特許 7346838 外用医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-11

(45)【発行日】2023-09-20

(54)【発明の名称】外用医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20230912BHJP

   A61K 8/34 20060101ALI20230912BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20230912BHJP

   A61K 8/67 20060101ALI20230912BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230912BHJP

   A61K 31/164 20060101ALI20230912BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230912BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20230912BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALI20230912BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61K8/34

A61K8/49

A61K8/67

A61K9/08

A61K31/164

A61K47/10

A61P17/14

A61Q7/00

【請求項の数】 2

(21)【出願番号】P 2019024170

(22)【出願日】2019-02-14

(65)【公開番号】P2019142848

(43)【公開日】2019-08-29

【審査請求日】2022-02-04

(31)【優先権主張番号】P 2018029042

(32)【優先日】2018-02-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】坂本 小織

(72)【発明者】

【氏名】塩川 めぐみ

(72)【発明者】

【氏名】阿部 晃也

(72)【発明者】

【氏名】加治佐 真吾

【審査官】梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】特開２００２－３２６９１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００６－３４２０９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭５７－０７５９５２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ８／００－８／９９

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ａ６１Ｑ １／００－９９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）５ｗ／ｖ％のミノキシジル、（ｂ）パントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノール、（ｃ）１，３－ブチレングリコール及びグリセリンを含有し、ｐＨが６．５より大きく８以下であることを特徴とする外用医薬組成物。

【請求項2】

（ｃ）１，３－ブチレングリコール及びグリセリンの合計量が、外用医薬組成物全体に対して１２～３０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の外用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ミノキシジル、及びパントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールを有効成分とする外用医薬組成物に関する。更に詳細には、ミノキシジル由来の析出とパントテニールエチルエーテル又はパンテノールの経時的な分解を抑制した外用医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２、４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。

【0003】

ミノキシジルを配合した育毛剤に求められる基本的な性能は、頭皮からのミノキシジルの吸収性に優れることである（特許文献２）。頭皮からのミノキシジルの吸収性を確保するためには、製剤中のミノキシジルが溶解状態で存在することが好ましく、製剤中で結晶析出等が生じないことが求められる。ミノキシジルは水やほとんどの油に対して溶解性が悪く、特に５ｗ／ｖ％以上の高濃度のミノキシジルの溶解性を確保するため、リン酸やクエン酸などの酸を配合して製剤のｐＨを調整することが広く行われている（特許文献３、４）。
一方、パントテニールエチルエーテル又はパンテノールは、細胞賦活剤又は毛包賦活剤として知られる成分である（特許文献５、特許文献６）

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】米国特許第４１３９６１９号明細書

【文献】特開平１１－３４９４５１号公報

【文献】ＷＯ２００１／７６５４１

【文献】特開２０１２－２５７７０号公報

【文献】ＷＯ２００７／７４６０２

【文献】特開２００１－２５３２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明者らは、５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを配合した育毛剤に、パントテニールエチルエーテル又はパンテノールを配合したところ、パントテニールエチルエーテル又はパンテノールが経時的に分解することがわかった。そこで、ｐＨを８以上に調整すると、パントテニールエチルエーテル又はパンテノールの分解を抑制することはできたが、低温保存中に結晶が析出しやすいという課題があることが分かった。
本発明は、ミノキシジル、及びパントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールを含有した外用組成物において、パントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールの経時的な分解と低温保管時の結晶析出を抑制する外用医薬組成物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、意外なことに、１，３－ブチレングリコール及びグリセリンを配合し、ｐＨを６．５より大きく８以下に調整することにより、ミノキシジル及びパントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールを含有した外用医薬組成物において、パントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールの経時的な分解と低温保管時の結晶析出を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

すなわち本発明は、
（１）（ａ）ミノキシジル、（ｂ）パントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノール、（ｃ）１，３－ブチレングリコール及びグリセリンを含有し、ｐＨが６．５より大きく８以下であることを特徴とする外用医薬組成物、
（２）（ｃ）１，３－ブチレングリコール及びグリセリンの合計量が、外用医薬組成物全体に対して１２～３０ｗ／ｖ％である、（１）に記載の外用医薬組成物、
（３）（ａ）ミノキシジルの濃度が５ｗ／ｖ％以上である、（１）に記載の外用医薬組成物、
である。

【発明の効果】

【0008】

本発明により、製剤中のパントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールの経時的な分解を抑制し、かつ低温保管時の結晶析出を抑制したミノキシジル及びパントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノール含有外用医薬組成物を提供することが可能になった。 また、優れた使用感を有する前記外用医薬組成物の提供が可能となった。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の外用医薬組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明における外用医薬組成物において、ミノキシジルの含有量が多くなるにつれ低温保管時の結晶析出の課題と溶解性の課題が大きくなるため、外用医薬組成物中におけるミノキシジルの濃度が高いほど、本発明を実施する意義が大きい。具体的には、本発明の外用医薬組成物中３ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以上であり、上限は１５ｗ／ｖ％である。

【0010】

本発明の外用医薬組成物中におけるパントテニールエチルエーテル又はパンテノールの含有量は、本発明の効果の点から全組成物中好ましくは０．１～３ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．５～１．５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは１．０～１．５ｗ／ｖ％である。

【0011】

本発明の外用医薬組成物中における１，３－ブチレングリコールとグリセリンの含有量は、本発明の低温保管時における結晶析出抑制の効果の点から、合計量として１２ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは１５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは２０ｗ／ｖ％以上である。また、上限はべたつきが少なくなるなどの使用感も考慮するとこれら合計量として３０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは２５ｗ／ｖ％以下である。また、１，３－ブチレングリコールの含有量は、全組成物中好ましくは５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以上であり、グリセリンの含有量は、全組成物中好ましくは５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以上である。また、１，３－ブチレングリコール及びグリセリンの含有比率は、重量比として３．５：１～１：３．５が好ましい。また、本発明の外用医薬組成物中には、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールは含まないものとすることが好ましい。
本発明の外用医薬組成物のｐＨは、本発明の効果の点から６．５より大きく、８以下である。
本発明の組成物のｐＨ調整は、通常使用されるｐＨ調整剤を使用することができ、具体的には、例えば、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸などの有機酸やリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸を挙げることができる。

【0012】

本発明の外用医薬組成物は、更に必要により水を配合することができる。水の含有量は、２～７５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５～５０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは５～３０ｗ／ｖ％である。

【0013】

本発明の外用医薬組成物、必要により低級アルコールを配合することができる。低級アルコールとしては、炭素数１～５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用しても良い。本発明の外用医薬組成物中の低級アルコールの含有量は、本発明の着色抑制の効果の観点より、全組成物中２０ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは３０ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは３５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上である。上限は８０ｗ／ｖ％が好ましい。

【0014】

本発明の外用医薬組成物は、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があり、実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

【0015】

本発明の外用医薬組成物は、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の外用医薬組成物に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミンから成る群より選ばれた成分が挙げられる。

【0016】

これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性又は溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

【0017】

本発明の外用医薬組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

【0018】

また、本発明の外用医薬組成物は、液状の製剤であることが好ましく、例えばローション剤、エアゾール剤、トニック剤、ゲル剤などの適当な外用医薬組成物とすることができる。

【0019】

本発明の外用医薬組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

【0020】

かくして得られる本発明の外用医薬組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

【0021】

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

【実施例】

【0022】

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、グリセリン１０ｇ、リン酸０．０２ｇ、エタノール５４ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．５４の外用医薬組成物を得た。

【0023】

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、グリセリン１０ｇ、リン酸０．２ｇ、エタノール５３ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．７０の外用医薬組成物を得た。

【0024】

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、グリセリン１０ｇ、リン酸０．０２ｇ、エタノール５４ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．６５の外用医薬組成物を得た。

【0025】

（実施例４）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、グリセリン１０ｇ、リン酸０．２ｇ、エタノール５３ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．７０の外用医薬組成物を得た。

【0026】

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、リン酸適量、エタノール５２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１９の外用医薬組成物を得た。

【0027】

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、リン酸適量、エタノール５３ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．４９の外用医薬組成物を得た。

【0028】

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、リン酸適量、エタノール５３ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．０３の外用医薬組成物を得た。

【0029】

（比較例４）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、ジプロピレングリコール１０ｇ、リン酸０．０２ｇ、エタノール５２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌した。撹拌後も固形物が溶解せず、澄明な製剤は調製できなかった。

【0030】

（比較例５）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌した。撹拌後も固形物が溶解せず、澄明な製剤は調製できなかった。

【0031】

（比較例６）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、リン酸適量、エタノール５２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１４の外用医薬組成物を得た。

【0032】

実施例１～４、比較例１～６の処方及び調製後のｐＨを表１に示す。

【0033】

【表1】

【0034】

表１から明らかなように、比較例４、５の製剤は、ミノキシジルを溶解することができなかった。
＜試験例１‐１：パントテニールエチルエーテル含量の評価＞
実施例１～２、比較例１～３に関し、試験開始時及び６５℃条件下１４日経過後のパントテニールエチルエーテル含量をＨＰＬＣにより測定した。下記の式に従い、パントテニールエチルエーテルの含量を算出した。その結果を表２に示す。
パントテニールエチルエーテル含量（％）＝（６５℃条件下１４日経過後のパントテニールエチルエーテル含量／試験開始時のパントテニールエチルエーテル含量）×１００

【0035】

＜試験例１‐２：パンテノール含量の評価＞
実施例３～４に関し、試験開始時及び６５℃条件下１４日経過後のパンテノール含量をＨＰＬＣにより測定した。下記の式に従い、パンテノールの含有量を算出した。その結果を表２に示す。
パンテノール含量（％）＝（６５℃条件下１４日経過後のパンテノール含量／試験開始時のパンテノール含量）×１００

【0036】

＜試験例２：低温安定性の評価＞
実施例１～４、比較例１～３及び比較例６をそれぞれ３０ｍＬの透明ペットボトル容器に２０ｍＬずつ充填し、５℃１４日間保管後の結晶析出の有無を目視で評価した。その結果を表２に示す。

【0037】

【表2】

【0038】

表２から明らかなように、比較例１及び比較例２ではパントテニールエチルエーテルの含有量が９０％を下回り、商品性に問題があると判断された。また、比較例３の製剤は、低温保管後に結晶の析出が確認され、商品性に問題があると判断された。一方、実施例１～４の製剤はパントテニールエチルエーテル又はパンテノールの含量が低下せず、かつ低温保管時の析出が認められなかったことから、商品性に問題ないと判断された。

【0039】

（実施例５）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール５ｇ、グリセリン１６ｇ、クエン酸０．１ｇ、エタノール５２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．０４の外用医薬組成物を得た。

【0040】

（実施例６）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール１５ｇ、グリセリン６ｇ、リン酸０．０４ｇ、乳酸０．０６ｇ、酒石酸０．０１ｇ、エタノール５３ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．０２の外用医薬組成物を得た。

【0041】

（比較例７）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール３ｇ、グリセリン３ｇ、プロピレングリコール３ｇ、ジプロピレングリコール３ｇ、リン酸適量、エタノール５０ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．８０の外用医薬組成物を得た。

【0042】

実施例５～６、比較例７の処方及び調製後のｐＨを表３に示す。

【0043】

【表3】

【0044】

＜試験例３：パントテニールエチルエーテル含量の評価＞
実施例５～６、比較例７に関し、試験開始時及び６５℃条件下１４日経過後のパントテニールエチルエーテル含量をＨＰＬＣにより測定した。下記の式に従い、パントテニールエチルエーテルの含量を算出した。その結果を表４に示す。
パントテニールエチルエーテル含量（％）＝（６５℃条件下１４日経過後のパントテニールエチルエーテル含量／試験開始時のパントテニールエチルエーテル含量）×１００

【0045】

＜試験例４：低温安定性の評価＞
実施例５～６、比較例７及び比較例６をそれぞれ３０ｍＬの透明ペットボトル容器に２０ｍＬずつ充填し、５℃１４日間保管後の結晶析出の有無を目視で評価した。その結果を表４に示す。

【0046】

【表4】

【0047】

表４から明らかなように、比較例７ではパントテニールエチルエーテルの含有量が９０％を下回り、商品性に問題があると判断された。一方、実施例５～６の製剤はパントテニールエチルエーテルの含量が低下せず、かつ低温保管時の析出が認められなかったことから、商品性に問題ないと判断された。

【産業上の利用可能性】

【0048】

本発明により、ミノキシジル、及びパントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールを含有した外用組成物において、パントテニールエチルエーテル及び／又はパンテノールの経時的な分解と低温保管時の結晶析出を抑制する外用医薬組成物を提供することが可能になった。