分；４０％分）で精製した。標記化合物である１－ブロモ－８－メチルナフタレン（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４３％収率、９７％純度）を凍結乾燥後に黄色固体として得た。

【0193】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。

【化134】

ステップＡ：１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン。ナフタレン－１，８－ジアミン（１００ｇ、６３２ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、冷水浴下で１８～２１℃に温度を制御しながら、亜硝酸イソアミル（７２．６ｇ、６１９ｍｍｏｌ、８３．４ｍＬ、０．９８当量）を２時間かけて滴加した。添加後、得られた赤色懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により集め、エタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。化合物である１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、７９％収率）を赤色結晶質固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７０。
ステップＢ：８－クロロナフタレン－１－アミン。１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１．５Ｌ）中溶液に、Ｃｕ（２．１０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２３４μＬ、０．０６６５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、８５℃で３０分間加熱した。得られたほぼ透明な水溶液を、濾過し、冷却し、アンモニア水で（リトマス試験紙が青色になるまで）塩基化し、溶液をエーテルアセテート（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～５／１）により精製した。化合物である８－クロロナフタレン－１－アミン（５７ｇ、２５９ｍｍｏｌ、５２％収率、８１％純度）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７８。
ステップＣ：１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン。８－クロロナフタレン－１－アミン（５７ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１９ｇ、１．１６ｍｏｌ、３．６当量）のＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ_２（３９．８ｇ、５７７ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＣｕＢｒ（１３８ｇ、９６３ｍｍｏｌ、２９．３ｍＬ、３当量）のＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液を－５℃で加え、次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）により精製した。標記化合物である１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（５６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、７２％収率、９９％純度）を白色固体として得た。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【化135】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、２５．３当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、不純生成物（５００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。６０ｍｇの不純生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９．３ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、３４％精製収率、９９．２％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

【0195】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０－２．９９（ｍ，７Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，３Ｈ）。

【化136】

ステップＡ：（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－２，３－ジメチル－ベンゼン（１．１０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、８０２μＬ、３．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１８５ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１８１ｍｇ、１９８μｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下、９０℃に１２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。集めた所望の画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６２３μｍｏｌ、３２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に－７０℃で３０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６２３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、上記溶液を加え、続いてＮ_２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に、Ｈ_２により真空脱気およびパージを数回行った。反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、４５９μｍｏｌ、７４％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。

【0196】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

【化137】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－２，３－ジメチル－ベンゼン（１．６１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、２．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３６２ｍｇ、３９５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６９ｍｇ、７９１μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４０％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９８３μｍｏｌ、１．０当量）、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２００ｍｇ、９８３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７９３μｍｏｌ、８１％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２５。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（３６９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３８０μＬ、２．１０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製した。標記化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８０％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７６。

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ １Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【化138】

ステップＡ：１，１，２－トリメトキシエタン（３０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３２．２ｍＬ、１当量）のＨＣｌ（１２Ｍ、１ｍＬ、０．４８当量）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物を４０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物にＮａＣｌ（１０ｇ）を加え、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合物を７０℃で蒸留して、２－メトキシアセトアルデヒド（６ｇ、３２％）を無色油として得た。
ステップＢ：エチル２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロアセテート（２４．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２０．６ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３２．４ｍＬ、１．２当量）を－６５℃で加えた。－６５℃で０．５時間撹拌後、２－メトキシアセトアルデヒド（５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、１当量）を混合物に加えた。混合物を－６５℃で３０分間撹拌し、次いで、混合物を－７８℃で水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３／１、石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、エチル（Ｚ）－２－フルオロ－４－メトキシブタ－２－エノエート（６ｇ、５５％）を無色油として得た。Ｒ_ｆ＝０．８２（３／１、石油エーテル／酢酸エチル）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．２８－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：エチル（Ｚ）－２－フルオロ－４－メトキシブタ－２－エノエート（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（５９１ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、１５℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、１Ｍ ＨＣｌ（水中）を加えてｐＨを１に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｚ）－２－フルオロ－４－メトキシブタ－２－エン酸（６００ｍｇ、７３％）を無色油として得た。

【0198】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。

【化139】

ステップＡ：エチル２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロアセテート（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、８．４０ｍＬ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１９．８ｍＬ、１．２当量）をＮ_２下で－６５℃で滴加し、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。混合物に２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド（８．６４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、９．４４ｍＬ、１．２当量）を－６５℃で加え、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、－６５℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、２ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、室温に温めた。反応混合物を減圧下で３５℃で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、エチル（Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エノエート（８．０ｇ、７４％収率）を黄色油として得た。Ｒ_ｆ＝０．８０（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．０３（ｔｄ，Ｊ＝５．６，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１５－０．０５（ｍ，６Ｈ）。
ステップＢ：エチル（Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９５９ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル（Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エノエート（５００ｍｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。Ｒ_ｆ＝０．１０（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ－１］：２３３．２。

【化140】

【0200】

１－ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－２－カルボン酸（２．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ （２０．０ｍＬ）中混合物に、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（９．５４ｍＬ、６．００当量）を０℃で少しずつ分けて窒素下で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノール（２５．０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、続いてＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨを２に調整し、撹拌しながら７０℃で１時間加熱した。混合物のｐＨをＮａＯＨ水溶液（４０％）で１２に調整し、濾過し、減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（１－ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－２－イル）メタノール（１．８６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を無色油として得た。

【0201】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．６６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。

【化141】

ステップＡ．１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－メチルベンゼン（２．２０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフラン（１．４５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、２．０当量）のトルエン（３０．０ｍＬ）中混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．１ｍＬ、１．２当量）を窒素下で－２０℃で滴加した。混合物を１４時間かけて徐々に室温に温めた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下４０℃で濃縮乾固した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、７－フルオロ－５－メチル－１１－オキサトリシクロウンデカ－１，３，５（７），６（８）－テトラエン（４４８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２３．９％収率、１００％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１７７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．０８－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ．７－フルオロ－５－メチル－１１－オキサトリシクロウンデカ－１，３，５（７），６（８）－テトラエン（５５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（６．５０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１２．０Ｍ、３．５０ｍＬ、１３．４当量）を２５℃で加えた。混合物を７８℃で１時間撹拌し、続いて混合物を減圧下で４５℃で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、７－フルオロ－８－メチル－ナフタレン－１－オール（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、９０．９％収率）を褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ．７－フルオロ－８－メチル－ナフタレン－１－オール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、３．０当量）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で－４０℃で２０分間撹拌した。この溶液に、－４０℃でＴｆ_２Ｏ（８０１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４６８μＬ、１．０当量）を滴加し、混合物をこの温度で４０分間撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製して、（７－フルオロ－８－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（９００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。

【0202】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【化142】

ステップＡ：１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、１当量）およびフラン（１２．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１２．８ｍＬ、２当量）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４２．２ｍＬ、１．２当量）を－１５℃で０．５時間かけて滴加した。反応混合物を１２時間かけて徐々に室温に温めた。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、７－クロロ－５－フルオロ－１０－オキサトリシクロウンデカ－２，４（６），５（７）－テトラエン（７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、３９％収率、９６％純度）を黄色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ．７－クロロ－５－フルオロ－１０－オキサトリシクロウンデカ－２，４（６），５（７）－テトラエン（７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃ＨＣｌ（５１．０ｇ、５０３ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、３６％純度、１４．１当量）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中反応混合物を、７８℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製して、７ｇの粗生成物を得た。生成物を石油エーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥し、８－クロロ－７－フルオロ－ナフタレン－１－オール（５．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、７５％収率、９８．８％純度）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ．８－クロロ－７－フルオロ－ナフタレン－１－オール（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３．２９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、５．０当量）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物にＴｆ_２Ｏ（１．８７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、１．３当量）を－４０℃で加えた。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。続いて、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製して、（８－クロロ－７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色油として得た。

【化143】

ステップＡ：（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ、１当量）およびＮａＨＣＯ_３（５．８７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ、２当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、４－トルエンスルホニルクロリド（７．９９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を５～１０℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間、次いで２０～２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３／１）により精製して、Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、６８％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９８。
ステップＢ：Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．３当量）を－５℃で３０分後に加え、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸（６．９９ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ、１．５当量）を－５℃で加えた。反応混合物をー５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－トシルグリシナート（９．０９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、９３％収率、１００％純度）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－５５］：３５６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－トシルグリシナート（１０．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を２５℃で２０分間、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－トシルグリシン（８．６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、９６％収率、９９．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３５６。
ステップＤ：Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－トシルグリシン（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１当量）の（ＣＯＣｌ）_２（３２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、２２．５ｍＬ、２０．３当量）中溶液を５５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＴＬＣでモニターした。撹拌が完了したら、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解した。混合物にＡｌＣｌ_３（８．４４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ、５．０当量）を０℃で加え、２５℃で１．５時間撹拌した。０℃でＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２：１）により精製して、６，７－ジフルオロ－２－トシル－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オン（３．２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、６７％収率、８８．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３３８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：６，７－ジフルオロ－２－トシル－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オン（５．０８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２１．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、９．７２ｍＬ、１６．６当量）のＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物に水（１５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、６，７－ジフルオロイソキノリン－４－オール（３．１１ｇ）を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１８２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８７（ｍ，３Ｈ）。ステップＦ：６，７－ジフルオロイソキノリン－４－オール（１．５０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（５．０３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、６．９２ｍＬ、６当量）、および４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中混合物に、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を－４０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、１．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、次いでブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製して、６，７－ジフルオロイソキノリン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２３％収率、９０．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１４。

【化144】

ステップＡ：エチル１－ベンジル－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）およびＮａＯＭｅ（３６．３ｇ、６７２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中混合物に、２－メチルイソチオ尿素ヘミサルフェート塩（３５．１ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）によってｐＨ＝６に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、７－ベンジル－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（４０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、６６％収率、８０％純度）を白色固体として得た。
ステップＢ：７－ベンジル－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（４０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ_３（１２８ｇ、８３５ｍｍｏｌ、７７．６ｍＬ、６．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１Ｌ）中に注ぎ込んだ。得られた混合物を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、７－ベンジル－４－クロロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２８ｇ、９０．６ｍｍｏｌ、６５％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３０６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：７－ベンジル－４－クロロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２３ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２９．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ、３９．３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＡｃ（２３０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１１．３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この後、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４９．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ、５１．８ｍＬ、３．０当量）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（８００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２．８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、８７％収率、９９％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９５。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２７．４ｇ、２１２ｍｍｏｌ、３７．０ｍＬ、３．０当量）のＤＣＥ（７００ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（２５．３ｇ、１７７ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で加えた。０～１０℃で１時間撹拌後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残留ＭｅＯＨ層を石油エーテル（５×３０ｍＬ）で洗浄した。層を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）でｐＨ＞７に塩基化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１、酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、８０％収率、９６％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４０５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４ÅＭＳ（５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（４０ｍＬ）中反応混合物に、８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．４４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホスＰｄ Ｇ３（４６９ｍｇ、４９４μｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（５７２ｍｇ、９８９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４：１、石油／酢酸エチル）、続いて逆相カラムクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、６２％収率、９９．６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５８３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１－２．５４（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．７３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、８０％純度、１．３当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、９０％収率、９０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５９９。

【化145】

ステップＡ：ベンジル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（４．６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、６．３１ｍＬ、４．０当量）およびＴｆ_２Ｏ（５．１１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、２．０当量）を－４０℃で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ベンジル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．８４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、８１％収率、８８．８％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６４。
ステップＢ：ベンジル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．８４ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡｃ（６０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．１４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ、２．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、分離した。水相を酢酸エチル（１×７０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．９３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、８３％収率、９４．０％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．９０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．５６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、８０％純度、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水中、２×４０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ベンジル４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．５８ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５５５。

【0203】

以下の例は、本発明のある特定の実施形態をさらに例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0204】

実施例１

【化146】

２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド。２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３μＬ、１．５０当量）およびＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４μｍｏｌ、３４．２μＬ、０．１０当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、粗製）を次のステップに直接使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、７７．８当量）を加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．１１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２５．４当量）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５．４３当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８３％、１２分）で精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例１、１２０ｍｇ、２１７μｍｏｌ、２ステップで６２％収率、９８．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。

【0205】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ）２．７９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，７Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

【0206】

実施例２

【化147】

２－クロロアクリロイルクロリド。２－クロロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ＣＯＣｌ）_２（７１５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、４９３μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を分離せずに、次のステップに直接使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体７３、４００ｍｇ、６９５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、３８．９当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、次いで、ＤＣＭ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－（２－クロロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、６３１μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３３０μＬ、３．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド（２３６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－クロロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例２、４．７２ｍｇ、８．３５μｍｏｌ、２ステップで１％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６４。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，３Ｈ）。

【0208】

実施例３

【化148】

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）および１－ブロモナフタレン（６５５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、４４０μＬ、２当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１４８ｍｇ、３１６μｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、３当量）を１度に加えた。混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５１５ｍｇ、７２６μｍｏｌ、４５．９％収率、８９．１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０％、５０ｍＬ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に、Ｈ_２により真空脱気およびパージを３回行った。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、８０％収率、９２．３％純度）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９８。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸（１７２ｍｇ、８０３μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１０μＬ、３当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（９２．１ｍｇ、８０３μｍｏｌ、６２．２μＬ、２当量）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物に、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、４０２μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃まで加熱し、１０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０^＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３、１．４３ｍｇ、２．３９μｍｏｌ、１％収率、９６．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

【0210】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３４（ｍ，４Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ）。

【0211】

実施例４

【化149】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ジュウテリオ２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノエート（６８．８ｍｇ、９０４μｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５μＬ、６当量）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（６９．１ｍｇ、６０３μｍｏｌ、４６．７μＬ、２当量）を５℃で０．５時間かけて加えた。得られた反応物に、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、３０１μｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１２時間８０℃まで加熱した。完了したら、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。残留混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４、３４．２ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、２０％収率、９７．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５。

【0212】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２８－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．７４（ｍ，７Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，３Ｈ）。

【0213】

実施例５

【化150】

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の（ＣＯＣｌ）_２（１４．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、１８．９当量）およびＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１．０ｇ、粗製）を黄色油として得た。粗製化合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体７３、２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍＬ、２３．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、３３６μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（５３２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、５４３μＬ、２０．０当量）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２４６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃でＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２２。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８８．８ｍｇ、６４２μｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（２．６７ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、０．０５当量）、および３－フルオロピロリジン（４０３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１０．０当量、ＨＣｌ塩）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８４％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５、１２３ｍｇ、１９３μｍｏｌ、３ステップで５６％収率、９９．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１。

【0214】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．５９－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，４Ｈ）。

【0215】

実施例６

【化151】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ジュウテリオ２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノエート（５６．６ｍｇ、７４４μｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（４８１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、６４８μＬ、１５当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（５６．８ｍｇ、４９６μｍｏｌ、３８．４μＬ、２当量）を５℃で加え、混合物を５℃で０．５時間かけて撹拌した。次いで、混合物に、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、１５０ｍｇ、２４８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を加え、得られた混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例６、１３．０ｍｇ、２１．６μｍｏｌ、９％収率、９８．２％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９。

【0216】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

【0217】

実施例７

【化152】

２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド。２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３μＬ、１．５当量）およびＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４μｍｏｌ、３４．２μＬ、０．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒の一部を除去し、ＤＣＭ中の残留物を得た。化合物である２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、粗製）を黄色の液体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、５２８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２５．４当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２８６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１～１０／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）で精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０．５分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例７、２４．１ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、７％収率、９９．１％純度、ＦＡ）を褐色固体として得た。

【0218】

ＳＦＣ条件：「ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

【0219】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．１３（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，３Ｈ）。

【0220】

実施例８

【化153】

ステップＡ：エチル（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノエート。エチル（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．００当量）およびＡｇＦ（３．９４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、６７４μＬ、３．００当量）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して、エチル（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノエート（２．５０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑｄ，Ｊ＝２．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸。エチル（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノエート（０．１０ｇ、粗製）およびＮａＯＨ（１２１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ｐＨ値をＨＣｌ（１Ｎ、５．００ｍＬ）により１～３に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（０．０２ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２ステップで４６％）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（７．３２ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、２当量）およびＰｙ（８．３５ｍｇ、１０６μｍｏｌ、８．５２μＬ、３．００当量）のアセトニトリル（１．００ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（８．０６ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、５．４５μＬ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０２ｇ、３５．２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を混合物に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）で精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例８、３．０１ｍｇ、４．８２μｍｏｌ、１４％収率、９８．９％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

【0221】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７６－２．９６（ｍ，８Ｈ），２．９２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

【0222】

実施例９

【化154】

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（９３０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（２．９０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、４．０５当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物である（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（６５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（４４６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、４５５μＬ、２０．０当量）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を褐色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８０。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１２．０当量）、ＫＩ（１．８３ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、０．０５当量）、および３－フルオロピロリジン（２７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１０．０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８４％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例９、９．６７ｍｇ、１４．０μｍｏｌ、６％収率、９９．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８７。

【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，４Ｈ）。

【0224】

実施例１０

【化155】

【0225】

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸ジクロリド（７．２５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、９．４当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（８５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＡ：中間体７１、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、４１４μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、４．０ｍＬ、３９．０当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０．０ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＥＡ（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．０当量、粗製）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（４４６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、４５５μＬ、２０．０当量）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量、粗製）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（７７９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）、ＫＩ（４．６ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、０．１当量）、および３－フルオロアゼチジン（４７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１５．０当量、ＨＣｌ）を０℃で加えた。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（１０．０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）および凍結乾燥により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例１０、１０．８ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、６％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３。

【0226】

ＳＦＣ条件：１００％ｅ．ｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．６２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

【0227】

実施例１１

【化156】

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（６００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の（ＣＯＣｌ）_２（１０．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ、２２．０当量）およびＤＣＭ（７．０ｍＬ）中溶液を７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（５００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１２１μＬ、８．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１３８ｍｇ、７５２μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７８、６８０。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２８ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、９４３μｍｏｌ、５．０当量）、およびＫＩ（９．３９ｍｇ、５６．６μｍｏｌ、０．３０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（２１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を少しずつ加えた。混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例１１、２．８７ｍｇ、３．８４μｍｏｌ、２％収率、９５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７１１。

【0228】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３３－２．９７（ｍ，７Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

【0229】

実施例１２

【化157】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸（１２９ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６２μＬ、４．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加えた。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。所望の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）でｐＨ＞７に中和し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％、ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例１２、１０．１ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、４．１％収率、９９．６％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

【0230】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸－ｄ４）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．１４－４．７３（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．２３（ｍ，５Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，３Ｈ）。

【0231】

実施例１３

【化158】

ステップ１：４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－ブタノエート。エチル４，４－ジフルオロ－３－オキソ－ブタノエート（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（１．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を水（５０．０ｍＬ）により０℃で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－ブタノエート（４．３０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．０５－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：エチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート。エチル４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－ブタノエート（３．００ｇ、粗製）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．８１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（３．６８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を０℃で加えた。４時間撹拌した後、混合物に、ＴＥＡ（３．６１ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、２当量）を０℃で加えた。２５℃まで温め、１２時間撹拌した後、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１×２０．０ｍＬ）およびブライン（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート（１．４０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２ステップで４４％収率）を無色油として得、さらに精製して次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸。エチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート（１．３０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（１．３９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ、２０．０ｍＬ）によりｐＨ＝１～３に酸性化し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸（０．３５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

【0232】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝０．８，２．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔｄ，Ｊ＝１．２，５４．８Ｈｚ，４．０，１Ｈ）。
ステップＡ：２－［（２_Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２_Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５_Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸（６８．８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１０８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）、およびＨＯＢｔ（５０．８ｍｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）のＰｙ（３ｍＬ）中混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、０．２０ｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加えた。０℃で１時間および２５℃で１時間撹拌した後、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×１０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。所望の画分を集め、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）で精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２_Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２_Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５_Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例１３、６６．９ｍｇ、１０４μｍｏｌ、２８％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３６。

【0233】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．４５－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，３Ｈ）。

【0234】

実施例１４

【化159】

ステップ１：１－（２－（エトキシカルボニル）アリル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（ブロモメチル）プロパ－２－エノエート（１５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＡＢＣＯ（１０．５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ、１．２０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。沈殿物を形成し、窒素雰囲気下で濾過した。濾過ケーキを集め、１－（２－（エトキシカルボニル）アリル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、６４％収率）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：エチル２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノエート。１－（２－（エトキシカルボニル）アリル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ、２．０９当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で留去した（２５℃）。残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解し、次いで、５％クエン酸水溶液（１×４０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、２５℃で真空下で濃縮して、エチル２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノエート（５．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ３：２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸。エチル２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノエート（５．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（５．６６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、４当量）のＨ_２Ｏ（７１ｍＬ）中溶液を５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、ＴＨＦを真空下で留去した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（３．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率７５％、９０％純度）を淡黄色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

【0235】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

【0236】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（１７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（３８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５２４μＬ、４当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を－４０℃で加えた。－４０℃で１０分間撹拌した後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、４００ｍｇ、７５２μｍｏｌ、１当量）を混合物に加えた。混合物を、－４０℃で２０分間、０℃で０．５時間、および２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１～４０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例１４、７３．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１５％収率、９８．９％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３０。

【0237】

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）流速：３ｍｌ／分 波長：２２０ｎｍ。

【0238】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６－２．７２（ｍ，８Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

【0239】

実施例１５

【化160】

ステップＡ：２－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート丸底フラスコ中で、ジオキサン（９４．８７ｍｌ、９．４８７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５ｇ、９．４８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンによりスパージし、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３．２７８ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．２７３ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．８０７８ｇ、０．９４８７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で一晩加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、真空中で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（２％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨ）上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．４２５ｇ、８．５０８ｍｍｏｌ、８９．６８％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．４ｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８９．１５ｍｌ、８．９１５ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４．０Ｍの溶液）（１１．１４ｍｌ、４４．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をより多くのＤＣＭおよび１ＭのＮａＯＨで希釈し、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３６４ｇ、８．６３１ｍｍｏｌ、９６．８２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：丸底フラスコ中で、ジオキサン（４３．１５ｍｌ、８．６３１ｍｍｏｌ）中のベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３６４ｇ、８．６３１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンにより５分間スパージした。１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（５．８５１ｍｌ、４３．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．０６ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．７３４８ｇ、０．８６３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で加熱した。反応物を室温まで冷却する。酢酸エチルを加え、反応物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、真空中で濃縮した。濃縮物を、２％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨを溶出液として使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上での順相クロマトグラフィーにより２回精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空中で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．４１１ｇ、０．８６４１ｍｍｏｌ、１００．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロクロトン酸（１１８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６７μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０５μｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物はブラインで洗浄し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ中に希釈し、水／０．１％ＴＦＡ中の５～９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例１５、２８ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ、１１．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

実施例１６

【化161】

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例１５に従って、ステップＤで、４，４，４－トリフルオロクロトン酸の代わりに２－（トリフルオロメチル）プロペン酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0241】

実施例１７

【化162】

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（ヒドロキシメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例１５に従って、ステップＤで、４，４，４－トリフルオロクロトン酸の代わりに２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

実施例１８

【化163】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１０５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（２４．４１ｍｇ、０．２１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３６６２ｍｌ、０．２１０２ｍｍｏｌ）、およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムＰＦ_６（５９．９６ｍｇ、０．１５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と０．５ＭのＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し（ｄｉｖｉｄｅｄ）、層を分離させた。有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。残留物を、３％ＭｅＯＨ＋０．３％ＮＨ_４ＯＨ～４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例１８、２６ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

実施例１９

【化164】

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ａｒにより１５分間脱気し、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１００℃まで一晩加熱した。次に、反応物をＧＦＦ濾紙を通して濾過し、濾過し、真空中で濃縮した。次に、残留物を、１～１０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭを使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２によりパージし、続いて、Ｐｄ／Ｃ（０．０２７２ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を真空で排気し、Ｈ_２で３回充填し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をＮ_２により再びパージし、続いて、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。物質を粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（０．０１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および１－プロパンホスホン酸環状無水物（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＴＥＰ３および酸（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間。次に、有機成分を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。物質を、順相シリカ（１～１０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）上で２回クロマトグラフ処理し、続いて、０．１％のＴＦＡを添加剤として含有する５～９５％ＡＣＮ／水を使用したｇｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を、塩基性水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例１９、０．００９４ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

実施例２０

【化165】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２９３２μｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０２μｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（４９．３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（２６２μｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩基性水で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分を真空中で濃縮し、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５～９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例２０、７４．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、４０．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

実施例２１

【化166】

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２０に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに２－（トリフルオロメチル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

実施例２２

【化167】

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－２－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２０に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに３－（ピリジン－２－イル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

実施例２３

【化168】

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２０に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに（２Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

実施例２４

【化169】

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２０に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0249】

実施例２５

【化170】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１３ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（０．０７０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物（０．３０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ込み、層を分離した。次に、有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。次に、物質を、調節剤として０．１％ＴＦＡを含有する５～９５のＡＣＮ／水により溶出するＧｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－３－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例２５、０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

実施例２６

【化171】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）および３－オキソシクロペンタ－１－エンカルボン酸（９．６１２ｍｇ、０．０７６２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）に希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５２．３５μｌ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例２６、２．３ｍｇ、０．００３７１１ｍｍｏｌ、６．３２９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0251】

実施例２７

【化172】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）およびγ－クロロクロトン酸（１０．６０ｍｇ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５５．８４μｌ、０．０９３８１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例２７、４．５ｍｇ、０．００７３２７ｍｍｏｌ、１２．５０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

実施例２８

【化173】

ステップＡ：エチル（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エノエート：フマル酸モノエチルエステル（４４２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、続いて、塩化オキサリル（１５３３μｌ、３．０７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。１５分間撹拌後、ジメチルアミン（４６００μｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０～７０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エノエート（３８２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７２．８％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸：エチル（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エノエート（３８２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（４４６３μｌ、８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（４．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸を得た。
ステップＣ：（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタ－２－エナミド：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦで希釈し、続いて、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸（１０．０７ｍｇ、０．０７０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）、および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５２．３５μｌ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタ－２－エナミド（実施例２８、３．７ｍｇ、０．００５８１０ｍｍｏｌ、９．９１０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

実施例２９

【化174】

ステップＡ：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリレート：エチルシス（β－シアノ）アクリレート（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、３日間加熱還流した。反応物を放冷し、次いで、濃縮した。物質をヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－３－シアノアクリレート（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を得た。
ステップＢ：（Ｅ）－４－アミノ－４－オキソブタ－２－エン酸：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリレート（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３９９６μｌ、２４．０ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物を窒素下に置き、１００℃まで４時間加熱した。反応物を放冷し、次いで、濃縮して、（Ｅ）－４－アミノ－４－オキソブタ－２－エン酸（２１４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７７．６％収率）を得た。
ステップＣ：（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エナミド：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－４－アミノ－４－オキソブタ－２－エン酸（９．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１４μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エナミド（実施例２９、２．９ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0254】

実施例３０

【化175】

ステップＡ：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリレート：エチルシス（β－シアノ）アクリレート（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、３日間加熱還流した。反応物を放冷し、次いで、濃縮した。物質をヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－３－シアノアクリレート（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を得た。
ステップＢ：（Ｅ）－３－シアノアクリル酸：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリレート（１０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１３３μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、１００℃まで加熱した。１５分間撹拌後、反応物を濃縮して、（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（７．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。
ステップＣ：（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９０９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（５．３１２ｍｇ、０．０５４７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１３．６５μｌ、０．０７８１７ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（３４．９０μｌ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル（実施例３０、３．５ｍｇ、０．００５９２５ｍｍｏｌ、１５．１６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

実施例３１

【化176】

ステップＡ：（Ｚ）－３－シアノアクリル酸：エチルシス（β－シアノ）アクリレート（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２００μｌ、１．２ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、１００℃まで加熱した。１分間撹拌後、反応物を冷却し、濃縮して、（Ｚ）－３－シアノアクリル酸（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。
ステップＢ：（Ｚ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９０９ｍｍｏｌ）および（Ｚ）－３－シアノアクリル酸（６．０７１ｍｇ、０．０６２５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１３．６５μｌ、０．０７８１７ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（３９．５６μｌ、０．０６６４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｚ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル（実施例３１、２．１ｍｇ、０．００３５５５ｍｍｏｌ、９．０９５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

実施例３２

【化177】

ステップ１：（Ｅ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フルオロ－ブタ－２－エン酸。エチル２－ジエトキシホスホリル－２－フルオロ－アセテート（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（２．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６６１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８ｍＬ）によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０^＊５０ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０ＡＣＮ％～５０ＡＣＮ％、３０分；５０％分）により精製して、（Ｅ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フルオロ－ブタ－２－エン酸（８２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、３８．３％収率、９０％純度）を褐色油として得た。
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－４－オキソ－ブタ－２－エニル］－Ｎ－メチル－カルバメート。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、３００ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フルオロ－ブタ－２－エン酸（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４．５６当量）、およびＤＩＥＡ（７２９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、９８２μＬ、１０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ条件：水中の６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－４－オキソ－ブタ－２－エニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３３０ｍｇ、４０４μｍｏｌ、７２％収率、９１．５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４７。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－２－フルオロ－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－４－オキソ－ブタ－２－エニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３００ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９１５ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ、５９４μＬ、２０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（８ｍＬ）により塩基化した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－２－フルオロ－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、３５６μｍｏｌ、８９％収率、９５．９％純度）を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４７。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－２－フルオロ－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１当量）、およびパラホルムアルデヒド（８３．５ｍｇ、９２７μｍｏｌ、５当量）、ＨＣＯＯＨ（２６．７ｍｇ、５５６μｍｏｌ、３当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３５．０ｍｇ、５５６μｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝５０：１：０～１０：１：０．１）、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～１００％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３２、２６．７ｍｇ、４０．２μｍｏｌ、２２％収率、９９．５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６１。

【0257】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－２．６９（ｍ，９Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，７Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

【0258】

実施例３３

【化178】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エン酸（３９．５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．５０当量）、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、０．１０ｇ、１８８μｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（４８．６ｍｇ、３７６μｍｏｌ、６５．５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、１２分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３、１３．１ｍｇ、１９．６μｍｏｌ、１０．５％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５４。

【0259】

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ２中メタノール（０．０５％のＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

【0260】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

【0261】

実施例３４

【化179】

２－（（Ｓ）－１－（（Ｚ）－３－クロロアクリロイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例１８ステップＡに従って、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸の代わりに（Ｚ）－３－クロロアクリル酸を使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

実施例３５

【化180】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３９０９μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（６１．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（１７５μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の５～１８％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３５、８９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

実施例３６

【化181】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７８．１７ｍｌ、１５．６３ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（６．８２７ｍｌ、３９．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２－フルオロアクリル酸（２．１１２ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、１－プロパンホスホン酸環状無水物（９．３０７ｍｌ、１５．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で６時間撹拌し、さらに１０時間撹拌させ、周囲温度まで温めた。反応物を５％の重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１～１０％のメタノール／ＤＣＭ（添加剤としての１％ＮＨ４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３６、６．６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、７２．３２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

実施例３７

【化182】

２－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３６、ステップＡに従って、２－フルオロアクリル酸の代わりに４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト－２－イノイン酸を使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0265】

実施例３８

【化183】

ステップＡ：（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エン酸。４－ブロモクロトン酸（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびピラゾール（３７．１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）中溶液を、密閉したバイアル中で撹拌しながら４８時間６０℃に加熱した。得られた明緑色の溶液を、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。物質を、２～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＴＦＡ中でシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた固体を、最小限量の６Ｍ ＨＣｌに溶解し、緩慢なＮ_２流下で留去した。この物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４２．３７ｍｇ、０．０８２８１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エン酸（１２．６ｍｇ、０．０８２８１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を撹拌しながら氷塩浴上で冷却し、トリエチルアミン（０．０３４６３ｍＬ、０．２４８４ｍｍｏｌ）を１度に加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（０．０７３９５ｍＬ、０．１２４２ｍｍｏｌ）中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－三酸化物を加えた。反応混合物を５分にわたって室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離し、有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色固体として得た（実施例３８、１１．４６ｍｇ、２３％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

実施例３９

【化184】

ステップＡ：（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸。４－ブロモクロトン酸（４８２４ｍｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）の水（４８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（４．９２１ｇ、８７．７２ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液を滴加し、得られた溶液を５分間加熱還流した。反応混合物をＮ_２気流下に置き、冷却し、濃縮した。残留物をアイスバス上で冷却し、４ＭのＨ_２ＳＯ_４でｐＨ１～２に酸性化し、得られた懸濁液を真空中で半分だけ留去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３＊６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。物質を、２～５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＴＦＡを使用したクロマトグラフィーにより精製して、目的の酸を無色結晶（２．１６５ｇ、７３％）として得た。
ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．１９５４ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（３９．９０ｍｇ、０．３９０９ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０６８０９ｍｌ、０．３９０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１１．５ｍｇ、０．２９３２ｍｍｏｌ）を１度に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３、ブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、真空中で留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨでシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。無色固体としての標記化合物（実施例３９、２９ｍｇ、２５％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0267】

実施例４０

【化185】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．４８８６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（８５．１０ｍｇ、０．７３２９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を氷塩浴上で冷却し、トリエチルアミン（０．２０４３ｍＬ、１．４６６ｍｍｏｌ）を１度に加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（０．４３６３ｍＬ、０．７３２９ｍｍｏｌ）中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－三酸化物を加えた。反応混合物を室温で５分にわたって温め、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。物質を、逆相クロマトグラフィー、Ｇｉｌｓｏｎ、２５～７５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡによりさらに精製した。目的の画分を過剰の２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基化し、ＤＣＭ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。淡黄色固体としての標記化合物（実施例４０、１２３ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

実施例４１

【化186】

ステップＡ：メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート。エチル２－オキソプロパノエート（４．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、１．００当量）およびトリメトキシメタン（４．７５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１．３０当量）のメタノール中（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（３３．８ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１８．４μＬ、０．０１当量）を加えた。６５℃で４時間撹拌した後、ＫＯＨ（２０．０ｍＬの水中１２０ｍｇ）によりｐＨ値を＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を油ポンプ下、６０℃で蒸留して、メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート。メチル２，２－ジメトキシプロパノエート（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐ_２Ｏ_５（１．０５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、４５８μＬ、０．５５当量）を少しずつ加えた。１００℃に１時間加熱した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）で希釈し、イソプロピルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を油ポンプ下で蒸留して、メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、４１％収率）を無色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップＣ：２－メトキシプロパ－２－エン酸。メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（８２７ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．００当量）のＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）により混合物をｐＨ＜３に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－メトキシプロパ－２－エン酸（０．４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３８％収率、５０％純度）を淡紅色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１４ｇ、２７４μｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシプロパ－２－エン酸（１１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびＤＩＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９１μＬ、４．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、５４７μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４１、１０．２７ｍｇ、１７．２２μｍｏｌ、６．３％収率、９９．９％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６。

【0269】

ＳＦＣ条件：「ＩＣ－３Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。

【0270】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

【0271】

実施例４２

【化187】

ステップ１：エチル（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノエート。（Ｅ）－４－エトキシ－４－オキソ－ブタ－２－エン酸（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（１０．０Ｍ、６９２μＬ、０．９５当量）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液を－１０℃で１時間にわたって滴加した。反応混合物を２５℃まで段階的に温め、１７時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（３０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。化合物であるエチル（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノエート（９００ｍｇ、粗製）を無色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノエート。エチル（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノエート（９００ｍｇ、粗製）、［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（２．８９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８４．５ｍｇ、６９２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｈ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１５：１）により精製した。化合物であるエチル（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノエート（３４０ｍｇ、９１３μｍｏｌ、１３％収率）を無色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸。エチル（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノエート（１７０ｍｇ、４５６μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（５４．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃で１ＭのＨＣｌをｐＨ＝５まで加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（８．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製した。化合物である（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（１１３ｍｇ、３２８μｍｏｌ、７２％収率）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、６０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（７７．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（７３．０ｍｇ、５６４μｍｏｌ、９８μＬ、５．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ_２下、０℃で１度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｈ_２Ｏ（８．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８５８。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃でＮａＨＣＯ_３水溶液をｐＨ＝８まで加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７２％、１０分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４２、８．２１ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、７．６％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

【0272】

ＳＦＣ条件：１００％ｅ．ｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９８，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，３Ｈ）。

【0273】

実施例４３

【化188】

ステップ１：メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート。エチル２－オキソプロパノエート（４．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、１．００当量）およびトリメトキシメタン（４．７５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１．３０当量）のメタノール中（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（３３．８ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１８．４μＬ、０．０１当量）を加えた。６５℃で４時間撹拌後、反応混合物をｐＨ値に調整し、ＫＯＨ水溶液（２０．０ｍＬの水中の１２０ｍｇ）により＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を真空下、６０℃で蒸留し、メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル２－メトキシプロパ－２－エノエート。メチル２，２－ジメトキシプロパノエート（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐ_２Ｏ_５（１．０５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、４５８μＬ、０．５５当量）を少しずつ加えた。１００℃で１時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）で希釈し、イソプロピルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（３×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で蒸留して、メチル２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、４１％収率）を無色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：２－メトキシプロパ－２－エン酸。メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（８２７ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．００当量）のＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）により混合物をｐＨ＜３に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－メトキシプロパ－２－エン酸（０．４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３８％収率、５０％純度）を淡紅色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシプロパ－２－エン酸（１５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６２μＬ、４．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、７５２μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％。７．８分）、およびさらなる分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７９％、１０分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥し、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４３、３０．１ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、１３％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

【0274】

ＳＦＣ条件：「ＡＳ－３＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

【0275】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２１－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

【0276】

実施例４４

【化189】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１８６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１８９μＬ、８．０当量）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２２８μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１０．０当量）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロアゼチジン（１５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６．０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４４、４５．０ｍｇ、６６μｍｏｌ、２９％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５３。

【0277】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

【0278】

実施例４５

【化190】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）、［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（２．４０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．９１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１．９５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（８．５０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でＰＨ約４に酸性化した。水相を分離し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でＰＨ約８に塩基化し、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、５３％収率、８４％純度）を黄色固体として得、精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２２．９ｍＬ、１５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。液体をデカントし、固体を集めた。固体残留物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に塩基化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、８０％収率、９５％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。
ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（中間体６９、１．３１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８３３ｍｇ、９０９μｍｏｌ、０．２当量）、およびキサントホス（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．４当量）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１～１０／１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、５４％収率）を黄色固体として得た。
ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＮＨ_３（ＭｅＯＨ中２０％ｗ／ｗ、７ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２（４．９９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量、１５ｐｓｉ）下、２５℃で触媒としてのＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１０％純度、１．００当量）により３時間水素添加した。触媒をセライトパッドを通して濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．２０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、９５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。
ステップＥ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（７３．９ｍｇ、８２１μｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２８６μＬ、６．００当量）、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ、８２１μｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ_２下、０℃で１度に加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４５、４８．７ｍｇ、８２．１μｍｏｌ、３０％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。
ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

【0279】

実施例４６

【化191】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９５μＬ、６当量）、および（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（９６．９ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．２当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（４４８ｍｇ、７０３μｍｏｌ、４１８μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝２００／１～１０／１）により精製した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、４４％収率、９６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８３８。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、９５．５μｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１４１μＬ、２０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）でｐＨ約８に塩基化した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。混合物を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４６、１０．２ｍｇ、１６．８μｍｏｌ、１８％収率、９８．５％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３０－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，３Ｈ）。

【0280】

実施例４７

【化192】

ステップ１：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（５３３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（４．８０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、２６．３当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０．０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、生成物であるＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．３０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１３８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を－４０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、７０℃に加熱し、７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（０．３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過した。母液を集め、真空下で濃縮して、生成物である［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１３０ｍｇ、９７６μｍｏｌ、８０％収率）を黄色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．１８－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１０３ｍｇ、７７３μｍｏｌ、２．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（５５．８ｍｇ、５８０μｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物に水（１０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、８２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．０２（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０１μｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、２０％純度）のメタノール（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％純度）を加えた。混合物を、Ｎ_２により３回パージし、次いで、Ｈ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過した。母液を真空下で濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４０ｍｇ、２６４μｍｏｌ、８８％収率）を黄色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（６１．２ｍｇ、６８０μｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＩＥＡ（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３８μＬ、６．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２５８．４４ｍｇ、６７９．６９μｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７、３７．９ｍｇ、６０．１μｍｏｌ、２７％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ）。

【0281】

実施例４８

【化193】

ステップ１：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（４２ｍＬ）中溶液に、Ａｇ_２Ｏ（５．９５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＨ_３Ｉ（７．７５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、６．３８当量）を加えた。この反応混合物を３３℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～５／１）により精製して、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、８０％収率、９５．０％純度）を無色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．９８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（８７２ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８７％収率、９５．０％純度）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．３７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、２．８当量）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９７０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、次いで、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５７％）により精製して、（ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、７５％収率、９５．０％純度））を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２０％純度）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に、Ｈ_２により真空脱気およびパージを数回行った。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．２９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、７６％収率、９５％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４２。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（７４．８ｍｇ、８３１μｍｏｌ、３当量）、およびＴＥＡ（３３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４６２μＬ、５０％純度、６当量）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２６４ｍｇ、８３１μｍｏｌ、２４７μＬ、３当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３２％）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８、５９．５ｍｇ、９７．０μｍｏｌ、３５％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0282】

実施例４９

【化194】

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（６０９．９８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３８８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～８０％ＭｅＣＮ］により精製した。次いで、得られた生成物を濃縮し、水相を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８０．１％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８２。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、９５３μｍｏｌ、１．０当量）、およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ、２０％純度）中に加え、次いで、混合物に、Ｈ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、粗製混合物をセライトパッドで濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を高真空下で乾燥した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、７３６μｍｏｌ、７７．２％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。
ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、８２２μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（５２０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、５３１μＬ、８．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（６０３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９５。
ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、７２０μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（９９５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＭｅＣＮ（１２．０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロアゼチジン（４８２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、６．０当量、ＨＣｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～酢酸エチル：メタノール＝１００：１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７９％、１０分］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４９、４５．８ｍｇ、６６．５μｍｏｌ、９．２４％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ）。

【0283】

実施例５０

【化195】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３９．４当量）を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、粗製）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（６１．１ｍｇ、６７９μｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２９４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、４０５μＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（９２６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８６５μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度）を－４０℃で加えた。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間および０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５０、５２．５ｍｇ、７９．８μｍｏｌ、２ステップ１５％収率、９６．４％純度、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８８。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９１－２．６１（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｑｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，３Ｈ）。

【0284】

実施例５１

【化196】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（１６９ｍｇ、４９１μｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３９５μＬ、６．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２９０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、９０％収率）を黄色固体として得た。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２９０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、５９．８当量）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、次いで、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１、６１．３ｍｇ、９９．９μｍｏｌ、２９％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９１（ｍ，２Ｈ）。

【0285】

実施例５２

【化197】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３６９μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（２５４ｍｇ、７３８μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（３７４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５１４μＬ、１０当量）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（７０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６５９μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝７０％）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、２６２μｍｏｌ、７１％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、１１７当量）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）によりＰＨ＝７～８に塩基化し、次いで、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３２％）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５２、４１．７ｍｇ、６６．６μｍｏｌ、２５％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0286】

実施例５３

【化198】

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．１８７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（３２．７３ｍｇ、０．２８１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（０．０７８５９ｍＬ、０．５６３８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．１６７８ｍＬ、０．２８１９ｍｍｏｌ）中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－三酸化物を加えた。反応混合物を室温に温めながら２時間撹拌した。混合物を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離した。次に、有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で留去した。次に、残留物を、４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、不純物を含む物質を得、これを５～７５％のＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、ＤＣＭと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液との間で分配し、層を分離した。次に、有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、純粋な標記化合物（実施例５３、３３ｍｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．３［Ｍ^＋］。

【0287】

実施例５４

【化199】

ステップＡ：Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）アセトアミド：０℃まで冷却したジクロロメタン（２９３２μｌ、０．２９３２ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬ丸底フラスコに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３０７．２μｌ、１．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。２－アセトアミドアクリル酸（２２７．１ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（１０４７μｌ、１．７５９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩基性水で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分を真空中で濃縮し、５～９５％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１ＭのＮａＯＨにより塩基化し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物であるＮ－（３－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）アセトアミド（実施例５４、１２４．２ｍｇ、６８．０３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0288】

実施例５５

【化200】

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例５４に従って、ステップＡで、２－アセトアミドアクリル酸の代わりにｔｒａｎｓ－３－（４－ピリジル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0289】

実施例５６

【化201】

１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。１－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－３－トルエン（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（７．２６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、６当量）およびメチル ２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（７．３２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、６当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬの×３）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５９％収率、７４％純度）を黄色油として得た。

【0290】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0291】

２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド。１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５０ｍＬ、２当量）を窒素雰囲気下、－６０℃で加えた。０．５時間撹拌後、混合物に、ＤＭＦ（７６８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、８０８μＬ、３当量）を加えた。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～５／１）により精製した。２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色油として得た。

【0292】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，３Ｈ）。

【0293】

４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール。２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン一水和物（２．１１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、２０当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。

【0294】

４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール。４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（３４．１ｍｇ、１７９１μｍｏｌ、０．１当量）１を加え、続いて、ＤＨＰ（６０３ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、６５５μＬ、４当量）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０／１～３／１）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮して、４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８６％収率、９３％純度）を淡黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：３６３。
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８４８μｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（４３１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１５８ｍｇ、３３９μｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２により脱気およびパージを３回行い、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×１）および酢酸エチル（２０ｍＬ×１）を加えた。有機相を分離し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０／１～２／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５３５μｍｏｌ、３２％収率、８０．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：７５４。
ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、５０３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．２９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、４０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８～９に塩基化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、４５３μｍｏｌ、９０％収率、６１．４％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３８０ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１８．４ｍｇ、２０５μｍｏｌ、０．５当量）、およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ、３当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３９１ｍｇ、６１４μｍｏｌ、３６５μＬ、ＤＭＦ中５０％純度、１．５当量）を－４０℃で加えた。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間および０℃でさらに０．５時間撹拌した。２－フルオロプロパ－２－エン酸（１１ｍｇ）およびＴ３Ｐ（１００μＬ）を加え、混合物を－４０℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４２％、７．８分）および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０^＊２５ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６８％、１２分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例５６）を白色固体として得た。

【0295】

実施例５７

【化202】

標記化合物を、実施例４９に従って、中間体６６のステップＥで、（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｓ）－（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用することにより中間体６６を修飾し、修飾された中間体６６を中間体７１のステップＡの条件を使用して脱保護し、次いで、実施例４９のステップＡで中間体６６の代わりに使用して調製した。

【0296】

実施例５８

【化203】

実施例４９、ステップＤの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンの代わりに（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸を使用する実施例４９に従って、標記化合物を調製する。

【0297】

実施例５９

【化204】

実施例４９、ステップＤの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用する実施例４９に従って、標記化合物を調製する。

【0298】

実施例６０

【化205】

実施例４９、ステップＤの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンの代わりに（メトキシメチル）プロプ－２－エン酸を使用する実施例４９に従って、標記化合物を調製する。

【0299】

実施例６１

【化206】

実施例４９、ステップＤの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンを４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用する実施例４９に従って、標記化合物を調製する。

【0300】

実施例６２

【化207】

実施例５０、ステップＢの条件を使用して、２－フルオロプロパ－２－エン酸の代わりに（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸を使用する実施例５０に従って、標記化合物を調製する。

【0301】

実施例６２

【化208】

実施例５０、ステップＢの条件を使用して、２－フルオロプロパ－２－エン酸の代わりに２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用する実施例５０に従って、標記化合物を調製する。

【0302】

実施例６３

【化209】

実施例５０、ステップＢの条件を使用して、２－フルオロプロパ－２－エン酸の代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用する実施例５０に従って、標記化合物を調製する。

【0303】

実施例６４

【化210】

実施例４９、ステップＡの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用する実施例５７に従って、標記化合物を調製する。

【0304】

実施例６５

【化211】

実施例４９、ステップＡの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用する実施例５７に従って、標記化合物を調製する。

【0305】

実施例６６

【化212】

実施例４９、ステップＡの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンの代わりに（メトキシメチル）プロプ－２－エン酸を使用する実施例５７に従って、標記化合物を調製する。

【0306】

実施例６７

【化213】

実施例４９、ステップＡの条件を使用して、３－フルオロアゼチジンを４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用する実施例５７に従って、標記化合物を調製する。

【0307】

実施例６８

【化214】

実施例５６、ステップＣの条件を使用して、２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用する実施例５６に従って、標記化合物を調製する。

【0308】

実施例６９

【化215】

実施例５６、ステップＣの条件を使用して、２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドの代わりに（メトキシメチル）プロプ－２－エン酸を使用する実施例５６に従って、標記化合物を調製する。

【0309】

実施例７０

【化216】

実施例５６、ステップＣの条件を使用して、２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドの代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用する実施例５６に従って、標記化合物を調製する。

【0310】

実施例７１

【化217】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１１０ｍｇ、９４４μｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３８２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５２６μＬ、１０．０当量）およびＴ３Ｐ（７２１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６７４μＬ、５０％純度、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、９～１０分）および凍結乾燥により再精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例７１、５０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、２１％収率、９９．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２８。

【0311】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，１Ｈ）。

【0312】

実施例７２

【化218】

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（６４．３ｍｇ、５５４μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３８５μＬ、１０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（５２９ｍｇ、８３１μｍｏｌ、４９４μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３５％）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７４％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例７２、３７．１ｍｇ、５７．２μｍｏｌ、２１％収率、９８．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0313】

実施例７３

【化219】

ステップＡ：メチル ３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ブタノエート。メチル４－メトキシ－３－オキソ－ブタノエート（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（５．４４ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。次いで、混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１００ｍＬ）により０℃で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、メチル３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ブタノエート（７．５ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：メチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート。メチル３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ブタノエート（７．５ｇ、粗製）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５．１２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、７．０５ｍＬ）およびＭｓＣｌ（８．７０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、５．８８ｍＬ）を０℃で加えた。４時間撹拌した後、混合物にＴＥＡ（１０．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃まで温め、１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５．０ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０：１）により精製して、メチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（１．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２ステップで８．６％収率、９０％純度）を黄色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９３（ｔｄ，Ｊ＝４．３，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸。メチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（５１７ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＨＣｌ（２Ｎ、５．０ｍＬ）によりｐＨ＝１～３に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６７．３％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３９１μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１１３ｍｇ、９７７μｍｏｌ、２．５当量）、ＴＥＡ（３９５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５４４μＬ、１０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（７４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６９７μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０：１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０^＊２５ １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５９％、８分）によりさらに精製した。混合物を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例７３、３７．５ｍｇ、６０．４μｍｏｌ、１５％収率、９８．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－３．７４（ｍ，７Ｈ），３．７３－３．２５（ｍ，６Ｈ），３．２５－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，３Ｈ）。

【0314】

実施例７４～１２９を表１に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【0315】

実施例７４の合成

【化220】

ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００当量）および（１－ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－２－イル）メタノール（１０２ｍｇ、７１３μｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で希釈し、０°Ｃで２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ８～９に調整し、次いで酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６．００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０．０ｍＬの×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５０μｍｏｌ、４２％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６４０。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７８．２μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５０ｍＬ、７６．８当量）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製して、２－（（２Ｓ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０．４ｍｇ、１９．０μｍｏｌ、２４％収率、９９．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５４０。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＩＰＡ＋ＣＡＮ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の５０％ＩＰＡ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，６Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，９Ｈ）。
ステップＣ：２－（（２Ｓ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（４０．１ｍｇ、４４５μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１６５μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（２８３ｍｇ、４４５μｍｏｌ、２６４μＬ、５０％純度、３．０当量）を窒素下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃３０分間撹拌した。反応混合物を０℃で水（２．００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いで、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で希釈した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製して、２－（（２Ｓ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２１．８ｍｇ、３５．４μｍｏｌ、２４％収率、９９．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６１２。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中のＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％～４０％流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ カラム温度：２０℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９２（ｍ，９Ｈ）。

【0316】

実施例１００、１０３および１０４のスペクトルデータを表２に示す。

【表3】

【0317】

実施例１０５の合成

【化221】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．００当量）および（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（９７．２ｍｇ、６８８μｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（２．００ｍＬ）中溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、５３．０％収率）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６５９．１。ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、０．７０ｍＬ、６２．２当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６０．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、６９．３％収率、９７．９％純度）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５５８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ）。ステップＣ．（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４０．０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（１２．９ｍｇ、１４３μｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３７．５μＬ、２１５μｍｏｌ、３．００の式）およびＴ３Ｐ（４２．６μＬ、１４３μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１１．６ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、２４．２％収率、９４．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６３０．４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６－２．８８（ｍ，８Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0318】

実施例１３０

【化222】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２２５ｍｇ、３９４μｍｏｌ、１．０当量）および１－テトラヒドロピラン－４－イルピペリジン－４－オール（１１０ｍｇ、５９１μｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、ｔ－ＢｕＯＮａ（７５．８ｍｇ、７８９μｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２１６ｍｇ、２７８μｍｏｌ、７０％収率、８６．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６７６。

【0319】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．９７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0320】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３８０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、４ｍＬ、２９当量）を加えた。混合物を０～１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。水相をジクロロメタン／メタノール＝１０／１（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０７ｍｇ）を黄色固体として得、精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７６。

【0321】

ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ、８３４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１．９ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０．９ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×７ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、２ステップで２６％収率、８７．５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７３６。
ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）および４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＩ（３８４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１６当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて０℃でＴＭＳＣｌ（２６１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３０５μＬ、１５当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、続いてアルミナプラグ（Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝１０／１～０／１）に直接ロードした。この物質を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６２．０ｍｇ、９４．７μｍｏｌ、５９％収率、９１．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６０２。

【0322】

（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４７．０ｍｇ、７８．１μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１４．１ｍｇ、１５６μｍｏｌ、２．０当量）、４Åモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（４０．４ｍｇ、３１２μｍｏｌ、５４．４μＬ、４．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（５９．４ｍｇ、１５６．１０μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）および（水３ｍＬ）で希釈した。水相を収集し、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊５０ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分）により精製した。凍結乾燥により、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１１．６ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、２２％収率、９９％純度）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６７４。

【0323】

ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の４０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。

【0324】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３０－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．６３－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0325】

実施例１３１

【化223】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．６当量）、キサントホス（７８．５ｍｇ、１３６μｍｏｌ、０．２当量）、キサントホスＰｄ Ｇ３（１２９ｍｇ、１３６μｍｏｌ、０．２当量）、４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５５３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。続いて、混合物を、Ａｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～酢酸エチル／メタノール＝ １０：１）、続いて逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（７－フルオロ－８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８７ｍｇ、４３７μｍｏｌ、６４．５％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６３０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（７－フルオロ－８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７９．４μｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、１０１当量）中のＨＣｌを０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで４０℃で減圧下で濃縮した。残留物に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を４０℃で減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（基本条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊５０ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７７％、１０分）および凍結乾燥により精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（７－フルオロ－８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、２６．４μｍｏｌ、３３．３％収率、９９．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．８８（ｍ，７Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（７－フルオロ－８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１．０当量）、４Åモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（４０．８ｍｇ、４５３μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）中混合物を、０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、ＴＥＡ（６１．１ｍｇ、６０４μｍｏｌ、８４．１μＬ、４．０当量）およびＴ３Ｐ（３８４ｍｇ、６０４μｍｏｌ、３５９μＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０％純度、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、混合物を飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（基本条件；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、１０分）および凍結乾燥により精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（７－フルオロ－８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ、３３．９％収率、９９．４％純度）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６０２。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

【0326】

一般反応スキーム、実施例１３０および１３１、ならびに本明細書に提供される例示的な中間体の教示に従って、実施例１３２～１３７を表３に示すように合成した。

【表4-1】

【表4-2】

【0327】

実施例１３８

【化224】

ステップＡ：（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．３４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（４７４ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。１５℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２．６３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で上記の混合物に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＨ_２Ｏ（６５ｍＬ）でクエンチし、分離した。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．９ｇ、３．００ｍｍｏｌ、２ステップで６３％収率、＞９９．５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６３２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．９０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１２ｍＬ、メタノール中の４０％純度）を加えた。混合物をＨ_２の１５ｐｓｉ下、３０℃で２間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、９５％収率、＞９９．５％純度）を黄色固体として得、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９８。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．２４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）、４Åモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２３４ｍｇ、５０２μｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．４６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（２３０ｍｇ、２５１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下、９５℃に６時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を濾過した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、分離した。水相を酢酸エチル（１×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）および逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、５６％収率、９９．６％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１，Ｍ／２＋１］：６７６、３３９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－２．５０（ｍ，１１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．００ｍＬ、５４当量）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１ｍＬ）でｐＨ値を９に調整し、混合物をメタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２１．３ｍｇ、３６．９μｍｏｌ、４９．９６％収率、＞９９．５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１，Ｍ／２＋１］：５７６、２８９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０１（ｍ，７Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５３４ｍｇ、９２７μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１６７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（４．８０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、６４６μＬ、４．０当量）および４Åモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７０５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過した。次いで、混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、分離した。水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００^＊２５ｍｍ^＊３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１１分）により精製し、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２７２ｍｇ、４１４．２０μｍｏｌ、４５％収率、９８．７％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１，Ｍ／２＋１］：６４８、３２５。
ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の５０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ），流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．１７（ｍ，４Ｈ），４．１６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ）。

【0328】

実施例１３９

【化225】

ステップＡ：（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール（５１２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２３８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、６０％純度、３．０当量）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で上記の混合物に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）により精製して残留物を得、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］によりさらに精製して、ベンジル４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４１０ｍｇ、３３％収率、９９．２％純度）を黄色固体として得た。
ステップＢ：４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３９０ｍｇ、６２９μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（８．０ｍＬ）中溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に、Ｈ_２により真空脱気およびパージを数回行った。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをエタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、７０％収率、９６．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８６。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４１２μｍｏｌ、１．０当量）、（８－クロロ－７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（２０３ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１．５当量）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（３８．４ｍｇ、８２．４μｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（４．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７．７ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下、９５℃に６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製した。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３６％収率、８１．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６６４。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、９０．３μｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～６８％、１０分）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮した。混合物を凍結乾燥して、２－（（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９．８８ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－２．８４（ｍ，８Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：２－（（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２８．７ｍｇ、３１９μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（８６．１ｍｇ、８５１μｍｏｌ、１１８μＬ、８．０当量）、Ｔ３Ｐ（２０３ｍｇ、３１９μｍｏｌ、１９０μＬ、酢酸エチル中の５０％純度、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製した。所望の画分を集め、真空下で濃縮した。次いで、混合物を凍結乾燥して、２－（（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３３．６ｍｇ、４７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６３６。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の６０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．７４（ｍ，７Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，３Ｈ）。

【0329】

一般反応スキーム、実施例１３８および１３９、ならびに本明細書に提供される例示的な中間体の教示に従って、実施例１４０～１４６を表４に示すように合成した。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【0330】

実施例１４７

【化226】

ステップＡ：（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノール、ｔＢｕＯＮａ（２１７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）および４ÅＭＳ（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、トルエン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７５１μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈した。混合物を分離した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、これを逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製した。画分を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６７８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４－２．７８（ｍ，９Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートのＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１８４μＬ、１０当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＞８まで塩基性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥し、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５．８ｍｇ、３７％収率）を得た。白色固体、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６－２．８７（ｍ，１０Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１２４ｍｇ、２１４μｍｏｌ、１．０当量）、４ÅＭＳ（１２０ｍｇ）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３８．６ｍｇ、４２９μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（４ｍＬ）中反応混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。この混合物に、ＴＥＡ（４０７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、５６０μＬ、１８．８当量）およびＴ３Ｐ（５４６ｍｇ、８５８μｍｏｌ、５１０μＬ、５０％純度、４．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分）により精製し、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４５．９ｍｇ、３２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６５０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６－２．８７（ｍ，１０Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中のＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％～４０％ 流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．７５（ｍ，９Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0331】

実施例１４８

【化227】

ステップＡ：２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エタン－１－オール（５２４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、ｔ－ＢｕＯＮａ（４８１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８３４μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で何度かに分けて加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を０℃で水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４３％収率）を得た。黄色固体、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６９２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－２．８７（ｍ，９Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３３２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ、６０当量）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７５％、１０分）により精製し、次いで凍結乾燥し、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５１．７ｍｇ、９３％収率、９８．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５９２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．０７（ｍ，８Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（４５．６ｍｇ、５０７μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この後、反応物を－４０℃に冷却し、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１μＬ、９．０当量）、続いてＴ３Ｐ（４３０ｍｇ、６７６μｍｏｌ、４０２μＬ、５０％純度、４．０当量）を混合物に加えた。混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃で水（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８０％、１０分）により精製し、次いで凍結乾燥し、（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１３．５ｍｇ、１２％収率、９８．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６６４。
ＳＦＣ条件：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２－２．９９（ｍ，８Ｈ），２．９８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

【0332】

一般反応スキーム、実施例１４７および１４８、ならびに本明細書に提供される例示的な中間体の教示に従って、実施例１４９～２０５を表５に示すように合成した。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【表6-5】

【表6-6】

【表6-7】

【表6-8】

【表6-9】

【表6-10】

【表6-11】

【表6-12】

【表6-13】

【表6-14】

【表6-15】

【表6-16】

【表6-17】

【表6-18】

【表6-19】

【0333】

実施例２０６

【化228】

（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５２２μＬ、１２当量）、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）および（Ｚ）－２－フルオロ－４－メトキシブタ－２－エン酸（８３．８ｍｇ、６２５μｍｏｌ、２当量）の酢酸エチル（５ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１．１９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、酢酸エチル中の５０％純度、６当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、水（３．０ｍＬ）およびブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）により精製し、（Ｓ，Ｚ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロ－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７２ｍｇ、３３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６９２．４。

【0334】

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の６０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。

【0335】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－３．７６（ｍ，８Ｈ），３．７１－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．２７－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，２Ｈ）。

【0336】

実施例２０７

【化229】

ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１２０ｍｇ、２０８μｍｏｌ、１．０当量）および（Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン酸（１４６ｍｇ、６２５μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中混合物に、４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物にＴＥＡ（３１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、４３５μＬ、１５．０当量）およびＴ３Ｐ（５３０ｍｇ、８３３μｍｏｌ、４９５μＬ、５０％純度、４．０当量）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、１０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｚ）－２－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１９０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．３０（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７９２。
ステップＢ：（Ｓ，Ｚ）－２－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１９０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４７９μＬ、２．０当量）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル／エタノール（３／１、１００ｍＬ）を含むＡｌ_２Ｏ_３のパッドを通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］により精製して、（Ｓ，Ｚ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０．０ｍｇ、４９％収率）を黄色固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．６０（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６７８。
ステップＣ：（Ｓ，Ｚ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（５７．０ｍｇ、３５４μｍｏｌ、４６．８μＬ、３．０当量）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、１０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によりさらに精製して、（Ｓ，Ｚ）－２－（４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２，４－ジフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３．４８ｍｇ、４％収率、９２．７％純度）を白色固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．２０（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６８０．７。
ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３カラム（５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ）、ＣＯ_２中の６０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）、３ｍＬ／分、２２０ｎｍ；ｔ_Ｒ：０．６２６分（メジャー）、０．８１６分（マイナー）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．００（ｍ，６Ｈ），２．９８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，２Ｈ）。

【0337】

実施例２０８

【化230】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７１３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１９３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記の混合物に－１０℃で加えた。得られた混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム、水中０．１％ギ酸、０～１００％ＭｅＣＮ］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７７２。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピリミジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分）により精製し、凍結乾燥して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピリミジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８．２５ｍｇ、２２％収率）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．０６（ｍ，７Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７２。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピリミジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１３０ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（８８．１ｍｇ、６８２μｍｏｌ、１１９μＬ、３．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４４．６ｍｇ、２０４μｍｏｌ、４７．０、０．９当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム、水中０．１％ギ酸、０～８０％ＭｅＣＮ］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、３０％収率、９２．４％純度）を得た。黄色固体、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６７２。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７４．４μｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４５．２ｍｇ、４４６μｍｏｌ、６２．１μＬ、６．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１３．４ｍｇ、１４９μｍｏｌ、２．０当量）およびＴ３Ｐ（１８９ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１７７μＬ、５０％純度、４．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７８％収率、８６．６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７４４。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（（（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）により精製し、凍結乾燥して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１４．４ｍｇ、３８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６４４。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２の場合はフェーズＡ、ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）の場合はフェーズＢ、グラジエント溶出：ＣＯ_２中の４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８－７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．５４－５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．２７－３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５０－２．７４（ｍ、９Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．０６（ｍ、１Ｈ）。

【0338】

一般反応スキーム、実施例２０８、ならびに本明細書に提供される例示的な中間体の教示に従って、実施例２０９～２１４を表６に示すように合成した。

【表7-1】

【表7-2】

【0339】

実施例２１５

【化231】

ステップＡ：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４８．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６０％純度、３当量）を０℃で加え、３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、３５６μｍｏｌ、８９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６７３．２。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４４６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３をｐＨ約８．０に加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。１００ｍｇの粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。さらに５０ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、８分）により精製して、２－（（２Ｓ）－４－（２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５．６６ｍｇ、９．８５μｍｏｌ、６．６％収率）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７３。
ステップＣ：２－（（２Ｓ）－４－（２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３１．４ｍｇ、３４９μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３５．３ｍｇ、３４９μｍｏｌ、４８．６μＬ、２当量）を加え、次いで、０℃に冷却し、続いてＴ３Ｐ（２２２ｍｇ、３４９μｍｏｌ、２０７μＬ、５０％純度、２当量）を加えた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００^＊３０ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％、１０分）により精製し、２－（（２Ｓ）－４－（２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２３．０ｍｇ、３５．０μｍｏｌ、２０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６４５。
ＳＦＣ条件：カラム：ＣＤ－ＰＨ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ 移動相Ａ：０．３７５％ＴＦＡを含む水 Ｂ：０．１８７５％Ａ／Ｂ＝６５／３５ヲ含むアセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．６２－５．３２（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２３－１．９５（ｍ，２Ｈ）。

【0340】

実施例２１６

【化232】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１当量）および２－（アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－オール（１２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（４８．１ｍｇ、５００．７μｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－（２－（アゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０２．０μｍｏｌ、９０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６６２．２。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－（２－（アゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。１００ｍｇの粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。さらに５０ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６５％、８分）により精製して、２－（（２Ｓ）－４－（２－（２－（アゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７．６ｍｇ、１３．５μｍｏｌ、１５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５６２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１－２．７８（ｍ，１２Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ステップＣ：２－（（２Ｓ）－４－（２－（２－（アゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３２．０ｍｇ、３５６μｍｏｌ、２当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液中に、ＴＥＡ（３６．０ｍｇ、３５６μｍｏｌ、４９．５μＬ、２当量）を加え、－４０℃に冷却し、次いで、Ｔ３Ｐ（２２６ｍｇ、３５６μｍｏｌ、２１２μＬ、５０％純度、２当量）を－４０℃で加え、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７０％、８分）により精製して、生成物２－（（２Ｓ）－４－（２－（２－（アゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１９．４ｍｇ、１７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６３４。
ＳＦＣ条件：カラム：ＣＤ－ＰＨ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ 移動相Ａ：０．３７５％ＴＦＡを含む水 Ｂ：０．１８７５％Ａ／Ｂ＝６５／３５ヲ含むアセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．０４（ｍ，９Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0341】

一般反応スキーム、および本明細書に提供される例示的な中間体の教示に従って、実施例２１７～２２８を表７に示すように合成することができる。

【表8-1】

【表8-2】

【0342】

実施例Ａ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ修飾アッセイ
この実施例は、例示的な本発明の化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに共有結合することを、その例示的な化合物とＫＲａｓ Ｇ１２Ｃとの共有結合付加物を検出するためのＬＣＭＳアッセイを使用して示す。

【0343】

ＧＤＰをロードしたＫ－Ｒａｓ（１～１６９）Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８ＳおよびＧＴＰをロードしたＫ－Ｒａｓ（１～１６９）Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓ，Ｑ６１Ｈのタンパク質濃度を、Ｋ－Ｒａｓアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、および１０ｍＭのオクチルβ－グルコピラノシド、ｐＨ７．５）中で２μＭに調節した。次いで、各タンパク質溶液の１０μＬのアリコートを、３８４ウェルマイクロタイタープレートに移した。最初の化合物ストックは、ＤＭＳＯ中で所望の最終アッセイ濃度の５０倍で調製した。

【0344】

例示的な式（ＩＩ）の化合物をＫ－Ｒａｓアッセイ緩衝液中で２５倍に希釈し、最終的にそれらの最終濃度の２倍とした。次いで、各希釈化合物溶液の１０μＬのアリコートを、ウェルマイクロタイタープレート中のタンパク質溶液の各々に加え、反応を開始した。典型的な、最終化合物濃度は、３．０、５．０および２５．０μＭとした。各時点で、２０μＬの２５ｍＭの酢酸溶液で反応物をクエンチした。通常のアッセイ終点は、１５、１８０および１４４０分とした。全ての反応をクエンチしたら、プレートをヒートシールし、データ取得のために試料をＬＣ／ＭＳシステムに注入した。

【0345】

データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５２０ Ｑ－ＴＯＦ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行った。試料を液相でＣ－３逆相カラムに注入し、アッセイ緩衝液を除去し、質量分析計用の試料を調製した。アセトニトリル勾配液を使用してタンパク質をカラムから溶出し、質量分析計に直接供給した。最初の生データ解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒソフトウェアによりデータ取得直後に行った。

【0346】

インタクトなタンパク質の生データ解析は、Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒに付属の最大エントロピーデコンボリューションを使用した、溶液中の各タンパク質の多価チャージ状態のデコンボリューションのみとした。複雑さを最小限にするために、限られた質量範囲を超えるデータのみを分析のために考慮し、１ダルトン質量ステップ間隔を最小とした。生データ解析中に特定された全ての質量の高さは、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）データ解析ソフトウェアでさらに分析するために出力された。

【0347】

最終データ解析はＳｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）データ解析ソフトウェアパッケージにおける多段階プロセスであった。簡単に説明すると、各タンパク質質量は、その試料の総シグナルのパーセントとして計算され、そのパーセントは、次いで、反応性化合物の非存在下でのタンパク質のシグナルのパーセンテージに対し正規化された。これらの正規化シグナルは、正規化対照パーセント（ＰＯＣ）として報告された。増大したＰＯＣ値は、所与の条件で、同一条件下のその他の化合物に比較して、より高い程度の修飾を示す化合物を示す。５μＭの濃度で３時間試験された、例示的な式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、および式ＩＩ－Ｂの化合物の結果を表８に示す。凡例：「Ａ」≦２５％ＰＯＣ；「Ｂ」＞２５％ＰＯＣ～≦５０％ＰＯＣ；「Ｃ」＞５０％ＰＯＣ、およびＮＤ＝測定せず。

【表9】

【0348】

実施例Ｂ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ依存性細胞増殖の阻害
この実施例は、例示的な本発明の化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現する腫瘍細胞株の増殖を阻害することを示す。

【0349】

例示的な本発明の化合物によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの細胞阻害を、ＫＲａｓ活性の下流マーカーであるリン酸化ＥＲＫ（「ホスホＥＲＫ」）の量を測定することにより決定した。

【0350】

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－５８０７）は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現しており、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ培地中で増殖させた。細胞をポリ－Ｄ－リシンコート９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの濃度で播き、８～１２時間付着させた。次いで、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度の希釈した化合物を加えた。３時間後、培地を取り除き、１５０μＬの４％ホルムアルデヒドを加え、プレートを２０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、１５０μＬの氷冷した１００％のメタノールを使用して１０分間透過処理を行った。１００μＬのＬｉｃｏｒブロッキング緩衝液（Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉｎｃｏｌｎ ＮＥ）を室温で１時間使用してプレートに対する非特異的抗体結合をブロックした。基本的には、陽性対照試料および細胞を含まない試料を、試験試料と並列処理した。

【0351】

ホスホＥＲＫの量は、リン酸化型のＥＲＫに特異的な抗体を使用して、ＧＡＰＤＨの量と比較して決定された。検出に使用される一次抗体は、以下のように添加された：１：５００に希釈されたホスホＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇのｃｓ９１０１）およびＬｉｃｏｒ ｂｌｏｃｋ＋０．０５％ツイーン２０中で１：５０００に希釈されたＧＡＰＤＨ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＭＡＢ３７４）。プレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳ＋０．０５％のツイーン２０で洗浄した。

【0352】

一次抗体を可視化するために使用される二次抗体は、以下のように添加された：１：１０００に希釈された抗ウサギ６８０、およびＬｉｃｏｒ ｂｌｏｃｋ＋０．０５％ツイーン２０で１：１０００に希釈され、室温で１時間インキュベートされた抗マウス８００。プレートを、ＰＢＳ＋０．０５％のツイーン２０で洗浄した。ＰＢＳの１００μＬのアリコートを各ウェルに加え、プレートをＬＩＣＯＲ ＡＥＲＩＵＳプレートリーダーで読み取った。

【0353】

ｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルで正規化し、ＤＭＳＯ対照値のパーセントを計算した。用量反応曲線の４パラメーターフィットを使用してＩＣ_５０値を生成した。例示的な式（ＩＩ）の化合物の結果を表９に示す。凡例：「Ａ」≧０．０００１－≦１μＭ；「Ｂ」＞１μＭ－≦１０μｍ、およびＮＤ＝測定せず。

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【0354】

本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入り、上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。