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特許7349449酸－不安定性ケトン保護官能基を有するＮ－アシルアミノ酸のエステルを調製するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-09-13
(45)【発行日】2023-09-22
(54)【発明の名称】酸－不安定性ケトン保護官能基を有するＮ－アシルアミノ酸のエステルを調製するための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 317/72 20060101AFI20230914BHJP
【ＦＩ】
C07D317/72 CSP
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2020556837
(86)(22)【出願日】2019-04-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-26
(86)【国際出願番号】 EP2019059641
(87)【国際公開番号】W WO2019201842
(87)【国際公開日】2019-10-24
【審査請求日】2022-04-12
(31)【優先権主張番号】18167708.9
(32)【優先日】2018-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】313006625
【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100203035
【弁理士】
【氏名又は名称】五味渕 琢也
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シュナッテラー，アルベルト
(72)【発明者】
【氏名】ドッケナー，ミハエル
(72)【発明者】
【氏名】ブリュックナー，ペーター
(72)【発明者】
【氏名】ヒムラー，トマス
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】欧州特許出願公開第０３３０１０９２（ＥＰ，Ａ２）
【文献】国際公開第２０１８／０２４６５９（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ３１７／７２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、【化1】
Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、または、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、ＯＲ５またはＳＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＯ－基であるか、一緒になって＝ＮＲ７基であり、
ここで、Ｒ５は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチルまたはフェニルであり、
ｎは、２又は３であり、
Ｒ７は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、または４－メトキシベンジルである］、
該方法は、
式（ＩＩ）の化合物
【化2】
ここで、Ｒ８は、水素であるか、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキルであり、そして、
Ｒ３及びＲ４は、上記の定義を有する］を、塩基、水、および極性非プロトン性でない溶媒または溶媒混合物の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物
【化3】
Ｒ２は、上記の定義を有する］と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化4】
それに続いて、式（ＩＶ）の化合物を、塩基および極性非プロトン性でない溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（Ｖ）または（ＶＩ）のアルキル化試薬
【化5】
Ｒ１は、上記の定義を有し、
Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素であり、そして、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ1である］と反応させることを特徴とする方法。
【請求項2】
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはベンジルであり、Ｒ２は、フェニルであり、メチル、エチル、塩素、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立してＯＲ５基であるか、あるいは一緒になって－Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＯ－基であるか、あるいは一緒になって＝ＮＲ７基であり、
Ｒ５は、直鎖Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチルまたはフェニルであり、
ｎは、２または３であり、
Ｒ７は、直鎖または分枝鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたは４－メトキシベンジルであり、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、
Ｙは、フッ素または塩素であり、
Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素であり、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、Ｒ２は、フェニルであり、メチル、エチルまたは塩素で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、ＯＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基であり、
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、
Ｙは、塩素であり、
Ｚは、臭素またはヨウ素であり、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
式（Ｉ－１）の化合物の製造方法であって、【化6】
式（ＩＩ－１）の化合物
【化7】
【化8】
【化9】
それに続いて、式（ＩＶ－１）の化合物を、塩基および極性非プロトン性ではない溶媒または溶媒混合物の存在下、硫酸ジメチルと反応させることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、酸不安定性ケト保護基を含有するＮ－アシル化アミノ酸および容易に入手可能な有機アルキル化試薬からＮ－アシル化アミノ酸のエステルを調製するための新規な方法に関する。Ｎ－アシル化アミノ酸のエステルは、殺虫、殺ダニまたは除草作用を有する作物保護組成物の調製のための前駆体として役立つ（例えば、ＷＯ０６／０８９６３３）。
【背景技術】
【0002】
アミノ酸が塩化水素の存在下でアルコールと反応して対応するアミノ酸エステルを与えることは既に知られている（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ、ＸＩ／２、Ｓ。３５５ ｆｆ）。しかしながら、この一般的な調製方法は、アミノ酸がこれらの反応条件下で切断される酸不安定保護基を含有する場合には失敗する。
【0003】
このような場合、既知の方法は、塩基の存在下でアルキル化試薬を使用して、極性非プロトン性溶媒中でアミノ酸をエステル化することに従って適用される。従って、例えば、Ｄｈａｖａｌｅら（ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ ５，８１１６５（２０１５））は、（１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トシル－５－デオキシ－５－Ｃ（Ｓ）－（２（５－オキソピロリジン））－α－Ｄ－グルコヘキソフラノ）ウロン酸のメチルエステルの調製のために、アルキル化試薬としてヨウ化メチルを、塩基として炭酸水素カリウムを、そして溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用する。ＷＯ０２／０５５４８１およびＵＳ００５７７０７３２によれば、炭酸水素カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用することも通例である。Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒら（ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２，１２８６（１９７７））は、塩基としての高価な炭酸セシウムの使用を記載している。
【0004】
文献の実施例は、これらのエステル化方法の適用が極性非プロトン性溶媒および弱塩基の使用に限定されることを示す。しかしながら、ＤＭＦまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のような典型的な極性非プロトン性溶媒の使用は、これらの溶媒が一般に高価な方法を用いてのみ回収され得るという欠点を有し、さらに、それらの比較的高い価格のために、このような回収は経済的な理由のために望ましい。
【0005】
炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムと比較してより強い塩基である水酸化カリウムを使用することも既に知られている。しかしながら、この場合、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎら（ＪＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、６７８６ （１９９９））によれば、カルボキシル基の酸素だけでなく、ここではｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基によって保護されるアミノ酸の窒素もアルキル化される。
【0006】
さらに、有機化学の教科書（例えば、ＪＭａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９８５、ｐ．３５４、ＩＳＢＮ ０－４７１－８５４７２－７）に記載されているジアゾアルカンによるカルボン酸のエステル化方法は、特にＵＳ２０１００１２０７２７から知られているように、アミノ酸に適用することができる。しかし、安全性に関連し、そして経済的な理由から、ジアゾアルカンは本質的に実験室でのみ使用され、大規模な技術的使用についてはほとんど考慮されていない。
【0007】
したがって、酸に不安定なケト保護基を有するＮ－アシル化アミノ酸のエステルを調製するための、より広く適用可能で、より安全で、かつ経済的な技術的方法を提供する必要性が依然として存在した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【文献】ＷＯ０６／０８９６３３
【文献】ＷＯ０２／０５５４８１
【文献】ＵＳ００５７７０７３２
【文献】ＵＳ２０１００１２０７２７
【非特許文献】
【0009】
【文献】ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ ５，８１１６５（２０１５）
【文献】ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２，１２８６（１９７７）
【文献】ＪＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、６７８６ （１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
驚くべきことに、アルカリ性条件下で酸不安定性ケト保護基を含有するＮ－アシル化アミノ酸のエステル化が、極性非プロトン性溶媒を使用することなく、インジツで調製された酸不安定性ケト保護基を有するＮ－アシル化アミノ酸を、アルキルハライドまたは硫酸モノ－またはジアルキルエステルを使用してエステル化することによって可能であることが今回見出された。
【0011】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための新規な方法を提供し、
［ここで、
Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、または、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、ＯＲ５またはＳＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＯ－基であるか、一緒になって＝ＮＲ７基であり、
ここで、Ｒ５は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチルまたはフェニルであり、
ｎは、２又は３であり、
Ｒ７は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、または４－メトキシベンジルである］、
該方法は、第１のステップ（１）において、
一般式（ＩＩ）のアミノ酸塩
［ここで、Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはＮＲ８
４基であり、
ここで、Ｒ８は、水素であるか、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ３及びＲ４は、上記の定義を有する］を、塩基および極性非プロトン性でない溶媒または溶媒混合物の存在下、一般式（ＩＩＩ）のハロゲン化カルボニル
［ここで、Ｙは、フッ素、塩素または臭素であり、
Ｒ２は、上記の定義を有する］と反応させて、一般式（ＩＶ）のＮ－アシルアミノ酸塩
［ここで、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の定義を有する］を得て、
それに続いて、本発明の方法の第２のステップ（２）において、一般式（ＩＶ）のＮ－アシルアミノ酸を、塩基および極性非プロトン性でない溶媒または溶媒混合物の存在下で、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）のアルキル化試薬と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【化1】
Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、または、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、ＯＲ５またはＳＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＯ－基であるか、一緒になって＝ＮＲ７基であり、
ここで、Ｒ５は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチルまたはフェニルであり、
ｎは、２又は３であり、
Ｒ７は、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、または４－メトキシベンジルである］、
該方法は、第１のステップ（１）において、
一般式（ＩＩ）のアミノ酸塩
【化2】
ここで、Ｒ８は、水素であるか、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ３及びＲ４は、上記の定義を有する］を、塩基および極性非プロトン性でない溶媒または溶媒混合物の存在下、一般式（ＩＩＩ）のハロゲン化カルボニル
【化3】
Ｒ２は、上記の定義を有する］と反応させて、一般式（ＩＶ）のＮ－アシルアミノ酸塩
【化4】
それに続いて、本発明の方法の第２のステップ（２）において、一般式（ＩＶ）のＮ－アシルアミノ酸を、塩基および極性非プロトン性でない溶媒または溶媒混合物の存在下で、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）のアルキル化試薬と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【0012】
アルキル化試薬として、一般式（Ｖ）のハロゲン化アルキル、または一般式（ＶＩ）の硫酸ジエステルもしくはモノエステルまたは硫酸モノエステルの塩を使用することができ
［ここで、
Ｒ1は、上記定義を有し、
Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素であり、そして
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ1である］。
【化5】
Ｒ1は、上記定義を有し、
Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素であり、そして
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ1である］。
【0013】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または公知の方法によって調製することができる。
【0014】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は市販されている。
【0015】
本発明の方法をスキーム１に示す。
【化6】
【0016】
一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法が好ましく、
ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、フェニルであり、メチル、エチル、塩素、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立してＯＲ５基であるか、あるいは一緒になって－Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＯ－基であるか、あるいは一緒になって＝ＮＲ７基であり、
Ｒ５は、直鎖Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチルまたはフェニルであり、
ｎは、２または３であり、
Ｒ７は、直鎖または分枝鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたは４－メトキシベンジルであり、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、
Ｙは、フッ素または塩素であり、
Ｚは、 塩素、臭素またはヨウ素であり、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ１である。
ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはベンジルであり、
Ｒ２は、フェニルであり、メチル、エチル、塩素、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立してＯＲ５基であるか、あるいは一緒になって－Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＯ－基であるか、あるいは一緒になって＝ＮＲ７基であり、
Ｒ５は、直鎖Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチルまたはフェニルであり、
ｎは、２または３であり、
Ｒ７は、直鎖または分枝鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたは４－メトキシベンジルであり、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、
Ｙは、フッ素または塩素であり、
Ｚは、 塩素、臭素またはヨウ素であり、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ１である。
【0017】
一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法が特に好ましく、ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、
Ｒ２は、フェニルであり、メチル、エチルまたは塩素で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、ＯＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基であり、
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、
Ｙは、塩素であり、
Ｚは、臭素またはヨウ素であり、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ１である。
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、
Ｒ２は、フェニルであり、メチル、エチルまたは塩素で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、ＯＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基であり、
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、
Ｙは、塩素であり、
Ｚは、臭素またはヨウ素であり、
Ｒ９は、水素、ナトリウム、カリウムまたは基Ｒ１である。
【0018】
式（Ｉ－１）の化合物を調製する方法が強調され、
該方法は、第１のステップ（１）において、
一般式（ＩＩ－１）のアミノ酸塩
［ここで、Ｍは、ナトリウム又はカリウムである］を、塩基および極性非プロトン性ではない溶媒または溶媒混合物の存在下、式（ＩＩＩ－１）のハロゲン化カルボニル
と反応させ、一般式（ＩＶ－１）のＮ－アシルアミノ酸塩を得て、
［ここで、Ｍは、ナトリウム又はカリウムである］、
それに続いて、本発明の方法の第２のステップで、一般式（ＩＶ－１）のＮ－アシルアミノ酸を、塩基および極性非プロトン性ではない溶媒または溶媒混合物の存在下、硫酸ジメチル（式（ＶＩ－１）の化合物、ここで、Ｒ１及びＲ９は、メチルである）と反応させ、式（Ｉ－１）の化合物を得ることを特徴とする。
【化7】
一般式（ＩＩ－１）のアミノ酸塩
【化8】
【化9】
【化10】
それに続いて、本発明の方法の第２のステップで、一般式（ＩＶ－１）のＮ－アシルアミノ酸を、塩基および極性非プロトン性ではない溶媒または溶媒混合物の存在下、硫酸ジメチル（式（ＶＩ－１）の化合物、ここで、Ｒ１及びＲ９は、メチルである）と反応させ、式（Ｉ－１）の化合物を得ることを特徴とする。
【0019】
同様に、本発明は、一般式（Ｉ－ａ）の新規化合物を提供し、
［ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはベンジルであり、そして、
Ｒ３及びＲ４は、ＯＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基であり、
ここで、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はｎ－ブチルであり、
ここで、Ｒ１がメチルであれば、Ｒ５は、メチルではなく、
Ｒ１がメチルであれば、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基とはならない］。
【化11】
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはベンジルであり、そして、
Ｒ３及びＲ４は、ＯＲ５基であるか、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基であり、
ここで、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はｎ－ブチルであり、
ここで、Ｒ１がメチルであれば、Ｒ５は、メチルではなく、
Ｒ１がメチルであれば、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基とはならない］。
【0020】
一般式（Ｉ－ａ）の新規化合物が好ましく、
ここで、
Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、そして、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基である。
ここで、
Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり、そして、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－基である。
【0021】
同様に、本発明は、一般式（ＩＶ－１）の新規化合物を提供し
［ここで、Ｍは、ナトリウムまたはカリウムである］。
【化12】
【発明を実施するための形態】
【0022】
以下、本発明による方法を詳細に説明する：
具体的には、本発明の方法は、第１の工程（１）において、最初に、一般式（ＩＩ）のアミノ酸塩を水または塩基の水溶液に溶解するか、または一般式（ＩＩ）のこれらのアミノ酸塩を、対応する遊離アミノ酸またはアミノ酸の塩を塩基の水溶液中、塩化水素、硫酸または硫酸水素などの酸で溶解することによって生成するように実施される。
具体的には、本発明の方法は、第１の工程（１）において、最初に、一般式（ＩＩ）のアミノ酸塩を水または塩基の水溶液に溶解するか、または一般式（ＩＩ）のこれらのアミノ酸塩を、対応する遊離アミノ酸またはアミノ酸の塩を塩基の水溶液中、塩化水素、硫酸または硫酸水素などの酸で溶解することによって生成するように実施される。
【0023】
有用な塩基の例としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはこれらの塩基の混合物が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはこれらの塩基の混合物が使用される。
【0024】
塩基の量は、８～１４のｐＨが確立されるように選択される。好ましくは、１０．５～１２．５のｐＨが確立される。
【0025】
続いて、無機酸を添加することにより、場合によりｐＨを所望の範囲に調節することが必要であり得る。有用な無機酸としては、塩酸または硫酸、好ましくは塩酸が挙げられる。
【0026】
続いて、この発明方法の第１工程（１）において、一般式（ＩＩ）のアミノ酸塩の水溶液を一般式（ＩＩＩ）のハロゲン化カルボニルと反応させて、一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸塩を得る。
【0027】
この場合の一般式（ＩＩＩ）のハロゲン化カルボニルの量は、一般式（ＩＩ）のアミノ酸塩に対して０．９～１．５モル当量である。１．０～１．２５モル当量を使用することが好ましい。
【0028】
一般式（ＩＩ）のハロゲン化カルボニルは、溶媒を使用せずに液体形態で、または反応条件下で不活性である溶媒中の溶液として添加される。有用な溶媒の例としては、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アニソール、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン、イソオクタンまたはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。好ましくは、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、アニソール、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタンまたはこれらの溶媒の混合物が使用される。特に好ましくはトルエンから調製される。
【0029】
所望のｐＨを維持するために必要であれば、一般式（ＩＩＩ）のハロゲン化カルボニルの計量供給と同時に、さらなる塩基水溶液を計量供給する。この場合、等モル量の塩基をハロゲン化カルボニルと並行して計量供給するか、または反応をｐＨ制御下で実施し、それに応じて塩基の計量供給を適合させる。
【0030】
本発明による方法の第１工程（１）は、例えば、０～１００℃、好ましくは１０～７０℃の温度で実施される。
【0031】
一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸塩は単離することができ、または一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸塩の水溶液を、本発明の方法の第２の工程において後処理なしに使用する。さらなる後処理することなく水溶液を使用することが好ましい。
【0032】
一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸塩を単離することが意図される場合、これは、例えば、水溶液を減圧下で濃縮することによって実施され得る。一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸塩を単離するための本発明の方法の１つは、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、塩化カリウムまたは硫酸カリウムを添加することによって、溶液中のカチオン濃度（ナトリウムまたはカリウム）を増加させることからなる。その結果、これは、Ｎ－アシル化アミノ酸塩を含有する第２の水相の形成につながるか、またはＮ－アシル化アミノ酸塩が沈殿し、そして、濾過され得るかのいずれかをもたらす。
【0033】
本発明の方法の第２工程（２）では、一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸塩を一般式（Ｖ）または（ＶＩ）のアルキル化剤と反応させて、一般式（Ｉ）のアミノ酸エステルを得る。アルキル化剤として硫酸ジメチルを使用することが好ましい。
【0034】
アルキル化剤は、一般式（ＩＶ）のＮ－アシル化アミノ酸に基づいて、１～５モル当量の量で使用される。１．５～２．５モル当量を使用することが好ましい。
【0035】
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）のアルキル化剤を計量供給する間、塩基を同時に添加することにより、反応混合物のｐＨを８～１４、好ましくは８～１２．５に維持する。
【0036】
有用な塩基の例としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはこれらの塩基の混合物が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはこれらの塩基の混合物が使用される。
【0037】
本発明の方法の第２工程（２）における反応温度は、広い範囲内で変えることができる。一方では、迅速かつ完全な反応を達成するために、反応温度が可能な限り高くなるように選択される。他方、反応温度は、形成される一般式（Ｉ）のＮ－アシル化アミノ酸エステルのアルカリ加水分解が起こらないように、可能な限り十分に低くなるように選択される。したがって、反応温度は、本発明の方法の第２のステップ（２）で選択したｐＨにも依存する。典型的には０～１２０℃、好ましくは１５～９０℃である。
【0038】
本発明の方法の第２の工程（２）は、相間移動触媒なしで、または相間移動触媒の存在下で実施することができる。反応は、相間移動触媒を用いて行うことが好ましい。
【0039】
相間移動触媒の量は、典型的には０．０１～０．２モル当量、好ましくは０．０８～０．１２モル当量である。
【0040】
典型的な相間移動触媒の例としては、トリ－ｎ－ブチル－ｎ－テトラデシルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート、テトラオクチルアンモニウムクロリドまたはテトラデシルアンモニウムクロリド、またはそのようなテトラアルキルアンモニウム塩の混合物、例えばＡｌｉｑｕａｔ３３６が挙げられる。
【0041】
使用は、好ましくはトリ－ｎ－ブチル－ｎ－テトラデシルホスホニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、例えばＡｌｉｑｕａｔ３３６、テトラデシルアンモニウムクロリド、またはこれらのテトラアルキルアンモニウム塩の混合物から調製される。Ａｌｉｑｕａｔ ３３６を使用することが特に好ましい。
【0042】
本発明の方法の第２の工程（２）は、常圧で実施されるのと同様に、減圧または増圧で実施されてもよい。
【0043】
後処理方法の選択は、調製されるアミノ酸エステルの特性によって決定される。
【0044】
本発明は以下の実施例によってより詳細に説明されるが、それによって限定されるものではない。
【実施例】
【0045】
実施例１
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム
水１０８ｍｌ中の純度７０．８％（１５０ｍｍｏｌに相当する；残りは本質的に炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムである）の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム４７．３ｇの溶液を、最初に、オーバーヘッド撹拌器、ｐＨ電極および計量ユニットを有する６００ｍｌ反応容器に入れる。わずかに濁った溶液のｐＨは１２．９である。混合物を１０℃に冷却し、１０％塩酸の添加によりｐＨを１１．８に調整する。続いて、３６．５ｇ［１６８ｍｍｏｌ］の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドの２３ｍｌのトルエン溶液を１時間以内に計量供給する。同時に、２５．１ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液［２０１ｍｍｏｌ ＮａＯＨ］を、ｐＨが１１．８で一定に保たれるように計量供給する。計量供給が完了した後、撹拌を１０℃でさらに１時間行い、混合物を室温に戻し、相を分離する。これにより、濁った黄色の溶液２２０ｇが得られ、これをさらに後処理することなく次の工程で使用することができる。ＨＰＬＣ分析（酸）は、７５．４％の割合の８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（２４．０％の４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル酢酸および０．１％のトルエンと共に）を示す。
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム
【化13】
【0046】
実施例２
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム
最初に、水４３ｍｌ中の純度７０．８％（６０ｍｍｏｌに相当する；残りは本質的に炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムである）の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム１８．９２ｇの溶液を、オーバーヘッド撹拌器、ｐＨ電極および計量ユニットを有する１００ｍｌ反応容器に入れる。混合物を１０℃に冷却し、１０％塩酸の添加によりｐＨを１１．８に調整する。次に、７．５ｍｌのトルエン中の１４．３３ｇ［６６ｍｍｏｌ］の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドの溶液を１時間以内に計量供給する。同時に、２３．６ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液［１８８ｍｍｏｌ ＮａＯＨ］を、ｐＨが１１．８で一定に保たれるように計量供給する。計量供給が完了した後、撹拌を１０℃でさらに１時間行い、混合物を室温に戻し、相を分離する。水相の３分の１は９．１ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液を室温でそれに添加し、その結果、固体が沈殿する。この固体を濾過し、乾燥させる。これにより、黄色がかった固形物１．８ｇが得られ、これは、１Ｈ ＮＭＲ解析によれば、標題化合物６９．２％からなる。
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム
【化14】
【0047】
ＨＰＬＣ分析（酸）：８２．６％ ８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（１４．１％ ４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル酢酸と共に）。
イオンクロマトグラフィー：７．２６％ナトリウム（理論値：５．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１．６－１．７（ｍ；２Ｈ）、１．７３－１．８（ｍ；２Ｈ），１．９－２（ｍ；２Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ；２Ｈ），２．３（ｓ；６Ｈ），３．７（ｓ；２Ｈ），４．０３（ｓ；４Ｈ），７．１２（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ．
イオンクロマトグラフィー：７．２６％ナトリウム（理論値：５．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１．６－１．７（ｍ；２Ｈ）、１．７３－１．８（ｍ；２Ｈ），１．９－２（ｍ；２Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ；２Ｈ），２．３（ｓ；６Ｈ），３．７（ｓ；２Ｈ），４．０３（ｓ；４Ｈ），７．１２（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ．
【0048】
濾液からより多くの固体が沈殿する。乾燥後、これにより３．４ｇの固体が得られ、これは、１Ｈ ＮＭＲ解析によれば、６７．３％の表題化合物からなる。
【0049】
両方の固体画分は、合計して理論値の４４％の収率になる（バッチ全体にスケールアップされる）。
【0050】
水相の第２の３分の１は、５０℃で３２％水酸化ナトリウム溶液９．１ｇが添加され、その結果、固体が沈殿する。５０℃で１５分間撹拌し、混合物を室温まで放冷し、さらに３０分間撹拌する。固体を濾過し、乾燥させる。これにより、９．１ｇの黄色がかった固体が得られ、これは、定量的１Ｈ ＮＭＲ解析によれば、理論値の７６．５％の収率に相当する６７．８％の表題化合物からなる（全回分にスケールアップした）。
【0051】
実施例３
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸カリウム
水４３ｍｌ中の純度７６．２％（６０ｍｍｏｌに相当する；残りは本質的に炭酸カリウムおよび水酸化カリウムである）の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸カリウム１８．８４ｇの溶液を、最初に、オーバーヘッド撹拌器、ｐＨ電極および計量ユニットを備えた１００ｍｌ反応容器に入れる。混合物を１０℃に冷却し、１０％塩酸の添加によりｐＨを１１．８に調整する。続いて、６．５ｍｌのトルエン中の１４．３３ｇ［６６ｍｍｏｌ］の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドの溶液を１時間以内に計量供給する。同時に、２２．９ｇの４５％水酸化カリウム溶液［１８４ｍｍｏｌ ＫＯＨ］を、ｐＨが１１．８で一定に保たれるように計量供給する。計量供給が完了した後、撹拌を１０℃でさらに１時間行い、混合物を室温に戻し、相を分離する。水相の半分に４５％水酸化カリウム溶液１３．７ｇを添加し、その結果、２つの相が形成される。相を分離し、下相（２４．７ｇ）を減圧下で濃縮する。これにより、１５．７ｇの黄色がかった固体が得られ、これは、定量的１Ｈ ＮＭＲ解析によれば、理論値の８４．４％の収率に相当する６７．７％の表題化合物からなる（全回分にスケールアップした）。ＨＰＬＣ分析（酸）：７７．９％の８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（１２．４％ ４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル酢酸および９．３％トルエンと共に）。イオンクロマトグラフィー： １１．６％カリウム（理論値：９．３％）。
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸カリウム
【化15】
【0052】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５－１．６（ｍ；２Ｈ），１．６５－１．７（ｍ；２Ｈ），１．８－１．９（ｍ；２Ｈ），１．９５－２（ｍ；２Ｈ），２．２２（ｓ；６Ｈ），３．６７（ｓ；２Ｈ），４（ｓ；４Ｈ），７．０９（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ．
【0053】
実施例４
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
【化16】
【0054】
水中の炭酸ナトリウムの１６．６％溶液３１０．０ｇ［０．４８６モル］、水１５．４ｇ、および純度７５．０％（残りは本質的に炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム）の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム１１０．４ｇ［０．３７１モル］を、オーバーヘッド撹拌器、ｐＨ電極、バッフルおよび計量ユニットを有する１０００ｍｌ反応容器に最初に室温で入れる。懸濁液のｐＨは１３．９である。２０℃で３７．８ｇの１８．８％塩酸を添加することにより、ｐＨを１１．８に調整する。次に、トルエン６７．６ｇ中の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリド８８．８ｇ［０．４０９モル］の溶液を３時間半以内に計量供給する。計量供給が完了した後、２０℃でさらに１時間撹拌し、１６６．１ｇのトルエンをそれに添加し、反応混合物を８０℃に加熱する。８０℃で、３．１ｇ［０．００７モル、純度９９％］のメチルトリ－ｎ－オクチルアンモニウムクロリド（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６）をそれに添加し、続いて１３６．１ｇ［１．０７４モル、純度９９．５％］の硫酸ジメチルを２時間で計量供給する。２０℃に冷却する前に、混合物を８０℃でさらに１時間撹拌する。硫酸ジメチルの計量供給中に沈殿した生成物を、続いて濾過し、濾過ケーキを、それぞれ４５８ｇの水で２回、それぞれ１７６ｇのトルエンで２回洗浄する。乾燥後、これにより、純度９７．６％の８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル１１５．６ｇ［２８５モル］が得られる（ＨＰＬＣ、外部標準）。これは７７％の収率に相当する。
【0055】
実施例５
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
水４４１．８ｍｌ中の純度８０．４％の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム１５９．５ｇ［０．６００モル］の溶液（残りは本質的に炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムである）を、オーバーヘッド撹拌器、ｐＨ電極および計量ユニットを有する１０００ｍｌ反応容器に最初に入れる。わずかに濁った溶液のｐＨは１３．３である。混合物を１０℃に冷却し、８．２ｇの３１％塩酸を添加することによってｐＨを１１．８に調整する。続いて、１３０．０ｇ［０．５９９モル］の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドの１１３．４ｇのトルエン溶液を２時間半以内に計量供給する。同時に、３２％水酸化ナトリウム溶液８６．９ｇ［０．６９５モルＮａＯＨ］を、ｐＨが１１．８で一定に保たれるように計量供給する。計量投入終了後、１０℃でさらに１時間攪拌し、この間、３２％水酸化ナトリウム溶液をさらに加えてｐＨを１１．８に保つ。反応混合物を２０℃に加熱する。２０℃で２４．６ｇ［０．０６０モル、純度９９％］のメチル－トリ－ｎ－オクチルアンモニウムクロリドをそれに加え、１５３．０ｇの硫酸ジメチル［１．２０１モル、純度９９．０％］を１時間半で計量供給する。硫酸ジメチルの計量供給と平行して、２３．０ｇ［０．１８４モルＮａＯＨ］の３２％水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨが１１．８で一定に保たれるように計量供給する。反応混合物をさらに１時間半２０℃で撹拌し、この間、３２％水酸化ナトリウム溶液をさらに添加することによってｐＨを１１．８に保つ。さらに撹拌する段階で、固体形成物をより良く分散させることができるように、反応混合物にトルエン１４６．１ｇを加える。さらなる撹拌期間の終わりに、固体を濾別し、順次３００ｇの水で、およびそれぞれ１５０ｇのトルエンで３回洗浄する。固体を乾燥させた後、これにより、８９．１％の純度を有する所望の生成物２１４．３ｇ［０．４８２モル］が得られる（ＨＰＬＣ、外部標準）。これは８０％の収率に相当する。
８－［２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
【化17】
【0056】
実施例６
１１－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデク－１１－エン－１０－オン
２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の４．９ｇ［１２．３７ｍｍｏｌ］の８－［２－（４－クロロ－２，６‐ジメチルフェニル）アセトアミド］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチルを最初に入れ、次に５．５７ｇ［３０．９ｍｍｏｌ］のメタノール中のＮａＯＭｅの３０％溶液をそれに添加する。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、メタノールを留去する。続いて、１１０℃でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を室温で１００ｍｌの水と２５ｍｌの氷酢酸の混合物中で撹拌する。沈殿した固体を吸引濾過し、水で２回洗浄し、乾燥させる。これにより、ＨＰＬＣ分析による純度９７．３％の淡ベージュ色固体４．４ｇが得られる。これは理論値の９５％の収率に相当する。
１１－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデク－１１－エン－１０－オン
【化18】