特許 7347852 重水素化大環状化合物の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-11

(45)【発行日】2023-09-20

(54)【発明の名称】重水素化大環状化合物の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20230912BHJP

   C07D 231/14 20060101ALI20230912BHJP

   C07D 498/18 20060101ALI20230912BHJP

   A61K 31/439 20060101ALN20230912BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20230912BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12

C07D231/14 CSP

C07D498/18

A61K31/439

A61P35/00

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2021530171

(86)(22)【出願日】2019-11-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-07

(86)【国際出願番号】 CN2019121235

(87)【国際公開番号】W WO2020108522

(87)【国際公開日】2020-06-04

【審査請求日】2021-07-29

(31)【優先権主張番号】201811432993.4

(32)【優先日】2018-11-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519263556

【氏名又は名称】深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ１， Ｋｅｘｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１５ ｏｆ Ｋｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】王 義漢

(72)【発明者】

【氏名】李 煥銀

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／１４８３２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１５－０１００９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５１０８７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１３７６７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Journal of Medicinal Chemistry，2014年，Vol. 57，pp. 4720-4744

【文献】Organic Process Research & Development，2017年，Vol. 21，pp. 1340-1348

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｄ－ａ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｆ）の化合物を式（Ｅ－ａ）の化合物と反応させ、式（Ｄ－ａ）の化合物を生成する工程：

【化1】

（ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_１はメタンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルから選択される）を含む、方法。

【請求項2】

式（Ｄ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｇ）の化合物を式（Ｅ－ｂ）の化合物と反応させ、式（Ｄ－ｂ）の化合物を生成する工程：

【化2】

（ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルから選択される）
を含む、方法。

【請求項3】

式（Ａ）：

の化合物を調製する方法であって、
式（Ｆ）の化合物を式（Ｅ－ａ）の化合物と反応させ、式（Ｄ－ａ）の化合物を生成する工程：

【化3】

（ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_１はメタンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルから選択される）；或いは、
式（Ｇ）の化合物を式（Ｅ－ｂ）の化合物と反応させ、式（Ｄ－ｂ）の化合物を生成する工程：

【化4】

（ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルから選択される）
を含む、方法。

【請求項4】

式（Ｊ）の化合物を式（Ｈ）の化合物と反応させ、式（Ｇ）の化合物を生成する工程：

【化5】

（ここで、Ｘ_１がハロゲンである）
をさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

式（Ｇ）の化合物をスルホニル化して、式（Ｆ）の化合物を生成する工程：

【化6】

（ここで、Ｐｇ_１がメタンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルから選択される）
をさらに含む、請求項３または４に記載の方法。

【請求項6】

式（Ｄ－ａ）の化合物を保護して、式（Ｃ）の化合物を生成する工程：

【化7】

（ここで、Ｘ_２がハロゲンであり、Ｐｇ_２がベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルから選択される）；或いは、
式（Ｄ－ｂ）の化合物を保護して、式（Ｃ）の化合物を生成する工程：

【化8】

（ここで、Ｘ_２がハロゲンであり、Ｐｇ_２がベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルから選択される）
をさらに含む、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

式（Ｃ）の化合物を環化して、式（Ｂ）の化合物を生成する工程：

【化9】

（ここで、Ｘ_２がハロゲンであり、Ｐｇ_２がベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルから選択される）
をさらに含む、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

式（Ｂ）の化合物の保護基Ｐｇ_２を除去して、式（Ａ）の化合物を得る工程
をさらに含む、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式（Ｆ）：

【化10】

ここで、
Ｐｇ_１はメタンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルから選択される、
で表わされる化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１８年１１月２８日に出願された、中国特許出願番号が２０１８１１４３２９９３．４である特許出願の優先権を主張し、その全ての内容をここに援用する。

【0002】

本発明は、医薬技術分野に属し、特に、（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）－１０，１６－ジメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（式（Ａ）で表われる化合物）の調製方法、その合成中間体である式（Ｄ）で表われる化合物、およびその調製方法に関する。さらに、本発明は、式（Ｄ）で表われる化合物の合成中間体化合物およびその調製方法に提供する。

【背景技術】

【0003】

式（Ａ）で表われる化合物は、ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼの強力な小分子阻害剤であり、野生型および変異型のＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）や野生型および変異型のＲＯＳ１（ＲＯＳ１プロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼ）に対して活性を示し、且つ改善された薬物動態特性を有する。式（Ａ）で表われる化合物の特性（抗腫瘍特性を含む）は、チロシンキナーゼ受容体を阻害することによって薬理学的に媒介される。式（Ａ）で表われる化合物は、国際公開ＷＯ２００７／１４８３２５Ａ１に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【化1】

【0004】

式（Ａ）で表われる化合物はキラル化合物である。キラル医薬品の調製は、一般的な化学薬物の合成プロセスの原則に準拠する必要があるだけでなく、キラル薬物の特殊性も考慮する必要がある。キラル医薬品の調製では、医薬品のキラル中心の変化に注意を払いながらキラル医薬品の光学純度を制御することが必要である。国際公開ＷＯ２０１７／１４８３２５Ａ１では、式（Ａ）で表われる化合物を合成する合成経路が複雑であり、使用される中間体の精製方法の一部が実験室で使用される方法であるが、スケールアップ生産には適用できない。また、最終製品は、ラセミ体の分離によって得られるので、その収率が５０％を超えない。これらの問題は、良好な性能を有する潜在的な抗癌剤としての式（Ａ）で表われる化合物の商業的生産を制限する。

【0005】

したがって、式（Ａ）で表われる化合物の工業生産を保証するために、式（Ａ）で表われる化合物の合成プロセスの最適化を研究する必要がある。

【発明の概要】

【0006】

上記の技術的問題について、本発明は、不斉合成法を使用して式（Ａ）で表われる化合物を調製し、立体選択性が良く、製品の光学純度が高く、さらに、中間体化合物および最終生成物の精製方法を改善して、その後のスケールアップ製造プロセスにより有利になる。

【0007】

具体的には、本発明は、式（Ａ）で表われる化合物の調製方法、その合成中間体である式（Ｄ）で表われる化合物（式（Ｄ－ａ）で表われる化合物および式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を含む）、およびその調製方法に関する。また、本発明は、式（Ｄ）で表われる化合物の合成中間体化合物およびその調製方法を提供する。

【0008】

一態様では、本発明は、式（Ｄ）で表われる化合物に関する。

【化2】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇは、Ｈおよびアミノ保護基から選択され、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0009】

特定の態様では、前記の式（Ｄ）で表われる化合物は、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物である。

【化3】

ここで、Ｘ_２はハロゲンである。

【0010】

別の特定の態様では、前記の式（Ｄ）で表われる化合物は、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物である。

【化4】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0011】

別の態様では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を調製する方法に関する。
式（Ｆ）で表われる化合物を式（Ｅ－ａ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を生成する。

【化5】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_１はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである。

【0012】

別の態様では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｆ）で表われる化合物を調製する方法に関する。
式（Ｇ）で表われる化合物をアシル化して、式（Ｆ）で表われる化合物を生成する。

【化6】

ここで、Ｐｇ_１はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである。

【0013】

別の態様では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｃ）で表われる化合物を調製する方法に関する。
式（Ｄ－ａ）で表われる化合物をアミノ保護剤と反応させ、式（Ｃ）で表われる化合物を生成する。

【化7】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0014】

別の態様では、本発明は式（Ｆ）で表われる化合物に関する。

【化8】

ここで、Ｐｇ_１はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである。

【0015】

別の態様では、本発明は式（Ｇ）で表われる化合物に関する。

【化9】

【0016】

別の態様では、本発明は式（Ｃ）で表われる化合物に関する。

【化10】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0017】

別の態様では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を調製する方法に関する。
式（Ｇ）で表われる化合物を式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を生成する。

【化11】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0018】

別の態様では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を調製する方法に関する。

【化12】

式（Ｅ－ｂ－１）で表われる化合物をアミノ保護剤と反応させ、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を生成する。

【化13】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0019】

別の態様では、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｃ）で表われる化合物を調製する方法に関する。
式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物のアミノ基を保護して、式（Ｃ）で表われる化合物を生成する。

【化14】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0020】

別の態様では、本発明は、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物に関する。

【化15】

ここで、Ｘ_２はハロゲンであり、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである。

【0021】

別の態様では、本発明は、式（Ａ）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路１を提供する。

【化16】

【0022】

別の態様では、本発明は、式（Ａ）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路２を提供する。

【化17】

【0023】

別の態様では、本発明は、式（Ｈ）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路３を提供する。

【化18】

【0024】

別の態様では、本発明は、式（Ｈ）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路４を提供する。

【化19】

【0025】

別の態様では、本発明は、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路５を提供する。

【化20】

【0026】

別の態様では、本発明は、式（Ｈ－５）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路６を提供する。

【化21】

【0027】

別の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の方法によって調製された式（Ａ）で表われる化合物を提供する。

【0028】

別の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の方法によって調製された式（Ａ）で表われる化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0029】

別の態様では、本発明はまた、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介される癌を治療するための医薬品の調製における、本明細書に記載の方法によって調製された式（Ａ）で表われる化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。

【0030】

一部の実施態様では、癌はＡＬＫによって媒介される癌である。一部の実施態様では、癌は変異したＡＬＫによって媒介される癌である。別の一部の実施態様では、癌はＲＯＳ１によって媒介される癌である。別の一部の実施態様では、癌は変異したＲＯＳ１によって媒介される癌である。別の一部の実施態様では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管癌、子宮頚癌、ホジキン癌、食道癌、甲状腺癌、副腎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、腎細胞癌、または中枢神経系腫瘍、およびそれらの組合せからなる群から選択される。別の一部の実施態様では、癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、乳頭状腎細胞癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫および肺癌からなる群から選択される。別の一部の実施態様では、癌は非小細胞肺癌である。別の一部の実施態様では、癌は、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介される非小細胞肺癌であり、具体的に、遺伝子改変されたＡＬＫまたは遺伝子改変されたＲＯＳ１によって媒介される非小細胞肺癌である。

【発明を実施するための形態】

【0031】

定義と略語
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。

【0032】

本明細書において、特に明記しない限り、重水素化位置での重水素同位体の含有量は、少なくとも重水素同位体の天然含有量（０．０１５％）を超え、好ましくは３０％を超え、より好ましくは５０％を超え、より好ましくは７５％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。

【0033】

本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が重水素同位体の天然含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。

【0034】

本明細書において、「独立して選択される」という用語は、複数の基がそれぞれ特定の置換基から選択され、且つ各基が互いに関連していないことを意味する。例えば、「ｍ、ｎは独立して０または１から選択される」とは、ｍが０または１から選択され、ｎが０または１から選択され、且つｍとｎが互に関連していないことを意味する。

【0035】

本明細書において、「本発明化合物」という用語は、式（Ａ）で表われる化合物を指す。また、この用語は、式（Ａ）で表われる化合物の様々な結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。

【0036】

ここで、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸と無機および有機の塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成された塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩を含む。また、例えば、イオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。

【0037】

「溶媒和物」という用語は、本発明化合物が特定の比率で溶媒分子と配位した錯体を指す。「水和物」は、本発明化合物と水との配位によって形成される錯体を指す。

【0038】

また、本発明は同位体標識化合物を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体または他の同位体原子を含む本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、或いは薬学的に許容される塩または溶媒和物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である^３Ｈおよび^１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含まれ、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち^３Ｈ）と炭素１４（即ち^１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第１候補である。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、例に示すプロトコルに従って調製される。

【0039】

「保護基」は、「アミノ保護基」および「ヒドロキシ保護基」を含み、特定の官能基（例えば、アミノおよびヒドロキシル）の望ましくない反応を防ぐために使用される。特定の官能基に適する保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適する条件の選択は、当技術分野で公知のものである。例えば、多数の保護基およびそれらの導入や除去については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびそこに引用されている参考文献に記載されている。

【0040】

略語
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｎｓ：ニトロベンゼンスルホニル
Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｔｅｏｃ：２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＡｌＣｌ_３：三塩化アルミニウム
ＢＦ_３：三フッ化ホウ素
ＦｅＣｌ_３：塩化第二鉄
ＺｎＣｌ_２：塩化亜鉛
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＣＣｌ_４：四塩化炭素
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ_２：塩化パラジウム
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＳＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＪｏｈｎＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｃａｔａｘｉｕｍ Ａ：ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＢＡＤ：アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＡＤ：アゾジカルボン酸ジ－ｐ－クロロベンジル
ＣＤＩ：Ｎ’Ｎ－カルボニルジイミダゾール
Ｂｏｃ_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
Ｔｏｌ：トルエン
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシ
ＮａＣｌＯ：次亜塩素酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＲｕＣｌ（ｐ－ｃｙｍｅｎｅ）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］：（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニル－１，２－エチレンジアミン（ｐ－イソプロピルトルエン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｔｒｉｂｕｔｙｌ（１－ｅｔｈｏｘｙｖｉｎｙｌ）ｔｉｎ（ＩＶ）：トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（ＩＶ）
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸

【0041】

調製方法
本発明は、本明細書に開示される方法およびその一般的な改良により実施することができる。本明細書の開示および当技術分野での周知の方法に基いて、それらの改変は明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用してもよい。本明細書に記載の典型的な化合物（例えば、式（Ａ）で表われる化合物および式（Ｈ）で表われる化合物）の合成は、以下の実施例のように達成することができる。

【0042】

本発明化合物の典型的な実施形態は、以下に記載される一般的な反応スキームに従って合成することができる。本明細書の説明から明らかなように、一般的なスキームは、出発物質を類似の構造を持つ他の材料で置き換えることによって変更され、それに対応して異なる生成物を生成することができる。置換基が定義されている所望の生成物は、一般に、検出によって必要な出発物質を決定し得る。通常、出発物質は商業的供給源から入手するか、または公知の方法で合成する。本発明の実施形態における化合物を合成するために、合成する化合物の構造を検出することは、各置換基の同定に繋がる。本明細書に記載の実施例から、最終製品の性質は、一般に、簡単な検出プロセスによって必要な出発物質の特性を示す。

【0043】

本発明化合物は、例えば、以下の一般的な方法およびプロセスを使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることを理解すべきである。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物または溶媒によって異なるが、当業者は、通常の最適化手順によって条件を決定することができる。

【0044】

さらに、本発明化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでも良い。したがって、必要に応じて、当該化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として調製または単離することができる。特に明記しない限り、このようなすべての立体異性体（および立体異性体に富む混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または立体異性体に富む混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発物質または立体選択性試薬を使用して調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、光学分割剤などを使用して分離することができる。

【0045】

以下の反応の出発物質は、通常、既知の化合物であるか、または既知の方法またはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｂｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓａｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｐｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｎｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｎｈｕｉ Ｄｅｘｉｎｊｉａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ａｎｈｕｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｉａｎｊｉｎ，Ｃｈｉｎａ）、Ｈｕｎａｎ Ｈｅｚｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）などの商業的供給源から入手することができる。その他は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参照文献に記載されている手順またはその明らかな改変によって調製することができる。

【0046】

それぞれの例示したスキームにおいて、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することが有利であり得る。それぞれの工程または一連の工程による所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって、所望の程度の同質性まで分離および／または精製（以下、分離とも呼ばれる）される。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相のクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高圧、中圧、低圧の液体クロマトグラフィー、小規模分析クロマトグラフィー、擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層のクロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術などの任意の方法を含む。

【0047】

別の分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などと結合または分離することができるように選択された試薬で混合物を処理することを含む。このような試薬としては、例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、試薬は、酸（塩基性物質の場合）、塩基（酸性物質の場合）、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであっても良い。

【0048】

適切な分離方法の選択は、例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性の媒体における材料の安定性などの関与する物質の性質に依存する。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。

【0049】

他の立体異性体をほとんど含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、ラセミ混合物を光学分割することによって得ることができ、このような光学分割は、例えば、光学分割剤でジアステレオマーを形成する方法（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２），Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３－３０２）を使用することができる。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および光学分割することができる。前記の方法は、（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、分別結晶化または他の方法によって分離すること；（２）キラル誘導化試薬とジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離して、純粋な立体異性体に変換すること；および（３）キラル条件下でほとんど純粋なまたは濃縮された立体異性体を直接分離すること、を含む。

【0050】

上記のように、本発明は、一部の実施形態において式（Ａ）で表われる化合物を調製する方法を提供する。

【0051】

合成経路１は、式（Ａ）で表われる化合物の例示的な合成を表し、本明細書に記載の実施形態に従って実施することができる。合成１に示される例示的な合成は、特に有利であると予想される。

【化22】

【0052】

一実施形態において、本発明は、式（Ｊ）で表われる化合物を式（Ｈ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｇ）で表われる化合物を生成する方法を提供する。

【化23】

【0053】

一実施形態において、Ｘ_１はハロゲンであり；好ましくは、Ｘ_１がＩ、ＢｒまたはＣｌから選択され；好ましくは、Ｘ_１がＣｌである。

【0054】

一実施形態において、前記の方法は、ルイス酸およびルイス塩基の存在下で実施される。ここで、好ましくは、前記のルイス酸が、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＣｕＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４から選択され；好ましくは、前記のルイス酸が、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＦｅＣｌ_３およびＺｎＣｌ_２から選択され；好ましくは、前記のルイス酸が、ＡｌＣｌ_３およびＢＦ_３から選択され；好ましくは、前記のルイス酸がＡｌＣｌ_３である。ここで、好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基、無機金属塩基および有機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム；好ましくは、前記の無機金属塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基がＴＥＡである。

【0055】

一部の実施態様では、前記の方法は、例如非極性非プロトン性溶媒などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥおよびＣＣｌ_４から選択され；好ましくは、前記の溶媒はＤＣＭである。

【0056】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約５０℃、好ましくは約１０℃～約４０℃、好ましくは約０℃～約２５℃、好ましくは約０℃～約１０℃、好ましくは約２５℃の温度で実施される。

【0057】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｇ）で表われる化合物をアシル化して、式（Ｆ）で表われる化合物を生成する方法を提供する。

【化24】

【0058】

一部の実施態様では、Ｐｇ_１はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_１はＭｓである。

【0059】

一部の実施態様では、前記の方法は、アシル化剤および塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記のアシル化剤が、ＭｓＣｌ、ＮｓＣｌ、ＴｓＣｌおよびＴｆＣｌから選択され；好ましくは、前記のアシル化剤がＭｓＣｌであり；好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基、無機金属塩基および有機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基がＴＥＡであり；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択される。

【0060】

一部の実施態様では、前記の方法は、求核性触媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の求核性触媒がＤＭＡＰである。

【0061】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば非プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯなどの溶媒から選択され；好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびアセトンから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭである。

【0062】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約５０℃、好ましくは約０℃～約２５℃；好ましくは約０℃～約１０℃、好ましくは約２５℃の温度で実施される。

【0063】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｆ）で表われる化合物と式（Ｅ－ａ）で表われる化合物を反応させ、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化25】

【0064】

一部の実施態様では、Ｘ_２はハロゲンであり；好ましくは、Ｘ_２が、Ｉ、ＢｒまたはＣｌから選択され；好ましくは、Ｘ_２がＢｒである。

【0065】

一部の実施態様では、前記の方法は、塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基および無機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、有機アミン塩基がＤＩＰＥＡおよびＴＥＡであり；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の塩基が、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基がリン酸カリウムである。

【0066】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ペンタノールおよびイソペンタノールから選択され；好ましくは、前記の溶媒が、アセトニトリルおよびＤＭＦから選択され；好ましくは、極性プロトン性溶媒が、メタノールおよびイソプロパノールから選択され、好ましくは、極性プロトン性溶媒がエチレングリコールジメチルエーテルである。

【0067】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約２５℃～還流温度であり、好ましくは約５０℃である。

【0068】

一部の実施態様では、まず、酸溶液で最終生成物を処理して塩を形成し、次に、塩基で処理して遊離塩基を形成することによって、当該生成物を精製する。前記の酸溶液は、例えば、ＨＣｌのジオキサン溶液、ＨＣｌの酢酸エチル溶液、ＨＣｌのアルコール溶液（例えばＨＣｌのイソプロパノール溶液）などのＨＣｌの有機溶液であり；好ましくは、ＨＣｌの酢酸エチル溶液を使用する。前記の塩基処理は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの水溶液などの無機金属塩基の水溶液を使用することを含み；好ましくは、飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液を使用する。

【0069】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を保護して、式（Ｃ）で表われる化合物を生成する方法を提供する。

【化26】

【0070】

一部の実施態様では、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｐｇ_２がＢｏｃである。

【0071】

一部の実施態様では、前記の方法は、アミノ保護剤および塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記のアミノ保護剤が、Ｃｂｚ－Ｃｌ、Ｂｏｃ_２Ｏ、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ、Ａｌｌｏｃ－Ｃｌ、Ｔｅｏｃ－Ｃｌ、クロロギ酸メチル、およびクロロギ酸エチルから選択され；好ましくは、前記のアミノ保護剤がＢｏｃ_２Ｏであり；好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基および無機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびフッ化セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基がＴＥＡであり；好ましくは、前記の塩基がＤＩＰＥＡである。

【0072】

一部の実施態様では、前記の方法は、求核性触媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の求核性触媒がＤＭＡＰである。

【0073】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭである。

【0074】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約２５℃～還流温度であり、好ましくは約３０℃である。

【0075】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｃ）で表われる化合物を環化して、式（Ｂ）で表われる化合物を生成する方法を提供する。

【化27】

【0076】

一部の実施態様では、前記の方法は、パラジウム触媒、ホスフィン試薬および塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記のパラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２から選択され；好ましくは、前記のパラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）_２であり；好ましくは、前記のホスフィン試薬が、ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸａｎＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびＢＩＮＡＰから選択され；好ましくは、前記のホスフィン試薬がジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィンであり；好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基、有機金属塩基および無機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびフッ化セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基が、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムから選択される。

【0077】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ペンタノール、イソペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＰＥＧ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒がｔｅｒｔ－ペンタノールである。

【0078】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が還流温度であり；好ましくは約１０５℃である。

【0079】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｂ）で表われる化合物の保護基Ｐｇ_２を除去して、式（Ａ）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【0080】

一部の実施態様では、前記の方法は、酸の存在下で実施される。好ましくは、前記の酸が、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、ＨＣｌのジオキサン溶液、塩酸の水溶液または塩酸のアルコール溶液から選択され；好ましくは、前記の酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸水溶液および塩酸のイソプロパノール溶液から選択され；好ましくは、前記の酸が濃塩酸である。

【0081】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水から選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭであり；好ましくは、前記の溶媒が酢酸エチルである。

【0082】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約０℃～約２５℃であり；好ましくは、前記の温度が約４５℃である。

【0083】

合成経路２は、式（Ａ）で表われる化合物の例示的な合成を表し、本明細書に記載の実施形態に従って実施することができる。以下、合成経路２で使用される具体的な反応条件および試薬を説明する。

【化28】

【0084】

合成経路２において、合成経路１と同じ方法に加えて、本発明は、式（Ｇ）で表われる化合物と式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を反応させ、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化29】

【0085】

一部の実施態様では、Ｘ _２ はハロゲンであり；好ましくは、Ｘ _２ がＩ、ＢｒまたはＣｌから選択され；好ましくは、Ｘ _２ がＣｌである。

【0086】

一部の実施態様では、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｐｇ_２がＢｏｃである。

【0087】

一部の実施態様では、前記の方法は、アゾジカルボン酸エステル試薬およびホスフィン試薬の存在下で実施される。好ましくは、前記のアゾジカルボン酸エステル試薬が、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＢＡＤおよびＤＣＡＤから選択され；好ましくは、前記のアゾジカルボン酸エステル試薬がＤＩＡＤであり；好ましくは、前記のホスフィン試薬が、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸａｎＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびＢＩＮＡＰから選択され；好ましくは、前記のホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンである。

【0088】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、極性非プロトン性溶媒などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ＤＣＭ、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ＤＣＥ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒がテトラヒドロフランである。

【0089】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が２５℃である。

【0090】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を保護して、式（Ｃ）で表われる化合物を生成する方法を提供する。

【化30】

【0091】

一部の実施態様では、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｐｇ_２がＢｏｃである。

【0092】

一部の実施態様では、前記の方法は、アミノ保護剤および塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記のアミノ保護剤が、Ｃｂｚ－Ｃｌ、Ｂｏｃ_２Ｏ、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ、Ａｌｌｏｃ－Ｃｌ、Ｔｅｏｃ－Ｃｌ、クロロギ酸メチル、およびクロロギ酸エチルから選択され；好ましくは、前記のアミノ保護剤がＢｏｃ_２Ｏであり；好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基および無機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびフッ化セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基がＴＥＡである。

【0093】

一部の実施態様では、前記の方法は、求核性触媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の求核性触媒がＤＭＡＰである。

【0094】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭである。

【0095】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が２５℃～還流温度である。

【0096】

合成経路３は、式（Ｈ）で表われる化合物の例示的な合成を表し、本明細書に記載の実施形態に従って実施することができる。以下、合成経路３で使用される具体的な反応条件および試薬を説明する。

【化31】

【0097】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－６）で表われる化合物と式（Ｈ－７）で表われる化合物を反応させ、式（Ｈ－５）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化32】

【0098】

一部の実施態様では、Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであり；好ましくは、Ｒ_１がＣ_１－４アルキルであり；好ましくは、Ｒ_１が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択され；好ましくは、Ｒ_１がエチルである。

【0099】

一部の実施態様では、Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＮｓである。

【0100】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、極性非プロトン性溶媒などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテルから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＭＦであり；好ましくは、前記の溶媒がトルエンである。

【0101】

一部の実施態様では、前記の方法は、約６０℃～約１５０℃の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約８０℃～約１２０℃であり；好ましくは、前記の温度が約１１０℃である。

【0102】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－５）で表われる化合物を重水素化メチル基で置換して、式（Ｈ－４）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化33】

【0103】

ここで、Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであり、好ましくはエチルであり；Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃである。

【0104】

一部の実施態様では、前記の方法は、重水素化メチル化試薬の存在下で実施される。好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬が、ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤ_３Ｉ、ＣＤ_３ＯＣ（Ｏ）ＯＣＤ_３、ＣＤ_３ＯＳ（Ｏ）_２ＯＣＤ_３およびＴｓＯＣＤ_３から選択され；好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬がＴｓＯＣＤ_３であり；好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬がＣＤ_３ＯＤである。

【0105】

一部の実施態様では、前記の方法は、重水素化メチル化試薬および塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬が、ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤ_３Ｉ、ＣＤ_３ＯＣ（Ｏ）ＯＣＤ_３、ＣＤ_３ＯＳ（Ｏ）_２ＯＣＤ_３およびＴｓＯＣＤ_３から選択され；好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬がＴｓＯＣＤ_３である。好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基、無機金属塩基および有機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基がリン酸カリウムである。

【0106】

一部の実施態様では、前記の方法は、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、１８－クラウン－６または１５－クラウン－５などの触媒を使用し；好ましくは、方法が臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）を使用する。

【0107】

一部の実施態様では、前記の方法は、アゾジカルボン酸エステル試薬およびホスフィン試薬の存在下で実施される。好ましくは、前記のアゾジカルボン酸エステル試薬が、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＢＡＤおよびＤＣＡＤから選択され；好ましくは、前記のアゾジカルボン酸エステル試薬がＤＢＡＤであり；好ましくは、前記のホスフィン試薬が、れトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸａｎＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびＢＩＮＡＰから選択さ；好ましくは、前記のホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンである。

【0108】

一部の実施態様では、前記の方法は、重水素化メチル化試薬、アゾジカルボン酸エステル試薬およびホスフィン試薬の存在下で実施される。好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬が、ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤ_３Ｉ、ＣＤ_３ＯＣ（Ｏ）ＯＣＤ_３、ＣＤ_３ＯＳ（Ｏ）_２ＯＣＤ_３およびＴｓＯＣＤ_３から選択され；好ましくは、前記の重水素化メチル化試薬がＣＤ_３ＯＤであり；好ましくは、前記のアゾジカルボン酸エステル試薬が、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＢＡＤおよびＤＣＡＤから選択され；好ましくは、前記のアゾジカルボン酸エステル試薬がＤＢＡＤであり；好ましくは、前記のホスフィン試薬が、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸａｎＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓおよびＢＩＮＡＰから選択され；好ましくは、前記のホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンである。

【0109】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒などの溶媒で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒が、ＤＭＦおよびテトラヒドロフランから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＭＦである。

【0110】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約５０℃の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約－１０℃～約２５℃である。

【0111】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－４）で表われる化合物を加水分解して、式（Ｈ－３）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化34】

【0112】

ここで、Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであり、好ましくはエチルであり；Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃである。

【0113】

一部の実施態様では、前記の方法は、塩基の水溶液または塩基のアルコール溶液中で実施される。好ましくは、前記の塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基が水酸化リチウム一水和物であり；好ましくは、前記の醇が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびプロパノールから選択され；好ましくは、前記の醇がメタノールである。

【0114】

一部の実施態様では、前記の方法は、溶媒中で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタンおよびＤＣＭから選択され；好ましくは、前記の溶媒がテトラヒドロフランであり；好ましくは、前記の溶媒がｎ－ヘプタンである。

【0115】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約５０℃の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約－１０℃～約２５℃である。

【0116】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－３）で表われる化合物とアンモニア水を反応させ、式（Ｈ－２）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化35】

【0117】

ここで、Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃである。

【0118】

一部の実施態様では、前記の方法は、縮合アシル化剤の存在下で実施される。好ましくは、前記の縮合アシル化剤が、クロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）、塩化オキサリル、ＣＤＩ、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ、ＮｓＣｌおよびＢｏｃ_２Ｏから選択され；好ましくは、前記の縮合アシル化剤がＢｏｃ_２Ｏであり；好ましくは、前記の縮合アシル化剤が塩化オキサリルおよびＣＤＩであり；好ましくは、前記の縮合アシル化剤がクロロギ酸エチルであり；任意に、有機アミン塩基、無機金属塩基および有機金属塩基から選択される塩基を使用し；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基がＴＥＡである。好ましくは、前記の方法は、ＣＤＩおよびアンモニアガスを使用して実行される。

【0119】

一部の実施態様では、前記の方法は、溶媒中で実行される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＮＭＰから選択され；好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭおよびテトラヒドロフランから選択され；好ましくは、前記の溶媒がテトラヒドロフランである。

【0120】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約１００℃の温度で実行される。好ましくは、前記の温度が約０℃～約７０℃から選択され；好ましくは、前記の温度が約０℃である。

【0121】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－２）で表われる化合物と脱水縮合剤を反応させ、式（Ｈ－１）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化36】

【0122】

ここで、Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃである。

【0123】

一部の実施態様では、前記の方法における脱水縮合剤は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルから選択され；好ましくは、前記の脱水縮合剤が無水トリフルオロ酢酸である。

【0124】

一部の実施態様では、前記の方法における反応条件は、有機アミン塩基を含み；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；より好ましくは、前記の有機アミン塩基がＴＥＡである。

【0125】

一部の実施態様では、前記の方法における反応条件は、溶媒を含み；好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭである。

【0126】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約５０℃の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約－１０℃～約２５℃から選択され；好ましくは、前記の温度が約－１０℃～約０℃から選択される。

【0127】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－１）で表われる化合物と酸を反応させ、式（Ｈ）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化37】

【0128】

ここで、Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃである。

【0129】

一部の実施態様では、前記の方法は、酸の作用下で保護基Ｐｇ_３を除去してアミンを形成し、次にハロゲン化水素のアルコール溶液と反応させ、塩を得ることを含む。

【0130】

一部の実施態様では、前記の方法における酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メルカプト酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびギ酸から選択され；好ましくは、前記の酸がハロゲン化水素のアルコール溶液であり；好ましくは、前記のハロゲン化水素のアルコール溶液が、ＨＣｌの酢酸エチル溶液、ＨＣｌのメタノール溶液、ＨＣｌのイソプロパノール溶液、ＨＢｒのメタノール溶液およびＨＢｒのイソプロパノール溶液から選択され；好ましくは、前記の酸がＨＣｌのイソプロパノール溶液であり；好ましくは、ＨＣｌの酢酸エチル溶液であり；好ましくは、前記の酸がメルカプト酢酸であり；任意に、有機アミン塩基、無機金属塩基および有機金属塩基から選択される塩基を使用し；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムから選択される。

【0131】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～約５０℃の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約－１０℃～約２５℃であり；好ましくは、前記の温度が室温である。

【0132】

合成経路４は、式（Ｈ）で表われる化合物の例示的な合成を表し、本明細書に記載の実施形態に従って実施することができる。以下、合成経路４で使用される具体的な反応条件および試薬を説明する。

【化38】

【0133】

合成経路４において、合成経路３と同じ方法に加えて、本発明は、式（Ｈ－４）で表われる化合物とアンモニア水を反応させ、式（Ｈ－２）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化39】

【0134】

ここで、Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであり、Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである。

【0135】

一部の実施態様では、前記の方法における反応条件は溶媒を含み；好ましくは、前記の溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールから選択され；好ましくは、前記の溶媒がメタノールである。

【0136】

一部の実施態様では、前記の方法は、密閉された条件下で実施される。

【0137】

一部の実施態様では、前記の方法における反応条件は、約５０℃～約１２０℃の温度を含み；好ましくは、前記の温度が約６０℃～約９０℃である。

【0138】

合成経路５は、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物の例示的な合成を表し、本明細書に記載の実施形態に従って実施することができる。以下、合成経路５で使用される具体的な反応条件および試薬を説明する。

【化40】

【0139】

別の態様では、本発明は、式（Ｅ－ｂ－１）で表われる化合物をアルコキシカルボニル化して、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化41】

【0140】

一部の実施態様では、Ｐｇ_２はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｐｇ_２がＢｏｃである。

【0141】

一部の実施態様では、Ｘ_２はハロゲンから選択され；好ましくは、Ｘ_２がＣｌ、ＢｒまたはＩから選択され；好ましくは、Ｘ_２がＢｒである。

【0142】

一部の実施態様では、前記の方法における反応条件は、アミノ保護剤、求核性触媒および塩基を含み；好ましくは、前記のアミノ保護剤が、Ｃｂｚ－Ｃｌ、Ｂｏｃ_２Ｏ、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ、Ａｌｌｏｃ－Ｃｌ、Ｔｅｏｃ－Ｃｌ、クロロギ酸メチル、およびクロロギ酸エチルから選択され；好ましくは、前記のアミノ保護剤がＢｏｃ_２Ｏであり；好ましくは、前記の求核性触媒がＤＭＡＰであり；好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基および無機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基がＴＥＡである。

【0143】

一部の実施態様では、前記の方法は、例えば、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭである。

【0144】

一部の実施態様では、前記の方法は、－２０℃～５０℃温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約０℃～２５℃である。

【0145】

別の態様では、本発明は、式（Ｈ－５）で表われる化合物を調製するための以下の合成経路６を提供する。

【化42】

【0146】

一実施形態において、本発明は、式（Ｈ－１０）で表われる化合物を式（Ｈ－９）で表われる化合物に変換する方法を提供する。

【化43】

【0147】

一部の実施態様では、Ｐｇ_４はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｂｎ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｐｇ_４がＢｎである。

【0148】

一部の実施態様では、前記の方法は、有機アミン塩基、無機金属塩基または有機金属塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基がＤＩＰＥＡである。

【0149】

一部の実施態様では、前記の方法は溶媒中で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＮＭＰから選択され；好ましくは、前記の溶媒がアセトニトリルである。

【0150】

一部の実施態様では、前記の方法は約－２０℃～約５０℃の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約０℃～約室温から選択される。

【0151】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｈ－９）で表われる化合物を式（Ｈ－８）で表われる化合物に変換する方法を提供する。

【化44】

【0152】

一部の実施態様では、Ｐｇ_４はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｂｎ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｐｇ_４がＢｎである。

【0153】

一部の実施態様では、Ｐｇ_３はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；好ましくは、Ｐｇ_３がＢｏｃである。

【0154】

一部の実施態様では、Ｐｇ_４がＰｇ_３と異なる場合、まずＰｇ_４を除去し、その後Ｐｇ_３で保護する。好ましくは、Ｐｇ_４がＢｎである場合、前記の除去反応は、Ｐｄ触媒の存在下で水素ガスと反応することによって行われる。前記のＰｄ触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２などから選択され；前記の反応条件は溶媒を含み；好ましくは、前記の溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールから選択され；好ましくは、前記の溶媒がエタノールである。

【0155】

一部の実施態様では、前記のＰｇ_３保護は、アミノ保護剤および塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記のアミノ保護剤が、Ｃｂｚ－Ｃｌ、Ｂｏｃ_２Ｏ、Ｆｍｏｃ－Ｃｌ、Ａｌｌｏｃ－Ｃｌ、Ｔｅｏｃ－Ｃｌ、クロロギ酸メチル、およびクロロギ酸エチルから選択され；好ましくは、前記のアミノ保護剤がＢｏｃ_２Ｏであり；好ましくは、前記の塩基が、有機アミン塩基および無機金属塩基から選択され；好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびフッ化セシウムから選択され；好ましくは、前記の塩基がＴＥＡであり；好ましくは、前記の塩基がＤＩＰＥＡである。

【0156】

一部の実施態様では、前記のＰｇ_３保護方法は、求核性触媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の求核性触媒がＤＭＡＰである。

【0157】

一部の実施態様では、前記のＰｇ_３保護方法は、例えば、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施される。好ましくは、前記の溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯから選択され；好ましくは、前記の溶媒がＤＣＭである。

【0158】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～還流温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約２５℃～還流温度であり；好ましくは約３０℃である。

【0159】

一部の実施態様では、前記のＰｇ_４除去反応およびＰｇ_３保護反応はワンポット反応であり、即ち、前記のＰｇ_４除去反応の条件を使用して、同時に反応にＰｇ_３保護試薬（例えばＢｏｃ_２Ｏ）を追加する。

【0160】

別の一部の実施態様では、本発明は、式（Ｈ－８）で表われる化合物を環化して、式（Ｈ－５）で表われる化合物を得る方法を提供する。

【化45】

【0161】

一部の実施態様では、Ｒ_１はＣ_１－６アルキルであり；好ましくは、Ｒ_１がＣ_１－４アルキルであり；好ましくは、Ｒ_１が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択され；好ましくは、Ｒ_１がエチルである。

【0162】

一部の実施態様では、前記の環化反応は、シュウ酸ジアルキルおよび塩酸ヒドラジンの存在下で実施される。

【0163】

一部の実施態様では、前記の方法は、有機アミン塩基、無機金属塩基または有機金属塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記の有機アミン塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，２，６，６－テトラメチルグアニジンから選択され；好ましくは、前記の無機金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択され；好ましくは、前記の有機金属塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびアルミニウムイソプロポキシドから選択され；好ましくは、前記の塩基がナトリウムエトキシドである。

【0164】

一部の実施態様では、前記の方法における反応条件は溶媒を含み；好ましくは、前記の溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールから選択され；好ましくは、前記の溶媒がエタノールである。

【0165】

一部の実施態様では、前記の方法は、約－２０℃～室温の温度で実施される。好ましくは、前記の温度が約０℃～室温であり；好ましくは、室温で実施される。

【0166】

実施例
本発明化合物は、本明細書に開示される方法、本出願による明らかな変更、および当分野で知られている方法を使用して調製することができる。本発明の教示に加えて、従来の公知の合成方法も使用することができる。本明細書に記載の化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成することができる。市販されている場合、試薬は、例えば、Ｓａｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．または他の化学薬品供給業者から購入することができる。特に明記しない限り、以下の反応の出発物質は、商業的供給源から入手することができる。

【0167】

実施例１：（Ｓ）－５－フルオロ－３－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（式（Ｊ）で表われる化合物）の合成

【化46】

以下の経路で合成した。

【化47】

【0168】

工程１：４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
磁気撹拌機を備える３．０Ｌの３つ口フラスコに、炭酸カリウム（１６５．６ｇ，１．２ｍｏｌ）および水（４５０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トルエン（７５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１２１．２ｇ，１．２ｍｏｌ）を添加し、氷水浴で冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド（１５８．５６ｇ，１．０ｍｏｌ）を滴下し、その後、氷浴を取り除き、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。石油エーテル（１．０Ｌ）を添加し、撹拌しながら加熱還流し、混合物がちょうど透明になるまで石油エーテルをゆっくりと追加し、加熱を停止し、ゆっくりと室温まで冷却し、一晩結晶化させた。濾過し、石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、白色結晶２１２ｇを得た。収率９５％、ＨＰＬＣ＞９５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）．

【0169】

工程２：４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
磁気撹拌機を備える２．０Ｌの３つ口フラスコに、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を加え、－７０℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ，１８０ｍＬ，０．４５ｍｏｌ）を加え、４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（６６．９ｇ，０．３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４２０ｍＬ）溶液を１時間かけてゆっくりと滴下し、その後、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。アセトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（５Ｍ，９０ｍＬ，０．４５ｍｏｌ）を１．５時間かけてゆっくりと滴下し、その後、この温度でさらに撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、分液して、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。石油エーテル（８００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、ちょうど透明になるまで撹拌しながら加熱還流し、ゆっくりと冷却して一晩結晶化させた。濾過し、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、白色固体４５ｇを得た。収率５６．３％，ＨＰＬＣ＞９５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，６Ｈ）。

【0170】

工程３：２－アセチル－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
磁気撹拌機を備える１．０Ｌの３つ口フラスコに、窒素雰囲気下で４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（５３ｇ，１９８．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、ＮａＨＣＯ_３（１６．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、氷水浴で冷却し、０℃まで冷却し、ＴＥＭＰＯ（１．２４ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４％有効塩素，２３１ｇ，４５６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、氷浴を取り除き、室温で撹拌しながら３時間反応させた。ＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、２０分間撹拌し、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。石油エーテル（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して、結晶化させ、白色固体４８ｇを得た。収率９０％，ＨＰＬＣ＞９５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0171】

工程４：（Ｓ）－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
磁気撹拌機を備える１．０Ｌの３つ口フラスコに、２－アセチル－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（４３ｇ，１６２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（４００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、ＲｕＣｌ（ｐ－ｃｙｍｅｎｅ）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（０．５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、系を真空にし、窒素ガスで保護し、窒素雰囲気下でギ酸（３２ｇ，６９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｇ，４０５ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、５０℃－５５℃に昇温し、この温度で撹拌しながら３時間反応させた。ＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、室温まで冷却し、不溶性の固形物を濾別し、減圧下で濃縮乾固させた。石油エーテル／酢酸エチル（２０／２）で再結晶化して、オフホワイトの固体４２ｇを得た。収率９７．６％，ＨＰＬＣ＞９５％，ｅｅ＞９９．９％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，６Ｈ）．

【0172】

工程５：（Ｓ）－５－フルオロ－３－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンの合成
磁気撹拌機を備える１．０Ｌの１つ口フラスコに、（Ｓ）－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（４２ｇ，１５７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２１０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、１３．５％塩酸水溶液（１２６ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で５０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させて除去し、大量の白色固体が析出した。濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、白色粉末２３．２ｇを得た。収率８５．４％，ＨＰＬＣ＞９５％，ｅｅ＞９９．９％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

【0173】

実施例２：（Ｓ）－５－フルオロ－３－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（式（Ｊ）で表われる化合物）の代替合成

【化48】

以下の経路で合成した。

【化49】

【0174】

工程１：２－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドの合成
磁気撹拌機を備える１Ｌの３つ口フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（７０ｇ，０．３２ｍｏｌ）および無水トルエン（２００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、塩化チオニル（１５２ｇ，１．２８ｍｏｌ）を加え、加熱還流した（排気ガスをＮａＯＨ溶液に吸収させた）。還流しながら２時間反応させた。減圧下でトルエンおよび過剰量の塩化チオニルを蒸発して除去し、２－ブロモ－４－フルオロベンゾイルクロリドを得た。
磁気撹拌機を備える別の１Ｌの３つ口フラスコに、炭酸カリウム（５３ｇ，０．３８４ｍｏｌ）および水（１８０ｍｌ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（３８．８ｇ，０．３８４ｍｏｌ）およびトルエン（３００ｍｌ）を添加した。調製した直後の２－ブロモ－４－フルオロベンゾイルクロリドを約０．５時間かけて滴下し、その後、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し有機相を合わせ、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、白色固体８８ｇを得た。収率８６％、ＨＰＬＣ＞９５％、ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）^＋。

【0175】

工程２：２－アセチル－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドの合成
磁気撹拌機を備える１Ｌの３つ口フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（４０．２ｇ，１２６．４ｍｍｏｌ）および無水トルエン（４００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（５９．４ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．７５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１００℃に昇温し、この温度で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって反応の完了を示した。フッ化カリウム水溶液（６０ｇ／２００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間反応させた。濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液から有機相を分離し、減圧下で濃縮乾固させ、アセトン（３００ｍＬ）に加え、溶液が透明になるまで撹拌し、３ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１５０ｍｌ）を滴下した。室温で撹拌しながら１ｈ反応させた。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって反応の完了を示した。減圧下でアセトンを蒸発して除去し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体２３ｇを得た。収率６７．１％、ＨＰＬＣ＞９５％、ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋１）^＋ ，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0176】

工程３：（Ｓ）－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドの合成；および工程４：（Ｓ）－５－フルオロ－３－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンの合成は、実施例１における工程４および工程５の方法に従って合成することができる。

【0177】

実施例３：（５－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物）の合成

【化50】

以下の経路で合成した。

【化51】

【0178】

磁気撹拌機を備える２．０Ｌの１つ口フラスコに、６－ブロモオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（１００ｇ，４６７ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００ｍＬ）を加え、撹拌しながらトリエチルアミン（７０．８ｇ，７０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が透明になるまでさらに撹拌し、Ｂｏｃ_２Ｏ（１３２ｇ，６０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体５５ｇを得た。収率４０．９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

【0179】

実施例４：１－（メチル－ｄ_３）－３－（（メチルアミノ）メチル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール（式（Ｈ）で表われる化合物）の合成

【化52】

以下の経路で合成した。

【化53】

【0180】

式（Ｈ－７－ａ）で表われる化合物と式（Ｈ－６）で表われる化合物との反応による式（Ｈ－５－ｂ）で表われる化合物の形成

【化54】

【0181】

磁気撹拌機を備える５００ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｈ－７－ａ）で表われる化合物（１２０ｇ，０．７１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加え、均一に撹拌し、式（Ｈ－６）で表われる化合物（７６．９ｇ，０．６７ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、室温まで冷却し、そのまま次の工程で用いられた。

【0182】

式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物を重水素化メチル化して、式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物を得た。

【化55】

【0183】

磁気撹拌機を備える３Ｌの１つ口フラスコに、式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物のＤＭＦ溶液を加え、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）を追加して、均一に撹拌し、炭酸カリウム（１４７．０ｇ，１．０７ｍｏｌ）およびＴｓＯＣＤ_３（１６１．０ｇ，０．８５ｍｏｌ）を順次に添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、反応混合液を水（４．０Ｌ）に注ぎ、石油エーテル（１．０Ｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（２．０Ｌ×３）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油１４０ｇを得た。２段階の収率６５．７％、ＨＰＬＣ＞８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【化56】

【0184】

磁気撹拌機を備える５００ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物（２０ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリフェニルホスフィン（１８．５ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にし、窒素ガスで３回置換し、重メタノール（３．８４ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷水浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１６．３ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を２０分間かけてゆっくりと滴下し、この後、氷浴を取り除き、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって反応の完了を示した。減圧下で溶媒蒸発して除去し、残留物に石油エーテル（２００ｍＬ）を添加し、加熱還流して、１０分間撹拌し、不溶性の固形物を濾別し、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固させ、石油エーテル（５０ｍＬ）を添加し、加熱還流し、固体がちょうど透明になるまで石油エーテルをゆっくりと滴下し、ゆっくりと冷却して、室温で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色の油１８ｇを得た。収率８４．８％。

【0185】

式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物を加水分解して、式（Ｈ－３－ａ）で表われる化合物を得た。

【化57】

【0186】

磁気撹拌機を備える３．０Ｌの１つ口フラスコに、式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物（１４０ｇ，０．４６７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７００ｍＬ）を加え、均一に撹拌し、ＬｉＯＨ－Ｈ_２Ｏ（３９．２ｇ，０．９３ｍｏｌ）の水溶液（７００ｍＬ）を添加し、室温で撹拌しながら３ｈ反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、石油エーテル（１０００ｍＬ）で洗浄し、下層を分離し、氷水浴で固体のＮａＨＳＯ_４を加え、ｐＨを約３に調整し、酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体１１０ｇを得た。収率８６．６％、ＨＰＬＣ＞８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0187】

混合酸無水物法によってアミド結合を形成して式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物を得た。

【化58】

【0188】

磁気撹拌機を備える２．０Ｌの１つ口フラスコに、式（Ｈ－３－ａ）で表われる化合物（１１０ｇ，０．４０４ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１１００ｍＬ）を加え、均一に撹拌し、ＣＤＩ（１３１ｇ，０．８０８ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１ｈ反応させた。室温まで冷却し、定圧滴下漏斗に加えた。別の３．０Ｌの１つ口フラスコに、アンモニア水（１１００ｍＬ，ｗ／ｗ：２８－３０％）を加え、撹拌しながら前記の溶液を０．５時間かけて滴下し、その後、室温で撹拌しながら１ｈ反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、酢酸エチル（１．０Ｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、１Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ×１）、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体９５ｇを得た。収率８６．４％、ＨＰＬＣ＞８５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：６．６５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【化59】

【0189】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｈ－３－ａ）で表われる化合物（１０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリエチルアミン（５．６ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０℃に冷却し、窒素雰囲気下でクロロギ酸イソブチル（６．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと滴下し、この後、０℃で撹拌しながら３０ｍｉｎ反応させ、室温に昇温し、３０分間撹拌し、アンモニア水（１００ｍＬ，２８％－３０％）を添加し、撹拌しながら３０分間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣによって反応の完了を示した。石油エーテル（５０ｍＬ）で極性の小さい不純物を抽出し、下層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ～６に調整し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、オフホワイトの固体７．１ｇを得た。収率７１％、ＨＰＬＣ＞８５％。

【0190】

式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物を直接アミノリシスして式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物をえる。

【化60】

【0191】

磁気撹拌機を備える３００ｍＬの封管に、式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物（２０ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、アンモニア水（２８％－３０％）（１６０ｍＬ）を添加し、密閉して、７０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、さらに氷水浴で冷却し、封管のキャップを慎重に緩めた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、原料の一部が未反応のままであり、且つ原料の一部が加水分解されて酸になったことを示した。石油エーテルで未反応の原料（５０ｍＬ×２）を抽出し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で下層を抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体９ｇを得た。収率５０．１％，ＨＰＬＣ＞９０％。

【0192】

式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物を脱水して、式（Ｈ－１－ａ）で表われる化合物を得た。

【化61】

【0193】

磁気撹拌機を備える３．０Ｌの３つ口フラスコに、式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物（９５ｇ，０．３５ｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１４００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリエチルアミン（１７７ｇ，１．７５ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２２０ｇ，１．０５ｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと滴下し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、水（６００ｇ）で反応をクエンチし、３０分間撹拌し、有機相を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で中性まで洗浄し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油７５ｇを得た。収率８４．７％、ＨＰＬＣ＞８５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，） δ （ｐｐｍ）：６．６６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

【0194】

式（Ｈ－１－ａ）で表われる化合物の保護基を除去して、式（Ｈ）で表われる化合物を得た。

【化62】

【0195】

磁気撹拌機を備える３．０Ｌの１つ口フラスコに、式（Ｈ－１－ａ）で表われる化合物（７５ｇ，０．３０ｍｏｌ）および５Ｍ塩酸－イソプロパノール溶液（６００ｍＬ，３．０ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３ｈ撹拌した。酢酸エチル（１．８Ｌ）で反応液を希釈し、３０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で残留溶媒を蒸発して除去し、白色の粉末４５ｇを得た。収率７９．３％。ＨＰＬＣ＞９７％．

【0196】

実施例５：１－（メチル－ｄ_３）－３－（（メチルアミノ）メチル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール（式（Ｈ）で表われる化合物）の代替合成

【化63】

以下の経路で合成した。

【化64】

【0197】

式（Ｈ－７－ｂ）で表われる化合物と式（Ｈ－６）で表われる化合物を反応させ、式（Ｈ－５－ｂ）で表われる化合物を得た。

【化65】

【0198】

磁気撹拌機を備える５００ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｈ－７－ｂ）で表われる化合物（１２ｇ，４７．２ｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を加え、均一に撹拌し、式（Ｈ－６）で表われる化合物（５．３８ｇ，４７．２ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）モニタリングにより、反応の完了を確認した後、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体１２ｇを得た。収率６９．４％、ＨＰＬＣ＞９５％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0199】

式（Ｈ－５－ｂ）で表われる化合物を重水素化メチル化して、式（Ｈ－４－ｂ）で表われる化合物を得た。

【化66】

【0200】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｈ－５－ｂ）で表われる化合物（１２ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、炭酸カリウム（６．７５ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＣＤ_３（８．０５ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって反応の完了を示した。反応混合液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（２００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油９．２ｇを得た。収率７３．３％、ＨＰＬＣ＞９５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：８．０３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0201】

式（Ｈ－４－ｂ）で表われる化合物を加水分解して、式（Ｈ－３－ｂ）で表われる化合物を得た。

【化67】

【0202】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｈ－４－ｂ）で表われる化合物（９．２ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、均一に撹拌し、ＬｉＯＨ－Ｈ_２Ｏ（２．０ｇ，４７．８ｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、減圧下で有機溶媒を蒸発させて除去し、冰水（５０ｍＬ）を追加し、氷水浴で固体ＮａＨＳＯ_４をゆっくり加え、ｐＨ～３に調整し、大量の白色固体が析出した。濾過して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、白色固体７．５ｇを得た。収率８７．９％、ＨＰＬＣ＞９５％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。

【0203】

混合酸無水物法によってアミド結合を形成して式（Ｈ－２－ｂ）で表われる化合物を得た。

【化68】

【0204】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｈ－３－ｂ）で表われる化合物（７．５ｇ，２１ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を順次に加え、溶液が透明になるまで撹拌し、無水ＤＭＦ（１５３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で０℃に冷却し、窒素雰囲気下で塩化オキサリル（３．２ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、氷浴を取り除き、室温下撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって反応の完了を示した。減圧下で溶媒および過剰量の塩化オキサリルを蒸発して除去し、残留物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。

【0205】

磁気撹拌機を備える別の２５０ｍＬの１つ口フラスコに、アンモニア水（２８％－３０％，７５ｍＬ）を加え、氷水浴で上記の塩化アシルのテトラヒドロフラン溶液を１０分間かけてゆっくりと滴下し、この後、氷浴を取り除き、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって反応の完了を示した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、オフホワイトの固体７．０ｇを得た。収率９３．３％、ＨＰＬＣ＞９５％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

【0206】

式（Ｈ－２－ｂ）で表われる化合物を脱水して、式（Ｈ－１－ｂ）で表われる化合物を得た。

【化69】

【0207】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｈ－２－ｂ）で表われる化合物（７．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリエチルアミン（１０ｇ，１００ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１２．４ｇ，６０ｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと滴下し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、水（６０ｇ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で反応液を希釈し、３０分間撹拌し、有機相を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で中性まで洗浄し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油５．６ｇを得た。収率８４．５％、ＨＰＬＣ＞９３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：８．０７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．

【0208】

式（Ｈ－１－ｂ）で表われる化合物の保護基を除去して、式（Ｈ）で表われる化合物を得た。

【化70】

【0209】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｈ－１－ｂ）で表われる化合物（５．６ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、メルカプト酢酸（３．８ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を冰浴でゆっくりと滴下し、さらに、炭酸カリウム（１１．４ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）を数回分けて反応液に加えた。冰浴で４時間撹拌し、昇温させ、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、５分間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油２．６ｇを得た。油を５ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、５Ｍ塩酸－イソプロパノール溶液（５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で３ｈ撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で反応液を希釈し、３０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で残留溶媒を蒸発して除去し、白色の粉末２．５ｇを得た。収率７９．７％。ＨＰＬＣ＞９７％。

【0210】

実施例６：（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）－１０，１６－ジメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（式（Ａ）で表われる化合物）の合成

【化71】

以下の経路で合成した。

【化72】

【0211】

式（Ｈ）で表われる化合物は、ラクトンである式（Ｊ）で表われる化合物を開環して、式（Ｇ）で表われる化合物を得た。

【化73】

【0212】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｊ）で表われる化合物（７．０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、式（Ｈ）で表われる化合物（８．７７ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６９ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌して、淡黄色の透明溶液を得た。

【0213】

磁気撹拌機を備える別の５００ｍＬの３つ口フラスコに、無水塩化アルミニウム（６．１７ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を加え、系を真空にし、窒素ガスで置換し、窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加し、氷水浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．３９ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、この温度で１０分間撹拌した。上記の原料のジクロロメタン溶液を３０ｍｉｎかけてゆっくりと滴下し、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した後、水（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、黄色の油１２．６６ｇを得た。収率９４．０％、ＨＰＬＣ＞９０％，ｅｅ＞９８％。該中間体は室温で不安定であるため、そのまま次の工程に用いられたか、または－２０℃の冷蔵庫で保存した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0214】

式（Ｇ）で表われる化合物をスルホニル化して、式（Ｆ）で表われる化合物を得た。

【化74】

【0215】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｇ）で表われる化合物（１２．６ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、氷水浴で冷却し、トリエチルアミン（７．９８ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、塩化メチルスルホニル（５．８５ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り除き、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって反応の完了を示した。冰水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた。

【0216】

式（Ｅ－ａ）で表われる化合物を式（Ｆ）で表われる化合物でアルキル化して、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を得た。

【化75】

【0217】

磁気撹拌機を備える別の２５０ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｅ－ａ）で表われる化合物（１１．２ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、撹拌しながら、炭酸セシウム（２５．７ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で５０℃に昇温し、この温度で３０分間撹拌した。上記の式（Ｆ）で表われる化合物のアセトニトリル溶液を、５０℃で１０分間かけてゆっくりと滴下し、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣのモニタリングによって反応の完了を示した。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で反応液を希釈し、５分間撹拌し、セライトを通して濾過して不溶性固形物を除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液から有機層を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、褐色の固体１７．５ｇを得た。収率９０．１％、ＨＰＬＣ＞８５％，ｅｅ＞９５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋１）^＋。

【0218】

式（Ｄ－ａ）で表われる化合物にＢｏｃ保護基を導入して、式（Ｃ）で表われる化合物を得た。

【化76】

【0219】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物（１７．５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリエチルアミン（１４．５ｇ，１４３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８５０ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を順次に添加し、Ｂｏｃ_２Ｏ（２３．４ｇ，１０７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣのモニタリングによって反応の完了を示した。減圧下で溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０－３５％）により精製して、白色固体１５．４ｇを得た。収率６２．４％、ＨＰＬＣ＞９５％，ｅｅ＞９５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．１（＋１－１００）^＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） （δ／ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。

【0220】

パラジウム触媒を利用して式（Ｃ）で表われる化合物を環化させ、式（Ｂ）で表われる化合物を得た。

【化77】

【0221】

磁気撹拌機を備える５００ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｃ）で表われる化合物（１５．４ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）および２－メチル－２－ブタノール（３００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、酢酸カリウム（６．５６ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にし、窒素ガスで３回置換し、酢酸パラジウム（０．７５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）およびジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン（１．６０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を速やかに加え、系を真空にし、窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下で反応液を１１０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣモニタリングにより、反応の完了を確認した後、室温まで冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で反応液を希釈し、セライトを通して不溶性の固形物を濾別し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。アセトニトリル（１５０ｍＬ）を添加し、１時間加熱還流し、油浴を取り除き、ゆっくりと室温まで冷却し、大量の白色固体が析出した。濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させ、白色固体８．２ｇを得た。収率６０．４％、ＨＰＬＣ＞９９．５％，ｅｅ＞９９．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ＋１－１００）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） （δ／ｐｐｍ）：８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。

【0222】

式（Ｂ）で表われる化合物におけるＢｏｃを酸で除去し、式（Ａ）で表われる化合物を得た。

【化78】

【0223】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｂ）で表われる化合物（８．２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、氷水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、氷浴を取り除き、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣモニタリングにより、反応の完了を確認した後、減圧下で有機溶媒を蒸発させて除去し、冷却しながらジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、有機相を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無定形白色固体５．１ｇを得た。収率９２．６％、ＨＰＬＣ＞９９．５％、ｅｅ＞９９．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） （δ）ｐｐｍ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0224】

実施例７：式（Ｃ）で表われる化合物の替代反応合成

【化79】

以下の経路で合成した。

【化80】

【0225】

式（Ｇ）で表われる化合物と式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を反応させ、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を得た。

【化81】

【0226】

磁気撹拌機を備える５００ｍＬの３つ口フラスコに、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物（１１．４ｇ，３９．４３ｍｍｏｌ）、式（Ｇ）で表われる化合物（１２．６ｇ，３９．４３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を順次に加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリフェニルホスフィン（１２．４ｇ，４７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にし、窒素ガスで３回置換し、氷水浴で０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボナート（９．６ｇ，４７．３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した。減圧下で溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、白色固体２１．１ｇを得た。収率９０．８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ_６） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ｅｅ＞９８％。

【0227】

式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物にＢｏｃを導入して、式（Ｃ）で表われる化合物を得た。

【化82】

【0228】

磁気撹拌機を備える２５０ｍＬの１つ口フラスコに、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物（２１．１ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、トリエチルアミン（１０．８ｇ，１０７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０２ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を順次に加え、Ｂｏｃ_２Ｏ（１１．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣのモニタリングによって反応の完了を示した。減圧下で溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０－３５％）により精製して、油２２．３ｇを得た。収率９０．４％、ｅｅ＞９８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）．

【0229】

以下は、大規模生産のための方法の実施例である。
実施例８：（Ｓ）－５－フルオロ－３－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（式（Ｊ）で表われる化合物）の合成

【化83】

以下の経路で合成した。

【化84】

【0230】

工程１：（Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、２００Ｌの反応ケットルにメタノール（６０Ｌ）を加え、撹拌しながら３－フルオロ－６－ヨードアセトフェノン（１４．０ｋｇ，５３．０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．４ｋｇ，１３２．６ｍｏｌ）を順次に添加し、溶液が透明になるまで撹拌し、ＲｕＣｌ（ｐ－ｃｙｍｅｎｅ）［（ｓ，ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（３４０ｇ，０．５３ｍｏｌ）を加え、系を真空にし、窒素ガスで５回置換した。窒素ガスの保護下で、０℃に冷却し、ギ酸（１２．０ｋｇ，２３８．６ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下中、温度を２０℃以下に制御し、滴下が完了した後、室温で２日反応した。

【0231】

ＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した。減圧下で約２０Ｌまで濃縮し、水（４０Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０Ｌ）を添加し、２０分間撹拌し、静置して有機相を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０Ｌ×１）で水相を抽出し、有機相を合わせ、水（１０Ｌ×２）、飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄し、減圧下で１４Ｌまで濃縮し、ｎ－ヘプタン（７０Ｌ）を添加し、減圧下で５０Ｌ程度まで濃縮し、加熱還流し、溶液が透明になるまでさらに撹拌し、０℃にゆっくりと冷却し、この温度で４時間撹拌した。濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（７Ｌ）で洗浄し、４０℃、真空で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体１０．７ｋｇを得た。収率７６．４％，ｅｅ＞９９．０％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋１）^＋、純度：９４．５％、波長：２２０ｎｍ。

【0232】

工程２：（Ｓ）－５－フルオロ－３－メチルイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンの合成
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、２０Ｌのオートクレーブに２－メチルテトラヒドロフラン（１３．５Ｌ）を加え、撹拌しながら、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（３．４ｋｇ，１２．８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６Ｌ，２５．２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．６７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（２１．２２ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を順次に添加し、系を真空にし、一酸化炭素で５回置換し、圧力を５気圧に上げた。１００℃に加熱し、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。

【0233】

ＨＰＬＣのモニタリングにより、反応の完了を確認した。室温まで冷却し、圧力を解放し、窒素ガスで置換し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５Ｌ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、水（４Ｌ×２）で洗浄し、有機相を減圧下で約７Ｌまで濃縮し、ｎ－ヘプタン（１６Ｌ）を添加し、減圧下で約７Ｌまで濃縮し、６５℃に昇温し、この温度で一晩撹拌した。０℃に冷却し、この温度で４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（３Ｌ×２）で洗浄し、４０℃、真空で一晩乾燥させ、褐色の固体２．０ｋｇを得た。収率９４．１％、ｅｅ＝９８．２％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７．１（Ｍ＋１）^＋， 純度：９６．５％，波長：２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

【0234】

実施例９：ｐ－トルエンスルホン酸（メチル－ｄ_３）エステルの合成

【化85】

以下の経路で合成した。

【化86】

【0235】

５０Ｌの反応ケットルに、テトラヒドロフラン（２０Ｌ）を加え、水浴で冷却し、撹拌しながらｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０ｋｇ，５０．２６ｍｏｌ）を添加し、透明になるまで攪拌した。

【0236】

１００Ｌの反応ケットルに、精製水（２０Ｌ）を加え、撹拌し、冷却しながら固体ＮａＯＨ（３．１５ｋｇ，７０．８８ｍｏｌ）を添加し、完全に溶解させ、１０℃以下に冷却し、窒素雰囲気下でＣＤ_３ＯＤ（２．０２ｋｇ，５７．７ｍｏｌ）を加え、さらに０℃以下に冷却し、温度を１０℃以下に制御しながら、上記のｐ－トルエンスルホニルクロリドのテトラヒドロフラン溶液を２時間かけてゆっくりと滴下した。温度を２０～３０℃に維持して、撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により、反応の完了を確認した。

【0237】

反応液に酢酸エチル（２０Ｌ）を加え、１０分間撹拌し、有機相を分離し、水相をケットルに戻し、酢酸エチル（１０Ｌ）を添加し、分液して、有機相を合わせ、飽和食塩水（５Ｌ×２）で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、白色の液体７．７８ｋｇを得た。収率７８．１６％。該白色の油は、室温で放置すると、固化して白色固体になった。

【0238】

実施例１０：式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物の合成

【化87】

以下の経路で合成した。

【化88】

【0239】

工程１：１－（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン－２－オンの合成
窒素ガスの保護下で、温度を２０～３０℃に維持しながら、３００Ｌの反応ケットルにアセトニトリル（５２Ｌ）を添加し、冷却して撹拌しながらベンジルメチルアミン（２６ｋｇ，２１４．７２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．２８ｋｇ，２１８．８０ｍｏｌ）を順次に加え、１０℃以下に冷却し、温度を２０℃以下に維持しながらクロロアセトン（２１．２３ｋｇ，２３０．７５ｍｏｌ）を９時間かけてゆっくりと滴下し、その後、２０～３０℃に自然昇温し、撹拌しながら一晩（１６時間）反応させた。

【0240】

反応は、完了するまでＬＣ－ＭＳによってモニターした。減圧下で約２５Ｌまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７５Ｌ）を添加し、３時間撹拌してスラリー化させ、シリカゲルで濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５Ｌ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮乾固させ、褐色の油３２．００ｋｇを得た。収率８４．１％。

【0241】

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン－２－オンの合成
窒素ガスの保護下で、温度を１５～２５℃に維持しながら、２００Ｌのオートクレーブにエタノール（９０Ｌ）を添加し、撹拌しながら、１－（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン－２－オン（３０．０ｋｇ，１６９．２６ｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３８．７９ｋｇ，１７７．７２ｍｏｌ）および湿った水酸化パラジウム／炭素（２０ｗｔ％，４ｋｇ）を順次に加え、水素ガスで３回置換し、圧力を３０ＭＰａに上げ、４０℃に維持しながら一晩（１６時間）反応させた。

【0242】

反応は、完了するまでＬＣ－ＭＳによってモニターした。圧力を解放し、水素ガスを窒素ガスに置換し、吸引濾過し、エタノール（２０Ｌ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮乾固させ、黄色の油３０．２ｋｇを得た。収率９４．６％。ここで、回収された水酸化パラジウム／炭素は３回再利用できた。

【0243】

工程３：式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物の合成
窒素ガスの保護下で、温度を１５～２５℃に維持しながら、５００Ｌの反応ケットルにエタノール（９０Ｌ）を加え、冷却して撹拌しながら、固体ナトリウムエトキシド（１０．９２ｋｇ，１６０．２ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン－２－オン（３０．０ｋｇ，１６０．２ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（２８．１ｋｇ，１９２．２ｍｏｌ）との混合溶液を２時間かけてゆっくりと滴下し、室温まで自然昇温し、撹拌しながら一晩（１６時間）反応させた。

【0244】

ＨＰＬＣモニタリングにより、反応の完了を確認した。０℃まで冷却し、塩酸ヒドラジン（１０．９ｋｇ，１６０．２ｍｏｌ）の水溶液（１５Ｌ）を１時間かけてゆっくりと滴下し、室温で撹拌しながら３時間反応させた。

【0245】

ＨＰＬＣモニタリングにより、反応の完了を確認した。ジクロロメタン（１２０Ｌ）および水（１５０Ｌ）を添加し、有機相を分離し、水（１５０Ｌ）、飽和食塩水（４０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、黒色の油４５．３ｋｇを得た。収率９８．７％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．１（Ｍ－１００＋１）^＋、純度：９１．８％、波長：２２０ｎｍ。

【0246】

実施例１１：１－（メチル－ｄ_３）－３－（（メチルアミノ）メチル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール（式（Ｈ）で表われる化合物）の合成

【化89】

以下の経路で合成した。

【化90】

【0247】

工程１：式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物を重水素化メチル化して、式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、３００Ｌの反応ケットルに水（５４Ｌ）を添加し、冷却して撹拌しながらリン酸カリウム（４３．３ｋｇ，１９０．６ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、式（Ｈ－５－ａ）で表われる化合物（４５ｋｇ，１５８．８ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５４Ｌ）を１０分間かけて滴下した後、ＴＢＡＢ（２．７４ｋｇ，７．９４ｍｏｌ）を加え、温度を１０℃に維持しながらＴｓＯＣＤ_３（３２．１ｋｇ，１５８．８ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２６Ｌ）を０．５時間かけてゆっくりと滴下し、その後、室温で撹拌しながら４時間反応させた。

【0248】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。水（１３５Ｌ）およびｎ－ヘプタン（４５Ｌ）を添加し、２０分間撹拌し、上層であるｎ－ヘプタン層を分離し、下層である水相をｎ－ヘプタン（４５Ｌ×２）で抽出し、ｎ－ヘプタン相を合わせ、水（１００Ｌ×２）、飽和食塩水（５０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、黒色の油３６．７ｋｇを得た。収率７７．１％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ－１００＋１）^＋、純度：７８．８９％、波長：２２０ｎｍ。なお、２１．１％の含有量で別の異性体を含んだ。

【0249】

工程２：式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物を加水分解して、式（Ｈ－３－ａ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、３００Ｌの反応ケットルに水（７０Ｌ）を添加し、冷却して撹拌しながら水酸化リチウム一水和物（７．６５ｋｇ，１８２．２ｍｏｌ）を加え、温度を２０℃以下に維持しながら式（Ｈ－４－ａ）で表われる化合物（３６．５ｋｇ，１２１．５ｍｏｌ）のｎ－ヘプタン溶液（７０Ｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。

【0250】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。下層である水相を分離し、３Ｍ塩酸溶液をゆっくりと滴下し、ｐＨ値を～３に調整し、ジクロロメタン（３７Ｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で５０Ｌ程度まで濃縮し、ｎ－ヘプタン（１５０Ｌ）を添加し、さらに減圧下で１４０Ｌ程度まで濃縮し、大量の固体が析出した。濾過し、ｎ－ヘプタンで洗浄して、オフホワイトの固体３０．４ｋｇを得た。収率９２．１％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ－５５＋１）^＋、純度：７５．７％、波長：２２０ｎｍ。なお、１３．５％の含有量で別の異性体を含んだ。

【0251】

工程３：混合酸無水物法によってアミド結合を形成して式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、３００Ｌの反応ケットルにテトラヒドロフラン（１２０Ｌ）を添加し、冷却して撹拌しながら（Ｈ－３－ａ）で表われる化合物（３０ｋｇ，１１０．２ｍｏｌ）およびＣＤＩ（３５．７ｋｇ，２２０．４ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、アンモニアガス（１５．０ｋｇ，８８１．６ｍｏｌ）を導入し、系を密閉して撹拌しながら一晩反応させた。

【0252】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。３Ｍ塩酸をゆっくりと滴下し、ｐＨ～８に調整し、減圧下で溶媒を蒸発して５０Ｌ程度まで除去し、ジクロロメタン（１００Ｌ）および０．５Ｍ塩酸（１００Ｌ）を添加し、２０分間撹拌し、静置して分液し、ジクロロメタン層を分離し、０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４０Ｌ程度まで濃縮し、水（１２０Ｌ）を添加し、液滴が流出しなくなるまで、４５℃で減圧蒸留し、加熱還流し、溶液が透明になるまでさらに撹拌し、撹拌しながら室温まで自然冷却し、さらに２ｈ撹拌し、大量の固体が析出した。濾過し、フィルターケーキを水（１０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、白色固体２１．２ｋｇを得た。収率７１％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ－５５＋１）^＋、 純度：９９．２％、波長：２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：６．６５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0253】

工程４：式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物を脱水して、式（Ｈ－１－ａ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、３００Ｌの反応ケットルに無水ジクロロメタン（１２０Ｌ）を添加し、撹拌しながら式（Ｈ－２－ａ）で表われる化合物（２１．０ｋｇ，７７．５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．４ｋｇ，３１．０ｍｏｌ）を加え、溶液が透明になるまでさらに撹拌し、－１０℃に冷却し、温度を０℃以下に維持しながらＴＦＡＡ（３２．６ｋｇ，１５５．０ｍｏｌ）を３時間かけてゆっくりと滴下し、その後、０℃を維持して撹拌しながら一晩（１６時間）反応させた。

【0254】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。水（６０Ｌ）で反応をクエンチし、０．５時間撹拌し、有機相を分離し、０．５Ｍ塩酸で中性まで洗浄し、飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、褐色の油１７．８ｋｇを得た。収率９１．２％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．２（Ｍ－１００＋１）^＋、純度：９７．９％、波長：２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）：６．６６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【0255】

工程５：式（Ｈ－１－ａ）で表われる化合物の保護基を除去して、式（Ｈ）で表われる化合物を得た。
濃縮された式（Ｈ－１－ａ）で表われる化合物（１７．８ｋｇ，７０．４ｍｏｌ）を入れた反応フラスコに窒素ガスを充填し、０℃まで冷却し、４Ｍの塩化水素の酢酸エチル溶液（４３．４Ｌ，１７５．９ｍｏｌ）を加え、室温に自然昇温し、撹拌しながら一晩反応させた。

【0256】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。０℃まで冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０Ｌ）で洗浄し、フィルターケーキを４０℃で一晩真空乾燥させ、白色の粉末１３．１ｋｇを得た。収率９８％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．２（Ｍ＋１）^＋、純度：９７．５％、波長：２２０ｎｍ。

【0257】

実施例１２：（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）－１０，１６－ジメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（式（Ａ）で表われる化合物）の合成

【化91】

以下の経路で合成した。

【化92】

【0258】

工程１：式（Ｈ）で表われる化合物は、ラクトンである式（Ｊ）で表われる化合物を開環して、式（Ｇ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら２００Ｌの反応ケットルに無水ジクロロメタン（７５Ｌ）を添加し、撹拌しながら、式（Ｊ）で表われる化合物（５．０ｋｇ，３０．０ｍｏｌ）、式（Ｈ）で表われる化合物（６．３ｋｇ，３３．０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．４ｋｇ，３３．０ｍｏｌ）を順次に加え、溶液が透明になるまで撹拌し、０℃に冷却した。

【0259】

窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、別の３００Ｌの反応ケットルに無水ジクロロメタン（２５Ｌ）を添加し、０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム（６．０ｋｇ，４５．０ｍｏｌ）を加え、温度を０℃以下に維持しながらトリエチルアミン（９．１ｋｇ，９０．０ｍｏｌ）を０．５時間かけてゆっくりと滴下し、温度を維持して撹拌しながら０．５時間反応させた。塩化アルミニウム混合液に、上記の反応液を１０℃以下に保ちながら２時間かけて滴下し、その後、温度を１０℃に維持して撹拌しながら一晩反応させた。

【0260】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。水（５０Ｌ）で反応をクエンチし、３０分間撹拌し、静置して有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２０Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、０．５Ｍ塩酸（２０Ｌ×２）、水（１０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で約７５Ｌまで濃縮し、そのまま次の工程で用いられた。

【0261】

工程２：式（Ｇ）で表われる化合物をスルホニル化して、式（Ｆ）で表われる化合物を得た。
上記の式（Ｇ）で表われる化合物のジクロロメタン溶液（７５Ｌ，約３０．０ｍｏｌ）にトリエチルアミン（５．４ｋｇ，５４．０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７ｋｇ，６．０ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、窒素雰囲気下で温度を１０℃以下に維持しながらＭｓＣｌ（４．８ｋｇ，４２．０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、その後、室温で２時間反応させた。

【0262】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。温度を２０℃以下に維持して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５Ｌ）で反応をクエンチし、０．５時間撹拌し、静置して有機相を分離し、飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で約８Ｌまで濃縮し、エチレングリコールジメチルエーテル（２０Ｌ）を添加し、減圧下で約１５Ｌまで濃縮し、そのまま次の工程で用いられた。

【0263】

工程３：式（Ｅ－ａ）で表われる化合物を式（Ｆ）で表われる化合物でアルキル化して、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら２００Ｌの反応ケットルにエチレングリコールジメチルエーテル（７０Ｌ）を添加し、撹拌しながら式（Ｅ－ａ）で表われる化合物（６．７ｋｇ，３６．０ｍｏｌ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌し、リン酸カリウム（９．５ｋｇ，４５．０ｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。上記の式（Ｆ）で表われる化合物のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（約３０．０ｍｏｌ，２０Ｌ）をフェノール懸濁液に２時間かけてゆっくりと滴下し、５０℃を維持して撹拌しながら一晩反応させた。反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。減圧下で反応液を約１０Ｌまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０Ｌ）および水（１５Ｌ）を添加し、２０分間撹拌し、静置して下層である水相を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０Ｌ×３）で洗浄した。有機相に水（２０Ｌ）を添加し、冷却して６Ｍ塩酸（７．５Ｌ，４５ｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌し、静置して下層である水相を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５Ｌ）で洗浄し、有機相を廃棄した。

【0264】

水相にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０Ｌ）を添加し、冷却して３０％水酸化ナトリウム溶液（６．０Ｌ，４５ｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌し、静置して水相を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５Ｌ）で抽出し、有機相を合わせ、水相を廃棄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。

【0265】

乾燥した有機相に、４Ｍの塩化水素の酢酸エチル溶液（１１．３Ｌ，４５ｍｏｌ）を冷却して滴下し、０℃で１時間撹拌し、濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させ、淡黄色の固体７．１ｋｇを得た。３段階収率４５．１％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．０（Ｍ＋１）^＋、純度：８９．１％、波長：２２０ｎｍ。

【0266】

工程４：式（Ｄ－ａ）で表われる化合物にＢｏｃ保護基を導入して、式（Ｃ）で表われる化合物を得た。
窒素ガスの保護下で、温度を１５～３０℃に維持しながら、２００Ｌの反応ケットルにジクロロメタン（７０．０Ｌ）を添加し、撹拌しながら式（Ｄ－ａ）で表われる化合物（７．０ｋｇ，１３．３ｍｏｌ）を加え、冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５．０Ｌ）をゆっくりと添加し、温度を３０℃以下に維持して０．５時間撹拌した。静置して有機相を分離し、飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。

【0267】

該遊離塩基のジクロロメタン溶液を別の２００Ｌの反応ケットルに添加し、撹拌し、窒素雰囲気下でＤＭＡＰ（０．３２ｋｇ，２．６６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４３ｋｇ，２６．６ｍｏｌ）を順次に添加し、冷却して温度を３０℃以下に維持しながらＢｏｃ_２Ｏ（１１．６ｋｇ，５３．２ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０Ｌ）を２時間かけて滴下し、その後、室温で撹拌しながら一晩（１６時間）反応させた。

【0268】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。冷却して１Ｍ塩酸（３５．０ｍｏｌ，３５．０Ｌ）をゆっくりと添加し、１時間撹拌し、静置して有機相を分離し、飽和食塩水（３０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で約８Ｌまで濃縮し、ｔｅｒｔ－ペンタノール（２０Ｌ）を加え、水浴の温度を７０℃以下に維持して減圧下で約１５Ｌまで濃縮し、そのまま次の工程で用いられた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．２（Ｍ＋１）^＋、純度：８６．２％、波長：２２０ ｎｍ。

【0269】

工程５：パラジウム触媒を利用して式（Ｃ）で表われる化合物を環化させ、式（Ｂ）で表われる化合物を得た。
反応ケットル系を≦－０．０８ＭＰａまで真空にした後、常圧まで窒素ガスを充填し、置換は３回繰り返した。式（Ｃ）で表われる化合物（約１３．３ｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ペンタノール溶液（約１５Ｌ）を１０００Ｌの反応ケットルに移し、反応ケットルにｔｅｒｔ－ペンタノール（３００Ｌ）、酢酸カリウム（３．９１ｋｇ，３９．９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２０ｇ，０．５３ｍｏｌ）を順次に加え、反応ケットル系を≦－０．０８ＭＰａまで真空にした後、常圧まで窒素ガスを充填し、置換は３回繰り返した。反応ケットルにジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン（４７７ｇ，１．３３ｍｏｌ）を加え、反応ケットルの液面下で窒素ガスを少なくとも１時間バブリングし、窒素雰囲気下で１０５±５℃に昇温し、この温度を維持して一晩（１６時間）反応させた。

【0270】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１．６７ｋｇ，２０．０ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、温度を７０℃以下に維持して減圧下で約３０Ｌまで濃縮し、冷却した後、ジクロロメタン（７０Ｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、セライトで濾過し、ジクロロメタン（１０Ｌ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、温度を７０℃以下に維持して減圧下で約１０Ｌまで濃縮し、アセトニトリル（３５Ｌ）を加え、８０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌し、２～４時間かけてグラジェントで０℃まで冷却し、この温度で４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（３Ｌ×２）で洗浄し、フィルターケーキを回収した。

【0271】

フィルターケーキを別の１００Ｌの反応ケットルに加え、アセトニトリル（３５Ｌ）を添加し、撹拌し、８０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌し、２～４時間かけてグラジェントで０℃まで冷却し、この温度で４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５Ｌ）で洗浄した。

【0272】

フィルターケーキを３００Ｌの反応ケットルに加え、酢酸エチル（１５０Ｌ）を添加し、溶液が透明になるまで撹拌し、金属スカベンジャーＭＳ００１（３．０ｋｇ）を加え、７５℃に昇温し、グラジェントで５５℃まで冷却し、この温度で８時間撹拌し、２～４時間かけてグラジェントで２５℃まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５Ｌ×２）で洗浄した。

【0273】

濾液を合わせ、０．２μｍのミクロポーラスフィルターエレメントを介して反応ケットルに戻し、撹拌して、ジャケットの温度を≦５０℃に制御して減圧下で約７Ｌまで濃縮し、ケットル内の温度を５５℃に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１４．０Ｌ）をゆっくりと加え、この温度で少なくとも４時間撹拌した。３～５時間かけてグラジェントで０℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７．０Ｌ×２）で洗浄し、フィルターケーキを回収し、４５℃で真空乾燥させ、３．４８ｋｇを得た。収率４３．１％、ＨＰＬＣ＞９５．０％、ｅｅ＞９９．５％．ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ－１００＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） （δ／ｐｐｍ） ： ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．

【0274】

工程６：式（Ｂ）で表われる化合物におけるＢｏｃを酸で除去し、式（Ａ）で表われる化合物を得た。
１００Ｌの反応ケットル系を≦－０．０８ＭＰａまで真空にし、常圧まで窒素ガスを充填し、置換を３回繰り返した。酢酸エチル（１５Ｌ）を添加し、撹拌し、式（Ｂ）で表われる化合物（３．２ｋｇ，５．２５ｍｏｌ）を加え、溶液が透明になるまでさらに撹拌し、温度を２５℃以下に維持しながら濃塩酸（３．５Ｌ，４２．０ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で撹拌しながら４時間反応させ、４５℃に昇温し、この温度で撹拌しながら８時間反応させた。

【0275】

反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニターした。室温に冷却し、酢酸エチル（１５Ｌ）を添加し、温度を２５℃以下に維持して炭酸水素カリウム（約８４ｍｏｌ，８．４ｋｇ）の水溶液（約４０Ｌ）をゆっくりと加え、大量のガスが放出し、水相のｐＨを７－８に調整した。その後、室温で０．５時間撹拌し、静置して上層である有機相を分離し、水（１０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、酢酸エチル（５Ｌ×２）でフィルターケーキを洗浄し、有機相を合わせ、ケットルに戻した。金属スカベンジャーＭＳ００１（４８０ｇ）および第２世代メルカプトシリカゲル（３－メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）（３２０ｇ）を加え、窒素雰囲気下で６５℃に昇温し、８時間撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５Ｌ×３）で洗浄し、濾液を合わせ、温度を７０℃以下に制御して減圧下で濃縮乾固させ、１．９７ｋｇのガラス状固体を得た。収率９１．６％、ＨＰＬＣ＞９９．５％、ｅｅ＞９９．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋１）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） （δ／ｐｐｍ） ７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ－１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） （δ／ｐｐｍ） １６８．２３５，１６４．５７４，１６２．１１９，１５１．４０２，１４４．２３７，１３８．６２５，１３７．１５４，１３３．１５９，１２９．０４４，１２７．６５６，１１８．９９５，１１５．６２５，１１４．３９３，１１４．１７３，１１３．１８２，１１１．７７９，１１１．５５２，７１．２６２，４６．９５５，３１．３９７，２２．４４０．
^２Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） （δ／ｐｐｍ）３．９７（ｓ，３Ｄ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） （δ／ｐｐｍ）－１１０．０８（ｓ，１Ｆ）．

【0276】

上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態はこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
［請求項１］
式（Ｄ）で表われる化合物であって、
［化１］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、ＰｇはＨおよびアミノ保護基から選択され、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
式（Ｄ）で表われる化合物。
［請求項２］
式（Ｄ－ａ）で表われる化合物であって、
［化２］

ここで、Ｘ _２ がハロゲンである、
請求項１に記載の式（Ｄ）で表われる化合物。
［請求項３］
以下の工程を含む、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を調製する方法であって、
式（Ｆ）で表われる化合物を式（Ｅ－ａ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を生成し、
［化３］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _１ はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである、
式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項４］
以下の工程を含む、式（Ｆ）で表われる化合物を調製する方法であって、
式（Ｇ）で表われる化合物をアシル化して、式（Ｆ）で表われる化合物を生成し、
［化４］

ここで、Ｐｇ _１ はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである、
式（Ｆ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項５］
以下の工程を含む、式（Ｃ）で表われる化合物を調製する方法であって、
式（Ｄ－ａ）で表われる化合物をアミノ保護剤と反応させ、式（Ｃ）で表われる化合物を生成し、
［化５］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _２ はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
式（Ｃ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項６］
式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物であって、
［化６］

ここで、Ｘ _２ がハロゲンであり、Ｐｇ _２ がアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基が、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
請求項１に記載の式（Ｄ）で表われる化合物。
［請求項７］
以下の工程を含む、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を調製する方法であって、
式（Ｇ）で表われる化合物を式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を生成し、
［化７］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _２ はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項８］
以下の工程を含む、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を調製する方法であって、
［化８］

式（Ｅ－ｂ－１）で表われる化合物をアミノ保護剤と反応させ、式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を生成し、
［化９］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _２ はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである
式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項９］
以下の工程を含む、式（Ｃ）で表われる化合物を調製する方法であって、
式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物のアミノ基を保護して、式（Ｃ）で表われる化合物を生成し、
［化１０］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _２ はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
式（Ｃ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項１０］
以下の工程を含む、式（Ａ）で表われる化合物を調製する方法であって、
式（Ｆ）で表われる化合物を式（Ｅ－ａ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を生成し、
［化１１］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _１ はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであり；或いは、
式（Ｇ）で表われる化合物を式（Ｅ－ｂ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を生成し、
［化１２］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _２ はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
式（Ａ）で表われる化合物を調製する方法。
［請求項１１］
式（Ｊ）で表われる化合物を式（Ｈ）で表われる化合物と反応させ、式（Ｇ）で表われる化合物を生成し、
［化１３］

ここで、Ｘ _１ がハロゲンであること
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
式（Ｇ）で表われる化合物をアシル化して、式（Ｆ）で表われる化合物を生成し、
［化１４］

ここで、Ｐｇ _１ がヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基が例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆであること
をさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
［請求項１３］
式（Ｄ－ａ）で表われる化合物を保護して、式（Ｃ）で表われる化合物を生成し、
［化１５］

ここで、Ｘ _２ がハロゲンであり、Ｐｇ _２ がアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基が、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであること；或いは、
式（Ｄ－ｂ）で表われる化合物を保護して、式（Ｃ）で表われる化合物を生成し、
［化１６］

ここで、Ｘ _２ がハロゲンであり、Ｐｇ _２ がアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基が、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであること
をさらに含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１４］
式（Ｃ）で表われる化合物を環化して、式（Ｂ）で表われる化合物を生成し、
［化１７］

ここで、Ｘ _２ がハロゲンであり、Ｐｇ _２ がアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基が、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであること
をさらに含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１５］
式（Ｂ）で表われる化合物の保護基Ｐｇ _２ を除去して、式（Ａ）で表われる化合物を得ること
をさらに含む、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１６］
式（Ｆ）で表われる化合物であって、
［化１８］

ここで、Ｐｇ _１ はヒドロキシ保護基であり、前記のヒドロキシ保護基は例えば、Ｍｓ、Ｎｓ、ＴｓまたはＴｆである、
式（Ｆ）で表われる化合物。
［請求項１７］
［化１９］

式（Ｇ）で表われる化合物。
［請求項１８］
式（Ｃ）で表われる化合物であって、
［化２０］

ここで、Ｘ _２ はハロゲンであり、Ｐｇ _２ はアミノ保護基であり、前記のアミノ保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、
式（Ｃ）で表われる化合物。